Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepin- und Oxepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Thiepin- und Oxepin-derivate der allgemeinen Formel I
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in welcher X Sauerstoff oder Schwefel, R Wasserstoff, eine niedere unverzweigte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, die Isopropyl- und die Allylgruppe bedeuten, sowie ihrer Additionssal ze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Solche Verbindungen, insbesondere Verbindungen, deren Rest R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie die Additionssalze solcher Verbindungen, besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Wirkung von Analgetica und Narcotica, antagoni sieren die Wirkung von Amphetamin, wirken beim test ,de la traction , wirken antiemetisch, serotoniantagonistisch und senken die Körpertemperatur. Ferner wei sen sie Antihistamin-Wirkung auf. Diese Wirkungsquali täten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl.
R. Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int. Pharma codyn. 120, 450 (1959), G. Raynaud, Produits Pharm.
16, 99 (1961) und W. Theobald und R. Domenjoz, Arzneimittelforschung 8, 18 (1958)] erfasst worden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen.
Zur erfindungsgemässen Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher X die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
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in welcher R die unter Formel 1 angegebene Bedeutung hat, um und führt gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.
Die Bis-Brommethyl-verbindungen der allgemeinen Formel II werden mit den freien Basen der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon.
Bei der erfindungsgemässen Umsetzung von einem Moläquivalent Bis-brommethyl-verbindungen mit einem Moläquivalent freien Basen werden zwei Moläquivalente Bromwasserstoff abgespalten. Der Bromwasserstoff wird an überschüssige Base der allgemeinen Formel III gebunden.
Der Ausgangsstoff, 2-Methyl-10,11-bis-brommethyl- dibenzo[b,f]thiepin, welcher unter die allgemeine Formel II fällt, kann z. B. nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
Man geht von 8 -Methyl-dibenzo [b,f] thiepin- 10(1 1H) -on (vgl. Spofa, französische Patentschrift Nr. 1484 332) aus, welches mit Methyljodid in Gegenwart von Natriumamid das 8,1 1-Dimethyl-dibenzo [b,f]thiepin-10- (1 1H)-on liefert. Dieses Zwischenprodukt wird nach Grignard mit Methyljodid in Gegenwart von Magnesium zum 8,10,1 1-Trimethyl-I 0,1 1-dihydro-dibenzo- [b,f] thiepin-1 0-ol umgesetzt, welches nach Kochen mit verdünnter Salzsäure und anschliessend mit Kaliumhydroxyd unter Abspaltung von Wasser in das 2,10,11 Trimethyl-dibenzo[b,f]thiepin übergeht.
Die erhaltene Trimethylverbindung wird schliesslich mit N-Brom-succinimid in Gegenwart von Dibenzoylperoxyd bromiert, wobei die 10,1 1-Bis-brommethylverbindung erhalten wird. Oxepin-derivate der allgemeinen Formel II können analog hergestellt werden.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Do sierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind.
Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht.
Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter.
Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen enthalten vorzugsweise 5 bis 200 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-90 O/o einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B.
mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Poly äthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen.
Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) 15 g 2-Methyl-10,1 1-bis-brommethyl-dibenzo- [b,f]thiepin werden in 50 ml abs. Benzol gelöst und innerhalb einer Stunde bei 40 zu einer Lösung von 22 g Methylamin in 130 ml Methanol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch noch zwei Stunden bei 50 und destilliert dann das Lösungsmittel und das überschüssige Methylamin ab. Den Rückstand versetzt man mit 70 ml Wasser und extrahiert die erhaltene Suspension mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand des 2,5-Dimethyl-2,3-dihydro 1H-dibenzo [2,3: 6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol ist ein viskoses Öl; 9 g der erhaltenen rohen Base werden in 40 ml abs.
Aceton gelöst und zu dieser Lösung vorsichtig 3,1 g Methansulfonsäure zugefügt, worauf das Methansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 240-242 schmilzt.
Der Ausgangsstoff, das 2-Methyl- 10,11 -bis-brom- methyl-dibenzo[b,f]thiepin, wird wie folgt hergestellt: b) Man tropft zu einer Lösung von 180 g 8-Methyldibenzo[b,f]thiepin-10 (11 H)-on vom Smp. 68-69 (SPOFA, französische Patentschrift Nr. 1 484 332) in 1750 ml abs. Benzol innerhalb 30 Minuten eine Sus- pension von 33,5 g Natriumamid in 91 ml abs. Toluol bei 50-60 und erhitzt anschliessend das Gemisch zwei Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Hierauf kühlt man die erhaltene Suspension auf 450 ab und tropft innerhalb einer Stunde 169 g Methyljodid zu, wobei die Temperatur auf zwischen 40 und 450 gehalten wird.
Das Reaktionsgemisch wird 14 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, dann nochmals mit 60 g Methyljodid versetzt, anschliessend 24 Stunden bei 55-600 und hierauf 24 Stunden unter Rückfluss weiter gerührt. Dann kühlt man die Suspension auf 10 ab und tropft 400 ml Wasser zu. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer vollständig eingedampft. Der Rückstand, der aus Methanol umkristallisiert wird, liefert das 8,1 1-Dimethyl-dibenzo [b,f]thiepin-10(1 1H)-on vom Smp. 80-82".
c) Zu einer Grignard-Lösung, die aus 6,6 g Magnesium, 38,5 g Methyljodid und 70 ml äther bereitet wird, lässt man innerhalb einer Stunde unter gutem Rühren eine Lösung von 34,2 g 8,11-Dimethyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(11H)-on in 80 ml Benzol eintropfen, wobei man eine Reaktionstemperatur von -5 bis 0 einhält. Anschliessend erwärmt man das Reaktionsgemisch auf 45" und rührt während 15 Stunden bei dieser Temperatur weiter. Hierauf kühlt man auf 0 ab und rührt das Gemisch in eine Lösung von 85,0 g Ammoniumchlorid in 250 ml Eiswasser. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.
Als Rückstand bleibt das 8,10,11-Trimethyl-19,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin 10-ol (Rohprodukt) als gelb-braunes Öl zurück.
d) Man kocht unter Rühren 36,3 g der nach c) erhaltenen Hydroxyverbindung in 200 ml 4-n. Salzsäure 10 Stunden unter Rückfluss. Dann wird das Gemisch auf 200 abgekühlt, mit Äther extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand löst man in 200 ml abs. Äthanol, gibt zu dieser Lösung 40,0 g Kaliumhydroxyd und kocht anschliessend das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluss. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie ein. Der Rückstand, das 2,10,1 1-Trimethyl-dibenzo[b,f] - thiepin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 87-88 .
e) 24,1 g des nach d) erhaltenen Thiepins werden in 260 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und die Lösung mit 34,5 g N-Brom-succinimid und 0,6 g Dibenzoylperoxyd versetzt. Unter Rühren und Belichten mit zwei 200-Watt-Lampen oder einer UV-Lampe wird das Gemisch zum Sieden erwärmt. Man hält solange im Sieden, bis sich alles N-Brom-succinimid, welches auf dem Grund des Gefässes liegt, in Succinimid, das auf der Lösung schwimmt, umgewandelt hat. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf 20 ab und trennt vom Succinimid durch Filtration. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer vollständig eingedampft. Der Rückstand, der aus Benzol umkristallisiert wird, liefert das 2-Methyl-10,11-bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin, welches aus Cyclohexan umkristallisiert wird.
Smp. 122 bis 124 .
Beispiel 2
Analog Beispiel la) stellt man her: a) Aus 15 g 2-Methyl-10,11-bis brommethyl-diben zo[b,f]thiepin und 33 g Ethylamin in 145 ml Methanol das 2-Äthyl-5-methyl-2,3-dihydro-1H-dibenzo[2,3 :6,7]- thiepino [4,5-c]pyrrol, Rohprodukt;
Methansulfonat Smp. 218-2110 (aus Isopropanol) b) aus 20,5 g 2-Methyl- 10,1 1-bis-brommethyl-di- benzo[b,f]-thiepin und 28,5 g Allylamin in 100 ml Methanol das 2-Allyl-5-methyl-2, 3-dihydro- 1H-dibenzo- [2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol, Rohprodukt; Methansulfonat Smp. 223-225 (aus abs. Äthanol).