Sposób wytwarzania nowych pochodnych azepiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych azepiny, stanowiacych substan¬ cje czynna w lekach.Pochodne azepiny o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R2 oznacza nizsza nierozgaleziona grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkenylowa lub cykloalkilowa ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwa¬ sami nieorganicznymi lub organicznymi, nie byly dotychczas znane.Stwierdzono, ze zwiazki te, a zwlaszcza zwiazki, w których R2 oznacza nizsza grupe alkilowa oraz sole addycyjne tych zwiazków posiadaja interesuja¬ ce wlasciwosci farmakologiczne i wysoki wskaznik terapeutyczny. Zwiazki ta stosowane doustnie, do¬ odbytniczo i pozajelitowo dzialaja przytlumiajaco na uklad centralny, na przyklad zmniejszaja ruchliwosc poteguja dzialanie narkotyków, przeciwdzialaja am¬ fetaminie, dzialaja przy tescie na rozciaganie (test de traction), zapobiegaja wymiotom, przeciwdziala¬ ja serotoninie na lapach szczurów, dzialaja znieczu¬ lajaco w testach na rozciaganie i obnizaja tempe¬ rature ciala. Ponadto zwiazki te wykazuja dzia¬ lanie przeciwhistaminowe. Te rodzaje dzialania po¬ twierdzone odpowiednimi badaniami standardowy¬ mi R. Domenjoz i W. Theobald, Aren. Int. Phar- macodyn. 120 450 (1959). W. Theobald i inni. Arzned- mittelforsch. 17, 561 (1967) i W. Theobald i R. Do¬ menjoz, Arzneimittelforsch. 8, 18, (1958) predestynu- 10 15 25 30 ja te zwiazki jako odpowiednie do stosowania w stanach napiecia i podniecenia.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1, R2 jako gru¬ pa alkilowa oznacza na przyklad grupe metylowa, etylowa, propylowa lub butylowa.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze 2, w którym R^ ma znaczenie takie jak Rx z wy¬ jatkiem wodoru, lub oznacza reszte, która za po¬ moca hydrolizy moze byc przez wodór zastapiona poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R2 ma znaczenie podane przy omawia¬ niu wzoru 1, a otrzymany produkt ewentualnie hydrolizuje, gdy B,\ oznacza reszte, która przez hydrolize moze byc zastapiona wodorem i otrzy¬ many zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwasem nieor¬ ganicznym lub organicznym.Zwiazki bis-bromometylowe o wzorze" ogólnym 2, wprowadza sie w reakcje z wolnymi zasadami o wzorze ogólnym 3 w obecnosci rozpuszczalnika.Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa takie, które w warunkach reakcyjnych sa obojetnymi, na przy¬ klad weglowodory, jak benzen lub toluen, chloro¬ wcowane weglowodory, jak chloroform, nizsze al- kanole, jak metanol lub etanol, ciecze o charakte¬ rze eterów, jak eter lub dioksan, oraz nizsze al- kanony, jak acetoin, metyloetylokeiton lub dwu- etyloiketon. 803963 W procesie wedlug wynalazku w reakcji molo¬ wego równowaznika zwiazku bis-bromometylowe- go z równowaznikiem molowym wolnej zasady od- szczepiaja sie dwa równowazniki molowe bromo- wodoru, które wiaze sie z nadmiarem zasady o wzorze ogólnym 3.Resztami R'x, które przez hydrolize przeprowadza sie w atomy wodoru sa na przyklad reszty acy- lowe, na przyklad nizsze grupy alkanoilowe, jak grupa acetylowa, grupy arylokarbonylowe, jak gru¬ pa benzoilowa, reszty monofunkcyjnych pochod¬ nych kwasu weglowego, jak na przyklad grupa me- toksykarbonylowa, grupa etoksykarbonylowa, lub grupa fenoksykarbonylowa. Hydrolize prowadzi sie za pomoca wodorotlenku metalu alkalicznego, na przyklad wodorotlenku potasowego lub sodowego, korzystnie w temperaturze wrzenia w wysokowrza- cym zawierajacym grupy hydroksylowe organicz¬ nym rozpuszczalniku, takim, jak na przyklad gli¬ kol etylenowy lub glikol dwuetylenowy lub w niz¬ szym eterze monoalkilowym takiego glikolu i zwla¬ szcza w nizszym alkanolu, na przyklad w meta¬ nolu lub etanolu. Hydrolize mozna równiez pro¬ wadzic, na przyklad w kwasnym srodowisku, na przyklad w alkanolowym roztworze chlorowodoru lub za pomoca bromowodoru w wodzie lub w kwasie octowym.Substancje wyjsciowa o wzorze 2, 5-metylo-10, ll-bis-bromometylo-5H-dwubenzo[b,f] azepine wy¬ twarza sie na przyklad w sposób nastepujacy: 5- -imety!lo-5,llHdwuwodoro-10H-dwubenzo[b,f] azepi- non-10 przeprowadza sie za pomoca amidu sodo¬ wego w 11-sodowa pochodna, na która dziala sie jodkiem metylu uzyskujac 5,ll-dwumetylo-5,ll- -dwuhyid!ro-10E-dwubenzoi[bjf]azepinon-10. Z pro¬ duktu metylowania przez reakcje Grignarda z ma¬ gnezem i jodkiem metylu otrzymuje sie 5,10,11- trójmetylo-10,ll-idwuiwodoriO-i5h-dwuibenzoi[b,f]azepi- nol-10, który odwadnia sie za pomoca kwasu po- lifosforowego do 5,10,ll-trójmetylo-5H-dwuben- zo[b,f]azepiny. Na koniec produkt reakcji bromuje sie N-bromoimidem kwasu bursztynowego.Grupy produktów wyjsciowych o wzorze 2 sta¬ nowia zwiazki, które sa podstawione w polozeniu 5 przez reszte acylowa na przyklad grupe acetylowa, metoksykarbonylowa lub etoksykarbonylowa. 5- -acetylo-10,ll-bis-bromometylo-5H- dwubenzo[b,f]a- zepine otrzymuje sie na przyklad przez acetylo- wanie 10,ll-dwumetylo-5-H-dwubenzo[b,f]azepiny (opis patentowy St. Zjed. Ameryki nr 3130191 chlorkiem acetylu do 5-acetylo-10,ll-dwumetylo- -5H-dwubenzo[b,f]azepiny i bromowanie produktu reakcji N-bromoimidem kwasu bursztynowego. In¬ ne 5-acylowe pochodne o wzorze ogólnym 2, wy¬ twarza sie analogicznie.Substancje wyjsciowa o wzorze ogólnym 2, 5- -metylo-10,ll-bis-bromometylo-5H- dwubenzo[b,f]a- zepine otrzymuje sie na przyklad nastepujaco: 5- -imetylo-5,11 -idwuwodoro - 10H-dwuibenzo[b,f]azepi- non-10 przeprowadza sie za pomoca amidu sodu w 11-pochodna sodowa. Pochodna sodowa mety¬ luje sie jodkiem metylu do 5,ll-dwumetylo-5,ll- dwuiwodor o-1 OH-idwubenzio[ityf] azepinon-10. Produkt metylowania poddaje sie reakcji Grignarda z ma¬ gnezem i jodkiem metylu i otrzymany 5,10,11-trój- 80396 4 metylo-10,ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo[b,f]azepinol- -10, odwadnia sie za pomoca kwasu polifosforowe- go do 5,10,ll-trójmetylo-5H-dwubenzo[b,f]azepiny.Produkt reakcji bromuje sie N-bromoimidem kwa- 5 su bursztynowego.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie w znany sposób w sole addycyjne z nieorganicz¬ nymi i organicznymi kwasami. Na przyklad roz- 10 twór zwiazku o wzorze ogólnym 1, w organicznym rozpuszczalniku zadaje sie zadanym jako sklad¬ nik soli kwasem lub jego roztworem. Korzystnie dobiera sie do tej reakcji organiczny rozpuszczal¬ nik taki, w którym tworzaca sie sól jest trudno 15 rozpuszczalna, azeby mozna ja bylo oddzielic przez odsaczenie. Takimi rozpuszczalnikami sa na przy¬ klad metanol, aceton, metyloetyloketon, aceton-eta- nol, metanol-eter lub betanol-eter.Zamiast wolnych zasad jako srodki lecznicze mo- 20 zna stosowac ich farmaceutyczne dopuszczalne so¬ le addycyjne z kwasami to znaczy sole z takimi kwasami, których aniony w wchodzacych w gre dawkach nie sa toksyczne. Korzystnie jest tez, gdy sole stosowane jako leki isa zdolnymi do krysta- 25 lizacji i nie sa lub sa bardzo malo higrospoikijne.Do tworzenia soli zwiazków o wzorze ogólnym 1, stosuje sie na przyklad kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, fosforowy, metanosulfonowy, eta- nosulfonowy, /?-hydroksyetanosulfonowy, octowy, 30 jablkowy, winowy, cytrynowy, mlekowy, szczawio¬ wy, bursztynowy, fumarowy, maleinowy, benzoeso¬ wy, salicylowy, fenylooctowy, migdalowy i embo- nowy.Nowe substancje czynne jak juz wspomniano, 35 stosuje sie doustnie, doodbytniczo lub pozajelito¬ we Dawkowanie zalezy od sposobu stosowania ro¬ dzaju wieku i indywidualnego stanu pacjenta.Dzienne dawki wolnych zasad lub ich farmaceuty-- cznie dopuszczalnych soli wynosza od 0,1 mg/kg 40 do 10,5 mg/kg dla cieplokrwistych. Odpowiednie dawki jednostkowe w postaci drazetek, tabletek, czopków lub ampulek wynosza korzystnie 5—200 mg substancji czynnej otrzymanej sposobem wedlug wynalazku lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej 45 soli.Postacie dawek jednostkowych do stosowania do- ustnengo zawieraja jako substancje czynna korzy¬ stnie 1—90°/o zwiazku o wzorze ogólnym 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. W celu 50 wytworzenia preparatu miesza sie substancje czyn¬ na, na przyklad ze stalymi sproszkowanymi nos¬ nikami jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skro¬ bia jak skrobia kartoflana, kukurydziana, lub amy- lopektyna ze sproszkowanym blaszencem lub spro- 55 szkowana miazga cytrusowa; z pochodnymi celu¬ lozy lub z zelatyna. Ewentualnie dodaje sie sród- * ki nadajace poslizg, takie jak stearynian magnezu lub wapnia albo glikole polietylenowe, po czym tabletkuje lub sporzadza rdzenie do drazetek, któ- 60 re powleka sie na przyklad stezonymi roztworami cukru, mogacymi zawierac jeszcze na przyklad gu¬ me arabska talki i/lub dwutlenek tytanu, albo la¬ kierem rozpuszczalnym w latwo lotnych rozpu¬ szczalnikach lub mieszaninach rozpuszczalników. 65 Do tych powlok mozna dodawac barwniki, na przy-80396 6 klad w celu odróznienia róznych dawek substan¬ cji czynnej.Jako inne postacie dawek jednostkowych nadaja sie kapsulki z twardej zelatyny lub zamkniete miekkie kapsulki z zelatyny i zmiekczacza takiego jak gliceryna. Twarde kapsulki zawieraja substan¬ cje czynna zwlaszcza w postaci granulatu, na przy¬ klad w mieszaninie z wypelniaczem takim, jak skrobia kukurydziana i/albo ze srodkiem posliz¬ gowym jak talk lub stearynian magnezu i ewen¬ tualnie stabilizatoram jak metawodorosiarczan so¬ dowy (Na2S203) lub kwas askorbinowy. W miek¬ kich kapsulkach substancja czynna znajduje sie ko¬ rzystnie w odpowiedniej cieczy, jak w glikolu po¬ lietylenowym, rozpuszczona lub zawieszona, przy czym moga byc dodane równiez stabilizatory.Jako postacie dawek jednostkowych do stoso¬ wania doodbytniczo wchodza w gre na przyklad czopki, skladajace sie z substancji czynnej lub jej odpowiedniej soli i z masy podstawowej do czop¬ ków. Jako taka mase stosuje sie na przyklad na¬ turalne lub syntetyczne trójglicerydy, weglowodo¬ ry parafinowe, glikole polietylenowe lub wyzsze alkanole. Odpowiednimi do tego stosowania sa równiez kapsulki zelatynowe, skladajace sie z sub¬ stancji czynnej lub jej odpowiedniej soli i z masy podstawowej. Jako mase podstawowa stosuje sie na przyklad ciekle trójglicerydy, glikol polietyle¬ nowy lub weglowodory parafinowe.Ampulki do stosowania poza jelitowego, zwlasz¬ cza do podawania domiesniowego zawieraja, zwla¬ szcza rozpuszczalna w wodzie sól substancji czyn¬ nej w stezeniu korzystnie 0,5—5*Vo ewentualnie z odpowiednim srodkiem stabilizujacym i substancja buforowa w wodnym roztworze.Nastepujace przepisy wyjasniaja blizej wytwa¬ rzanie tabletek, drazetek, kapsulek, ampulek i czop¬ ków. a) 250 g chlorowodorku 2-etalo-l,2,3,8-czterowodo- ro-dwubenzo{b,f]pirolo[3,4-d]azepiny miesza sie w 175,80 g laktozy i 169,70 g skrobi ziemniaczanej, mieszanine zwilza sie alkoholowym roztworem 10 g kwasu stearynowego i granuluje przez sito. Po wy¬ suszeniu miesza sie z 160 g' skrobi ziemniaczanej, 200 g talku, 2,50 g stearynianu magnezu i 32 g koloidalnego dwutlenku krzemu i sprasowuje mie¬ szanine. Otrzymuje sie 10 000 tabletek po 100 mg, z których kazda zawiera 25 mg substancji czynnej, tabletki moga ewentualnie posiadac rowki w celu lepszego dostosowania dawki. b) z 250 g chlorowodorku 2-etylo-l,2,3,8-cztero- wodoro-dwubenzo[b,f]pirolo[3,4-d]azepiny, 175,90 g laktozy i alkoholowego roztworu 10 g kwasu ste¬ arynowego wytwarza sie granulat, który po wysu¬ szeniu miesza sie z 56,60 g koloidalnego dwutlen¬ ku krzemu, 165 g talku, 20 g skrobi ziemniaczanej i 2,50 g stearynianu magnezu i tloczy 10 000 rdze¬ ni do drazetek. Rdzenie te powleka sie stezonym syropem z 502,28 g krystalicznej sacharozy, 6 g szelaku, 10 g gumy arabskiej, 0,22 g barwnika i 1,5 g dwutlenku tytanu i suszy. Otrzymane dra¬ zetki waza po 120 mg i kazda zawiera 25 mg sub¬ stancji czynnej. c) Azeby sporzadzic 1000 kapsulek o zawartosci 25 mg substancji czynnej, miesza sie 25 g chloro¬ wodorku 2-propylo-l,2,3,8-czterowodoro-dwuben- zo[b,f]pirolo[3,4-d]azepiny , 248,0 g laktozy, zwilza mieszanine równomiernie wodnym roztworem 2,0 g zelatyny, granuluje przez odpowiednie sito, ( na 5 przyklad sito III wedlug Ph, Helv. V). Granulat miesza sie z 10,0 g wysuszonej skrobi kukurydzia¬ nej i 15,0 g talku i napelnia równomiernie 1000 kapsulek z twardzej zelatyny o wielkosci 1. d) Przygotowuje sie mase podstawowa do czop- 10 ków z 2,5 g chlorowodorku 2-propylo-l,2,3,8-czte- rowodoro-dwubenzo[b,f]pirolo[3,4-d]azepiny i 167,5 g stalej lanoliny i odlewa 100 czopków o zawarto¬ sci 25 mg substancji czynnej kazdy. e) Roztwór 25 g chlorowodorku 2-etylo-8-mety- 15 lo-l,2,3,8-czterowodoro-dwubenzo[b,f]pirolo,[2,3-d]a- zepiny w 1 litrze wody naipellnia sie 1000 ampu¬ lek i sterylizuje. Jedna ampulka zawiera 2,5% roz¬ twór 25 mg substancji czynnej.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej sposób 20 wytwarzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 i dotychczas nie opisanych produktów posrednich nie ograniczaja jednak zakresu wynalazku. Tem¬ peratury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. a). 35 g 5-acetylo-10,ll-bis-bro- 25 mometylo-5H-dwubenzo[b,f]azepiny rozupszcza sie w 250 ml absolutnego benzenu i w ciagu godziny wkrapla w temperaturze 5—15° do roztworu 20 g metyloaminy w 180 ml absolutnego benzenu. Mie¬ szanine reakcyja miesza sie jeszcze przez 1 go- 30 dzine w temperaturze 40° oziebia do 20° i dodaje jednorazowo 25 ml wody. Organiczna faze oddzie¬ la sie suszy nad weglanem potasowym i w wy¬ parce obrotowej odparowuje calkowicie. Pozosta¬ losc, 2-metylo-8-acetyloi-l,2,3,8-czterowodoro-dwu- 35 benzo[b,f]pirola[3,4-d]azepina stanowi lepki olej, który jako surowy produkt poddaje sie dalszej obróbce. b) 23 g 2-metylo-8-acetylo-l,2,3,8-czterowodoro- -dwubenzo[b,f]pirolo[3,4-d]azepiny (surowy produkt) 40 ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna 2 godziny z 115 ml 20 % etanolowego roztworu wo¬ dorotlenku potasu. Nastepnie mieszanine oziebia sie do temperatury 20° i odciaga wytracony su¬ rowy produkt. Otrzymana 2-metylo-l,2,3,8-cztero- 45 wodoro-dwubenzo[b,f]pirolo[3,4-d]azepina topnieje po przekrystalizowaniu z benzenu w temperaturze 233—234°, 14 g otrzymanej zasady miesza sie w 80 ml absolutnego acetonu i wytraca 11,3 ml 5 n kwasu chlorowodorowego w etanolu chlorowodorek, 50 który topnieje po przekrystalizowaniu z etanolu w temperaturze 233—236°.Substancje wyjsciowa 5-acetylo-10,ll-bis-bromo- metylo-5H-dwubenzo[b,f]azepine wytwarza sie na¬ stepujaco: 55 c) Do roztworu 98 g 10,llHdwumetylo-5H-dwu- benzo[b,f]azepiny (opis patentowy St. Zjedn. Ame¬ ryki nr 3130191) o temperaturze topnienia 131— —132°C w 295 ml toluenu wkrapla sie 39,5 g chlor¬ ku acetylu w ciagu 30 minut podczas mieszania. 60 Mieszanine reakcyjna nastepnie ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrotna, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i roz¬ puszcza pozostalosc w eterze. Roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu 65 i odparowuje. Pozostalosc po przekrystalizowaniu7 80396 8 z eteru naftowego daje 5-acetylo-10,ll-dwumetylo- -5H-dwubenzo[b,f] azepine o temperaturze topnienia 109—111°G. d) 101 g 5^acetylo-10,ll-dwumetylo-5H-dwuben- zo[b,f]azepiny rozpuszcza sie w .1 litrze czterochlor¬ ku wegla i zadaje 138 g N-bromoimidu kwasu bur¬ sztynowego. Podczas mieszania i naswietlania dwo¬ ma 200 watowymi lampami lub lampa nadfiole¬ towa ogrzewa sie mieszanine do wrzenia w któ¬ rym utrzymuje sie az do przereagowania calej ilos¬ ci N-bromoimidu kwasu bursztynowego. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury 0° i dodaje 200 ml wody. Wytracona} krystaliczna 5-acetylo-10,ll - bis-bromometylo -5H-dwubenzo[b,f] azepine o temperaturze topnienia 175—176° odcia¬ ga sie.Przyklad II. Analogicznie jak w przykladzie I pod a) i b) wytwarza sie nastepujace produkty posrednie ewentualnie koncowe: a) z 23 g 5-acetylo-10,ll-bis-bromometylo-5H- -dwubenzo[b,f]azepiny i 15 g etyloaminy w 135 ml absolutnego benzenu otrzymuje sie produkt posre¬ dni 2-etylo-8-aoetylo-l,2,3,8-czterowodoro-dwuben- zo[b,f] pirolo[3,4-d]azepine (surowy produkt), a na¬ stepnie przez zmydlenie tego zwiazku produkt kon¬ cowy 2-etylo-l,2,3,8-czterowodoro-dwubenzo[b,f]pi- rolo|[3,4-d]azepine o temperaturze topnienia 209— —211° z benzenu), chlorowodorek topnieje w tem¬ peraturze 260—264° (z etanolu) b) z 37,5 g 5-acetylo-10,ll-bis-bromometylo-5H- dwubenzo[b,f]azepiny i 15 g propyloaminy w ab¬ solutnym benzenie otrzymuje sie produkt posredni 2-propylo - 8- acetylo - 1,2,3,8-czterowodoro-dwuben- zo[b,f]pirolo[3,4-d] azepine (surowy produkt), a na¬ stepnie przez zmydlenie — produkt koncowy 2- -propylo - 1,2,3,8 - czterowodoro-dubenzofb,f]pirolo [3,4-d]azepine o temperaturze topnienia 181—182° (z benzenu). Chlorowodorek topnieje w temperatu¬ rze 253—256° (z etanolu). c) z 37,5 g 5-acetylo-10,ill-biis-toromoimetylo-5H- -dwubenzo[b,f]azepiny i 15 g alliloaminy w 135 ml absolutnego benzenu otrzymuje sie produkt posre¬ dni 2-allilo-8-aoetlyo-l,2,3,8-czterowodoro-dwuben- zo[b,f]pirolo[3,4-d]azepine (surowy produkt), z któ¬ rej przez zmydlenie uzyskuje sie produkt koncowy 2-allilo - 1,2,3,8 - czterowodoro - dwubenzo[b,f]pirolo [3,4-d]azepine o temepraturze topnienia 174—176° (z etanolu). d) z 29,5 g 5-acetylo-10,ll-bis-bromometylo-5H- dwubenzo[b,f]azepiny i 26 g butyloaminy w 150 ml absolutnego benzenu otrzymuje sie produkt po¬ sredni 2-butylo-8-acetylo-l,2,3,8-czterowodoro-dwu- benzo[b,f]pirolo[3,4-d]azepine (surowy produkt), z której przez zmydlenie uzyskuje sie produkt kon¬ cowy 2-butylo-l,2,3,8-czterowodoro-dwubenzo[b,f] pirolo[3,4-d]azepine o temperaturze topnienia 156— —158° (z etanolu). Chlorowodorek topnieje w tem¬ peraturze 230—234° (z etainolu). e) z 29,5 g 5-acetylo-10,ll-bis-bromometylo-5H- -dwubenzo[b,f]azepiny i 22 g izopropyloaminy w 150 ml absolutnego benzenu otrzymuje sie produkt posredni 2-izopropylo-8-acetylo-l,2,3,8-cztefowodo- ro-dwubenzo[b,f] pirolo[3,4-d]azepine (produkt suro¬ wy), z której przez zmydlenie uzyskuje sie produkt koncowy 2-izopropylo-l,2,3,8-czterowodoro-dwuben- zo[b,f]|piralo[3,4-d]azepine o temperaturze topnienia 197—198° (z benzenu). Metanosulfonian topnieje w temperaturze 282—285° (z etanolu).Przyklad III. 14 g 5-metylo-10,ll-bis-bromo- 3 metylo-5H-dwubenzo[b,f]azepiny rozpuszcza sie w 60 ml absolutnego benzenu i wkrapla w ciagu 1 godziny w temperaturze 32—34° podczas mieszania do roztworu 30 g metyloaminy w 270 ml meta¬ nolu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 10 godziny w temperaturze 50° i oddestylowuje roz¬ puszczalnik i nadmiar metyloaminy. Pozostalosc za¬ daje sie 50 ml wody i ekstrahuje zawiesine ete¬ rem. Eterowy roztwór przemywa sie woda i ek¬ strahuje 2n kwasem solnym. Ekstrakt w kwasie 15 solnym alkalizuje sie stezonym amoniakiem wobec fenolaftaleiny i ekstrahuje wytracona zasade eterem.Eterowy roztwór przemywa sie woda, suszy nad weglanem sodu i odparowuje. Pozostalosc 2,8-dwu- metylo - 1,2,3,8 - czterowodoro - dwubenzo[b,f] pirolo 20 [3,4-d]azepine przekrystalizowuje sie z etanolu. Po krystalizacji temperatura topnienia wynosi 120— —121°. Szczawian topnieje w temperaturze 230^- 232°.Substancje wyjsciowa 5-metylo-10,ll-bis-bromo- 25 metylo-5H-dwubenzo[b,f]azepine wytwarza sie na¬ stepujaco: b) Do roztworu 223 g 5-metylo-5,ll-dwuwodoro- -lOH-dwubenzo[b,f]azopinenu-10 w 1,5 1 absolut¬ nego benzenu wkrapla sie w ciagu 1 godziny pod- 3p czas energicznego mieszania, zawiesine 43 g amid- ku sodowego w 120 ml toluenu w temperaturze 65—75° po czym mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia 2 godziny pod chlodnica zwrotna. Na¬ stepnie oziebia sie zawiesine do temperatury 45— 35 —50°, wkrapla w tej temperaturze w ciagu 2 go¬ dzin 221 g jodku metylu i miesza dalej przez 16 godzin w temperaturze 45—50°, po czym oziebia do temperatury 5—10° i ostroznie zadaje 250 ml wody. Organiczna faze oddziela sie, przemywa wo- 40 da, suszy nad siarczanem sodowym i zateza do oko¬ lo 400 ml. Do stezonego roztworu dodaje sie 200 ml eteru naftowego, przy czym wykrystalizowuje 5-11 - dwumetylb - 5,11 - dwuwodoro- lOH-dwubenzo [b,f]azepinon-10 o temperaturze topnienia 128—130°. 45 c) Do roztworu Grignarda sporzadzonego z 47 g magnezu, 273 g jodku metylu i 540 ml absolutne¬ go eteru, wkrapla sie w ciagu 1,5 godziny podczas starannego mieszania roztwór 228 g 5,11-dwume- tylo-5,ll-dwuwodoro-10H -dwubenzo[b,f]azepinonu- 50 -10 w 950 ml absolutnego benzenu, przy .czym utrzymuje sie temperature realkcyjna od —5 do 0°.Nastepnie ogrzewa sie zawiesine do temperatury 50° i miesza przez 20 godzin w tej temperaturze, po czym oziebia mieszanine reakcyjna do tempe- 55 ratury 0° i wylewa do mieszaniny 1 litra 2n kwa¬ su solnego i 500 g lodu. Organiczna faze oddziela sie i faze wodna jeszcze raz ekstrahuje sie ben¬ zenem. Polaczone roztwory organiczne przemywa sie woda. suszy nad siarczanem sodu i odparowuje so pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekry- stalizowujie sie z benzyny i otrzymuje 5,10,11-trój- metylo-10,ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo[b,f]azepinol- -10 o temperaturze topnienia 102—104°. d) Mieszanine 89 g 5,10,ll-trójmetylo-10,ll-dwu- B5 wodóro-5H-dwubenzo[b,f]azepinolu-10 i 890 g kwa-9 80396 10 su polifosforowego miesza sie starannie w tempe¬ raturze 95—100° w ciagu 1 godziny. Nastepnie mie¬ szanine reakcyjna oziebia sie do temperatury 60—70° i powoli wlewa do 3 litrów wody o tem¬ peraturze 40° tak, ze temperatura reakcyjna 60— —70° nie podnosi sie. Wytracony produkt odciaga sie w temperaturze 20°, zadaje jednym litrem 2n roztworu amoniaku i ekstrahuje uwolniona zasade benzenem. Roztwór benzenowy przemywa sie wo¬ da, suszy nad weglanem potasowym i odparowuje.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z benzyny i otrzymuje 5,10,ll-trójmetylo-5H-dwubenzo[b,f]aze- pine o temperaturze topnienia 109—111°. e) 23,5 g 5,10,ll-trójmetylo-5H-dwubenzo[b,f]aze- piny rozupszcza sie w 300 ml czterochlorku wegla i zadaje 36 g N-bromoimidu kwasu bursztynowego.Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia podczas mie¬ szania i naswietania lampa o 200 watach lub lam¬ pa nadfioletowa i utrzymuje we wrzeniu az caly N-ibromoimid kwasu bursztynowego zostanie prze- reagowany. Nastepnie oziebia sie mieszanine re¬ akcyjna do temperatury 20° i zadaje 50 ml wody.Organiczna faze oddziela sie, przemywa woda, su¬ szy nad siarczanem sodu i odparowuje w tem¬ peraturze 40° pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 50 ml eteru, oziebia roz¬ twór do temperatury 0°, przy czym wykrystalizo- wuje 5-metylo-10,ll-bis-bromometylo-5H-dwuben- 2o[b,f]azepina o temperaturze topnienia 127—130° Przyklad IV. Analogicznie jak w przykladzie III pod a) wytwarza sie nastepujace produkty kon¬ cowe: a) z 16 g S-meltyllo-lOjill-bis^bromometylo-SH-dwu- benzoi[b,f]azepiny i 25 g etyloaminy w 150 ml me¬ tanolu otrzymuje sie 2-etylo-8-metylo-l,2,3,8-czte- rowodoro[b,f]pirolo[3,4-d]azepine (surowy produkt).Szczawian topnieje w temperaturze 208—210° (z metanolu). b) z 39,5 g 5-metylo-10,ll-bis-bromometylo-5H- -dwubenzo[b,f]azepiny i 28,5 g alliloaminy w 100 ml metanolu otrzymuje sie 2-allilo-8-metylo-l,2,3,8- -czterowodoro-dwubenzo[b,f]pirolo[3,4-d]azepine o temperaturze topnienia 137—139° (z absolutnego eta¬ nolu) metanosulfonian topnieje w temperaturze 194—196° (z absolutnego etanolu).Przyklad V. a) 7,8 g 2-etylo-l,2,3,8-czterowo- dorodwu-benzo[b,f]pirolo[3,4-d]azepiny miesza sie w 40 ml dwuimetylaformaimidu, po czym zawiesine te zadaje sie w temperaturze 25—35° 0,8 g wodorku sodowego. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie dalej w ciagu 1 godziny w temperaturze 80° oziebia do 20° i w tej temperaturze wkrapla w cia¬ gu 30 minut roztwór 5,1 g jodku propylu w 15 ml absolutnego benzenu, po czym miesza sie przez 18 godzin w temperaturze od 50 do 55°, oziebia do 20° i zadaje woda i eterem. Organiczna faze od¬ dziela sie i ekstrahuje 2n kwasem solnym. Z kwas¬ nego ekstraktu wytraca sie amoniakiem stezonym wolna zasade i przeprowadza do estru dwuetylo- wego. Eterowy roztwór przemywa sie woda, suszy nad weglanem sodu i w wyparce * obrotowej odpa¬ rowuje calkowicie. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z alkoholu i otrzymuje 2-etylo-8-propylo-l,2,3,8- czterowodoro-dwubenzofb,f] pirolo[3,4 - d]azepine o temperaturze topnienia 105—107°. 2g otrzymanej zasady rozpuszcza sie w 20 ml acetonu i zadaje roztworem 0,87 g kwasu szczawiowego w 5 ml ab¬ solutnego etanolu, przy czym wykrystalizowuje szczawian. Temperatura topnienia (po przekrysta- lizowaniu z absolutnego etanolu) wynosi 192—194°.Przyklad VI. a) 0,64 g boroetanu swiezo wy¬ tworzonego z 2,6 g borowodorku sodowego i 13 g zwiazku kompleksowego eteru i trójfluorku boru (G. Zweifel i H. C. Brown, Organie Reactions, Vol.XIII, str. 32) wprowadza sie z azotem do roztwo¬ ru 13,5 g 2-etylo-8-acetylo-l,2,3,8-czterowodoro- -dwubenzo[b,f]pirolo[3,4-d]azepiny w 70 ml abso¬ lutnego czterowodorofuran, przy czym przez ozie¬ bienie lodem utrzymuje sie temperature 0—5°. Na- . stepnie miesza sie jeszcze przez godzine w tempe¬ raturze 0—5°, po czym. przez 1 godzine w 20—25°.Oziebiajac lodem wkrapla sie 10 °/o roztwór fosfo¬ ranu sodu i odparowuje czterowodoro-furan w wyparce obrotowej. Pozostalosc ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 300 inl 4 n kwasu solnego i po oziebieniu do temperatury 20° alka- lizuje wobec fenoloftaleiny stezonym lugiem sodo¬ wym i wytracona zasade ekstrahuje eterem, Eterowy roztwór przemywa sie woda, suszy nad weglanem potasu i zateza do malej objetosci, przy czym wykrystalizowuje 2,8-dwumetylo-l,2,3,8-czte- rowodoro-dwubenzo[b,f]pirolo[3,4-d]azepina o tem¬ peraturze topnienia 100—102°, po przekrystalizowa- niu surowego produktu z etanolu, 5,8 g otrzyma¬ nej zasady rozpuszcza sie W 40 ml absolutnego acetonu i dodaje 4 ml 5 n roztworu w absolutnym etanolu kwasu solnego. Krystalizuje chlorowodorek, który po przekrystalizowaniu z izopropanolu top¬ nieje w temperaturze 267—271° (rozklad).Przyklad VII. a) 22 g 2-allilo-8-metylo-l,2,3,8- -czterowodoro-dwubenzo[b,f]pirolo[3,4-d]azepiny ro¬ zpuszcza sie w 250 ml absolutnego benzenu i pod¬ czas mieszania ogrzewa do wrzenia. Roztwór 9,5 g estru etylowego kwasu chloromrówkowego w 100 ml absolutnego benzenu wkrapla sie w ciagu 30 minut i jednoczesnie oddestylowuje sie tworzacy sie chlorekalHlu. ' Po zakonczeniu wkraplania ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym oziebia do temperatury pokojowej. Roztwór benzenowy przemywa sie 2 n kwasem solnym, nastepnie woda, suszy nad siar¬ czanem sodowym i zateza do malej objetosci pod zmniejszonym cisnieniem, przy czym wykrystalizo¬ wuje 2-karboetoksy-8-metylo-l,2,3;8-czterowodoro- -dwubenzo[b,f]pirolo[3,4-d]azepiny o temperaturze topnienia 129—131°. b) 18 g 2-karboetoksy-8-metylo-l,2,3,8-czterowo- doro-dwubenzo[b;f]pirolo[3,4-d]azepiny ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z roztworem 18 g wodorotlenku potasu w 180 ml absolutnego eta¬ nolu przez 6 godzin. Nastepnie etanol oddestylo¬ wuje sie z mieszaniny reakcyjnej w wyparce ob¬ rotowej. Pozostalosc zadaje sie 200 ml wody i ete¬ rem. Roztwór eterowy miesza sie z 100 ml 2 n kwasu solnego, przy czym wytraca sie chlo¬ rowodorek 8-metylo - 1,2,3,8-ezterowodorodwuben- zo[b,f]!piro(lo[3,4-id]azepiny. Po odsaczeniu i prze¬ myciu 2 n kwasem solnym, surowy produkt su¬ szy sie w suszarce prózniowej i przekrystalizo- 10 15 25 30 35 40 45 50 55 6080396 11 Tamiperatura topnienia 274—278° wuje z etanolu, (rozklad).Przyklad VIII. Analogicznie jak w przykla¬ dzie VII pod a) i b) wytwarza sie nastepujacy pro¬ dukt posredni i koncowy: a) z 13,8 g 2-allilo- 5 -1,2,3,8 - czterowodoro-dwubenzo[b,f]pirolo[3,4-d]aze- piny i 5,5 g estru etylowego kwasu chloromrówko- wego otrzymuje sie produkt posredni 2-karboeto- ksy-1,2,3,8 - czterowodoro- dwubenzo[b,f]pirolo[3,4-d] azepine (produkt surowy), a nastepnie przez zmy- 10 dlenie — produkt koncowy 1,2,3,8-cftfcrowpdoro- -dwubenzo[b,f]pirolo[3,4Jd]azepine o tehiperafurze topnienia 222—224° (z benzenu); chlorowodorek to¬ pnieje w temperaturze 261—265° ( rcjzklad), z eta¬ nolu. * 15 Przyklad IX. 10 g 2-etylo-l,2,3,8-czterowo- doro-dwubenzo[b,f]pirolo[3,4-d]azepiny i 100 ml 99 °/okwasu mrówkowego ogrzewa sie do wrzenia podczas mieszania pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nadmiar kwasu mrówkowego oddestylo- 20 wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem z mieszani¬ ny reakcyjnej. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i stezonym amoniakiem wytraca sie zasade, która przeprowadza sie do eteru. Roztwór eterowy prze¬ mywa sie woda, suszy^nad weglanem potasu i od- 25 parowuje. Pozostalosc stanowi 2-et^lo-8-formylo- -1,2,3,8-czterowodoro - dwubenzQ[b,f]pirolo[3,4-d]aze¬ pine w postaci lepkiego oleju (surowy produkt). 12 10 g otrzymanej surowej zasady rozpuszcza sie w 30 ml absolutnego acetonu i zadaje 6,9 ml 5 n kwasu solnego w absolutnym etanolu, przy czym wykrystalizowuje chlorowodorek. Po przekrystali- zowaniu metanolu, substancja topnieje w tempera¬ turze 245—250° (rozklad). PL