DE2461137A1 - Tricyclische verbindungen - Google Patents

Tricyclische verbindungen

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DE2461137A1
DE2461137A1 DE19742461137 DE2461137A DE2461137A1 DE 2461137 A1 DE2461137 A1 DE 2461137A1 DE 19742461137 DE19742461137 DE 19742461137 DE 2461137 A DE2461137 A DE 2461137A DE 2461137 A1 DE2461137 A1 DE 2461137A1
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oxepin
formula
compound
hydroxy
compounds
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Max Dr Gerecke
@@ Kaplan Jean-Pierre Dr
Emilio Dr Kyburz
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

PATENTANWALT DR FRANZ LEDERSER
23.Uez.197*l·
RAN 4008/268
1F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Tricyclische Yerbindungen
Die vorliegende Erfindung "betrifft tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel
Mn/25.10.1974
in der R niederes Alkyl, niederes Alkenylalkyl oder niederes Alkinylalkyl darstellt, welche Reste, falls sie eine andere Bedeutung als Methyl haben, durch Cyan, Hydroxy oder Alkanoyloxy substituiert sein können, oder R eine Gruppe
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der Formel
(a)
darstellt, in der X Sauerstoff, Schwefel, Imino, niederes Alkylimino oder Methylen, Y gegebenenfalls durch niederes .Alkyl substituiertes Aethylen oder Propylen und m lull oder 1 bedeutet; und worin ferner einer der Substituenten R1 und Rp Wasserstoff und der andere niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy darstellt, und einer der Substituenten R- und R. Wasserstoff und der andere Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy darstellt, und Salze dieser Verbindungen.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" allein oder in Zusammensetzungen mit anderen Gruppen bedeutet geradkettige oder verzweigte aliphatische Reste, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Gruppen sind Methyl, Aethyl, Isopropyl, n-Hexyl usw. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" hat analoge Bedeutung. Die Ausdrücke "niederes Alkenylalkyl" und "niederes Alkinylalkyl" bedeuten, dass diese Gruppen jeweils über eine Alkylengruppe (d.h. mindestens über Methylen: -CH2-) verknüpft sind. Die niederen Alkenylalkyl- und Alkinylalkylgruppen sind ebenfalls geradkettig oder verzweigt und enthalten vorzugsweise bis 6 Kohlenstoffatome, wie z.B. Allyl, 2-Butenyl oder 2,4-Pentadienyl; 2-Propinyl oder 2-Butinyl. Die Alkanoyloxygruppen enthalten 2 bis 18 Kohlenstoffatomen und können gerad-
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kettig oder verzweigt sein. Beispiele hierfür sind Acetoxy, Pivaloyloxy, n-Pentanoyloxy, Bevorzugt sind die langkettigen Alkanoyloxygruppen, d.h. diejenigen mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, z.B. Hexanoyloxy, Heptanoyloxy, Octanoyloxy, Uonanoyloxy, Decanoyloxy,-Undecanoyloxy, Dodecanoyloxy, Tetradecanoyloxy, Hexadecanoyloxy oder Octadecanoyloxy, "Halogen" stellt alle 4 Halogenatome dar, d.h. Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt ist Chlor.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I .und deren Salze, welche neue Verbindungen darstellen, sich durch starke zentraldämpfende und neuroleptische Eigenschaften auszeichnen. Sie können somit beispielsweise zur Behandlung akuter oder chronischer Schizophrenie sowie auch als Tranquilizer eingesetzt werden. Zum Teil werden nur geringe kataleptische Nebenwirkungen beobachtet, d.h. dass nur unbedeutende motorische Störungen auftreten. Dieser Vorteil liegt insbesondere bei denjenigen Verbindungen der Formel I, worin R Cyanäthyl oder die Gruppe (a), insbesondere die Gruppe /\ darstellt, und deren Salze vor. Diese Verbindungen 2 sind deshalb bevorzugt. Besonders bevorzugte Verbindungen sind 3-[4-(2-Chlor-10,ll-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-yl)-1-piperazinyl]-propionsäurenitril, 3-/~2-[ 4- (10,11-Dihydro-2,8-dimethyldibenz[b,f]oxepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl_7-2-oxazolidinon, 3-Z~2-[4-(8-Fluor-10,ll-dihydro-2-methyldibenz[b,f] oxepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl_7-2-oxazolidinon und 3-Z~2-[4-(2-Chlor-10,ll-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-yl)-lpiperazinyl]-äthyl_7-2-oxazolidinon sowie deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze werden erfindungsgemäss durch ein Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass.man
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eine Verbindung der Formel.
II
in der Z eine austretende Gruppe darstellt und R'_ - R' . dieselbe Bedeutung wie R- - R. haben, wobei jedoch vorhandene Hydroxygruppen geschützt sein können, mit einer Verbindung der Formel
HN N
N-R
III
in der R die oben gegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder dass man
eine Verbindung der Formel
R%
IV
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in der R und R', - R1. die oben gegebene Bedeutung haben, reduziert, oder dass man
eine Verbindung der Formel
in der R', - R1. die oben gegebene Bedeutung haben,
mit einer die Gruppe R abgebenden Verbindung umsetzt, oder dass man
d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R Alkanoyloxy-niederes Alkyl, Alkanoyloxy-niederes Alkenylalkyl oder Alkanoyloxy-niederes Alkinylalkyl bedeutet, eine Verbindung der Formel
VI
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24811-37
in der Rr, - R! . die oben gegebene Bedeutung haben und R1 Hydroxy-niederes Alkyl, Hydroxyniederes Alkenylalkyl oder Hydroxy-niederes Alkinylalkyl darstellt,
mit einer Alkancarbonsäure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat hiervon umsetzt, oder dass man
e) . zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R niederes Alkyl oder Hydroxy-niederes Alkyl darstellt, eine Verbindung der Formel
VII
in der R' - R' die oben gegebene Bedeutung haben , R1- niederes Alkanoyl, Hydroxyniederes Alkänoyl oder niederes Alkoxycarbonyl darstellt,
reduziert, worauf man notwendigerweise vorhandene, geschützte Hydroxygruppen R· - R' in Hydroxygruppen überführt und erwünscht enf alls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.
Die austretende Gruppe Z der Ausgangsverbindungen der Formel II stellt vorzugsweise Halogen oder alkyl- bzw. arylsubstituiertes Sulfonyloxy dar. In der Gruppe Z der Ausgangsverbindung der Formel II vorhandene Alkylgruppen bzw. Arylgruppen sind bevorzugt niedere Gruppen, insbesondere Methyl bzw, Phenyl oder Tolyl; vorhandene Halogenatome sind vorzugsweise Chlor oder Brom.
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Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind nach, an sich bekannten Methoden herstellbar. Beispielsweise wird die Gruppe Z in ihren verschiedenen Bedeutungen in der folgenden Weise eingeführt :
Z= Halogen: Die entsprechende 10-Oxoverbindung durch Reduktion z.B. mit Natriumborhydrid in die 10-Hydroxyverbindung übergeführt und letztere mit einem geeigneten Halogenid, z.B. Thionylchlorid, Thionylbromid, oder mit einem Hydrohalogenid in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Chlorwasserstoff und Calciumchlorid, umgesetzt.
Z = alkyl- bzw. aryl-substituiertes Sulfonyloxy:'Die entsprechende 10-Hydroxyverbindung wird mit einem alkyl- bzw. aryl-substituiertem Sulfonsäurehalogenid, z.B. dem Chlorid, umgesetzt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III können z.B. wie folgt hergestellt werden:
„I
In den obigen Formeln VIII, IX, X und III haben Z und R die obige Bedeutung und Rg bedeutet eine geeignete Schutzgruppe, z.B. Benzyl, oder eine niedere Alkoxycarbony!gruppe, z.B. Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl. Die Kondensation erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. Kaliumcarbonat oder Triäthylamin. Anschliessend wird die Schutzgruppe entfernt, die Benzylgruppe durch Hydrogenolyse, die
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niedere Alkoxycarbonylgruppe beispielsweise durch alkalische Hydrolyse.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der Ausgangsverbindungen der Formeln II und III kann ohne Zusatz von Lösungsmittel durchgeführt werden. Wird ein lösungsmittel verwendet, so besteht dieses zweckmässig aus einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol, einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Trichloräthylen, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem aliphatischen oder cyclischen Aether, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder auch Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Temperatur liegt zweckmässig zwischen etwa 300C und etwa 2000C, wobei vorzugsweise bei Temperaturen in der Gegend von etwa 60 bis 1500C gearbeitet wird. Vorteilhaft wird die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. in Gegenwart eines Alkalicarbonats, wie Kaliumcarbonat, oder auch in Gegenwart eines Ueberschusses der Ausgangsverbindung der Formel III, durchgeführt.
Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Enamine der Formel IV können durch Umsetzung der entsprechenden 10-Oxoverbindungen mit einer Verbindung der obigen Formel III erhalten werden. Beispielsweise wird diese Umsetzung in Gegenwart eines stark sauren Mittels in einem aromatischen Lösungsmittel unter Erhitzen, z.B. auf etwa 800C bis 1500C, durchgeführt. Als saure Mittel kommen z.B. Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, oder auch starke organische Säuren, wie Methansulf onsäure oder p-Toluolsulfonsäure, in Betracht. Als aromatische Lösungsmittel werden vorzugsweise Benzol, Toluol oder o-, m- oder p-Xylol verwendet. Bei der Erhitzung bildet sich ein Azeotrop zvrischen dem Lösungsmittel und dem in der Reaktion gebildeten V/asser, welches abdestilliert werden kann. Das gebildete Wasser kann durch Zugabe eines wasserentziehenden Mittels,
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wie z.B. Titantetrachlorid, entfernt werden.
Ein erhaltener Enaminalkohol der Formel IV, d.h. eine Verbindung der Formel IV, worin R eine Hydroxygruppe enthält, kann in den entsprechenden Ester der Formel IV übergeführt werden, vorzugsweise durch Umsetzung des Snaminalkohols der Formel IV mit der entsprechenden Alkanearbonsäure in Gegenwart eines nicht sauren, wasserentziehenden Mittels, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol.
Die erfindungsgemässe Reduktion des Enamins der Formel IV erfolgt vorzugsweise durch Behandeln mit einem Alkalimetallborhydrid in Gegenwart einer starken Säure. Als Alkalimetallborhydrid wird vorzugsweise Natrium- oder Kaliumborhydrid, insbesondere Natriumborhydrid, verwendet. Es kann jedoch ebenfalls Lithiumborhydrid verwendet werden. Die starke Säure kann sowohl eine organische als auch eine anorganische Säure sein. Als organische Säuren kommen geradkettige oder verzweigte, niedere Mono- oder Dicarbonsäuren mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in Betracht, welche halogensubstituiert sein können, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Isobuttersäure, Oxalsäure und dgl. Bevorzugt sind Essigsäure und Oxalsäure. Als anorganische Säuren kommen insbesondere in Betracht: Schwefelsäure, Halogenwasserstoff säuren, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, und dgl. Eine bevorzugte anorganische- Säure ist konzentrierte Schwefelsäure. Da die Enamine der Formel IV in Anwesenheit von Wasser unbeständig sind, wird die Reduktion zweckmässig in Abwesenheit von Wasser durchgeführt; es werden zweckmässig nur wasserfreie Säuren verwendet bzw. nur solche Säuren, bei welchen, falls sie etwas Wasser enthalten, dieses nicht abgegeben wird, wie beispielsweise konzentrierte Schwefelsäure. Die Umsetzung mit einem Alkalimetallborhydrid und einer starken Säure wird mit Vorteil in einem Aether, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme) oder Dimethoxy-
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äthan, sowie bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Vorzugsweise arbeitet man unter Rückflussbedingungen. Die erfindungsgemässe Reduktion der Enamine der Formel IV kann auch nach anderen Methoden durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandeln mit Ameisensäure oder Zink und Eisessig. Auch diese Umsetzungen werden vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur, durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel V können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem mono-IT-geschützten Piperazin, z.B. N-Carbäthoxypiperazin, hergestellt werden. Das Kondensationsprodukt wird anschliessend alkalisch verseift, z.B. mit Hilfe von wässrigem Alkali.
Die für die Umsetzung mit den Ausgangsverbindungen der Formel V verwendeten, die Gruppe R abgebenden Verbindungen können z.B. Verbindungen der obigen Formel IX sein. Andererseits kommen auch die entsprechenden, die Gruppe R abgebenden Alkene in Frage, welche unter Aufnahme eines Wasserstoffatoms und Sättigung einer Doppelbindung mit den Ausgangsverbindungen der Formel V zu den Endprodukten der Formel I umgesetzt"werden können. Andere, die Gruppe R abgebende Verbindungen sind die entsprechenden cyclischen Aether; diese führen zu Endprodukten der Formel I, worin R Hydroxyalkyl darstellt. Beispiele für die cyclischen Aether sind Oxiran, Methy!oxiran, Oxetan, Tetrahydrofuran.
Verbindungen der Formel IX worin R die Gruppe (a) darstellt, d.h. Verbindungen der Formel
Z-Y-N γ X
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• . - αϊ -
worin X, Y, Z und m die obige Bedeutung haben, erhält man z.B. durch Umwandlung eines Lactams der allgemeinen Formel
HN (CH2) m XII
in der X und m die obige Bedeutung haben,
in das entsprechende Alkalimetallsalz, z.B. das Natriumsalz. Dies kann beispielsweise durch Behandeln des Lactams der Formel-XII mit einem Alkalimetall, Alkalimetallhydrid oder Alkalimetallamid in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z.B. Benzol, Toluol oder Dimethylformamid, erfolgen. Anschliessend wird das erhaltene Alkalimetallsalz mit einer Verbindung der Formel
R„0 - Y - Hal XIII
worin Y die oben gegebene Bedeutung hat, Hai Halogen und R7 eine geeignete Schutzgruppe, z.B'. Benzyl oder 2-Tetrahydropyranyl, darstellt,
umgesetzt. Die Schutzgruppe R7 im Kondensationsprodukt 'wird anschliessend hydrogenolytisch (wenn R7 Benzyl darstellt), bzw. hydrolytisch (wenn R7 2-Tetrahydropyranyl darstellt), gespalten. Die erhaltene Hydroxyverbindung wird mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Thionylchlorid, oder mit einem alkyl- bzw. arylsubstituierten Sulfonsäurehalogenid, z.B. dem Chlorid, umgesetzt, und man erhält so eine Ausgangsverbindung der Formel XI.
Die den Verbindungen der Formel XI entsprechenden Ausgangsalkene erhält man durch Ersatz der obigen Verbindung der . Formel XIII durch das entsprechende Alken der Formel
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Υ· - Hal - XIV
worin Hal die obige Bedeutung hat und Y' einen im Vergleich zu Y um ein Wasserstoffatom verkürzten olefinischen Rest darstellt *
Allenfalls eingesetzte, die Gruppe R abgebende Alkanoylester können aus den entsprechenden Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkenylalkyl- bzw. Hydroxyalkinylalkyl-verbindungen durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkancarbonsäurehalogenid hergestellt werden.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der Ausgangsverbindungen der Formel V mit die Gruppe R abgebenden Verbindungen erfolgt zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform, einem Aether, z.B. Dioxan oder Dirnethoxyäthan, einem niederen Alkanol, wie Methanol, Aethanol oder Butanol, einem Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, oder auch in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Temperatur der Umsetzung liegt vorzugsweise im Bereich zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Bei Verwendung einer Ausgangsverbindung der Pormel IX wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder in Gegenwart einer inerten organischen Base, z.B. Triäthylamin. Als säurebindendes Mittel kommt ebenfalls ein Ueberschuss an der eingesetzten Base der Pormel V in Präge.
Die erfindungsgemässe Veresterung der Ausgangsalkohole der Formel VI erfolgt vorzugsweise durch Behandeln bei Raumtemperatur bis etwa 500C, z.B. durch Erhitzen auf etwa 500C - 1500C, mit einem reaktionsfähigen Derivat der entsprechenden Alkancarbonsäure, z.B. dem entsprechenden Säurechlorid oder Säureanhydrid, Die Veresterung kann auch durch Umsetzung mit
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einer-Alkanearbonsäure in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, z.B. Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder auch in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol, durchgeführt werden. Die Veresterung wird bevorzugt in einem, organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol oder Pyridin durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VII können z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel
N-R,
HN N
XV
in der Rj- niederes'Alkanoyl, Hydroxy-niederes Alkanoyl oder niederes Alkoxycarbonyl darstellt, hergestellt werden.
Die in den Formeln XV und VII vorhandene Gruppe Rj- stellt in ihrer Bedeutung als eine niedere Alkanoylgruppe einen geradkettigen oder verzweigten Alkancarbonsäurerest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen dar, z.B. Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, n-Hexanoyl. Hydroxy-niedere Alkanoylgruppen haben analoge Bedeutung. Niedere Alkoxycarbonylgruppen R- haben vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel VII aus den Verbindungen der Formeln II und XV erfolgt im wesentlichen unter den gleichen·Bedingungen wie oben für die Umsetzung der- Verbindungen II und III angegeben.
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Die erfindungsgemässe Reduktion der. Aus gangsverb indungen der Pormel VII wird vorzugsweise mit Hilfe eines komplexen Aluminiuinhydrids durchgeführt, wie z.B. mit einem Alkalinetallaluminiumliydrid, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumaluminiumhydrid oder, vorzugsweisef einem Alkalimetall-dihydro-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminat, z.B. Natrium-dihydro-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminat. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Tetrahydrofuran oder Diäthyläther. Die Temperatur ist nicht kritisch, sie liegt jedoch zweckmässig zwischen etwa der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels.
Palis eine Verbindung der Pormel I, worin einer der Substituenten R1-R^ Hydroxy darstellt, hergestellt werden soll, verwendet man vorzugsweise eine Ausgangsverbindung'der Formel II, IV, V, VI bzw. VII, in der die entsprechende Hydroxygruppe geschützt ist, beispielsweise durch niederes Alkyl oder Benzyl.. Nach erfolgter Umsetzung der erwähnten Ausgangsverbindungen, wird diese Schutzgruppe abgespalten, vorzugsweise durch Behandeln mit einem Bortrihalogenid, z.B. Bortribromid oder Bortrichlorid, in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Die Temperatur wird vorzugsweise niedrig gehalten, z.B. im Bereiche von etwa -700C bis Raumtemperatur.
Erhaltene Basen der Pormel I bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z.B. mit Halogenwasserst off säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, sowie mit organischen Säuren, wie Vieinsäure, Citronensäure, Camphersulfonsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure oder Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride,
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die Maleate und die Methansulfonate. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aethanol, Aceton oder Acetonitril durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden, nicht wässrigen Säure hergestellt. Je nach dem molaren Verhältnis zwischen der freien Base und dem Salz erhält man (wegen der zwei Stickstoffatomen am Piperazinrest) ein Salz mit einem oder zwei Mol Säure pro Hol Base (Mono- oder Di-sal.z). Bei der Aufarbeitung eines erhaltenen ;Di-salzes erhält man je nach Löslichkeit des Mono- bzw. Dijsalzes in dem angewendeten Lösungsmittel das entsprechende Di- oder Mono-salz.
Die Basen der Formel I sind zum Teil kristalline, feste Substanzen, die in Dirnethylsulfoxid, Dimethylformamid, in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid, in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder auch in Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol, relativ gut löslich und in Wasser relativ unlöslich sind.
Die Säureadditionssalze der Basen der Formel ί sind kristalline, feste Substanzen. Sie sind in Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid und in Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol, und z.T. auch in Chloroform, Methylenchlorid und Wasser gut löslich. Sie sind in Benzol, Aether und Petroläther· relativ unlöslich.
Zum Nachweis der vorteilhaften pharmakologischen Wirkung der Endprodukte wurden folgende repräsentative Vertreter getestet:
Produkt A: l-(10,ll-Dihydro-2,8-dimethyldibenz[b,f]oxepin-10-yl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid;
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Produkt B: ^-U^^-Chlor-lOjll^dihydrodibenz^f] oxepin-10-yl )-1-piperazinyl]-l-propanol-dihydrochlorid;
Produkt C: 3-/~2-[4-(2,8-Dichlor-10,ll-dihydrodibenz[b,f]-oxepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthy l_7-2-oxazolidinon-diliydrochlorid;
Produkt D: 3-/~2-[4-(lO,ll-Dihydro-2,8-dimethyldibenz[b,f]-oxepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl_7-2-oxazolidinon-dihydrochlorid;
Produkt E: 5-/""2-[4-(2-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydrodibenz-[ b, f ] oxepin-10-yl) -1-piperazinyl] -äthy l__7~2-oxazolidinon-maleat;
Produkt F: 5-/~2-[4-(8-Fluor-10,ll-dihydro-2-methyldibenzo-[b,f]oxepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl_7-2~oxazolidinon-dihydrochlorid;
Produkt G: 3-Z~2-[4-(2-Chlor-10,ll-dihydrodibenz[.b,f]- " oxepin-10-yl) -1-piperazinyl] -äthy l_7-2-oxazolidinon-maleat'}
Produkt H: 5-[4-(2-Chlor-10,ll-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-yl)-l-piperazinyl]-propionsäurenitril.
Als Vergleichssubstanz wurde Chlorpromazin, ein anerkanntes zentraldämpfendes bzw. neuroleptisches Mittel, herangezogen.
Die zentraldäinpfenden bzw. neuroleptischen Qualitäten der Testsubstanzen wurden anhand der beiden folgenden Tests (Bestimmung von Homovanillinsäure und der "Pole Climbing" Test) zahlenmässig erfasst.
I. Bestimmung von Homovanillinsäure
Ratten werden 2 Stunden vor dem Töten mit der Prüfsubstanz gespritzt. Homovanillinsäure wird vom Ueberstand des Hirnhomogenats in Butylacetat und später in einer wässrigen Lösung
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extrahiert und mit Kaliumferricyanid zu einem fluoreszierenden Dimer oxidiert. Aus der erhöhten Konzentration von Homovanillinsäure (HVS) kann man schliessen , dass die Prüfsubstanz wie Chlorproinazin wirkt, d.h. sie erhöht das Turnover von Doparain in den Basalganglien. Der Hornovanillinsäuretiter in unbehandelten Ratten wird willkürlich auf 100$ festgelegt.
Ergebnis:
Produkt Dosis
mg/kg p.o.		 Erhöhung
von HVS, fo
A-
B
C
D
B
F
Qr
H		 2
5
15
10
50
50		 235
260
365
335 .,
260
265
225
Chlorpromazin 20 320
In diesem Test zeigen A-E Wirkungsgrössen die derjenigen von Chlorpromazin um einiges überragen, während die Wirkung von F bis H fast an diejenige von Chlorpromazin herankommt.
II. "Pole Climbing" Test
Der Test gibt Auskunft über Verhaltensreaktionen von Ratten. Ratten werden darauf trainiert, durch Hinaufklettern an einer vertikalen Stange in der Versuchskamner den einige Sekunden nach einem akustischen Signal (konditionierter Reiz) via Bodengitter ausgelösten elektrischen Reiz (unkonditionierter Reiz) zu vermeiden.
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Die Hemmung der konditionierten Reaktion wird durch dsn Parameter ED 50 (mg/kg p.o.), die Hemmung der unkonditionierten Reaktion durch, den Parameter ED 10 (mg/kg p.o.) bestimmt.
Der Parameter ED 50 (Hemmung der konditionierten Reaktion) gibt ein Mass für die neuroleptische Wirkungsstärke der Prüfungssubstanz. Der Quotient ED 10 (Hemmung der unkonditionierten Reaktion)/SD 50 (Hemmung der konditionierten Reaktion) gibt ein Mass für die Wirkungsqualität der Prüfsubstanz, indem bei steigendem Quotient eine grö'ssere Selektivität der neuroleptischen Wirkung (geringere neuro-toxische Nebenwirkung) vorliegt.
Ergebnis:
Produkt ED 50 (Hemmung der
konditionierten
Reaktion)
mg/kg p.o.		 Quotient ED 10
(Hemmung der unkondi
tionierten Reaktion)
/ED 50 (Hemmung der
konditionierten
Reaktion)
A
• D
E
Έ
G
H		 3,2
7,6
3,5
7,0
15,5
14.0		 3,1
5,6
2,8
5,1
'3,5
>21
Chlorpromazin 11,8 2,5
In diesem Test zeigen A-P eine neuroleptische Wirkungsstärke, die derjenigen von Chlorpromazin überragt, während die Wirkungs stärke von G- und H etwas niedriger ist als diejenige von Chlorpromazin. Die Qualität (Selektivität) der neuroleptischen Wirkung ist jedoch bei sämtlichen Produkten A-H derjenigen von Chlorpromazin überlegen; bei H tritt diese Ueberlegenheit besonders stark in Erscheinung.
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Zum Nachweis-der geringfügigen kataleptischen Nebenwirkung wurde folgender Test ausgeführt:
III. Katalepsietest
Eine kataleptische Wirkung ("Wachsrigidität", d.h. abnora langes Beibehalten einer aufgezwungenen Körperstellung) gilt bei zentraldämpfend bzw. neuroleptisch wirksamen Verbindungen als eine störende Nebenwirkung und zeugt von motorischen Störungen. Repräsentative Vertreter der Endprodukte wurden an der Ratte intraperitoneal verabreicht. Die Tiere gelten als kataleptisch, wenn die homolateralen Extremitäten für mindestens zehn Sekunden in gekreuzter Lage verbleiben. Die Zahl der kataleptischen Tiere wird alle 30 Minuten während 6 Stunden notiert. Die ED 50 ist die Dosis, bei der 50$ der Tiere Katalepsie zeigen.
Ergebnis:
Produkt ED 50
mg/kg
■ D
Έ
G
H		 14
30
50
>30
Chlorpromazin 6
Die Tabelle zeigt, dass die Verbindungen D, P und G nur etwa die Hälfte bis etwa, einen Achtel und die Verbindung S weniger als einen Pünftel der unerv-rünschten kataleptischen Nebenwirkung von Chlorpromazin besitzen. IV. Toxizität
Dass die getesteten Produkte bedeutend weniger.toxisch als Chlorpromazin sind, beweisen die nachstehenden Zahlen für die akute Toxizität an der Maus. Die Zahlen beziehen sich auf
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eire Wirkungsdauer der Produkte von 24 Stunden:
Produkte ms/kg p.o.
A
B
C
D
E
F
G
π 		900
375
900
750
900
450
450
TRnn
Chlorpromazin 200
Die erfindungsgemässen Produkte können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, z.B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Eonservierungs-, Stabilisierungs-, Hetz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsform enthalten ca. 1 bis 200 mg einer Verbindung der Formel I, bzw. einer ihrer Salze. Zweckmässige orale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 7,5 mg/kg pro Tag. Zweckmässige
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parenterale Dosierungsbereiche liegen bei -etwa 0,01 mg/kg pro Tag bis etwa 0,75 dg/kg pro Tag. Es können'indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellen Bedarf und Vorschrift des Fachmannes.
In den folgenden Beispielen sind alle Tenperaturen in Grad Celsius angegeben.
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Beispiel 1
14,5 g 1-(1O,ll-Dihydro-2,8-dimethyldibenz[b,f]oxepin-10-yl)-piperazin werden zusammen mit 13,4 g 3-(2-Chloräthyl-2-oxazolidinon, 4,9 g Natriumcarbonat und 0,6 g Natriumiodid in 80 ml n-Butanol 3 Stunden bei Rückflusstemperatur gerührt. Das' Lösungsmittel wird sodann im Vakuum abgedampft; der Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die wässerige Phase wird noch zweimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Lösungen werden mit Wasser und mit Hatriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Aether aufgenommen. Es kristallisiert 3-/~2-[4-(10,ll-Dihydro-2,8-dimethyldibenz[b,f]oxepin-10-yl)-l-piperazinyl]~äthyl__7-2-oxazolidinon vom Smp. 175-176°. Das aus Aethanol-Aether kristallisierte Dihydrochlorid schmilzt bei 183° unter Zersetzung. ·
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(10,ll-Dihydro-2,8-dimethyldibenz[b,f ]oxepin-10-yl)-piperazin kann wie folgt hergestellt werden:
20 g 5-Methylanthranilsäure werden in 200 ml 3N Salzsäure bei 0° suspendiert. Dazu tropft man unter Rühren eine Lösung aus 10 g Natriumnitrit und 20 ml Wasser und rührt 25 Minuten bei 0°. Bei 5-10° tropft man dann eine Lösung von 26,5 g Kaliumiodid, 30 ml 3N Salzsäure und 30 ml Wasser. Man rührt weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur und 2 Stunden am Rückfluss. Man kühlt ab, fügt Natriumthiosulfat zu, bis die Reaktionslösung gelb ist (5g) und nutseht die erhaltene kristalline 2-Jod-5-methylbenzoesäure ab und wäscht mit Wasser bis neutral. Die rohe Säure wird in Aether gelost, mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gut gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. I-I-an erhält hellbraune Kristalle vom Smp. 100-112°.
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BAD OHiGiNAL
393 g 2-Jod-5-methy !benzoesäure werden in 150 ml ITi trobenzol auf 145° erwärmt'. Kan setzt 138 g Kaliumcarbonat in kleinen Portionen unter Rühren dazu. Anschliessend werden 156 ml 4-Methylphenol und 276 g Kaliumcarbonat dazugegeben. Zu diesem Gemisch werden vorsichtig 3 g Kupferpulver zugegeben, anschliessend wird das Reaktionsgemisch 20 Minuten bei 165° gerührt, !lach Abkühlen gibt man 1,25 1-"Wasser zum Reaktionsgemische und extrahiert zweimal mit Aether. Die wässerige Phase wird rait Salzsäure angesäuert und zweimal mit Aether extrahiert. Diese ätherischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und im Yakuum eingeengt. Der Rückstand (braune Kristalle) werden aus 1100 ml Methanol und 700 ml Wasser umkristallisiert. Man erhält 2-(4-Methylphenoxy)-5-iaethy!benzoesäure. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Methanol-Wasser schmilzt diese Verbindung bei' 113 bis 115°.
Eine lösung von 121 g 2-(4-Methylphenoxy)-5-Hiethy!benzoesäure in 600 ml Tetrahydrofuran wird unter Kühlen im Eisbad langsam zu 420 ml einer 70/Sigen lösung von Matriumdihydro-bis(2-methoxyäthoxy)aluminat in Benzol zugetropft und bei Raumtemperatur eine Stunde weitergerührt. Es entsteht eine klare Lösung, zu welcher vorsichtig 800 ml 20^ige wässerige Matriumhydroxidlösung zugetropft wird. Man trennt sodann die organische Phase ab, extrahiert die wässerige Phase noch dreimal mit. Aether, wäscht die organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchlorid— lösung und trocknet letztere über Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Aethers erhält man 2-(4-Methylphenoxy)-5-niethylbenzylalkohol als OeI.
Zu einer lösung von. 110 g 2-(4-Methylphenoxy)-5-Eieth.ylbenzylalkohol in 78 ml Pyridin werden unter Rühren und Kühlen mit Eis 36,5 ml Thionylchlorid bei 10-15° zugetropft. Kan rührt noch eine Stunde weiter bei 10°, verdünnt sodann das Reaktionsgemisch mit 200 ml Benzol und tropft vorsichtig, unter Eiskühlung, 200 ml Wasser dazu. Man trennt die wässerige Phase ab und
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wäscht die organische Phase nacheinander mit verdünnter Salzsäure, mit V/asser und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Die wässerigen Phasen v/erden jeweils noch einmal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedamp Man erhält 3-(Chlormethyl)-4-(4-Eiethylphenoxy)-toluol als OeI.
Zu einer Suspension von 23 g Natriumcyanid in 35 Dimethylsulfoxid wird bei 20-25° eine Lösung von 108 g 3-(Chlormethyl )-A-(4-methylphenoxy)-toluol in 70 ml Dimethylsulfoxid zugetropft. Man rührt anschliessend 4 Stunden bei 36°, verdünnt sodann das Reaktionsgemisch mit 1 Liter Wasser und extrahiert dreimal mit Benzol. Die benzolischen Extrakte wäscht man dreimal mit. V/asser, trocknet sie sodann über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Man erhält rohes 2-(4-Iiethylphenoxy)-5-methylphenylacetonitril als braunes OeI.
Eine Lösung ύοώ. 95 g rohem 2-(4-Methy!phenoxy)-5-methylphenylacetonitril in 500 ml Aethanol wird mit einer Lösung von 67 g Kaliumhydroxid in 120 ml Wasser versetzt und 5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Aethanol wird sodann im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 500 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert zweimal mit Aether. Die ätherischen Extrakte werden zweimal mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten wässerigen Lösungen werden angesäuert und dreimal mit Aether extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit gesättigter Nat.riumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 2-(4-Methylphenoxy)-5-methy!phenylessigsäure, welche nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser bei 101° bis 104° schmilzt.
200 g Polyphosphorsäure werden bei 100° mit 49,5 g
'2-(4-Kethy!phenoxy)-5-methy!phenylessigsäure vermischt und 45 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Man kühlt ab, gibt Eis in das Reaktionsgemisch und extrahiert dreimal mit Aether.
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BAD ORiGiNAL
Die ätherischen Extrakte werden nacheinander mit Wasser, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im . Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird destilliert (Sdp. 140°/0,l Torr). Kan erhält 10,ll-Dihydro-2,8~dimethyldibenz[b,f]oxepin-10-on, welches aus Methanol kristallisiert. Smp. 62-62,5°.
Zu einer Lösung von 30 g 10,ll-Dihydro-2,8-dimethyldibenz-[b,f]oxepin-10-on und 80 ml N-Aethoxyearbonylpiperazin in 300 ml Benzol wird unter Rühren und Kühlen bei 20-25° eine Lösung von 11,35 ml Titan(IT)Chlorid in 135 ml Benzol zugetropft. Man rührt sodann 4 Stunden bei Rückflusstemperatur und giesst das abgekühlte Reaktionsgemisch in eine Lösung von Ί2 g Natriumbicarbonat in 300 ml Wasser.Das ausfallende Titandioxid wird abfiltriert und mit Benzol gut gewaschen. Das Piltrat wird viermal mit Wasser gewaschen. Die wässerigen Phasen werden nochmals mit. Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen Extrakte werden über-Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 4-(2,8-Dimethyldibenz[b,f]oxepin-10-yl)-l-piperazincarbonsäureäthylester als OeI.
48,6 g 4-(2,8-DimethyldibenzCb,f]oxepin-10-yl)-1-piperazincarbonsäureäthylester werden in 750 ml Eisessig gelöst. Unter Rühren und Kühlen werden innert 20 Minuten 18,9 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen· so zugegeben, dass die Temperatur nicht, über 25° steigt. Man rührt noch 30 Minuten be.i 25° und - · destilliert sodann den Eisessig im Vakuum ab. Der Rückstand.wird zwischen Chloroform und wässeriger Natriumhydroxidlösung verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, und mit V/asser gewaschen. Die wässerigen Phasen werden noch zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft. I-Ian erhält rohen 4-(10,11-Dihydro-2,8-dimethyldibenz[b,f]oxepin-10-yl)-1-piperazincarbonsäureäthylester als OeI.
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22,Og 4-(10fll-Dihydro-2,8-dimethyldiben3[b,f]oxepin-10-yl)-l-piperazincarbonsaureäthylester und 22 g Kaliunhydroxid werden in 320 ml Aethylenglykol und 1,5 nl Wasser 90 I'inuten bei 160° gerührt, liach Abkühlen verdünnt man mit 1,3 1 Wasser'und extrahiert dreimal mit Aether. Die ätherischen Extrakte werden zweimal mit gesättigter Natriuiachloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält rohes 1-(10,11-Dihydro-2,8-dimethyldibenz[b,f]oxepin-10-yl)-piperazin als OeI.
Beispiel 2
18 g l-(8-Pluor-10,ll-dihydro-2-methyldibenz[b,f]oxepin-10-yl) -piperazin werden zusammen mit 17,2 g 3-(2-Chloräthyl)-2~ oxazölidinon, 6,0 g Natriumcarbonat und 0,8 g Hatriumjodid in 100 ml Butanol 3 Stunden bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird sodann unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Ohloroform verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet■und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Zugabe von Aether kristallisiert und filtriert. Man erhält 3-Z~2-[4-(8-Eluor-10,ll-dihydro-2-methyldibenz[b,f]-oxepin-10-yl)-l-piperazin]-äthyl_7-2-oxazolidinon. Snp. 145-147° nach Umkristallisieren aus Aethanol. Das Monohydrochlorid schmilzt bei 229-230° (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(8-ZLuor-10,ll~ dihydro-2-methyldibenz[b,f]oxepin-10~yl)-piperazin wird, ausgehend von 2-Jod-5-methy!benzoesäure und 4-Fluorphenol, analog zum Beispiel 1, über folgende Zwischenstufen hergestellt:
2-(4-Pluorphenoxy)-5-methylbenzoesäure, Smp. 127-128°; 2-(4-Fluorphenoxy)-5-nieth.y!benzylalkohol (flüssig·, Sdp. 140-145%),15 Torr);
3-(Chlormethyl)-4-(4-fluorphenoxy)-toluol (ölig);
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BAD ORIGiNAL
2-(4-Fluorphenoxy)-5-Eiethy !phenylacetonitril (ölig); 2-(4-Fluorphenoxy)-5-iaethylphenylessigsäure, Snip. 116-119°;
8-Fluor-lO, ll-dihydro-2-methyldibenz[b,f ] oxepin-10-on, Smp. 75-76°;
4-(8~Pluor-2-ine thy l-dibenz[-b,f] oxepin-10-yl)-1-piperazineärbonsäureäthylester, Smp. 106-108,5°;
4- (8~Pluor-10, il-dihydro-2-methyldibenz[b, f ] oxepin-10-yl)-1-piperazincarbonsäureäthylester, Smp. 92-96°;
1-(8-Pluor-lO,11-dihydro-2-methyldibenz[b,f]oxepin-10-yl)-1-piperazin (ölig).
Beispiel 3
1-(2-Chlor-8-fluor-10,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-yl)-piperazin wird wie in Beispiel 1 beschrieben mit 3-(Chloräthyl)-2-oxazolidinon umgesetzt. Man erhält 3-/. 2-[4-(2-Chlor-8-fluor-10 ,11-dihydrodibenz[b,fJ oxepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl J-2-oxazolidinon als OeI. Das in Aceton zubereitete Maleat schmilzt bei 180-182°. '
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(2-Chlor-8-fluor-10, 11-dihydr odibenz [b,f] pxepin-10-yl) -piperazin kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 184 g Natriumhydroxid in 7»4 1 Wasser werden 448 g 4-3?luorphenol und 742 g 2-Chlor-5-nitrobenzaldehyd zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Rückflusstemperatur gerührt. Man lässt sodann auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert den Niederschlag und wäscht ihn sorgfältig mit Wasser. Man erhält 2-(4-Fluorphenoxy)-5-nitrobenzaldehyd vom Siap. 125-126°.
183,4 g 2~(4-Fluorphenoxy)-5-nitrobenzaldehyd werden zusammen mit 71 g Kaliumbicarbonat und 82 g Acetursäure in 395 ml Essigsäureanhydrid 20 Minuten bei Rückflusstemperatur gerührt.
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Man gibt sodann nacheinander 1,62 1 Eisessig, 870 ml Wasser und 675 ml konz. Salzsäure dazu und rührt 5 Stunden bei Rückflusstemperatur. Man kühlt sodann das Reaktionsgemisch ab, gibt 1,2 Wasser dazu und extrahiert mit 3,1 1 Methylenchlorid in 3 Portionen. Die Methylenchloridlösungen werden zweimal mit je 2 1 V/asser gewaschen und dann mit einer Lösung von 250 g Natriumcarbonat in 4,5 1 V/asser extrahiert. Die Bicarbonatlösungen werden sodann mit Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit 400 ml Benzol ausgekocht. Die Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 2-(4-3?luorphenoxy)~5-nitrophcny1-brenztraubensäure vom Smp. 142-143°. Durch Einengen des Filtrates erhält man eine weitere Quantität dieser Verbindung.
Zu einer auf 0° gekühlten Lösung von 142 g 2 phenoxy)-5-nitropheny!brenztraubensäure in 2,23 1 l Natriumhydroxidlösung werden innert 75 Minuten 560 ml lOfolge wässerige Lösung von Wasserstoffperoxid bei 0° zugetropft. Anschliessend wird 3 Stunden bei 25° gerührt und sodann unter Kühlung mit 500 ml konz. Salzsäure angesäuert. Man extrahiert · zweimal mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösungen werden mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Senzol-Hexan kristallisiert. Man erhält 2-(4-i1luorphenoxy)-5-nitrophenylessigsäure vom Smp. 129-130°.
125 g 2-(4-Eluorphenoxy)-5-nitrophenylessigsäure werden in 586 g Polyphosphorsäure 2 Stunden bei 100° gerührt. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch mit Eis und extrahiert mit 6 1 Essigsäureäthylester. Ein Teil des entstandenen 8-Pluor-10,lldihydro-2-nitrodibenz[b,f]oxepin-10-ons bleibt dabei ungelöst und wird abfiltriert. Die Essigesterlcsung wird mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es kristallisiert
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8-Fluor-10,ll-dihydro-2-nitrodibenz[b,f]ox-epin-10--on von Snp. 159-160°.
95 g 8-Pluor-10,ll-dihydro-2-nitrodibenz[b,f]oxepin-10-orx werden in 1300 .ml Aetlianol und 2000 ml Essigsäureäthylester in Gegenwart von 0,65 g Platindioxid hydriert. Die Lösung wird klar filtriert. Beim Einengen kristallisiert 2-Amino-8-fluor-10,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-on. Srap. 161-162° (nach Umkristallisieren aus Benzol-Hexan).
Zu einer auf 0° gekühlten Lösung von 10 g 2-Amino-8-fluorlQ,ll-dihydrodibenz[b,f]oxepin-2-on in 73.ml 2N wässeriger Methansulfonsäurelösung wird innert 5 Minuten bei 0-5° eine Lösung von 3f6 g Natriumnitrit in 12 ml Wasser zugetropft. Anschliessend wird 5 Minuten zwischen 0 und 5° weitergerührt. Die erhaltene Lösung des Diazoniumsalzes wird bei ca. 20° in ein Gemisch von 170 ml Essigsäureäthylester und von einer Lösung von 13,0 g Kupfer(l)chlorid in 155 nil konz; Salzsäure gegossen und 10 Minuten bei dieser Temperatur weitergerührt. Die Phasen werden getrennt und die Essigesterlösung mehrmals mit gesättigter Fatriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet sodann über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und durch 31 g Kieselgel filtriert. Die Benzoleluate werden im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol kristallisiert. Man erhält 2-Chlor-8-fluor-10,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-on vom Smp. 91-92°.
2-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-on wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 angegeben in folgende Zwischenprodukten umgewandelt:
4-(2-Chlor-8-fluordibenz[b,f]oxepin-10-yl)piperazincarbonsäureäthy!ester vom Snp. 129-130°;
4-(2-Chlor-8-fluor-10,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-yl)-piperazincarbonsäureäthylester vom Smp. 115-116°;
BAD ORIGINAL
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1-(2-Chlor-8-fluor-10,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-y1)-piperazin (ölig).
Beispiel 4
I-(2,8-Dichlor-lO,ll-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-y1)-piperazin wird in der in Beispiel 1 beschriebenen ¥eise nit 5-(2-Chloräthyl)-2-oxazolidinon umgesetzt. Man erhält 3-/~2-[4~ (2,8-Dichlor-lO, ll-dihydrodibenz[b, f ] oxepin-10-yl)-1-piperazinyl] äthyl__7-2-oxazolidinon-dihydrochloridv von Smp. 187-188° (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(2,8-Dichlor-10,lldihydrodibenz[b,f]oxepin-10-yl)-piperazin kann, ausgehend von 5-Chlor-2-jodbenzoesäure und 4-Chlorphenol, in der·in Beispiel 1 beschriebenen Weise über folgende Zwischenstufen hergestellt werden:
2-(4-Chlorphenoxy)-5-chlorbenzoesäure, Snp. 152-154 l 2-(4-Chlorphenoxy)-5-chlorbenzylalkohol (ölig); l-Chlor-3-(chlormethyl)-4-(4-chlorphenoxy)benzol (ölig); 2-(4-Chlorphenoxy)-5-chlorpheny!acetonitril (ölig); 2-(4-Chlorphenoxy)-5-chlorphenylessigsäure, Smp. 113-115°;
2,8-Dichlor-10,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-on, Smp. 118-119°;
4-(2,8-Dichlordibenz[b,f]oxepin-10-yl)-l-piperazincarbonsäureäthylester, Smp. 130-132°;
4-(2,8-Dichlor-10,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-yl)-1-piperazincarbonsäureäthylester, Smp. 129-131°;
1-(2,8-Dichlor-10,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-yl)-piperazin, Smp. 120-122°.
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Beispiel 5
8,1 g l-(lO,ll~Dihydro-3-methoxy-8-methyldibenz[b,f]-oxepin-10-yl)-piperazin werden zusammen rait 5,25 g 3-(3-Chlorpropyl)-2-oxazolidinon, 2,7 g Natriumcarbonat, und 0,4 g ITatriunjodid in 40 ml Butanol 18 Stunden bei Rückflussterrperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird sodann unter verminderten Druck abgedampft und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und noch zweimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen werden mit wässeriger ITatriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und durch 200 g Silicagel chromatographiert. Mit Benzol werden zuerst Verunreinigungen eluiert. Sodann wird mit Benzol-Methanol 19:1 3-/.~*3- [4-(10,11-Dihydro-3-methoxy-8-methyldibenz-[b, f ]oxepin-10-yl)-l-piperazinyl]-propyl_7-2-oxazolidinon als ölige Substanz eluiert. Diese wird in Aceton mit Maleinsäure in das 3-/~3-[4-(10,ll-Dihydro-^-methoxy-S-methyldibenz[b,f]-oxepin-10-yl)-l-piperazinyl]-propyl_7-2-oxazolidinon-(l:2)-maleat vom.Smp. 149-151° übergeführt.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 1—(lO,ll-Dihydro-3-methoxy-8-methyldibenz[b, f]oxepin-10-yl)-piperazin kann, wie folgt hergestellt werden: . '
150 g 4-Methoxy-anthranilsäure werden in 2 1 Wasser und 80 ml konz. Salzsäure bei 0° suspendiert. Dazu tropft man unter Rühren bei 0-5° innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 62 g Uatriumnitrit in 130 ml Wasser. Die so erhaltene Diazoniunsalzlösung wird bei 0-5° 15 Minuten weitergerührt. Anschliessend wird bei 3-6° innerhalb von 45 Minuten eine Lösung von 164 g Kaliumiodid in 700 ml 5^ Schwefelsäure zugetropft. Das Ganze wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt und anschliessend langsam auf Rückfluss temperatur erwärmt. Nach 2-stündigera Kochen
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BADORIGINAL
bei Rückflusstemperatur wird auf Zimmertemperatur gekühlt. Die ausgeschiedenen braunen Kristalle werden filtriert und mit 'fasser neutral gewaschen. Der Filterkuchen wird unter verminderten Druck getrocknet. I-Ian erhält 2-Jod-4-methoxy-benzoesäure als braune Kristalle, die bei 174° schmelzen. Die 2~Jod-4-nethoxybenzoesäure wird dann auf der im Beispiel 1 beschriebenen Weise zu folgenden Zwischenprodukten weiter umgesetzt:
4-Kethoxy-2-(4-methylphenoxybenzoesäure, Sop. 156-157; 4-Methoxy-2-(4-methylphenoxybenzylalkohol (OeI); l-Chlormethyl-4-methoxy-2-(4-methy!phenoxy}benzol (OeI); 4-Methoxy-2-(4-nethylphenoxyphenylacetonitril (OeI); 4-Methoxy-2-(4-aethylphenoxyphenylessigsäure (Kristalle);
10,ll-Dihydro-3-&ethoxy-8-inethyldibenz[b,f]oxepin-10-on (OeI); ■
4-(3-Methoxy-8-methyldibenz[b,f]oxepin-10-yl)-1-piperazincarbonsäureäthylester (OeI);
4-(10,ll-Dihydro-3-methoxy-8-aethyldibenz[b,f]oxepin-10-yl)-l-piperazincarbonsäureäthylester (OeI);
1-(10,11-Dihydro-3-methoxy-8-methyldibenz[b,f]oxepin-10-yl)piperazin (OeI).
Beispiel 6
8,5 g l-(2-Chlor-10,ll-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-yl)-piperazin werden zusammen mit 8,1 g 3-(2-Chloräthyl)-2-oxazolidinon, 2,95 g Natriumcarbonat und 0,4 g Natriumiodid in 50 ml Butanol 4 Stunden bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird sodann unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die organische Phase wird mit ¥asser gewaschen,- mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Kan erhält 3~Z~2-[4-(2-Chlor-10,lldihydrodibenz[b,f]oxepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl_7-2-oxazolidinon vom Smp. 159-160°. Das in Aceton zubereitete Kaleat schmilzt
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bei 175-177° (Zers.). Das in Aethanol zubereitete Dihydrochloridhydrat schmilzt bei 179-181° (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(2-Chlor-10,lldihydrodibenz[b, f]oxepin-10-yl)-piperazin kann wie folgt hergestellt werden:
52,5 g 10,ll-Dihydro~2-nitro-dibenz[b,f]oxepin-10-on werden in 900 ml Essigsäureäthylester und 450 ml Aethanol suspendiert und in Gegenwart von 300 mg Platinoxid b'ei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Piltrat- im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Benzol-Hexan. Man erhält 2-Amino-10,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-on vom Smp. 116-117°.
26,4 g 2-Amino-10,ll-dihydrodibenz[b,jf]oxepin-10-on werden in 230 ml 2Ή wässeriger Methansulfonsäure gelöst. Man kühlt auf 0° und tropft innert 7 Minuten eine Lösung von 10,7 g Natriumnitrit in 37,5 ml Wasser dazu, so dass die Temperatur nicht über 5° steigt. Man rührt noch 5 Minuten weiter bei 5° und giesst sodann diese Lösung des Diazoniummethansulfonates in das Gemisch von 500 ml Essigsäureäthylester und einer Lösung von 37,5 g Kupfer(I)chlorid in 450 ml konz. Salzsäure. Man rührt noch 10 Minuten bei Raumtemperatur und trennt sodann die Phasen. Die Essigesterlösung wird mehrmals mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über ijatriumsulfat getrocknet . und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst' und durch 400 g Silicagel chromatographiert. Mit Benzol eluiert man eine Substanz, welche aus wenig Isopropanol kristallisiert wird. Man erhält 2-Chlor-10,ll-dihydrobenz[b,f]oxepin-10-on von Smp. 60-61°. . ■
Aus 2-Chlor-10,ll-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-on können folgende Zwischenprodukte auf der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt werden:
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4- (2-Chlordibenz [ b, f ] oxepin-10-y 1) -1-pipe razincarb onsäureäthylester vom Snip. 139-141°;
4- (2-Chlor-lO, 11-dihy drodi"b enz [ b, f ] oxepin-10-yl) -1-piperazincarbonsäureäthylester von Smp. 90-92°;
1-(2-Chlor-10,ll-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-yl)-piperaz-in vom Smp. 85- 87°.
Beispiel 7
In der gleichen V/eise wie in Beispiel 6 angegeben erhält man:
aus 1-(2-Chlor-lO,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-yl)-piperazir
und l-(2-Chloräthyl)-2-pyrrolidinon das 1-Z~2-[4-(2-Chlor-10,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-yl)-l-piperazinyl]~äthyl_7-2-pyrrolidinon vom Smp. 120-121°.
Das in Aethanol zubereitete Dihydrochlorid schmilzt bei 222-223° (Zers.).
aus 1-(2-Chlor-10,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-yl}pipe ras in
und 1-(2-Chloräthyl)—2-piperidon
das l-Z"~2-[ 4- (2-Chlor-10,11-dihydro dib enz [ b, f ] oxepin-10-yl) 1-piperazinyl]-ät hy l_7-2-piperidon.
Das in Aethanol zubereitete Dihydrochlorid schmilzt bei 220-222° (Zers.):
aus l-(2-Chlor-10,ll-dihydrodibenz[b, f ] oxepin-10-yl )$)iperazin und l-(2-Chloräthyl)-3-methyl-imidazolidinon
das l-/"~2-[ 4- (2-Chlor-10,11-dihy dro dib enz[b, f ] oxepin-10-yl) l-piperazinyl]-äthyl__7-3-methyl-2-imidazolidinon von Smp. 119-121°. Das in ΐ/asser zubereitete Hydrochlorid schmilzt bei 200-202° (Zers.).
aus 1-(10,ll-Dihydro-3-methoxy-8-nethyldibenz[b,f]oxepin-10-
yl)piperazin und 3-(2-Chloräthyl)-2-oxazolidinon das, 3-Z""2-C4-(l0,ll-Dihydro-3-methoxy-8-methyldibenz[b,f]-
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oxepin-lÖ-yl)-l~piperazinyl]-äthylJ7-2-oxazolidinon als OeI. Das in Aethanol zubereitete Dihydrochiorid schmilzt bei 183-186° (Zers.).
Beispiel 8
In der gleichen V/eise wie in Beispiel 6 angegeben erhält man aus ^(^-Brom-lOjll-dihydrodibenztbjfjoxepin-lO-yl^iperasi*:: und 3-(2-Chloräthyl)-2-oxazolidinon das 3-Z~"2-[4-(2-Brom-10,lldihydrodibenz[b, f ] oxepin-10-yl )-l-piperazinyl]-äthyl_7-2-o:xazolidinon vom Smp. 15Ο-152σ. Das in Aethanol zubereitete Dihydrochlorid schmilzt bei 175-176°. ■ -
Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-(2-Brom-lO,11-dihydrcdibenz[b,f joxepin—JLO-yl)-piperazin kann wie folgt hergestellt werden:
In der gleichen Weise wie in Beispiel 6 angegeben werden 30 g 2-Amino-10,ll-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-on mit 12 g Natriumnitrit in methansulfonsaurer Lösung diazotiert. Die erhaltene Lösung wird in ein Gemisch von 540 ml Essigsäureäthylester und einer Lösung von 57,2 g Kupfer(I)bromid in 666 ml 48$iger Bromwasserstoffsäure gegossen. Nach 10 Minuten wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 angegeben,aufgearbeitet. Man erhält 2-Brom-10,ll-dihydrobenz[b,f]oxepin-10-on vom Smp. 53-54°. Dieses wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 angegeben weiter umgesetzt. Man erhält folgende Zwischenprodukte:
4-(2-Bromdibenz[b,f]oxepin-10-yl)-1-piperazincarb onsäureäthylester vom Smp. 168-170°;
A- (2-Br ora-10,11-dihydr odibenz [ b, f ] oxepin-10-yl) -1-piperazincarbonsäureäthylester vom Smp. 94-95°;
1-(2-Brom-lO,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10~yl)-piperazin vom Smp. 93-94°.
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Beispiel 9
In der gleichen V/eise wie in Beispiel 5 angegeben erhäl man aus 1- (2-Chlor-10,11-dihydrodibenz[b, f ] oxepin-10-yl)-piperazin und 3-Chlor-l-propanol das 3-[4-(2-Chlor-10,ll-dihydrodibenz-[b,f]oxepin-10-yl)-l-piperazinyl]-l-propanol als OeI. Das in Aethanol zubereitete Dihydrochlorid schmilzt bei 206-207° (Zers.).
Beispiel 10
0,8 g 3-[4-(2-Chlor-10,ll-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10--yl)-l-piperazinyl]-l-propanol werden in 5 al Pyridin gelöst. Man tropft unter Kühlen eine Lösung von 0,6 g Palmitinsäurechlorid in 2 ml Benzol dazu und rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur. Sodann dampft man die Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab und löst den Rückstand in Benzol. Die Lösung wird durch 30 g Silicagel chromatographiert. Man eluiert zuerst mit Benzol und anschliessend mit Benzol-Methanol 99:1. Der Palmitinsäureester des 3-[4-(2-Chlor-lO,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-yl)-1-piperazinyl]-l-propanols wird mit Benzol-Kethanol 97:3 eluiert. Man erhält diesen Ester als ein OeI, welches im Aceton nit Maleinsäure in das kristalline Maleat vom Schmelzpunkt 103-105° (Zers.) übergeführt wird.
Beispiel 11
10 g 1-(2-Ohlor-lO,ll-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-yl)-piperazin werden in 2,3 ml Acrylsäurenitril 4 Stunden auf 90° erwärmt. Kan dampft sodann das überschüssige Acrylsäurenitril unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird in Aethanol mit 1 Aequivalent Chlorwasserstoff umgesetzt. Das Hydrochlcrid des 3-[4-(2-Chlor-10,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-yl)-1-piperazinyl]^?ropionsäurenitriHs wird abfiltriert und aus Aethanol ur:- kristallisiert. Smp. 187-189° (Zers.).
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Beispiel 12
6 g l-(2-Chlor-10,ll-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-yl)-piperazin werden in 65 nl Aethanol gelöst. Man gibt nacheinander 2,7 g natriumcarbonat, 0,27 g Natriumjοdid und dann tropfenweise eine Lösung von 2,4 g 4-Chl'or-2-butin-l-ol in 15 ml Aethanol dazu. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur und dann 3 1/2 Stunden bei 40°.. Man dampft sodann das Aethanol unter vermindertem Druck ab und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Chloroform. Man trennt die Phasen, extrahiert die wässerige Lösung mit V/asser und wäscht die Chloroformextrakte mit Wässer. Das. Lösungsmittel wird abgedampft, der Rückstand in Benzol gelöst und durch 140 g Silicagel chromatographiert. Man eluiert zuerst mit Benzol. Das 4-[4~(2-Chlor-10,ll-dihydrodibenz[b,f] oxepin~10-yl)-l-piperazinyl]-2-butin-l-ol wird mit Benzol-Methanol 99:1 eluiert. Man erhält die Verbindung als ein OeI, das mit der berechneten Menge Chlorwasserst'off in Aethanol in das Hydrochlorid überführt wird; dieser kristallisiert durch Zugabe von Aether. Snip. 194-195° (Zers.).
Beispiel 13
Zu einer Lösung von 7,6 g. l-(2,8~Dichlor~lO,ll-dihydrodibenz[b,f ]oxepin-lO-yl)-piperazin in 76 ml Aethanol werden 2,87 g Natriumcarbonat zugegeben. Sodann wird unter Rühren eine Lösung von 1,9 dl Propargylbromid in 15 ml Aethanol zugetropft. Man rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur und dampt sodann das . . Lösungsmittel unter vermindertem Druck'ab. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die Phasen werden getrennt; die wässerige Lösung wird nochmals mit Chloroform extrahiert; die Chloroformlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Diisopropylähter kristallisiert. Man erhält 1-(2,8-Dichlor-lO,ll-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-yl)-4-(2-propinyl)-piperazin vom Smp. 105-107°. Das in Aethanol zube-
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reitete Dihydrochlorid schnilzt bei 213-215° (Zers.).
Beispiel 14
Zu einer Lösung von 12,3 g 1-(2-Fluor-dibenz[b,f]oxepin-10-yl )-4-methy !pipe raz in in' 185 ml Eisessig werden unter Kühlung innert 15 Minuten 6,15 g Efatriumborhydrid in kleinen Portionen so zugegeben, dass die Temperatur nicht über 25° steigt. Man rührt noch 1 Stunde weiter bei Raumtemperatur und dampft sodann die Essigsäure im Vakuum ab. Der Rückstand wird zwischen 3N Hatriumhydroxidlösung und Chloroform verteilt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und nochmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Extrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält l-(2-i1luor-10,ll-dihydrodibenz[b-,f]oxepin-10-yl )-4-methyIpiperazin als kristallinen Rückstand. Das in Aethanol zubereitete Dihydrochlorid schmilzt bei 240-241° unter Zersetzung.
In der gleichen Weise erhält man
- aus 1-(3-Methoxy-8-methyl-dibenz[b,f]oxepin-10-yl)-4-methy1-
piperazin
- das l-( 10,ll-Dihydro-3-πιβthoxy-8-methyl-dibenz[b,f]oxepin-
10-yl )-4-methyl-piperazin. Das in Methanol/Aether zubereitete Dihydrochlorid schmilzt bei 190-193°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(2-]?luor-10,lldibenz[b,f]oxepin-10-yl)-4-methylpiperazin wird wie folgt hergestellt:
10,ll-Dihydro-2-nitrodibenz[b,f]oxepin-10-on wird auf der in Beispiel 6 beschriebenen Weise zu 2-Amino-10,ll-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-on vom Smp. 116-117° hydriert.
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33,75 g 2-Anino-10,ll-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10~on werde: in 375 eil 21T wässeriger Iletliansulfonsäure gelöst und die Lösung auf 0° abgekühlt. Unter Rühren und Kühlen wird innert 4 Minuten bei -2° bis 0° eine lösung von 13,5 g Natriumnitrit in 45 al V/asser zugetropft. Es wird 5 Minuten bei 0° weitergerührt und sodann 75 ml einer 4,3M wässerigen Natriumtetrafluorboratlösung zugegeben. Nach' J>G Hinuten wird das ausgefallene Diazoniuntetrafluorborat abfiltriert, mit Methanol und nit Aether gewaschen und sorgfältig über Phosphorpentoxid getrocknet.
30 g des obigen Diazoniumtetrafluorborats werden in einen mit einen Stickstoffstrom durchspülten Kolben von der Seite her mit einer G-asflamne geheitzt. Sobald die Zersetzung beginnt (bei ca. 140°) bricht man die Heizung ab und lässt die exotherme Reaktion sich über die ganze Masse ausbreiten. Man heizt dann noch 13 Minuten auf 190°. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Benzol aufgenommen. Die unlöslichen Anteile werden abfiltriert und das Piltrat durch 300 g Silicagel Chromatographie rt. Kit Benzol wird rohes 2-Pluor-10vll-dihydrodibenz-[b,f]oxepin-10-on eluiert. Dieses wird destilliert (Sdp. 85-89°/ 0,03 Torr) und schmilzt dann bei 63-64°.
Zu einer Lösung von 9,12 g 2-Fluor-10,ll-dihydrodibenz-[b,f]oxepin-10-on und 18 g 1-Methylpiperazin in 100 ml Benzol wird unter Kühlung innert 15 Minuten eine Lösung von 6,44 g Titan(IV)chlorid in 25 ml Benzol so zugetropft, dass die Temperatur nicht über 25° steigt. Anschliessend rührt man 4 Stunden bei Rückflusstemperatur. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in eine Lösung von 10 g Natriumbicarbonat in 100 nl Wasser gegossen. Das ausgefallene Titandioxid wird abfiltriert und sorgfältig mit Benzol und mit Chloroform gewaschen. Die Benzol- und die Chlorofornlösung werden nacheinander viermal mit V/asser gewaschen, dann vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält rohes, kristallis ierte s 1-(2-Eluor-dibenz[b,f]oxepiii-10-yl)-4-nethyIpiperazin.
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Beispiel 15
In der gleichen Weise wie in Beispiel 14 angegeben erhält man aus l-(2-Chlor-dibenz[b,f]oxepin-10-yl)~4-methylpiperaain das l~(2-Chlor-10,ll-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-yl)~ 4-methylpiperazin. Das in Aethanol zubereitete Dihydrochlorid schmilzt bei 238-240° (Zers.).
Das als Ausgangsinaterial verwendete 1~(2-Chlor~10,lldibenz[b,f]oxepin-10-yl)-4-methylpiperazin vom Smp.. 119-120° (Maleat: Sinp. 200-202°/Zers,) kann in der gleichen V/eise wie in Beispiel 14 angegeben aus 2-Chlor-10,ll-dihydrodibenz[b,f]-oxepin-10-on und 1-Methylpiperazin erhalten werden.
Beispiel 16
15 g 4-(8-Fluor-10,ll-dihydro-2-methyldibenz[b,f]oxepin-. 10-yl)-l-piperazincarbonsäureäthylester werden in 15 ml Benzol gelöst. Unter Rühren und Kühlen werden 39 ml einer 70>Sigen Lösung von. llatriumdihydro-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminat in Benzol bei einer Reaktionstemperatur von 20-30° zugetropft. Das Genisch wird sodann 1 Stunde auf 60° erwärmt, wieder abgekühlt und bei 10-15° mit 60 ml 2Obiger Natriümhydroxidlösung versetzt. Die Phasen werden getrennt. Die wässerige Phase wird noch zweimal mit Benzol extrahiert; die benzolischen Lösungen werden mehrcals mit gesättigter llatriumchloridlösung gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit äthanolischer Salzsäure in das Dihydrochlorid übergeführt. I'an erhält 1-(8-Pluor-lO,ll-dihydro-2-methyldibenz[b,f]oxepin-10-yl) 4-methylpiperasin-dihydrochlorid, welches nach Umkristallisieren aus Methanol-Aether bei 235-238° unter Zersetzung schmilzt.
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Beis-piel 17
4-(10,ll-DIhydro-2,8-cliniethylcLibenz[b,f]oxepin-10-yl)-lpiperazincarbonsäureäthylester wird wie in Beispiel 16 beschrieben rait ITa-triunidihydro-bis(2~netlioxyätlio>:y)-alui-iiinat umgesetzt. Kan erhält l~(lO,ll-Dihydro-2,8-dimethyldibenz[b,f]oxepin-10-yl )-4-me thy Ip iperazin, welches als Dihydrochlorid von Srap. 197-1980 (Zers.) isoliert wird.
Beispiel 18
4-(2-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-yl)-l-piperazincarbo'nsäureäthylester wird wie in Beispiel 16 beschrieben nit Natriuindihydro-bis(2-methoxyäthQxy)^luiiiinat umgesetzt. Man'erhält l-(2-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydrodibenz[b,f]-oxepin-10-yl)-4-iaethylpiperazin, welches als Dihydrochlorid vom Smp. 250° (Zers») isoliert wird.
Beispiel 19
Zu einer Lösung von 10 g l-(lO,ll-Dihydro-3-methoxy-8-methyldiberLz[b,f]oxepin-10-yl)-piperazin in 55 ml Butanol werden 3,8 g Natriumcarbonat zugegeben und sodann eine Lösung von 2,5 ml Propargylbromid in 20 ml Butanol zugetropft. Man rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur und dampft sodann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 13 isoliert man rohes l-(lO,ll-Dihydro-3-methoxy-8-methyl-dibenz[b,f]oxepin-10-yl)-4-(2-propinyl)~piperazin als OeI. Das in Aethanol zubereitete und aus Methanol/Aether kristallisierte Dihydrochlorid schmilzt bei 210-212° (Zers.).
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Beispiel 20
4,0 g 4-(l0,ll-Dihydro-3-methoxy-8-methyl-dibenz[b,f]-oxepin-10-yl)-l-methylpiperazin werden in 600 ml Methylenchlorid gelöst, mit einer Lösung von 8,9 g Bortribromid in 90 ml Methylenchlorid versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird sodann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml Methanol aufgenommen, mit Aktivkohle 30 Minuten am Rückfluss gekocht, filtriert, auf etwa 70 ml eingeengt und mit Aether bis zu beginnender Trübung versetzt. Man erhält kristallines 10,ll-Dihydro~8-methyl-10-(4~methyl-lpiperazinyl)-dibenz[b,f]oxepin-3-ol-dihydrobromid vom Smp. 176° (Zers.).
Beispiel 21
11,9 g l-[3-Chlor-7-(trifluormethyl)-dibenz[b,f]oxepin- ' 10-yl]-4-methylpiperazin wird in der in Beispiel 14 beschriebenen Weise mit Natriumborhydrid in Bisessig reduziert. Man erhält rohes l-[3-Chlor-lO,ll-dihydro-7-(trifluormethyl)-dibenz[b,f] oxepin-lO-ylJ-4-methylpiperazin, welches aus Isopropanol kristallisiert wird und bei 110° schmilzt. Das in Aethanol zubereitete Dihydrochlorid schmilzt bei 219-222° (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-[3-Chlor-7-(trifluormethyl)-dibenz[b,f]oxepin-10-yl]-4-methyIpiperazin kann wie folgt hergestellt werden:
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 angegeben wird 4-Chlor-2-jod-benzoesäure mit 3-(Trifluormethyl)-phenol umgesetzt. Man erhält 4-Chlor-2-[3-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoesäure vom Smp. 146°.
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136 g 4-Chlor-2-[3-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoesäure •werden in einem Gemisch.·von 1000 ml Methanol und 100 ml konz. Schwefelsäure 2 l/2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Einengen des Reaktionsgemisches im Vakuum wird der Rückstand auf Eis gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden mit Wasser, wässerige Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Benzols erhält man 4-Chlor-2-[3-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoesäure-methylester als OeI.
Eine Lösung von 103 g 4-Chlor-2-[3-(trif luormethyl)-phenoxy]-benzoesäure-methylester in 400 ml Tetrahydrofuran wird bei Rückflusstemperatur innert 30 Minuten zu einer lösung von . 16,2 g Lithiumborhydrid in 280 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Es wird sodann auf 0° abgekühlt und längsam 400 ml 3N wässerige Salzsäure zugetropft» Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird zweimal mit Aether extrahiert. Nach Abdampfen des Aethers erhält man 4-Chlor-2-[3-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzylalkohol als OeI.
Ausgehend"von 4-Chlor-2-[3-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzylalkohol erhält man in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise folgende Zwischenprodukte:
4-Chlor-2-[3-(trifluoromethyl)-phenoxy-benzylehlorid (ölig) " . . . ■
4-Chlor-2-[3-(trifluormethyl)-phenoxy]-pheny!acetonitril (ölig)
4-Chlor-2-[3~(trifluormethyl)-phenoxy]-phenylessigsäure Smp. 80°
3-Chlor-lO,11-dihydr0-7-(trifluormethyl)dibenz[b,f]-oxepin-10-on, Smp. 108°.
Letzteres Produkt wird in der in Beispiel 14 beschriebenen Weise mit 1-Methylpiperazin zu
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1-[5-ChIOr-?-(trifluomnethyl)-dibenz[b,f]oxepin-10-yl]- . 4-methylpiperazin vom Smp. 170° umgesetzt.
Beispiel 22
Eine Lösung von 3 g 10-Ch.lor-10,ll-dihydro-2-methyl-8-(methylthio)-dibenz[b,f]oxepin und 5,73 g l-[2-(l-Piperazinyl)-ätiiyl]-2-piperidon in 18 ml Chloroform wird 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen Benzol und lO^iger wässeriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die benzolische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die saure wässerige Lösung wird mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Der benzolische Extrakt wird mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält l_/2-[4-(10,ll-Dihydro-2-methyl-8-(methylthio)-dibenz[b,f]oxepin-10-yl )-l-piperazinyl]-äthyl__7-2-piperidon.. Das Dihydrochlorid " wird in Aethanol durch Zugabe von alkoholischer Salzsäure im Ueberschuss zubereitet. Durch Zugabe von Aether erhält man Kristalle vom Smp. 183-185° (Zers.). Durch Umlösen des Dihydrochloride in Wasser erhält man das Monohydrochlorid vom Smp. 117-120°.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 10-Chlor-lO,11-dihydro~2-methy1-8-(methylthio)-dibenz[b,f]oxepin wird wie folgt zubereitet:
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 angegeben werden folgende Zwischenprodukte hergestellt:
5-Methyl-2-[4-(methylthio)-phenoxy]-benzoesäure, Smp. 124-125°
[aus 2-Jod-5-methy!benzoesäure und 4-(Methylthio)-phenol] 5-Methyl-2-[4-(methylthio)-phenoxy]-benzylalkohol (ölig)
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3-Chlormethyl-4-[4-(methylthio)-phenoxy]-toluol (ölig) 5-Methyl-2-[ 4- (methylthio )-phenoxy !-phenylacetonitril
(ölig)
5-Methyl-2-[ 4-(methylthio)-phenoxy]-phenylessigsäure.
Diese Säure fällt als rohes OeI an und wird folgendermassen gereinigt:
47 g rohes 5-Methyl-2-[4-(methylthio)-phenoxy]-phenylessigsäure werden in 170 ml Methanol gelöst. 19 ml konz. Schwefelsäure/werden unter Rühren zugetropft, und anschliessend 3 l/2 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt ein Rückstand, welcher durch 400 g Silicagel chromatographiert wird. Durch Eluieren mit Benzol erhält man 5-Methyl-2-[4-(methylthio)-phenoxy]-phenylessigsäuremethylester. Dieser wird in 73 ml Methanol gelöst, mit 18,8 g Kaliumhydroxid und 73 ml Wasser versetzt, und anschliessend 1 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Methanol wird sodann im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Salzsäure angesäuert. Man extrahiert mit Benzol, wäscht das Benzol-Extrakt mit Wasser und engt es im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Cyclohexan kristallisiert. Man erhält 5-Methyl-2-[4-(methylthio)-phenoxy]-phenylessigsäure vom Smp. 81-83°.
Durch Behandeln mit Polyphosphorsäure in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise erhält man lO,ll-Dihydro-2-methyl-8-(methylthio)-dibenz[b,f]oxepin-10-on vom Smp. 102-103°.
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8,9 g 10,ll-Dihydro-2-methyl~8-(methylthio)-dibenz[b,f]-oxepin-10-on werden in 65 ml Aethanol suspendiert und mit einer Lösung von 1,25 g Natriumborhydrid in 4*3 ml Wasser versetzt. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, gibt sodann 20 ml Methanol hinzu und erhitzt 15 Minuten auf Rüekflusstemperatur. Das Methanol und das Aethanol werden sodann im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert; die Chloroform-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther kristallisiert. Man erhält 10,ll-Dihydro-3-methyl-8-(methylthio)-dibenz-[b,f]oxepin-10-ol vom Smp. 67-69°.
7,5 g 10,ll-Dihydro-3-methyl-8-(methylthio)-dibenz[b,f]-oxepin-10-ol werden in 75 ml Benzol gelöst. Man gibt 7,5 g wasserfreies Calciumchlorid dazu und sättigt mit Chlorwasserstoff. Man rührt sodann 16 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert und dampft das Eiltrat im Vakuum ein. Man erhält lO-Chlor-10,11-dihydro-3-methyl-8-(methylthio)-dibenz[b,f]oxepin.
Beispiel 23
Eine Lösung von 8,3 g l-(lO,ll-Dihydro-2,8-dimethyldibenz[b,f]oxepin-10-yl).-piperazln in 90 ml Aethanol wird mit 3,55 g Natriumcarbonat versetzt,- Sodann wird unter Rühren innert 10 Minuten eine Lösung von 2,3 ml Allylbromid in 19 ml Aethanol zugetropft. Man rührt 100 Minuten weiter und dampft dann das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Der Chloroformextrakt wird im Vakuum eingedampft t der Rückstand in Benzol gelöst und durch 200 g Silicagel chromatographiert.. Verunreinigungen werden zunächst mit Benzol eluiert. Das ölige l-(10,ll-Dihydro~2,8-dimethyl- -. dibenz[b,f]oxepin-10-yl)-4-allyl-piperazin wird mit einem Gemisch von 98?£ Benzol und 2% Methanol eluiert. Das in Aethanol zubereitete Dihydrochlorid schmilzt bei 219-221° (Zers.).
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Beispiel 24
0,8 g 10-Chlor-10',ll-dihydro-2,8-dimethyl-dibenz[b,f]-oxepin und 0,58 g 1-Methylpiperazin werden in 4 ml Chloroform gelöst und 21 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Chloroform wird sodann im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird zwischen Benzol und wässeriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die benzolische Lösung wird sodann mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Das salzsaure Extrakt wird mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Das Benzolextrakt wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält l~(lO,ll-Dihydro-2,8-dimethyl-dibenz[b,f]oxepin-10-yl)-4-methylpiperazin, dessen Dihydrochlorid bei 197-198° (Zers.) schmilzt.
Durch analoge Umsetzung von 10-Chlor-10,ll-dihydro-2,8-dimethyl-dibenz[b,f]oxepin mit 3-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon erhält man J>-/_ 2-[4-(10,ll-Dihydro-2,8-dimethyldibenz[b,f]oxepih-10-yl)-l-piperazinyl]äthyl__7-2~oxazolidinon vom Smp. 175-176°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete' lO-Chlor-10,11-dihydro-2,8-dimethyl-dibenz[b,f]oxepin kann in der in Beispiel angegebenen Weise aus 10,ll-Dihydro-2,8-dimethyl-dibenz[b,f]roxepin-10-on durch Reduktion zum 10,ll-Dihydro-2,8-dimethyldibenz[b,f}oxepin-10-ol vom Smp.' 73,5-74° und anschliessende Behandlung mit Chlorwasserstoff in Gegenwart von Calciumchlorid hergestellt werden.
Pharmazeutische Zubereitungsformen enthaltend repräsentative Vertreter der erfindungsgemässen Produkte können unter Zuhilfenahme üblicher Methoden hergestellt werden. Beispiele für solche pharmazeutische Zubereitungsformen sind die folgenden:
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Beispiel 25 Tabletten Totalgewicht pro Tablette
100 mg
3-/~2-U-(IO,11-Dihydro-2,8-
dimethyldibenz[ b, f ]qxepin-10-yl)-
1-piperazinyl]-äthyl_7-2-
oxazolidinon		 202 mg
Lactose 80 mg
Maisstärke 20 mg
Hydrolysierte Maisstärke 8 mg
CaIciumstearat 410 mg
Der Wirkstoff, die Lactose, die Maisstärke und die
hydrolysierte Maisstärke werden gemischt und mit Wasser zu einer zähen Paste granuliert. Diese Paste wird durch ein Sieb passiert und anschliessend bei 45° über Nacht getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb passiert und anschliessend mit dem Calciumstearat vermischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von einem Gewicht von 410 mg und mit einem Durchmesser von etwa 10 mm gepresst.
Beispiel 26
Tabletten
pro Tablette
3-Z"2-[4-(10,ll-Dihydro-2,8-
dimethyldibenz[b,f]oxepin-10-yl)-
l-piperazinyl]-äthyl__7-2-
oxazolidinon 25,0 mg
Lactose 114,0 mg
Maisstärke 50,0 mg
Gelatinierte Maisstärke 8,0 mg
OaIciumstearat 3,0 mg
Totalgewicht 200,0 mg
5 0 9 3
Der Wirkstoff, die Lactose, die Maisstärke und die gelatinierte Maisstärke werden innig miteinander vermischt. Die Mischung wird durch eine Zerkleinerungsmaschine passiert und anschliessend mit Wasser zu einer dicken Paste befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb passiert. Das feuchte Granulat wird bei 45° getrocknet. Das getrocknete Granulat wird mit dem Calciumstearat gründlich vermischt. Das Granulat wird nun zu Tabletten von einem Gewicht von 200 mg und einem Durchmesser von etwa 8 mm gepresst.
Beispiel 27 Tabletten
Totalgewicht pro Tablette
3-/ 2-[4-(10,ll-Dihydro-2,8-
dimethyldibenz[b,f]oxepin-10-yl)-
1-piperazinyl]-äthyl_7-2-
oxazolidinon-dihydrochlorid		 14,5 mg
Lactose · 124,5 mg
Maisstärke 50,0 mg
Gelatinierte Maisstärke 8,0 mg
Calciumstearat 3,0 mg
200,0 mg
Der Wirkstoff, die Lactose, die Maisstärke und die gelatinierte Maisstärke werden innig miteinander vermischt. Die Mischung wird durch eine Zerkleinerungsmaschine passiert und anschliessend mit Wasser zu einer dicken Paste befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb passiert. Das feuchte . Granulat wird bei 45° getrocknet. Das getrocknete Granulat wird mit dem Galciumstearat gründlich vermischt. Das Granulat wird nun zu Tabletten von einem Gewicht von 200 mg und einem Durchmesser von etwa 8 mm gepresst.
509829/09MQ
Beispiel 28
Tabletten
' pro Tablette "
3-/~2-[4-(10,11-Dihydro-2,8-
dimethyldibenz[b,f]oxepin-lO-yl)-
1-piperazinyl]-ätiiyl_7-2-
oxazolidinon 25,00 mg
Milchzucker 110 mg
Maisstärke 61,00 mg
Talk .3,40 mg
Magnesiumstearat ■ 0,60 mg
200,00 mg
Die Ingredienzien werden innig miteinander Vermischt und zu Tabletten von je 200 mg gepresst. Anschliessend werden sie mit Aethylcellulose und Carbowax überzogen.
Beispiel 29
Kapseln
pro Kapsel
3-Z"2-[4-(10,11-Dihydr0-2,8-dimethyldibenz[b,f]oxepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl_7-2-oxazolidinon-hydrochlorid - 29,0 mg
Lactose , 156,0 mg
Maisstärke 30,0 mg
Talk 5,0 mg
Totalgewicht 220,0 mg
Der Wirkstoff, die Lactose und die Maisstärke werden innig miteinander vermischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine passiert. Die Mischung wird nun mit dem Talk gründlich vermischt und in harte Gelatinekapseln gefüllt.
509829/094G
Beispiel 30 Eapseln Totalgewicht pro Kapsel
3-/"*2-[4-(10,ll-Dihydro-2,8-
dimethyldibenz[b, f ] oxepin-10-yl)-
1-piperazinyl]-äthy1_7_2-
oxazolidinon ' ■		 25,5 mg
Lactose 159,5 mg
"Maisstärke 30,0 mg
Talk 5,0 mg
220,0 mg
Der Wirkstoff, die Lactose und die Maisstärke werden innig miteinander vermischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine passiert. Die Mischung wird nun mit dem Talk gründlich vermischt und in harte Gelatinekapseln gefüllt.
Beispiel 31
Parenterale Zubereitungsform
Jede 1 ml Ampulle enthält:
3-Z~~2-[ 4- (10,11-Dihy dro-2,8-dimethyldibenz[b, f }oxepin-10-yl)-
l-piperazinyl]-äthyl_7--2- 10,20 mg
öxazolidinon (2% TJeberschuss)
Methansulfonsäure für
Injekt ions zwecke 2,22 mg
Glucose für Injektionszwecke 40,0 mg
Wasser für Injektionszwecke q.s. ad 1 ml
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In einem G-lasgefäss werden unter Rühren bei Raumtemperatur in 8000 ml Wasser für Injektionszwecke nacheinander aufge-
22,2 g Methansulfonsäure für Injektionszwecke, 102 g Wirkstoff und 400 g Glucose. Anschliessend wird Wasser für Injektionszwecke bis zu einem totalen Volumen von 10'000 ml zugesetzt. Die Lösung wird entweder steril filtriert, in farblose Ampullen abgeüllt, mit Stickstoff begast und versiegelt oder in farblose Ampullen abgeüllt, mit Stickstoff begast, versiegelt und anschliessend 30 Minuten mit strömendem Dampf sterilisiert oder bei 120° autoklaviert.
Anstelle der gemäss den Beispielel 25-31 verwendeten Wirkstoffe können in den dort beschriebenen Zubereitungsformen selbstverständlich auch andere Wirkstoffe gemäss der Erfindung verwendet werden, beispielsweise
3-Z~2-[4-(8-FlUOr-IO,11-dihydro-2-methyldibenz[b,f] oxepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl_J7"-2-oxazolidinon bzw. dessen Dihydrochlorid
3~/~2-[4-(2-Chlor-10,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl_7-2-oxazolidin bzw» dessen Maleat
3-[4-(2-Chlor-10,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-yl)-1-piperazinyl]-propionsäurenitril.bzw. dessen Hydrochlorid.
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Claims (1)

  1. Pat e nt an Sprüche
    (9
    Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindende: der allgemeinen Fornel
    N-R
    in der R niederes Alkyl, niederes Alkenylalkyl oder niederes Alkinylalkyl darstellt, welche Reste, falls sie eine andere Bedeutung als Methyl haben, durch Cyan, Hydroxy oder Alkanoyloxy substituiert sein können, oder R eine Gruppe der "Formel
    V(CH2Im X (a)
    darstellt, in der X Sauerstoff, Schwefel, Imino, niederes Alkylimino oder Methylen, Y gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituiertes Aethylen oder Propylen und m EuIl oder 1 bedeutet; und worin ferner einer der Substituenten R, und Rp Wasserstoff und der andere niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Halogen, Trifluorinethyl oder Hydroxy darstellt, und einer·der Substituenten R- und R.· Viasserstoff und der andere
    509829/0940
    Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy darstellt,
    und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass
    a) eine Verbindung der Formel
    II
    in der Z eine austretende Gruppe darstellt und R' - R' dieselbe Bedeutung wie R - R. haben, wobei jedoch vorhandene Hydroxygruppen geschützt sein können,
    mit einer Verbindung der Forrael
    HN N-R
    in der R die oben gegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder dass man
    b) eine Verbindung der Formel
    III
    509829/0940
    IV
    in der R und R' - E' die oben gegebene Bedeutung haben,
    reduziert, oder dass man
    eine Verbindung der Formel
    R*
    in der R1., -R'* die oben gegebene Bedeutung haben, mit einer die Gruppe R abgebenden Verbindung umsetzt, oder dass
    d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R Alkanoyloxy-niederes Alkyl, Alkanoyloxy-niederes Alkenylalkyl oder Alkanoylosy-niederes Alkinylalkyl bedeutet, eine Verbindung der Formel
    5098.29/0940
    N-R%
    R*.
    VI
    in der RK - R'. die oben gegebene Bedeutung haben und Rf Hydroxy-niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkenylalkyl oder Hydroxy-niederes Alkinylalkyl darstellt,
    mit einer Alkanearbonsäure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat hiervon umsetzt, oder dass man
    e) zur Herstellung einer Verbindung, der Formel I, in der R niederes Alkyl oder Hydroxj^-niederes Alkyl darstellt, eine Verbindung der Formel
    R'
    in der R' - R' die oben gegebene Bedeutung haben, R1- niederes Alkanoyl, Hydroxy-niederes Älkanoyl oder niederes Alkoxycarbonyl darstellt,
    reduziert., worauf man notwendigenfalls vorhandene, geschützte Hydroxygruppen R', - R' in Hydroxygruppen überführt und erwünscht enf alls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.
    50 98 2 9 /
    BAD
    - .57 -
    2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R Cyanäthyl darstellt und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ausgangsverbindungen einsetzt.
    3. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von
    3-[4-(2-Chlor-lO,ll-dihydro-dibenz[b,f]oxepin-10-yl)-l-piperazinyl]-propionsäurenitril und von Salzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ausgangsverbindungen einsetzt.
    4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R eine Gruppe _qjj qjj _u 0
    darstellt, und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekenn zeichnet, dass man entsprechend substituierte Ausgangsverbindungen einsetzt.
    5. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von · 3-/~2-[4-(10,ll-Dihydro-2,8-dimethyldibenz[b,f]oxepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl_7~2-oxazolidinon und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ausgangsverbindungen einsetzt.
    6. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von 3-/~2-[4-(8-Fluor-lO,11-dihydro-2-methyldibenz[b,f]oxepin-10-yl) l-piperazinyl]-äthyl_7-2-oxazolidinon und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ausgangsverbindungen einsetzt.
    509829/0940
    7. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von 3-/~2-[4-(2-Chlor-10,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-lC-yl)-1-piperazinyl]-äthyl_7-2-oxazolidinon und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ausgangsverbindungen einsetzt.
    509329/0940
    8. Verfahren zur Herstellung von Präparaten rait V/irkung auf das nervensystem, dadurch gekennzeichnet, dass raan eine tricyclische Verbindung der allgemeinen Formel
    N-R
    in der R niederes Alkyl, niederes Alkenylalkyl oder niederes Alkinylalkyl darstellt, welche Reste, falls sie eine andere Eedeutung als Methyl haben, durch Cyan, Hydroxy oder Alkanoyloxy substituiert sein können, oder R eine Gruppe der Pormel
    Y N (CH2)m
    darstellt, in der X Sauerstoff, Schwefel, Imino, niederes Alkyliinino oder Methylen, Y gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituiertes Aethylen oder Propylen und m Hull . oder 1 bedeutet; und worin ferner einer der Substituenten R, und Rp V/asserstoff und der andere niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Halogen,. Trifluo methyl oder Hydroxy darstellt, und einer der Substituenten R, und R. Wasserstoff und der andere
    5Q9829/0940'
    BAD ORIGINAL
    Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl .oder Hydroxy darstellt,
    oder ein SaZ.-S dieser. Verbindung als wirksamen Bestandteil nit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in.solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.
    9. Präparat mit Wirkung auf das Nervensystem, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer tricyclischen Verbindung der allgemeinen Formel
    N-R
    in der R niederes Alkyl, niederes Alkenylalkyl oder niederes Alkinylalkyl darstellt, welche Reste, falls sie eine andere Bedeutung als KethyI haben, durch Cyan, Hydroxy oder Alkanoyloxy substituiert sein können, oder R eir.e Gruppe der Formel
    Y N (CH2Jm
    Vx
    •darstellt, in der X Sauerstoff, Schwefel, Imino, niederes Alkylimino oder Methylen, Y gegebenenfalls durch.niederes Alkyl sub-
    509829/8940 BAD ORIGINAL
    • stituiertes Aethylen oder Propylen und m Null oder 1 bedeutet; und worin ferner einer der Substituenten R und R? Wasserstoff und der andere niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy darstellt, und einer der Substituenten R., und R. Wasserstoff und der andere Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy darstellt,
    oder an einem Salz dieser-Verbindung.
    509829/Ö94G
    . Tricyclische Verbindungen der Fornol
    N-R
    in der R niederes Alkyl, niederes Alkenylalkyl oder niederes Alkinylalkyl darstellt, welche Reste, falls sie eine andere Bedeutung als I-lethyl haben, durch Cyan, Hydroxy oder Alkanoyloxy substituiert sein können, oder R eine Gruppe der Formel
    (a)
    darstellt, in der X Sauerstoff, Schwefel, Imino, niederes Alkylimino oder Methylen, Y gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituiertes Aethylen oder Propylen und m Null oder 1 "bedeutet; und worin ferner einer der Substituenten R.. und Rp Wasserstoff und der andere niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy darstellt, und einer der Substituenten R~ und R. Wasserstoff und der andere Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl
    509829/0940
    oder Hydroxy darstellt, . ■ · ■-'.:.■ und Salze dieser Verbindungen.
    11 , Tricyelische Verbindungen gemäss Anspruch IO ,· dadurch gekennzeichnet, dass R Cyanäthyl darstellt.
    . 12.. 3-[4-(2-Chlor-lO,ll-dihydro-dibenz[b,f]oxepin-10-yl)-l-piperazinyl]-propionsäurenitril und Salze dieser Verbindung.
    13.Tricyelische Verbindungen gemäss Anspruch lc»dadurch gekennzeichnet, dass R die Gruppe / \ darstellt.
    14. 3-<Z~2-[4~(lQ,ll-Dihydro-2,8-dimethyldibenz[b,f ]oxepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl__7-2-oxazolidinon und Salze dieser Verbindung. .
    15. 3-/2-1A-[8-Pluor-lO,ll-dihydro-2-methyldibenz[b,f]-oxepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl_7-2-oxazolidinon und Salze dieser Verbindung.
    16. 3-f2-[4-(2-Chlor-lO,11-dihydrodibenz[b,f]oxepin-10-yl) ■ l-piperazinyl]-äthyl_7-2-oxazoiidinon und Salze dieser Verbindung.
    κ ·
    5G9829/Ö940
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