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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinverbindungen, die zahlreiche pharmakologische Effekte aufweisen und als oder in pharmazeutischen Mitteln bzw. Arzneimitteln verwendet werden können, die für die Behandlung oder Verhinderung von Störungen des zentralen Nervensystems bei Menschen und Tieren eingesetzt werden können.
Verbindungen auf Basis des Ergolin-Ringsystems
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weisen eine überraschende Vielzahl von pharmazeutischen Aktivitäten auf. So weisen beispielsweise die Amide der Lysergsäure wertvolle und einzigartige pharmakologische Eigenschaften auf und dazu gehören beispielsweise die in der Natur vorkommenden Peptid-Alkaloide ; Ergocornin, Ergokryptin, Ergonovin, Ergocristin, Ergosin und Ergotamin, synthetische Oxytocin-Alkaloide, wie Methergin und das synthetische Hallucinogen-Lysergsäurediäthylamid oder LSD. Ergotamin, ein 9-Ergolen mit einer Peptid-Seitenkette, wird seit langem für die Behandlung der Migräne verwendet und kürzlich
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in der Natur vorkommenden als auch die vollständig oder teilweise synthetischen, teilen diese multiplen pharmakologischen Eigenschaften mit den Peptidderivaten.
D-6-Methyl-8-cyanomethylergolin wurde beispielsweise von Semonsky et al,"Coll. Czech. Chem. Commun.", 33, 577 (1968), hergestellt und es wurde gefunden, dass es die Trächtigkeit bei Ratten (vgl."Nature", 221,666 [1969], und US-PS Nr. 3, 732, 231) durch Störung der Abscheidung des leuteotropen Hypophysenhormons und der Hypophysen-Gonadotropine oder durch Inhibierung der Abscheidung von Prolactin (vgl. Seda et al,"Reprod. Fert.", 24,263 [1971], und Mantle und Finn, ibid, 441) verhindert. Semonsky et al, "Coll. Czech. Chem. Comm.", 36,220 [1971], haben auch bereits D-6-Methyl-8-ergolinylacetamid hergestellt, eine Verbindung, von der behauptet wird, dass sie Antifertilitäts- und Anti-Laktations- - Effekte bei Ratten aufweist.
Es wurden auch bereits die 2-Halogenderivate von D-6-Methyl-8-cyanomethylergolin und D-6-Methyl-8-ergolinylacetamid hergestellt und auf ihre Prolactin inhibierende Aktivität hin untersucht (vgl. M. J. Sweeney, J. A. Clemens, E. C. Kornfeld und G. A. Poore, 64. jährliches Treffen der"Amer. Assoc. Cancer Research", April 1973). Bisher wurde jedoch kein Versuch unternommen, die 7-oder 8-Aza-Analoga der oben beschriebenen, in der Natur vorkommenden 6-Aza-ergot-Derivate herzustellen.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinverbindungen der allgemeinen Formel
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worin A-B eine Gruppe der Formel -CH2-NR3- oder -NR3-CH2- ist, wobei R3 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyl, C3-6-Alkenyl oder
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mel (I) durch die allgemeine Formel dargestellt werden :
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Wenn A-B eine Gruppe der Formel -NR3-CH2- darstellt, können die Verbindungen der Formel (I) durch die allgemeine Formel dargestellt werden :
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In diesen Verbindungen bedeuten vorzugsweise R1 und R'jeweils Wasserstoff. "C1-6-Alkyl" umfasst sowohl verzweigtkettige als auch geradkettige (unverzweigte Gruppen,
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verbunden mit einer Alkylgruppe, z.
B. solchen, wie sie oben aufgezählt sind und die 1 bis 4 C-Atome enthalten. Die Benzylgruppe ist vorzugsweise unsubstituiert, eine Substitution umfasst jedoch beispielsweise 1 bis 3 Substituenten, wie Halogen, Alkyl, insbesondere Methyl, Alkoxy, insbe-
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Gruppe ist eine solche, in der X Chlor oder Brom bedeutet.
Beispiele für die erfindungsgemäss hergestellten neuen Isochinoline, auf die die Erfindung jedoch nicht beschränkt ist, sind die folgenden :
1,4, 5,6, 7,8-Hexahydroindolo [ 4, 3-fg] isochinolin ; 7-Methyl-1, 4. 5. 6,7, 8-hexahydroindolo [ 4, 3-fg] isochinolin ;
7, 9-Dimethyl-1, 4, 5,6, 7,8-hexahydroindolo [4, 3-fg] isochinolin ;
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7-n-Propyl-9-methyl-l, 4,5, 6,7, 8-hexahydroindolo [ 4, 3-fg] isochinolin ; 7-n-Hexyl-9-methyl-1, 4,5, 6,7, 8-hexahydroindolo [4, 3-fg] isochinolin ; 7-Isopropyl-9-methyl-1, 4,5, 6,7, 8-hexahydroindolo [4, 3-fg] isochinolin ; 7-Cyclopropyl-9-methyl-1, 4, 5,6, 7, 8-hexahydroindolo [4, 3-fg] isochinolin ;
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[4, 3-fg] isochinolin ;7- (3, 3-Dimethylpropen-2-yl) -9-methyl-1, 4, 5,6, 7,8-hexahydroindolo [4, 3-fg] isochinolin ; 7.-Acetyl-9-methyl-1, 4,5, 6,7, 8-hexahydroindolo [4, 3-fg] isochinolin ; 9-Methyl-l, 4,5, 6,7, 8-hexahydroindolo 4, 3-fg] isochinolin ; 9-Äthyl-1, 4,5, 6,7, 8-hexahydroindolo [4, 3-fg] isochinolin ; 9-Äthyl-7-methyl-1, 4, 5. 6, 7,8-hexahydroindolo [4, 3-fg] isochinolin ;
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3-fg] isochinolin ;8-n-Propyl-9-methyl-1, 4,5, 6,7, 8, 9, 10-octahydroindolo [3, 4-gh] isochinolin ; 8-n-Hexyl-9-methyl-1, 4,5, 6,7, 8, 9, 10-octahydroindolo [3, 4-gh] isochinolin ;
8-Isopropyl-9-methyl-1, 4,5, 6,7, 8, 9, 10-octahydroindolo [3, 4-gh] isochinolin ; 8-Cyclopropyl-9-methyl-1, 4,5, 6,7, 8, 9, 10-octahydroindolo [ 3, 4-gh] isochinolin ; 8-Cyclopropylmethyl-9-methyl-1, 4,5, 6,7, 8, 9, 10-octahydroindolo [3, 4-gh] isochinolin ; 8-Benzy l-9-methy I-I, 4,5, 6,7, 8, 9, 10-octahydroindolo [3, 4-gh] isochinolin ; 8-Allyl-9-methyl-1, 4,5, 6,7, 8, 9, 10-octahydroindolo [3, 4-gh] isochinolin ;
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-9-methyl-1, 4, 5, 6,8-Acetyl-9-methyl-1, 4,5, 6,7, 8, 9, 10-octahydroindolo [3, 4-gh] isochinolin ;
2-Brom-7, 9-dimethyl-1, 4,5, 6, 7, 8-hexahydroindolo [ 4, 3-fg] isochinolin ; 2-Chlor-7-methyl-1, 4,5, 6,7, 8-hexahydroindolo [ 4, 3-fg] isochinolin ;
2-Brom-7-cyclopropylmethyl-9-methyl-1, 4,5, 6,7, 8-hexahydroindolo [ 4, 3-fg] isochinolin ;
2-Brom-8, 9-dimethyl-1, 4,5, 6,7, 8, 9, 10-octahydroindolo [3, 4-gh] isochinolin ; 2-Chlor-9-methyl-1, 4,5, 6,7, 8, 9, 10-octahydroindolo [3, 4-gh] isochinolin ;
2-Brom-8-cyclopropylmethyl-9-methyl-1, 4,5, 6,7, 8, 9, 10-octahydroindolo [3, 4-gh] isochinolin.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Isochinolin sind brauchbar sowohl in der freien Basenform als auch in Form ihrer Säureadditionssalze. Bei den Säureadditionssalzen handelt es sich vorzugsweise um die pharmazeutisch verträglichen, nichttoxischen Additionssalze mit geeigneten Säuren, wie z. B. solche mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z. B. Glykolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, o-Acetoxybenzoesäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, oder organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthylsulfonsäure, Toluol-p-sulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure.
Abgesehen von den pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen fallen auch die andern Salze unter den Rahmen der erfindungsgemäss erhältlichen Säureadditionssalze, wie z. B. diejenigen mit Picrinsäure oder mit Oxalsäure ; sie können als Zwischenprodukt für die Reinigung der Verbindungen oder für die Herstellung von andern, beispielsweise pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen oder für die Identifikation, die Charakterisierung oder Reinigung der Basen verwendet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
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11erforderlichenfalls b) eine so erhaltene Verbindung der Formel (I), worin X Wasserstoff bedeutet, mit einem
Halogenierungsmittel umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin X ein Halogen bedeutet, und/oder gegebenenfalls c) eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet, mit einem Alky- lierungsmittel oder einem Acylierungsmittel umsetzt unter Bildung einer Verbindung der
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Verbindung der Formel (I) in ihr Säureadditionssalz überführt.
Im folgenden wird die Herstellung erfindungsgemäss erhältlicher Verbindungen an Hand von Reaktionsschemata beschrieben, wobei von einem Keton der allgemeinen Formel
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Die Reaktion (a) kann durch Bildung des entsprechenden Enolats mit Lithiumdiisopropylamid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen-70 und 0 C und durch die anschliessende Alkylierung mit einem geeigneten Acetonylierungsmittel, wie einem 2-Nitroalken, z. B. 2-Nitropropen, bewirkt werden, wobei die Hydrolyse nach der Alkylierung mit einer starken Säure, wie z. B. Perchlorsäure, das Diketon ergibt :
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Die Cyclisierungsstufe (b) ist eine Aldolkondensation, die durch Erhitzen des Diketons am Rückfluss mit einer starken Base, wie Kaliumhydroxyd, in einem Alkanlösungsmittel, wie Äthanol, bewirkt werden kann. Während der Durchführung der Cyclisierung wird die N-Benzoyl-Schutzgruppe abgespalten.
Nach der partiellen Aufarbeitung wird das rohe Indolin mit Essigsäureanhydrid oder einem ähnlichen Acetylierungsmittel umgesetzt, um das 1-Stickstoffatom des Systems zu schützen.
Die Reaktion (c) umfasst eine Aldolkondensation ähnlich derjenigen der Reaktion (b) zur Herstellung der cyclischen Indolin-Struktur, das 1-Stickstoffatom ist in dieser Stufe jedoch nicht geschützt. Stattdessen wird das Indolfragment durch Aromatisierung mit aktivem Mangandioxyd oder einem andern geeigneten Dehydrogenierungsmittel unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels, wie Aceton, gebildet.
Die Reaktionen (d), (e) und (p) können gemäss zweier Methoden durchgeführt werden. Die erste dieser Methoden umfasst die bekannte Schmidt-Reaktion, bei der das Keton in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie Schwefelsäure, mit Stickstoffwasserstoffsäure umgesetzt wird. Alternativ kann das Keton in das entsprechende Oxim überführt werden, das nach der Beckmann-Umlagerung unterworfen wird.
Die Reaktionen (f), (i) und (q) umfassen die aufeinanderfolgende Entfernung der Schutzgruppe vom 1-Stickstoffatom unter Verwendung einer starken Base, wie Kaliumhydroxyd, woran sich die Aromatisierung unter Anwendung ähnlicher Bedingungen wie derjenigen, wie sie oben für die Reaktion (c) angegeben sind, anschliesst.
Die N-Alkylierungsreaktionen (g) und (r) können bewirkt werden durch Erzeugung des Anions mit einer starken Base, wie Natriumhydrid, bei einer Temperatur von 60 bis 65 C, woran sich die Alkylierung mit irgendeinem geeigneten Alkylierungsmittel anschliesst. Die Reaktion (1) wird bei einer etwas höheren Temperatur, beispielsweise bei 70 bis 95 C, während etwa 3 h durchgeführt.
Die Reaktionen (h), (j) und (s) umfassen die Reduktion des Amids unter Verwendung eines chemischen Reduktionsmittels, wie z. B. Natriumdihydridobis (2-methoxyäthoxy) aluminat oder Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von beispielsweise 0 bis 500C.
Die Reaktion (k) umfasst eine konventionelle Alkylierungs- oder Acylierungsreaktion, die durchgeführt werden kann unter Verwendung von Reagentien, wie z. B. dem Säurechlorid oder Säureanhydrid oder eines geeigneten Alkylhalogenids oder Tosylats. Die Reihenfolge der Reaktionen (h) und (k) kann umgekehrt werden.
Die Reaktion (n) umfasst die Reduktion des Ketons der Formel (II) durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart des Adam-Katalysators und die Reaktion (m) wird nach dem gleichen Verfahren durchgeführt.
Die Reaktion (o) kann durchgeführt werden unter Anwendung eines geeigneten Oxydationsverfahrens, indem man beispielsweise das Jones-Reagens oder Pyridiniumchlorchromat verwendet.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin X Halogen bedeutet, wird die entsprechende Verbindung der Formel (I), worin X Wasserstoff bedeutet, mit einem Halogenierungsmittel, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, umgesetzt. Im Falle der Chlorverbindungen wird beispielsweise die geeignete Verbindung mit einer geeigneten Quelle für positives Chlor, wie z. B. N-Chlorsuccinimid, Sulfurylchlorid oder N-Chlorbenzotriazol, vorzugsweise nach dem in der US-PS Nr. 4, 098, 790 beschriebenen Verfahren, umgesetzt. Im Falle der Bromverbindungen wird das geeignete Ausgangsmaterial mit einer geeigneten Quelle für positives Brom, wie z. B. N-Bromsuccinimid, Pyridiniumbromidperbromid und insbesondere Phenyltrimethylammoniumtribromid, umgesetzt.
Die Amide der Formeln (VI) und (VII) sind neu, dementsprechend somit die Verbindung der allgemeinen Formel
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oben angegebene Bedeutung haben.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen eine wertvolle Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem und eine geringe Toxizität. Diese Aktivität wurde in umfangreichen Tests in Tierversuchen gemäss bekannten Verfahren, beispielsweise Erzeugung der Katalepsie, Blockierung der konditionierten Ausweich-Ansprechempfindlichkeit und Umkehr des durch Amphetamin induzierten stereotypen Verhaltens bei Ratten nachgewiesen. Insbesondere stellen die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze stark auf das zentrale Nervensystem wirkende Verbindungen mit neuroleptischen, sedativen oder relaxierenden oder antiemetischen Eigenschaften dar.
Diese Eigenschaften, gekoppelt mit ihrem hohen therapeutischen Index, machen sie wertvoll für die Behandlung von milden Angstzuständen und bestimmten Arten von psychotischen Zuständen, wie z. B. der Schizophrenie und der akuten Manie.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind über einen breiten Dosierungsbereich wirksam, wobei die jeweils verabreichte Dosis von verschiedenen Faktoren, wie z. B. der speziell verwendeten Verbindung, dem Zustand des zu behandelnden Patienten und dem Typ und der Grösse des behandelten Säugetiers abhängt. Die erforderliche Dosierung liegt jedoch normalerweise im Bereich von 0,05 bis 10 mg/kg/Tag, wobei beispielsweise für die Behandlung von Erwachsenen Dosierungen von 0,2 bis 5 mg/kg angewendet werden können.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen und ihre Salze werden normalerweise oral oder durch Injektion verabreicht und für diesen Zweck werden diese Verbindungen und Salze gewöhnlich in Form eines pharmazeutischen Mittels (pharmazeutischen Präparats) verwendet. Diese Mittel werden in auf dem pharmazeutischen Gebiet bekannter Weise hergestellt und enthalten normalerweise mindestens eine aktive erfindungsgemäss herstellbare Verbindung (I) oder mindestens ein erfindungsgemäss herstellbares pharmazeutisch verträgliches Salz, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, dafür geeigneten Träger. Zur Herstellung der Mittel bzw.
Präparate wird der aktive Bestandteil in der Regel mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder in Form eines andern Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel fungiert, kann es sich dabei um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den aktiven Bestandteil dient. Beispiele für geeignete Träger sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Traganth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Talk, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Mittel bzw.
Präparate können, wie auf diesem Gebiet an sich bekannt, so formuliert werden, dass der aktive Bestandteil nach der Verabreichung an den Patienten schnell, gleichmässig oder verzögert freigesetzt wird.
Je nach Art der Verabreichung können die oben genannten Mittel bzw. Präparate zu Tabletten, Kapseln oder Suspensionen für die orale Verwendung und zu Injektionslösungen für die parenterale Verwendung formuliert werden. Die Mittel bzw. Präparate werden vorzugsweise in einer Dosierungseinheitsform formuliert, wobei jede Dosierungseinheitsform 1 bis 200 mg, vorzugsweise 5 bis 100 mg, des aktiven Bestandteils enthält.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
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Beispiel 1 : Herstellung von 1, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydroindolo [ 4, 3-fg] isochinolinmaleat (i) l-Benzoyl-4-acetonyl-l, 2, 2a, 3-tetrahydrobenz [cd] indol-5 (4H) on
4 ml einer 1, 3 molaren Lösung von 0, 0052 Mol Methyllithium in 20 ml Tetrahydrofuran, die über Lithiumaluminiumhydrid destilliert worden war, wurde auf-25 C abgekühlt. Es wurden 0, 8 ml (0, 006 Mol) Diisopropylamin zugegeben und bis zum Aufhören der Gasentwicklung gerührt. Die Lösung wurde auf-70 C abgekühlt und 1, 4 g (0, 004 Mol) 1-Benzoyl-1, 2, 2a, 3-tetrahyrobenz[cd]indol- - 5 (4H) on wurden auf einmal zugegeben, auf-20 C erwärmt und gerührt, bis sich eine klare braune Lösung bildete (45 min).
Dann wurde auf-70 C abgekühlt und es wurden 0, 5 g (0, 006 Mol) 2-Nitropropen zugetropft, auf-30 C erwärmt und 2 h lang gerührt. Es wurde 1 ml Perchlorsäure zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 18 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in 100 ml Wasser gegossen, in Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über MgSO,. getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach der Chromatographie auf Silikagel (Sorbsil U 30-Silikagel) (50% ÄtOAc/Hexan) und nach Kristallisation aus Methanol erhielt man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0, 6 g (45%), Fp. 117 bis 119 C.
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Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Eis/Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert und über MgSO.. getrocknet.
Es wurde 1 ml Essigsäureanhydrid zu den getrockneten Extrakten zugegeben und 1 h gerührt. Nach dem Eindampfen zur Trockne und nach der Kristallisation aus Äthylacetat/Hexan erhielt man das Titelprodukt in einer Ausbeute von 0, 6 g (64%), Fp. 180 bis 182 C.
(iii) 1-Acety 1-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexah ydroindolo [ 4, 3-fg] isochinolin-8 (7H) on a) 2, 2 g (0, 0087 Mol) 1-Acetyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-indolo [3, 4-fg] indan-7- (6H) on in 20 ml Eisessig wurden gerührt und auf 60 C erwärmt. Es wurden 0, 6 g (0, 0087 Mol) Natriumazid zugegeben, danach wurden während 5 min 2 ml konz. Schwefelsäure zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde bei 60 bis 65 C gerührt, bis das Schäumen aufhörte. Es wurden zwei weitere Portionen Natriumazid und konz. Schwefelsäure zugegeben, um die Umwandlung des gesamten Ausgangsmaterials zu vervollständigen.
Die Reaktionsmischung wurde dann auf eine Mischung von Eis und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gegossen, in Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über MgSO,. getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach der Kristallisation aus Methanol erhielt man das Titelprodukt in einer Ausbeute von 1, 7 g (73%), Fp. 300 bis 305 C (Zers. ). b) Gemäss einer andern Methode wurden 200 mg 1-Acetyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-indolo [3, 4-fg]-
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(6H) on,hydro-1H-indolo [3, 4-fg] indan-7- (6H) on-oxim wurde durch Filtrieren und Waschen mit Wasser gewonnen, Ausbeute 200 mg (95%). Die Struktur wurde durch NMR- und Massenspektraldaten bestätigt.
200 mg 1-Acetyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-indolo[ 3, 4-fg] indan-7- (6H) on-oxim in 2 ml Polyphosphorsäure wurden 2 h gerührt und auf 60 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit kaltem Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über MgSO getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach Kristallisation aus Methanol erhielt man 1-Acetyl-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydroindolo- [ 4, 3-fg] isochinolin-8 (7H) on in einer Ausbeute von 160 mg (90%), Fp. 300 bis 305 C (Zers.).
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5 ml Dioxan wurden mit 5 ml 50%iger Natriumhydroxydlösung behandelt und 18 h gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde in Eis/Wasser gegossen, in Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über MgSO.. getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das rohe l, 2, 3, 4, 5, 6-Hexahydroindolo [4, 3-fg] iso- chinolin-8 (7H) on wurde in Aceton gelöst und 18 h mit Mangandioxyd auf 1 g Aktivkohle gerührt.
Das Mangandioxyd wurde abfiltriert und die Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Nach Kristallisation aus Äthylacetat erhielt man das Titelprodukt, Fp. 142 bis 144 C. Die Struktur desselben wurde durch Kombination von Infrarot-, Ultraviolett- und Massenspektraldaten bestätigt.
(v) 1, 4,5, 6,7, 8-Hexahydroindolo [4, 3-fg] isochinolin-maleat
20 mg 1, 4, 5, 6-Tetrahydroindolo [4, 3-fg] isochinolin-8 (7H) on wurden in 10 ml trockenem Benzol gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Natriumdihydridobis (2-methoxyäthoxy) aluminium
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(Red AI) (70%ige Lösung in Benzol, 0, 1 ml) zugegeben und 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, in Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über MgSO.. getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das rohe Produkt wurde in 5 ml Äthylacetat gelöst und es wurden 10 mg Maleinsäure in 1 ml Äthylacetat zugegeben.
Die Kristalle des Produkts wurden durch Filtrieren gesammelt, Fp. 198 bis 201 C (freie Base).
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spiel 1 (i) hergestellt aus 1-Benzoyl-1, 2, 2a, 3-tetrahydrobenz [cd] indol-5 (4H) on und 2-Nitrobuten als nichtkristallisierbares Öl in einer Ausbeute von 66%, Kp. 120 C/6, 65 Pa (Kugelrohr).
(ii) 1-Acetyl-8-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-indolo [ 3, 4-fg] indan-7 (6H)-on wurde wie in Beispiel 1 (ii) hergestellt aus 1-Benzoyl-4- (2-oxobutyl) -1, 2, 2a, 3-tetrahydrobenz [cd] indol-5 (6H) on in einer Ausbeute von 57%, Fp. 223 bis 225 C.
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Beispiel 1 (iii) a) hergestellt aus der obigen Verbindung (ii) in einer Ausbeute von 75%, Fp. 214 bis 216 C. Es wurde auch gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 (iii) b) über das Oximzwischen-
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(iv) 9-Methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydroindolo [ 4, 3-fg ] isochinolin-8 (7H) on wurde wie in Beispiel 1 (iv) aus der obigen Verbindung (iii) hergestellt, Fp. 198 C (Äthylacetat).
(v) Das Titelprodukt wurde wie in Beispiel 1 (v) aus der obigen Verbindung (iv) hergestellt, Fp. 198 bis 200 C.
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a) 140 mg (0, 0005 Mol) 1-Acetyl-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydroindolo[ 4, 3-fg] isochinolin-8 (7H) on wurden zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (50% ige Dispersion, 30 mg, 0, 0006 Mol) in 10 ml Dimethylformamid bei 60 C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min lang gerührt, auf 10 C abgekühlt und es wurden 100 mg (0, 0007 Mol) Methyljodid zugegeben. Das Rühren wurde weitere 30 min fortgesetzt, die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über MgSO,, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Das Titelprodukt wurde aus Äthylacetat kristallisiert, Ausbeute 60 mg (37%) ; seine Struktur wurde durch Massenspektraldaten bestätigt. b) Gemäss einer andern Methode wurden 2, 7 g (0, 01 Mol) 1-Acetyl-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydroindolo- [4, 3-fg] isochinolin-8 (7H) on und 3, 7 g (0, 01 Mol) Cetyltrimethylammoniumbromid in 50 ml Tetrahydrofuran suspendiert und bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 3, 0 g (0, 02 Mol) Methyljodid und 50 ml 50%iges Natriumhydroxyd zugegeben und die Mischung 18 h stark gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über MgSO,. getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Nach Chromatographie auf Silikagel (U30-Silikagel) durch Eluieren mit 1% Methanol in Chloroform und nach Kristallisation aus Äthylacetat erhielt man 1, 3 g der Titelverbindung (Ausbeute 48%), Fp. 250 bis 255 C.
(ii) 7-Methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydroindolo[ 4, 3-fg] isochinolin-8 (7H) on
100 mg 1-Acetyl-7-methyl-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydroindolo [ 4, 3-fg] isochinolin-8 (7H) on in 20 ml Äthanol wurden mit 5 ml 50%iger NaOH-Lösung behandelt und 18 h bei 60 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis/Wasser gegossen, in Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über
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2, 3, 4, 5, 6-hexahydroindolo-(1 g) gerührt ("Journal of Organic Chemistry", 35, 3971 [1970]). Das Mangandioxyd wurde abfiltriert und die Lösung zur Trockne eingedampft. Nach Kristallisation aus Äthylacetat erhielt man das Titelprodukt in Form eines kristallinen Produktes, dessen Struktur durch Massenspektraldaten bestätigt wurde.
Ciii) 7-Methyl-1, 4, 5, 6,7, 8-hexahydroindolo[ 4, 3-fg] isochinolin-maleat
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aluminium (Red-Al) (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol, 0, 5 ml) zugegeben und die Mischung 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit kaltem Wasser verdünnt, in Äthylacetat extrahiert, gewaschen und über MgSO getrocknet. Es wurde 0, 1 g Maleinsäure in 5 ml Äthylacetat zugegeben
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stellt, Fp. 210 bis 212'C.
(ii) 7, 9-Dimethyl-1, 4, 5, 6-tetrahydroindolo [4, 3-fg] isochinolin-8 (7H) on wurde wie in Beispiel 3 (ii) aus der obigen Verbindung (i) hergestellt, Fp. 237 bis 239'C.
(iii) Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 3 (iii) aus der obigen Verbindung (ii) hergestellt, Fp. 166 bis 169 C.
Beispiel 5 : Herstellung von 9-Äthyl-7-methyl-l, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydroindolo [4, 3-fg] isoohinolin- -maleat (i) 1-Benzoyl-4- (2-oxopentyl)-1, 2, 2a. 3-tetrahydrobenz [cd] indol-5 (4H) on wurde wie in Beispiel 1 (i) aus 1-Benzoyl-1, 2, 2a, 3-tetrahydrobenz [cd] indo-5 (4H) on und 2-Nitropenten als nicht kristallisierbares Öl hergestellt.
(ii) 1-Acetyl-B-äthyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-indolo [3, 4-fg] indan-7 (6H) on wurde wie in Beispiel 1 (ii) aus der obigen Verbindung (i) hergestellt, Ausbeute 38%, Fp. 168 bis 169 C.
(iii) 1-Acetyl-9-äthyl-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydroindolo [4, 3-fg] isochinolin-8 (7H) on wurde wie in Beispiel 1 (iii) a) aus der obigen Verbindung (ii) hergestellt, Ausbeute 85%, Fp. 213 bis 215'C.
(iv) 1-Acetyl-9-äthyl-7-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo [4,3-fg] isochinolin-8(7H)on wurde wie in Beispiel 3 (i) aus der obigen Verbindung (iii) hergestellt, Ausbeute 61%, Fp. 179 bis 189'C.
(v) 9-Äthyl-7-methyl-1,4,5,6-tetrahydroindolo [4,3-fg] isochinolin-8(7H)on wurde wie in Beispiel 3 (ii) aus der obigen Verbindung (iv) hergestellt, Ausbeute 53%, Fp. 246 bis 249 C.
(vi) Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 3 (iii) aus der obigen Verbindung (v) hergestellt, Ausbeute 80%, Fp. 175 bis 177'C.
Beispiel 6 : Herstellung von 9-Methyl1-7-n-propyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo [4,3-fg] iso- chinolin-maleat
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spiel 3 (ii) aus der obigen Verbindung (i) hergestellt, Ausbeute 35%, Fp. 139 bis 141 C.
(iii) Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 3 (iii) aus der obigen Verbindung (ii) hergestellt, Ausbeute 75%, Fp. 149 bis 151 C.
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(iii) Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 3 (iii) aus der obigen Verbindung (ii) hergestellt, Ausbeute 80%, Fp. 153 bis 155 C.
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:[4, 3-fg] isochinolin-maleat (i) 1-Acetyl-7- (3, 3-dimethylprop-2-en-yl) -9-methyl-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydroindolo [ 4, 3-fg] isochinolin-8 (7H) on wurde wie in Beispiel 3 (i) b) aus 1-Acetyl-9-methyl-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydroindolo- [4, 3-fg] isochinolin-8 (7H) on hergestellt, Ausbeute 71%, Fp. 89 bis 90 C.
(ii) 7- (3, 3-Dimethylprop-2-en-yl)-9-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydroindolo [4, 3-fg 1 isochinolin-8 (7H) on wurde wie in Beispiel 3 (ii) aus der obigen Verbindung (i) hergestellt, Ausbeute 48%, Fp. 225 bis 230 C.
(iii) Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 3 (iii) aus der obigen Verbindung (ii) hergestellt, Ausbeute 80%, Fp. 105 bis 106 C.
Beispiel 10 : Herstellung von 7-Cyclopropylmethyl-9-äthyl-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydroindolo [ 4, 3-fgj- isochinolin-maleat (i) l-Acetyl-7-cyclopropylmethyl-9-äthyl-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydroindolo [4, 3-fg] isochinolin-8 (7H) on wurde wie in Beispiel 4 (i) b) aus 1-Acetyl-9-äthyl-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydroindolo [ 4, 3-fg] isochinolin-
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wie in Beispiel 3 (ii) aus der obigen Verbindung (i) hergestellt, Fp. 213 bis 215 C.
(iii) Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 3 (iii) aus der obigen Verbindung (ii) hergestellt, Fp. 128 bis 130 C.
Beispiel 11 : Herstellung von 7-Benzyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg] isochinolin-maleat (i) 1-Acetyl-7-benzyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo [4,3-fg] isochinolin-8(7H) on wurde wie in Beispiel 3 (i) b) aus 1-Acetyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo [4,3-fg] isochinolin-8(7H)on hergestellt, Ausbeute 39%, Fp. 215 bis 218 C.
(ii) $7-Benzyl-1,4,5,6-tetrahydroindolo [4,3-fg] isochinolin-8(7H)on wurde wie in Beispiel 3 (ii) aus der obigen Verbindung (i) hergestellt, Ausbeute 47%, Fp. 207 bis 208 C.
(iii) Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 3 (iii) aus der obigen Verbindung (ii) hergestellt, Ausbeute 61%, Fp. 206 bis 208 C.
Beispiel 12 : Herstellung von 7,9-Dimethyl-1,4,5,6,7,8,9,10-octahydroindolo [4,3-fg] isochinolin- - maleat
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rührt wurde, Fp. 233 bis 235 C.
(ii) 1-Acetyl-7,9-dimethyl-1,2,3,4,5,6,9,10-octahydroindolo [4,3-fg] isochinolin-8(7H) on wurde aus 100 mg der obigen Verbindung (i) in 20 ml Äthanol durch Hydrierung während 4 h über 10 mg Platinoxyd bei etwa 4, 20 bar hergestellt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, worauf eine Kristallisation aus Acetonitril/Diäthyläther folgte, Fp. 204 bis 206 C.
(iii) 7,9-Dimethyl-1,4,5,6,9,10-hexahydroindolo [4,3-fg] isochinolin-8(7H)on wurde wie in Beispiel 3 (ii) aus der obigen Verbindung (ii) hergestellt, Fp. 217 bis 219 C.
(iv) Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 3 (iii) aus der obigen Verbindung (iii) hergestellt, Fp. 258 bis 260 C.
Beispiel 13 : Herstellung von 7-Cyclopropylmethyl-9-methyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo [4,3-fg]- isochinolin-maleat (i) Zu einer Lösung von 40 mg 9-Methyl-1,4,5,6-tetra-hydroindolo [4,3-fg] isochinolin-8(7H)on in 10 ml Methylenchlorid wurden 5 Tropfen Triäthylamin und 4 Tropfen Cyclopropancarbonsäurechlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 h gerührt, mit weiterem Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach Kristallisation aus Äthylacetat erhielt man 7-Cyclopropylcarbonyl-9-methyl-1,4,5,6-tetrahydroindolo [4,3-fg]isochinolin-8 (7H) on.
(ii) Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 (v) aus der obigen Verbindung hergestellt, Fp. 128 bis 130 C.
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:wurden mit 10 mg Platinoxyd bei etwa 4, 20 bar hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte.
Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung zur Trockne eingedampft. Nach Kristallisation aus Äthanol erhielt man das Titelprodukt in einer Ausbeute von 80 mg (80%), Fp. 223 bis 224 C.
(ii) 1-Acetyl-8-methyl-2, 3, 4, 5,8, 9-hexahydro-1H-indolo [3, 4-fg] indan-7 (6H) on
50 mg 1-Acetyl-7-hydroxy-8-methyl-2, 3,4, 5,6, 7,8, 9-octahydro-lH-indolo [3, 4-fg] indan in 10 ml Aceton wurden gerührt und mit 1 ml Jones-Reagens behandelt. Das Rühren wurde 18 h fortgesetzt und dann wurde überschüssiges Methanol zugegeben, um überschüssiges Reagens zu zerstören. Die Reaktionsmischung wurde dann zur Trockne eingedampft und zwischen Wasser und Chloroform aufgeteilt, das Lösungsmittel wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über MgSO,. getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man das Titelprodukt erhielt. Das Produkt wurde aus Äthylacetat kristallisiert, Ausbeute 68%, Fp. 171 bis 172 C.
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essig wurden gerührt und auf 50DC erwärmt.
Dann wurden 40 mg Natriumazid und danach 0, 1 ml konz. Schwefelsäure zugegeben. Das Rühren wurde bei 50 bis 55 C fortgesetzt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Durch weitere Zugabe von Natriumazid und konz. Schwefelsäure wurde die vollständige Umwandlung des Ausgangsmaterials sichergestellt. Die Reaktionsmischung wurde auf ein Gemisch aus Eis und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gegossen, in Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über MgSO,. getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach Kristallisation aus Äthyl-
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[ 3, 4-gh] isochinolin-7 (8H) onkühlt und es wurde 0, 1 ml Methyljodid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min lang gerührt und mit Wasser verdünnt.
Nach dem Extrahieren mit Chloroform, Waschen mit Wasser, Trocknen
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acetat kristallisiert wurde, Fp. 184 bis 186 C.
(iv) 8, 9-Dimethyl-1, 4,5, 6, 9, 10-hexahydroindolo[ 3, 4-gh] isochinolin-7 (8H) on
0, 3 g 1-Acetyl-8, 9-dimethyl-1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10-octahydroindolo [ 3, 4-gh ] isochinolin-7 (8H) on in 10 ml Essigsäure und 10 ml konz. Salzsäure wurden 5 h am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, mit NaOH basisch gemacht, in Chloroform extrahiert, gewaschen, über MgSO,, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der weisse Feststoff wurde in 20 ml Aceton wieder aufgelöst und es wurden 3 g MnO/C zugegeben. Die Mischung wurde 10 h gerührt, der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und nach Kristallisation aus Äthylacetat erhielt man die Titelverbindung, Fp. 250 bis 252 C.
(v) 8, 9-Dimethyl-1, 4, 5, 6,7, 8, 9, 10-octahydroindolo[ 3, 4-gh] isochinolin
50 mg 8, 9-Dimethyl-1, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahydroindolo [3, 4-gh] isochinolin-7- (8H) on, gelöst in 10 ml trockenem Benzol, wurden bei Raumtemperatur gerührt und 0, 1 ml Natriumdihydrobis (2-meth- oxyäthoxy)-aluminium (Red-Al) wurden zugesetzt. Die Lösung wurde 2 h gerührt, in kaltes Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über MgSO 4 getrocknet und zur Trockne
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und150 C, Maleat.
Beispiel 15 : Herstellung von 2-Brom-7, 9-dimethyl-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydroindolo [ 4, 3-fg] isochinolin- - maleat
700 mg 7, 9-Dimethyl-1, 4, 5, 6, 7, B-hexahydroindolo [ 4, 3-fg] isochinolin wurden in 50 ml THF gelöst und es wurden 1, 1 g Phenyltrimethylammoniumtribromid zugegeben. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt, mit Natriumhydroxydlösung basisch gemacht, mit Äthylacetat extrahiert, gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde
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an basischem Aluminiumoxyd mit Chloroform chromatographiert, wobei man nach Eindampfen 500 mg eines weissen Feststoffes erhielt. Dieser wurde in Äthanol gelöst und es wurden 0,3 g Maleinsäure zugegeben. Die Lösung wurde mit Äther erhitzt, bis Kristalle auftraten.
Das 2-Brom-7,9-di- methyl-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydroindolo [4, 3-fg] isochinolin (Maleatsalz) wurde abfiltriert, Fp. 194 bis 196 C.
Die nachfolgend angegebenen Beispiele erläutern pharmazeutische Formulierungen, welche die erfindungsgemäss erhältlichen aktiven Verbindungen enthalten. Als aktiver Bestandteil wurde 7, 9-Dimethyl-1, 4, 5, 6,7, 8-hexahydroindolo [4, 3-fg] isochinolin verwendet ; es sei jedoch darauf hingewiesen, dass diese Verbindung auch durch andere erfindungsgemäss erhältliche aktive feste Verbindungen ersetzt werden kann.
A) Aus den nachfolgend angegebenen Komponenten wurden Tabletten hergestellt, die jeweils 10 mg des aktiven Bestandteils enthielten :
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<tb>
<tb> aktiver <SEP> Bestandteil <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Kartoffelstärke <SEP> 45 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 35 <SEP> mg
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> (als
<tb> 10%ige <SEP> Lösung <SEP> in <SEP> Wasser) <SEP> 4 <SEP> mg
<tb> Natriumstärkeglykolat <SEP> 4,5 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 0,5 <SEP> mg
<tb> Talk <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> insgesamt <SEP> 100 <SEP> mg
<tb>
Der aktive Bestandteil, die Stärke und die Lactose wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 355 pm passiert und gründlich durchgemischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wurde mit den dabei erhaltenen Pulvern gemischt, die dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1400 pm passiert wurde.
Die dabei erhaltenen Körnchen wurden bei 50 bis 600C getrocknet und dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1000 pm passiert. Das Natriumstärkeglykolat, das Magnesiumstearat und der Talk, die vorher durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 250 pm passiert worden waren, wurden anschliessend den Körnchen zugesetzt, die nach dem Mischen auf einer Tablettiervorrichtung zur Herstellung von Tabletten mit einer Masse von jeweils 100 mg gepresst wurden.
B) Aus den nachfolgend angegebenen Komponenten wurden Kapseln hergestellt, die jeweils 20 mg des aktiven Bestandteils enthielten :
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<tb>
<tb> aktiver <SEP> Bestandteil <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Stärke <SEP> 89 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 89 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 2 <SEP> mg
<tb> insgesamt <SEP> 200 <SEP> mg
<tb>
Der aktive Bestandteil, die Lactose, die Stärke und das Magnesiumstearat wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 355 pm passiert und in Anteilen von 200 mg in harte Gelatinekapseln eingefüllt.
C) Unter Verwendung der nachfolgend angegebenen Komponenten wurden Suppositorien hergestellt, die jeweils 25 mg des aktiven Bestandteils enthielten :
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<tb>
<tb> aktiver <SEP> Bestandteil <SEP> (Medikament) <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> gesättigte <SEP> Fettsäureglyceride <SEP> ad <SEP> 2000 <SEP> mg
<tb>
<Desc/Clms Page number 15>
Der aktive Bestandteil wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 250 pm passiert und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher unter Anwendung der minimalen erforderlichen Wärmemenge aufgeschmolzen wurden. Die Mischung wurde dann in eine Suppositorienform mit einer nominellen Kapazität von 2 g gegossen und abkühlen gelassen.
D) Unter Verwendung der nachfolgend angegebenen Komponenten wurden Suspensionen hergestellt, die pro 5 ml-Dosis jeweils 5 mg des aktiven Bestandteils enthielten :
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<tb>
<tb> aktiver <SEP> Bestandteil <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Natriumcarboxymethylcellulose <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> Sirup <SEP> 1,25 <SEP> ml
<tb> Benzoesäurelösung <SEP> (50 <SEP> g <SEP> Benzoesäure
<tb> pro <SEP> 750 <SEP> ml <SEP> Propylenglykol <SEP> und
<tb> 1000 <SEP> ml <SEP> Wasser) <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> ml
<tb> Aromastoff <SEP> ausreichender <SEP> Anteil
<tb> Farbstoff <SEP> ausreichender <SEP> Anteil
<tb> Chloroformwasser <SEP> (0, <SEP> 25% <SEP> Vol.
<SEP> /Vol.) <SEP> ad <SEP> 5 <SEP> ml
<tb>
Der aktive Bestandteil wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 355 pm passiert und zur Herstellung einer glatten Paste mit der Natriumcarboxymethylcellulose 50 und dem Sirup gemischt. Die Benzoesäurelösung, der Aromastoff und der Farbstoff wurden mit einem Teil des Chloroformwassers verdünnt und unter ständigem Rühren zugegeben. Dann wurde bis zum Erreichen des erforderlichen Volumens genügend Chloroformwasser zugegeben.
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