DE1965968A1

DE1965968A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten

Info

Publication number: DE1965968A1
Application number: DE19691965968
Authority: DE
Inventors: Hans Blattner; Schindler Dr Walter
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1968-12-19
Filing date: 1969-11-26
Publication date: 1970-11-26
Also published as: HK22476A; BE742300A; BG17311A3; US3786045A; JPS5022558B1; IL33434A0; GB1295678A; CH501650A; US3636046A; CH505826A; FR2026513A1; SE352087B; NL6917507A; PL70352B2; BR6914563D0; DK126202B; IL40523A; FI50982B; GB1295679A; FR2026513B1

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten. [Ausscheidung aus Patent ...,**. (Pat.Aam. P 19 59. 4-00.4)]

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Azepinderivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellungi Azepinderivate der allgemeinen Formel I,

(D

in welcher

R₁ Wasserstoff, die Methylτ*_ Aethyl- oder die

Propylgruppe oder einen durch Wassefstoff

ersetzbaren Rest bedeutet,

sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren«

Solche Verbindungen sind neue Zwischenprodukte, die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel ΙΪ dienen.

(II)

48 / V9 3 T

in welcher ' .,

R^ Wasserstoff, die Methyl-, Aethyl.- oder die Propylgruppe, .R2" Wasserstoff, eine niedere unverzweigte Alkylgruppe mit .1-4 Kohlenstoffatomen, eine Isopropyl- und die Allyl-' gruppe bedeuten.

. -"■" Formel II Wie nun gefunden wurde, besizten solche Verbindungen der /

insbesondere Verbindungen, deren Rest R^ eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie die Additionssalze solcher Verbin- ^ düngen, "interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z.B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Wirkung von Narcotica, antagonisieren die Wirkung von Amphetamin, wirken beim "test de traction", wirken antiemetisch, serötoninantagonistisch an der Rattenpfote, analgetisch im Strecktest und senken die Körpertemperatur. Ferner weisen sie Antihistamin-Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl, R. Domenjoz und " . W. Theobald, Arch.Int.Pharraacodyn. 120,. 450 (1959), W, Theobald et al., Arzneimittelforsch. Γ7, 561 (1967) und W. Theobald und R. Domenjoz, Arzneimittel forsch. jB,. 18 (1958)] erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behändlung von .Spannungs- und Erregungszuständen.

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Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 setzt man eine Verbindung· der allgemeinen Formel III,

(III)

in welcher R*' die Bedeutung von R mit Ausnahme von Wasserstoff hat, oder einen Rest bedeutet, der durch ein Wasserstoffatom ersetzt werden kann, mit einem bromierend wirkenden Agens um. Als solche kommen vorwiegend N-Bromide in Betracht, wie etwa N-Bromsuccin-; imid, N-Brpmmaleinimid oder N-Bromphtalimid. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff vorgenommen, wobei man zur Beschleunigung der Reaktion das Reaktionsgemisch einer genügend starken Belichtung aussetzt, wie sie etwa mit üblichen Glühlampen von 200 Watt oder noch besser mit einer UV-Lampe zu erzielen ist.

Durch Hydrolyse in ein Wasserstoffatom UberfUhrbare Reste R,'¹ sind beispielsweise Acylreste, wie die Acetyl-, Benzoyl-, · Methoxycarbonyl -, Ae thoxycarbonyl- oder die¹ Phenoxycarbonylgruppe;. Die Hydrolyse geschieht vorteilhafterweise in saurem Medium, wie etwa mit wässrigem Bromwasserstoff oder Bromwasserstoff in Ed,s-' essig.

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■- 4 -

So wird beispielsweise das S-Acetyl-lOjll-bis-brornmethyl-5H-dibenz[b,fjaezpin erhalten, wenn man lö,ll~Dimet:h.yl-5H-dibenz [•b,f]azepin [siehe US-Patentschrift No. 3Ί30Ί91] mit Acetylchlorid zum 5-Acetyl-10,11-dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin acetyliert und das Reaktionsprodukt mit N-Bromsuecinimid bromiert.

Zur weiteren Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens dienen die folgenden Beispiele: .

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Beispiel 1 ■

. a) Zu einer lösung von 98 g lO,ll-Dimethyl-5H-dibenz (vgl. Geigy A·.G., USA Patentschrift Uo. 3.130.191)

vom Smp. 131-132° in 295 ni Toluol lässt man innerhalb 3.0 Minuten unter Rühren 3915 g Acetylchlorid zutropfen. Man kocht anschliessend das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluss, dampft es im Vakuum ein und löst den Rückstand in Aether. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über "atriiiasulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der:aus Petroläther umkristallißiert wird, liefert das 5-Acetyl-10,ll-dimethyl-5H-dibenz[b,f] azepin vom Smp. 109-111 ; "."..'- -~^;

b) 101 g^-

werden in einem Liter Tetrachlorkohlenstoff gelöst' und mit 133 g IT-Brom-succinimid versetzt. Unter Rühren und Belichten mit zwei 200 Y/att-Lampen oder einer UV-Lampe wird das Gemisch zum Sieden erwärmt. Man hält solange im Sieden, bis alles N-Brom-succiniaid

umgesetzt ist. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf 0 ab und lasst 200 ml Yfasser zulaufen. Das ausgefallene kristalline 5-Acetyl-10,ll-bis-brommethyl-5H~dibenz[b,f]azepin vom Smp. 175-176° wird abgesaugt.

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' w ■ -

Beispiel 2 ■ ■- -

a) Zu einer Lösung von 223 g 5-i-«ethyl-5jll-dihydro-10H~ dibenz[b,f]azepin-10-on in 1,5 'Liter abö. Benzol wird innerhalb einer Stunde unter starkem Rühren eine Suspension von 43 g Natriuräatfid in- 120 ml Toluol bei 65~75° getropft und anschließend das Reaktionsgomisch 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf kühlt wan die Suspension auf 45-50° ab, tropft bei dieser "Temperatur innerhalb 2 Stunden 221 g Methyljodid zu und rührt 16 Stunden L· bei 45.-5-0 veiter. Das Reaktionsgemisch wird nun auf 5-10 abgekühlt und vorsichtig mit 250 ml V/asser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf ca. 400 ral eingeengt. Zu dieser konzentrierten • lösung gibt-man 200 nl Petroläther, vorauf das 5,11-Dimethyl~5,lldihydro-10H-dibenz[b,f]azepdn-10-on vom Smp. 128-130° auskristallißiert;

b) Zu einer Gi^ignardlösung, die aus 47 g Magnesium, 273 g Methyljodid und 540 ml abs. Aether bereitet wird, lässt man innerhalb l\ Stunden unter gutern Rühren eine Lösung von« 228 .g. 5,ll-Diinethyl-5,ll-dihydro_r10H-dibenz[b,f]azepin-10-on in 950 ml abs. Benzol eintropfen, wobei man eir-e Reaktionstemperatxir von -5 bis 0 einhält. Anschließend erwärmt man die Suspension auf -50° und rührt 20 Stunden bei dieser Temperatur weiter. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 0 ab und giesst es auf ein Gc-nisch von einem Liter. 2-n. Salzsäure und 500 g Eis. Die organische l'hane wird abgetrennt und die wässrige Phanα noch einmal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wäscht man mit.

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BAD ORIGINAL

Wasser, trocknet-sie über-Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum. ein. Der Rückstand, der aus Benzin UKkristallisiert wird,*" liefert das 5,10,11-Trisiethyl-lO_fll-dihydro-5H-dibenz[b,f ]azepin-10-ol ' vom Snip, 102-104°; . ' . \ >

c) Ein Gotäsch νοη'&$ g-äiXQill-fTinettiyl-lOi.Xl-alhyäTO- O ,f]azepin-10-ol und 890 g Polyphosphorsaure wird eine

Stunde bei 95-100° gut gerührt. Hierauf wird das Beaktionsgernisch auf 60-70° abgekühlt und langsam auf 5 liter Wasser von 40 gegossen, so dass die Reaktioristeaperatur 60-70 nicht übersteigt, Man nutscht das ausgefallene Produkt bei 20 ab, versetzt es mit einem liter 2—η. Ammoniak!8sung und extrahiert die freigesetzte Base mit Benzol. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand,^ der aus Benzin umkristallisiert wird, liefert das 5,10,il-Trin:ethyl-5H-dibenz[b,fjazepin vom Smp. 109-111°;

d) 23.5 g 5,iO,ll-Triiriethyl-5H-dibenz[b_ff jazepin werden in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff gelös t und mit 36 g N-Bromßuccinimid vex-setzt. Unter Rühren und Belichten mit zwei 200 Watt-. lampen oder einer UY-Lampe wird das Genisch zum Sieden erwärmt* Man hält solange im Sieden, bis alles li-BiOm-succlniinid umgesetzt ist. Dann kühlt wan das, Reaktionsgemiseh auf 20 ab und' versetzt es mit 50 ml Wasser« Die organische Phase wird abgetrennt, mit. Wasser gewanchen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum

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"bei 40° eingedampft. Den Rückstand löst can in 50 ial Aether, · kühlt die Lösung auf 0 ab, worauf das 5~J*ethyl-10,ll-bisbroffircethyl-5H-dibenz[b,f jazepin voni Snp, 127-150 auskristallisiert;

00 98Α87Ί93 1 BAD ORIOfNAt

Claims

P a t e nt a η s ρ r ü c h β

y. Verfahren zur Herstellung von neuen Äzepinderivaten der allgemeinen Formel I, ■

(D

in welcher

R, Wasserstoff, die Methyl-, Aethyl- oder die Propylgruppe,

oder einen durch Wasserstoff ersetzbaren Rest bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

(II)

in welcher

R₁' die Bedeutung von R« mit Ausnahme von Wasserstoff hat oder einen Rest, der mittels Hydrolyse durch Wasserstoff ersetzt werden kann, bromiert.

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4t>
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, die angegebene Bedeutung hat, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

EJA/gr/11,3.1970

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