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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 10, ll-Dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-Derivaten der Formel
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in der einer der beiden Substituenten R1 und R2 bzw. R3 und R4 Wasserstoff und der andere Methyl, Methoxy, Methylthio, Dimethylsulfamoyl, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl darstellt und worin ferner n die Zahl 2
EMI1.2
RsR6 Wasserstoff oder zusammen die Gruppe
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darstellt, und von Salzen dieser Verbindungen.
Wie die obige Definition angibt, tragen die Dibenzo[b, f] thiepine der Formel ) jeweils einen Subsütuenten in jedem der aromatischen Kerne. Der eine Substituent befindet sich in 2- oder 3-Stellung, der andere in 7-oder 8-Stellung des Dibenzo [b, f] thiepin-moleMils.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, welche neue Verbindungen darstellen, sich durch starke zentraldämpfende und neuroleptische Eigenschaften auszeichnen. Besondere Vorteile sind die geringe Toxizität und die fehlenden bzw. nur geringen katalepti- schen Nebenwirkungen dieser Verbindungen. Sie können somit beispielsweise zur Behandlung akuter oder chronischer Schizophrenie sowie auch als Tranquilizer eingesetzt werden.
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind diejenigen der Formel (I), worin R und R Wasserstoff, R1 Methyl und R4 Chlor, Fluor oder Methylthio darstellen, sowie deren Salze, ferner auch diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin R2 undR Wasserstoff, R1 Chlor und R4 Fluor darstellen, sowie deren Salze.
Bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel (I), worin n die Zahl 2, m die Zahl 0, X Sauerstoff oder Methylen und R5 und R6 Wasserstoff darstellen, sowie deren Salze.
Bevorzugte Verbindungen sind : 1- {2- [4- (8-Chlor-10, ll-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -äthyl} -2-pyr- rolidinon,
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lidinon und 3- {2- [4- (10, ll-Dihydro-2-methyl- 8 - (methylthio) -dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -äthyl} - - 2-oxazolidinon sowie Salze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (t) und deren Salze werden erfindungsgemäss durch ein Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
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in der RbisR die oben gegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
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in der n, m, X, R5 und R die oben gegebene Bedeutung haben und Y eine austretende Gruppe, z. B. Halogen oder alkyl-bzw. aryl-subsütuiertes Sulfonyloxy darstellt, und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (V) können beispielsweise durchumsetzung einer Verbindung der
Formel
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in der R1 bis R4 die oben gegebene Bedeutung haben und Y eine austretende Gruppe darstellt, mit einem mono-N-geschützten Piperazin, z. B. N-Carbäthoxypiperazin, hergestellt werden. Das Kondensationsprodukt wird anschliessend hydrolysiert, z. B. mit Hilfe von wässerigem Alkali. Nach einer andern Methode wird ein tricyclisches Keton der Formel
EMI2.3
in der R1 bis R die oben gegebene Bedeutung haben, mit dem oben erwähnten, mono-N-geschützten Piperazin, z. B. N-Carbäthoxypiperazin, umgesetzt, wobei eine 10, 11-ungesättigte Verbindung entsprechend der Verbindung der Formel (V) erhalten wird. Beispielsweise wird diese Umsetzung in Gegenwart eines stark sauren Mittels in einem aromatischen Lösungsmittel unter Erhitzen, z.
B. auf etwa 80 bis 150 C, durchgeführt. Als saure Mittel kommen z. B. Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, aber auch starke organische Säuren, wie Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, in Betracht. Als aromatische Lösungmittel werden vorzugsweise Benzol, Toluol oder o-, m- oder p-Xylol verwendet. Bei der Erhitzung bildet sich ein Azeotrop zwischen dem Lösungsmittel und dem in der Reaktion gebildeten Wasser, welches abdestilliert werden kann. Das gebildete Wasser kann auch durch Zugabe eines wasserentziehenden Mittels, wie
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kalimetallborhydrid in Gegenwart einer starken Säure. Als Alkalimetallborbydrid wird vorzugsweise Natrium-oder Kaliumborhydrid, insbesondere Natriumborhydrid, verwendet. Es kann jedoch ebenfalls Li- thiumborhydrid verwendet werden.
Die starke Säure kann sowohl eine organische als auch eine anorganische Säure sein. Als organische Säuren kommen geradkettige oder verzweigte, niedere Mono- oder Dicarbonsäu- ren mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in Betracht, welche halogensubstituiert sein können, wie z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Isobuttersäure, Oxalsäure u. dgl. Bevorzugt sind Essigsäure und Oxalsäure. Als anorganische Säuren kommen vorzugsweise Schwefelsäure und Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, in Betracht. Eine bevorzugte anorganische Säure ist konzentrierte Schwefelsäure.
Da die Enamine in Anwesenheit von Wasser unbeständig sind, wird die Reduktion zweckmässig in Abwesenheit von Wasser durchgeführt ; es werden zweckmässig nur wasserfreie Säuren verwendet bzw. nur solche Säuren, bei welchen, falls sie etwas Wasser enthalten, dieses nicht abgegeben wird, wie beispielsweise konzentrierte Schwefelsäure. Die Ums etzung mit einem Alkalimetallborhydrid und einer starken Säure wird mit Vorteil in einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme) oder Dimethoxyäthan sowie bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Vorzugsweise ar-
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beitet man unter Rückflussbedingungen.
Die erfindungsgemässe Reduktion der Enamine kann auch nach andern Methoden durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandeln mit Ameisensäure oder Zink und Eisessig.
Auch diese Umsetzungen werden vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur, durchgeführt.
Nach der Reduktion wird die N-Schutzgruppe abhydrolysiert, z. B. mit Hilfe von wässerigem Alkali ; man erhält so eine Ausgangsverbindung der Formel (V).
Die austretende Gruppe Y der Verbindungen der Formel (II) stellt vorzugsweise Halogen oder alkylbzw. arylsubstituiertes Sulfonyloxy dar. In der Gruppe Y der Ausgangsverbindungen der Formel (II) vorhandene Alkylgruppen bzw. Arylgruppen sind bevorzugt niedere Gruppen, insbesondere Methyl bzw. Phenyl oder
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; vorhandenegeführt werden : Y = Halogen :
Die entsprechende 10-Hydroxyverbindung wird mit einem geeigneten Halogenid, z. B. Thionylchlorid, Thionylbromid, oder mit einem Hydrohalogenid in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Chlorwasserstoff und Calciumchlorid, umgesetzt.
Y= alkyl-bzw. arylsubstituiertes Sulfonyloxy :
Die entsprechende 10-Hydroxyverbindung wird mit einem alkyl-bzw. arylsubstituierten Sulfonsäurehalogenid, z. B. dem Chlorid, umgesetzt.
Die in den Ausgangsverbindungen der Formel (VI) vorhandene austretende Gruppe hat dieselbe Bedeutung wie im Falle der oben beschriebenen Verbindungen der Formel (I1). Die Ausgangsverbindungen der Formel (VI) können z. B. in der Weise hergestellt werden, dass man ein Laktam der Formel
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in der m, R5, R und X die obige Bedeutung haben, in das entsprechende Alkalimetallsalz, z. B. das Natriumsalz, umwandelt. Dies kann beispielsweise durch Behandeln des Laktams der Formel (X) mit einem Alkalimetall, Alkalimetallhydrid oder Alkalimetallamid in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z. B. Benzol oder Toluol, oder in Dimethylformamid, erfolgen.
Anschliessend wird das erhaltene Alkalimetallsalz mit Äthylenoxyd oder Propylenoxyd behandelt ; die erhaltene N-Hydroxyäthyl- bzw. N-Hydroxypropylverbindung wird sodann mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, oder mit einem alkyl-bzw. arylsubsü- tuierten Sulfonsäurehalogenid, z. B. dem Chlorid, umgesetzt, und man erhält so eine Ausgangsverbindung der Formel (VI).
Ausgangsverbindungen der Formel (VI), in der Y Chlor darstellt, können ebenfalls durch Einwirken von I-Brom-2-chloräthan bzw. 1-Brom-3-chlorpropan auf dem oben erwähnten Alkalimetallsalz eines Laktams der Formel (X) erhalten werden.
Die erfindungsgemässeumsetzung der Ausgangsverbindungen der Formeln (V) und (VI) erfolgt zweckmä- ssig in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol oder Toluol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform, einem Äther, z. B. Dioxan oder Dimethoxyäthan, einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, einem Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, oder auch in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd. Es ist bevorzugt, die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchzuführen, z. B. in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder in Gegenwart einer inerten organischen Base, z. B. Triäthyl- amin.
Als säurebindendes Mittel kommt ebenfalls ein Überschuss an der eingesetzten Base der Formel (V) in Frage. Die Temperatur der Umsetzung liegt vorzugsweise im Bereich zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Erhaltene Basen der Formel (1) bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit orgad. sehen Säuren z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, mit andern Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, sowie mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfonsäure, Methan- oder Äthansulfonsäre, Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure oder Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride, die Maleate und die Methansulfonate.
Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Aceton oder Acetonitril, durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden, nichtwässerigen Säure hergestellt. Je nach dem
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molaren Verhältnis zwischen der freien Base und dem Salz erhält man (wegen der zwei Stickstoffatome am Piperazinrest) ein Salz mit einem oder zwei Mol Säure pro Mol Base (Mono- oder Di-Salz). Bei der Aufarbeitung eines Di-Salzes erhält man, je nach Löslichkeit des Mono- bzw. Di-Salzes in dem angewendeten Lölungsmittel, das entsprechende Di- oder Mono-Salz.
Die Basen der Formel (1) sind zum Teil kristalline, feste Substanzen, die in Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder auch in Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, relativ gut löslich und in Wasser relativ unlöslich sind.
Die Säureadditionssalze der Basen der Formel (I) sind kristalline, feste Substanzen. Sie sind in Dimethylsulfoxyd undDimethylformamid und in niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, und zum Teil auch in Chloroform, Methylenchlorid und Wasser gut löslich. Sie sind in Benzol, Äther und Petroläther relativ unlöslich.
Eine kataleptische Wirkung r'Wachsrigidität", d. h. abnorm langes Beibehalten einer aufgezwungenen Korperstellung) gilt bei zentraldämpfend bzw. neuroleptisch wirksamen Verbindungen als eine störende Nebewirkung und zeugt von motorischen Störungen. Die erfindungsgemäss hergestellten Produkte haben den Vorteil, dass sie diese störende Nebenwirkung nicht bzw. nur in sehr geringem Masse besitzen. Zum Nachweis dessen wurden repräsentative Vertreter der Endprodukte bei der Ratte intraperitoneal verabreicht. Geprüft wurden die folgenden Vertreter :
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: 1- {2- [4- (8 -Chlor -10, l1-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl]-- äthyl}-2-oxazolidinon-maleat.
Produkt C : 3- {2- [4- (8 -Fluor -10, l1-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] - - äthyl} -2-oxazolidinon.
Produkt D : 3-{2-[4-(2-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]- - äthyl} -2-oxazolidinon-maleat.
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: 3- {2- [4- (10, l1-Dihydro-2-methyl-8- (methylthio) -dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazi-nyl]-äthyl}-2-oxazoUdinon-maleat.
Als Vergleichssubstanz wurde Chlorpromazin, ein anerkanntes zentraldämpfendes bzw. neuroleptisches
Mittel, herangezogen.
Die Tiere gelten als kataleptisch, wenn die homolateralen Extremitäten für mindestens 10 s in gekreuz- ter Lage verbleiben. Die Zahl der kataleptischen Tiere wird alle 30 min während 6 h notiert. Die ED ist die Dosis, bei der 50% der Tiere Katalepsie zeigen.
Ergebnisse :
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<tb>
<tb> Produkt <SEP> ED50
<tb> mg/kg
<tb> A <SEP> > <SEP> 100 <SEP>
<tb> B <SEP> > <SEP> 100 <SEP>
<tb> C <SEP> 75
<tb> D <SEP> 45
<tb> E <SEP> 45
<tb> Chlorpromazin <SEP> 6
<tb>
Die Tabelle zeigt, dass keine bzw. geringe kataleptische Wirkung bei A bis E vorhanden ist, im Gegensatz zu Chlorpromazin.
Ferner sind A bis E beträchtlich weniger toxisch als Chlorpromazin, wie die nachstehenden Zahlen für die akute Toxizität an der Maus zeigen. Die Zahlen beziehen sich auf eine Wirkungsdauer der Produkte von 24 h :
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<tb>
<tb> Produkt <SEP> LD
<tb> mg/kg
<tb> P. <SEP> o. <SEP>
<tb>
A <SEP> 3750
<tb> B <SEP> 900
<tb> C <SEP> 1875
<tb> D <SEP> 450
<tb> E <SEP> 3750
<tb> Chlorpromazin <SEP> 200
<tb>
Zum Nachweis der zentraldämpfenden bzw. neuroleptischen Eigenschaften der Endprodukte wurden repräsentative Vertreter den folgenden Tests unterworfen :
I) Rotierstab-Test.
Im Rotierstab-Test wird die Fähigkeit von Mäusen untersucht, eine koordinierte, motorische Leistung zu vollbringen. Mäuse werden nach peroraler Verabreichung der Prüfsubstanz auf einen horizontalen, langsam rotierenden Stab gesetzt und die Zeit bis zum Herabfallen gemessen. DieED ist diejenige Dosis, die die Haltezeit gegenüber derjenigen vor Verabreichung der Prüfsubstanz um 50% reduziert.
Ergebnis :
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<tb>
<tb> Produkt <SEP> ED50
<tb> 7
<tb> mg/kg
<tb> A <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP>
<tb> B <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP>
<tb> D <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Chlorpromazin <SEP> 5
<tb>
Die Produkte C und D sind in diesem Test Chlorpromazin eindeutig überlegen, während A fast an Chlorpromazin herankommt.
II) Bestimmung von Homovanillinsäure.
Ratten werden 2 h vor dem Töten mit der Prüfsubstanz gespritzt.
Homovanillinsäure wird vom Überstand des Hirnhomogenats in Butylacetat und später in eine wässerige Lösung extrahiert und mit Kaliumferricyanid zu einem fluoreszierenden Dimeren oxydiert. Aus der erhöhten Konzentration vonHomovanillinsäure (HVS) kann man schliessen, dass die Prüfsubstanz wie Chlorpromazin
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handelten Ratten wird willkürlich auf 100% festgelegt.
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<tb>
<tb> Produkt <SEP> Dosis <SEP> Erhöhung <SEP> von <SEP> HVS
<tb> mg/kgp. <SEP> o. <SEP> %
<tb> A <SEP> 50 <SEP> 295
<tb> B <SEP> 50 <SEP> 270
<tb> C <SEP> 50 <SEP> 235
<tb> D <SEP> 45 <SEP> 300
<tb> E <SEP> 50 <SEP> 255
<tb> Chlorpromazin <SEP> 20 <SEP> 320
<tb>
In diesem Test zeigen A bis E eine Wirkung, die fast an diejenige von Chlorpromazin herankommt.
III) "Pole climbing"-Test.
Der Test gibt Auskunft über Verhaltensreaktionen von Ratten. Ratten werden darauf trainiert, durch
Hinaufklettern an einer vertikalen Stange in der Versuchskammer den einige Sekunden nach einem akustischen Signal (konditionierter Reiz) via Bodengitter ausgelösten elektrischen Reiz (unkonditionierter Reiz) zu vermeiden.
Die Hemmung der konditionierter Reaktion wird durch den Parameter ED (mg/kg p. o.), die Hemmung der unkonditionierten Reaktion durch ein Parameter ED (mg/kg p. o.) bestimmt.
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Der Parameter ED (Hemmung der konditionierten Reaktion) gibt ein Mass für die neuroleptische Wirkungsstärke der Prüfungssubstanz. Der Quotient ED10 (Hemmung der unkonditioniertenReaktlon)/ED (Hemmung der konditionierten Reaktion) gibt ein Mass für die Wirkungsqualität der Prüfsubstanz, indem bei steigendem Quotient eine grössere Selektivität der neuroleptischen Wirkung (geringere neuro-toxische Nebenwirkung) vorliegt.
Ergebnis :
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<tb>
<tb> Produkt <SEP> ED <SEP> (Hemmung <SEP> der <SEP> Quotient
<tb> konditionierten <SEP> Reaktion) <SEP> ED <SEP> (Hemmung <SEP> der <SEP> unkonditionierten
<tb> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> Reaktion)/ED <SEP> (Hemmung <SEP> der
<tb> konditionierten <SEP> Reaktion)
<tb> C <SEP> 14 <SEP> 23
<tb> D <SEP> 17 <SEP> 7,6
<tb> E <SEP> 25 <SEP> 12
<tb> Chlorpromazin <SEP> 11,8 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
Obwohl die neuroleptische Wirkungsstärke bei C, D und E etwas niedriger als diejenige von Chlorpromazin liegt, ist die Qualität (Selektivität) der neuroleptischen Wirkung von C, D und E derjenigen von Chlorpromazin weitaus überlegen.
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orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten zirka 1 bis 200 mg einer Verbindung der Formel (1) bzw. eines ihrer Salze. Zweckmässige orale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0, 1 bis etwa 7, 5 mg/kg pro Tag. Zweckmässige parenterale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0, 01 bis etwa 0, 75 mg/kg pro Tag. Es können indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.
Beispiel 1 :
11 g 1-(8-Chlor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)piperazin werden zusammen mit 15, 5 g Kaliumcarbonat, 0, 5 g Natriumjodid, 11 g N- (2-Chloräthyl) -pyrrolidinon und 150 ml Toluol 12 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Äther verteilt und die ätherische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 1- {2- [4- (8-Chlor-10, 11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl)-1-piperazi-
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(8-Chlor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)- - piperazin kann wie folgt hergestellt werden :
426 g Kaliumbydroxyd werden bei 500 in Wasser gelöst und mit 276 g 4-Chlor- (thiophenol) versetzt.
Nach 15 min werden 11 g Kupferpulver und 500 g 2-Jod-5-methyl-benzoesäure zugegeben, und das Ganze wird anschliessend 7 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Gemisch wird heiss filtriert und das Filtrat bei 150 mit konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 gestellt und mit Wasser verdünnt. Die erhaltene 6- [ (4- - Chlorphenyl) -thio] -3-methyl-benzoesäure wird abfiltriert. Das Produkt stellt ockergelbe Kristalle dar, die bei 159 bis 1650 schmelzen.
583 g 6- [ (4'-Chlorphenyl)-thio]-3-methyl-benzoesäure, 3,8 l abs. Methanol und 250 ml 96%ige Schwefelsäure werden 24 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft, auf eisgekühlte, wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 6- [ (4'-Chlor- phenyl)-thio]-3-methyl-benzoesäure-methylester als ein braunes Kristallisat.
502 g 6- [ (4'-Chlorphenyl)-thio]-3-methyl-benzoesäure-methylester in 4 l abs. Tetrahydrofuran werden
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sung in Benzol innerhalb von 30 min tropfenweise versetzt. Nach 3stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch auf 40 abgekühlt und mit 1, 5 1 Benzol versetzt. Das Gemisch wird mit 11 2n wässeriger Salzsäure hydrolysiert. Der erhaltene Niederschlag wird durch Zugabe von konz. Salzsäure gelöst. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getroclmet und eingedampft. Man erhält 6-[ (4'-Chlorphenyl) -thio] -3- - methyl-benzylalkohol als rotbraunes Öl.
446 g 6- [ (4'-Chlorphenyl)-thio]-3-methyl-benzylalkohol in 1 1 Benzol werden mit 400 g Thionylchlorid tropfenweise versetzt und anschliessend unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 6- [ (4'-Chlorphenyl)-thio]-3-methyl-benzylchlorid als ein rotbraunes Öl.
480 g 6-[ (4'-Chlorphenyl) -thio]-3-methyl-benzylchlorid, 132 g Kaliumcyanid, 170 ml Wasser und 700 ml Äthanol werden 17 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der rohe dunkle Rückstand wird über 1, 5 kg Siliziumdioxyd mit Benzol chromatographiert. Die reinsten Fraktionen werden zusammen auf etwa 11 eingeengt, mit
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tril als braune Kristalle, die bei 81 bis 830 schmelzen.
374 g 6- [ (4'-Chlorphenyl)-thio]-3-methyl-phenylacetonitril in 900 ml Äthanol werden zusammen mit 306 g Kaliumhydroxyd in 400 ml Wasser 15 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, in Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert, Die wässerige Lösung wird anschliessend unter Eiskühlung mit 500 ml konz. Salzsäure versetzt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Benzol/Hexan (2 : 5) umkristallisiert. Man erhält 6- [ (4'-Chlorphenyl)-thio]-3-methyl-phenylessigsäure vom Schmelzpunkt 107 bis 109 .
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bis 84%igethyl-phenylessigsäure versetzt und 15 min gerührt.
Die heisse Reaktionslösung wird auf Eiswasser gegossen und mit einem Äther-Essigester-Gemisch extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, wässeriger Natriumbicarbonatlösung und wässeriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Man erhält rohes 8-Chlor-2-methyl-dibenzo[b, f] thiepin-10 (l1H) -on, das nach dem Umkristallisieren aus Benzol-Hexan bei 123 bis 1290 schmilzt.
111, 4 g 8-Chlor-2-methyl-dibenzo[b, f] thiepin-10 (l1H) -on in 1 l abs. Benzol werden zusammen mit 268 ml Carbäthoxypiperazin innerhalb 1 h bei 20 bis 250 mit einer Lösung von 65 ml Titantetrachlorid in 500 ml abs. Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 20 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter starkem Rühren in ein Gemisch von 500 ml gesättigter, wässeriger Natriumbicarbonatlösung und 700 ml Wasser gegossen, anschliessend filtriert und mit Chloroform nachgewaschen. Nach Äquilibrieren der beiden Phasen wird die organische Phase getrocknet und eingedampft.
Man erhält l-Carbäthoxy-4- (8-chlor-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl)-piperazin als ein dunkelbraunes viskoses Öl.
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(8-chlor-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl)-piperazinwerdeninl l abs.Reaktionsgemisch wird alsdann bei 20 bis 300 innerhalb 45 min mit einer Lösung von 138, 6 g Oxalsäure in 800 ml Diglyme tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nun 15 h bei 1000 gehalten. Das Ganze wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 1 l 2n wässeriger Natronlauge suspendiert und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Man erhält 1-Carbäthoxy-4-(8-chlor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin als ein rotbraunes Öl, dessen NMR- und IR-Spektra mit der Struktur im Einklang stehen.
95 g l-Carbäthoxy-4- (8-chlor-10, 11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl)-piperazin werden zusammen mit 1000 ml Äthylenglykol, 77 g Kaliumhydroxyd und 10 ml Wasser 6 h in einem Bad von 160 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 1- (8-Chlor-10, ll-dihydro-2-methyl-diben- zo [b, f] thiepin-10-yl) -piperazin als ein rotbraunes, viskoses Öl. Nach dem Umkristallisieren aus AcetonPetroläther erhält man das Produkt als Kristalle, die bei 125 bis 1270 schmelzen.
Beispiel 2 :
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 angegeben erhält man aus 1- (8-Chlor-10, ll-dihydro-2-methyl-
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Beispiel 3 : 19 g 1-(2-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin werden zusammen mit
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324, 5 g l-Carbäthoxy-4- (2-chlor-8-fluor-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl)-piperazin, 350 ml Äthylenglykol, 19 g Kaliumhydroxyd und 1, 5 ml Wasser werden 1 h auf 160 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1- (2-Chlor- - 8-fluor-10, ll-dihydro-dibenzo [b, fjthiepin-10-yl)-piperazinals dickes Öl.
Beispiel 4 :
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der in Beispiel3 angegebenen Weise aus Äthanol/Äther bei 172 bis 1740 schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1- (2-Chlor-7-fluor-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) - - piperazin kann ausgehend von 5-Chlor-2-jod-benzoesäure und 3-Fluor- (thiophenol) in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte :
3-Chlro-6- [(3'-fluorphenyl)-thio]-benzoesäure,
Schmelzpunkt 171 bis 1730,
3-Chlor-6- [ (3'-fluorphenyl)-thio]-benzylalkohol (braunes Öl),
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[ (3'-fluorphenyl)-thio] -benzylchloridSchmelzpunkt 119 bis 120 ,
1-Carbäthoxy-4- (2-chlor-7-fluor-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin, Schmelzpunkt 117 bis 1180.
Das erhaltene 1-(2-Chlro-7-fluor-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin stellt ein Öl dar, das ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet werden kann.
Beispiel 5 :
11 g 1-(10,11-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin werden zusammen mit 15 g Kaliumcarbonat, 0, 5 g Natriumjodid, 11 g N- (ss-Chloräthyl)-2-pyrrolidinon und 100 ml Toluol 17 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird zwischen Wasser und Äther verteilt und die ätherische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird über Aluminiumoxyd mit Chloroform chromatographiert. Das so erhaltene 1-{2-[4-(10,11-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)- - l-piperazinyl] -äthyl} -2-pyrrolidinon wird durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff in das entsprechendeDi- hydrochlorid übergeführt. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 202 .
Ausbeute etwa 50%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1- (10, 11-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-dibenzo[b,f] thiepin- -10-yl)-piperazin kann wie folgt hergestellt werden :
24 g 10-Chlor-10,11-dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-dibenzo[b,f] thiepin in 100 ml Chloroform werden mit 55 ml 1-Carbäthoxy-piperazin 20 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält rohes 1-Carbäthoxy-4- (10, 11-dihydro- - 3-methoxy-8- (methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin.
61 g 1-Carbäthoxy-4-(10,11-dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin, 600 ml Äthylenglykol, 25 g Kaliumhydroxyd und 2, 7 ml Wasser werden 2 h auf 160 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1- (10, 11- -Dihydro-3-methoxy-8- (methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin.
Beispiel 6 :
EMI9.3
der in Beispiel 5 angegebenen Weise erhält man aus l- (10, ll-Dihydro-3-methoxy-8- (methylthio)-di-lidinon, dessen Dihydrochlorid bei 1910 schmilzt.
Ausbeute etwa 90%.
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EMI10.1
:Dihydrochlorid bei 2500 schmilzt.
Ausbeute etwa 50%.
Beispiel 8 :
EMI10.2
sen Dihydrochlorid bei 199 schmilzt.
Ausbeute etwa 90%.
Beispiel 9 :
EMI10.3
drochlorid bei 180 bis 1810 schmilzt.
Ausbeute etwa 90%.
Beispiel 10 :
EMI10.4
drochlorid bei 211 bis 2120 schmilzt.
Beispiel 11 :
In der gleichen Weise wie in den vorangehenden Beispielen erhält man : 3- {2- [4- (8-Fluor-10, 11-dihydro-2-methyl-dlbenzo [b, f] thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äfhyl}-2-ox- azolidinon, das bei 174 bis 175 schmilzt.
3- {2-[4-(10,11-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl}- - 2-oxazolidinon, das nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther bei 98 bis 1000 schmilzt. Das Dihydrochlorid
EMI10.5
3- {2- [4- (8-Chlor-10, ll-dlhydro-3-mefhoxy-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl}-2-ox- azolidinon, das nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther bei 182 bis 1850 schmilzt. Das Dimethansulfonat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äthyläther bei 148 bis 1500.
3- {4-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-3-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl}-2-oxazolidinon, das bei 173 bis 1750 schmilzt. Das Maleat kristallisiert aus Aceton/Äther und hat einen Schmelzpunkt von 147 bis 149 .
3- {2-[4-(2-Chlor-10,11-dihydro-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl}-2- -oxazolidinon, das nach Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther tiefsiedend bei 90 bis 920 schmilzt. Das Salz mit 1, 8 Mol Salzsäure schmilzt bei 203 bis 2050.
3- {2- [4- (10, 11-Dihydro-3-methyl- 8 - (methylthio) -dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -äthyl} - - 2-oxazolidinon, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 140 bis 143 schmilzt. Das Maleat kristallisiert aus Aceton/ Äther und schmilzt bei 151 bis 1530.
3- {2-[4-(10,11-Dihydro-2-methyl-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl}- - 2-oxazolidinon, das nach Umkristallisieren aus Äthylacetat/tiefsiedendem Petroläther bei 122 bis 1230 schmilzt. Das Maleat kristallisiert aus Aceton/Äther und schmilzt bei 156 bis 1580. Das Dimethansulfonat kristallisiert aus Methanol/Äther und schmilzt bei 211 bis 2130 (die Verbindung enthält 1, 54% Wasser).
3- {2- [4- (3-Chlor-8-fluor-10, 11-dibydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -äthyl} -oxazolidi- non, dessen Maleat bei 143 bis 1460 schmilzt.
3- {2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-ox-
EMI10.6
<Desc/Clms Page number 11>
azolidinon3- {2- [4- (3-Chlor-7-fluor-10, ll-dihydro-dlbenzo [b, f] thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl}-2-oxazoli- dinon vom Schmelzpunkt 168 bis 1700, das mit Methansulfonsäure in das Dimethansulfonat übergeführt wird.
Schmelzpunkt 191 bis 1930.
3-h- [4- (8-Fluor-10, ll-dibydro-3-trifluormethyl-dibenzo [b, f] tlùepin-10-yl) -1-piperazinyl] - äthyl} - -2-oxazolidinon,
EMI11.1
3- {2- [4- (2-Chlor-10, 11-dihydro-7 -methyl-dibenzo [b, f] tlùepin-10-yl) -1-piperazinyl] -äthyl} -2-oxazo- lidinon (Schmelzpunkt 161 bis 1630), das durch Umsetzung mit Methansulfonsäure in das entsprechende Dimethan-
EMI11.2
3- {2- [4- (10, 11-Dihydro-2-methyl-8- (dimethylsulfamoyl)-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]- -äthyl} -2-oxazolidinon, dessen Dimethansulfonat nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 185 bis 1870 schmilzt.
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