Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepin- und Oxepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepin- und Oxepin-derivaten sowie ihren Säureadditionssalzen.
Thiepin- und Oxepin-derivate der allgemeinen For
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in welcher X Sauerstoff oder Schwefel, Y Wasserstoff, Chlor, die Methyl-, die Methoxy- oder
Methylthiogruppe, sowie ihre Additionssalze mit an organischen oder organischen Säuren sind bis jetzt nicht bekannt geworden.
Die hergestellten Verbindungen wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Wirkung von Analgetica und Narcotica, antagonisieren die Wirkung von Amphetamin, wirken beim test de la traction , wirken antimetisch, serotoninantagonistisch und senken die Körpertemperatur. Ferner weisen sie Antihistamin-Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959), G. Raynaud, Produits Pharm. 16, 99 (1961) und W. Theobald und R. Domenjoz, Arzeimittelforschung 8, 18 (1958)] erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher X und Y unter Formel I angegebene Bedeutung haben und Ac der Acylrest einer organischen Säure bedeutet, hydrolysiert und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist Ac insbesondere der Acylrest der Cyansäure, der Chlorameisensäure, eines Kohlensäure- oder Thiokohlensäure-halbesters, einer niederen Alkancarbonsäure oder einer Arencarbonsäure. Als Beispiel für Acylreste Ac seien die Cyano-, Chlorcarbonyl-, Methoxycarbonyl-, l2ithoxycarbonyl-, Tert.butoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Methoxythiocarbonyl-, Methylthio-thiocarbonyl-, Acetyl- und Benzoylgruppe genannt.
Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt beispielsweise durch mehrstündiges Erhitzen solcher Verbindungen in einer alkanolischen oder wässerig-alkanolischen Alkalihydroxydlösung, z. B.
durch Kochen in einem Gemisch von Kalium- oder Natriumhydroxid mit Äthanol oder Methanol und wenig Wasser. Anstelle von niederen Alkanolen kann man auch andere, hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie Äthylenglycol und dessen niedere Mono alkyl äther, verwenden. Ferner lassen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel IV in denen Ac durch CN, den Acylrest der Cyansäure, verkörpert ist, auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in organisch-wässrigem oder wässrigem Medium, z. B. durch mehrstündiges Kochen in einem Gemisch von 85 /0iger Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 480/oiger Bromwasserstoffsäure auf ca. 60 bis 700 C hydrolysieren.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden ihrerseits beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel TTT.
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in welcher X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeu tung haben, und R eine niedere Alkylgruppe, die Allyl- oder Benzyl gruppe bedeutet, hergestellt, indem man auf die genannten Verbindungen ein organisches Acylhalogenid, beispielsweise eine Halogencyan, insbesondere Bromcyan, weiter Phosgen, einen Chlorameisensäurealkylester, den Chlorameisensäure-phenylester oder -benzylester, das Chlorid oder Bromid einer niederen Alkansäure oder der Benzoesäure, insbesondere Acetylchlorid, Acetylbromid oder Benzoylchlorid, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur einwirken lässt, wobei gemäss der von Braun Reaktion die gewünschte Acylierung unter Freisetzung des der Gruppe R2 entsprechenden Alkyl-, Allyl- bzw.
Benzyl-halogenids eintritt. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform oder Benzol, oder gegebenenfalls auch in einem tSber- schuss an einem als Reaktionsmedium geeigneten Acylhalogenid durchgefühtrt.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
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mit einem Amin der allgemeinen Formel V,
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in welcher R eine niedere Alkyl-, die Allyl- und die Benzylgruppe bedeutet, umsetzt.
Die Bis-Brommethyl-verbindungen der allgemeinen Formel IV werden mit den freien Basen der allgemeinen Formel V in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon.
Bei Umsetzung von einem Moläquivalent Bis-Brommethyl-verbindungen mit einem Moläquivalent freien Basen werden zwei Moläquivalente Bromwasserstoff abgespalten. Der Bromwasserstoff wird an überschüssige Base der allgemeinen Formel V gebunden.
Der Ausgangsstoff, 2-Methoxy-10,1 1-bis-bromme- thyl-dibenzo[b,f]thiepin, welcher unter die allgemeine Formel IV fällt, kann z. B. nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
Man geht von 8-Methoxy-dibenzo[b,f] thiepin-1 0- (11H)-on (vgl. Spofa, französische Patentschrift Nummer 1 484 332) aus, welches mit Methyljodid in Gegenwart von Natriumamid des 8-Methoxy-1 1-methyl- dibenzo [b,f]thiepin-10(1 1H)-on liefert.
Dieses Zwischenprodukt wird nach Grignard mit Methyljodid in Gegenwart von Magnesium zum 8-Methoxy-1 0,1 1-di- methyl-10, 1 1-dihydro-dibenzo [b,f]thiepin-1 0-ol umgesetzt, welches nach Kochen mit verdünnter Salzsäure und anschliessend mit Kaliumhydroxyd unter Abspaltung von Wasser in das 2-Methoxy-1 0,1 1-dimethyl- dibenzo[b,f]thiepin übergeht. Die erhaltene Dimethylverbindung wird schliesslich mit N-Brom-succinimid in Gegenwart von Dibenzoylperoxyd bromiert. Weitere Thiepin- oder Oxepin-derivate der allgemeinen Formel IV können analog hergestellt werden, beispielsweise das 10,1 1-Bis-brnmmethyl-dibenzo [b,f] thiepin durch Bromieren von 10,1 1-Dimethyldibenzo [b,f] thiepin [vgl.
M. M. Urberg und E. T. Kaiser, J. Am. Chem. Soc. 89, 5931 (1967)], ferner das 2-Chlor-10,11-bis-bromme thyldibenzo [b,f] thiepin ausgehend von 8-Chlor-diben zo[b,f]thiepin-l0(11H)-on (vgl. Geigy, deutsche Auslegeschrift Nr. 1 228 272) über die Zwischenprodukte 8 Chlor-1 0,1 1-dimethyl-1 0,1 1-dihydrodibenzo [b,f]thiepin- 10-ol und 2-Chlor-10,11-dimethyl-dibenzo[b,f]thiepin sowie das 10,11 -Bis-brommethyl-dib enzo [b,f] oxepin ausgehend von Dibenzo[b,f]oxepin-10(llH)-on [vgl.
R. H. F. Manske und A. E. Ledingham, J. Am. Chem.
Soc. 72, 4797 (1950)] über die Zwischenprodukte 11 Methyl-dibenz[b,f] oexpin-10(1 1H)-on, 10,11-Dimethyl- 10,1 1-dihydro-dibenz[b,f] oxepin-10-ol und 10,1 1-Dime- thyl-dibenz[b,f]oxepin.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säu ren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschte Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab.
Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-200 mg eines erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-90 O/o einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B.
mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Barbit, Mannit; Stärken wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kernen überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) 72 g 2-Allyl-2,3-dihydro-1H-dibenzo [2,3:6,7]- thiepino[4,5-c]pyrrol werden in 525 ml abs. Benzol gelöst und unter Rühren zum Sieden erwärmt. Innerhalb einer Stunde wird eine Lösung von 31 g Chlorameisensäureäthylester in 525 ml abs. Benzol zugetropft und gleichzeitig das gebildete Allylchlorid abdestilliert. Nach Beendigung des Zutropfens wird noch eine Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt.
Die Benzollösung wird mit 2-n Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf das 2-Carbäthoxy-2,3-dihydro- 1H-di benzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol vom Smp. 121 bis 123 auskristallisiert; b) 60 g 2-Carbäthoxy-2,3-dihydro-1H-dibenzo [2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol werden mit einer Lösung von 60 g Kaliumhydroxyd in 600 ml abs. Äthanol 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Hierauf wird im Rotationsverdampfer das Äthanol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Den Rückstand versetzt man mit 600 ml Wasser und extrahiert die erhaltene Suspension mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedämpft.
Als Rückstand bleibt das 2,3-Dihydro-1H-di benzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol als Rohprodukt zurück; 35 g der erhaltenen Base werden in 100 ml abs.
Aceton gelöst und vorsichtig 10,4 g Methansulfonsäure zugefügt, worauf das Methansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus abs. Äthanol bei 220-223 schmilzt.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 a) und b) stellt man folgendes Zwischenprodukt bezw. Endprodukt her: aus 13 g 2 Allyl-5-chlor-2,3-dihydro-1H-dibenzo [2,3: 6,7]thiepino- [4,5-c]pyrrol und 4,5 g Chlorameisensäureäthylester das Zwischenprodukt 2-Carbäthoxy-5-chlor-2,3-dihydro-1H dibenzo[2,3: 6,7]thiepino [4,5-c]pyrrol, Smp. 161-1640 (aus Äthanol); und durch nachfolgende Verseifung das Endprodukt 5-Chlor-2,3-dihydro-1H-dibenzo :6,7]- thiepino[4,5-c]pyrrol. Das daraus hergestellte Methansulfonat schmilzt bei 252-255" (aus Methanol).
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 a) und b) stellt man folgendes Zwischenprodukt bzw. Endprodukt her: aus 13 g 2 Allyl-5 -methyl-2,3 -dihydro-1H-dibenzo [2,3:6,7]thiepi- no[4,5-c]pyrrol und 4,8 g Chlorameisensäureäthylester das Zwischenprodukt 2-Carbäthoxy-5-methyl-2,3-dihy dro-1H-dibenzo [2,3: 6,7]thiepino [4,5-c]pyrrol, Smp. 124 bis 1260 (aus Äthanol); und durch nachfolgende Verseifung das Endprodukt 5-Methyl-2,3-dihydro-dibenzo [2,3:6,7]thiepino [4,5-c]pyrrol, Smp 84-86 (aus Essigsäureäthylester); Methansulfonat Smp. 212-215 (aus abs. Äthanol).
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 a) und b) stellt man folgendes Zwischenprodukt bzw. Endprodukt her: aus 15 g 2 Allyl-5-methoxy-2,3 -dihydro-1H-dibenzo [2,3:6,7] thiepi- no[4,5-c]pyrrol und 5 g Chlorameisensäureäthylester das Zwischenprodukt 2-Carbäthoxy-5-methoxy-2,3-di hydro-1H-dibenzo[2,3 : 6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol, Smp.
119-120 (aus Methanol); und durch nachfolgende Verseifung das Endprodukt 5-Methoxy-2,3-dihydro 1H-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino [4,5-c]pyrrol; Hydrochlorid, Smp. 27im2740 (aus Äthanol).