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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Azepinderivate, ihre Säureadditionssalze und Isomeren mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Azepinderivate entsprechen der Formel
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in welcher R, Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkylniederalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, freies, veräthertes Hydroxyniederalkyl, veräthertes Mercaptoniederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl bedeutet, und der Ring A unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Alkanoyloxy, Niederalkylthio, Trifluormethyl oder Cyan substituiert ist, X Epoxy, Epithio, Methylen, eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen Rest der Teilformel
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bedeutet, in der R, Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und einer der Reste Y und Z Vinylen oder Epithio und der andere eine direkte Bindung bedeutet.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I), insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
In der obigen Definition der Formel (I) wie auch nachstehend werden unter niederen Resten solche mit höchstens 8 und vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen verstanden.
R, enthält als Niederalkyl vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Diese Niederalkylgruppen, die geradkettig oder verzweigt sein können, sind z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder Tertiärbutyl.
Als Cycloalkylniederalkyl enthält der Rest R, vorzugsweise 4 bis 8 Kohlenstoffatome. Cycloalkylniederalkyl ist also z. B. Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl und insbesondere Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, weiter z. B. Cyclopropyläthyl, Cyclobutyläthyl, Cyclopentyläthyl, Cyclohexyläthyl.
Als Niederalkenyl enthält der Rest R, vorzugsweise 3 bis 4 Kohlenstoffatome und insbesondere
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lenstoffatome vom Ringstickstoffatom getrennt. Dieser Rest enthält vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatome, insbesondere 4 bis 6 Kohlenstoffatome. Die Niederalkylreste in diesem Substituenten sind bevorzugt geradkettig. Der ganze Rest ist z. B. Diäthylaminobutyl,-propyl oder-äthyl, Di- methylaminobutyl, -äthyl und insbesondere Dimethylaminopropyl.
Im Hydroxyniederalkyl als. Rest R, ist die Hydroxylgruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom getrennt. Dieser Rest enthält 2 bis 8 und bevorzugt 2 bis 6 Kohlen-
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das 2-Hydroxyäthyl und das 3-Hydroxypropyl.
Im Niederalkoxyniederalkyl als Rest R, ist das Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom getrennt. Dieser Rest enthält z. B. 3 bis 10 und bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Dieses Niederalkoxyniederalkyl ist z. B. das 2-Methoxypropyl, 2- oder 3-Äthoxy-
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propyl, 2- oder 3-Propoxypropyl, 3-Isopropoxypropyl und insbesondere das 2-Methoxy oder 2-Äthoxy- äthyl und vor allem das 3-Methoxypropyl.
Im Alkanoyloxyniederalkyl als Rest RI ist das Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom getrennt. Dieser Rest enthält z. B. 3 bis 21 und bevorzugt 4 bis
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3-Acetyloxypropyl und 3-Octanoyloxypropyl.
Im Niederalkylthioniederalkyl als Rest R, ist das Schwefelatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom getrennt. Dieser Rest enthält z. B. 3 bis 10 und bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Dieses Niederalkylthioniederalkyl ist insbesondere das Methylthioäthyl oder 3-Methylthiopropyl.
R, enthält als gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl im Phenylring beispielsweise Halogen bis Atomnummer 35, Niederalkyl und Niederalkoxy, Methylendioxy und das Trifluormethyl, insbesondere Chlor, Methyl oder Methoxy.
Der Ring A kann einfach oder mehrfach substituiert sein. Doch ist er vorzugsweise höchstens monosubstituiert durch Halogen bis Atomnummer 35, vor allem Chlor, Niederalkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wie Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Tertiärbutyl und vor allem Methyl, Hydroxy, Niederalkoxy mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wie Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy und vor allem Methoxy, Alkanoyloxy, wie Formyloxy, Propionyloxy und insbesondere Acetyloxy, Niederalkylthio mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wie Äthylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio und vor allem Methylthio, sowie auch durch Trifluormethyl oder Cyan.
Wenn X den zweiwertigen Rest der Teilformel
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darstellt, so ist R3 vorzugsweise Wasserstoff oder Niederalkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wie Propyl, Butyl, Isobutyl und vor allem Methyl oder Äthyl. Vorzugsweise steht Y für eine direk-
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anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie organischen Carbon- und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure oder Embonsäure.
Die neuen Azatetracyclen der allgemeinen Formel (1) und ihre Säureadditionssalze weisen wertvolle pharmakologische, z. B. auf das Zentralnervensystem wirkende, Eigenschaften auf. Sie zeichnen sich in erster Linie durch zentraldämpfende, erregungshemmende (Amphetamin-antagonistische) Wirkungen aus, was an Hand von pharmakologischen Versuchen nachgewiesen werden kann.
So zeigen sie an der Ratte im Amphetamin-Antagonismus-Test [Niemegeers und Janssen, Arzneimittel- forsch., Bd. 24, S. 45 (1974)] in einem Dosisbereich von 0, 1 bis 25 mg/kg i. p. oder per os eine erregungshemmende Wirkung. Die kataleptische Wirkung ist gegenüber der Amphetamin-antagonistischen Wirkung verhältnismässig gering. Die neuen Azatetracyclen der allgemeinen Formel (1) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können deshalb als tranquillisierende, antipsychotische und erregungshemmende Verbindungen zur Behandlung von Erregungszuständen verwendet werden.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1), worin R, Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkylniederalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Alkanoyloxyniederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl oder Phenylniederalkyl bedeutet, und der Ring A unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, Niederalkyl, Hydroxy, Nieder-
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alkoxy, Alkanoyloxy, Niederalkylthio, Trifluormethyl oder Cyan monosubstituiert ist, X Epoxy, Epithio, Methylen, eine direkte Bindung oder den zweiwertigen Rest der Teilformel
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bedeutet, in der R, Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und einer der Reste Y und Z Vinylen oder Epithio und der andere eine direkte Bindung bedeutet, und Salze,
insbesondere Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R, Wasserstoff, Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl und n-Butyl, Cyclo-
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aminoäthyl und 3-Dimethylaminopropyl, Hydroxyniederalkyl, z. B. 2-Hydroxyäthyl und 3-Hydroxypropyl, Niederalkoxyniederalkyl, z. B. 3-Methoxy-und 3-Äthoxypropyl, Alkanoyloxyniederalkyl, z. B. 3-Acetyloxypropyl und 3-Oktanoyloxypropyl, Niederalkylthioniederalkyl, z. B. 2-Methylthiound 2-Äthylthioäthyl, 3-Methylthio-und 3-Äthylthiopropyl oder Phenylniederalkyl, z. B.
Benzyl und Phenyläthyl bedeutet, der Ring A unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Alkanoyloxy, Niederalkylthio, Trifluormethyl oder Cyan substituiert ist, X Epoxy, Epithio, Methylen, eine direkte Bindung oder den zweiwertigen Rest der Teilformel (Ia') bedeutet,
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in welcher R 3'für Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl oder Äthyl steht, und einer der Reste Y und Z Vinylen oder Epithio und der andere eine direkte Bindung bedeutet, und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1), worin Rl Wasserstoff, Niederalkyl, z. B. Methyl oder Äthyl, Cycloalkylniederalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, z. B. Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl, Niederalkenyl, z. B. Allyl, Niederalkinyl, z. B. Propargyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, z. B. Dimethylaminoäthyl und 3-Dimethylaminopropyl, Hydroxyniederalkyl, z. B. 2-Hydroxyäthyl und 3-Hydroxypropyl, Niederalkoxyniederalkyl, z. B. 3-Methoxypropyl, Alkanoyloxyniederalkyl, z. B.
Acetoxypropyl und Oktanoyloxypropyl, Niederalkylthioniederalkyl, z. B. 2-Methylthioäthyl und 3-Methylthiopropyl oder Phenylniederalkyl, z. B. Benzyl und Phenyläthyl bedeutet, der Ring A unsubstituiert oder durch Chlor, Brom, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Methylthio oder Cyan substituiert ist, X Epoxy, Epithio, Methylen oder den zweiwertigen Rest der Teilformel (la") bedeutet
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in welcher R3" Wasserstoff, Methyl oder Äthyl darstellt, und Y für eine direkte Bindung und Z für Vinylen oder Epithio steht, und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon. Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1), worin R. Niederalkyl, z.
B. Methyl oder Äthyl oder Cyclopentylmethyl bedeutet und der Ring A unsubstituiet oder durch Chlor, Methyl, Methoxy oder Cyan substituiert ist, u. zw. vorzugsweise in 7-Stellung im Ring A von Verbindungen in denen
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Z Vinylen bedeutet, X Epoxy, Epithio, oder Methylen oder den zweiwertigen Rest der Teilfor- mel da") bedeutet
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in welcher R 3" Wasserstoff, Methyl oder Äthyl darstellt und Y für eine direkte Bindung und Z für Vinylen oder Epithio steht, wie das 3-Methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-dibenzo [ 2, 3 : 6, 7] thiepino [4, 5-d] azepin, das 3-Methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-dibenzo [2, 3 : 6, 7] oxepino [ 4, 5-d] azepin, das 3-Methyl-7-cyano-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-dibenzo [2, 3 :
6, 7] thiepino [4, 5-d] azepin, das 3-Methyl- 1, 2, 3, 4, 5, 10-hexahydro-dibenzo [3, 4 : 6, 7] cyclohepta [ 1, 2-d] azepin oder das 3- (2, 3, 4, 5-Tetrahydro-1H- dibenzo [2, 3 : 6, 7] thiepino [4, 5-d] azepin-3-yl)-propanol und Salze davon, insbesondere Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Die Verbindungen der Formel (1) werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
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worin mindestens eines der beiden Symbole Q, und Q2 ein Sauerstoffatom und das andere gegebenenfalls 2 Wasserstoffatome darstellt, reduziert.
Die Reduktion wird vorteilhafterweise mittels eines komplexen Hydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid, oder Diboran oder Aluminiumhydrid durchgeführt. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise eine ätherartige Flüssigkeit, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen zirka 0 und 100*'C bzw. Siedetemperatur des verwendeten Reaktionsmediums. Das Diboran kann entweder separat hergestellt und eingeleitet oder in situ aus Natriumborhydrid und Bortrifluordi- ätherat gebildet werden. Für die Reaktion mit Lithiumaluminiumhydrid kann noch ein Aktivator, wie Aluminiumchlorid verwendet werden.
Die N-substituierten Lactam- und Imidverbindungen als Ausgangsstoffe der Formel (IV) können durch Substitution der entsprechenden Verbindungen der Formel (IV) hergestellt werden, welche nicht N-substituiert sind. Diese N-Substitution kann nach bekannten Methoden vorgenommen werden, z. B. mit einem reaktionsfähigen Ester einer entsprechenden Hydroxyverbindung der Formel
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worin R,'die obige Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat.
Die Imide der Formel (IV), welche nicht N-substituiert sind, können aus den entsprechenden Diacetonitriden gewonnen werden, u. zw. durch Bildung des Azepinrings mit Bromwasserstoff und anschliessende Behandlung mit Wasser und Dimethylformamid. Aus diesen Imiden können durch partielle Reduktion mittels eines komplexen Hydrids in einem ätherartigen Lösungsmittel wie Diäthyl- äther oder Tetrahydrofuran die entsprechenden Lactame hergestellt werden.
Anschliessend an die erfindungsgemässen Umsetzungen kann gegebenenfalls eine Reihe von Umwandlungen vorgenommen werden, die Verbindungen der Formel (I) in andere Verbindungen der Formel (I) überführen.
Gegebenenfalls kann eine Verbindung der Formel (I), deren Rest R, Wasserstoff darstellt,
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in ein Verfahrensprodukt übergeführt werden, dessen Rest R, eine der andern Bedeutungen hat.
So kann z. B. eine N-Substitution erfolgen, entweder mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols der Formel
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durch eine Umsetzung mit entsprechenden Aldehyden oder Ketonen unter reduzierenden Bedingungen.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel (I), in der Rl Wasserstoff bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung der Formel R IV - OH wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur von 20 bis 130 C, insbesondere bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorgenommen.
Als reaktionsfähige Ester können z. B. Halogenide, wie Chloride oder Bromide, ferner Sulfonsäureester, wie der o-oder p-Toluolsulfonsäuremethylester oder-äthylester, oder Schwefelsäureester, wie z. B. das Dimethyl- oder Diäthylsulfat, verwendet werden. Als säurebindende Mittel eignen sich Alkalimetallcarbonate, wie z. B. Kaliumcarbonat, oder Alkalihydroxyde, wie z. B. Natriumhydroxyd, oder tertiäre organische Basen, wie z. B. Pyridin oder das N-Äthyldiisopropylamin.
Geeignete Lösungsmittel sind solche Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, ferner Alkanole, wie z. B. Methanol oder Äthanol, oder Alkanone, wie Aceton oder Methyläthylketon.
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verätherte Hydroxyoxoalkane oder veresterte Oxoalkancarbonsäuren. Das erhaltene Reaktionsprodukt bei der Umsetzung dieser Aldehyde oder Ketone mit den genannten Verbindungen der Formel (I) kann im gleichen Arbeitsgang oder anschliessend reduziert werden. Die Aldehyde, z. B. Formaldehyd oder Acetaldehyd, oder die Ketone, z. B. Aceton, werden beispielsweise mit den genannten Verbindungen der Formel (I) in einem inerten Lösungsmittel auf zirka 30 bis 1000C erwärmt, und gleichzeitig oder anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators hydriert. Geeignete Lösungsmittel sind z.
B. Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, und geeignete Katalysatoren Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium auf Kohle oder Legierungsskelettkatalysatoren, wie Raney-Nickel.
An Stelle von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators können aber auch andere Reduktionsmittel, z. B. Ameisensäure, für die reduktive Alkylierung verwendet werden. Nach dieser Variante des Verfahrens werden die genannten Verbindungen der Formel (I) mit Ameisensäure und den genannten Typen von Aldehyden oder Ketonen, insbesondere Formaldehyd, vorzugsweise ohne Lösungsmittel, erwärmt.
Diese N-Substitution durch Alkyl kann aber auch so erfolgen, dass man das Verfahrensprodukt in dem der Rest Rl Wasserstoff bedeutet zuerst acyliert und dann die Carbonylgruppe reduziert.
Diese Reduktion wird vorteilhafterweise mittels eines komplexen Hydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran durchgeführt. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise eine ätherartige Flüssigkeit, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen zirka 0 und 100 C, bzw. Siedetemperatur des verwendeten Reduktionsmediums. Das Diboran kann entweder separat hergestellt und eingeleitet oder in situ aus Natriumborhydrid- und Bortrifluoridätherat gebildet werden.
Ferner kann gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I), dessen Rest Rl eine Hydroxyniederalkylgrupe darstellt, zu einer Verbindung acyliert werden, deren Rest Rl eine veresterte Hydroxyniederalkylgruppe bedeutet.
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Die Acylierung kann z. B. mit einem Carbonsäureanhydrid oder mit einem entsprechenden Carbonylhalogenid bei einer Reaktionstemperatur zwischen zirka 20 und 1000C vorgenommen werden.
Da die Kondensation unter Abspaltung von Säure vor sich geht, ist es zweckmässig, dem Reaktionsgemisch ein säurebindende Mittel, z. B. eine tertiäre organische Base, wie Pyridin, beizufügen. Überschüssige tertiäre organische Base kann auch als Lösungsmittel verwendet werden. Ferner kann man als Lösungsmittel Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol oder Toluol, oder Halogenkohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform, einsetzen.
Weiter kann gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (1), deren Rest R, eine Phenylniederalkylgruppe darstellt, zu einem Verfahrensprodukt hydrogenolysiert werden, dessen Rest R, Wasserstoff bedeutet.
Die Hydrogenolyse kann unter Verwendung von üblichen Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Kohle oder Platinoxyd von Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Kohle oder auf Aluminiumoxyd, oder von Legierungsskelett-Katalysatoren, wie Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, bei Raumtemperatur und Normaldruck oder mässig erhöhten Temperaturen bis zirka 1000C und/oder erhöhten Drücken bis zirka 100 bar durchgeführt werden.
Ferner kann gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (1), in welcher X einen zweiwertigen Rest der Teilformel
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bedeutet, und worin R, Wasserstoff darstellt, in ein anderes Verfahrensprodukt übergeführt werden, dessen Rest R, Niederalkyl darstellt.
Diese Umwandlung wird vorzugsweise so vorgenommen, dass man das obengenannte Verfahrensprodukt in Gegenwart von Lösungs- und basischen Kondensationsmitteln mit einem reaktionsfähigen Niederalkylester umsetzt.
Als reaktionsfähige Ester können z. B. Halogenide, wie Chloride oder Bromide, ferner Sulfonsäureester, wie der o-oder p-Toluolsulfonsäuremethylester oder-äthylester, oder Schwefelsäureester, wie z. B. das Dimethyl- oder Diäthylsulfat, verwendet werden. Als basische Kondensationsmittel eignen sich Alkalimetallalkanolate, wie Kalium-tert. butylat, oder entsprechende Amide, wie Natriumamid, oder Metallhydride, wie Natrium- oder Lithiumhydrid. Geeignete Lösungsmittel sind solche Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, ferner ätherartige Flüssigkeiten, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, oder Amide, wie Phosphorsäurehexamethyltriamid oder Dimethylformamid.
Diese Umwandlung kann aber auch so vorgenommen werden, dass man das obengenannte Verfahrensprodukt zuerst acyliert und dann die Carbonylgruppe reduziert. Diese Reduktion wird vorzugsweise mittels eines Hydrids vorgenommen. Als Hydrid verwendet man vorzugsweise Diboran in einem ätherartigen Reaktionsmedium, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther. Die Reaktionstemperatur liegt beispielsweise bei -20 bis +80 C, vorzugsweise zwischen OOC und Raumtemperatur. Das benötigte Diboran wird beispielsweise aus Bortrifluoridätherat und Natriumborhydrid entweder separat, z. B. in dem zur Reduktion verwendeten Lösungsmittel, gebildet und als Lösung eingesetzt, oder beispielsweise in Diäthylenglykoldimethyl- äther gebildet und als Gas in das Reduktionsgemisch eingeführt, oder aber in situ gebildet.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe gegebenenfalls in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So bildet man freie Verbindungen der Formel (I) aus erhaltenen Säureadditionssalzen, z. B. durch Behandeln mit Basen oder basischen Ionenaustauschern, während man freie Basen der Formel (1) z. B. durch Umsetzen mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung pharmazeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, wie den obgenannten, in Säureadditionssalze überführt.
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Salze der neuen Verbindungen können auch zu Reinigungszwecken verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und gegebenenfalls reinigt, und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen. Zweckmässig verwendet man für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen. Die neuen Verbindungen können z.
B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz, gegebenenfalls zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich
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Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Kalziumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen ; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel.
Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z. B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. als lyophilisierte Präparate, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks und/oder Puffer enthalten.
Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis 100%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50% Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffs. Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen etwa 0, 1 und 10 mg/kg für Warmblüter im allgemeinen und etwa 0, 01 bis etwa 0, 5 g für Warmblüter mit einem Gewicht von etwa 70 kg.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung ; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Zu einer Suspension von 14, 6 g (0, 38 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1 1 absolutem Diäthyläther wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre innerhalb 20 min eine Suspension von 32, 1 g (0, 1 Mol) 3-Methyl-1, 5-dihydro-2H-dibenzo[ 2, 3 : 6, 7]thiepino[4, 5-d] azepin-2, 4 (3H) - dion in 500 ml absolutem Diäthyläther zugegeben, wobei die Temperatur bei 20 bis 30 gehalten wird. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch noch 15 h unter Rückfluss kochen und kühlt es dann auf 0 bis 50 ab. Durch vorsichtiges Zutropfen von 75 ml Essigsäurediäthylester und nachfolgend von 150 ml Wasser wird das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zersetzt. Die organische Phase wird anschliessend abgetrennt und mit 5%iger Methansulfonsäure mehrmals extrahiert.
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extrahiert die Rohbase mit Äther, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser und dampft sie nach dem Trocknen über Natriumsulfat vollständig ein. Der Rückstand wird in 50 ml Petroläther gelöst und auf 00 abgekühlt, worauf die reine Base vom Smp. 83 bis 86 auskristallisiert ; Ausbeute 85% ; Smp. des Methansulfonats : 256 bis 2580.
Der Ausgangsstoff, das 3-Methyl-l, 5-dihydro-2H-dibenzo [2, 3 : 6, 7] thiepino [4, 5-d] azepin-2, 4 (3H)- dion kann wie folgt hergestellt werden :
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Zu einer Lösung von 30, 7 g (0, 1 Mol) 1, 5-Dihyro-2H-dibenzo [ 2, 3 : 6, 7] thiepino [4, 5-dl azepin- 2, 4 (3H)-dion (hergestellt nach den Angaben in Beispiel 2) und 16, 6 g (0, 12 Mol) Methyljodid in 1 1 Methylenchlorid wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre innerhalb 30 min eine Lösung von 28, 5 g (0, 11 Mol) Tetrabutylammoniumhydroxyd in 45 ml Wasser zugetropft, wobei die Temperatur von 20 auf 250 ansteigt. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch noch 5 h bei Raumtemperatur weiterrühren und versetzt es dann mit 250 ml Wasser.
Die organische Phase wird nun abgetrennt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat vollständig eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit 50 ml absolutem Äthanol angerührt, dann abgenutscht und mit absolutem Äthanol nachgewaschen. Das Produkt, das 3-Methyl-1, 5-dihydro-2H-dibenzo- [2, 3 : 6, 7] thiepino [4, 5-d] azepin-2, 4 (3H)-dion, schmilzt nach dem Trocknen bei 216 bis 2220.
Beispiel 2 : In eine eisgekühlte Lösung von 4 g (0, 03 Mol) Aluminiumchlorid in 100 ml absolutem Diäthyläther lässt man unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss in einer Stickstoffatmosphäre langsam eine Suspension von 1, 14 g (0, 03 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 75 ml absolutem Diäthyl- äther derart zulaufen, dass die Reaktionstemperatur nicht über 50 steigt. Anschliessend wird eine Suspension von 2, 93 g (0, 01 Mol) 1, 3, 4, 5-Tetrahydro-2H-dibenzo [2, 3 : 6, 7] thiepino[ 4, 5-d] azepin-2on in 50 ml absolutem Diäthyläther zugegeben und das Gemisch 24 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf 0 bis 50 wird das überschüssige Aluminiumhydrid vorsichtig durch tropfenweise Zugabe von 10 ml Wassr zersetzt.
Hierauf wird die organische Phase abgetrennt, zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand bleibt das 2, 3, 4, 5-Tetrahydro-1H-dibenzo[2, 3 : 6, 7]thiepino[4, 5-d]azepin zurück, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 142 bis 1430 schmilzt ; Ausbeute 75% ; Smp. des Methansulfonats : 305 bis 3070.
Der Ausgangsstoff, das 1, 3, 4, 5-Tetrahydro-2H-dibenzo [2, 3 : 6, 7] thiepino [ 4, 5-d] azepin-2-on, kann wie folgt hergestellt werden :
198 g (0, 5 Mol) 10, ll-Bis- (brommethyl)-dibenzo [b, f] thiepin werden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bei 50 in 2, 5 1 Acetonitril gelöst. Zu dieser Lösung wird innerhalb 10 min eine Lösung von 59 g Natriumcyanid in 180 ml destilliertem Wasser getropft, wobei durch schwaches Kühlen die Innentemperatur bei 500 gehalten wird. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch noch 30 min bei dieser Temperatur weiterrühren und lässt hierauf 1, 5 1 Eiswasser zulaufen, worauf das Dibenzo [b, b, f ] thiepin-10, 11-diacetonitril auskristallisiert.
Die grauen Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser, dann mit Acetonitril gewaschen und anschliessend im Vakuum bei 600 getrocknet, Smp. 205 bis 2070.
145 g (0, 5 Mol) Dibenzo [b, f] thiepin-10, 11-diacetonitril werden unter Rühren in 2, 75 1 Methylenchlorid gelöst. In diese Lösung wird unter Eiskühlung bei 5 bis 70 während 30 min trockener Bromwasserstoff eingeleitet, wobei sich nach einiger Zeit aus dem Reaktionsgemisch gelbe Kristalle abscheiden. Anschliessend wird die Bromwasserstoffeinleitung gestoppt und noch 30 min bei 5 bis 70 nachgerührt.
Hierauf destilliert man aus dem Reaktionsgemisch zirka die Hälfte des Lösungsmittels im Vakuum ab, nutscht den zurückbleibenden Kristallbrei ab, wäscht mit Methylenchlorid gut nach und trocknet die schwachgelben Kristalle unter vermindertem Druck bei 60 . Das so erhaltene 2-Amino-4-brom-1H-dibenzo [2, 3 : 6, 7] thiepino [4, 5-d] azepin-hydrobromid wird als Rohprodukt weiterverarbeitet.
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Dimethylformamid und 1, 3 l Wasser werden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 2 h am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch bei 90 bis 1000 mit 800 ml Wasser verdünnt und dann durch Eiskühlung auf 5'abgekühlt, wobei das 1, 5-Dihydro-2H-dibenzo [ 2, 3 : 6, 7] thiepino-
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dukt bei 253 bis 2560.
Zu einer Suspension von 22, 8 g (0, 6 Mol). Lithiumaluminiumhydrid in 3, 5 1 absolutem Diäthyl- äther und 350 ml absolutem Tetrahydrofuran wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre innerhalb 30 min eine Suspension von 61, 4 g (0, 2 Mol) 1, 5-Dihydro-2H-dibenzo[2, 3 : 6, 7]thiepino[4, 5-d]- azepin-2, 4 (3H)-dion in 200 ml absolutem Diäthyläther zugegeben, wobei die Temperatur bei 20 bis 300 gehalten wird. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch noch 24 h unter Rückfluss kochen
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und kühlt es dann auf 0 bis 5 ab. Durch vorsichtiges Zutropfen von 150 ml Essigsäureäthylester und nachfolgend von 300 ml Wasser wird das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zersetzt.
Die organische Phase wird abgetrennt, zuerst mit 2 n Salzsäure und dann mit Wasser mehrmals gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und hierauf vollständig eingedampft. Als Rückstand bleibt das 1, 3, 4, 5-Tetrahydro-2H-dibenzo[ 2, 3 : 6, 7]thiepino[ 4, 5-d ]azepin-2-on vom Smp. 195 bis 198 zurück.
Beispiel 3 : 8, 38 g (0, 03 Mol) 2, 3, 4, 5-Tetrahydro-lH-dibenzo [2, 3 : 6, 7] thiepino [4, 5-d] azepin werden unter Rühren in 6 ml 85%iger Ameisensäure bei 40 bis 500 gelöst. Diese Lösung wird nun mit 2, 4 ml 35%iger Formaldehydlösung versetzt und anschliessend 12 h bei einer Innentemperatur von 95 bis 1000 weitergerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf 20 ab, verdünnt es mit 100 ml Wasser und stellt diese Lösung mit konzentrierte Ammoniak phenolphthaleinalkalisch, wobei sich das rohe 3-Methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-dibenzo [2, 3 : 6, 7] thiepino [4, 5-d] azepin als Öl abscheidet.
Man extrahiert die Rohbase mit Äther, trennt die organische Phase ab, wäscht sie zweimal mit Wasser und dampft sie nach dem Trocknen über Natriumsulfat vollständig ein. Die Base wird nun wie folgt in das Methansulfonat übergeführt : 8, 4 g Rohbase werden in 40 ml Aceton gelöst und vorsichtig mit 2, 6 g Methansulfonsäure versetzt, worauf das 3-Methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-dibenzo [ 2, 3 : 6, 7] thiepino [4, 5-d] azepinmethansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol bei 256 bis 2580 schmilzt ; Ausbeute 88%.
Beispiel 4 : 8, 38 g (0, 03 Mol) 2, 3, 4, 5-Tetrahydro-lH-dibenzo [2, 3 : 6, 7] thiepino [4, 5-d] azepin werden unter Rühren in 80 ml 50%iger Essigsäure gelöst. Diese Lösung wird nun auf einmal mit 8, 16 g (0, 08 Mol) Essigsäureanhydrid versetzt und 12 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer ganz eingedampft, der Rückstand in Äther gelöst, die Ätherlösung einmal mit Salzsäure, einmal mit 2 n Natronlauge und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Ätherlösung vollständig eingedampft, wobei das 3-Acetyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-dibenzo [ 2, 3 : 6, 7] thiepino [ 4, 5-d] azepin als gelbes Öl zurückbleibt.
Die 9, 4 g rohe Acetylverbindung löst man in 150 ml absolutem Diäthyläther und tropft diese Lösung innerhalb 1 h zu einer Suspension von l, 6 g (0, 042 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml absolutem Diäthyläther, wobei das Reaktionsgemisch zum Sieden kommt. Anschliessend wird noch 6 h am Rückfluss weitergekocht. Nach dem Abkühlen auf 0 bis 5 wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit 40 ml Wasser versetzt und die organische Phase abgetrennt ; man wäscht sie mit Wasser und dampft sie nach dem Trocknen über Natriumsulfat vollständig ein.
Der ölige Rückstand wird in 10 ml Aceton gelöst und auf -100 abgekühlt, worauf das 3-Äthyl- 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-dibenzo [2, 3 : 6, 7] thiepino [4, 5-d] azepin vom Smp. 106 bis 1070 auskristallisiert ; Ausbeute 78% ; Das Methansulfonat wird nach dem Verfahren gemäss Beispiel 16 hergestellt, Smp. 212 bis 2140 (aus absolutem Äthanol).
Beispiel 5 : Analog Beispiel 2 stellt man folgendes Endprodukt her :
Aus 30 g (0, 1 Mol) eines Gemisches von 1, 3, 4, 5-Tetrahydro-2H-thieno [2', 3' : 2, 3] [l] benzothiepino [4, 5-d] azepin-2-on und 1, 2, 3, 5-Tetrahydro-4H-thieno [2', 3' : 2, 3] [ 1] benzothiepino [4, 5-d] - azepin-4-on das 2, 3, 4, 5-Tetrahydro-lH-thieno [2', 3' : 2, 3] [ 1 ] benzothiepino [4, 5-d] azepin, Smp. 119 bis 1200 (aus Diäthyläther) ; Ausbeute 93%.
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Der Ausgangsstoff, das Gemisch von 1, 3, 4, 5-Tetrahydro-2H-thieno [2', 3' : 2, 3] [ I] benzothiepino- [4, 5-d] azepin-2-on und 1, 2,3, 5-Tetrahydro-4H-thieno [ 2', 3'] [1] thiepino [4, 5-d] azepin-4-on kann analog der Ausgangsstoffherstellung von Beispiel 11 wie folgt hergestellt werden : aus 201 g (0, 5 Mol) 4, 5-Bis- (brommethyl) -thieno [ 2, 3-b] [1] benzothiepin das Thieno-
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2, 3-b] [l] benzothiepin-4, 5-diacetonitril, Smp. 170 bis 172 (aus Acetonitril) ; aus 147 g (0, 5 Mol) Thieno [2, 3-b] [ 1 ] benzothiepin-4, 5-diacetonitril ein Gemisch von 2-Amino-
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Smp. 215 bis 2180 (aus Methanol) ; und aus 62, 6 g (0, 2 Mol l, 5-Dihydro-2H-thieno [2', 3' :
2, 3] [l] benzothiepino [4, 5-d] azepin-2, 4 (3H)-
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aus 14, 3 g (0, 05 Mol) 2, 3, 4, 5-Tetrahydro-lH-thieno [2', 3' : 2, 3] [ 1] benzothiepino [4, 5-d] azepin das 3-Methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-thieno [2', 3' : 2, 3] [1] benzothiepino [4, 5-d] azepin als Rohprodukt ; Methansulfonat Smp. 208 bis 2090 (aus absolutem Äthanol) ; Ausbeute 90%.
Beispiel 7 : Analog Beispiel 4 stellt man folgendes Endprodukt her : aus 14, 3 g (0, 05 Mol) 2, 3, 4, 5-Tetrahydro-lH-thieno [2', 3' : 2, 3] [1] benzothiepino [4, 5-d] azepin das 3-Äthyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-thieno [2', 3' : 2, 3] [1] benzothiepino [4, 5-d] azepin, Smp. 127 bis 129 (aus Aceton) ; Methansulfonat Smp. 209 bis 211 (aus absolutem Äthanol) ; Ausbeute 65%.
Beispiel 8 : Analog Beispiel 1 können unter Verwendung der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen hergestellt werden : aus 39, 3 g (0, 1 Mol) 3-[3-(Dimethylamino)-propyl]-1,5-dihydro-2H-dibenzo[2,3:6,7]-thiepino- [4, 5-d] azepin-2, 4 (3H)-dion und 14, 6 g (0, 38 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Diäthyl- äther das 3-[ [3-(Dimethylamino)-propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin als Rohprodukt ; Dihydrochlorid Smp. 285 bis 2890 unter Zersetzung ; Ausbeute 36%.
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thiepino [4, 5-d] azepin-2, 4 (3H)-dion und 14, 6 g (0, 38 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Diäthyläther das 3-[3-(Dimethylamino)-propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-thieno[2',3':2,3] [1]benzothiepino [4, 5-d] azepin als Rohprodukt ;
Dihydrochlorid Smp. 265 bis 2700 unter Zersetzung ; Ausbeute 70% ; aus 37, 4 g (0, 1 Mol) 3- [3- (Dimethylamino)-propyl]-5, 10-dihydro-dibenzo [3, 4 : 6, 7] cyclohepta- [1, 2-d] azepin-2, 4 (lH, 3H)-dion und 14, 6 g (0, 38 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Diäthyl- äther das 3- [3- (Dimethylamino)-propyl]-1,2,3,4,5,10-hexahydrodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-d]azepin, Smp. 80 bis 820 (aus Pentan) ; Ausbeute 89% ; Dihydrochlorid Smp. zirka 3150 (unter Zersetzung).
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden : aa) Zu einer Suspension von 30, 7 g (0, 1 Mol) 1, 5-Dihydro-2H-dibenzo[ 2, 3 : 6, 7] thiepino- [4, 5-d] azepin-2, 4 (3H)-dion in 14, 6 g (0, 12 Mol) frisch destilliertem 3- (Dimethylamino)-propylchlo- rid und 600 ml absolutem Toluol wird unter Rühren und Kochen unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre innerhalb 2 h eine Suspension von 2, 3 g (0, 1 Mol) Lithiumamid in 6, 9 ml absolutem Toluol zugetropft. Das Reaktionsgemisch lässt man anschliessend 20 h unter Rückfluss weiter kochen und kühlt es hierauf auf Raumtemperatur ab. Nach Zugabe von 100 ml Wasser trennt man die organische Phase ab und extrahiert sie dreimal mit je 50 ml 10%iger Methansulfonsäure.
Die sauren Extrakte stellt man mit konzentriertem Ammoniak phenolphthaleinalkalisch, wobei sich das 3- [3- (Dimethylamino)-propyl]-l, 5-dihydro-2H-dibenzo [2, 3 : 6, 7] thiepino [4, 5-d] azepin-2, 4 (3H)-dion kristallin abscheidet, welches nach dem Umkristallisieren aus Äther/Pentan bei 102 bis 1030 schmilzt.
Das Methansulfonat wird wie folgt hergestellt :
30 g Base (0, 076 Mol) werden in 75 ml Aceton gelöst und vorsichtig mit 7, 3 g Methansulfonsäure (0, 076 Mol) versetzt, worauf das 3- [3- (Dimethylamino)-propyl] 1,5-dihydro-2H-dibenzo- [2, 3 : 6, 7] thiepino [4, 5-d] azepin-2, 4 (3H)-dion-methansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 270 bis 2750 unter Zersetzung schmilzt.
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden : bb) aus 31,2 g (0, 1 Mol) 1, 5-Dihydro-2H-thieno [2', 3' : 2, 3] [l] benzothiepino [4, 5-d] azepin-
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das 3- [3-(Dimethylamino)-propyl ]-1,5-dihydro-2H-thieno[2',3':2,3] [1] benzothiepino [4, 5-d] azepin- 2, 4 (3H)-dion, Smp. 117 bis 1190 (aus Aceton) ; Hydrochlorid Smp. 224 bis 2270 (aus absolutem Äthanol) und
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Das 5, 10-Dihydro-dibenzo [3, 4 : 6, 7] cyclohepta [1, 2-d] azepin-2, 4 (lH, 3H)-dion wird analog zu den Ausgangsstoffen von Beispiel 13 hergestellt : aus 189 g (0, 5 Mol) 10, ll-Bis- (brommethyl)-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten (DE-OS 2125654) in 2, 5 1 Acetonitril und 59 g (1, 2 Mol) Natriumcyanid das 5H-Dibenzo [a, d] cyclohepten-10, 11-diacetonitril, Smp. 217 bis 2200 (aus Acetonitril) ; aus 135 g (0, 5 Mol) 5H-Dibenzo [a, b] cyclohepten-10, ll-diacetonitril in 2, 75 1 Methylenchlorid mit trockenem Bromwasserstoff das 2-Amino-4-brom-1,10-dihydro-dibenzo[3,4,:6,7]cyclohepto[1,2-d]azepin-hydrobromid, Rohprodukt ;
aus 86, 5 g (0,2 Mol) 2-Amino-4-brom-1,10-dihydro-dibenzo[2,4:6,7] cyclohepta [1, 2-d] azepin- - hydrobromid, 1, 5 1 Dimethylformamid und 1, 3 l Wasser das 5, lO-Dihydro-dibenzo [3, 4 : 6, 7] cyclo- hepta [1,2-d]azepin-2,4[1H,3H)-dion, Smp. 265 bis 2680 (aus Aceton).
Beispiel 9 : Analog Beispiel 1 können unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe folgende Verbindungen hergestellt werden :
3-Butyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7] thiepino[4,5-d] azepin, Smp. 107 bis 1080 (aus Aceton) ; Methansulfonat Smp. 218 bis 2200 (absolutem Äthanol) :
3-Allyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7] thiepino [4, 5-d] azepin als Rohprodukt Methansulfonat Smp. 225 bis 2270 (aus absolutem Äthanol) : das 3-Propinyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d] azepin als Rohprodukt ; Methansulfonat Smp. 218 bis 2210 (aus absolutem Äthanol) :
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bis 115 (aus absolutem Äthanol) :
Methansulfonat Smp. 248 bis 2520 (aus absolutem Äthanol) :
3-(Cyclohexylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7] thiepino [4, 5-d] azepin, Smp. 113 bis 1150 (aus Aceton) : Methansulfonat Smp. 256 bis 2580 (aus absolutem Äthanol) : 1, 2, 4, 5-Tetrahydro-3H-dibenzo [ 2, 3 : 6, 7 ] thiepino [4, 5-d] azepin-3-äthanol, Smp. 157 bis 159 (aus Aceton) ; Methansulfonat Smp. 194 bis 198 (aus absolutem Äthanol) :
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dukt, Methansulfonat Smp. 213 bis 216 (aus absolutem Äthanol) :
3- [3- (Methylthio)-propyl]-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-dibenzo [2, 3 : 6, 7] thiepino [4, 5-d] azepin als Rohprodukt ;
Methansulfonat Smp. 212 bis 214 (aus absolutem Äthanol) :
3- [2- (Methylthio)-äthyl]-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-dibenzo [2, 3 : 6, 7] thiepino [4, 5-d] azepin, Smp. 91 bis 92 (aus Pentan) ; Methansulfonat Smp. 218 bis 2200 (aus absolutem Äthanol) :
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3, 4, 5-tetrahydro-1H-dibenzo [ 2, 3Hydrochlorid Smp. 266 bis 2680 (aus absolutem Äthanol) :
7-Chlor-3-(cyclopentylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7] thiepin [4, 5-d] azepin, Smp. 123 bis 1260 (aus Aceton) ; Methansulfonat Smp. 195 bis 198 (aus absolutem Äthanol).
Beispiel 10 : Analog Beispiel 1 können unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe
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: 3-Äthyl-l, 2, 3, 4, 5, 10-hexahydro-dibenzo [3, 4 : 6, 7] cyclo-Smp. des Methansulfonats : 220 bis 221 .
Beispiel 11 : Eine Suspension von 19, 4 g (0, 05 Mol) 3-Benzyl-1, 2, 3, 4, 5, 10-hexahydrodibenzo- [3, 4 : 6, 7] cyclohepta [l, 2-d] azepinhydrochlorid und 2 g 5%iger Pd-Kohle in 900 ml Methanol wird bei Normaldruck und 40 bis 50 bis zur Aufnahme von 770 ml Wasserstoff hydriert. Anschliessend wird vom Katalysator abgenutscht und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Das als Rückstand zurückbleibende rohe 1, 2, 3, 4, 5, 10-Hexahydrodibenzo [3, 4 : 6, 7] cyc1ohepta- [l, 2-d] azepin-hydrochlorid wird aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 295 bis 3000 Ausbeute 94%.
Zur Freisetzung der Base wird das Hydrochlorid in 250 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 100 ml konzentrierter Ammoniaklösung geschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird abgetrennt und bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Dann versetzt man mit Hexan, wobei das 1, 2, 3, 4, 5, 10-Hexahydrodibenzo [3, 4 : 6, 7] cyc10hepta [1, 2-d]azepin vom Smp. 190 bis 191 auskristallisier.
Zur Überführung ins Methansulfonat wird die freie Base in Methylenchlorid gelöst, mit der
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Beispiel 12 : Analog Beispiel 1 kann unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe folgende Verbindung hergestellt werden : 3- (Cyclopentylmethyl)-l, 2, 3, 4, 5, 10-hexahydrodibenzo- [3, 4 : 6, 7]cyclohepta [1, 2-d]azepin vom Smp. 141 bis 142 .
Zur Überführung ins Methansulfonat wird die Base in Methylenchlorid gelöst, mit der theoreti-
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in Methylenchlorid aufgenommen und die Methylenchloridlösung bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Dann versetzt man mit Hexan, wobei das 3-Methyl-l, 2, 3, 4, 5, 10-hexahydrodibenzo [3, 4 : 6, 7]- cyclohepta [1, 2-d] azepin vom Smp. 144 bis 1460 auskristallisiert. (Ausbeute 97%). Zur Überführung ins Methansulfonat wird die Base in Methylenchlorid gelöst, mit der theoretischen Menge Methan-
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Beispiel 14 : Analog Beispiel 1 kann unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe die folgende Verbindung hergestellt werden: 3-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino- [4, 5-d] azepin vom Smp. 149 bis 150 .
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Zur Überführung ins Hydrochlorid löst man 3, 0 g der Base in 100 ml Aceton und versetzt unter Rühren mit 2, 2 ml einer 4 n Chlorwasserstofflösung in Äther und gibt soviel Äther hinzu,
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Beispiel 15 : Analog Beispiel 1 können unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe folgende Verbindungen hergestellt werden : 3- (2-Phenyläthyl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-dibenzo [ 2, 3 : 6, 7J thiepino [4, 5-d] azepin, Smp. 96 bis 99 (aus Acetonitril) ; Methansulfonat Smp. 161 bis 164 (aus Äthanol) ; 7-Methoxy-3-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-dibenzo [2, 3 : 6, 7] thiepino [4, 5-d] azepin, Smp. 108 bis 112 (aus Aceton) ;
Hydrochlorid Smp. 220 bis 224 (aus absolutem Äthanol) ; 7-Methylthio-3- (cyclopentylmethyl)-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-dibenzo [2, 3 : 6, 7] thiepino [4, 5-d] azepin, Rohprodukt, Methansulfonat Smp. 206 bis 209 (aus absolutem Äthanol) ;
3,7-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7] thiepino [4, 5-d] azepin, Rohprodukt ; Hydrochlorid Smp. 265 bis 2680 (aus absolutem Äthanol) ;
7-Brom-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo [2,3:6,7] thiepino [4, 5-d] azepin, Rohprodukt ; Hydrochlorid Smp. 280 (unter Zersetzung) (aus absolutem Äthanol) ;
3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-phenanthro[9,10-d] azepin, Smp. 142 bis 145 (aus Aceton) Methansulfonat Smp. 242 bis 244 (aus Äthanol) ;
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3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-thieno[2',3':1,2]naphtho[4,5-d]azepin, Rohprodukt;
Hydrochlorid Smp. 273 bis 280 unter Zersetzung (aus Methanol) ;
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3-Methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-dibenz [2, 3 : 6, 7] oxepino [ 4, 5-d ] azepin, Smp. 147 bis 1490 (aus Acetonitril) ; Hydrochlorid Smp. 282 bis 285 (aus absolutem Äthanol) ;
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3-Isopropyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-dibenz [2, 3 : 6, 7] oxepino [4, 5-d] azepin, Smp. 125 bis 128 (aus Acetonitril) ; Maleat Smp. 175 bis 1770 (aus Aceton) ;
3-(Cyclopentylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3,:6,7] oxepino [4, 5-d] azepin vom Smp. 99 bis 1010 dar.
Smp. des Methansulfonats 2800 unter Zersetzung.
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(aus Hexan) ; Hydrochlorid Smp. 245 bis 2480 (aus absolutem Äthanol/Aceton) ; 3-Methyl-l, 2, 3, 4, 5, 10-hexahydro-dibenz [b, f] azepino [4, 5-d] azepin, Smp. 121 bis 124 (aus Methanol) ; Methansulfonat Smp. 263 bis 2660 (aus absolutem Äthanol/Aceton) ; und
3- (Cyclopentylmethyl)-1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenz[b,f] azepin [4, 5-d] azepin, Smp. 72 bis 75 (aus Pentan) ; Methansulfonat Smp. 271 bis 274 (aus Methanol).
Beispiel 16 : Ein Gemisch von 16, 2 g (0, 05 Mol) 7-Methoxy-3-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-di- benzo [2, 3 : 6, 7] thiepino [4, 5-d] azepin (hergestellt nach Beispiel 15 und 140 ml 48%ige wässerige Bromwasserstoffsäure wird während 2 h unter Rühren am Rückfluss gekocht, dann auf 200 abgekühlt.
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Das ausgefallene Hydrobromid des 7-Hydroxy-3-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-dibenzo [2, 3 : 6, 7] thiepino [4, 5-d] azepins wird abfiltriert und in 160 ml 60% igem wässerigem Methanol gelöst.
Die Lösung wird durch Zugabe von konzentrierter wässeriger Ammoniaklösung phenolphthaleinalkalisch gestellt, worauf das freie 7-Hydroxy-3-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-dibenzo [2, 3 : 6, 7] thiepino [4, 5-d] azepin auskristallisiert. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 216 bis 2180 ; Ausbeute 77%.
Zur Überführung ins Methansulfonat löst man 9, 3 g (0, 03 Mol) Base in 380 ml Aceton und versetzt diese Lösung unter Rühren mit 2, 88 g (0, 03 Mol) Methansulfonsäure, worauf das 7-Hydroxy- 3-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-dibenzo [2, 3 : 6, 7] thiepino [4, 5-d] azepinmethansulfonat vom Smp. 282 bis 2860 auskristallisiert.
Beispiel 17 : Ein Gemisch von 18, 6 g (0, 05 Mol) 7-Brom-3-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-dibenzo- [2, 3 : 6, 7] thiepino [4, 5-d] azepin, (hergestellt nach Beispiel 15) 10, 7 g (0, 12 Mol) Kupfer-l-cyanid in 20 ml Dimethylformamid wird in einer Stickstoffatmosphäre 22 h unter Rühren auf 1800 erwärmt.
Hierauf wird auf 30 abgekühlt, mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 50 ml einer 50%igen wässerigen Äthylendiaminlösung versetzt. Die organische Phase wird anschliessend abgetrennt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingedampft. Der kristalline Rückstand, das 7-Cyano-3-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-dibenzo [2, 3 : 6, 7] thiepino [4, 5-d] azepin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan/Essigsäureäthylester bei 154 bis 157 ; Ausbeute 61%.
Zur Überführung ins Methansulfonat löst man 9, 6 g (0, 03 Mol) Base in 50 ml Aceton und versetzt diese Lösung unter Rühren mit 2, 88 g (0, 03 Mol) Methansulfonsäure, worauf das 7-Cyano- 3-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-dibenzo [2, 3 : 6, 7] thiepino [4, 5-d] azepin-methansulfonat vom Smp. 247 bis 2500 auskristallisiert.
Beispiel 18 : Analog Beispiel 1 kann unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe die folgende Verbindung hergestellt werden : 3-Äthyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-dibenzo [2, 3 : 6, 7] thiepino [4, 5-d] azepin-hydrochlorid ; Smp. des Methansulfonats : 212 bis 214 .
Beispiel 19 : 27, 6 g (0, 1 Mol) 3-Methyl-1, 2, 3, 4, 5, 10-hexahydro-dibenz[ b, f] azepino[ 4, 5-d] azepin werden in einer Mischung von 130 ml Hexametapol und 130 ml absolutem Toluol unter Rühren gelöst. Zu dieser Lösung tropft man innerhalb 15 min eine Suspension von 7, 8 g (0, 2 Mol) Natriumamid in 24 ml absolutem Toluol, wobei die Temperatur durch leichtes Kühlen bei 18 bis 20 gehalten wird ; gleichzeitig wird ein trockener Stickstoffstrom durch die Reaktionslösung geleitet, um das entstandene Ammoniak auszutreiben. Nach Beendigung des Zutropfens lässt man noch 30 min nachrühren und tropft anschliessend eine Lösung von 14, 2 g (0, 1 Mol) Methyljodid in 100 ml absolutem Toluol innerhalb 15 min zu, wobei durch Eiskühlung die Temperatur weiterhin bei 18 bis 200 gehalten wird.
Hierauf lässt man das Reaktionsgemisch noch 15 min nachrühren und giesst es dann langsam auf ein Gemisch von 2 l Wasser und 400 ml Toluol. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wäscht man mit Wasser und dampft sie nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat im Vakuum vollständig ein. Der kristallisierte Rückstand, das 3, 10-Dimethyl-1, 2, 3, 4, 5, 10-hexahydro-dibenz [b, f) azepino- [4, 5-d] azepin, wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 197 bis 1990 ; Ausbeute 83% ; Methansulfonat Smp. 231 bis 233 (aus absolutem Äthanol).
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden : aus 42, 1 g (0, 1 Mol) 5-Acetyl-10, 11-bis- (brommethyl) -5H-dibenz [b, f) azepin und 11, 8 g (0, 24 Mol) Natriumcyanid in 500 ml Acetonitril das 5-Acetyl-5H-dibenz [b, f] azepin-10, 11-diacetoni- tril, Smp. 183 bis 1850 (aus Benzol) ; aus 31, 3 g (0, 1 Mol) 5-Acetyl-5H-dibenz [b, f) azepin-10, 11-diacetonitril, 400 ml Methanol,
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8(0, 06 Mol) Methylamin und 16, 25 g (0, 125 Mol) Diisopropyläthylamin des 3-Methyl-l, 2, 3, 4, 5, 10-hexa- hydro-dibenz [b, f]azepino[4, 5-d]azepin, Smp. 121 bis 124 (aus Methanol) ; Methansulfonat Smp. 263 bis 2660 (aus absolutem Äthanol/Aceton).
Beispiel 20 : Analog zu Beispiel 1 können unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe folgende Verbindungen hergestellt werden : 3-Propyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-dibenzo [2, 3 : 6, 7] thiepin [4, 5-d] azepin, Smp. 128 bis 130 (aus
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7-Brom-3- (cyclopentylmethyl)-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-dibenzo [2, 3 : 6, 7] thiepino [4, 5-d] azepin, Smp. 120 bis 1230 (aus Äthanol) ;
7-Brom-3-äthy6l-1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7] thiepino [4, 5-d] azepin, Rohprodukt.
Beispiel 21 : Ein Gemisch von 19, 3 g (0, 05 Mol) 7-Brom-3-äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo- [2, 3 : 6, 7] thiepino [4, 5-d] azepin, 10, 7 g (0, 12 Mol) Kupfer-I-cyanid in 20 ml Dimethylformamid wird in einer Stickstoffatmosphäre 22 h unter Rühren auf 1800 erwärmt. Hierauf wird auf 30 abgekühlt, mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 50 ml einer 50%igen wässerigen Äthylendiaminlösung versetzt. Die organische Phase wird anschliessend abgetrennt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingedampft.
Der kristalline Rückstand, das 7-Cyano-3-äthyl-2, 3-4, 5- tetrahydro-1H-dibenzo [2, 3 : 6, 7] thiepino [4, 5-d] azepin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan/Essigsäureäthylester bei 154 bis 156 ; Ausbeute 57%.
Zur Überführung ins Methansulfonat löst man 10 g (0, 03 Mol) Base in 50 ml Aceton und versetzt diese Lösung unter Rühren mit 2, 88 g (0, 03 Mol) Methansulfonsäure, worauf das 7-Cyano-3- äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7] thiepino [4, 5-d] azepin-methansulfonat vom Smp. 220 bis 2230 auskristallisiert.
Auf analoge Weise kann hergestellt werden : aus 22 g (0, 05 Mol) 7-Brom-3-(cyclopentylmethyl)-2,3,4,6-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino [4, 5-d] azepin, 10, 7 g (0, 12 Mol) Kupfer- (D-cyanid in 20 ml Dimethylformamid, das 7-Cyano-3- (cyclopentylmethyl)-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-dibenzo [2, 3 : 6, 7] thiepino [4, 5-d] azepin, Smp. 170 bis 172 (aus Methanol) : Ausbeute 60% ; Methansulfonat Smp. 203 bis 2060 (aus absolutem Äthanol).
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