AT242137B - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 4-Aminobutin-(2, 3)-ols-1 und deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 4-Aminobutin-(2, 3)-ols-1 und deren SalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des
4-Aminobutin-(2, 3)-ols-1 und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 4-Aminobutin- (2, 3) - -ols-1 der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen mittels eines Kondensationsverfahrens.
In dieser Formel bedeutet R einen Phenyl-, Benzyl-, Cyclohexyl- oder einen a-Thienylrest, 1) ist ein Phenyl- oder Benzylrest, Z ist ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder Methylthiogruppe und Y ist . ein Dialkylaminorest der allgemeinen Formel II :
EMI1.2
EMI1.3
dass man (A) ein Esterderivat eines 1-Propin-3-ols der allgemeinen Formel III :
EMI1.4
mit Formaldehyd und einer Verbindung der allgemeinen Formel H-Y, worin R1'Rz'Z und Y die oben angegebene Bedeutung haben, oder (B) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV :
EMI1.5
mit einer Butin- (2, 3)-verbindung der allgemeinen Formel V :
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin X ein Chloratom oder eine niedere Alkoxygruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine Formyl-, Acetyl-oder Propionylrest ist, Z'ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Hydroxyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder Methylthiogruppe bedeutet, und %, R, und Y die oben angegebene Bedeutung haben, kondensiert, und, falls Z'ein Chloratom ist, dieses Chloratom durch Behandlung mit Wasser oder einem niedrigen
Alkohol gegen eine Hydroxyl- oder niedere Alkoxygruppe austauscht, und gewünschtenfalls das Produkt in ein nichttoxisches, pharmakologisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eignen sich als Spasmolytica und Lokalanästhetika.
Die Dosis für Warmblüter beträgt zwischen 0, 1 und 5,0 mg/kg Körpergewicht im Falle der Verabreichung als Muskelspasmolyticum. Die Verbindungen können oral in Form von Elixieren, Tabletten, Pul- vern, Suspensionen od. dgl. verabfolgt oder intravenös gespritzt werden. Bei Verwendung als Lokalan- ästhetika werden die Verbindungen vorzugsweise lokal oder durch Gewebeinfiltration in Konzentrationen von 0,25 bis 2, Olo angewendet.
Das erfindungsgemässe Kondensationsverfahren wird nachstehend näher erläutert.
Der wahlweise anzuwendenden Arbeitsweise (A) des erfindungsgemässen Kondensationsverfahrens liegt eine modifizierte Mannich-Reaktion einer Acetylenverbindung mit einem Aldehyd und einem Amin zu- grunde. Die Reaktion verläuft nach folgender Bruttogleichung :
EMI2.2
worin R, R, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben.
Bei der andern wahlweise anzuwendenden Arbeitsweise (B) des erfindungsgemässen Verfahrens können 4-Aminobutin- (2, 3)-ol-1-Verbindungen mit Säurechloriden gemäss folgender Reaktionsgleichung umge- setzt werden :
EMI2.3
In diesen Formeln haben R, R und Z die oben angegebene Bedeutung und Y'ist vorzugsweise ein heterocyclischer Rest einer Verbindung aus der Gruppe der Pyrrolidino, Piperidine und Morpholine. Man kann aber auch in der Weise vorgehen, dass man die Kondensationsreaktion in Form einer Umesterung eines niederen Alkylesters einer substituierten Essigsäure mit einem substituierten Aminobutinol oder des- sen niederen aliphatischen Esters gemäss folgender Gleichung durchführt :
EMI2.4
EMI2.5
eine Formyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe.
Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erwärmen der bei- den Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines Umesterungskatalysators durchgeführt, wie Natrium oder
Kalium oder eines niederen Alkoholats dieser Metalle, wie Natriummethylat, Natriumäthylat oder Kai lium-tert.-butylat.
Beis p i el 1 : Herstellung von 4-Dimethylamino-2-butinyldiphenylacetathydrochlorid.
1, 56 g (0, 052 Mol) Paraformaldehyd und 2,0 g (0, 044 Mol) Dimethylamin werden in 10 ml wasser- freiem Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur 10 min stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 10 g (0,04 Mol) Propargyldiphenylacetat, in 25 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, ver- 0 setzt und das Gemisch auf dem Dampfbad 17 h unter Stickstoff als Schutzgas erwärmt. Man lässt das Re-
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aktionsgemisch etwas abkühlen und destilliert nicht umgesetztes Dimethylamin unter vermindertem Druck ab. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 2n-Salzsäure versetzt und die saure Lösung mit Äther gewaschen. Die Lösung wird im Eisbad abgekühlt, mit 10% figer Natronlauge alkalisiert, die sich ausscheidende freie Base in Äther aufgenommen und die Ätherlösung über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Abfiltrieren vom Magnesiumsulfat wird trockenes Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeleitet. Das Hydrochlorid fällt aus ; es schmilzt bei 180 - 181, 50C (Zers.). Es kann aus n-Propanol umkristallisiert werden.
Beispiel 2: Herstellung von 4-Pyrrolidino-2-butinyldiphenylacetathydrochlorid.
Die Verbindung wird gemäss Beispiel 1 hergestellt, jedoch unter Verwendung von Pyrrolidin an Stelle von Dimethylamin im gleichen Molverhältnis. Die Reaktionsteilnehmer werden auf dem Dampfbad 40 h erwärmt. Das Hydrochlorid der Verbindung lässt sich aus Äthylacetat/Propanol umkristallisieren und schmilzt bei 140-142 C.
Beispiel 3 : Herstellung von 4-Piperidino-2 -butinyld iphenylacetathydrochlorid.
15 g (0,065 Mol) Diphenylacetylchlorid werden langsam zu 10,0 g (0,065 Mol) 4-Piperidino-2-bu-
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nach 5 - 10 min nachlässt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h auf dem Dampfbad erwärmt, abgekühlt und in zerstossenes Eis und Wasser eingerührt. Die erhaltene wässerige Lösung wird zweimal mit je 50 ml Äther extrahiert, die Ätherextrakte vereinigt, mehrmals mit 10 ml Portionen 2n-Salzsäure gewaschen, bis der grösste Teil des restlichen Pyridins entfernt ist. Die Ätherlösung wird hierauf mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren vom Magnesiumsulfat wird trockenes Chlorwasserstoffgas in die Ätherlösung eingeleitet. Das Hydrochlorid der Verbindung fällt aus und wird aus Äthylacetat umkristallisiert. F. = 155-156, 50C.
Beispiel 4 : Herstellung von 4-Pyrrolidino-2 -butinylbenzilsäureesterhydrochlorid.
17, 2 g (0, 065 Mol) cx-Chlordiphenylacetylchlorid werden in etwa 40 ml wasserfreiem Pyridin gelöst
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setzt. Nach dem Nachlassen der heftigen Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf dem Dampfbad 30 min erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wird hierauf auf zerstossenes Eis und Wasser gegossen und das erhaltene wässerige Gemisch mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit 2nSalzsäure extrahiert und hierauf der saure Extrakt auf dem Dampfbad 5 min erwärmt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird die Lösung mit lOoiger Natronlauge alkalisiert. Die sich als viskoses Öl abscheidende freie Base wird in Äther aufgenommen und die Ätherlösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren vom Magnesiumsulfat wird der Äther verdampft. Es hinterbleibt eine blassgelbe, feste Substanz, die mit Äther angerieben wird. Die gelbe Verfärbung geht in den Äther über. Die Verbindung selbst wird aus wässerigem Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 108-111, 50C.
Die freie Base wird teilweise in wasserfreiem Äther gelöst und in die ätherische Lösung trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Das Hydrochlorid fällt aus und wird auf einem Büchnertrichter abgesaugt, mit Äther gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat/Äthanol umkristallisiert.
F. = 132, 5-134, 50C.
Beispiel 5 : Herstellung von 4-Piperidino-2-butinyldiphenylisobuttersäureester-hydrochlorid.
18, 1 g (0, 07 Mol) Diphenylisobuttersäurechlorid und 21,0 g (0, 21 Mol) Triäthylamin werden vorsichtig in 85 ml wasserfreiem Benzol vermischt. Zu diesem Gemisch gibt man tropfenweise unter Rühren 10, 1 g (0, 07 Mol) 4-Piperidino-2-butin-ol-l, gelöst in 20 ml wasserfreiem Benzol. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf dem Dampfbad 3 h erwärmt, abkühlen gelassen und auf zerstossenes Eis und Wasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit 5 ml-Por- tionen 2n-Salzsäure extrahiert, bis die Extrakte beginnen, das Produkt zu enthalten (um zu prüfen, ob das Produkt bereits extrahiert wird, werden die Extrakte alkalisiert). Nach Entfernung des nicht umgesetzten Triäthylamin auf die eben beschriebene Weise wird die Benzollösung mit 2n-Salzsäure extrahiert.
Die sauren Extrakte werden vereinigt, in einem Eisbad abgekühlt und mit lomiger Natronlauge stark alkalisch gemacht. Die sich abscheidende ölige, freie Base wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren vom Magnesiumsulfat wird trockenes Chlorwasserstoffgas in die Ätherlösung eingeleitet. Das Hydrochlorid des Amins fällt aus. Es wird aus Benzol umkristallisiert und schmilzt bei 156, 5-158, 5 C.
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Beispiel 6 : Herstellung von 4-Pyrrolidino-2-butinyl-a-methylthiodiphenylacetat-hydrochlorid.
9,5 g (0, 035 Mol) cc-Methylthiodiphenylessigsäuremethylester und 4,9 g (0, 035 Mol). 4-Pyrrolidino- - 2-butin-ol-1 werden in 150 rnl n-Heptan gelöst und mit etwa 50 mg Natriummethylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss gekocht und das azeotrop übergehende Heptan-Methanol-Gemisch in einer Dean-Stark-Falle gesammelt. Nachdem 0, 4 ml des azeotropen Gemisches abdestilliert sind, scheint die Reaktion aufzuhören. Das Reaktionsgemisch wird etwas abgekühlt, nochmals mit Katalysator versetzt und unter Rückfluss erhitzt. Die Gesamtmenge des aufgefangenen Azeotrops beträgt 0,85 ml ; berechnet 1, 1 ml.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, auf Eis und Wasser gegossen und die organische Phase abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Heptanlösung wird hierauf mit 2n-Salzsäure extrahiert, der saure Extrakt mit Äther gewaschen und hierauf mit l Öliger Natronlauge alkalisch gemacht. Die freie Base wird anschliessend in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren vom Magnesiumsulfat wird trockenes Chlorwasserstoffgas in die Ätherlösung eingeleitet. Das Hydrochlorid fällt aus und wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert. F. = 154 bis 156 C.
Ausbeute = 5,4 g.
Beispiel 7 : Herstellung von 4-Dimethylamino-2-butinylbenzilsäureester-hydrochlorid.
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise aus Benzilsäuremethylester und 4-Di-
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und Benzilsäuremethylester unter Verwendung von Natrium als Katalysator für die Umesterungsreaktion hergestellt. Das Zwischenprodukt wird wie folgt erhalten :
Zu einer Lösung von 41, 7 g (0,57 Mol) Diäthylamin und 60 ml wasserfreiem Benzol werden unter Rühren innerhalb einiger Minuten 24,5 g (0,23 Mol) 1-Chlor-4-hydroxy-2-butin gegeben. Es erfolgt eine exotherme Reaktion, bei der das Reaktionsgemisch zum Sieden kommt. Nach dem Nachlassen dieser Reaktion wird das Reaktionsgemisch 15 min unter Rückfluss gekocht und hierauf unter fortwährendem Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das auskristallisierte Diäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert und das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert.
Das zurückbleibende Öl wird unter vermindertem
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(76, 5% d. Th.).
Das Hydrochlorid des 4-Diäthylamino-2-butinyl-benzilsäureesters schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat-Äthanol bei 128, 5 - 130, 50C.
Beispiel 9 : Herstellung von 4-Piperidino-2-butinylbenzilsäureester-hydrochlorid.
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise unter Verwendung von metallischem Natrium als Umesterungskatalysator aus Benzilsäuremethylester und 4-Piperidino-2-butin-ol-1 hergestellt. Die freie Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Heptan bei 111, 5-115 C. Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Äthanol bei 141, 5-144 C.
Beispiel10 :Herstellungvon4-Morpholino-2-butinylbenzilsäureester-hydrochlorid.
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise unter Verwendung von metallischem Natrium als Katalysator aus Benzilsäuremethylester und 4-Morpholino-2-butin-ol-1 hergestellt. Das
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Äthanol bei 158-160 C.
Beispiel 11: Herstellung von 4-Diäthylamino-2-butinyl-α-methylthiodiphenylacetat-hydrochlo- rid.
Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 6 beschriebenen Weise aus ct-Methylthiodiphenylessigsäuremethylester (hergestellt nach Becker und Mitarbeitern, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 47 [1914J, S. 3149) und 4-Diäthylamino-2-butin-ol-1 gewonnen. Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Äthanol bei 146-1480C.
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Kristallisation des Hydrochlorids. Die Kristallisation wird durch Abkühlen der Aufschlämmung in einem Eisbad vervollständigt. Nach dem Abfiltrieren und Abpressen des Hydrochlorids wird die Verbindung aus '750 ml Wasser umkristallisiert. Ausbeute an reiner kristalliner Verbindung = 323 g.
Es können auch andere pharmakologisch verträgliche Salze als die in den Beispielen genannten hergestellt werden, wie Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Acetate, citronensaure Salze, bernsteinsaure Salze, Salze der Benzoesäure u. dgl. Die Herstellung dieser Salze erfolgt nach an sich bekannten Methoden.
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 4-A. minobutin- (2, 3) -ols-1 der allgemeinen Formel I : EMI6.1 EMI6.2 ein Dialkylaminorest der allgemeinen Formel II : EMI6.3 worin Ra und R4 niedere Alkylreste mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder ein Piperidino-, Pyrrolidino-oder Morpholinorest ist, und deren pharmakologisch verträglichen Salzen, mittels eines Kondensationsverfahrens, dadurch gekennzeichnet, dass man (A) ein Esterderivat eines 1-Propin-3-ols der allgemeinen Formel III : EMI6.4 mit Formaldehyd und einer Verbindung der allgemeinen Formel H-Y, worinR , R, Z und Y die oben angegebene Bedeutung haben, oder (B) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV : EMI6.5 mit einer Butin- (2, 3)-verbindung der allgemeinen Formel V :EMI6.6 falls Z'ein Chloratom ist, dieses Chloratom durch Behandlung mit Wasser oder einem niedrigen Alkohol gegen eine Hydroxyl- oder niedere Alkoxygruppe austauscht, und gewünschtenfalls das Produkt in ein nichttoxisches, pharmakologisch verwendbares Säureadditionssalz überführt. <Desc/Clms Page number 7>2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Butin- (2, 3)-verbindung der allgemeinen Formel V kondensiert, worin X ein Chloratom oder eine Methoxygruppe, R ein Wasserstoffatom bedeuten und Z', R,R undY die oben angegebene Bedeutung haben.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säurechlorid der allgemeinen Formel IV in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V kondensiert, worin R, Rz und Z'die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R ein Wasserstoffatom, X ein Chloratom und Y ein Piperidino-, Pyrrolidino-oder Morpholinorest ist.4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in Gegenwart eines Umesterungskatalysators mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt, worin R ein Wasserstoffatom, X eine Methoxygruppe bedeuten und EMI7.1 stituiertes Aminobutin- (2, 3) -01-1 der allgemeinen Formel V, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem (X-Halogendiphenylacetylhalogenid erwärmt und danach das Reaktionsprodukt mit einem niederen Alkylalkohol in Gegenwart einer Base behandelt. EMI7.2 EMI7.3 EMI7.4 einer Verbindung der allgemeinen Formel V, worin R6 einen Formyl-, Acetyl- oder Propionylrest darstellt und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zur Reaktion bringt.T. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines Umesterungskatalysators durchführt.
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1961
- 1961-07-19 AT AT557461A patent/AT242137B/de active
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