DE2723105C2

DE2723105C2 - Azatetracyclene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2723105C2
Application number: DE2723105A
Authority: DE
Inventors: Hans Riehen Blattner; Angelo Dr. Rheinfelden Storni
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1976-05-26
Filing date: 1977-05-21
Publication date: 1987-03-12
Also published as: NO148489C; IE45204L; NZ184191A; AU2547377A; FI64582B; PT66588B; CS225103B2; SE427354B; CS225106B2; JPS52144687A; IE45204B1; GB1578266A; NO771830L; NO148489B; NL7705707A; ATA372577A; KE3339A; DE2723105A1; FI64582C; HU177417B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Azatetracyclene und ihre Säureadditionssalze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die neuen Stoffe als Wirksubstanzen enthalten.
In der BE-PS 8 25 801 werden 2-Alkyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrole beschrieben, die eine depressive Wirkung aufweisen. In der DE-OS 25 03 407 werden 1,2,3,4-Tetrahydro- 9H-dibenzo[a,e]pyridino[3,4-c]cycloheptatriene, 1,2,3,4- Tetrahydro-dibenzo[b,f]pyridino[3,4-d]oxepine oder -thiepine bzw. 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-dibenzo[b,f]pyridino[3,4-d]azepine und in der BE-PS 8 14 467 2-Amino- bzw. 2-Aminoalkyltetrahydrotribenzocycloheptatriene beschrieben, die eine antidepressive Wirkung aufweisen, wogegen die erfindungsgemäßen tetracyclischen Azepinverbindungen überrschenderweise im Gegensatz zu den erwähnten 6-Ringverbindungen eine depressive, d. h. transquillisierende und erregungshemmende Wirkung aufweisen.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen entsprechen der Formel I °=c:120&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz11&udf54; &udf53;vu10&udf54;in welcher

R&sub1; Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-6 C-Atomen, Cycloalkylalkyl mit bis zu 10 C-Atomen, Niederalkenyl mit 3 bis 4 C-Atomen, Propargyl, Diniederalkylaminoalkyl mit bis zu 10 C-Atomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 8 C-Atomen, Alkoxyalkyl mit 3 bis 10 C-Atomen, Alkanoyloxyalkyl mit 4 bis 11 C-Atomen, Alkylthioalkyl mit 3 bis 10 C-Atomen oder Phenylniederalkyl mit 7 oder 8 C-Atomen und
R&sub2; Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, Niederalkyl mit höchstens 4 C-Atomen, Hydroxy. Niederalkoxy mit höchstens 4 C-Atomen, Alkanoyloxy wie Formyloxy, Propionyloxy und Acetyloxy, Niederalkylthio mit höchstens 4 C-Atomen, Trifluoromethyl oder Cyan, und
X Epoxy, Epithio, Methylen, eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen Rest °=c:50&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz4&udf54; &udf53;vu10&udf54;bedeutet, in der R&sub3; Wasserstoff oder Niederalkyl mit höchstens 4 C-Atomen darstellt, und
Y Vinylen oder die direkte Bindung und
Z Vinylen oder Epithio bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
R&sub1; enthält als Niederalkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Diese Niederalkylgruppen, die geradkettig oder verzweigt sein können, sind z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder Tertiärbutyl.

Als Cycloalkylalkyl enthält der Rest R&sub1; vorzugsweise 4 bis 8 Kohlenstoffatome. Cycloalkylalkyl ist also z. B. Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl und insbesondere Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, weiter z. B. Cyclopropyläthyl, Cyclobutyläthyl, Cyclopentyläthyl, Cyclohexyläthyl.
Als Niederalkenyl enthält der Rest R&sub1; 3 bis 4 Kohlenstoffatome und insbesondere 3 Kohlenstoffatome, Niederalkenyl liegt z. B. als Allyl oder 2-Methylallyl vor.
Diniederalkylaminoalkyl als Rest R&sub1; enthält mit bis zu 10 Kohlenstoffatome, insbesondere 4-6 Kohlenstoffatome. Die Niederalkylreste in diesem Substituenten sind bevorzugt geradkettig. Der ganze Rest ist z. B. Diäthylamino-butyl, -propyl oder -äthyl, Dimethylaminobutyl, -äthyl un insbesondere Dimethylaminopropyl.
Hydroxyalkyl als Rest R&sub1; enthält 2 bis 8 und bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome. Das Hydroxyalkyl, das geradkettig oder verzweigt sein kann, ist z. B. das 1-Methyl-2-hydroxyäthyl, 2-Hydroxypropyl, 1- oder 2-Methyl-2-hydroxypropyl, und insbesondere das 2-Hydroxy-äthyl und das 3-Hydroxypropyl.
Alkoxyalkyl als Rest R&sub1; enthält 3 bis 10 und bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Dieses Alkoxyalkyl ist z. B. das 2-Methoxy-propyl, 2- oder 3-Äthoxy-propyl, 2- oder 3-Propoxy-propyl, 3-Isopropoxypropyl und insbesondere das 2-Methoxy oder 2-Äthoxy-äthyl und vor allem das 3-Methoxy-propyl.
Alkanoyloxyalkyl als Rest R&sub1; enthält 4 bis 11 Kohlenstoffatome. Dieser Rest ist z. B. 2-Formyloxy-äthyl, 2-Acetyloxy-äthyl- 2-Propionyloxy- äthyl, 2-Acetyloxy-propyl, 2-Methyl-3-acetyloxy-propyl oder 2- oder 3-Propionyloxy-propyl und insbesondere 3-Acetyloxypropyl und 3-Oktanoyloxy-propyl.
Alkylthioalkyl als Rest R&sub1; enthält 3 bis 10 und bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Dieses Alkylthioalkyl ist insbesondere das Methylthioäthyl oder 3-Methylthiopropyl.
Wenn X den zweiwertigen Rest der Teilformel Ia °=c:50&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz4&udf54; &udf53;vu10&udf54;darstellt, so ist R&sub3; Wasserstoff oder Niederalkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wie Propyl, Butyl, Isobutyl und vor allem Methyl oder Äthyl.
Salze von Verbindungen der Formel I sind in erster Linie Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutische annehmbare Säureadditionssalze, z. B. mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie organische Carbon- und Sulfonsäure, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure oder Embonsäure.
Die neuen Azatetracyclene der Formel I und ihre Säureadditionssalze weisen wertvolle pharmakologische, z. B. auf das Zentralnervensystem wirkende, Eigenschaften auf. Sie zeichnen sich in erster Linie durch zentraldämpfende, erregungshemmende (Amphetamin-antagonistische) Wirkungen aus, was anhand von pharmakologischen Versuchen nachgewiesen werden kann. So zeigen sie an der Ratte im Amphetamin-Antagonismus-Test (Niemegeers und Janssen, Arzneimittelforsch., Bd. 24, S. 45 (1974)) in einem Dosisbereich von 0,1 bis 25 mg/kg i. p. oder per os eine erregungshemmende Wirkung. Die kataleptische Wirkung ist gegenüber der Amphetamin-antagonistischen Wirkung verhältnismäßig gering. Die neuen Azatetracyclene der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können deshalb als tranquillisierende, antipsychotische und erregungshemmende Verbindungen zur Behandlung von Erregungszuständen verwendet werden.
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; Wasserstoff, Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl und n-Butyl, Cycloalkylniederalkyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen, z. B. Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl, Niederalkenyl, z. B. Allyl, Propargyl, Diniederalkylaminoalkyl, z. B. Dimethylaminoäthyl und 3-Dimethylaminopropyl, Hydroxyalkyl, z. B. 2-Hydroxyäthyl und 3-Hydroxy-propyl, Alkoxyalkyl, z. B. 3-Methoxy- und 3-Äthoxypropyl, Alkanoyloxyalkyl, z. B. 3-Acetyloxy-propl und 3-Oktanoyloxy-propyl, Alkylthioalkyl, z. B. 2-Methylthio- und 2-Äthylthioäthyl, 3-Methylthio- und 3-Äthylthio-propyl oder Phenylniederalkyl, z. B. Benzyl und Phenyläther bedeutet, und R&sub2; Wasserstoff, Halogen bis zur Atomnummer 35, wie z. B. Brom, Chlor, Niederalkyl, wie z. B. Methyl oder Äthyl, Hydroxy, Niederalkoxy, wie z. B. Methoxy oder Äthoxy, Niederalkylthio, wie z. B. Methylthio oder Äthylthio, Acetyloxy, Trifluoromethyl oder Cyan, X Epoxy, Epithio, Methylen, eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen Rest °=c:50&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz4&udf54; &udf53;vu10&udf54;bedeutet, in welcher R&sub3; Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet und Y Vinylen oder die direkte Bindung und Z Vinylen oder Epithio bedeutet und ihre Salze, in erster Linie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; Wasserstoff, Niederalkyl, z. B. Methyl oder Äthyl, Cycloalkylalkyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen, z. B. Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl, Niederalkenyl, z. B. Allyl, Propargyl, Diniederalkylaminoalkyl, z. B. Dimethylaminoäthyl und 3-Dimethylaminopropyl, Hydroxyalkyl, z. B. 2-Hydroxyäthyl und 3-Hydroxypropyl, Alkoxyalkyl, z. B. 3-Methoxy-propyl, Alkanoyloxyalkyl, z. B. Acetoxy-propyl, Alkylthioalkyl, z. B. 2-Methylthio-äthyl und 3-Methylthio-propyl oder Phenylniederalkyl, z. B. Benzyl und Phenyläthyl bedeutet, und R&sub2; Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Methylthio oder Cyan, X Epoxy, Epithio, Methylen, eine direkte Bindung, oder der zweiwertige Rest der Teilformel Ia °=c:50&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz4&udf54; &udf53;vu10&udf54;bedeutet, in welcher R&sub3; Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet, und Y Vinylen oder die direkte Bindung und Z Vinylen oder Epithio bedeutet und ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; Niederalkyl, z. B. Methyl oder Äthyl oder Cyclopentylmethyl bedeutet und R&sub2; Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy oder Cyan bedeutet, und X Epoxy, Epithio, oder Methylen oder den zweiwertigen Rest der Teilformel Ia bedeutet °=c:50&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz4&udf54; &udf53;vu10&udf54;in welcher R&sub3; Wasserstoff, Methyl oder Äthyl darstellt und Y Vinylen oder für eine direkte Bindung und Z für Vinylen oder Epithio steht, wie das 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3: 6,7]thiepino[4,5-d]azepin, das 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5]azepin, das 3-Methyl-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, das 3-Methyl- 1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-d]azepin oder das 3-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin- 3-yl)-propanol und Salze davon, insbesondere Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Die Verbindungen der Formel I werden in an sich bekannter Weise hergestellt. So erhält man sie z. B., indem man einen reaktionsfähigen Diester eines Diäthanols der Formel °=c:100&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz9&udf54; &udf53;vu10&udf54;in welcher R&sub2;, X, Y und Z die in der Formel I angegebenen Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der Formel °=c:50&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz4&udf54; &udf53;vu10&udf54;in welcher R&sub1; die in der Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
Als reaktionsfähige Diester eines Diäthanols der Formel II können Ester von starken anorganischen Säuren, wie z. B. Bis-chlorwasserstoff-, Bis-jodwasserstoffsäureester oder insbesondere Bis-brom- wasserstoffsäureester oder Bromwasserstoff-chlorwasserstoffsäureester eingesetzt werden. Ferner können auch entsprechende Diester von starken organischen Säuren, z. B. von Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Chlor- oder p-Brom-benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, verwendet werden. Diese Diester der Verbindungen der Formel II werden vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur von 20 bis 130°C umgesetzt. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, niedere Alkohole, wie Äthanol und insbesondere Methanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, sowie niedere Alkanole, z. B. Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon oder Gemische von solchen Lösungsmitteln, z. B. Benzol-Methanol.
Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung von einem Moläquivalent Diester eines Diäthanols der Formel II mit einem Moläquivalent freier Base der Formel III werden zwei Moläquivalente Säuren abgespalten, die vorzugsweise an ein säurebindendes Mittel gebunden werden. Als säurebindende Mittel eignen sich z. B. Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, oder z. B. Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder überschüssige Base der Formel III, ferner tertiäre organische Basen, wie Pyridin und insbesondere Triäthylamin oder N-Äthyl-diisopropylamin.
Die unmittelbaren Ausgangsstoffe, also die reaktionsfähigen Diester der Formel II können aus den entsprechenden Diäthanolen durch Veresterung bzw. Ersatz der Hydroxygruppen durch Halogen nach üblichen Methoden hergestellt werden. Die Diäthanole wiederum lassen sich aus den entsprechenden Diessigsäuremethylestern durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid herstellen. Die Diessigsäuremethylester können aus den entsprechenden Diacetonitrilen mit Methanol und 2 Moläquivalenten Wasser unter Einleiten von Chlorwasserstoff hergestellt werden. Die Diacetonitrile wiederum lassen sich aus den entsoprechenden Bis-(brommethyl)-verbindungen mit Natriumcyanid gewinnen.
Nach einem weiteren Verfahren erhält man Verbindungen der Formel I, in welcher

R&sub1; Die Gruppe R&sub1;&min; bedeutet, die die gleiche Bedeutung hat wie R&sub1;, ausgenommen verestertes Hydroxyniederalkyl indem man eine Verbindung der Formel °=c:120&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz11&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin
mindestens eines der beiden Symbole Q&sub1; und Q&sub2; ein Sauerstoffatom und das andere gegebenenfalls 2 Wasserstoffatome darstellt, reduziert.

Die Reduktion wird vorteilhafterweise mittels eines komplexen Hydrides, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran oder Aluminiumhydrid durchgeführt. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise eine ätherartige Flüssigkeit, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen ca. 0° und 100°C, beziehungsweise Siedetemperaturen des verwendeten Reaktionsmediums. Das Diboran kann entweder separat hergestellt und eingeleitet oder in situ aus Natriumborhydrid und Bortrifluoridätherat gebildet werden. Für die Reaktion mit Lithiumaluminiumhydrid kann noch ein Aktivator, wie Aluminiumchlorid verwendet werden.
Die N-substituierten Lactam- und Imidverbindungen als Ausgangsstoffe der Formel IV können durch Substitution der entsprechenden Verbindungen der Formel IV hergestellt werden, welche nicht N-substituiert sind. Diese N-Substitution kann nach bekannten Methoden vorgenommen werden, z. B. mit einem reaktionsfähigen Ester einer entsprechenden Hydroxyverbindung der Formel R&sub1;&min;-OH, worin R&sub1;&min; die obige Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat.
Die Imide der Formel IV, welche nicht N-substituiert sind, können aus den Verbindungen der Formel II gewonnen werden, und zwar durch Bildung des Azepinringes mit Bromwasserstoff und anschließende Behandlung mit Wasser und Dimethylformamid. Aus diesen Imiden können durch partielle Reduktion mittels eines komplexen Hydrides in einem ätherartigen Lösungsmittel wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran die entsprechenden Lactame hergestellt werden.
Anschließend an die erfindungsgemäßen Umsetzungen kann gegebenenfalls eine Reihe von Umwandlungen vorgenommen werden, die Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen der Formel I überführen.
Gegebenenfalls kann eine Verbindung der Formel I, deren Rest R&sub1; Wasserstoff darstellt, in ein Verfahrensprodukt übergeführt werden, dessen Rest R&sub1; eine der anderen Bedeutungen hat.
So kann z. B. eine N-Substitution erfolgen, entweder mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols der Formel R&sub1;^IV-OH, worin R&sub1;^IV die gleiche Bedeutung wie R&sub1; in Formel I hat mit Ausnahme von Wasserstoff, oder durch eine Umsetzung mit entsprechenden Aldehyden oder Ketonen unter reduzierenden Bedingungen.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel I, in der R&sub1; Wasserstoff bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung der Formel R^IV-OH wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur von 20 bis 130°C, insbesondere bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorgenommen.
Als reaktionsfähige Ester können z. B. Halogenide, wie Chloride oder Bromide, ferner Sulfonsäureester, wie der o- oder Toluolsulfonsäure- methylester oder -äthylester, oder Schwefelsäureester, wie z. B. das Dimethyl- oder Diäthylsulfat, verwendet werden. Als säurebindende Mittel eignen sich Alkalimetallcarbonate, wie z. B. Kaliumcarbonat, oder Alkalihydroxide, wie z. B. Natriumhydroxid, oder tertiäre organische Basen, wie z. B. Pyridin oder das N-Äthyldiisopropylamin. Geeignete Lösungsmittel sind solche Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, ferner Alkanole, wie z. B. Methanol oder Äthanol, oder Alkanone, wie Aceton oder Methyläthylketon.
Aldehyde und Ketone, die den Alkoholen der Formel R&sub1;^IV-OH entsprechen, sind z. B. niedere aliphatische Aldehyde oder Ketone, niedere freie, veresterte oder verätherte Hydroxyoxoalkane oder veresterte Oxoalkancarbonsäuren. Das erhaltene Reaktionsprodukt bei der Umsetzung dieser Aldehyde oder Ketone mit den genannten Verbindungen der Formel I kann im gleichen Arbeitsgang oder anschließend reduziert werden.
Die Aldehyde, z. B. Formaldehyd oder Acetaldehyd, oder die Ketone, z. B. Aceton, werden beispielsweise mit den genannten Verbindungen der Formel I in einem inerten Lösungsmittel auf ca. 30° bis 100°C erwärmt, und gleichzeitig oder anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators hydriert. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, und geeignete Katalysatoren Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium auf Kohle oder Legierungsskelettkatalysatoren, wie Raney-Nickel.
Anstelle von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators können aber auch andere Reduktionsmittel , z. B. Ameisensäure, für die reduktive Alkylierung verwendet werden. Nach dieser Variante des Verfahrens werden die genannten Verbindungen der Formel I mit Ameisensäure und den genannten Typen von Aldehyden oder Ketonen, insbesondere Formaldehyd, vorzugsweise ohne Lösungsmittel, erwärmt.
Diese N-Substitution durch Alkyl kann aber auch so erfolgen, daß man das Verfahrensprodukt, in dem der Rest R&sub1; Wasserstoff bedeutet, zuerst acyliert und dann die Carbonylgruppe reduziert. Diese Reduktion wird vorteilhafterweise mittels eines komplexen Hydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran, durchgeführt. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise eine ätherartige Flüssigkeit, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen ca. 0° und 100°C, beziehunbgsweise Siedetemperatur des verwendeten Reduktionsmediums. Das Diboran kann entweder separat hergestellt und eingeleitet oder in situ aus Natriumborhydrid- und Bortrifluorid-ätherat gebildet werden.
Ferner kann gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, dessen Rest R&sub1; eine Hydroxyalkylgruppe darstellt, zu einer Verbindung acyliert werden, deren Rest R&sub1; eine veresterte Hydroxyalkylgruppe bedeutet.
Die Acylierung kann z. B. mit einem Carbonsäureanhydrid oder mit einem entsprechenden Carbonylhalogenid bei einer Reaktionstemperatur zwischen ca. 20 und 100°C vorgenommen werden. Da die Kondensation unter Abspaltung von Säure vor sich geht, ist es zweckmäßig, dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel, z. B. eine tertiäre organische Base, wie Pyridin, beizufügen. Überschüssige tertiäre organische Base kann auch als Lösungsmittel verwendet werden. Ferner kann man als Lösungsmittel Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol oder Toluol, oder Halogenkohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform, einsetzen.
Weiter kann gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, deren Rest R&sub1; eine Phenylniederalkylgruppe darstellt, zu einem Verfahrensprodukt hydrogenolysiert werden, dessen Rest R&sub1; Wasserstoff bedeutet.
Die Hydrogenolyse kann unter Verwendung von üblichen Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Kohle oder Platinoxid, von Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Kohle oder auf Aluminiumoxid, oder von Legierungsskelett- Katalysatoren, wie Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, bei Raumtemperatur und Normaldruck oder mäßig erhöhten Temperaturen bis ca. 100°C und/oder erhöhten Drücken bis ca. 100 bar durchgeführt werden.
Ferner kann gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, in welcher X einen zweiwertigen Rest der Teilformel °=c:50&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz4&udf54; &udf53;vu10&udf54;bedeutet, und worin R&sub3; Wasserstoff darstellt, in ein anderes Verfahrensprodukt übergeführt werden, dessen Rest R&sub3; Niederalkyl darstellt.
Diese Umwandlung wird vorzugsweise so vorgenommen, daß man das obengenannte Verfahrensprodukt in Gegenwart von Lösungs- und basischen Kondensationsmitteln mit einem reaktionsfähigen Niederalkylester umsetzt.
Als reaktionsfähige Ester können z. B. Halogenide, wie Chloride oder Bromide, ferner Sulfonsäureester, wie der o- oder p-Toluolsulfonsäure- methylester oder -äthylester, oder Schwefelsäureester, wie z. B. das Dimethyl- oder Diäthylsulfat, verwendet werden. Als basische Kondensationsmittel eignen sich Alkalimetallalkanolate, wie Kalium-tert.butylat, oder entsprechende Amine, wie Natriumamid, oder Metallhydride, wie Natrium- oder Lithiumhydrid. Geeignete Lösungsmittel sind solche Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, ferner ätherartige Flüssigkeiten, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, oder Amide, wie Phosphorsäure- hexamethyltriamid oder Dimethylformamid.
Diese Umwandlung kann aber auch so vorgenommen werden, daß man das obengenannte Verfahrensprodukt zuerst acyliert und dann die Carbonylgruppe reduziert.
Diese Reduktion wird vorzugsweise mittels eines Hydrids vorgenommen. Als Hydrid verwendet man vorzugsweise Diboran in einem ätherartigen Reaktionsmedium, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther. Die Reaktionstemperatur liegt beispielsweise bei -20°C bis +80°C, vorzugsweise zwischen 0°C und Raumtemperatur. Das benötigte Diboran wird beispielsweise aus Bortrifluoridätherat und Natriumborhydrid entweder separat, z. B. in dem zur Reduktion verwendeten Lösungsmittel, gebildet und als Lösung eingesetzt, oder beispielsweise in Diäthylenglykoldimethyläther gebildet und als Gas in das Reaktionsgemisch eingeführt, oder aber in situ gebildet.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe gegebenenfalls in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So bildet man freie Verbindungen der Formel I aus erhaltenen Säureadditionssalzen, z. B. durch Behandeln mit Basen oder basischen Ionenaustauschern, während man freie Basen der Formel I z. B. durch Umsetzen mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung pharmazeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, wie den obengenannten, in Säureadditionssalze überführt.
Salze der neuen Verbindungen können auch zu Reinigungszwecken verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und gegebenenfalls reinigt, und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmäßig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukte erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
Zweckmäßig verwendet man für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz, gegebenenfalls zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z. B. oralen, oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Süßmittel. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z. B. intravenös, verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wäßrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. als lyophilisierte Präparate, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise , der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen etwa 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter im allgemeinen und etwa 0,01 g bis etwa 0,5 g für Warmblüter mit einem Gewicht von etwa 70 kg.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 21,8 g (0,05 Mol) 10,11-Bis-[2- (methylsulfonyloxy)-äthyl]-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten in 200 ml absolutem Äthanol gibt man 35 ml (2,6 g; 0,06 Mol) einer 7,4%igen äthanolischen Äthylaminlösung und 15,5 g (0,125 Mol) Diisopropyläthylamin und kocht das Reaktionsgemisch während 18 Stunden unter Rückfluß. Hierauf engt man das Reaktionsgemisch im Wasserstrahlvakuum ein, löst den Rückstand in 300 ml Methylenchlorid auf und wäscht diese Lösung nacheinander mit je 100 ml 2n Natronlauge und Wasser. Die Methylenchloridlösung wird im Wasserstrahlvakuum auf ca. 50 ml eingeengt und mit 15 ml 4n ätherische Chlorwasserstofflösung versetzt, wobei das 3-Äthyl-1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo- [3,4:6,7]cyclohepta[1,2]azepin-hydrochlorid vom Smp. 296-299° auskristallisiert. °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;Smp. des Methanolsulfonates: 220-221°.
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden, nämlich in Analogie.
Zu den Angaben in Beispiel 5:
aus 27 g (0,1 Mol) 5H-Dibenzo[a,d]cycloheptan-10,11-diacetonitril, 400 ml Methanol, 3,8 ml Wasser und trockenem Chlorwasserstoff den 5H-Dibenzo[a,d]cycloheptan-10,11-diessigsäuredimethylester, Smp. 104-106° (aus Hexan).
aus 33,6 g (0,1 Mol) 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-10,11-diessigsäure- dimethylester und 7,6 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1 Liter absolutem Diäthyläther das 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-10,11-diäthanol, Smp. 154-156° (aus Aceton).
Zu einer Lösung von 28,0 g (0,10 Mol) 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten- 10,11-diäthanol in 120 ml Pyridin tropft man bei einer Reaktionstemperatur von -5° 16,8 ml (25,2 g; 0,22 Mol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Anschließend läßt man 30 Minuten bei 0° und dann eine Stunde bei 15-25° rühren. Das Reaktionsgemisch wird zusammen mit 600 ml Methylenchlorid in einem Scheidetrichter hintereinander mit je 400 ml 5n Salzsäure und Eiswasser ausgeschüttelt. Die Methylenchlroridlösung wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und ein Wasserstrahlvakuum eingedampft. Als Rückstand verbleibt das 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten als farbloses dickflüssiges Öl.
Auf analoge Weise kann hergestellt werden:
3-Methyl-1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-d]- azepin-methansulfonat, Smp. 189-191°, ausgehend von 21,8 g (0,05 Mol) 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]-5H-dibenzo[a,d]- cycloheptan, 30 ml (1,9 g; 0,06 Mol) einer 6,3%igen äthanolischen Methylaminlösung und 15,5 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin.
3-Benzyl-1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-d]- azepin-hydrochlorid, Smp. 265-270°, ausgehend von 21,8 g (0,05 Mol) 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, 6,2 g (0,06 Mol) Benzylamin und 15,5 g (0,125 Mol) Diisopropyläthylamin.

Beispiel 2

Eine Suspension von 19,4 g (0,05 Mol) 3-Benzyl- 1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-d]azepinhydroc-hlorid und 2 g 5%iger Pd-Kohle in 900 ml Methanol wird bei Normaldruck und 40-50° bis zur Aufnahme von 770 ml Wasserstoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abgenutscht und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Das als Rückstand zurückbleibende rohe 1,2,3,4,5,10-Hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-d]azepin-hydrochlorid wird aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 295-300°.
Zur Freisetzung der Base wird das Hydrochlorid in 250 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 100 ml konz. Ammoniaklösung geschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird abgetrennt und bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Dann versetzt man mit Hexan, wobei das 1,2,3,4,5,10-Hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-d]azepin vom Smp. 190-191° auskristallisiert.
Zur Überführung ins Methansulfonat wird die freie Base in Methylenchlorid gelöst, mit der theoretischen Menge Methansulfonsäure versetzt und das 1,2,3,4,5,10-Hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta [1,2-d]azepin-methansulfonat mit Äther ausgefällt, Smp. 269-271°.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 43,6 g (0,1 Mol) 10,11-Bis-[2- (methylsulfonyloxy)-äthyl]-5H-dibenzo[a,d]cycloheptan in 400 ml absolutem Äthanol gibt man 11,9 g (0,12 Mol) (Aminomethyl)-cyclopentan und 32,3 g (0,25 Mol) Diisopropyl-äthylamin und kocht das Reaktionsgemisch während 20 Stunden unter Rückfluß. Hierauf engt man as Reaktionsgemisch im Wasserstrahlvakuum ein, löst den Rückstand in 150 ml Methylenchlorid und 500 ml Pentan und wäscht diese Lösung nacheinander mit je 200 ml 2n Natronlauge und Wasser. Anschließend versetzt man die organische Phase mit 200 ml 2n Salzsäure, wobei sich das Hydrochlorid körnig abscheidet. Die Kristalle werden abenutscht und zur Freisetzung der Base wird das Hydrochlorid in 300 ml Methylenchlorid suspendiert und dmit 100 ml konz. Ammoniaklösung geschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird abgetrennt und bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Dann versetzt man mit Hexan, wobei das 3-(Cyclopentylmethyl)- 1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-d]azepin vom Smp. 141-143° auskristallisiert. Zur Überführung ins Methansulfonat wird die Base in Methylenchlorid gelöst, mit der theoretischen Menge Methansulfonsäure versetzt und das 3-(Cyclopentylmethyl)- 1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-d]azepinmethan-sulfonat mit Äther ausgefällt, Smp. 248-249°.

Beispiel 4

26,1 g (0,1 Mol) 1,2,3,4,5,10-Hexahydro-dibenzo[3,4: 6,7]cyclohepta[1,2-d]azepin (hergestellt nach Beispiel 2) werden unter Eiskühlung mit 92 g (2 Mol) Ameisensäure und 20 g (0,2 Mol) 30%igem Formaldehyd versetzt und 1 Stunde bei 95-100° gerührt. Anschließend wird auf Eis-Wasser gegossen und mit 10n Natronlauge alkalisch gestellt. Die ausgeschiedene Base wird in Methylenchlorid aufgenommen und die Methylenchloridlösung bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Dann versetzt man mit Hexan, wobei das 3-Methyl-1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-d]-az-epin vom Smp. 144-146° auskristallisiert. Zur Überführung ins Methansulfonat wird die Base in Methylenchlorid gelöst, mit der theoretischen Menge Methansulfonsäure versetzt und das 3-Methyl- 1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-d]azepinmethan-sulfonat mit Äther ausgefällt, Smp. 189-191°.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 4,56 g (0,01 Mol) 10,11-Bis-[2- (methylsulfonyloxy)-äthyl]dibenzo[b,f]thiepin in 50 ml absolutem Äthanol gibt man 1,3 g (0,012 Mol) Benzylamin und 3,25 g (0,025 Mol) Diisopropyl-äthylamin und kocht das Reaktionsgemisch während 18 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen mittels eines Eisbades scheiden sich Kristalle ab, die abgenutscht und mit wenig Isopropanol und Pentan nachgewaschen werden. Das Nutschgut stellt das 3-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]-azepi-n vom Smp. 149-150° dar. °=c:160&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz15&udf54; &udf53;vu10&udf54;
Zur Überführung ins Hydrochlorid löst man 3,0 g der Base in 100 ml Aceton und versetzt unter Rühren mit 2,2 ml einer 4n Chlorwasserstofflösung in Äther und gibt Äther hinzu, bis die Lösung leicht trüb wird. Man läßt das 3-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-hydrochlorid auskristallisieren; Smp. 241-242°.
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden:
58 g (0,2 Mol) Dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diacetonitril werden unter Rühren in 800 ml Methanol und 7,5 ml Wasser suspendiert und in einem Eisbad auf 0-5° abgekühlt. Hierauf wird während einer Stunde trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei eine klare Lösung entsteht. Die Temperatur soll während des Einleitens bei 5-20° gehalten werden. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur, danach 4 Stunden unter Kochen am Rückfluß weitergerührt und hierauf am Rotationsverdampfer vollständig eingedampft. Den Rückstand löst man in Äther, wäscht die Ätherlösung mit Wasser und 2n Sodalösung und dampft sie nach dem Trocknen über Natriumsulfat vollständig ein. Den öligen Rückstand löst man in Methanol und kühlt auf 0° ab, worauf der Dibenzo[b,f]- thiepin-10,11-diessigsäuremethylester auskristallisiert, der nach dem Abnutschen und Trocknen bei 50° unter vermindertem Druck, bei 84-86° schmilzt.
Zu einer Suspension von 7,6 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml absolutem Diäthyläther läßt man unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß und in einer Stickstoffatmosphäre innerhalb einer Stunde eine Lösung von 35,4 g (0,1 Mol) Dibenzo[b,f]thiepin-10,11- diessigsäure-dimethylester in 1 Liter absolutem Diäthyläther zutropfen und kocht anschließend das Reaktionsgemisch 16 Stunden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf 0-5° wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit 130 ml Wasser versetzt und danach die organische Phase abgetrennt; man wäscht sie mit Wasser und dampft sie nach dem Trocknen über Natriumsulfat auf ein kleines Volumen ein, wobei das Dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diäthanol vom Smp. 131-133° auskristallisiert.
15 g (0,05 Mol) Dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diäthanol werden bei Raumtemperatur in 60 ml Pyridin gelöst und unter Rühren in einem Eis-Natriumchloridbad bei einer Reaktionstemperatur von -5° tropfenweise mit 8,4 ml (12,6 g; 0,11 Mol) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Anschließend rührt man das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 0° und dann eine Stunde bei 15-25°. Danach wird es zusammen mit 500 ml Methylenchlorid in einem Scheidetrichter hintereinander mit je 400 ml 2n Salzsäure und Wasser ausgeschüttelt. Die Methylenchoridlösung wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Als Rückstand verbleibt das 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]-dibenzo[b,f]thiepin vom Smp. 107-108°.

Beispiel 6

Analog Beispiel 5 können unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe folgende Verbindungen hergestellt werden:
A) aus 22,7 g (0,05 Mol) 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]-di- benzo[b,f]thiepin, 7,3 g (0,06 Mol) 2-Phenyläthylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in abs. Äthanol das 3-(2- Phenyl-äthyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino- [4,5-d]azepin, Smp. 96-99° (aus Acetonitril); Methansulfonat Smp. 161-164° (aus abs. Äthanol);
B) aus 24,2 g (0,05 Mol) 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]- 2-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin, 1,85 g Methylamin (0,06 Mol) und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in abs. Äthanol das 7-Methoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino- [4,5-d]azepin, Smp. 108-112° (aus Aceton); Hydrochlorid Smp. 220-224° (aus abs. Äthanol);
C) aus 25,0 g (0,05 Mol) 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]-2- methylthio-dibenzo[b,f]thiepin, 6,0 g (0,06 Mol) (Aminomethyl)-cyclopentan und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in abs. Äthanol das 7-Methylthio-3-(cyclopentylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, Rohprodukt; Methansulfonat Smp. 206-209° (aus abs. Äthanol);
D) aus 23,4 g (0,05 Mol) 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]-2- methyl-dibenzo[b,f]thiepin, 1,85 g (0,06 Mol) Methylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in abs. Äthanol das 3,7-Dimethyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin. Rohprodukt; Hydrochlorid Smp. 265-268° (aus abs. Äthanol);
E) aus 26,7 g (0,05 Mol) 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]-2- brom-dibenzo[b,f]thiepin, 1,85 g (0,06 Mol) Methylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in abs. Äthanol das 7-Brom-3- methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, Rohprodukt; Hydrochlorid Smp. 280° (unter Zersetzung) (aus abs. Äthanol);
F) aus 21,1 g (0,05 Mol) 9,10-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]- phenanthren, 1,85 g (0,06 Mol) Methylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in abs. Äthanol das 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-phenanthro[9,10-d]azepin, Smp. 142-145° (aus Aceton), Methansulfonat Smp. 242-244° (aus Äthanol); °=c:100&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz9&udf54; &udf53;vu10&udf54;
G) aus 21,4 g (0,05 Mol) 4,5-Bis[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]- naphto[1,2-b]thiophen, 1,85 g (0,06 Mol) Methylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin das 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-thieno[2&min;,3&min;:1,2]naphto[4,5-d]azepin, Rohprodukt; Hydrochlorid Smp. 273-280° unter Zersetzung (aus Methanol); °=c:100&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz9&udf54; &udf53;vu10&udf54;
H) aus 21,9 g (0,05 Mol) 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]-di- benzo[b,f]oxepin, 1,85 g (0,06 Mol) Methylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin das 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]azepin, Smp. 147-149° (aus Acetonitril); Hydrochlorid Smp. 282-285° (aus abs. Äthanol); °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;
I) aus 21,9 g (0,05 Mol) 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]-dibenzo[b,f]oxepin, 3,5 g (0,06 Mol) Isopropylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin das 3-Isopropyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]azepin, Smp. 125-128° (aus Acetonitril); Maleat smp. 175-177° (aus Aceton);
K) aus 23,3 g (0,05 Mol) 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]-5- äthyl-5H-dibenzo[b,f]azepin, 1,85 g (0,006 Mol) Methylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin das 3-Methyl-10-äthyl- 1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo[b,f]azepino[4,5-d]azepin, Smp. 99-100° (aus Toluol); Oxalat Smp. 180-183° (aus abs. Äthanol); °=c:140&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz13&udf54; &udf53;vu10&udf54;
L) aus 23,3 g (0,05 Mol) 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]-5- äthyl-5H-dibenzo[b,f]azepin, 3,4 g (0,06 Mol) Allylamin und 16,26 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin das 3-Allyl-10-äthyl-1,2,3,4,5,10- hexahydro-dibenzo[b,f]azepino[4,5-d]azepin, Smp. 100-101° (aus Hexan); Hydrochlorid Smp. 245-248° (aus abs. Äthanol/Aceton);
M) aus 21,9 g (0,05 Mol) 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]- 5H-dibenzo[b,f]azepin, 1,85 g (0,06 Mol) Methylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin das 3-Methyl-1,2,3,4,5,10-hexahydro- dibenzo[b,f]azepino[4,5-d]azepin, Smp. 121-124° (aus Methanol); Methansulfonat Smp. 263-266° (aus abs. Äthanol/Aceton); und
N) aus 21,9 g (0,05 Mol) 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]- 5H-dibenzo[b,f]azepin, 6,0 g (0,06 Mol) (Aminomethyl)-cyclopentan und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin, das 3-(Cyclopentylmethyl)- 1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo[b,f]azepino[4,5-d]azepin, Smp. 72-75° (aus Pentan); Methansulfonat Smp. 271-274° (aus Methanol).
Die Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden:
zu B) aus 42,3 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-10,11-bis (brommethyl)-dibenzo[b,f]thiepin und 11,8 g (0,24 Mol) Natriumcyanid in 500 ml Acetonitril das 2-Methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diacetonitril, Smp. 198-200° (aus Acetoniril);
aus 31,8 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diacetonitril, 400 ml Methanol, 3,8 ml Wasser und trockenem Chlorwasserstoff den 2-Methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diessigsäure-dimethylester, Smp. 96-98° (as Toluol);
aus 38,5 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diessigsäure- dimethylester und 7,6 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1 Liter abs. Diäthyläther das 2-Methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10,11- diäthanol, Smp. 116-119° (aus Essigsäureäthylester/Hexan);
aus 32,8 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diäthanol, 25,2 g (0,22 Mol) Methansulfonsäurechlorid in 120 ml Pyridin, das 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]-2-methoxy-dibenzo[b,f]thiepi-n. Rohprodukt;
zu C) aus 44,2 g (0,1 Mol) 2-Methylthio-10,11-bis-(brommethyl)-dibenzo[b,f]thiepin und 11,8 g (0,24 Mol) Natriumcyanid in 500 ml Acetonitril das 2-Methylthio-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diacetonitril, Smp. 204-206° (aus Essigsäureäthylester);
aus 33,4 g (0,1 Mol) 2-Methylthio-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diacetonitril, 400 ml Methanol, 3,8 ml Wasser und trockenem Chlorwasserstoff den 2-Methylthio-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diessigsäuredimethylester, Smp. 85-86° (aus Pentan);
aus 40,0 g (0,1 Mol) 2-Methylthio-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diessigsäure- dimethylester und 7,6 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1 Liter abs. Diäthyläther das 2-Methylthio-dibenzo[b,f]thiepin-10,11- diäthanol, Smp. 58-60° (aus Diäthyläther);
aus 34,5 g (0,1 Mol) 2-Methylthio-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diäthyl, 25,2 g (0,22 Mol) Methansulfonsäurechlorid in 120 ml Pyridin, das 10,11-Bis[2-(methyl-sulfonyloxy)-äthyl]-2-methylthio-dibenzo[b,f]thi-epin, Rohprodukt.
zu D) aus 41,0 g (0,1 Mol) 2-Methyl-10,11-bis-(brommethyl)-dibenzo[b,f]thiepin und 11,8 g (0,24 Mol) Natriumcyanid in 500 ml Acetonitril das 2-Methylthio-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diacetonitril, Smp. 198-200° (as Acetonitril);
aus 30,2 g (0,1 Mol) 2-Methylthio-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diacetonitril, 400 ml Methanol, 3,8 ml Wasser und trockenem Chlorwasserstoff den 2-Methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diessigsäure-dimethylester, Smp. 76-77° (aus Methanol);
aus 36,9 g (0,1 Mol) 2-Methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diessigsäure- dimethylester und 7,6 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1 Liter abs. Diäthyläther das 2-Methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10,11- diäthanol, Smp. 126-129° (aus Acetonitril);
aus 31,2 g (0,01 Mol) 2-Methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diäthanol, 25,2 g (0,22 Mol) Methansulfonsäurechlorid in 120 ml Pyridin das 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-, Rohprodukt;
zu E) aus 47,5 g (0,1 Mol) 2-Brom-10,11-bis-(brommethyl)-dibenzo[b,f]thiepin und 11,8 g (0,24 Mol) Natriumcyanid in 500 ml Acetonitril das 2-Brom-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diacetonitril, Smp. 200-204° (aus Acetonitril);
aus 36,7 g (0,1 Mol) 2-Brom-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diacetonitril, 400 ml Methanol, 3,8 ml Wasser und trockenem Chlorwasserstoff den 2-Brom-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diessigsäure-dimethylester, Smp. 90-93° (aus abs. Äthanol);
aus 43,3 g (0,1 Mol) 2-Brom-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diessigsäure- dimethylester und 7,6 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1 Liter abs. Diäthyläther das 2-Brom-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diäthanol, Smp. 166-169° (aus Diäthyläther);
aus 37,7 g (0,1 Mol) 2-Brom-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diäthanol und 25,2 g (0,22 Mol) Methansulfonsäurechlorid in 120 ml Pyridin das 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]-2-brom-dibenzo[b,f]thiepin, Smp. 94-96° (aus Benzol-Äther);
zu F) aus 25,6 g (0,1 Mol) Phenanthren-9,10-diacetonitril [vgl. S. Hauptmann, Chem. Ber. 93, 2604 (1960)], 400 ml Methanol, 3,8 ml Wasser und trockenem Chlorwasserstoff den Phenanthren-9,10-diessigsäure- dimethylester, Smp. 143-145° (aus Methanol);
aus 32,2 g (0,1 Mol) Phenanthren-9,10-diessigsäure-dimethylester und 7,6 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1 Liter abs. Diäthyläther das Phenanthryl-9,10-diäthanol, 175-177° (aus Methanol);
aus 26,6 g (0,1 Mol) Phenanthren-9,10-diäthanol und 25,2 g (0,22 Mol) Methansulfonsäurechlorid in 120 ml Pyridin das 9,10-Bis- [2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]-phenanthren, Smp. 157-159° (aus Acetonitril);
zu G) 122 g (0,5 Mol) 4,5-Dimethyl-benzo[f]thieno[2,3-b]thiepin 980 ml Äthylenglykol und 100 g Kaliumhydroxid werden unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Gemisch auf 20° ab, verdünnt es mit 800 ml Wasser und extrahiert es mit Petroläther. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das 4,5-Dimethyl-naphtho[1,2-b]thiophen schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 88-90°; 106 g (0,5 Mol) 4,5-Dimethyl-naphtho[1,2-b]thiophen werden in 2,5 Liter Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 178 g (1 Mol) N-Bromsuccinimid versetzt. Unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre wird unter Belichten mit einer UV-Lampe das Gemisch zum Sieden erhitzt. Man hält es solange am Sieden, bis alles N-Bromsuccinimid, welches auf dem Grund des Gefäßes liegt, sich in auf der Lösung schwimmendes Succinimid umgewandelt hat; Dauer etwa 20 Minuten. Hierauf versetzt man das Gemisch mit 400 ml Wasser und filtriert das auskristallisierte 4,5-Bis-(brommethyl)-naphtho[1,2-b]- thiophen ab, Smp. 202-204°;
aus 37,0 g (0,1 Mol) 4,5-Bis-brommethyl-naphtho[1,2]thiophen und 11,8 g (0,24 Mol) Natriumcyanid in 500 ml Acetonitril das Naphtho- [1,2]thiophen-4,5-diacetonitril, Smp. 250-251° (aus Aceton); aus 26,2 g (0,1 Mol) Naphtho[1,2-b]thiophen-4,5-diacetonitril, 400 ml Methanol, 3,8 ml Wasser und trockenem Chlorwasserstoff den Naphtho- [1,2-b]thiophen-4,5-diessigsäure-dimethylester, Smp. 136-138° (aus Methanol);
aus 32,8 g (0,1 Mol) Naphtho[1,2]thiophen-4,5-di- essigsäure-dimethylester und 7,6 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1 Liter abs. Diäthyläther das Naphtho[1,2-b]thiophen-4,5-diäthanol, Smp. 163-166° (aus Aceton);
aus 27,2 g (0,1 Mol) Naphtho[1,2-b]thiophen-4,5-diäthanol und 25,2 g (0,22 Mol) Methansulfonsäurechlorid in 120 ml Pyridin das 4,5-[2- (methylsulfonyloxy)-äthyl]-naphtho[1,2-b]thiophen, Smp. 132-135° (aus Methylenchlorid);
zu H+I) aus 38 g (0,1 Mol) 10,11-Bis-(brommethyl)-dibenzo[b,f]oxepin und 11,8 g (0,24 Mol) Natriumcyanid in 500 ml Acetonitril das Dibenzo[b,f]oxepin-10,11-diacetonitril, Smp. 176-178° (aus Methanol); aus 27,2 g (0,1 Mol) Dibenzo[b,f]oxepin-10,11-diacetonitril, 400 ml Methanol, 3,8 ml Wasser und trockenem Chlorwasserstoff den Dibenzo- [b,f]oxepin-10,11-diessigsäure-dimethylester, Smp. 65-67° (aus Pentan);
aus 33,8 g (0,1 Mol) Dibenzo[b,f]oxepin-10,11-diessigsäure-dimethylester und 7,6 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1 Liter abs. Diäthyläther das Dibenzo[b,f]oxepin-10,11-diäthanol, Smp. 138-140° (aus Aceton);
aus 28,2 g Dibenzo[b,f]oxepin-10,11-diäthanol und 25,2 g (0,22 Mol) Methansulfonsäurechlorid in 120 ml Pyridin, das 10,11-Bis-[2- (methylsulfonyloxy)-äthyl]-dibenzo[b,f]oxepin, Smp. 112-114° (aus Methylenchlorid);
zu K+L) aus 42,1 g (0,1 Mol) 5-Acetyl-10,11-bis-(brommethyl)-5H- dibenzo[b,f]azepin und 11,8 g (0,24 Mol) Natriumcyanid in 500 ml Acetonitril das 5-Acetyl-5H-dibenzo[b,f]azepin-10,11-diacetonitril, Smp. 183-185° (aus Benzol);
aus 31,3 g (0,1 Mol) 5-Acetyl-5H-dibenzo[b,f]azepin-10,11-diacetonitril, 400 ml Methanol, 3,8 ml Wasser und trockenem Chlorwasserstoff den 5-Acetyl-5H-dibenzo[b,f]azepin-10,11-diessigsäure-dimethylester, Smp. 123-124° (aus Toluol);
aus 37,9 g (0,1 Mol) 5-Acetyl-5H-dibenzo[b,f]azepin-10,11-diessigsäure- dimethylester und 7,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml abs. Tetrahydrofuran das 5-Äthyl-5H-dibenzo[b,f]azepin-10,11-diäthanol, Smp. 102-105° (aus Äther);
aus 30,9 g (0,1 Mol) 5-Äthyl-5H-dibenzo[b,f]azepin-10,11-diäthanol und 25,2 g (0,22 Mol) Methansulfonsäurechlorid in 120 ml Pyridin das 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]-5-äthyl-5H-dibenzo[b,f]azepi-n, Smp. 140-143° (aus Toluol);
zu M+N) aus 37,9 g (0,1 Mol) 5-Acetyl-5H-dibenzo[b,f]azepin-10,11- diessigsäure-dimethylester und 7,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 1 Liter abs. Diäthyläther das 5-Acetyl-5H-dibenzo[b,f]azepin-10,11-diäthanol, Smp. 180-182° (aus Aceton);
aus 28,1 g (0,1 Mol) 5-Acetyl-5H-dibenzo[b,f]azepin-10,11-diäthanol und 25,2 g (0,22 Mol) Methansulfonsäurechlorid in 120 ml Pyridin das 10,11- Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]-5H-dibenzo[b,f]azepin, Smp. 140-142° (aus Toluol).

Beispiel 7

Ein Gemisch von 16,2 g (0,05 Mol) 7-Methoxy-3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin (hergestellt nach Beispiel 6) und 140 ml 48%ige wässerige Bromwasserstoffsäure wird während 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht, dann auf 20° abgekühlt. Das ausgefallene Hydrobromid des 7-Hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3: 6,7]thiepino[4,5-d]azepins wird abfiltriert und in 160 ml 60%igem wässerigem Methanol gelöst. Die Lösung wird durch Zugabe von konzentrierter wässeriger Ammoniaklösung phenolphthalein-alkalisch gestellt, worauf das freie 7-Hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydrol-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin auskristallisiert. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 216-218°. Zur Überführung ins Methansulfonat löst man 9,3 g (0,03 Mol) Base in 380 ml Aceton und versetzt diese Lösung unter Rühren mit 2,88 g (0,03 Mol) Methansulfonsäure, worauf das 7-Hydroxy-3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepinmethansul-fonat vom Smp. 282-286° auskristallisiert.

Beispiel 8

Ein Gemisch von 18,6 g (0,05 Mol) 7-Brom-3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, (hergestellt nach Beispiel 6) 10,7 g (0,12 Mol) Kupfer-I-cyanid in 20 ml Dimethylformamid wird in einer Stickstoffatmosphäre 22 Stunden unter Rühren auf 180° erwärmt. Hierauf wird auf 30° abgekühlt, mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 50 ml einer 50%igen wässerigen Äthylendiaminlösung versetzt. Die organische Phase wird anschließend abgetrennt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingedampft. Der kristalline Rückstand, das 7-Cyano-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[3,2: 6,7]thiepino[4,5-d]azepin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan/ Essigsäureäthylester bei 154-157°.
Zur Überführung ins Methansulfonat löst man 9,6 g (0,03 Mol) Base in 50 ml Aceton und versetzt diese Lösung unter Rühren mit 2,88 g (0,03 Mol) Methansulfonsäure, worauf das 7-Cyano-3-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-methansulfonat vom Smp. 247-250° auskristallisiert.

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 16,9 g (0,05 Mol) 2,3,4,5-Tetrahydro- 1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-3-propanol in 50 ml abs. Pyridin werden innerhalb 15 Minuten unter Rühren 12,2 g (0,075 Mol) Octanoylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur zwischen 0° und 5° gehalten wird. Anschließend läßt man 20 Stunden bei Raumtemperatur weiterrühren. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser und extrahiert mit Äther. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat vollständig eingedampft. Als öliger Rückstand bleibt das 3-Octanoyloxypropyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin zurück.
21,5 g Rohbase werden in 150 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 4,2 g (0,047 Mol) wasserfreier Oxalsäure in 22 ml abs. Alkohol versetzt, worauf das 3-Octanoyloxypropyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-oxalat auskristallisiert, das nach dem Umkristallisieren aus abs. Äthanol bei 157-162° schmilzt.
Auf analoge Weise kann hergestellt werden:
Aus 16,9 g (0,05 Mol) 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-dibenzo[2,3: 6,7]thiepino[4,5-d]azepin-3-propanol in 50 ml abs. Pyridin und 5,9 g (0,075 Mol) Acetylchlorid das 3-Acetoxypropyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin. Das Oxalat hat einen Smp. von 156-160°C (aus abs. Äthanol).

Beispiel 10

75 ml einer 7,4%igen Äthylaminlösung in abs. Äthanol (entsprechend 0,012 Mol) versetzt man mit 3,25 g (0,025 Mol) Diisopropyläthylamin, 50 ml abs. Äthanol und 4,5 g (0,01 Mol) 10,11-Bis[2-methylsulfonyloxy-äthyl]dibenzo[b,f]thiepin (gemäß Beispiel 5 hergestellt) und erhitzt das Ganze im geschlossenen Rohr während 20 Stunden auf 85-90°. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zusammen mit 250 ml Methylenchlorid in einen Schneidetrichter gespült und nacheinander mit je 50 ml 2n Natronlauge und Wasser ausgeschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft und das roh anfallende 3-Äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin wie folgt ins Hydrochlorid überführt: 3,1 g Rückstand, braunes zähflüssiges Öl, wird in 25 ml Methylenchlorid gelöst und 3 ml 4n ätherischer Chlorwasserstofflösung versetzt. Das 3-Äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-hydrochlorid wird mit Äther ausgefällt, abgenutscht und einmal aus Äthanol umkristallisiert; Smp. des Methansulfonates: 212-214°.

Beispiel 11

Zu einer Suspension von 14,6 g (0,3 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1 Liter absolutem Diäthyläther wird unter Rühren in einer Stickstoffaftmosphäre innerhalb 20 Minuten eine Suspension von 32,1 g (0,1 Mol) 3-Methyl-1,5-dihydro-2H-dibenzo[2,3: 6,7]thiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion in 500 ml absolutem Diäthyläther zugegeben, wobei die Temperatur bei 20-30° gehalten wird. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch noch 15 Stunden unter Rückfluß kochen und kühlt es dann auf 0-5° ab. Durch vorsichtiges Zutropfen von 75 ml Essigsäureäthylester und nachfolgend von 150 ml Wasser wird das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zersetzt. Die organische Phase wird anschließend abgetrennt und mit 5%iger Methansulfonsäure mehrmals extrahiert. Die sauren Extrakte stellt man mit konz. Ammoniak phenolphthalein-alkalisch, wobei sich das rohe 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3: 6,7]thiepino[4,5]azepin als Öl abscheidet. Man extrahiert die Rohbase mit Äther, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser und dampft sie nach dem Trocknen über Natriumsulfat vollständig ein. Der Rückstand wird in 50 ml Petroläther gelöst und auf 0° abgekühlt, worauf die reine Base vom Smp. 83-86° auskristallisiert. Smp. des Methansulfonates: 256-258°.
Der Ausgangsstoff, das 3-Methyl-1,5-dihydro-2H-dibenzo[2,3: 6,7]thiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 30,7 g (0,1 Mol) 1,5-Dihydro-2H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion (hergestellt nach den Angaben in Beispiel 6) und 16,6 g (0,12 Mol) Methyljodid in 1 Liter Methylenchlorid wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 28,5 g (0,11 Mol) Tetrabutylammoniumhydroxy in 45 ml Wasser zugetropft, wobei die Temperatur von 20° auf 25° ansteigt. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch noch 5 Stunden bei Raumtemperatur weiterrühren und versetzt es dann mit 250 ml Wasser. Die organische Phase wird nun abgetrennt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat vollständig eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit 50 ml absolutem Äthanol angerührt, dann abgenutscht und mit abs. Äthanol nachgewaschen. Das Produkt, das 3-Methyl-1,5-dihydro-2H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion, schmilzt nach dem Trocknen bei 216-222°.

Beispiel 12

In eine eisgekühlte Lösung von 4 g (0,03 Mol) Aluminiumchlorid in 100 ml absolutem Diäthyläther läßt man unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß in einer Stickstoffatmosphäre langsam eine Suspension von 1,14 g (0,03 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 75 ml absolutem Diäthyläther derart zulaufen, daß die Reaktionstemperatur nicht über 5° steigt. Anschließend wird eine Suspension von 2,93 g (0,01 Mol) 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-2-on in 50 ml absolutem Diäthyläther zugegeben und das Gemisch 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf 0-5° wird das überschüssige Aluminiumhydrid vorsichtig durch tropfenweise Zugabe von 10 ml Wasser zersetzt. Hierauf wird die organische Phase abgetrennt, zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand bleibt 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-dibenzo[2,3: 6,7]thiepino[4,5-d]azepin zurück, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 142-143° schmilzt. Smp. des Methansulfonates: 305-307°.
Der Ausgangsstoff, das 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-Tetrahydro-2H-dibenzo[2,3: 6,7]thiepino[4,5-d]azepin-2-on, kann wie folgt hergestellt werden: 198 g (0,5 Mol) 10,11-Bis-(brommethyl)-dibenzo[b,f]thiepin werden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bei 50° in 2,5 Liter Acetonitril gelöst. Zu dieser Lösung wird innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 59 g Natriumcyanid in 180 ml destilliertem Wasser getropft, wobei durch schwaches Kühlen die Innentemperatur bei 50° gehalten wird. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten bei dieser Temperatur weiterrühren und läßt hierauf 1,5 Liter Eiswasser zulaufen, worauf das Dibenzo[b,f]thiepin-10,11- diacetonitril auskristallisiert. Die grauen Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser, dann mit Acetonitril gewaschen und anschließend im Vakuum bei 60° getrocknet, Smp. 205-207°. 145 g (0,5 Mol) Dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diacetonitril werden unter Rühren in 2,75 Liter Methylenchlorid gelöst. In diese Lösung wird unter Eiskühlung bei 5-7° während 30 Minuten trockener Bromwasserstoff eingeleitet, wobei sich nach einiger Zeit aus dem Reaktionsgemisch gelbe Kristalle abscheiden. Anschließend wird die Bromwasserstoffeinleitung gestoppt und noch 30 Minuten bei 5-7° nachgerührt. Hierauf destilliert man aus dem Reaktionsgemisch ca. die Hälfte des Lösungsmittels im Vakuum ab, nutscht den zurückbleibenden Kristallbrei ab, wäscht mit Methylenchlorid gut nach und trocknet die schwachgelben Kristalle unter vermindertem Druck bei 60°. Das so erhaltene 2-Amino-4-brom-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin- hydrobromid wird als Rohprodukt wiederverarbeitet.
90 g (0,2 Mol) 2-Amino-4-brom-1H-dibenzo[2,3: 6,7]thiepino[4,5-d]azepin-hydrobromid, 1,5 Liter Dimethylformamid und 1,3 l Wasser werden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch bei 90-100° mit 800 ml Wasser verdünnt und dann durch Eiskühlung auf 5° abgekühlt, wobei das 1,5-Dihydro-2H-dibenzo[2,3: 6,7]thiepino[4,5]azepin-2,4(3H)-dion auskristallisiert, welches abgenutscht und mit Wasser und Aceton gut nachgewaschen wird. Nach dem Trocknen bei 100° unter vermindertem Druck schmilzt das Rohprodukt bei 253-256°.
Zu einer Suspension von 22,8 g (0,6 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 3,5 Liter absolutem Diäthyläther und 350 ml absolutem Tetrahydrofuran wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre innerhalb 30 Minuten eine Suspension von 61,4 g (0,2 Mol) 1,5-Dihydro-2H- dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H]-dion in 200 ml absolutem Diäthyläther zugegeben, wobei die Temperatur bei 20-30° gehalten wird. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch noch 24 Stunden unter Rückfluß kochen und kühlt es dann auf 0-5° ab. Durch vorsichtiges Zutropfen von 150 ml Essigsäureäthylester und nachfolgend von 300 ml Wasser wird das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zersetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, zuerst mit 2n Salzsäure und dann mit Wasser mehrmals gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und hierauf vollständig eingedampft. Als Rückstand bleibt das 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-dibenzo[2,3: 6,7]thiepino[4,5-d]azepin-2-on vom Smp. 195-198° zurück.

Beispiel 13

8,38 g (0,03 Mol) 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin werden unter Rühren in 6 ml 85%iger Ameisensäure bei 40-50° gelöst. Diese Lösung wird nun mit 2,4 ml 35%iger Formaldehydlösung vesetzt und anschließend 12 Stunden bei einer Innentemperatur von 95-100° weitergerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf 20° ab, verdünnt es mit 100 ml Wasser und stellt diese Lösung mit konz. Ammoniak phenolphthalein-alkalisch, wobei sich das rohe 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin als Öl abscheidet. Man extrahiert die Rohbase mit Äther, trennt die organische Phase ab, wäscht sie zweimal mit Wasser und dampft sie nach dem Trocknen über Natriumsulfat vollständig ein. Die Base wird nun wie folgt in das Methansulfonat übergeführt:
8,4 g Rohbase werden in 40 ml Aceton gelöst und vorsichtig mit 2,6 g Methansulfonsäure versetzt, worauf das 3-Methyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-methansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol bei 256-258° schmilzt.

Beispiel 14

8,38 g (0,03 Mol) 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepinol[4,5-d]azepin werden unter Rühren in 80 ml 50%iger Essigsäure gelöst. Diese Lösung wird nun auf einmal mit 8,16 g (0,08 Mol) Essigsäureanhydrid versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer ganz eingedampft, der Rückstand in Äther gelöst, die Ätherlösung einmal mit Salzsäure, einmal mit 2n Natronlauge und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Ätherlösung vollständig eingedampft, wobei das 3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3: 6,7]thiepino[4,5-d]azepin als gelbes Öl zurückbleibt. Die 9,4 g rohe Acetylverbindung löst man in 150 ml absolutem Diäthyläther und tropft diese Lösung innerhalb einer Stunde zu einer Suspension von 1,6 g (0,042 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml absolutem Diäthyläther, wobei das Reaktionsgemisch zum Sieden kommt. Anschließend wird noch 6 Stunden unter Rückfluß weitergekocht. Nach dem Abkühlen auf 0-5° wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit 40 ml Wasser versetzt und die organische Phase abgetrennt; man wäscht sie mit Wasser und dampft sie nach dem Trocknen über Natriumsulfat vollständig ein. Der ölige Rückstand wird in 10 ml Aceton gelöst und auf -10° abgekühlt, worauf das 3-Äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3: 6,7]thiepino[4,5]azepin vom Smp. 106-107° auskristallisiert. Das Methansulfonat wird nach dem Verfahren gemäß Beispiel 7 hergestellt; Smp. 212-214° (aus abs. Äthanol).

Beispiel 15

Analog Beispiel 12 stellt man folgendes Endprodukt her:
Aus 30 g (0,1 Mol) eines Gemisches von 1,3,4,5-Tetrahydro-2H- thieno[2&min;,3&min;:2,3][1]benzothiepino[4,5-d]azepin-2-on und 1,2,3,5- Tetrahydro-4H-thieno[2&min;,3&min;:2,3][1]benzothiepino[4,5-d]azepin-4-on das 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-thieno[2&min;,3&min;: 2,3][1]benzothiepino[4,5]azepin; Smp. 19-120° (aus Diäthyläther): °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;
Der Ausgangsstoff, das Gemisch von 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-thieno[2&min;,3&min;:2,3][1]benzothiepino[4,5-d]azepin-2-on und 1,2,3,5-Tetrahydro- 4H-thieno[2&min;,3&min;:2,3][1]thiepino[4,5-d]azepin-4-on kann analog der Ausgangsstoffherstellung von Beispiel 12 wie folgt hergestellt werden:
aus 201 g (0,5 Mol) 4,5-Bis-(brommethyl)-thieno[2,3-b]benzothiepin das Thieno[2,3-b][1]benzothiepin-4,5-diacetonitril; Smp. 170-172° (aus Acetonitril);
aus 147 g (0,5 Mol) Thieno[2,3-b][1]benzothiepin-4,5-diacetonitril ein Gemisch von 1-Amino-4-brom-1H-thieno[2&min;,3&min;: 2,3][1]benzothiepino[4,5-d]azepin-hydrobromid und 4-Amino-2-brom-5H-thieno[2&min;,3&min;-2,3][1]benzothiepino[4,5-d]azepin-hydrochlorid als Rohpodukt; aus einem Gemisch von 92 g (0,2 Mol) 2-Amino-4-brom-1H-thieno[2&min;,3&min;:2,3][1]benzothiepino[4,5-d]azepin-hydrobromid und 4-Amino- 2-brom-5H-thieno[2&min;,3&min;:2,3][1]benzothiepino[4,5-d]azepin-hydrobromid- das 1,5-Dihydro-2H-thieno[2&min;,3&min;:2,3][1]benzothiepino[4,5-d]azepin- 2,4(3H)-dion, Smp. 215-218° (aus Methanol); und
aus 62,6 g (0,2 Mol) 1,5-Dihydro-2H-thieno[2&min;,3&min;: 2,3][1]benzothiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion ein Gemisch von 1,3,4, 5-Tetrahydro--2H-thieno[2&min;,3&min;:2,3]benzothiepino[4,5-d]azepin-2-on und 1,2,3,5-Tetrahydro-4H-thieno[2&min;,3&min;: 2,3][1]benzothiepino[4,5-d]azepin-4-on, Rohprodukt.

Beispiel 16

Analog Beispiel 13 stellt man folgendes Endprodukt her:
aus 14,3 g (0,05 Mol) 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-thieno[2&min;,3&min;: 2,3][1]benzothiepino[4,5-d]azepin das 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- thieno[2&min;,3&min;:2,3][1]benzothiepino[4,5-d]azepin als Rohprodukt; Methansulfonat Smp. 208-209° (aus abs. Äthanol).

Beispiel 17

Analog Beispiel 14 stellt man folgendes Endprodukt her:
aus 14,3 g (0,05 Mol) 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-thieno[2&min;,3&min;: 2,3]benzothiepino[4,5-d]azepin das 3-Äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- thieno[2&min;,3&min;:2,3][1]benzothiepino[4,5-d]azepin; Methansulfonat Smp. 209-211° (aus abs. Äthanol).

Beispiel 18

Analog Beispiel 11 können unter Verwendung der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen hergestellt werden:
aus 39,3 g (0,1 Mol) 3-[3-(Dimethylamino]-propyl]-1,5-dihydro-2H- dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion und 14,6 g (0,38 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Diäthyläther das 3-[3-(Dimethylamino)-propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3: 6,7]thiepino[4,5-d]azepin als Rohprodukt; Dihydrochlorid Smp. 285-289° unter Zersetzung.
aus 39,9 g (0,1 Mol) 3-[3-(Dimethylamino)-propyl]-1,5-dihydro-2H- thienol[2&min;,3&min;:2,3][1]benzothiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion und 14,6 g (0,38 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Diäthyläther das 3-[3-(Dimethylamino)-propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-thieno[2&min;,3&min;:2,3]benzothiepino[4,5-d]azepin als Rohprodukt; Dihydrochlorid Smp. 265-270° unter Zersetzung,
aus 37,4 g (0,1 Mol) 3-[3-(Dimethylamino)-propyl]-5,10-dihydrodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-d]azepin-2,4-(1H, 3H)-dion und 14,6 g (0,38 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Diäthyläther das 3-[3-(Dimethylmino)-propyl]-1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo- [3,4:6,7]cyclohepta[1,2-d]azepin, Smp. 80-82° (aus Pentan); Dihydrochlorid Smp. ca. 315° (u. Zers.).
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden:
aa) Zu einer Suspension von 30,7 g (0,1 Mol) 1,5-Dihydro-2H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion in 14,6 g (0,12 Mol) frisch destilliertem 3-(Dimethylamino)-propylchlorid und 600 ml absolutem Toluol wird unter Rühren und Kochen unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre innerhalb zwei Stunden eine Suspension von 2,3 g (0,1 Mol) Lithiumamid in 6,9 ml absolutem Toluol zugetropft. Das Reaktionsgemisch läßt man anschließend 20 Stunden unter Rückfluß weiter kochen und kühlt es hierauf auf Raumtemperatur ab. Nach Zugabe von 100 ml Wasser trennt man die organische Phase ab und extrahiert sie dreimal mit je 50 ml 10%iger Methansulfonsäure. Die sauren Extrakte stellt man mit konz. Ammoniak phenolphthalein-alkalisch, wobei sich das 3-[3-Dimethylamino)- propyl]-1,5-dihydro-2H-dibenzol[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin- 2,4(3H)-dion kristallin abscheidet, welche nach dem Umkristallisieren aus Äther/Pentan bei 102-103° schmilzt.
Das Methansulfonat wird wie folgt hergestellt:
30 g Base (0,076 Mol) werden in 75 ml Aceton gelöst und vorsichtig mit 7,3 g Methansulfonsäure (0,076 Mol) versetzt, worauf das 3-[3-(Dimethylamino-propyl]-1,5-dihydro-2H-dibenzo[2,3: 6,7]thiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion-methansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 270-275° unter Zersetzung schmilzt.
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:
bb) aus 31,2 g (0,1 Mol) 1,5-Dihydro-2H-thieno[2&min;,3&min;: 2,3][1]benzothiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion, 14,6 g (0,12 Mol) 3-(Dimethylamino)- propylchlorid und 2,3 g (0,1 Mol) Lithiumamid das 3-[3-(Dimethylamino)-propyl]-1,5-dihydro-2H-thieno[2&min;,3&min;: 2,3][1]benzothiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion, Smp. 117-119° (aus Aceton); Hydrochlorid Smp. 224-227° (aus abs. Äthanol) und
cc) aus 28,9 g (0,1 Mol) 5,10-Dihydro-dibenzo[3,4: 6,7]cyclohepta[1,2-d]azepin-2,4(1H,3H)-dion, 14,6 g (0,12 Mol) 3-(Dimethylamino)- propylchlorid und 2,3 g (0,1 Mol) Lithiumamid das 3-[3-(Diemthylamino)- propyl]-5,10-dihydro-dibenzo[3,4: 6,7]cyclohepta[1,2-d]azepin-2,4(1H,3H)-dion, Smp. 113-115° (aus Hexan); Hydrochlorid Smp. 265-268° (aus Äthanol).
Das 5,10-Dihydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-d]azepin- 2,4(1H,3H)-dion wird analog zu den Ausgangsstoffen von Beispiel 14 hergestellt:
Aus 189 g (0,5 Mol) 10,11-Bis-(brommethyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (DE-OS 21 25 654) in 2,5 Liter Acetonitril und 59 g (1,2 Mol) Natriumcyanid das 5H-Dibenzol[a,d]cyclohepten-10,11-diacetonitril, Smp. 217-220° (aus Acetonnitril);
aus 135 g (0,5 Mol) 5H-Dibenzol[a,b]cyclohepten-10,11-diacetonitril in 2,75 Liter Methylenchlorid mit trockenem Bromwasserstoff das 2-Amino-4-brom-1,10-dihydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-d]azepinh-ydrobromid, Rohprodukt;
aus 86,5 g (0,2 Mol) 2-Amino-4-brom-1,10-dihydro-dibenzo[3,5: 6,7]cyclohepta[1,2-d]azepin-hydrobromid, 1,5 Liter Dimethylformamid und 1,3 Liter Wasser das 5,10-Dihydro-dibenzo[3,4: 6,7]cyclohepta[1,2-d]azepin-2,4(1H,3H)-dion, Smp. 265-268° (aus Aceton).

Beispiel 19

Analog Beispiel 5 können unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe folgende Verbindungen hergestellt werden:
aus 22,7 g (0,05 Mol) 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]dibenzo[b,f]thiepin, 4,4 g (0,06 Mol) n-Butylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in absolutem Äthanol das 3-Butyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin,- Smp. 107-108° (aus Aceton); Methansulfonat Smp. 218-220° (abs. Äthanol):
aus 22,7 g (0,05 Mol) 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl-dibenzo[b,f]thiepin, 3,4 g (0,06 Mol) Allylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in absolutem Äthanol das 3-Allyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin als Rohprodukt; Methansulfonat Smp. 225-227° (aus abs. Äthanol); aus 22,7 g (0,05 Mol) 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]-dibenzo[b,f]thiepin, 3,3 g (0,06 Mol) Propargylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in absolutem Äthanol das 3-Propionyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3: 6,7]thiepino[4,5-d]azepin als Rohprodukt; Methansulfonat Smp. 218-221° (aus abs. Äthanol);
aus 22,7 g (0,05 Mol) 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]dibenzo[b,f]thiepin, 6,0 g (0,06 Mol) (Aminomethyl)-cyclopentan und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in absolutem Äthanol das 3-(Cyclopentylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3: 6,7]thiepino[4,5-d]azepin, Smp. 113-115° (aus abs. Äthanol); Methansulfonat Smp. 248-252° (aus abs. Äthanol);
aus 22,7 g (0,05 Mol) 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl] -dibenzo[b,f]thiepin, 6,7 g (0,06 Mol) (Aminomethyl)-cyclohexan und 16,5 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in absolutem Äthanol, das 3-(Cyclohexylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3: 6,7]thiepino[4,5-d]azepin, Smp. 113-115° (aus Aceton); Methansulfonat Smp. 256-258° (aus abs. Äthanol);
aus 22,7 g (0,05 Mol) 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]dibenzo[b,f]thiepin, 3,7 g (0,06 Mol) Äthanolamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in absolutem Äthanol das 1,2,3,4,5- Tetrahydro-3H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-3-äthanol, Smp. 157-159° (aus Aceton); Methansulfonat Smp. 194-198° (aus abs. Äthanol);
aus 22,7 g (0,05 Mol) 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]dibenzo[b,f]thiepin, 4,5 g (0,06 Mol) 3-Aminopropanol und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in absolutem Äthanol das 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-3- propanol, Smp. 120-132° (aus Aceton); Methansulfonat Smp. 181-183° (aus abs. Äthanol);
aus 22,7 g (0,05 Mol) 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]dibenzo[b,f]thiepin, 5,4 g (0,06 Mol) 3-Methoxy-propylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in absolutem Äthanol, das 3-(3-Methoxypropyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3: 6,7]thiepino[4,5-d]azepin als Rohprodukt, Methansulfonat Smp. 213-216° (aus abs. Äthanol);
aus 22,7 g (0,05 Mol) 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]dibenzo[b,f]thiepin, 6,3 g (0,06 Mol) 3-(Methylthio)-propylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in absolutem Äthanol, das 3-(3-Methylthio-propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3: 6,7]thiepino[4,5-d]azepin als Rohprodukt, Methansulfonat Smp. 212-214° (aus abs. Äthanol);
aus 22,7 g (0,05 Mol) 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]dibenzo[b,f]thiepin, 5,5 g (0,06 Mol) 2-(Methylthio)-äthylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in absolutem Äthanol, das 3-(2-Methylthio)-propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3: 6,7]thiepino[4,5-d]azepin, Smp. 91-92° (aus Pentan); Methansulfonat Smp. 218-220° (aus abs. Äthanol);
aus 24,5 g (0,05 Mol) 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]-2- chlor-dibenzo[b,f]thiepin, 1,85 g (0,06 Mol) Methylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in Methanol, das 7-Chlor-3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin als Rohprodukt; Hydrochlorid Smp. 266-268° (aus abs. Äthanol);
aus 24,5 g (0,05 Mol) 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl]-2- chlor-dibenzo[b,f]thiepin, 6,7 g (0,06 Mol) (Aminomethyl)-cyclopentan und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin in abs. Äthanol, das 7-Chlor-3-(cyclopentylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin Smp. 123-126° (aus Aceton); Methansulfonat Smp. 195-198° (aus abs. Äthanol).
Analog Beispiel 5 resp. 12 kann der Ausgangsstoff für die beiden letztgenannten Endstoffe hergestellt werden:
aus 43,1 g (0,1 Mol) 2-Chlor-10,11-bis-(brommethyl)-dibenzo[b,f]thiepin und 11,8 g Natriumcyanid in 500 ml Acetonitril das 2-Chlor- dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diacetonitril, Smp. 207-210° (aus Chloroform);
aus 32,3 g (0,1 Mol) 2-Chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diacetonitril, 400 ml Methanol, 3,8 ml Wasser und trockenem Chlorwasserstoff den 2-Chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diessigsäure-dimethyleyster. Smp. 111-113° (aus Methanol);
aus 38,9 g (0,1 Mol) 2-Chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diessigsäure-dimethylester, und 7,6 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1 Liter absolutem Diäthyläther das 2-Chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diäthanol, Smp. 152-154° (aus Essigsäurediäthylester); und
aus 33,3 g (0,1 Mol) 2-Chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diäthanol, 25,2 g (0,22 Mol) Methansulfonsäurechlorid in 120 ml Pyridin, das 10,11-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl)-2-chlor-dibenzo[b,f]thiepin,- Smp. 118-120° (aus Diäthyläther).

Beispiel 20

Tabletten, enthaltend 0,02 g des Methansulfonsäuresalzes des 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3: 6,7]thiepino[4,5-d]azepin werden wie folgt hergestellt;
Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten):
Methansulfonsäuresalz des 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin 200,00 g
Lactose 200,80 g
Kartoffelstärke 354,70 g
Stearinsäure 10,00 g
Talk 200,00 g
Magnesiumstearat 2,50 g
kolloidales Siliciumdioxid 32,00 g
Äthanol q. s.
Ein Gemisch des Methansulfonsäuresalzes des 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, der Lactose und 194,70 g Kartoffelstärke wird mit einer äthanolischen Lösung der Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man die restliche Kartoffelstärke, den Talk, das Magnesiumstearat und das kolloidale Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu Tabletten von je 0,1 Gewicht, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

Beispiel 21

Drag´es, enthaltend 0,005 g des Methansulfonsäuresalzes des 3-Methyl-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3: 6,7]thiepino[4,5-d]azepin werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 10 000 Drag´es):
Methansulfonsäuresalz des 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin 50,00 g
Lactose 175,90 g
Stearinsäure 10,00 g
kolloidales Siliciumoxid 56,60 g
Talk 165,00 g
Kartoffelstärke 20,00 g
Magnesiumstearat 2,50 g
Saccharose (krist.) 502,28 g
Schellack 6,00 g
arabischer Gummi 10,00 g
Farbstoff 0,22 g
Titandioxid 1,50 g
Äthanol q. s.
Aus dem 3-Methyl-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3: 6,7]thiepino[4,5-d]azepin-methansulfonat, der Lactose und einer äthanolischen Lösung der Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das nach dem Trocknen mit dem kolloidalen Siliciumdioxid, dem Talk, der Kartoffelstärke und dem Magnesiumstearat vermischt und zu Drag´e preßt. Diese werden anschließend mit einem konzentrierten Sirup aus der Saccharose, dem Schellack, dem arabischen Gummi, dem Farbstoff und dem Titandioxid überzogen und getrocknet. Man erhält so Drag´es mit einem Gewicht von je 0,100 g.

Beispiel 22

Kapseln, enthaltend 0,02 g des Hydrochlorids des 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5]azepin Seite 46a, eingereicht am AT mit der Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmäßig mit einer wäßrigen Lösung der Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z. B. ein Sie mit lichter Maschenweite von 1,2-1,5 mm). Das Granulat mischt man mit der getrockneten Maisstärke und dem Talk und füllt es gleichmäßig in die Hartgelatinekapseln (Größe 1) ab.

Beispiel 23

Eine wäßrige Injektionslösung, enthaltend 0,01 g/ml des Methansulfonsäuresalzes des 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, wird wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 1000 Ampullen):
Methansulfonsäuresalz des 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin 10,00 g
Wasser q. s.
Zusammensetzung (für 1000 Kapseln):
Hydrochlorid des 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]azepin 20,0 g
Lactose 253,00 g
Gelatine 2,00 g
Maisstärke 10,00 g
Talk 15,00 g
Wasser q. s.
Man mischt das Hydrochlorid des 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5]azepin
Eine Lösung des Methansulfonsäuresalzes des 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin in 100 ml Wasser wird in Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 1%ige Lösung des Wirkstoffs.

Claims

1. Azatetracyclene der Formel I °=c:120&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz11&udf54; &udf53;vu10&udf54;in welcher

R&sub1; Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-6 C-Atomen, Cycloalkylalkyl mit bis zu 10 C-Atomen, Niederalkenyl mit 3 bis 4 C-Atomen, Propargyl, Diniederalkylaminoalkyl mit bis zu 10 C-Atomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 8 C-Atomen, Alkoxyalkyl mit 3 bis 10 C-Atomen, Alkanoyloxyalkyl mit 4 bis 11 C-Atomen, Alkylthioalkyl mit 3 bis 10 C-Atomen oder Phenylniederalkyl mit 7 oder 8 C-Atomen und

R&sub2; Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, Niederalkyl mit höchstens 4 C-Atomen, Hydroxy, Niederalkoxy mit höchstens 4 C-Atomen, Alkanoyloxy wie Formyloxy, Propionyloxy und Acetyloxy, Niederalkylthio mit höchstens 4 C-Atomen, Trifluoromethyl oder Cyan, und

X Epoxy, Epithio, Methylen, eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen Rest °=c:50&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz4&udf54; &udf53;vu10&udf54;bedeutet, in der R&sub3; Wasserstoff oder Niederalkyl mit höchstens 4 C-Atomen darstellt, und

Y Vinylen oder die direkte Bindung und

Z Vinylen oder Epithio bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.

2. 3-Methyl-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzol[2,3:6,7]thiepino[4,5--d]azepin und seine Salze.

3. 3-Methyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5--d]azepin und seine Salze.

4. Verfahren zur Herstellung von Azatetracyclenen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) einen reaktionsfähigen Diester eines Diäthanols der Formel °=c:100&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz9&udf54; &udf53;vu10&udf54;in welcher R&sub2;, X, Y und Z die in der Formel I angegebenen Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der Formel °=c:60&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz5&udf54; &udf53;vu10&udf54;umsetzt, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in welcher

R&sub1; die Gruppe R&sub1;&min; bedeutet, die die gleiche Bedeutung hat wie R&sub1;, ausgenommen verestertes Hydroxyniederalkyl, eine Verbindung der Formel °=c:120&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz11&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin
mindestens eines der beiden Symbole Q&sub1; und Q&sub2; ein Sauerstoffatom und das andere gegebenenfalls 2 Wasserstoffatome darstellt, reduziert, und wenn erwünscht, eine erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhältliche freie Verbindung in ein Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhältliches Iosmerengemisch in die Isomeren auftrennt.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Erregungszuständen enthaltend ein Azatetracyclen gemäß den Ansprüchen 1-3, oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz einer solchen Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure, zusammen mit pharmazeutischen Trägerstoffen.