DE2412520A1

DE2412520A1 - Tricyclische verbindungen

Info

Publication number: DE2412520A1
Application number: DE2412520A
Authority: DE
Inventors: Max Dr Gerecke; Emilio Dr Kyburz
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1973-03-30
Filing date: 1974-03-15
Publication date: 1974-10-10
Also published as: JPS49135983A; DE2412520C2; US3966737A; FR2223039B1; GB1435037A; FR2223039A1

Description

PATENTANWXLTI

RAN 4008/258

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Tricycliache Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel

-(CH ) -R 2 η

in der die gestrichelte Bindung hydriert sein kann, η die Zahl 1·, 2 oder J5 bedeutet und R Wasserstoff oder, für den Fall, dass η die Zahl 2 oder J5 bedeutet, auch Hydroxy oder eine Alkanoy1oxygruppe

mit höchstens 18 Kohlen-

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Stoffatomen darstellt, und worin ferner einer der beiden Substituenten R₁ und R₂ bzw. R-, und R₁, Wasserstoff und der andere Methyl, Methoxy, Methylthio, Dimethylsulfamoyl, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl darstellt, wobei mindestens einer der Substituenten R₁, R , R und R₂, Fluor bedeutet,
und Salze dieser Verbindungen.

Wie die obige Definition angibt, tragen die Verbindungen der Formel I einen Substituenten in jedem der beiden aromatischen Kerne. Dieser Substituent steht in 2- oder 3- bzw. 7- oder 8-Stellung.

Die oben erwähnten Alkanoyloxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele hierfür sind Acetoxy, Pivaloyloxy, Pentanoyloxy, Bevorzugt sind die langkettigen Alkanoyloxygruppen, d.h. diejenigen mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, z.B. Hexanoyloxy, Heptanoyloxy, Octanoyloxy, ÜTonanoyloxy, Decanoyloxy, Uhdecanoyloxy, Dodecanoyloxy, Tetradecanoyloxy, Hexadecanoyloxy oder Octadecanoyloxy.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und deren Salze, welche neue Verbindungen darstellen, sich durch starke zentraldämpfende und neuroleptische Eigenschaften auszeichnen. Sie können somit beispielsweise zur Behandlung akuter oder chronischer Schizophrenie sowie auch als Tranquilizer eingesetzt werden. Von besonderem Vorteil ist, dass keine oder nur geringe kataleptische Nebenwirkungen auftreten, so dass keine oder nur unbedeutende motorische Störungen beobachtet

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werden. Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemässen Verbindungen sind diejenigen der Formel I, in der die gestrichelte Bindung hydriert ist,sowie deren Salze. Bevorzugt sind auch diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R-, oder

R^, Fluor darstellen, sowie deren Salze. Eine interessante Gruppe der erfindungsgemässen Verbindungen sind diejenigen der Formel I, in der R₁ oder R"₂ Methyl, Methoxy, Methylthio, Dimethylsulfarnoyl oder Trifluormethyl und R_ oder R^ Fluor darstellt, sowie deren Salze. Bevorzugt sind ferner auch solche Verbindungen der Formel I, in der die Gruppe -(CH₂)_n~R Methyl oder J-Hydroxypropyl darstellen, sowie auch Salze dieser Verbindungen. Bevorzugte Verbindungen sind 1-(2-Chlor-7-fluor-10,11-dihydro-dibenzo[b,f] thiepin-10-yl)-4-methylpiperazin, 1-[3-Chlor-8-fluor-10,11-. dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl]-4-methylpiperazin, 4-(2-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazin-propanol und l-(8-Fluor-10,ll-dihydro-2-methyldibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-4-methyl-piperazin sowie deren Salze.

Die tricyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze werden erfindungsgemäss durch ein Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man

a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin die gestrichelte Bindung hydriert ist, eine Verbindung der Formel

II

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in der R-, bis R, die oben gegebene Bedeutung hat und Y eine austretende Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel

HN

V_/

-R

III

in der η und R die oben gegebene Bedeutung haben,
umsetzt, oder dass man

b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin die gestrichelte Bindung hydriert ist, eine Verbindung der Formel

ir-(cH₂)_n-R

IV

in der R, R₁ bis R. und η die oben gegebene Bedeutung haben,
reduziert, oder dass man

c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin die gestrichelte Bindung hydriert ist, eine Verbindung der Formel

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in der EL bis R. die oben gegebene Bedeutung haben,

mit Aethylenoxid, Propylenoxid oder einer Verbindung der Formel

T-(CHg)_n-R VI

in der Y, η and R die oben gegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder dass man

d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R eine Alkanoyloxygruppe mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen darstellt, eine Verbindung der Formel

VII

in der R₁ bis R., η und die gestrichelte Bindung die oben gegebene Bedeutung haben, mit einer Säure der Formel

R₁-COOH VIII

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in. der R₁- Alkyl mit höchstens 17 Kohlenstoffatomen darstellt,

oder mit einem reaktionsfähigen Derivat dieser Säure umsetzt, oder dass man

e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin die gestrichelte Bindung nicht hydriert ist, eine Verbindung der Formel

IX

in der R-, bis R. die oben gegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel

fc

III

in der η und R die oben gegebene Bedeutung haben,

umsetzt und dass man erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein. Salz überführt.

Die austretende Gruppe Y der Ausgangsverbindungen der Formel II stellt vorzugsweise Halogen oder alkyl- bzw. aryl-substituiertes Sulfonyloxy dar. In der Gruppe Y der Ausgangsverbindungen der Formel II vorhandene Alkylgruppen bzw. Arylgruppen sind bevorzugt niedere Gruppen, insbesondere Methyl bzw. Phenyl oder p-Tolylj vorhandene Halogenatome sind vorzugsweise Chlor oder Brom.

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■ - 7 -

Die Gruppe Y der Ausgangsverbindungen der Formel II kann beispielsweise in der folgenden Weise eingeführt werden:

Y = Halogen: Die entsprechende 10-Hydroxyverbindung wird mit einem geeigneten Halogenid, z.B. Thionylchlorid, Thionylbroinid, oder mit einem Hydrohalogenid in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Chlorwasserstoff und Calciumchlorid, umgesetzt.

Y = alkyl- bzw. ä-.ryl-substituiertes Sulfonyloxy: Die entsprechende 10-Hydroxyverbindung wird mit einem alkyl- bzw. aryl-substituierten Sulfonsäurehalogenid, z.B. dem Chlorid, umgesetzt.

Allenfalls eingesetzte Ester der Formel III können aus den entsprechenden N-(Hydroxyalkyl)-piperazinen der Formel III nach vorgängigem Schützen des zweiten Stickstoffatoms, z.B. durch Benzyl oder Benzyloxycarbonyl, durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkancarbonsaurehalogenid und hydrogenolytische Abspaltung der Schutzgruppe hergestellt werden.

Die erfindungsgemässe Umsetzung der Ausgangsverbindungen der Formeln II und III kann ohne Zusatz von Lösungsmittel durchgeführt werden. Wird ein lösungsmittel verwendet, so besteht dieses zweckmässig aus einem organischen Lösungsmittel,.beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol, einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Trichloräthylen, . Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem aliphatischen oder cyclischen Aether, wie Diäthyläther, , Tetrahydrofuran oder Dioxan oder auch Dimethylformamid oder

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— fi ™

Dimethylsulfoxid. Die Temperatur liegt zweckraässig zwischen etwa 3O⁰C und etwa 200⁰C, wobei vorzugsweise bei Temperaturen in der Gegend von etwa 60 bis 15O⁰C gearbeitet wird. Vorteilhaft wird die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. in Gegenwart eines Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, oder auch in Gegenwart eines Ueberschusses der Ausgangsverbindung der Formel III, durchgeführt.

Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Bnamine der Formel IV stellen ebenfalls Endprodukte der Formel I (d.h. worin die gestrichelte Bindung nicht gesättigt ist) dar. Deren Herstellung wird später beschrieben.

Die erfindungsgemässe Reduktion der Enamina" der Formel IV erfolgt vorzugsweise durch Behandeln mit einem Alkalimetallborhydrid in Gegenwart einer starken Säure. Als Alkalimetallborhydrid wird vorzugsweise Natrium- oder Kaliumborhydrid, insbesondere ITatriumborhydrid, verwendet, Es kann jedoch ebenfalls Lithiumborhydrid verwendet werden. Die starke Säure kann sowohl eine organische als auch eine anorganische Säure sein. Als organische Säuren kommen geradkettige oder verzweigte, niedere Mono- oder Dicarbonsäuren mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in Betracht, welche halogensubstituiert sein können, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Isobuttersäure, Oxalsäure und dgl. Bevorzugt ist Essigsäure, besonders bevorzugt ist Oxalsäure. Als anorganische Säuren kommen insbesondere in Betracht: Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, und dgl. Eine bevorzugte anorganische Säure ist konzentrierte Schwefelsäure. Da die Enamine der Formel IV in Anwesenheit von Wasser unbeständig sind, wird die Reduktion zweckmässig in Abwesenheit von V/asser durchgeführt; es werden zweckmässig nur wasserfreie Säuren verwendet bzw. nur solche Säuren, bei welchen, falls sie etwas V/asser enthalten, dieses nicht abgegeben wird, wie

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beispielsweise konzentrierte Schwefelsäure. Die Umsetzung mit einem Alkalimetallborhydrid und einer starken Säure wird mit Vorteil in einem Aether, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme) oder Diine thoxyäthan, sowie bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Vorzugsweise arbeitet man unter Rückflussbedingungen. Die erfindungsgemässe Reduktion der Enamine der Formel IV kann auch nach anderen Methoden durchgeführt werden, beispielsweise durch" Behandeln mit Ameisensäure oder Zink und Eisessig. Auch diese Umsetzungen werden vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur, durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel V können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem mono-F-geschützten Piperazin, z.B. N-Carbäthoxj¹--piperazin, hergestellt werden. Das Kondensationsprodukt wird anschliessend alkalisch verseift, z.B. mit Hilfe von wässrigem Alkali.

Allenfalls eingesetzte Ester der Formel VI können aus den entsprechenden Hydroxyalky!verbindungen der Formel VI durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkancarbonsäurehalogenid hergestellt werden.

Die erfindungsgemässe Umsetzung der Ausgangsverbindungen der Formel V mit Aethylenoxid, Propylenoxid oder einer Verbindung der Formel VI erfolgt zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform, einem Aether, z.B. Dioxan oder Dirnethoxyäthan, einem niederen Alkanol, wie Methanol

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-IG-

oder Aethanol, einem Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, oder auch in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Temperatur der Umsetzung liegt vorzugsweise im Bereich zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Bei Verwendung einer Ausgangsverbindung der Pormel VI wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder in Gegenwart einer inerten organischen Base, z.B. Triäthylamin. Als säurebindendes Mittel kommt ebenfalls ein Ueberschuss an der eingesetzten Base der Pormel V" ' in Präge.

Die erfindungsgemässe Veresterung der Ausgangsalkohole der Pormel VII mit den Säuren der Pormel VIII bzw. mit einem reaktionsfähigen Derivat hiervon erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen auf etwa 5O⁰C - 150⁰C mit einem reaktionsfähigen Derivat der entsprechenden Alkanearbonsäure, z.B. dem entsprechenden Säurechlorid oder Säureanhydrid. Die Veresterung kann auch durch Umsetzung mit einer Alkanearbonsäure in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, z.B. Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder auch in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol, durchgeführt werden. Die Veresterung wird bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol oder Pyridin durchgeführt.

Die erfindungsgemässe Umsetzung der 10-Oxoverbindungen der Pormel IX mit den Verbindungen der Pormel III liefert die entsprechenden 10,11-ungesättigten Verbindungen der Pormel I bzw. die Ausgangsverbindungen der Pormel IV. Beispielsweise wird diese Umsetzung in Gegenwart eines stark sauren Mittels in einem aromatischen Lösungsmittel unter Erhitzen, z.B. auf etwa 80⁰C bis 150⁰C, durchgeführt. Als saure Mittel kommen z.B.

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Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, oder auch starke organische Säuren, wie Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, in Betracht. Als aromatische lösungsmittel werden vorzugsweise Benzol, Toluol oder o-, m- oder p-Xylol verwendet. Bei der Erhitzung bildet sich ein Azeotrop zwischen dem Lösungsmittel und dem in der Reaktion gebildeten V/asser, welches abdestilliert werden kann. Das gebildete Wasser kann durch Zugabe eines wasserentziehenden Mittels, wie z.B. Titantetrachlorid, entfernt werden.

Erhaltene Basen der Formel I bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserst off säure oder Jodwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, sowie mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, CaiapherDulfonsäure, Me.thansulfonsäure, -~

Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, oder Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride und die Maleate. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem geeigneten lösungsmittel, wie Aethanol, Aceton oder Acetonitril durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden, nicht wässrigen Säure hergestellt.

Die Basen der Formel I sind zum Teil kristalline, feste Substanzen, die in Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid oder auch in Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol, relativ gut löslich und in Wasser relativ unlöslich sind.

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Die Säureadditionssalze der Basen der Formel I sind kristalline, feste Substanzen. Sie sind in Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid und in Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol, und z.T. auch in Chloroform, Methylenchlorid und V/asser gut löslich. Sie sind in Benzol, Aether und Petroläther relativ unlöslich.

Zum Nachweis der zentraldämpfenden bzw. neuroleptischen Eigenschaften der Endprodukte wurden folgende repräsentative Vertreter der Endprodukte:

Produkt A: l-(2-Chlor-7-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo-[b,f]thiepin-10-yl)-4-methylpiperazin-maleat

Produkt B: !-[^-Chlor-e-flüor-lOjll-dihydro-dibenzo-[b,f]thiepin-10-yl]-4-methylpiperazin-maleat

Produkt Cj 4-(2-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo-[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinpropanol-maleat

Produkt D: 1-(8-Fluor-lO, ll-dihydro-2-methyl-dibenzo-[b,f]thiepin-10-yl)-4-methyl-piperazin-maleat

mit Chlorpromazin, einem anerkannten zentraldämpfenden bzw. neuroleptischen Mittel, in den folgenden Tests verglichen:

I. Rotierstab-Test

Im Rotierstab-Test wird die Fähigkeit von Mäusen untersucht, eine koordinierte, motorische Leistung zu vollbringen. Mäuse werden nach peroraler Verabreichung der Prüfsubstanz auf einen horizontalen, langsam rotierenden Stab gesetzt und die Zeit bis zum Herabfallen gemessen. Die ED 50 ist diejenige Dosis, die die Haltezeit gegenüber derjenigen-vor Verabreichung der Prüf substanz um 50?S reduziert,

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Produkt A zeigt in diesem Test eine starke Wirkung (EB 50 = 5_f8 mg/kg), die derjenigen von Chlorpromazin (ED 50 = .5 mg/kg) in etwa gleichkommt. Produkt B (ED 50 = 3,1 mg/kg) ist Chlorpromazin überlegen.

II. Bestimmung von Homovanillinsäure

Ratten werden 2 Stunden vor dem Töten mit der Prüfsubstanz gespritzt.

Homovanillinsäure wird vom Ueberstand des Hirnhomogenats· in Butylacetat und später in eine wässrige· lösung extrahiert und. mit Ealiumferricyanid zu einem fluoreszierenden Dimer oxidiert. Aus der erhöhten Konzentration von Homovanillinsäure (HVS) kann man schliessend, dass die Prüfsubstanz wie Chlorpromazin wirkt, d.h. sie erhöht das Turnover von Dopamin in den Basalganglien. Der Homovanillinsäuretiter in unbehandelten Ratten wird willkürlich auf 100$ festgelegt.

Produkt	Dosis mg/kg p.o.	Erhöhung von HVS, %
A B C D	ο ο ο ο in m in in	280 320 275 280
Chlorpromaz in	20	320

In diesem Test zeigen A, B, C und D eine Wirkung, die fast an diejenige von Chlorpromazin herankommt.

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III. "Pole climbing" Test

Der Test gibt Auskunft über Verhaltensreaktionen von Ratten. Ratten werden darauf trainiert, durch Hinaufklettern an einer vertikalen Stange in der Versuchskammer den einige Sekunden nach einem akustischen Signal (konditionierter Reis) via Bodengitter ausgelösten elektrischen Reiz (unkonditioiiierter Reiz) zu vermeiden.

Die Hemmung der konditionierten Reaktion wird durch den Parameter ED 50 (mg/kg p.o.), die Hemmung der unkonditionierten Reaktion durch den Parameter ED 10 (mg/kg p.o.) bestimmt.

Der Parameter ED 50 (Hemmung der konditionierten Reaktion) gibt ein Mass für die neuroleptische V/irkungsstärke der Prüfungssubstanz. Der Quotient ED 10 (Hemmung der unkonditioniert en Reaktion)-/SD 50 (Hemmung der konditionierten Reaktion)gibt ein Mass für die WirkungsQualität der Prüfsubstanz, indem bei steinendem Quotient eine grössere Selektivität der neuroleptischen Wirkung (geringere neurotoxische Nebenwirkung) vorliegt.

Ein Vergleich zwischen den Produkten Ay"B und Chlorpromazin ergibt:

Produkt	ED 50 (Hemmung der konditionierten Reaktion) mg/kg p.o.	Quotient ED 10 (Hemmung der un- konditionierten Reaktion)/ ED 50 (Hemmung der kondi tionierten Reaktion)
A B	30 27	3,3 11,0
Chlor- promazin	11,8	2,5

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In diesem Test zeigt A etwa die halbe neuroleptische Wirkungsstärke von Chlorpromazin, währenddem die Qualität (Selektivität) der neuroleptischen Wirkung für A und Chlorproamzin etwa gleich ist. B hat etwa die Hälfte der neuroleptischen Wirkungsstärke von Chlorpromazin während die Qualität (Selektivität) der neuroleptischen Wirkung von B derjenigen von Chlorpromazin bedeutend überlegen ist.

Die nur geringfügigen Nebenwirkungen wurden durch die folgenden Tests veranschaulicht:

IV, Bestimmung von kataleptischer Wirkung (unerwünschter Nebeneffekt)

Eine kataleptische Wirkung ("Wachsrigidität", d.g.'abnorm -langes Beibehalten einer aufgezwungenen Körperstellung) gilt bei zentraldämpfend bzw. neuroleptisch wirksamen Verbindungen als eine störende Nebenwirkung und zeugt von motorischen Störungen. Die erfindungsgemässen Produkte haben den Vorteil, dass sie diese störende Nebenwirkung nicht bzw. nur in sehr geringem Masse besitzen. Zum Nachweis dessen wurden jeweils die Produkte A, B C und D sowie Chlorpromazin bei der Ratte intraperitoneal verabreicht. Die Tiere gelten als kataleptisch, wenn die homolateralen Extremitäten für mindestens zehn Sekunden in gekreuzter Lage verbleiben. Die Zahl der kataleptischen Tiere wird alle 30 Minuten während 6 Stunden notiert. Die ED 50 ist die Dosis, bei der 50$ der Tiere Katalepsie zeigen. Ergebnis:

Produkt	ED 50 mg/kg
A B C D	70 100 65 >100
Chlorpromazin	6

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Die Tabelle zeigt, dass keine bzw. nur geringe kataleptische Wirkung bei A, B, C und D vorhanden ist, im Gegensatz zu Chlorpromazin.

V. Bestimmung der akuten Toxizität _:

Die Daten für die akute Toxizität an der Maus (LD 50, mg/kg p.o.j 24-Stundenwerte) zeigen, dass A, B und D auch in dieser Hinsicht Chlorpromazin überlegen sind, während C etwa die gleiche Toxizität wie Chlorpromazin aufweist:

Produkt	LD 50 mg/kg P.O.
A B C D	900 900 225 900
Chlorpromazin	200

Die erfindungsgemässen Produkte können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, z.B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. V/asser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Porm, z.B. als Tabletten,,Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Porm, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, 2\^Tetz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

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Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsform enthalten ca. 1 bis 200 mg einer Verbindung der Formel I, bzw. einer ihrer Salze. Zweckmässige orale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 7*5 mg/kg pro Tag. Zweckmässige parenterale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,01 mg/kg pro Tag bis etwa 0,75 mg/kg pro Tag. Es können indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes.

In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.

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Beispiel 1

75 g lO-Chlor-S-fluor-lOjll-dihydro-^methyl-dibenzo-[b,f]thiepin werden zusammen mit 150 ml N-Methylpiperazin 10 Minuten auf 130° erhitzt. Das Ganze wird anschliessend auf 40° abgekühlt, mit Eis, Benzol und wässriger Natriumhydroxidlösung versetzt-und gut vermischt. Die Benzolphase wird mit 6-n Salzsäure angesäuert und 30 Minuten in einem Eisbad gehalten. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und in Benzol aufgenommen. Die Benzolphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält l-(8-Fluor-10,lldihydro-2~methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-4-niethyl-piperazin, das durch Umsetzung mit Maleinsäure in das entsprechende Maleat übergeführt wird. Das Maleat schmilzt bei 173-174°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete lO-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 474,5 g Kaliumhydroxld in 3,6 1 Wasser wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 50° mit 217 ml 4-Fluor-(thiophenol) versetzt und 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe einiger Gramm Kupferpulver und von 536 g 2-Jod«-5-methyl-benzoesäure wird das Gemisch 7 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird heiss filtriert, mit konz. Salzsäure angesäuert und nochmals filtriert. Der Rückstand wird mit V/asser neutral gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure vom Schmelzpunkt 166-167°.

300 g 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure in 2 1 abs. Tetrahydrofuran werden in einer Stickstof fatmo.s-

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phäre unter Rückflussbedingungen tropfenweise mit 780 ml einer 70$igen Natrium-dihydro-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminatlösung in Benzol versetzt und 1 .weitere Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 4° abgekühlt, tropfenweise mit 1300 ml >n Salzsäure angesäuert, dann mit konz. Salzsäure versetzt und mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat'getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 3-Methyl-6-[ (4 ^!-fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol als ein gelbes OeI.

357 g 3-Methy 1-6-[ (4'-fluor-pheny])-thio]-benzylalkohol werden in 1 Liter abs. Benzol gelöst und auf Rückflusstemperatur gebracht. Die Lösung wird mit 190 ml Thionylchlorid tropfenweise versetzt und 45 Minuten weitergekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals mit Benzol extrahiert; die Benzolauszüge werden eingedampft. Man erhält 3-Methyl-6-[(4¹-fluor-phenyl)-thio]-benzylchlorid als ein braunes OeI.

115 g Ealiumcyanid in 150 ml Wasser werden mit 344 g 3-Methyl-6-[(4'~fluor-phenyl)-thio]-benzylchlorid in 450 ml Aethanol 10 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Aethanol wird anschliessend unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase-wird nacheinander mit Wasser gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 3-Methyl-6-[(4'~fluor-phenyl)~thio]-phenylaeetonitril als ein dunkelbraunes OeI.

106 g 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylacetonitril, 300 ml Aethanol, 100 g Kaliumhydroxyd und 300 ml Wasser werden 5 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Anschliessend wird das Aethanol unter vermindertem Druck

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-StO-

abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die neutralen Anteile mit Benzol ausgezogen. Die wässrige lösung wird mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3-Methyl-6-[(4'-fluorphenyl)-thio]-phenylessigsäure als ein dunkelbraunes OeI, das nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Hexan bei 117° schmilzt.

1810 g Polyphosphorsäure werden in einer Stickstoffatmosphäre auf 128° erhitzt, rasch mit 173_f6 g 3-Methyl-6-[(4¹-fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure versetzt und 10 Minuten bei 120-130° gerührt. Fach Zusatz von Eissplitter wird das Ganze mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonat lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 8-Fluor-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on_r das bei 103-104° schmilzt.

103 g 8-Fluor-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on werden in 550 ml Aethanol suspendiert und mit 24,3 g Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 10 Minuten unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgeraisch wird nun nach Zugabe von Wasser mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 8-Fluor-lO,ll-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10- öl als ein OeI.

103 g 8~Pluor-10,ll-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-on, 500 ml Benzol und 38,4 g fein pulverisiertes Calciumchlorid werden bei 15° mit Salzsäuregas gesättigt und über Nacht gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält

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lO-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin, das bei 63-64° schmilzt.

Beispiel 2

• 10 g 10-Chlor-2-fluor-10,ll-dihydro-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin werden zusammen mit 4,56 g N-methylpiperazin 15 Minuten in einem Bad von 120-130° erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch auf V/asser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird gut mit Wasser gewaschen und anschliessend mit 2-n Salzsäure behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird zusammen mit der sauren Lösung mit Aether extrahiert und anschliessend alkalisch gestellt. Die alkalische lösung wird mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene,rohe l-[2-Pluor-10,ll-dihydro-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl]-4-methylpiperazin wird durch Umsetzung mit Maleinsäure in das entsprechende Maleat übergeführt, das bei 150-151° schmilzt.

Das als Ausgangsmateriäl verwendete lO-Chlor-2-fluor-10, ll-dihydro-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin kann ausgehend von 5-2?luor-2-3od-benzoesäure und 4-(Methylthid)-thiophenol in der gleichen Vfeise wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte:

3~ΙΊυ.0Γ~6-/[4'- (me thylthio )-phenylHhi oj-henzoe säure; Schmelzpunkt 184-185°.

3-I¹IuOr-O-/^ '-(methylthio)-phenyl]-thioy -benzylalkohol (dunkelbraunes OeI).

3-Fluor-6-/i4'- (methylthio )-phenyl]-thioJ-benzylchlorid (hellbraunes OeI).

409841/1046

- Zi. -

-6-_if(4' - (methyltMo )-phenyl]-thiq/phenylacetonitril (dunkelbraunes OeI).

3-Fluor-6-|"[4'-(methylthio)-phenyl] -thioj-phenylessigsäure Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Hexan 106-107°.

2-Fluor-8-(methylthio)-dit>enzo[b,f ]thiepin-10 (11H) -on; Schmelzpunkt 166-167°.

2-Fluor-lO,ll-dihydro-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10-öl; Schmelzpunkt 116-117°.

Das erhaltene lO-Chlor-2-fluor-10,ll-dihydro-8-(methy1~ thio)-dibenzo[b,f]thiepin schmilzt bei 112°.

Beispiel 3

12 g 2,10-Dichlor-7-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b_if] thiepin werden zusammen mit 16 g N-Methylpiperazin 10 Minuten bei einer Aussentemperatur von 120-130° erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und anschliessend mit 2-n Salzsäure behandelt. Man erhält einen Niederschlag. Das Ganze wird mit Aether extrahiert, alkalisch gestellt und anschliessend nochmals mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene rohe l-(2-Chlor-7-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo [b,f]thiepin-10-yl)-4-methylpiperazin wird durch Umsetzung mit Maleinsäure in das entsprechende Maleat übergeführt. Das Maleat schmilzt unter Zersetzung bei 200°.·

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,lO-Dichlor-7-fluor-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin kann ausgehend von 2-Jod-5--chi or-benzoesäure und 35-Fiuor~(thiophenol) in der

4098Λ1/1046

gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte:

3-Chlor-6-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure; Schmelzpunkt 171-173°.

3-Chlor-6~[(3'-fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol (braunes OeI).

3-Chlor-6-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-benzylchlorid (braunes OeI).

3-Chlor-6-[(3'-fluor-phenyl)-thiο]-pheny!acetonitril.

3-Chlor-6-[(3'-fluor-phenyl)-thio]~phenylessigsäure; Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Aceton/ Hexan 124-126°.

2-Chlor-7-fluor-dibenzo[b, f ]thiepin-10(11H)-on; Schmelzpunkt 117,5-118,5°.

2-Chlor-7-fluor-10,ll-dihydro~dibenzo[b,f]thiepin-10-ol; Schmelzpunkt 98-99°.

Das erhaltene 2,10-Dichlor-7-£luor-10,ll-dihydro-dibenzo [b,f]thiepin schmilzt bei 119-120°.

Beispiel 4

In der in Beispiel 3 angegebenen Weise erhält man aus 2,10-Dichlor-8~fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin und N-methylpiperazin l-[2-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro-dibenzo [b,f]thiepin-10-yl]-4-methylpiperazin, das bei 118-120° schmilzt. Nach dem Umkristallisieren dieser Base aus Aether und Umsetzung mit Maleinsäure erhält man das entsprechende Maleat, das bei 174-175° schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,10-Dichlor-8-fluor-409841/1046

10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin kann ausgehend von 5-Chlor-2-jod-benzoesäure und 4-Fluor-(thiophenol) in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte:

3-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure; Schmelzpunkt 176-177°.

3-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol (braunes OeI).

3-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]~benzylchlorid (braunes OeI).

3-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-pheny!acetonitril (dunkelbraunes Oel).

3~Chlor-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure; Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Benzol/ Hexan 93°.

2-ChIOr-S- fluor-dibenzo[b,f ]thiepin-10 (MJJ)-on; Schmelzpunkt 132°.

2-0hlor-8-fluor-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol; Schmelzpunkt 90°.

Das erhaltene 2,lO-Dichlor-8-fluor-10,11-dihydro-dibenzo [b,f]thiepin stellt weisse Kristalle dar, die bei 84-85° schmelzen.

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Beispiel 5

Ersetzt man in Beispiel 4 das N-Methylpiperazin durch N-Hydroxypropylpiperazin, so erhält man unter sonst gleichen Bedingungen 4-(2-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f] thiepin-10-yl)-l-piperazinpropanol, das bei 136-138° schmilzt. Die Base wird durch Umsetzung mit Maleinsäure in das entsprechende Maleat übergeführt, das bei 178° schmilzt.

Beispiel 6

18,25 g 3,10-I⁾ichlor-8-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,fJ thiepin, werden zusammen mit 26,2 g IT-Methylpiperazin 10 Minuten bei einer Aussentemperatur von 120-130° erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und mit verdünnter wässriger Methansulfonsäure extrahiert. Die saure wässrige Lösung wird mit Aether extrahiert, alkalisch gestellt und nochmals mit Äether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene l-(3-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f] thiepin-10-yl)-4-methylpiperazin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 133-135°. Die Base wird durch Umsetzung mit Maleinsäure in das entsprechende Maleat übergeführt, das bei 168-169° schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial .verwendete 3,10-Dichlor-8-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin kann ausgehend von 4-Chlor-2-jod-benzoesäure und 4-Plucs> (thiophenol) in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden. Man .erhält als Zwischenprodukte: .

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4-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure; Schmelzpunkt 212-214°.

4-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol; Schmelzpunkt 86-87°.

4-Chlor-6-[(4^!-fluor-phenyl)-thio]-benzylchlorid (braunes OeI).

4-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylacetonitril (dunkelbraunes OeI).

4-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure; Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Benzol/ Hexan 96-100°.

3-Chlor-8-fluor-dibenzο[b,f]thiep±n-10(HH)-on; Schmelzpunkt 160-161°.

3-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10- öl; Schmelzpunkt 115-117°.

Das erhaltene 3»10-Dichlor-8-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo [b,f]thiepin schmilzt bei 133,5-135°.

Beispiel 7

13 g 2,10-Dichlor-7-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f] thiepin werden zusammen mit 25 g F-hydroxypropylpiperazin Minuten bei einer Aussentemperatur von 120-130° erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und mit 2-n Salzsäure behandelt. Man erhält einen Niederschlag. Dieser wird zusammen mit der sauren Lösung mit Aether extrahiert, alkalisch gestellt und anschliessend mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird über Aluminium-

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oxid mit Benzol und Chloroform chromatographiert. Das so erhaltene 4-(2-Chlor-7-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,fjthiepin-10-yl)-l-piperazinpropanol wird durch Umsetzung mit Maleinsäure in das entsprechende Maleat übergeführt, das bei 95-97° schmilzt,

Beispiel 8

18,6 g lO-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-2-methy1-dibenzo-[b,f]thiepin werden zusammen mit 33 ml N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin 10 Minuten auf 130° erhitzt. Das Ganze wird anschliessend auf 40° abgekühlt, mit Eis, Aether und wässriger Natriumhydroxidlösung versetzt und gut vermischt. Die Aetherphase wird mit aethanolischer Salzsäure versetzt und 30 Minuten in einem.Eisbad gehalten. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit wässriger Natriuinhydrox^dlösung alkali sch _β ge st eilt und in •Benzol aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird über Aluminiumoxid mit Chloroform chromatographiert. Das so erhaltene 2-[4-(8-Fluor-lO,ll-dihydro-2-me thyldibenzο[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-1-äthanol wird durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff in das entsprechende Dihydrochlorid übergeführt. Das Dihydrochiorid schmilzt bei 228-230°.

Beispiel 9

18 g 8-Fluor-2-methyl-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on in 140 ml absolutem Benzol werden zusammen mit 33,2 ml 4-Methylpiperazin innerhalb 1 Stunde bei 20-25° mit einer Lösung von 5,8 ml Titantetrachlorid in 40 ml absolutem Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 20 Stunden -unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter starkem Rühren in ein Gemisch von 40 ml gesättigter, wässeriger Natriumbicarbonatlösurig und 120 ml Wasser gegossen,anschliessend filtriert und mit Chloroform

409841/1046

nachgewaschen. Nach Aequilibrieren der beiden Phasen wird die organische Phase getrocknet und eingedampft. Das erhaltene l-(8-Fluor-2-methyldibenzo[b,f ]thiepin-10-yl)-4-methylpiperazin wird durch Umsetzung mit Maleinsäure in das entsprechende Maleat übergeführt. Das'Maleat schmilzt bei 244° (Zers.).

Beispiel 10"

10,6 g lO-Chlor-S-fluor-lOjll-dihydro-^-methyldibenzo-[b,f]thiepin_r 200 ml Chloroform und 11,4 g N-Methylpiperazin werden 30 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der,Rückstand wird über die Neutralteile aufgearbeitet, im wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben. Man erhält l-(8-i¹luor-10,ll-dihydro-3-methyldibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-4-methylpiperazin, Schmelzpunkt 117-121°. Durch Umsetzung mit Methansulfonsäure erhält man das Dimethansulfonat mit einem Schmelzpunkt von 176-178° (Methanol/ Aether).

Das als Ausgangsmaterial verwendete lO-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-3-methyldibenzo[b,f]thiepin kann in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 angegeben, hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte:

4~Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure, Schmelzpunkt 185-186°;

4-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol (oranges OeI);

4-Methy'i-6-[ (4 '-f luor-phenyl )-thio]-benzylchlorid (rotbraunes OeI);

4-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylacetonitril (braunes OeI);

409841/1046

4-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure, Schmelzpunkt 135-137° (Aceton/tiefsiedende,!* Petroläther);

8-Pluor-3-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on, Schmelzpunkt 96-99° (Aethanol);

- 8-Pluor-3-methyl-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol (braunes OeI)₄

Das erhaltene lO-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-3-methyldibenzo[b,f]thiepin stellt ein braunes OeI dar, das beim Stehen kristallisiert.

Beispiel 11

13 g 3,10-Dichlor-7-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin werden mit 17,7 g U-Metliylpiperazin versetzt und 10 Minuten bei 120-130° (Innenteinperatur) gerührt« Das Gemisch wird mit2-n Natronlauge versetzt und mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und mit 1-n Methansulfonsäure extrahiert. Die Säurelösung wird alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Man erhält als rohes OeI das I-(3-CHlor-7-fluor-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-y1)-4-methylpiperazin, das durch Umsetzung mit Maleinsäure in das Maleat übergeführt wird. Schmelzpunkt 156-158°.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 3,10-Dichlor-7-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin kann ausgehend von 4-Chlor-2-jod-benzoesäure und 3-Fluor-(thiophenol) in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte:

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4-Ciilor-2-[ (3' -fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure Schmelzpunkt 183-185°;

4-Chlor-2-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol (Oel); . 4-Chlor-2-[(3'-fluor-phenylj-thioj-benzylchlorid (Oel); 4-Chlor-2-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-pheny!acetonitril (Oel)

4-Chlor-2-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure Schmelzpunkt 117-119°;

3-Chlor-7-fluor-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-pn Schmelzpunkt 145-148°;

3-Chlor-7-fluor~10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol Schrne! gipunkt 103-Π 05 °.

Das erhaltene 3,10-Dichlor-7-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo-[b,f]thiepin schmilzt bei 117-118°.

Beispiel 12

12 g 10-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-3-methoxy-dibenzo-[b,f]thiepin_twerden mit 16,3 g N-Methylpiperazin versetzt und 10 Minuten bei 110-120° (Innentemperatur) gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit 2-n Natronlauge versetzt. Darauf wird mit Aether ausgeschüttelt und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Die Aetherlösung wird mit verdünnter Methansulfonsäure extrahiert und die Säurelösung mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält l-(8-Pluor-10,11-dihydro-3-methoxydibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-4-methylpiperazin vom Schmelzpunkt 141-144°, das durch Umsetzung mit Methansulfonsäure in das

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Methansulfonat übergeführt wird, Schmelzpunkt 208-210°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete lO-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin kann ausgehend von 2-Jod-4-methoxy-benzoesäure und 4-FIuOr-(thiophenol) in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte:

4-Methoxy-2-[(4^f-fluor-phenyl)~thio]-benzoesäure Schmelzpunkt 200-202°;

4-Methoxy-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol (gelbes OeI);

4-Methoxy-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylchlorid (braunes OeI);

4-Methoxy-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylacetonitril (braunes OeI);

4-Methoxy-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure Schmelzpunkt 78-81°;

8-Fluor-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on Schmelzpunkt 112-114°;

8-Fluor-lO,ll-dihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol (gelbes OeI). ^:

Das erhaltene lO-Chlor-8-f luor-10,11-dihy dro-3-nietho2:ydibenzo[b,f]thiepin schmilzt bei 74-76°.

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2Α12Β1Θ

Beispiel 13

9 g lO-Chlor-S-fluor-lOjll-dihydro^-trifluormethyldibenzo[b,f]thiepin werden mit 11 g N-Methylpiperazin versetzt und IO Minuten bei 105-110° gerührt. Das abgekühlte Gemisch wird mit 2-n Natronlauge versetzt und mit Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird mit Wasser neutral gewaschen und mit verdünnter Methansulfonsäure geschüttelt. Die Säurelösung wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Aether ausgezogen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum eingedampft. Man erhält 1-(8-I¹IuOr-10,ll-dihydro-3-trifluormethyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-4-methylpiperazin als gelbes OeI, das durch Umsetzung mit Methansulf onsäure in das Methansulfonat (Smp.224-226°) übergeführt wird.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 10-Chlor-8-fluor~ 10,ll-dihydro-2-trifluormethyl-dibenzo[b,fJthiepin kann ausgehend von 2-Jod-4-trifluormethyl-benzoesäure und'4-I¹IuOr-(thiophenol) in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden. Die Zwischenprodukte sind:

2-[(4'-Pluor-phenyl)-thio]-4-trifluormethyl-benzoesäure Schmelzpunkt 161-163°;

2-[(4'-Fluor-phenyl)-thio]-4-trifluormethy1-benzylalkohol, ^Sdp0,10 mmHg ¹⁰⁸-¹²5°, Schmelzpunkt 53,5-55°;

2-[(4 ^t-Fluor-phenyl)-thio]-4-trifluormethyl-benzylchlorid (OeI);

2-[(4'-Pluor-phenyl)-thio]-4-trifluormethyl-phenylacetonitril, Sdp_0>3 ^: 114-120°;

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24125

2-[ (4^f-Pluor-piienyl)-thio]-4-trifluormethyl-phenylessig~ säure, Schmelzpunkt 117-119⁰J

8-Fluor-3-trifluormethyl~dibenzo['b,f]thiepin-10(llH)-on_f Schmelzpunkt 88-89°;

8-Fluor-10,ll-dihydro-3-trifluomethyl-dibenzo[b,f]-th.iepin-10-ol (gelbes OeI).

Das erhaltene lO-Chlor-S-fluor-lOjll-dihydro-S-trifluor- ' methyl-dibenzo[b,f]thiepin schmilzt bei 73-75°.

Beispiel 14

Tabletten

pro Tablette

l-i3-Chlor-8-fluor-10,ll-dil3ydrodibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-4-inethylpiperazin-maleat 100 mg

!Lactose 202 mg

Maisstärke 80 mg

Hydrolysierte Maisstärke 20 mg

Calciumstearat 8 mg

Totalgewicht 410 mg

Der Wirkstoff, die lactose, die Maisstärke und die hydrolysierte Kaisstärke werden gemischt und mit Wasser zu einer zähen Paste granuliert. Diese Paste wird durch ein Sieb passiert und anschliessend bei 45° über Nacht getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb passiert und anschliessend mit dem Calciumstearat vermischt. Die erhaltene 'Mischung wird zu Tabletten von einem Gewicht von 410 mg und mit einem Durchmesser von etwa 10 mm gepresst.

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Beispiel 15 Tabletten

pro Tablette

1_[3_Chlor-8-fluor-10,11-dibydrodibenzo[b,f]thiepin-lO-yl)-4-methylpiperazin-Ealeat 25,0 mg

Lactose 114,0 mg

Maisstärke 50,0 mg

Gelatinierte Kaisstärke 8,0 mg

Calciurastearat 3,0 mg

Totalgewicht 200,0 mg

"Der Wirkstoff, die Lactose, die Maisstärke und die gelatinierte Maisstärke werden innig miteinander vermischt. Die Mischung wird durch eine Zerkleinerungsmaschine passiert und anschliessend mit Wasser zu einer dicken Paste befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb passiert. Das feuchte Granulat wird bei 45° getrocknet. Da.s getrocknete Granulat wird mit dem Calciurastearat gründlich vermischt. Das Granulat wird nun zu Tabletten von einem Gewicht von 200 mg und einem Durchmesser von etwa 8 mm gepresst.

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Beispiel 16

Tabletten

[^-S-fluor-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-yl]-4-methylpiperazin-maleat Lactose
Maisstärke

Gelatinierte Maisstärke Calciumstearat

Totalgewicht

pro Tablette

14,5 mg 124,5 mg

50,0 mg 8,0 mg 3,0 mg

200,0 mg

Der Wirkstoff, die Lactose, die Maisstärke und die gelatinierte Maisstärke werden innig miteinander vermischt. Die Mischung wird durch eine Zerkleinerungsmaschine passiert und anschliessend mit Wasser zu einer dicken Paste befeuchtet * Die feuchte Masse wird durch ein Sieb passiert. Das feuchte Granulat wird bei 45° getrocknet. Das getrocknete Granulat wird mit dem Calciumstearat gründlich.vermischt. Das Granulat wird nun zu Tabletten von einem Gewicht von 200 mg und einem Durchmesser von etwa 8 mm gepresst.

Beispiel 17

Tabletten

l-[3-Chlor-8-fluor-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-yl]-4-me thylpipe raz in-male at

Lactose
Maisstärke

Talk
Magnesiumstearat

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pro Tablette

25,0 mg mg

61,00 mg

3,40 mg

0,60

200,00 mg

- 56 -

Die Ingredienzien werden innig miteinander vermischt und zu Tabletten von je 200 mg gepresst. Anschliessend werden sie mit Aethylcellulose und Carbowax überzogen.

■ Beispiel 18	Kapseln	Totalgewicht	pro Kapsel 29,0 mg
l-[5-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro- dibenzo[b,f]thiepin-10-yl]-4- methylpiperazin-maleat		156,0 mg
Lactose		50,0 mg
Maisstärke	5,0 mg
TaIk	220,0 mg

Der Wirkstoff, die Lactose und die Maisstärke werden innig miteinander vermischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine passiert. Die Mischung wird nun mit dem Talk gründlich vermischt und in harte Gelatinekapseln gefüllt.

Beispiel 19	Kapseln	Totalgewicht	pro Kapsel
1_[3-Ghlor-8~fluor-10,11-dihydro- dibenzo[b,f]thiepin-10-yl]-4- methylpiperazin·		25,5 mg
Lactose	159,5 cig
Maisstärke	50,0 mg
Talk ·	5,0 mg
220,0 Eg

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241252Q

Beispiel 20

Parenterale Zubereitungsform Jede 1 ml Ampulle enthält: 1_[3-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro-

dibenzo[b,f]thiepin-10-yl]-4-

methylpiperazin-maleat

Methansulf ons äure für Injektionszwecke Glucose für Injektionszwecke
Wasser für Insektionszwecke q.s* ad

In einem Glasgefäss werden unter Rühren bei Raumtemperatur in 8000 ml Viasser für Injektionszwecke nacheinander aufgelöst:

22,2 g Methansulfonsäure für Injektionszwecke, 102 g Wirkstoff und 400 g Glucose, Anschliessend wird Wasser für Injektionszwecke bis zu einem totalen Volumen von 10¹OOO ml zugesetzt. Die Lösung wird entweder steril filtriert, in farblose Ampullen abgefüllt, mit Stickstoff begast und versiegelt oder in farblose Ampullen abgefüllt, mit Stickstoff begast, versiegelt und anschliessend 30 Minuten mit strömendem Dampf sterilisiert oder bei 120° autoklaviert.

Anstelle der gemäss den Beispielen l4"-20 verwendeten Wirkstoffe können in den dort beschriebenen Zubereitungsfornen selbstverständlich auch andere Wirkstoffe gemäss der Erfindung •verwendet werden, beispielsweise

10,	20	mg	mg
(?*	Ueberschuss)	mg
2,	22	ml
40,	0
1

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- 1- (2-ChIOr-"?-? luor-10,11-dihydr o-dibenz ο [ b, f ] thiepin-10-yl)-4-methylpiperazin oder dessen Maleat

- 4-(2-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f] thiepin-10-yl)-l-piperazinpropanol oder dessen Maleat und

- l-(8-Pluor-10,ll-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f] thiepin-10-yl)-4-methyl-piperazin oder .dessen Maleat.

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Claims

Patentansprüche

ί^ν lc. Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel

in der die gestrichelte Bindung hydriert sein kann, η die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet und R Wasserstoff oder, für den Pail, dass η die Zahl 2 oder J> bedeutet, auch Hydroxy oder eine Alkanoyloxygruppe mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen darstellt, und worin ferner einer der beiden Substitueniben R-, und Rp bzw« R- und R- Wasserstoff und der andere Methyl, Methoxy, Methylthio, Dimethylsulfamoyl, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl darstellt, wobei mindestens einer der Substituenten R₁, Rp, R~ und R. Fluor bedeutet,

und von Salzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass

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a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin die gestrichelte Bindung hydriert ist, eine Verbindung der Formel

II

in der R, bis R. die oben gegebene Bedeutung hat und Y eine austretende Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel

HH

-R

III

in der η und R die oben gegebene Bedeutung haben,
umsetzt, oder dass man

b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin die gestrichelte Bindung hydriert ist, eine Verbindung der Formel

IT-(GHJ-R

IV

in der R, R bis R. und η die oben gegebene Bedeutung haben,
reduziert, oder dass man

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C-) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin die gestrichelte Bindung hydriert ist, eine Verbindung der Formel

•EH

in der R.. bis R. die oben gegebene Bedeutung haben,

mit Aethylenoxidj Propylenoxid oder einer Verbindung der Formel

()_n-R VI

in der Y, η and R die oben gegebene Bedeutung haben,
umsetzt, oder dass man

d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I_t in der R eine Alkanoyloxygruppe mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen darstellt, eine Verbindung der Formel

VII

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in der R₁ bis R., η und die gestrichelte Bindung die oben gegebene Bedeutung haben, mit einer Säure der Formel

R₅COOH VIII

in der Rf- Alkyl mit höchstens 17 Kohlenstoffatomen darstellt,

oder mit einem reaktionsfähigen Derivat dieser Säure umsetzt, oder dass man

e) zur Herstellung τοη Verbindungen der Formel I, worin die gestrichelte Bindung nicht hydriert ist, eine Verbindung der Formel

/ R,

IX

in der R₁ bis R. die oben gegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel

III

in der η und R die oben gegebene Bedeutung haben,

.umsetzt und dass man" erwünschtenfalls _das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.

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2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin die gestrichelte Bindung hydriert ist, und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formel II und III, der Formel IV oder der Formeln V und VI verwendet oder dass man eine Ausgangsverbindung der Formel VII, worin die gestrichelte Bindung hydriert ist, und eine Ausgangsverbindung der Formel VIII verwendet .
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R oder R. Fluor darstellt, und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II, IV, V, VII oder IX einsetzt, worin R, und R. diese Bedeutung haben.
4. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R, oder R„ Methyl, Methoxy, Methylthio, Dimethylsulfamoyl oder Trifluormethyl und R~ oder R. Fluor darstellt, und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II, IV, V, VII oder IX einsetzt, worin R., bis R. diese Bedeutung haben.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der die Gruppe -(CHp) -R Methyl oder 3-Hydroxypropyl bedeutet, und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel III, IV oder VI einsetzt, in der die Gruppe -(CH₂) -R diese Bedeutung hat.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3 und 5 zur Herstellung von l-(2-Chlor-7-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin-10-yl)-4-methylpiperazin und von Salzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen

409841/1(Kb

der Formeln II und III, der Formel IV oder der Formeln V und VI

einsetzt, worin R₀ und R. Wasserstoff, R_n Chlor, R, Fluor und ' 2 4 1 3

die Gruppe -(CHp) -R Methyl darstellen.
7. Verfahren nach .einem der Ansprüche 1-3 und 5 zur Herstellung von l-[3-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl]-4-methylpiperazin und von Salzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formeln II und III, der Formel IV oder der Formeln V und VI einsetzt, worin R-, und R₇ Wasserstoff, R₂ Chlor, R. Fluor und die Gruppe -(CH₂) -R Methyl darstellen.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche ]-j> und 5 zur Herstellung von 4-(2-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinpropanol und von Salzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formeln II und III- der Formel IV oder der Formeln V und VI einsetzt, worin Rp und R^ Wasserstoff, R.. Chlor, R. Fluor und die Gruppe -(CHp) -R 3-Hydroxypropyl darstellt«
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5 zur Herstellung von 1- (8-Fluor-10,ll-dihydro-2-met hy l-dibenzo[b,f ] thiepin-10-yl )-4-methylpiperazin und von Salzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formeln II und III, der Formel IV oder der Formeln V und VI einsetzt, worin R- und R-z Wasserstoff, R₁ Methyl, R. Fluor und die Gruppe -(CHp) -R Methyl darstellt.

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10, Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit Wirkung auf das Nervensystem, dadurch gekennzeichnet, dass man eine tricyclische Verbindung der allgemeinen Formel

in der die gestrichelte Bindung hydriert sein kann, η die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet und R Wasserstoff oder, für den Fall, dass η die Zahl 2 oder 3 bedeutet, auch Hydroxy oder eine Alkanoyloxygruppe mit höchstens 18 Kohlenstofiatomen darstellt, und Worin ferner einer der beiden Substituenten R-, und Rp bzw. R„ und R- Wasserstoff und der andere Methyl, Methoxy, Methylthio, Dimethylsulfamoyl, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl darstellt, wobei mindestens einer der Substituenten R-,, Rp, R~ und R. Fluor bedeutet,

oder ein Salz hiervon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

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11. Präparat mit Wirkung auf das Nervensystem, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer tricyclischen Verbindung der allgemeinen Formel

in der die gestrichelte Bindung hydriert sein kann, η die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet und R Wasserstoff oder, für den Fall, dass η die Zahl 2 oder 3 bedeutet, auch Hydroxy oder eine Alkanoyloxygruppe mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen darstellt, und worin ferner einer der beiden Substituenten R.. und Rp bzw. R_ und R. Wasserstoff und der andere Methyl, Methoxy, Methylthio, Dimethylsulfamoyl, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl darstellt, wobei mindestens einer der Substituenten R-,, Rp, R* und R. Fluor bedeutet,
oder an einem Salz dieser Verbindung.

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12. Tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel

ST-(CH ) -R 2 η

in der die gestrichelte Bindung hydriert sein kann, η die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet und R Wasserstoff oder, für den Fall, dass η die Zahl 2 oder 3 bedeutet, auch Hydroxy oder eine Alkanoyloxygruppe mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen darstellt, und worin ferner einer der beiden Substituenten R- und Rp bzw. R und R, Wasserstoff und der andere Methyl, Methoxy, Methylthio, Dimethylsulfamoyl, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl darstellt, wobei mindestens einer der Substituenten R,, Rp, R„ und R. Fluor bedeutet,
und Salze dieser Verbindungen.
13. Tricyclische Verbindungen gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die gestrichelte Bindung hydriert ist.
14. Tricyclische Verbindungen gemäss Anspruch 12 oder 13, dadurch-gekennzeichnet, dass R, oder R. Fluor darstellt.
15. Tricyclische Verbindungen gemäss Anspruch .14, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ oder R₂ Methyl, Methoxy, Methylthio, Dimethylsulfamoyl oder Trifluormethyl darstellt.

4 0 9 8 Λ 1 / 1 0 4 6

- AS -
16. Tricyclische Verbindungen gemäss einem der Ansprüche dadurch gekennzeichnet, <
oder 3-Hydroxypropyl darstellt.

12-15, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe -(CH_?) -R Methyl
17. l-(2-Chlor-7-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-4-methylpiperazin und Salze dieser Verbindung.
18. l-[3-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl]-4-niethylpiperazin und Salze dieser Verbindung.
19. 4-(2-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinpropanol und Salze dieser Verbindungen.
20. 1-(8-Flu or-10 _f 11-dihydro-2-methyi-dibenzo[b,i]thiepin-10-yl)-4~methyl-piperazin und Salze dieser Verbindungen.

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