Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiepinderivates
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen 4,5-Bis-brommethyl-thieno [3 ,2-b] [l]benzothiepin der Formel I.
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Diese Verbindung dient als Zwischenprodukt zur Herstellung von pharmakologisch wertvollen Verbindungen der allgemeinen Formel III,
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in welcher Rj Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeutet, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren. Solche Verbindungen, insbesondere das 2-Methyl-, 2-Athyl und das 2-Butyl-2,3-dihydro-lH- thieno[3',2':2,3] [1]benzothiepino [4,5-c]pyrrol, sowie die Additionssalze solcher Verbindungen besitzen interessante, pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z.
B. vermindern sie die Motilität, hemmen bedingte Reflexe, potenzieren die Wirkung von Narcotica, wirken beim test de la traction und an der Kampfmaus, wirken antiemetisch und senken die Körpertemperatur. Ferner weisen sie adrenolytische und histaminantagonistische Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch.
Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959), und W. Theobald et al., Arzueimittelforschung 17, 561 (1967)1 erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszustän- den.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel III ist R1 beispielsweise als Alkylgruppe: die Methyl-, Sithyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Sek.butyl-, Isobutyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, 2-Methyl-butyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, l-Methyl-butyl-, l-Äthyl-propyl-, 1,2-Dimethyl-propyl-, Tert.p entyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder die Decylgruppe; ferner als Alkenylgruppe: die Allyl-, Crotyl- oder die Methallylgruppe.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III setzt man z. B. die Verbindung der Formel I mit einem Amin der allgemeinen Formel IV,
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in welcher R1 die unter Formel III angegebene Bedeutung hat, um und führt gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.
Die Bis-brommethyl-verbindung der Formel I wird vorzugsweise mit den freien Basen der allgemeinen Formel IV in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenwasserstoffe, wie Chloroform, niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon, sowie Gemische von solchen Lösungsmitteln.
Bei der Umsetzung von einem Moläquivalent Bisbrommethyl-verbindung der Formel I mit einem Mol äquivalent freier Base der allgemeinen Formel IV werden zwei Moläquivalente Bromwasserstoff abgespalten.
Der Bromwasserstoff wird vorzugsweise an überschüssige Base der allgemeinen Formel III gebunden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von ca. 1(EO bis 1000 C vorgenommen.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird die Verbindung der Formel I hergestellt, indem man 4,5-Dimethylthieno[3,2-b] [1]benzothiepin der Formel II
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bromiert. Die Bromierung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, wobei als Bromierungsmittel N-Bromsuccinimid dient, dem im Reaktionsgemisch zweckmässigerweise etwas Benzol peroxid zugesetzt wird. Zur Beschleunigung der Reaktion erfolgt die gleichzeitige Belichtung des Reaktionsgemisches mit einer genügend starken Lichtquelle, etwa 200-Watt-Lampen oder einer UV-Lampe. Die Reaktionstemperatur liegt vorteilhafterweise beim Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels.
Nach Entfernen des abgeschiedenen Succinimids und des Lösungsmittels kann das 4,5-Bis-brommethyl-thieno- [3,2-b] [1] benzothiepin ohne weiteres isoliert und z. B. aus Methanol umkri stallisiert werden.
Zur Herstellung des als Ausgangsprodukt verwendeten 4,5-Dimethyl-thieno [3,2-b] [1] benzothiepin wird das aus der Literatur bekannte Thieno[3,2-b] [1]benzothiepin-4(5H)-on (vgl. J. R. Geigy AG, belgische Patentschrift No.
715 363) mit einem Methylhalogenid, z. B. Methyljodid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, etwa in einem Gemisch von Benzol und Toluol, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B.
Natriumamid, zum 5-Methyl-thieno [3,2-b] [1]benzothiepin-4(5H)-on umgesetzt. Dieses liefert nach Grignard mit einem Methylhalogenid, z.B. Methyljodid, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, in Gegenwart von Magnesium das 4,5-Dimethyl-4,5 dihydro.thieno[3,2-b] [1]benzothiepin-4-ol.
Diese Verbindung wird mit verdünnter Säure, z. B.
verdünnter Salzsäure, gekocht und anschliessend das rohe Reaktionsprodukt mit äthanolischer Kalilauge in das 4,5-Dimethyl-thieno[3,2-b] [1]benzothiepin übergeführt.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindung der Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel a) Man tropft unter Rühren zu einer Lösung von 290 g Thieno [3 ,2-b] [1] benzothiepin-4(5H)-on (vgl.
J. R. Geigy AG, belgische Patentschrift No. 715 363) vom Sirup. 13814O0 in 2,870 Liter abs. Benzol innerhalb 30 Minuten bei 60-700 eine Suspension von 56 g Natriumamid in 130 mol abs. Toluol und kocht anschliessend das Gemisch zwei Stunden unter Rückfluss.
Hierauf kühlt man die erhaltene Suspension auf 45" ab und tropft innerhalb einer Stunde 281 g Methyljodid zu, wobei die Temperatur zwischen 40 und 450 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 40 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt, nochmals mit 101 g Methyljodid versetzt, weitere 24 Stunden bei 55-60 gehalten und dann 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man die Suspension auf 10 ab und tropft 300 mol Wasser zu. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand, der durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol gereinigt wird, liefert das 5-Methyl-thieno [3 ,2-b] [1]-benzothiepin-4(5H)-on vom Smp. 110-111 ; Ausbeute 168 g, 54,5 O/o der Theone.
b) Zu einer Grignard-Lösung, die aus 30 g Magnesium, 400 ml abs. Äther und 172 g Methyljodid bereitet wird, lässt man innerhalb 2 Stunden unter gutem Rühren eine Lösung von 150 g 5-Methyl-thieno [3 ,2-b] [1] benzothiepin-4(5H)-on in 600 ml abs. Benzol eintropfen, wobei man eine Reaktionstemperatur von -5 bis 0 einhält Anschlies.- send erwärmt man das Reaktionsgemisch auf 45 , rührt 15 Stunden bei dieser Temperatur weiter, kühlt auf 0 ab und rührt das Gemisch in eine Lösung von 340 g Ammoniumchlorid in 1000 mol Eiswasser. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Benzol extrahiert.
Die vereinigten Lösungen wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Natnumsul- fat und dampft sie im Vakuum ein. Als Rückstand bleiben 160 g 4,5-Dimethyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d] [1]benzothiepin-4-ol als viskoses Öl zurück.
c) 129 g des nach b) erhaltenen Rohproduktes werden in 645 ml 2-n.Salzsäure 5 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Dann wird das Gemisch auf 20O abgekühlt, mit Äther extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand löst man in 6451 abs. Äthanol, gibt 129 g Kaliumhydroxid zu dieser Lösung und kocht das Gemisch 36 Stunden unter Rückfluss. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie ein.
Der Rückstand, das 4,5-Dimethyl-thieno [3,2-b] [1]benzothiepin, schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch von einem Teil Äther und zwei Teilen Methanol bei 69-700; Ausbeute 70 g, 58,5 zur d. Th.
d) 55 g der nach c) erhaltenen Verbindung werden in 1,130 Liter Tetrachlorkohlenstoff gelöst und die Lösung mit 81 g N-Bromsuccinimid und 0,56 g Dibenzoylperoxid versetzt. Unter Rühren und Belichten mit zwei 200-Watt-Lampen oder einer UV-Lampe wird das Gemisch unter Rückfluss gekocht. Man kocht so lange, bis alles N-Bromsuccinimid umgesetzt ist, was ungefähr 30 Minuten in Anspruch nimmt. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 20O ab und filtriert das Succinimid ab. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand, der aus Methanol umkristallisiert wird, liefert das 4,5-Bis-brommethylthieno[3,2-b][1]benzothiepin vom Smp. 100-102 ; Ausbeute 68 g, 75 o/o d. Th.