AT335458B - Verfahren zur herstellung von neuen 2-substituierten 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino-(2',1':6,1)-pyrido-(3,4-b)-indolen und ihren salzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 2-substituierten 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino-(2',1':6,1)-pyrido-(3,4-b)-indolen und ihren salzen

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AT335458B
AT335458B AT879273A AT879273A AT335458B AT 335458 B AT335458 B AT 335458B AT 879273 A AT879273 A AT 879273A AT 879273 A AT879273 A AT 879273A AT 335458 B AT335458 B AT 335458B
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer pharmakologisch wirksamer Verbindungen. 



  Insbesondere betrifft die Erfindung 2-substituierte   1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12a-Octahydropyrazino-[2 I, 1 r : 6, 1]-     - pyrido-[3, 4-b]-indole   der Formel 
 EMI1.1 
 worin bedeuten : 
 EMI1.2 
 
<tb> 
<tb> X <SEP> eine <SEP> gerade <SEP> oder <SEP> verzweigte <SEP> Alkylenkette, <SEP> die <SEP> gegebenenfalls <SEP> durch <SEP> eine <SEP> CO- <SEP> oder <SEP> eine <SEP> CHOHGruppe <SEP> unterbrochen <SEP> ist <SEP> ; <SEP> 
<tb> R <SEP> Wasserstoff, <SEP> einen <SEP> niederen <SEP> Alkyl-, <SEP> Aryl-, <SEP> Aryloxy-, <SEP> Cyan-, <SEP> Carboxy-, <SEP> Carbalkoxy-, <SEP> Dialkylamino-, <SEP> Benzodioxanyl- <SEP> oder <SEP> 4-Pyridyl-Rest <SEP> ; <SEP> 
<tb> R'Wasserstoff <SEP> oder <SEP> einen <SEP> niederen <SEP> Alkylrest <SEP> und
<tb> X-R <SEP> zusammengenommen <SEP> Wasserstoff.
<tb> 
 



   Unter geraden oder verzweigten Alkylenketten derartiger Ketten werden solche verstanden, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Äthylen-, Propylen-, Butylen- oder Amylenketten, in denen eine der Methylengruppen durch eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe, wie CH2CH2CO, 
 EMI1.3 
 insbesondere Phenylgruppen oder durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenreste substituierte Aryl-, insbesondere Phenylgruppen, verstanden. Unter Aryloxygruppen werden insbesondere   Phenoxy- oder,   wie oben angegeben, substituierte Phenoxygruppen, verstanden. 



   Bevorzugt werden erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen, in denen X eine Kohlenstoffkette aus 2 bis 4 Gliedern ist, in der eine CO- oder CHOH-Gruppe enthalten ist und R ein niederer Alkylrest oder Phenylrest ist, wobei der letztere gegebenenfalls durch eine Fluor- oder niedere Alkoxygruppe substituiert ist. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen ergeben nützliche biologische Wirkungen, insbesondere 
 EMI1.4 
    und- indol-3-carbonsäurealkylester   der Formel 
 EMI1.5 
 worin   R'die   oben angegebene Bedeutung hat, in einem polaren Lösungsmittel bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels mit Äthylenimin umsetzt,   das entstehende 1-Oxo-l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12a-octahydropyrazino-     - [2', l' :

   6, 1]-pyrido-[3, 4-b]-indol   in einem nichtpolaren aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 40 bis 100 C mit Lithiumaluminiumhydrid hydriert und dann gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel, ein- oder mehrstufig, insbesondere mittels einer Verbindung R-X-Halogen, worin R und X die oben angegebene Bedeutung haben und Halogen für Chlor oder Brom steht, oder mittels einer Formaldehyd-Ameisensäure-Mischung, in 2-Stellung die   Gruppe-X-R,   in welcher X-R zusammen nicht H bedeutet, einführt. 



   Als Ausgangsmaterial dient ein 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido-[3,4-b]-indo-3-carbonsäurealkylester (II), der nach Verfahrensweisen, die aus der Literatur bekannt sind, durch Kondensation von Tryptophan mit unterschiedlichen Aldehyden hergestellt werden kann. 



   Bei der erfindungsgemässen Umsetzung des 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido-[3,4-b]indol-3-carbonsäurealkylesters kann als polares Lösungsmittel beispielsweise Methanol, Äthanol oder Butanol, vorzugs- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 weise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Salzsäure, verwendet werden. Als nichtpolares aprotisches Lösungsmittel für die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid kann man   z. B.   Äther, Diäthylenglykoldimethyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan einsetzen. 



   Die Substituenten in der 2-Stellung können nach verschiedenen Verfahrensweisen eingeführt werden. 



  Beispielsweise werden durch die Reaktion von   1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12a-Octahydropyrazino-[2', 1' : 6, 1]-pyrido-   -   [3,   4-b]-indolen der Formel 
 EMI2.1 
 mit einem Reagens der Struktur R-X-Halogen (worin R-X die zuvor angegebene Bedeutung hat und als Halogen Chlor oder Brom in Frage kommt) 2-substituierte   1,   2,   3,   4,6,   7, 12, 12a-Octahydropyrazino- [2', 1' : 6, 1]-     - pyrido-[3, 4-b]-indole (1)   hergestellt. Die Reaktion wird unter Verwendung einer Base, wie Triäthylamin, Pyridin und Natrium- oder Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Methyläthylketon, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, durchgeführt.

   Um die Ausbeute an Verbindungen der Formel   (1)   zu verbessern, kann dem Reaktionsgemisch gegebenenfalls Natriumjodid zugefügt werden. 



   Amide, in denen in 2-Stellung eine Carbonylgruppe mit dem Stickstoffatom verbunden ist, können durch die Reaktion von   1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12a-Octahydropyrazino-[2', l' : 6, 1]-pyrido-[3, 4-b]-indolen   mit einem Überschuss eines Alkansäurealkylesters (RCOO-Alkyl) bei dessen Siedepunkt erhalten werden. 



   Die als freie Basen vorliegenden 2-substituierten 1, 2,3, 4,6, 7,12,   12a-Oetahydropyrazino-     [2', 1' : 6, 1]-     - pyrido- (3, 4-b]-indole (I)   können, wenn gewünscht, in ihre nichttoxischen pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze umgewandelt werden. Derartige Salze können beispielsweise die Salze mit anorganischen Säuren, wie die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate und Phosphate, sein. Ebenfalls können es die Salze mit organischen Säuren, einschliesslich einbasiger Säuren, wie die Aoetate oder Propionate und insbesondere mit organischen Hydroxysäuren und dibasigen Säuren, wie die Citrate, Tartrate, Malate und Maleate sein. Geeignete quaternäre Ammoniumsalze werden beispielsweise durch Alkylhalogenide, wie Methyljodid und n-Hexylbromid gebildet. 



   Bei Verwendung von racemische Tryptophan zur Herstellung der Ausgangsverbindung (II) sind offensichtlich das Endprodukt   (1)   und alle andernim Verlauf der Synthese hergestellten Zwischenprodukte Racemate. Wenn dagegen natürliches L-Tryptophan verwendet wird, werden alle folgenden Zwischenprodukte, wie auch die Endprodukte, die gleiche sterische Konfiguration aufweisen und als L-Isomeren vorliegen. 
 EMI2.2 
 wiesen wurde, eine deutliche dämpfende Wirkung und ergeben beispielsweise die folgenden pharmakologisehen Daten. 



   Akute   Toxizität :   a) Mäuse LD50 180 mg/kg i. p. ; > 1 g/kg   p. o.   b) Ratten LD50 700 mg/kg   p. o.   



   Gesamtwirkungen : Beruhigend, verminderte spontane Bewegungsaktivität,
Augenschliessen bei 2,5 bis 35 mg/kg   ip.-Dosierungen   bei Mäusen. Bei dieser Dosierung ist jedoch keine
Hypothermie feststellbar. 



    Z. N. S. (Zentralnervensystem)-Wirkungen :   
Wenn nicht anders vermerkt, wurden jeweils Gruppen von 5 Tieren untersucht. Alle Untersuchungen wurden
1 h nach dem Verabreichen der Droge vorgenommen. a) Amphetamin-hyperaktivitätsversuch   (Mäuse) :     ED50 0,   5 mg/kg   i. p.   

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> b) <SEP> Amphetamin-toxizitätsversuch <SEP> (Mäuse):
<tb> ED50 <SEP> 2, <SEP> 9 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 
<tb> c) <SEP> Wirkung <SEP> auf <SEP> bedingte <SEP> Aufhebungsreaktion <SEP> bei <SEP> Ratten
<tb> (conditioned <SEP> avoidance <SEP> response)
<tb> ED50 <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 
<tb> 



  0, <SEP> 25 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 
<tb> d) <SEP> Rotarod-Versuch <SEP> (S. <SEP> Irwin, <SEP> Psychopharmacologia
<tb> (Berl. <SEP> ) <SEP> 13, <SEP> [1968], <SEP> S. <SEP> 222-257) <SEP> (Mäuse) <SEP> : <SEP> 
<tb> ED50 <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 
<tb> e) <SEP> Wirkung <SEP> auf <SEP> Pentobarbiton-Schlafzeit <SEP> (Mäuse) <SEP> : <SEP> 
<tb> 100% <SEP> Verlängerung <SEP> der <SEP> Schlafzeit <SEP> bei
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 
<tb> f) <SEP> Wirkung <SEP> bei <SEP> Affen <SEP> : <SEP> 
<tb> i. <SEP> Intraperitoneal <SEP> :

   <SEP> Gruppen <SEP> von <SEP> je <SEP> 4 <SEP> aggressiven <SEP> Affen
<tb> wurden <SEP> 0, <SEP> 6, <SEP> 0, <SEP> 9, <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> und <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> o. <SEP> verabreicht. <SEP> Die <SEP> Verbindung <SEP> ergab <SEP> bei <SEP> zunehmender <SEP> Dosis
<tb> zunehmende <SEP> Z. <SEP> N. <SEP> S.-Dämpfung,"die <SEP> an <SEP> Beruhigung,
<tb> Verminderung <SEP> der <SEP> Aggressivität, <SEP> Sitzen <SEP> der <SEP> Tiere <SEP> in
<tb> einer <SEP> Ecke <SEP> des <SEP> Käfigs <SEP> und <SEP> Ptosis <SEP> zu <SEP> erkennen <SEP> war.
<tb> 



  Die <SEP> Wirkung <SEP> begann <SEP> nach <SEP> 2 <SEP> bis <SEP> 4 <SEP> h <SEP> und <SEP> dauerte <SEP> etwa <SEP> 48 <SEP> h.
<tb> ii. <SEP> Gruppen <SEP> von <SEP> je <SEP> 4 <SEP> Affen <SEP> wurden <SEP> 0, <SEP> 25, <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> und <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> mg/kg
<tb> und <SEP> Gruppen <SEP> von <SEP> je <SEP> 2 <SEP> Affen <SEP> wurden <SEP> 1, <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> und <SEP> 5 <SEP> mg/kg
<tb> oral <SEP> verabreicht. <SEP> Bei <SEP> einer <SEP> Menge <SEP> von <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> bis <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> mg/kg
<tb> wurde <SEP> Beruhigung, <SEP> Dämpfung, <SEP> Ptosis <SEP> und <SEP> verminderte
<tb> Aggressivität <SEP> beobachtet. <SEP> Katalepsie <SEP> trat <SEP> nicht <SEP> auf, <SEP> die
<tb> Tiere <SEP> frassen <SEP> gut.

   <SEP> Bei <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> wurde <SEP> zusätzlich <SEP> Katalepsie
<tb> und <SEP> verminderte <SEP> Nahrungsaufnahme <SEP> beobachtet. <SEP> Die
<tb> Wirkungen <SEP> begannen <SEP> etwa <SEP> 2 <SEP> h <SEP> nach <SEP> dem <SEP> Verabreichen
<tb> der <SEP> Droge <SEP> und <SEP> hielten <SEP> etwa <SEP> 48 <SEP> h <SEP> an.
<tb> g) <SEP> Wirkung <SEP> bei <SEP> Katzen <SEP> : <SEP> 
<tb> Mengen <SEP> von <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> und <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> p. <SEP> ergaben <SEP> bei <SEP> je <SEP> 2 <SEP> Katzen
<tb> Anzeichen <SEP> von <SEP> Z. <SEP> N. <SEP> S.-Dämpfung, <SEP> beispielsweise <SEP> Beruhigung, <SEP> Ptosis <SEP> und <SEP> verminderte <SEP> Aggression. <SEP> Die <SEP> Wirkungen
<tb> begannen <SEP> nach <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 2 <SEP> h <SEP> und <SEP> dauerten <SEP> 24 <SEP> h.
<tb> h) <SEP> Antiemetische <SEP> Wirkung <SEP> :

   <SEP> 
<tb> Sie <SEP> wurden <SEP> an <SEP> Gruppen <SEP> von <SEP> je <SEP> 4 <SEP> Hunden <SEP> untersucht. <SEP> Durch
<tb> i. <SEP> v.-Injektion <SEP> von <SEP> 50 <SEP> btglkg <SEP> Apomorphin <SEP> wurde <SEP> Emesis
<tb> hervorgerufen. <SEP> Die <SEP> Verbindung <SEP> ergab <SEP> bei <SEP> einer <SEP> Menge
<tb> von <SEP> 125 <SEP>  g/kg <SEP> i.p. <SEP> 100%igen <SEP> Schutz.
<tb> i) <SEP> E. <SEP> E. <SEP> G. <SEP> : <SEP> 
<tb> Bei <SEP> Katzen <SEP> bewirkten <SEP> 2 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP> eine <SEP> Aufhebung <SEP> der
<tb> Retikularerregung.
<tb> j) <SEP> Antikrampfwirkung <SEP> :

   <SEP> 
<tb> Die <SEP> Verbindung <SEP> ergab <SEP> keinen <SEP> Schutz <SEP> gegen <SEP> Anfälle, <SEP> die
<tb> durch <SEP> übermaximalen <SEP> Elektroschock <SEP> (48 <SEP> mA <SEP> x <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> sec),
<tb> 80 <SEP> mg/kg <SEP> (subkutan) <SEP> Metrazoloder <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> (i. <SEP> p.) <SEP> 
<tb> Strychnin <SEP> bei <SEP> Mäusen <SEP> ausgelöst <SEP> waren.
<tb> k) <SEP> Antireserpinwirkung <SEP> (Mäuse) <SEP> : <SEP> 
<tb> Das <SEP> Produkt <SEP> ergab <SEP> bei <SEP> 30 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> p. <SEP> keine
<tb> Monoaminooxydase-Inhibitorwirkung.
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
Katzen wurden mit Pentobarbiton (30 mg/kg   i. p.)   betäubt. 



   Die Verbindung ergab in Mengen von 1 bis 10 mg/kg   i. v.   keine bemerkenswerten Wirkungen auf den Blutdruck oder die Atmung. Die Druckreaktion auf Noradrenalin und   Carotid-OkkLusion   wurde ebenfalls nicht modifiziert. 



   Isoliertes Meerschweinchenileum :
Bis herauf zu einer Konzentration von 5 x   10-3     mg/cm3   wurde keine Wirkung beobachtet. Höhere Konzentrationen antagonisierten durch Histamin ausgelöste Kontraktionen. 



   Mit einer Anzahl anderer Verbindungen dieser Klasse wurden vergleichbare pharmakologische Ergebnisse erhalten. 



   Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher veranschaulicht. 



     Beispiel l :   a) 1-Oxo-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino-[2',1':6,1]-pyrido-   - [3, 4-b]-indol :   
Zu einer Lösung von 1, 2,3,   4-Tetrahydro-9H-pyrido- [3, 4-b]-indol-3-carbonsäuremethylester   (12, 4 g) und dem Hydrochloridsalz dieser Verbindung   (0,   0124 g) in absolutem Äthanol (125   cm3)   wird Äthylamin 
 EMI4.2 
 Produkt erhalten.

   Anschliessend wird es in absolutem Äthanol umkristallisiert, Ausbeute : 8,0 g,   Fp. :   260 bis   261 C.   b) 1, 2,3, 4,6, 7,12,12a-Octahydropyrazino[2',1':6,1]-pyrido-[3,4-b]-indol:
Eine Mischung aus 1-0xo-l, 2,3, 4,6, 7, 12,12a-octahydropyrazino-[2',1':6,1]-pyrido-[3,4-b]-indol (6,0 g), Lithiumaluminiumhydrid (12,0 g) und Tetrahydrofuran (450   cm)   wird 48   h unter Rückfluss   erhitzt. 



  Anschliessend wird gekühlt, der Komplex durch allmähliches Zusetzen von Wasser und 10%iger wässeriger Natriumhydroxydlösung zersetzt, filtriert und das Filtrat zu dem oben genannten Produkt konzentriert. Ausbeute : 4, 2 g,   Fp. :   230 bis 232 C. 



     Beispiel 2: 2-&gamma;-(p-Fluorbenzoylpropyl)-1,   2,3, 4,6, 7,   12, 12a-octahydropyrazino- [2', 1' : 6, 1]-   
 EMI4.3 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 
Eine Mischung von   2,     27 g   der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung und 1, 44 g 1-Phenyläthylenepoxyd in 300 cm3 wasserfreiem Äthanol wird 12   h unter Rückfluss   erhitzt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemischs bis zur Trockne wird das gewünschte Produkt erhalten.   Fp. : 2230C   (aus Methanol). 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



     Beispiel 19 :   2- (2-Phenoxy-2-hydroxyäthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino- - [2',1':6,1]-pyrido-[3,4-b]-indol:
Die Verbindung wird nach dem im vorhergehenden Beispiel genannten Verfahren hergestellt.   Fp. :   180 bis   1820C   (aus Äthanol). 
 EMI6.1 
 spiel 20 : 2-[4- (p-Fluorphenyl) -4-hydroxybutyl]-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12a-octahydropyrazino-Trockne eingedampft und der Rückstand mit Wasser verrieben. Hiebei entsteht das oben genannte Produkt. 



  Fp. : 138 bis 140 C (aus Äthanol). Die entsprechende 4-Acetoxybutylverbindung besitzt den   Fp. : 1140C   (aus   Benzol/Hexan).   



     Beispiel 21 :   2- (3-Hydroxybutyl)-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino-[2'1':6,1]-   - pyrido- [3, 4-b]-indol :   
Die Verbindung wird nach dem im Beispiel 20 beschriebenen Verfahren hergestellt.   Fp. : 1930C.   Die entsprechende   3-Acetoxybutylverbindung   besitzt den Fp. : 154 bis 156 C. 
 EMI6.2 
 methylformamid (500 cm3) werden   0,     7 g   Methylvinylketon gegeben und weitere 24 h bei   300C   gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und das Produkt abfiltriert. Fp.: 141 C.

   Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von Äthylvinylketon und Butylvinylketon als Ausgangsprodukte, werden 
 EMI6.3 
 
7-gli-pyrido- [3,4-b]-indol:
Eine Mischung aus der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung und einem starken Überschuss Acrylsäurenitril wird   30h unter Rückfluss   erhitzt. Beim Abkühlen wird das gewünschte Produkt erhalten.   Fp. :     206 C.   



   Beispiel 26 : 2- (2-Carbäthoxyäthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino-[2'1':4,1]- -pyrido- [3,4-b]-indol:
Die Verbindung wird nach dem im Beispiel 25 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von Acrylsäureäthylester an Stelle von Acrylsäurenitril, hergestellt.   Fp. : 125 C.   Durch Hydrolysieren der Verbindung mit NaOH in Wasser/Äthanol wird die freie Carbonsäure hergestellt. Fp.: 235 C. 



    Beispiel 27 : 2- (3-Phenyl-3-hydroxy)-butyl-l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12a-octahydropyrazino- [2', l' : 6, 1]- - pyrido- [3, 4-b]-indol :   
Die Verbindung wird durch eine Grignardreaktion aus der Verbindung des Beispiels 22 und Phenylmagnesiumbromid hergestellt. Fp.: 164 C (aus Äthylacetat). 



   Beispiel28 :2-(3-Hydroxypropyl)-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino-[2'1':6,1]- -pyrido- [3,4-b]-indol: 
Eine Lösung von 3, 27 g der Verbindung des Beispiels 26 in 200   cm3   Tetrahydrofuran wird zu einer gerührten Suspension von 1, 52 g    LiA1H4   in 50 cm 3 Äthyläther gegeben.

   Das Reaktionsgemisch wird 4 h auf 50 bis   550C   erhitzt und dann in der für diese Hydrierungen üblichen Weise aufgearbeitet.   Fp. : 165 C.   
 EMI6.4 
 
Eine Lösung von Äthylenimin   (5, 6 cm3)   in 400   cm3   wasserfreiem Äthanol wird langsam zu einer gerührten und zum   Rückfluss   erhitzten Lösung einer Mischung aus 27, 9 g cis-1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido-[3,4-b]-indol-3-carbonsäuremethylester und 0, 31 g des Hydrochlorids dieses Methylesters gegeben. 



  Erhitzen und Rühren wird 24 h fortgesetzt und dann das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der zuvor in Hexan aufgenommene Rückstand wird in einer Säule mit basischem    Al 20 3 (500   g) chromatografiert. Durch Eluieren mit Benzol wird etwas Ausgangsmaterial erhalten. Mit Äthylacetat/Benzol und Äthylacetat werden 6 g der gewünschten Verbindung erhalten.   Fp. : 2080C.   
 EMI6.5 
 hydrid (4, 75 g) in 500 cm 3 Tetrahydrofuran hydriert. Nach dem Abkühlen wird der Komplex durch allmähliche Zugabe von Wasser und 10%iger wässeriger Natronlauge zerstört. Dann wird filtriert und das Filtrat konzentriert. Durch Kristallisieren in wässerigem Tetrahydrofuran werden   4,     6 g   der Verbindung erhalten. 



    Fp. : 186 bis 188oC.    

 <Desc/Clms Page number 7> 

 



    Beispiel 30 : 2-y- (p-Fluorbenzoylpropyl)-6-methyl-l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12a-octahydropyrazino-    -   [2', l' : 6, l]-pyrido- [3, 4-b]-indol :  
Zu einer gerührten Mischung aus 10, 6 g der Verbindung des Beispiels 29 b),   4, 25   g zuvor getrocknetem    Na2 C03   und   2,     4g Natriumjodid in 150cm3Dimethylformamidwerdenl4gp-Fluor-y-cMorbutyrophenon   gegeben und 24 h bei   80 C   weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in   Benzol/Hexan um-   kristallisiert.   Fp. : 85 C.   



    Beispiel 31 : 2- (3-Oxobutyl)-6-methyl-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12a-oetahydropyrazino- [21, 11 : 6, 11- - pyrido-[3, 4-b]-indol :    
 EMI7.1 
 : 97 C.-   [2', 1 r : 6, 1]-pyrido-[3, 4-b]-indol :  
Wird nach dem im Beispiel 8 für die analoge Verbindung ohne Substituenten in 6-Stellung beschriebenen Verfahren hergestellt. Fp. : 216 bis   2180C.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH : EMI7.2 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12a-Octahydropyrazino-[2', l' : 6, 1]-- pyrido-[3, 4-b]-indolen der Formel EMI7.3 worin EMI7.4 <tb> <tb> X <SEP> eine <SEP> gerade <SEP> oder <SEP> verzweigte <SEP> Alkylenkette, <SEP> die <SEP> gegebenenfalls <SEP> durch <SEP> eine <SEP> CO- <SEP> oder <SEP> eine <SEP> CHOHGruppe <SEP> unterbrochen <SEP> ist <SEP> ;
    <SEP> <tb> R <SEP> Wasserstoff, <SEP> einen <SEP> niederen <SEP> Alkyl-gegebenenfalls <SEP> durch <SEP> eine <SEP> oder <SEP> mehrere <SEP> Alkyl-, <SEP> Alkoxyoder <SEP> Halogenreste <SEP> substituierte, <SEP> Aryl- <SEP> oder <SEP> Aryloxygruppen, <SEP> Cyan-, <SEP> Carboxy-, <SEP> Carbalkoxy-, <tb> Dialkylamino-, <SEP> Benzodioxanyl- <SEP> oder <SEP> 4- <SEP> Pyridyl- <SEP> Rest <SEP> und <tb> R'Wasserstoff <SEP> oder <SEP> einen <SEP> niederen <SEP> Alkylrest <SEP> oder <tb> X-R <SEP> zusammen <SEP> H <tb> bedeuten, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-9H- -pyrido-[3,4-b]-indol-3-carbonsäurealkylester der Formel EMI7.5 worin R'die oben angegebene Bedeutung hat, in einem polaren Lösungsmittel bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels mit Äthylenimin umsetzt, das entstehende 1-Oxo-1,
    2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino- -[2',1':6,1]-pyrido-[3,4-b]-indol in einem nichtpolaren aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 40 bis 100 C mit Lithiumaluminiumhydrid hydriert und dann gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel, ein-oder mehrstufig, insbesondere mittels einer Verbindung R-X-Halogen, worin R und X die oben angegebene Bedeutung haben und Halogen für Chlor oder Brom steht, oder mittels einer Formaldehyd-Ameisensäure-Mischung, in 2-Stellung die Gruppe-X-R, in welcher X-R zusammen nicht H bedeutet, einführt, und erforderlichenfalls eine so erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz oder ein quaternäres Ammoniumsalz überführt.
AT879273A 1973-10-16 1973-10-16 Verfahren zur herstellung von neuen 2-substituierten 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino-(2',1':6,1)-pyrido-(3,4-b)-indolen und ihren salzen AT335458B (de)

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