DE1445845A1 - Neue Benzomorphane und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Neue Benzomorphane und Verfahren zu ihrer Herstellung

: Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzoraortninaerrvate und ihre Salze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften sowie Verfahren zu. deren Herstellung. '

In 5-Stellung phenylsubstituierte Benzomorphane sind "bisher nicht bekannt geworden. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I,

N-Y

(D

in welcher

R₁ Wasserstoff, Halogen oder die Hydroxylgruppe, Ra Wasserstoff die Hydroxyle-'-ppe, einen niederen Alkoxy- oder Alkanoyloxyrest,

X - Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, einen niederen Hydroxyalkylrest, einen niederen Alkenylrest, in v-alchem doppelt gebundene Kohlenstoff atome rjurch Brom oder durch Chlor substituiert sein können, einen niederen Alkinyjroüt, einen Phenäthy] p-Nitrophenäthyl- oder p-Aminophenäthylrest oder auch einen CycloalkylmethyIrest, und

X \»5.saersto:"f oder einen höchstens 3 Kohlen stoff atome enthaltenden Alkylrest

• ΊΓΓΛ

bedeutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organise!-en

wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere 909806/0994

analgetische Wirksamkeit besitzen. Viele dieser Verbindungen sind im Gegensatz zu Morphin und anderen "bekannten Benzomorphanen überraschenderweise frei von suchterzeugenden Eigenschaften. Ferner zeigen die neuen 5-Phenylbenzomorphane eine antitussive Wirkung und einige unter ihnen sind Antagonisten von Morphin. Die Verbindungen können parenteral oder oral in einer üblichen pharmazeutischen Verabreichungsform angewendet werden, d.h. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sirups usw. Von besonderem Vorteil sind Formen mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung, die nach irgend einem bekannten. Verfahren hergestellt werden können. ·

Die in den Definitionen zu den Symbolen der allgemeinen Formel I verwendeten Begriffe sind im einzelnen wie folgt näher zu verstehen? "Halogen" bedeutet ein Fluor- oder ein Chloratomi ein "niederer Alkoxyrest" ist ein höchstens 4 Kohlenstoff atome enthaltender Alkoxyrest, insbesondere der Methoxy-, Aethoxy—, Propoxy—, Isopropoxy— oder Butoxyrestj ein "niederer Alkanoyloxyreet" ist ein Aoetoxy-, Pxopionoxy- oder Butyroxyrest-Ein "niederer Alkylrest¹¹ ist ein höchstens 5 Kohlenstoffatome enthaltender Alkylrest, wie der Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Iaopropyl-, n-Buiyl-, Isolmtyi-> seo. Butyl— oder n-Pentylrest, wobei- der llethylrest bevorzugt ist. Bin "niederer Hydroxyalkylrest" ist der 2-Hydroxyäthyl- oder der 2.- bsw. 3-Hydroxyprppylrest» Ein "niederer Alkenylrest" ist ein 2-Alkenylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, wie der Allyl-, 2-Butenyl- oder 3-Methyl-2-butenylre8t, oder ein in 2- oder 3-Stellung halogeniertes Derivat davon, wie der 3-Chlor-2~propenyl-, 2-Brom-2-propenyl-, 2,3_i3-Trichlor-2-propenyl- oder der J-Chlor^-butenylrest. Ein !!niederer AlkjLnylrest" ist der 2-Propinylrest und ein "Cycloalkylmethylrest" enthalt höchstens 7 Kohlenstoff atome, wie der Cyclopropy!methyl-, Cyclopentylmethyl- oder der Cyclohexylmethylrest·

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Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I er» folgt dadurch, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

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(II)

in welcher X, Y, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, durch Behandlung mit einer Lewis-Säure cyclisiert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Als Lewis-Säure für diesen Ringschluss sind besonders geeignet: Mineralsäuren wie Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure; ferner aber auch Aluminiumbromid, Aluminiumchlorid, Zinn chlorid, Titanchlorid, Eisenchlorid, Bortrifluorid u. dgl.

Wird die RingSchlussreaktion mit Hilfe einer starken Mineralsäure durchgeführt, so wird vorteilhafterweise ein Ueberschuss an Säure verwendet und die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Siedetemperatur des Gemisches, vorgenommen.
Ausgangsstoffe der Formel II, in denen R₂ eine niedere -Alkoxygruppe oder eine niedere Alkanoyloxygruppe bedeutet, liefern im allgemeinen nach diesem Verfahren Produkte der allgemeinen Formel· I, in welcher R_? die Hydroxygruppe bedeutet.

Bei Verwendung von Aluminiumbromid, Aluminiumchlorid und
ähhUchen Lewis-Säuren wird ein inertes Lösungsmittel verwendet wie z. B. Schwefelkohlenstoff, wobei die Umsetzung ebenfalls bei Siedetemperatur dieses Lösungsmittels durchgeführt wird.

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Das Cyclisierung sverf ahren mit Aluminiumbromid, Aluminiumchlorid, und ähnlichen Lewis-Säuren bietet in gewissen Fällen besondere Vorteile, insbesondere wenn die Herstellung eines bestimmten Isomeren gegenüber einem anderen bevorzugt werden soll. Daneben 1st es bei Verwendung von Aluminiumbromid oder Aluminiumchlorid zusammen mit dem Hydro chlor id eines Tetra-

η als vorliegenden hydropyridins möglich, eine/Älkoxygruppe is Substituenter* H₂ beizubehalten. Wird dagegen das Hydrobromidsalz des gleichen Tetrahydropyridinderivates bei der Cyclisierung mit Aluminiumchlorid oder -bromid verwendet, so wird diese Älkoxygruppe in die Hydroxylgruppe umgewandelt.

Zu Verbindungen der allgemeinen Formel 11 gelangt man z.B. durch Umsetzung eines substituierten Tetrahydropyridins der allgemeinen Formel III,

(III)

in welcher X, Y und R₁ die oben angegebene Bedeutung haben, ■it einem Benzy !halogenid, vorzugsweise'einem Benzyl chlor id, der allgemeinen Formel IVj' .

CH₂-HaI

(IV)

BAD ORIGINAL

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^ ^ · . H45845

in welcher R₂ die oben angegebene Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom bedeutet,

über das quaternäre Salz der allgemeinen Formel V

Hai

(V)

und dessen Behandlung mit einer starken Lauge, wie Natriumoder Kaliumhydroxyd. Die zuletzt genannte Umlagerung von Verbindungen der Formel V in Verbindungen der Formel II wird mit Vorteil in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie ■ Benzol^ einem Dialkylather oder einem niederen Alkylketon durchgeführt. Das quaternäre Salz", das im organischen Lösungsmittel praktisch unlöslich ist, lagert sich beim Erhitzen im alkalischen Medium zum entsprechenden 2-Benzyl-substituierten 1,2,5,6-Tetrahydropyridin um, das im Reaktionsgemisch löslich ist, während das entstandene Alkalimetallsalz des quaternären Salzes ausfällt und durch Filtrieren ent- fernt werden kann. Das gewünschte Zwischenprodukt kann ' durch Bildung eines sauren Additionssalzes, wie z.B. des Hydrochlorides isoliert werden, z.B. durch Ausfällen mit Aether.

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ORIGINAL !MSPECTEB

Die Verbindungen der Formel II können ferner durch Reaktion der Pyridinverbindung der allgemeinen Formel VI,

Hai

(VI)

in welcher X, Y, R, und Hai die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel VII,

CH₉ - Mg - Cl

(VII)

in welcher Rp die oben angegebene Bedeutung hat, erhalten werden. Die dabei entstehende Dihydropyridinverbindung der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

wird beispielsweise mit Natriümborhydrid selektiv hydriert und liefert das gewünschte Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II.

Die substituierten Tetrahydropyridine der allgemeinen Forael III können z.B. erhalten werden,· indem man ein Piperidon

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ORIGINAL INSPECTED

der allgemeinen Formel IX,

(IX)

in welcher X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, ■it einer Phenyllithiumverbindung der allgemeinen Formel X,

in welcher R-, die oben angegebene Bedeutung hat, oder eines Phenylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel XI,

HaI-Mg

■in welcher R₁ und Hai die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel XEI

(XII)

durch Wasserabspaltung, nach an sich bekannten Methoden, •in das gewünscht· Zwischenprodukt tiberführt.

Verbindungen der allgemeinen Formel VI können durch Dehydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel III (Y = H), z.B..mit Palladium· auf Kohle, und anschliessende Quaternisierung hergestellt werden.

. Gemäss einer Verfahrensvariante erhält man .Verbindungen der allgemeinen Formel Ia,

-γι

(Ia)

in welcher

Y' die unter Formel I angegebene Bedeutung von Y mit Ausnahme von. Wasserstoff hat, und

sowie ihre Säureadditionssalze, X, R^ und Rg die oben angegebene Bedeutung haben / indem man

eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII,

(XIII)

in welcher X, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV

Y¹ - Hal

(XIV)

-Jt- ·

in welcher Hal ein Halogenatom bedeutet und Y' die oben angegebene Bedeutung hat

in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und gewünschtenfalls das Produkt in ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Als säurebindendes Mittel eignet sich bei dieser Umsetzung ein Alkalibicarbonat oder -carbonat wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat sehr gut. Ferner ist es von Vorteil, diese Umsetzung in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie insbesondere Dimethylformamid, durchzuführen, wobei üblicherweise bei erhöhter Temperatur gearbeitet wird, wie beispielsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.

Dieses Verfahren ist besonders wertvoll zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y einen Alkenyl- oder Alkinylrest bedeutet. Als Verbindungen der allgemeinen Formel .XIV seien deshalb insbesondere die folgenden Alkenyl- und Alkinylhalogenide erwähnt: Allylchlorid und -bromid, Propargylchlorid und -bromid, l-Brom-3-methyl-2-buten, 1,3-Dichlor-l-propen, 1,3,3-Trichlor-2-propen, l,3-Dichlor-2-buten, l,2-Dibrom-2-propen, 1,4-Dibrom-2-buten, 1,1,3-Tribrom-l-propen, 1,3-Dibrom-l-propen* 1,2,3-Trichlor-1-propen, l,2-Dichlorr2-propen und l,l,2,3-Tetrachlor-2-propen. Zur Einführung von Resten Y, die eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder eine Phenäthy!gruppe darstellen, eignen sich die entsprechenden Halogenide, wie z. B. Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Butyl- und Penfesichlorid oder -bromid, 2-Chlor- oder -Bromäthanol oder -propanol, 3-Chlor- oder -Brompropanol, PhenäthyIbromid oder -Chloriä,un4 p-Kitrophenäthyl chlor id oder -rbromid.

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Die für dieses Verfahren erforderlichen Ausgangsstoffe '.

der allgemeinen Formel XIII können beispielsweise nach dem erstgenannten Verfahren erhalten werden. Sie sind aber auch auf dem weiter hinten beschriebenen Weg zugänglich.

Nach einer weiteren Verfahrensvariante erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel Ib,

(Ib)

in welcher R₂ ¹ einen niederen Alkoxy- oder Alkanoyloxyrest bedeuten und X, Y und R₁ die oben angegebene Bedeutung haben, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel XV,

X N-Y (XV)

In welcher X, Y und R-, die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem der Bedeutung von R₂ entsprechenden Alkylierungs- mittel, bzw. Alkanoylierungsmittel behandelt.

Als Alkylierungsmittel, d.h. für die Umwandlung der 2¹-Hydroxylgruppe in eine niedere Alkoxygruppe, kommen insbesondere

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-ir-

Diazoalkanö, wie z.B. Diazomethan, in .Frage. Ferner eignen sich dazu auch Phenyl-trialkylanimoniumhalogenide, wie z.B.· das Phenyltrimethylammoniumchlorid, in Gegenwart von Natrium in absolutem AHcanol.

Als'Alkanoylierungsmittel, d.h. für die Umwandlung der 2*-Hydroxylgruppe in eine niedere AlkanoyXoxygruppe, eignen sich vor allem reaktionsfähige funktioneile Derivate von niederen Alkancarbonsäuren, wie beispielsweise Anhydride und Halogenide. Genannt seien: Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Acetylchlorid, Acetylbromid sowie Propionoylchlorid.

- Schliesslich erhält man"ebenfalls unter die"allgemeine . Fomel I fallende Verbindungen der allgemeinen Formel XIlI,

N -H .(XIII)

in welcher X, R₁ und R₂ die unter Formell angegebene Bedeutung B_ jedoch nicht einen niederen Alkanoyloxyxest bedeutet, indem man

•in· Tmrbiaavtag der allgemeinen Formel 'XVI,,

(XVI)

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in welcher Y¹ die unter Formel I für Y angegebene Bedeutung mit · Ausnahme von Wasserstoff hat, und

X, R, und R« die oben, angegebene Bedeutung haben, durch die Brom- · cyan-Abbaure'aktion in eine Verbindung der allgemeinen Formel I . überführt, in welcher Y ein Wasserstoffatom bedeutet. '

Bei der Durchführung dieser Abbaureaktion setzt man zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI mit Bromcyan .um, wobei diese Reaktion bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie insbesondere Chloroform, durchgeführt wird. Die so erhaltene 2-Cyanoverbiridung wird anschliessend mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt, das vorzugsweise als Suspension in Tetrahydrofuran verwendet wird, wobei eine Verbindung der Formel XIII entsteht. Auch Hydrolyse der 2-Cyanverbindung mit verdünnter Mineralsäure, z.B. mit 2-n. Salzsäure, führt zur Abspaltung der Cyanogruppe unter Bildung einer Verbindung der Formel XIII. Substituenten Rg in Verbindungen der Formel XVi_ , die eine Alkanoyloxygruppe dar-■ stellen, treten in den Produkten der Formel XIII als Hydroxy-'gruppe auf.

Die für diese Umsetzung erforderlichen Verbindungen der Formel XVI können z. B. durch das in dieser Anmeldung zuerst beschriebene Ringschlussverfahren erhalten werden.

Wie aus Formel I ersichtlich, können die erfindungsgemässen Verbindungen in optisch isomeren Formen existieren. So führt die Anwesenheit eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms im Morphanring zur Entstehung von d- und 1-Formen. Ist X in Formel I ein Alkylrest, so sind Stereo-Isomere möglich, wobei die Alkylgruppe eis oder zur 5-ständigen 'Pheny!gruppe gebunden sein kann. Weitere isomere Formen entstehen, wenn die durch Y dargestellte Gruppe keine ',

ORIGINAL INSPiEGTED

joaeoe/.om

Symmetrie-Ebene besitzt. In allen diesen Fällen können Jedoch die geometrischen oder stereoisomeren Formen getrennt werden, indem man ihre unterschiedlichen Eigenschaften ausnützt, d.h. durch fraktionierte Kristallisation oder durch Destillation.

Will man enantiomorphe Formen trennen, so werden in üblicher Weise unter Verwendung einer optisch aktiven Säure die diastereo-isomeren Salze gebildet. Alle diese isomeren Formen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Mit anorganischen und organischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulf onsäure, Aethandisulfonsäure, β-Hydroxy-äthansulfonsäure , Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Aepfölsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoe säure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure bilden die Verbindungen der allgemeinen Formel I Salze, die teilweise gut wasserlöslich sind.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren, stellen jedoch keines wegs die einzigen Ausführungsformen derselben dar Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

SAD

Beispiel 1

2' -Hydroxy^-methyl-o-phenyl-e <»7-benzomorphan ■

a) l-Methyl-4-phenyl-2,5.6-tetrahydropyridin

Eine ätherische Lösung von 76,5 g (0,675 Mol) redestilliertem l-Methyl-4-piperidon wird innerhalb 45 Minuten unter Rühren einer eisgekühlten Benzol-Aether-Lösung zugesetzt, die 0,74 Mol Phenyllithium enthält. Die Mischung wird während der Zugabe auf·einer Temperatur-unter 10° und anschliessend nach Beendigung, der Zugabe, zwei Stunden läng unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten. Dann wird sie unter Rühren in 500 ml Eiswasser geschüttet. Chloroform wird beigefügt und die Mischung leicht erhitzt, bis alle Feststoffe gelöst sind. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem OeI eingedampft. Dieses OeI kann man nach Aufschlämmung mit Pentan zu l-Methyl-4-phenyi-4-hydropiperidin, Schmelzpunkt 107-110°, erstarren lassen; man kann es aber auch ohne weitere Reinigung direkt in der nächsten Reaktion verwenden. Dazu wird das OeI in 215 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und diese · j angesäuerte Lösung zwei Stunden bei Rückflusstemperatur ,

erhitzt, wobei gerührt wird, um üeberhitzung zu vermeiden. Nach dieser Zeit wird die Lösung gekühlt und in eine eiskalte wässrige Lösung von 170 g Natriumhydroxyd gegossen. Dieses Reaktionsgemisch wird mit Chloroform extrahiert, und die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wird das erhaltene OeI im Vakuum destilliert und ergibt das Zwischenprodukt l-Methyl-4-phenyl-

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1,2,5,6-tetrahydropyridin, das einen Siedepunkt von 103-114°/0,9 mm Hg besitzt.

Dieses Produkt kann auch erhalten werden, wenn man anstelle von Phenyllithium Phenylmagnesiumbromid verwendet, b) l-Methyl-l-(4-methoxybenzyl)-4-phenvl-l.2„5«6-tetrahydropyridlniumchlorid

90 g (0,58 Mol) p-Methoxybenzylehlorid in 50 ml Aceton werden in eine unter Rühren und Rückfluss gehaltene Lösung von 78igv(0,^5 Mol) l-Methyl^-phenyl-l^^jo-tetrahydropyridin in 350 ml Aceton eingetropft. Die Mischung wird unter Rühren zwei Stunden lang am Rückfluss erhitzt, dann wird der entstandene Rückstand aus der gekühlten Lösung entfernt, mit Aceton gewaschen und sorgfältig im Vakuum getrocknet. Man erhält das quaternäre Salz mit offensichtlich unterschiedlichen Schmelzpunkt: Beispielsweise war der Schmelzpunkt in drei verschiedenen Versuchen 119-126° bzw. 123-126° bzw. 167-170°, Alle dies« Stoffe können jedoch in den folgenden Verfahrensstufen verwendet werden, ohne dass Ausbeute und Reinheit beeinträchtigt werden.
Das erforderliche p-Methoxybenzylehlorid wird dadurch erhalten,

dass eine Benzollösung von Anisylalkohol unter Kühlen mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt wird, bis die Lösung gesättigt ist, Nach zweistündigem Rühren wird die wässrige Schicht abgetrennt und die organische Schicht eine weitere Stunde mit wasserfreiem Natriumsulfat gerührt. Dann werden das Trockenmittel ab-'

filtriert und Lösungsmittel und Chlorwasserstoff durch Schnell- ' ' verdampfung entfernt. Das Produkt kann im obigen Verfahren ohne weitere Reinigung eingesetzt werden.

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ο) l-Methyl-2-(4-methoxybenzyl) -4-Ohenyl-l«2,5.6-tetrahydro- . pyridin

Eine ätherische Suspension von 165 g (1,05 Mol) des in Teil b) dieses Beispiels hergestellten quaternären Salzes wird · unter Stickstoff mit 625 ml (0,9S₁MoI) ainer 1_?56-η, Aaterlösung ' von Butyllithium umgesetzt. Dabei wird das Butyllithium während einer Stunde langsam zugesetzt, während das Reaktionsgemisch umgerührt wird. Nach dieser Zeit wird das Gemisch zwsi Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, dann gekühlt und in 1 Liter kaltes Wasser gegossen. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und mit einer Lösung von 100 ml konzentrierter Salzsäure in 1 Liter Wasser extrahiert. Dia wässrige!Extrakte sowie der ölige Niederschlag werden dann durch Zusatz von 200 ml konzentriertem wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht«, Me ausgefällte Base wird in Aether gelöst und die erhaltene Lösung über Natriumsulfat getrocknet» Das Trockenmittel wird durch Filtrieren, das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt, und man erhält 1-Methyl-2-(4-raethoxybenzyl)-4-phenyl-l,2,5_s6~tetrahydropyridin, das durch Destillation bei 135-225°/2 mm Hg weiter gereinigt wird.

Das Destillat wird durch vorsichtige Zugabe von wasserfreiem Bromwasserstoff zu einer kalten Acetonlösung der Base in das Hydrobromid umgesetzt, das nach Entfernen des entstandenen Rückstandes und ümkristall!sation einen Schmelzpunkt von 170-172° aufweist.

Analog erhält man das Hydrochlorldsalz, wenn' man anstelle von wasserfreiem Bromwasserstoff wasserfreien Chlor- ^!

wasserstoff verwendet. Dieses Salz hat einen Schmelzpunkt von 119-1240.

1-Metnyl- 2-(4-methojcyphenyl) -4 -phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyr ldin ■ kann auch auf folgendem Wege hergestellt werden: Eine Mischung von 33 g des gemäss Teil b) dieses Beispiels erhaltenen quaternären Salzes und 6,0 g pulverisiertes Kaliumhydroxyd werden unter Rückfluss und Rühren 2 Stunden lang mit 300 ml Benzol erhitzt. Die Feststoffe werden dann abfiltriert und das Filtrat mit einer ätherischen Lösung von wasserfreiem Bromwasserstoff angesäuert. Das so erhaltene Hydrobromidsalz wird aus Aethanol-Äether umkristallisiert und ergibt farblose Kristalle mit dem vorstehenden Schmelzpunkt.

Anstelle von Benzol kann in diesem Beispiel auch Aceton verwendet werden. Nachdem die Lösung eine halbe Stunde •unter Bückfluss und Rühren erhitzt worden ist, wird sie mit wasserfreiem Chlorwasserstoff angesäuert, zur Entfernung anorganischer Verbindungen filtriert und im Vakuum zur.Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Aether aufgeschlämmt, wodurch Acetonpolymerisate entfernt werden, und wird dann wiederum »ur Trockne eingedampft. Der Rückstand kann direkt unter Vervendung von 48/Siger Bromwasserstoffsäure wie im folgenden Seil d) dieses Beispiels beschrieben, cyclisiert werden, d) 2 ^t.-pydroxy-2»methyl~5-phenyl-6.7-benzomorOhan

Eine Iiösung von 32',7 g l-Methyl-2-(4-methoxybenzyl)-4-phenyl 1,2,5,6-tetrahydropyridinhydrobromid in 330 ml 48$iger Brom wasserstoff säure wird 4 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann gekühlt und in eine kalte Lösung aus 330 ml konzentriertem wässrigem Ammoniak und dem gleichen Volumen Eis gegossen.

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Es bildet sich ein Rückstand, der abfiltriert und bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet wird. Er besteht aus 2'-Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6j7-benzomorphan mit einem Schmelzpunkt von 212-220°. Durch Umkristallisieren aus Methanol wird der Schmelzpunkt auf 249-252° erhöht»

Die Rückflusszeit kann bei diesem Verfahren bis auf 24 Stunden ausgedeht werden, ohne dass die Ausbeute merklich beeinträchtigt wird=

Die obige freie Base wird in das Hydrochlorid umgewandelt, indem man eine Lösung der Base in reinem Methanol mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt. Nach Zugabe von· 4 Volumteilen wasserfreiem Aether bildet sich ein Rückstand, der nach Umkristallisieren aus Methanol-Aether einen Schmelzpunkt von 294-296° aufweist.

.19. U45845

Beispiel 2

2' -Hydroxy-2-methyl-5-(p-chlorphenyl) -6 «.7-benzomorphan

a) l-Methyl-4-(p-chlorphenyl)-1.2.5 ^-tetrahydro pyr id in Eine Mischung aus 3,00 g 4-(p-Chlorophenyl)-l,2,5,6-

tetrahydropyridin-hydrochlorid, 2,36 g Natriumacetat, 7,9 ml 37#iger Formaldehydlösung und 3,62 g 91#iger Ameisensäure wird zwei Stunden lang unter Rühren bei Darapfbadtemperatur erhitzt, dann gekühlt und in 50 ml eines Eis-Wassergemisches gegossen. Nachdem die Lösung durch Zusatz von konzentriertem wässrigem Ammoniak stark alkalisch gemacht worden ist, wird sie mit Aethylather extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 1-Methyl-4-(p-chlorphenyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin, Schmelzpunkt 90-91°, das durch Umkristallisieren aus Isopropyläther oder Petroläther weiter gereinigt werden kann.

b) l-Methyl-l-(p-methoxybenzyl)-4-(p-chlorDhenyl)-1.2.5.6-tetrahydropyridiniumchlorid

Einer Lösung von 9,66 g l-Methyl-4-(p-chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin in 30 ml Aceton werden 9,12 g p~ Methoxybenzylchlorid.zugesetzt, die in 10 ml Aceton · gelöst worden sind. Die Lösung wird eine halbe Stunde unter Rückfluss und Rühren erhitzt, dann gekühlt und filtriert. Das erhaltene quaternäre Salz weist einen Schmelzpunkt von 194-195,5° auf.

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Ό) L-Methyl-2-(t)-methoxybenzyl)-4-Cρ-chlorphenyl)-1.2.5.6- . tetrahydropyridinhydrobrpmid

5,50 ml 2,00-n, Phenyllithium werden unter trockenem, ι" sauerstoff-freiern Stickstoff einer Aufschlämmung von 3_?30 g frisch getrocknetem (80°/0,l mm Hg) l-Methyl-l-(p-methoxybenzyl)-4-(p-chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridiniumehlörid in-50 ml wasserfreiem Aether zugesetzt. Die Mischung wird zwei Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt, dann gekühlt und in 50 g Eiswasser gegossen. Die erhaltene Aetherphase wird dreimal mit je 50 ml 2-n» Salzsäure extrahiert. Die entstandene ölige Hydrochloridphase wird durch Zugabe von kon-

■ zentriertem wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Aethyläther extrahiert. Die Aetherextrakte werden einmal mit Wasser gewaschen, unter Klärung über Magnesiumsulfat getrocknet

• und eingedampft. Das erhaltene OeI wird in Aceton gelöst und mit Bromwasserstoffgas behandelt, bis der Kongorotindikator saure Reaktion anzeigt. Dann wird ein gleiches Volumen Aether zugegeben und die Lösung gekühlt. Es bildet sich ein Rückstand, der nach Abfiltrieren l~Methyl-2~(p-methoxybenzyl)-4-(p-chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 172-178° ergibt. Nach weiteren Umkristallisierungen aus Aethanol-Aceton-Aether (1:1:3) weist die Verbindung einen Schmelzpunkt von 181-182° auf.

o ^d) 2' -Hydroxy-2-methyl°5~(p-chlorphenyl)-6 ,7-benzomorphan

co Eine Mischung aus 8,72 g l-Methyl-2~(p-methoxybenzyl)<-

^ 4-(p-chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-hydrobromid in 131.ml J₀ 48$iger Bromwasserstoffsaure wird 19 Stunden lang unter inten- ** sivem Rühren am Rückfluss erhitzt. Die heisse Lösung wird vor^· sichtig in eine Mischung aus 140 ml kaltem konzentriertem wässrigem

Ammoniak und Eis gegossen. Nach einer halben Stunde wird das alkalische Gemisch filtriert und der Rückstand in Methanol gelöst und mit Kohle gereinigt. Anschliessend wird die Methanollösung bis auf etwa ein Drittel ihres ursprünglichen Volumens konzentriert und der Rückstand abgetrennt und getrocknet. Man erhält 2'-Hydroxy-^-methyl-S-(p-chlorphenyl) 6,7-benzdmorphan mit einem Schmelzpunkt von 272-274°.

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Beispiel 3

2 '-Hydroxy-2-methyl-5-(p-hydroxyphenyl) -6 „7-benzomorphan a) _J l-Methyl»2-(p-methoxybenzyl) -4-(p-hydroxyphenyl) - JL»2.5. 6-tetrahydropyridin

Kleine Stücke Kaliurnmetall werden solange flüssigem Ammoniak zugesetzt, bis die entstehende Blaufärbung 2 Minuten oder länger anhält. Dann fügt man dem Ammoniak 5 mg wasserfreies Eisen-III-chlorid und anschliessend 1,90 g Kaliummetall bei und rührt die Mischung solange, bis die Blaufärbung verschwindet. Innerhalb von 45 Minuten werden dann 7,1 g l-Methyl-l-(p-methoxybenzyl)-4-(phydroxyphenyl)-l₅2₅536-tetrahydropyridiniumchlorid in kleinen Mengen zugesetzt. Die Zugabe wird beendet, wenn sich das Material nicht .länger mit roter Farbe löst. Nun rührt man die Aufschlämmung 30 Minuten und gibt dann 0,78 g Ammoniumchlorid zu. Das Ammoniak wird verdampfen gelassen. Schliessllch setzt man 100 ml Aether und 100 ml Wasser zu, trocknet das Gemisch über Natriumsulfat und dampft es ein.

Der Rückstand wird in Aethanol geigst, und mit äthanolischem Bromwasserstoff sauer gestellt. Man erhält l-Methyl-2-(p-methoxy~ benzyl)-4-(p~hydroxyphenyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin-hydrobromid_s Schmelzpunkt 223-225°„

tü 2 '-Hydroxy-2-methyl-5-Cp-hydroxyphenyl) -6 .7-benzomorphan

1 g l-Methyl-2-(p-methoxyhenzyl) -4-Cp-hydroxyphenyl) -1,2,5-6-tetrahydropyridin wird in 10 ml 48$igem Bromwasserstoff aufgeschlämmt und 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann in konzentriertes, Eis enthaltendes ArmnoniumhydroxycS geschüttet, filtriert und getrocknet und liefert 2^f-Hydroxy-2-methyl-5-(p-hydroxyphenyl)-6,7-benzomorphanj .Schmelzpunkt 295-297°.

009806/0984 bad original

" ²³ " U45845- * '

Beispiel 4 .

2-Methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphanhyclrobromld

a) N-Benzyl-N-methyl-4-phenyl-l, 2 _? 3,6-tetrahydropyridiniumbromid 12,8 g N-Methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin (Schmelzpunkt 49-51°) werden schnell unter Rühren einer Lösung von 12,6 g Benzylbromid in 200 ml wasserfreiem Aether zügesetzt. Die entstehende Lösung wird zwei Stunden gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Das Produkt ist ein weisser feststoff, Schmelzpunkt 228°,

b) l-Methy-l-2-benzyl-4-phenyl-l ,2,3,6-tetrahydropyridin

17,7 des obigen quartären Bromides werden unter Rühren einer Lösung von Kaliumamid in flüssigem Ammoniak (hergestellt aus 2,2 g Kalium) zugesetzt. Die ammoniakalische Lösung wird zunächst tiefrot und dann während des Rührens allmählich heller. Nach 30 Minuten wird Ammoniumchlorid zugesetzt und das Ammoniak durch Aether ersetzt. Nach Zugabe von Wasser wird die ätherische Schicht abgetrennt, mit einem Aetherextrakt der wässrigen Schicht kombiniert und zunächst mit 50 ml und dann mit 25 ml 1-n. Salzsäure extrahiert. Die saure Lösung wird mit 1-n. Natriumhydroxyd basisch gemacht und zweimal mit je 100 ml Aether extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt und konzentriert.
^c) 2-Methy_l-5-phenyl-6,7 -benzomorphan-hydrobromid

Sine Lösung von 5 g des in Teil b) dieses Beispiels erhaltenen OeIs wird in 30 ml 48/Siger Bromwasserstoff säure gelöst, und die erhaltene Lösung wird 14 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die entstehende rot-braune Lösung wird auf Eis gegossen und das wässrige Gemisch mit 2 ml-Portionen von Methylenchlorid extrahiert.

Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet,

IAD ORIGINAL

konzentriert, bis zur Trübung mit Petroläther verdünnt, zur Lösung erwärmt und abgekühlt. Das entstandene Produkt wird abgetrennt und ergibt nach Umkristallisieren aus Aethanol weisse, hoch-schmalzende Nadeln (über 250°).
d) 2*M»^yl..^-PhsnylrJS_JI"hep.gpmQ3a>han-hydro chlor id' Eine Lösung von 5' g dieses Hydrobromi.ds in 50 ml Methylenchlorid wird mit 15 ml 1-n. Natriumhydroxyd und anschlies· send mit gesättigter Kochsalzlösung geschüttelt, über Magnesiumr sulfat getrocknet und konzentriert. Man erhält ein leichtes OeI, das in Hexan gelöst wird. Dann wird die Lösung durch Glaswolle filtriert. Man leitet Chlorwasserstoff in die Lösung ein, bis dia Gasabsorption beendet· ist und filtriert das Hydrochlorid ab. Nach Umkristallisiorjsn aus Aceton, erhält man 2-Methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid, Schmelzpunkt 158-159°.

809806/0994

fielsroiel 5

2 ^tHydroxy-2-*methyl-5~phenyl-6,7-benzomorphan

a) l-Methyl-2-(p-hydroxybenzyl)-4-hydroxy-4-phenylpiperidin Unter Anwendung des Verfahrens von S.McElvoin und J.C.

Safranski, Jr, ;J.Amer.Chem.Soc. 2£, 3134 (1950), werden 8,79 g (23,5 MoI) l-Methyl-2-(4-methoxybenzyl)-4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyij.din in l-Methyl-2-(p-hydroxybenzyl)-4-hydroxy-4-phenylpiperidin umgewandelt, Schmelzpunkt 213-216°.

b) 2'Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan

Eine Lösung von 29,5 mg (0,994 Millimol) l-Methyl-2-(p-hydroxybenzyl) -4-hydroxy-4-phenyIpiperidin in 4 ml 48#iger Bromwasserstoff säure wird 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit 5 ml Wasser verdünnt. Bs entstehen Kristalle, aus denen 2^f-Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzoaorphan-hydrobromid isoliert wird, Schmelzpunkt 296-298°.

909606/0994

Beispiel 6 ^-_:. -,,-

2'~Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6.7-benzomorphan

Eine Lösung von 2,00 g l-Methyl-2-(4-methoxybenzyl)-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin und 20 al Phosphorsäure wird 17 Stunden lang bei einer Oelbadtemperatur von 160° erhitzt und dann unter Kühlung mit Bi3 mit verdünntem Ammoniumhydroxyd behandelt. _t Der nach dem Trocknen erhaltene Rückstand wird mit einer grossen Menge heissem Methanol extrahiert.

Das Methanolfiltrat ergibt nach Einengung 2^r-Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, Schmelzpunkt 238-241°.

909806/0^94

freistfiel 7

ff *~Methoxy-£-jnethyl-5-phenyl-6_t7-b6nzomorphan Eine Losung aus 24 g Alumlnlumtribromld in 100 ml Schwefelkohlenstoff wird langsam unter Kühlen mit einer dauernd umgerührten Suspension von 8,0 g des Hydrochloridsalzes von 2-(4-Methoxybenzyl)~l-methyl-4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin in 50 ffll Schwefelkohlenstoff versetzt. Nach vollständigem Mischen wird das Kältebad entfernt und die Mischung eine halbe Stunde unter RUhren am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abdekantiert und der viskose Rückstand einer Mischung aus einem Ueberschuss von konzentriertem wässrigem Ammoniak, Eis und Chloroform beigefügt. Die Mischung wird umgerührt, um den Aluminiumtribromidkomplex vollständig abzubauen, und die Chloroformschicht wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet« Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Aether aufgeschlämmt, filtriert und wiederum eingedampft. Man erhält 2'-Methoxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan. Schmelzpunkt des Hydrochlorlds 204-207°.

B0880S/Q884

Beispiel 8

2'-Hydroxy-2.9-dimethyl-5-phenyl-6.7-benzomorphan Verwendet man in dem Verfahren aus Beispiel^l eine äquimolare Menge von l,3-Dimethyl-4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin anstelle Iron l-Methyl-4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin, so erhält man in erster Linie das cis-Isomere von 2'-Hydroxy-

Smp. 227-228°, 2,9-dimethyl-5-phenyl-6_T7-benzomorphane/Das cis-Isomere wird vom geringen Anteil an trans-Isomerem durch fraktionierte Kristallisation der Hydrochloride aus Methanol-Aceton erhalten, während das trans-Isomere aus der Mutterlauge isoliert wird.

80 980 6/M94

' - 29 -

Beispiel 9

2 ^t-Hydroxy-2-(B-hvdroxväthyl)-5-phenyl-6.7-benzomorphan _: 2 g 2^l-Methoxy-2-(ß-hydroxyäthyl)-5-phenyl-6,7-'benzomorphan werden während 12 Minuten mit 15 ml 48#lger Bromwasserstoffsäure auf 160-165⁰ erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, mit wässrigem Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen. Die Auszüge werden getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird aus Isopropanol/Aether umkristallisiert, wobei das Produkt vom Schmelzpunkt 178-181° erhalten wird.

Beispiel 10

2 ^t-Hydroxy-2-allyl-5-phenyl-6.7-benzomorphan

2,90 g (2,07 ml) Allylbromid in 50 ml Dimethylformamid werden unter Rühren einer Suspension von 5,31 g 2'-Hydroxy-5~phenyl-6_f7-ben25o»orphan und 3,02 g Natriumbicarbonat in 100 ml Dimethylformamid sugetropft. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rückfluss gerührt, dann zur Trockne eingedampft und. mit heissem Wasser zerrieben, so dass man eine Suspension erhält. Die Suspension wird gekühlt, filtriert, und der erhaltene Rückstand aus reinem Aethanol umkristallisiert. Man erh'ilt 2'-Hydroxy-2-allyl-5-pfaenyl-6,7-benzomorphan, Schmelzpunkt 231-236°. Umkristallisieren aus reinem Aethanol erhöht den Schmelzpunkt auf 238-240°.

Folgende alternative Methode führt ebenfalls zum gleichen Produkt: 2g 2'-Hydroxy-S-phenyl-ö,7-benzomorphan, 1,12 g Natriumbicarbonat und 1,12 g Allylbromid werden in 50 ml reinem Aethanol unter Rückfluss und Rühren acht Stunden lang erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser xaid Chloroform gelöst. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und die ChlQToforiBlösBfig mehrere Male mit verdünnter wässriger Salzsäure extra&iert. Die sauren Extrakte werden-.geklärt filtriert

und durch Zugabe von wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Der entstehende Feststoff wird in Chloroform gelöst und diese Lösung über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft» Der Rückstand ergibt,nach Umkrlstallisation aus Methanol 2⁵-Hydroxy-2-allyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan. Smp. 238-240°.

§08800/0884

Beispiel 11

.2' -HydΓOχy-5-phenyl·-2-propargyl-6 ^-benzoinorphan 1,80 ml (2,70 g) Propargylbromid in 10 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise einer Suspension von 2,65 g 2'-Hydroxy-ö-phenyl-ö,7-benzomorphan und 1,88 g Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 14 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt, dann unter vermindertem Druck getrocknet und der Rückstand mit. heissem Wasser zerrieben, so' dass eine Suspension entsteht. Diese Suspension wird gekühlt, filtriert und der erhaltene Rückstand mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus reinem Aethanol umkristallisiert. Man erhält 2'-Hydroxy-5-phenyl-2-propargyl-6,7-"benzomorphan, Schmelzpunkt 237-239°.

Beispiel 12

2' -Hydroxy-2-(3-methyl-2-butenyl) -5-phenyl-6 .,7-benzomorphan Eine Mischung aus 8,7 g 2'-Hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan, 6,0 g 1-Brom-3-methyl-2-buten, 5,0 Natriumbicarbonat und 125 ml Dimethylformamid wird unter Rühren vier Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in üblicher Weise aufgearbeitet. Als Produkt erhält man 2'-Hydroxy-2-(3-methyl-2-butenyl)-5-ph.enyl-6,7-benzomorphan, Schmelzpunkt 176-178°.

809806/0994

Beispiel 13

2' -Hy droxy-2- (3-chlor-2-i3roT3enyl) -5-phenyl-6.7 -benzomornhan Eine Lösung von 1,8 g 1,3-Diehlor-l-propen in 20 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur unter Rühren einer Suspension von 1,2 g Natriumbicarbonat und 3,5 g 2'-Hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan in 30 ml Dimethylformamid zugesetzt. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss gehalten, gekühlt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Chloroform und 50 ml Wasser zerrieben. Die Chlorofoimschicht · wird mit 20 .,ml Wasser gewaschen, über w.asserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dann aus reinem Aethanol umkristallisiert und liefert 2'-Hydroxy-2-(3-Chlor-2-propenyl)-5-phenyl-6₃7-benzomorphan, Schmelzpunkt 186-190°, das durch Umkristallisieren aus reinem Aethanol weiter gereinigt wird. Schmelzpunkt des reinen Produktes: 197-198°.

In ähnlicher Weise können durch Verwendung von I,3j3-Trichlor-2-propen; ljS-Dichlor-Z-buteni l,2-Dibrom-2-propen| 1,4-Dibrom-2-butenj 1,1,3-Tribrom-l-propen; 1,3-Dibrom-l-propenj 1,2,3-Trichlor-l-pr'open; rj2-Dichlor-2-pröpen und 1,1,2,3-Tetrachlor-2-propen folgende Verbindungen hergestellt werden: 2' -Hydroxy-2-( 3,3-dichlor-2-propenyl) -5-phenyl-6,7-benzomorphan; 2'-Hydroxy-2-(3-chlor-2-butenyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan, SmpV 184-106° (aus Isopropanol)5

2' -Hydroxy-2- (2-brom-2-propenyl) -5-phenyX-6,7-benzomorphan, Smp. 158-160° (aus Aether)3

2'-Hydroxy-2-(4-brom-2-butenyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan j 2' -Hydroxy-2- (3,3-dibrom~2-propenyl) -5-phenyl-6,7-benzomorphan;

. 809806/0994

2^l-Hydroxy-2-(3-brom-2-propenyl) -5-phenyl-6,7-benzomorphan$ 2.' -Hydroxy-2- (2,3-dichlor-2-propenyl) -5-phenyl-6,7 -benzomorphan; 2'-Hydroxy-2-.(2-chlor-2-propenyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan.. sowie 2·-Hydroxy-2-(2,3,3-trlchlor-2-propenyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan, Smp. 109-110° (aus Isopropanol).

§09806/0994

Beispiel 14 · - ..

. 2 ^1LB.yaFOX.Y-2- C ß -phenäthyl) -5-phenyl-6 _T 7 -benzomorphan

gine Mischung aus 2,00 g 2³-Hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan, 0,76g Natriuäbicarbonat, 1,74 g frisch destilliertem ß-Phenäthylbromid und 50 ml Dimethylformamid werden 4 Stunden bei einer OeI-badtemperatur von 145° erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2^l-Hydroxy-2-(ß-phenäthyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan, Schmelzpunkt 219-228°. Wird dieses Produkt mit 50 ml Aethanol gewaschen, so steigt der Schmelzpunkt auf 225-229°.

2 g dieses Produkts werden in 150 ml siedendem Methanol aufgeschlämmt, ttnd die ser Auf schlämmung werden 4,Q ml 2,4-n. äthanolischer Salzsäure zugesetzt. Nach Kühlen und Stehenlassen erhält man 2^l-Hydroxy-2-(ß~phenäthyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan in Form des Hydro chlor ids, Schmelzpunkt 346-348° (Zers.) das nach Umkristallisieren aus 60 ml Dimethylsulfoxyd bei 95°₃ unter Zusatz, von 100 ml Wasser bei 95° und Kühlen, bei 347-349° schmilzt (Zers.)

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man anstelle des ß-Phenäthylbromids eine äquivalente Menge Pentylbromid· verwendet, 2 · -Hydroxy^-n-pentyl-S-phenyl-ö _r7~behzomorphan, Schmelzpunkt 194-196°. Bas Hydrοchlorid; "besitzt einen Schmelzpunkt von 314-316°.

Ersetzt man in dem oMgsn Verfahren 2^f-Hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan durch 2'-Hydroxy-S-Cp-chlorphenyl)-6,7-benzomorphan, sp erhält man 2' -Hydroxy-2~{ß-pheuäthyl)-5- (p-chlorphenyl) -6,7-benzomorphan, Schmelzpunkt 270-272°. Das Hydrochlorid schmilzt oberhalb 350«.

Eine Verfahrensvariante ist im Folgenden "beschrieben: · 2^f -Hydroxy-2-( ß-phenyläthyl) -S-phenyl-e .7-"benzomorphan

1,20 g 2^l-Hydmxy-5-phenyl-6,7-benzoEiorphan werden in .einem Zeitraum von 15 Minuten 25 ml Dimethylformamid, 4,0 ml Wasser und 1,31 g. Kaliumcarbonat bei 100° (Oelbadtemperatur) zu 1,41 ml von Phenylacetylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden lang auf 120-125° erhitzt, dann mit 50 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 75 ml von n-Butanol-Benzol (2:1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit verdünnter Salzsäure und dann mit Vaster gewaschen. Das nach dem Verdampfen verbleibende Phenylaeet£j=.Idderivat wird mit einem Ueberschuss von Lithiumaluminiuishydrid in Tetrahydrofuran umgesetzt. Kach 15stür.cLigeni Erhitzen unter Rückfluss wird die Reaktionsmiscirjng ir. Zi-* gekühlt und vorsichtig mit gesättigter Kochsalzlösung behandelt. Dann wird die Mischung filtriert und das Filtrat durch Abdampfen gereinigt. Der erhaltene Feststoff wird aus Methanol umkristallisiert und ergibt 2^l-Hydroxy-2-(ß-phenyläthyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan.

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Beispiel 15 .

?' -Hydroxy- 2-8 - (4-amino phenyl) -äthyl-5-phenyl-6«7 -benzomorphan Eine Mischung aus 12 g 2^l-Hydroxy-5-phenylT6,7-benzomorphanj 12 g 2-C4-Nitrophenyl)-äthylbromid und 8 g Kaliumcarbonat in 180 ml Dimethylformamid wird 8 Stunden lang bei 95-99° gerührt. Die gekühlte Mischung wird dann in 1 Liter Wasser gegossen und · mit Essigester extrahiert. Mach Eindampfen des Extraktes erhält man 2' -Hydroxy-2-ß-(4-nitrophenyl) -äthyl-S-phenyl-ö,7-benzomorphan, Schmelzpunkt 254-256°.

Eine Suspension aus 4_S5 g 2'-Hydroxy-2-ß(4-nitrophenyl)-äthyl-5-phenyl-6,7-benzomorphsn imd 3 g lO^igem Palladium/Kohle in 200 ml Aethanol wird in einer Parrapparatur unter einem Druck

2
von ca. 3 atü (40 lbs/in } hydriert. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff - absorbiert worden ist, wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt una das Filtrat bis zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand, 2'»Hydroxy~2»ß»(4-aminophenyl)-äthyl»5-phenyl«6,7-benzoiaorphan_? wird aus Methanol umkristalr-' ' v., lisiert, Sehmeispunkt 235-238°.

geispjel 16

2-Phenäthyl-5-phenyl-6_T7-benzomorphan-hydrochlorid 0>87 g (ß-Bromäthyl)-benzol in 5 ml Dimethylformamid werden unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise einer Suspension von 1,10 g 5-Phenyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid und 0,80 g Natriumbicarbonat.in 20 ml Dimethylformamid beigefügt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit wässrigem Ammoniak und Chloroform behandelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit· Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem OeI eingedampft..

Das OeI wird in 10 ml Isopropanol gelöst. Der Lösung wird alkoholischer Chlorwasserstoff (1,60 ml 2,52-nO zugesetzt und der entstehende Feststoff isoliert und getrocknet. Man erhält 2-Phenäthyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid, Schmelzpunkt 313-3150.

§49806/0994

H4584S

Beispiel 17 _: " . - . ·,._

2' -Methoxy-^-methyl-S-phenyl-S ,7-benzomorphanhydrophloridhydrat ' ~r-

.Einer Suspension von 5,0 g dJL-2'-Hydroxy-2-methy 1-5-phenyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid in 50 ml einer lrl-Chloroform-Methanol-Mischung werden-100 ml einer frisch hergestellten ätherischen Diazomethanlösung zugesetzt. Die Mischung wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt; nind dann im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 500 ml Aether mid 500 ml 1-n. Salzsäure behandelt. Die saure Schicht wird mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und zweimal -mit Aether extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand "wird in 40 ml 0,5-n. Salzsäure unter Erhitzen gelöst,und die Lösung wird ansefrlies-

send gekühlt. Der sich bildende Feststoff wird isoliert, getrocknet und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 2 · -Methoxy-2-methyl-5-phenyl-δ57-i^8nzomorphan-hydrochloridhydrat, Schmelzpunkt 150-151°. Der Schmelzpunkt der Verbindung erhöht sich nach 6-sttindigem Trocknen bei 80°/0,4 Torr auf 204-207°.

Sine Verfahrensvariante bestellt darin, einer bei 25° gehaltenen Lösung von 17,2 g Ptienyltrimethylammoniumchlorid in 25 ml absolutem Methanol eine Lösung von 2,25 g Natrium in 25 ml absolutem Methanol zuzusetzen| das resultierende Natriumchlorid wird unter Ausschluss von Feuchtigkeit und Koiilendioxyd

abfiltriert. Der Lösung werden dann 25,0 g 2'-Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzoiiiörphan in Toluol beigefügt. Anschliessend erhitzt man die Mischung unter Rühren, um die Lösungsmittel zu entfernen (100-110°). Die Reaktionslösung wird gekühlt, mit kalter:, verdünnter, wässriger Natriumhydroxydlösung gewaschen und mit verdünnter wässriger Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden durch Zusatz von wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Der entstehende Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 2'-Methoxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, Schmelzpunkt des Hydrochloridhydrates 204-207°.

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Beispiel 18 ' '

d-2 '-Methoxy^-methyl-S-phenyl-o »7-benzomorphan-hydrochloric Einer Lösung von 5,0 g 2'-Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6,7 benzomorphan in Form des Hydrochlorids (vgl. Beispiel' 25) in 50 ml einer 1:1 Mischung von Chloroform und Methanol werden 100 ml einer frisch hergestellten ätherischen Diazomethanlösung beigefügt. Die Mischung wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 500 ml Aether-ind 500 ml 1-n. Salzsäure behandelt. Die saure Schicht wird mit konzentriertem Ammoniak basisch gemacht und zweimal mit je 200 ml Aether extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml 0,5-n. Salzsäure unter Erhitzen gelöst. Der beim Kühlen entstehende Feststoff wird aus Wasser umkristallisiert, und ergibt d-2'-Methoxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan-hydro chloridhydrat, Schmelzpunkt 238-240°, [a] ψ- +51° (c = 1,02 in Wasser).

In ähnlicher Weise wird das 1-Isomere von 2'-Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan iin. das 1-Isomere von 2:¹ -Methoxy-2-methyl "-5-phenyl-6 ,7-benzomorphan umgewandelt, Schmelzpunkt 246-248°, [aJ ^⁸ = -52°, (c=2,86 in Methanol)

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Beispiel 19

2' -Methoxy-5-t>henyl-6 ,7-benzomorphan Eine Suspension von 5,31 g dl-2^I-Hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan in 50 ml einer Mischung von Chloroform und Methanol (1:1) werden 100 ml einer frisch hergestellten ätherischen Diazomethanlösung beigefügt (250 ml der Lösung werden aus 20 g Λ· N-Nitroso-methylharnstoff hergestellt). Die Mischung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, damit eine klare Lösung entsteht. Diese Lösung wird getrocknet,und es bleibt ein Rückstand übrig, deis bei Behandlung mit Aether 2'-Methoxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan ergibt, Schmelzpunkt 191-201°. Das Hydrochlorid der Base wird aus abs. Aethanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 330°.

Beispiel 20 :

2'-Acetoxv-5-(p-chlorphenvl)-2-inethvl-6.7.-benzomorOhan

Eine Lösung aus 1,02 g 2^t-Hydroxy-5-(p-chlorphenyl)-2-methyl-6,7-benzomorphan in 7,00 ml Essigsäureanhydrid wird eine Stunde lang auf 100° erhitzt, dann in 30 ml kaltes Wasser geschüttet und durch Zugabe von 50$iger wässriger Kalilauge alkalisch gemacht. Die Mischung wird schnell mit Aether extrahiert, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus Isopropyläther - Petroläther (2:1) umkristallisiert und ergibt 2/-Acetoxy-2-methyl-5-(p-chlorphenyl)-6,7-benzomorphan mit einem Schmelzpunkt von 113-114°. Durch weitere Umkristallisierung wird der Schmelzpunkt auf 115-1170 erhöht.

Beispiel 21 '

2 ' -Äcefroxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan Eine" Mischung aus 1,68 g 2 '-Hy

(vgl.'BspVl) . ■ benzomorphan und 8,4 ml Essigsäureanhydrid wird 45 Minuten lang auf 100° erhitzt. Die Lösung wird dann in 20 ml kalte's Wasser gegossen. Wach 5 Minuten wird eine wässrige Lösung von 50$igem Kaliumhydroxyd in geringem Ueberschuss unter Kühlen zugesetzt. Die freigesetzte Lauge wird schnell mit Aether ausgeschüttelt. Nach Trocknen und Abdampfen der ätherischen Lösung und anscliliessendem Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man 2'-Acetoxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan mit einem Schmelzpunkt von 120-122°.

Die freie Base kann in dasu-Hydrochlorid umgesetzt werden, indem man sie in einem Minimum von absolutem Aethanol löst und die Lösung solange mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt, bis der Kongorotindikator saure'.Reaktion anzeigt. Dann wird .···*. 809806/0994

H45845'

die Lösung mit 5 Volumteilen wasserfreiem Aether verdünnt und kriställi.si-eren gelassen. Man erhält 2'-Acetoxy^-methyl-o-phenyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid in Form des Monohydrats,. das teilweise bei 180-190°, vollständig bei 250-253°, schmilzt.

Analog kennen durch Vervendung entsprechender Alkanoylierungsmittel die zugehörigen 2'-Alkanoyloxy-Derivate hergestellt werden. Beispielsweise erhält man durch Verwendung von Propionylchlorid im vorstehenden Verfahren 2'-Pröpionoyloxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan.

Beispiel 22

a) 2-Cyano-5-phenyl-6,7-benzomorphan

Einer Lösung von 2,91 g Broracyan in 50 ml Chloroform werden innerhalb von 30 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur 5,27 g 2-Methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan in ■ Form des Hydrobromids in 50 ml Chloroform tropfenweise beigefügt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rühren am Rückfluss gehalten. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und man erhält einen weissen Rückstand, der bei Behandlung mit abs. Aethanol farblose Nadeln liefert, Schmelzpunkt 153-155°.

b) 5-Phenyl-6,7-benzomorphanhydrochlorid

Einer Suspension von 1,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung vor* 2-Cyano-5-phenyl-6,7-

benzomorphan (2,74 g) in 50 ml Tetrahydrofuran tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden

009306/0994

.!hW-5845

unter Rühren am Rückfluss gehalten. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid *wird durch Zugabe von zunächst 10 ml Essigester '. und dann 10 ml Wasser zum Reaktionsgemisch zersetzt. Um die Bildung eines granulösen Niederschlages' zu fördern, werden 20 g wasserfreies Natriumsulfat in das Reaktionsgefäss gebracht. • Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Niederschlag mit heissem Tetrahydrofuran gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird mit dem Filtrat kombiniert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mib 10 ml äthanolischem Chlorwasserstoff ClO-n.) behandelt,und der entsprechende'kristalline Feststoff wird isoliert, Schmelzpunkt 277-278°.

Beispiel 23

2' -Hydroxy-S-phenvl-e^.-benzomorphan

a) 2' -Acetoxy-2-cyano-5-ph,enyl-6,7-benzomor phan

Einer Lösung von 2,59 g (24,4 Millimol) Bromcyan in 30 ml Chloroform werden 6,53 g (20,3 Millimol) 2-Acetoxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan als freie Base zugesetzt. Die Zugabe erstreckt sich über 45 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird drei Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum konzentriert. Der entstandene Rückstand wird solenge aus Aceton umkristallisiert, bis sein Schmelzpunkt konstant ist (Schmelzpunkt 207-209°).

b) 2'-Hydroxy-S-phenyl-o.7-benzomorphan ·

Eine Suspension aus 5,60 g Lithiümaluminiumhydrid in 100 ml trö ckenem Tetrahydrofuran wird unter wasserfreien Bedingungen mit 5,00 g 2'-Acetoxy^-cyano-S-phenyl-ö,7-benzomorphan versetzt, die. unter Erwärmen in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst worden

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waren. Die Mischung wird 17 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und dann durch Zusatz von 29 ml gesättigter Kochsalzlösung zersetzt. Des resultierende Gemisch wird anschliessend eine "Stunde lang unter Rückfluss erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 2'-Hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan_} Schmelzpunkt 239-241°.

Beispiel 24

2' -Hydroxy-5-(p-chlorphenyl)-6..7-benzoinorT)han 0,453 g Bromcyan in 15 ml Chloroform werden im Verlauf einer Stunde langsam zu 1,27 g 2■-Acetoxy-5-(p-chlorphenyl)-2-methyl-6,7-benzomorphan in 30 ml Chloroform zugesetzt. Die Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird'mit 50 ml 2-n. Salzsäure behandelt und 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dann wird die Mischung durch Zugabe von konzentriertem wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt und der entstehende Rückstand isoliert. Man erhält 2'-Hydroxy-5-(pchlorphenyl)-6,7-benzomorphan, das nach mehrmaligem Umkristalli-

.sieren aus Isopropanol (mit Klärung) einen Schmelzpunkt von 267-272° aufweist.

Beispiel 25

Racematspaltung von 2'-Hvdroxv-2-methvl-5-phenvl-6„7-benzomorphgι line Lösung von 43,94 g dl-2'-Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6,7--benzomorpban und 24iO4go-Mandelsäure in 1250 ml Methanol und 500 ml Isopropanol wird auf ein Volumen von etwa 700 ml eingeengt. Die Mischimg wird gekühlt und das diastereomere Mandelsäuresalz: von ·der

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Mutterlauge abgetrennt und getrocknet^ Schmelzpunkt 233-237°,

on ' '

Mn - "¹³J⁵° Cc=l,0 in Methanol). Dieses Salz wird in 250 ml · siedendem Wasser teilweise gelöst, und dann werden 75 ml' wässrige Ammoniumhydroxydlösung zugesetzt. Fach dem Kühlen wird der "Rückstand abgetrennt und aus n-Butanol umkristallisiert. Man erhält l-2'-Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, Schmelzpunkt 267-273° [α]]}⁰ = -92,4° - 1,5 Cc = 0,66 in * Methanol).

Die oben -erwähnte Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 300 ml siedendem Wasser teilweise gelöst. Dieser Lösung werden 150 ml 5$iges wässriges Ammoniumhydroxyd zugegeben. Der sich beim Kühlen bildende Feststoff (25,1 g) wird 13,70 g !-Mandelsäure in 1250 ml Methanol und 500 ml Isopropanol zugesetzt, und diese Lösung wird dann auf ein Volumen von etwa 700 ml eingeengt.'Der sich beim Kühlen bildende Rückstand wird aufgenommen, getrocknet und in 400 ml -siedendem Wasser gelöst. Dann werden 100 ml 5$iges wässriges Ammoniak zugesetzt. Der entstehende .Feststoff wird aufgenommen und aus n-Butanol umkristallisiert. Man erhält d-2^t-Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, Schmelzpunkt 273-275°, [a]£ q-, ₄ +

1,8 (c = 0,66 in Methanol). · .

Sowohl die d- als auch die 1-Form des Hydrochlorids

wird hergestellt, indem eine heisse Lösung der freien Base in n-Butanol mit äfüanoliscfasm Chlorwasserstoff behandelt wird. Beide Formen schmelzen bei 308-313°.

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H45845

Beispiel 26

Spaltung des d.1-2' -Hydroxy^^-dimethyl-S-phenyl-a,?- benzomorphan

Eine warme Lösung von raeemischem d,l-2'-Hydroxy-2,9-dimethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan (hergestellt gemäss Beispiel 8) in 100 ml- absolutem Alkohol wird unter Rühren und Erhitzen mit 1,52 g L-(+)-Mandelsäure versetzt, worauf man eine klare Lösung erhält. Nach Stehen bei Raumtemperatur scheiden sich aus der Lösung weisse Nadeln des Säureadditionssalzes des linksdrehenden 2¹ -Hydroxy^^-dimethyl-ö-phenyl-6,7-benzomorphan mit L-(+)-Mandelsäure ab ; 1,78 g, Smp. 223-227° C. Umkristallisation der Kristalle aus abs. Methanol bringt den Schmelzpunkt auf 226-228⁰C, [<x]p = -38°.

Zur Freisetzung der freien Base wird das Mandelat mit wässrigem Ammoniak und Aether behandelt. Der ätherische Auszug wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt , worauf man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 198-199⁰C erhält ; [a]^⁸ = -113° (C = 0,81, 1=1 dem, Methanol).

Etwa 100 ml der Mutterlauge werden auf ungefähr das halbe Volumen eingeengt und anschliessend stehen gelassen, worauf sich farblose Prismen des Säureadditionssalzes des " , rechtsdrehenden 2'-Hydroxy^jg-dimethyl-ö-phenyl-o,7-benzomorphan mit L-(+)-Mandelsäure abscheiden, 1,62 g, Smp. 227- «* 233° C. ümkristallisation aus absolutem Aethanol erhöht den Jg Schmelzpunkt auf 235-238° C, {αί\ψ = +118° (C = 1,015, MeOH).

ο» Die rechtsdrehende freie Base wird freigesetzt und ge-O mass dem obigen Verfahren für die linksdrehende Base isoliert. JJ Man erhält farblose Prismen vom Schmelzpunkt 196-197° C,[a]^ ι = +127° (C = 1,05, 1=1 dem, Methanol).

-U-

Unter Verwendung des gleichen Gewichtes D-(-)-Mandelsäure anstelle der L-(+)-Mandelsäure wird das obige Spaltungverfahren wiederholt. Man erhält das Säureadditionssalz des rechtsdrehenden 2^I1-Hydroxy-2,9^dimethyl-5-phenyl-6, 7-benzomorphan mit D-(-)-Mandelsäure, 1,78 g, Smp. 223-227°. Nach Umkristallisation aus absolutem Aethanol liegt der Schmelzpunkt bei 226-228° C, [a]p⁶ = +47° (C = 1,23, MeOH)-

Beim Einengen der Mutterlauge fällt das Säureadditionssalz des linksdrehenden 2'-Hydroxy-2,9-dimethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan mit D-(-)-Mandelsäure aus, Smp. 235-238° C, [a]^⁸ = -118°· (C = 1,05, MeOH).

Unter Verwendung des Salzsäureadditionssalzes des d,l-2^>Hydroxy-2,9-dimethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan anstelle der freien Base wird das Verfahren auf stechiometrisch äquivalenter Basis wiederholt. Die Resultate sind im wesentlichen gleich; man erhält die Antipoden der freien Base in guter Ausbeute.

Wie oben beschrieben, werden die beiden optisch aktiven Antipoden mit Ammoniak in die physiologisch aktive Form der freien Base und mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen Säuren in ihre wertvollen Säureadditionssalze übergeführt.

Beispiel 27 Spaltung des racemischen d,l-2'-Hydroxy-2,9-dimethyl-5-phenyl-

6,7-benzomorphan mit einer Essigsäure-Mandelsäure Kombination

_m 58,7 g racemisches 2¹-Hydroxy-2,9-dimethyl-5-phenyl-6,7 -

to benzomorphan werden in 450 ml abs. Methanol suspendiert und

° das Gemisch unter Rühren auf 60-75° C erhitzt. Anschliessend

^ wird mit 6,0 g Essigsäure in 25 ml Aethanol und dann mit 15,2 .g to fester L-(+)-Mandelsäure versetzt. Die Reaktionsteilnehmer werden mit 75 ml Aethanol in das Reaktionsgefäss gewaschen.

Bei Zugabe der L-(+)-Mandelsäure erfolgt vollständige Auflösung des Reaktionsgemisches. Die klare hellgelbe Lösung wird einige Minuten bei 60-70° C gehalten, anschliessend unter Rühren auf Raumtemperatur langsam abgekühlt. Das Reaktionsprodukt fällt bei etwa 65° C aus. Dies erfolgt nach etwa 10 Minuten, wenn die Lösung von 75° C abgekühlt wird, und nach etwa einer Minute, wenn die Lösung schon bei 60-65° C ist.·

Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Aethanol gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 38,4 g (86$ der Theorie), Smp. 220-223° C (Zersetzung), [a]^⁷ = -2,5° (C = 1,4 ; MeOH). Umkristallisation von 18,4 g Rohprodukt auf 350 ml 92$igem Aethanol (Volumteile) liefert 11,7 g reines linksdrehendes 2¹-Hydroxy^^-dimethyl-S-phenyl-o^-benzomorphan-L-. (+)-Mandelsäureadditionssalz vom Schmelzpunkt 227-228° C (Zersetzung), [cc]q⁸=-41° (C = 1,78 ; MeOH).

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Claims (1)

1. U45845 ·

   Patentansprüche

   1. Heue substituierte 5-Phenyl-6,7-benzomorphane der allgemeinen Formel I,

   (D

   worin R^ Wasserstoff, Halogen oder die Hydroxylgruppe, Rg Wasseren \

   stoff, die Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxy- oder Alkanoylrest, Ύ Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, einen niederen Hydroxyalkylrest, einen niederen Alkenylrest, in welchem doppelt gebundene Kohlenstoffatome durch Brom oder durch Chlor substituiert sein können, einen niederen Alkinylrest, einen Phenäthyl-, p-Mtrophenäthyl- oder p-Aminophenäthylrest oder auch einen Cyclo alkylmethylrest und X Wasserstoff oder einen höchstens 3 Kohlenstoffatpme enthaltenden Alkylrest bedeutet, und deren Säureadditionssalzen·

   2. Verfahren zur Herstellung substituierter 5-Phenyl-6,7-benzomorphane, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

   (II)

   Unter aq" ■ 7 § I Abs. :νί Satz 3 des Äncg'ungsges.v· 4 9-

   durch Behandlung mit einer Lewis-Saure-cyclisiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gowünschtenf alls' in. ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

   ^. Abänderung des Verf^r^s -erAUss Anspruch JS₅, £&durc"r* gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII,

   in welcher X, R-, und R- die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV,

   in welcher f '·._

   Y¹ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung von Y hat mit Ausnahme von Wasserstoff und

   Hai ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines säure- ~ bindenden Mittels umsetzt und gewünsentenfalls eine so " '"· erhaltene Verbindung in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. .·

   Θ09806/0994

   (βί Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch SL₃ dadurch, gekennzeichnet, dass man ©ine Verbindung der allgemeinen Formel XV,-

   (XV)

   in welcher X, Y und- R₁ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit'einem der Bedeutung von R"₂ in Anppmch 1 ent-spVechenden Alkylierung smittel .,· bzw. Alkanolylierungsinittel umsetzt und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der aligemei-. nen Pormel I, in welcher R₂ einen, niederen Alkoxy- bzvr. Alkanoyloxyrest bedeutet, in ein Salz mit einer anorganischen oder-¹ organischen Säure überführt.■ '

   S' Abändexung des Verfahrens gemässAnspruch % _s dadurch gekennzeichnet, dass, man eine Verbindung der allgemeinen Formel xvi, .·."-■■

   X K-Y¹ ν . (XVI)

   in welcher R^, R₂, X und. Y¹ dist.im Anspruch 1 bzw. ^ angegebene Bedeutung haben, zunächst durch die BroEcyan-Äbbaurealction in

   '■../■' 809806/0994 ;^Λ . * -

   H 4 58 4 5

   ,eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, in welcher .Y Wasserstoff und IU Wasserstoff, die Hydroxylguppe oder eine niedere Alkoxygruppe "bedeutet, und gewunschtenfalls eine so erhaltene Verbindung in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen .Säure überführt. - .

   28.9,64 Sa/dZ

   809806/099«