DE69820066T2

DE69820066T2 - Piperazinderivate zur behandlung der niedrigen harnwege

Info

Publication number: DE69820066T2
Application number: DE69820066T
Authority: DE
Inventors: Amedeo Leonardi; Gianni Motta; Carlo Riva; Rodolfo Testa
Original assignee: Recordati SA
Current assignee: Recordati Ireland Ltd
Priority date: 1997-08-01
Filing date: 1998-07-31
Publication date: 2004-08-26
Anticipated expiration: 2018-08-01
Also published as: IT1293804B1; DE69820066D1; EP1000046A1; JP2001512111A; US6894052B1; ITMI971861A1; EP1000046B1; PT1000046E; ATE255094T1; ES2212339T3; WO1999006383A1; DK1000046T3; AU9157698A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft Piperazin Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und die Verwendungen solcher Derivate und Zusammensetzungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
In Säugetieren ist die Harnentleerung (Urinierung) ein komplexer Prozess, der die durchgängigen Aktivitäten der Harnblase, ihrer internen und externen Schließmuskel, der Beckenbodenmuskulatur, und die neurologische Kontrolle über diese Muskeln in drei Stufen erfordert (in der Harnblasenwand oder dem Schließmuskel selbst, in den autonomen Zentren des Rückenmarks und im zentralen Nervensystem auf der Stufe des Brücken-Harnentleerungszentrums (PMC) im Gehirnstamm (pons) unter der Kontrolle der Großhirnrinde) (De Groat, Neurobiology of Incontinence, Ciba Foundation Symposium 151: 27, 1990). Die Harnentleerung resultiert aus der Kontraktion des Detrusormuskels, welcher aus verflochtenen glatten Muskelfasern besteht, unter parasympathischer autonomer Kontrolle des sakralen Rückenmarks. Ein einfacher Harnabgangsreflex wird durch die sensorischen Nerven für den Schmerz, die Temperatur, und die Distension gebildet, welche von der Harnblase zum Sakralmark verlaufen. Die sensorischen Trakte von der Harnblase erreichen jedoch ebenso das PMC, was in der Erzeugung von Nervenimpulsen resultiert, die normalerweise den sakralen spinalen Reflexbogen unterdrücken, der die Entleerung der Harnblase kontrolliert. Daher wird die normale Harnentleerung durch willkürliche Unterdrückung der kortikalen Inhibierung des Reflexbogens und durch Relaxaktion der Muskeln des Beckenbodens und des externen Schließmuskels initiiert. Schließlich kontrahiert der Detrusormuskel und der Harnabgang findet statt.
Abnormalitäten in der unteren Harnwegsfunktion, z. B. Dysurie, Inkontinenz und Enuresis sind in der gemeinen Bevölkerung verbreitet. Die Dysurie beinhaltet die Harnfrequenz, die Nykturie und den Harndrang, und kann begründet sein durch Cystitis, Prostatistis oder benigne Prostatahyperplasie (BPH) (welche etwa 70% der älteren Männer betrifft), oder durch neurologische Fehlfunktion. Inkontinenzsyndrome umfassen Stressinkontinenz, Harndrangsinkontinenz und ununterbrochene Inkontinenz. Die Enuresis bezeichnet den unfreiwilligen Harngang in der Nacht oder während des Schlafs.
Vor der Arbeit der derzeitigen Erfinder umfasste die Behandlung der neuromuskulären Fehlfunktion des unteren Harnweges die Verabreichung von Verbindungen, die direkt auf die Harnblasenmuskeln wirken, wie Flavoxat, ein spasmolytischer Wirkstoff (Ruffmann, J. Int. Med. Res. 16: 317, 1988), der ebenso auf das PMC aktiv ist (Guaneri at al., Drugs of Today 30: 91, 1994), anticholinergische Verbindungen wie Oxybutynin (Andersson, Drugs 35: 477, 1988), oder "mixed action" Wirkstoffe wie Imipramin (Andersson, Drugs of Today 24: 337, 1988). Die Verwendung von α1-adrenergischen Rezeptorantagonisten für die Behandlung von BPH ist ebenso gebräuchlich, basiert aber auf einem verschiedenen Wirkungsmechanismus (Lepor, Urology, 42: 483, 1993).
Behandlungen, welche die direkte Inhibierung der Beckenmuskulatur beinhalten (einschließlich des Detrusormuskels), können jedoch unerwünschte Nebenwirkungen haben, wie unvollständigen Harnabgang oder Akkomodationsparalyse, Tachykardie und trockenen Mund (Andersson, Drugs 35: 477, 1988) und Wirkstoffe wie Imipramin können bei den therapeutischen Dosen relevante Nebenwirkungen besitzen, im speziellen auf das kardiovaskuläre System (orthostatische Hypotension, ventrikuläre Arrhytmie). Daher wäre es bevorzugt, Verbindungen zu verwenden, die über das periphere oder zentrale Nervensystem wirken, um z. B. den sakralen spinalen Reflexbogen und/oder die PMC-Inhibierungswege in einer Weise zu beeinflussen, welche die normale Funktion des Harnabgangsmechanismus wiederherstellt.
Flavoxat, Oxybutynin und Imipramin sind beispielhafte Wirkstoffe von drei verschiedenen Verbindungsklassen, die zur Zeit in der Therapie von Harninkontinenz verwendet werden. Diese Wirkstoffe wurden in Tiermodellen getestet, wo ihre Aktivität bestätigt wurde.
Die nachfolgend beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen haben mit den zuvor zitierten Wirkstoffen außer einem basischen Stickstoffatom wenige Strukturmerkmale gemeinsam.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind relativ zu den zuvor zitierten Wirkstoffen wirksamer in pharmakologischen Tests, die voraussagend auf die Aktivität auf den unteren Harnweg sind, insbesondere für die Aktivität gegen neuromuskuläre Fehlfunktionen des unteren Harnwegs. Die erfindungsgemäßen Erfindungen sind ebenfalls wirkungsvolle und selektive Liganden für den 5-HT_1A serotonergischen Rezeptor.
Weitere Verbindungen, die von den derzeitigen Erfordern als nützlich in den Verfahren der vorliegenden Erfindung erkannt wurden, z. B. der Behandlung von Fehlfunktionen im Harnweg, sind offenbart in FR 1505109, EP 479546 , DE 2800535 , US 3030367 , Arch. Pharmacie. 328: 604 (1995), Arzn. Forsch. 31: 1178 (1981) und J. Med. Chem. 12: 860 (1969), auf welche hierin ausdrücklich Bezug genommen wird.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
In einem Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I:
worin
Ar und Ar' unabhängig voneinander einer wahlweise substituierte Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe darstellen,
Y ein Stickstoffatom oder eine CH, C-OH, C-CN oder C-CONH₂ Gruppe bedeutet,
R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet,
B eine wahlweise substituierte monozyklische oder bizyklische Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe bedeutet,
Z eine Methylen- oder eine Ethylengruppe bedeutet und
Z' eine Valenzbindung oder eine Methylen- oder Ethylengruppe bedeutet,
zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer neuromuskulären Fehlfunktion des unteren Harnwegs in einem Säuger.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung Verbindungen der Formel IA zur Verfügung
worin Ar und Ar' unabhängig voneinander eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, die von einer Halogenphenylgruppe verschieden ist, eine Heteroarylgruppe, die nicht mehr als ein Ringstickstoffatom enthält, oder eine substituierte Heteroarylgruppe, die nicht mehr als ein Ringstickstoffatom enthält, bedeuten,
Y ein Stickstoffatom oder eine CH, C-OH, C-CN oder C-CONH₂-Gruppe bedeutet,
R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet,
B eine substituierte Arylgruppe, eine Heteroarylgruppe, die verschieden von einer Pyrimidinyl- oder Chinazolinylgruppe ist, oder eine substituierte Heteroarylgruppe, die von einer substituierten Pyrimidinyl- oder einer substituierten Chinazolinylgruppe verschieden ist, bedeutet,
unter den Bedingungen, dass
wenn Y eine C-OH Gruppe bedeutet, Ar und Ar' nicht gleichzeitig eine Thienylgruppe bedeuten, und
wenn Y eine C-CN oder C-CONH₂-Gruppe bedeutet und B eine 2-Methoxyphenylgruppe bedeutet, Ar und Ar' nicht gleichzeitig Phenylgruppen bedeuten.
Die Erfindung umfasst ebenfalls die Enantiomeren, Diastereomeren, N-Oxide, kristallinen Formen, Hydrate und pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen, wie auch Metaboliten dieser Verbindungen, welche die gleiche Art von Aktivität besitzen (nachfolgend mitunter als "aktive Metaboliten" bezeichnet).
Die Erfindung stellt weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, welche eine Verbindung der Formel IA oder ein Enantiomer, Diastereomer, N-Oxid, eine kristalline Form, ein Hydrat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer solchen Verbindung in Beimischung mir einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Auf alle Patente, Patentanmeldungen und Literaturreferenzen, die in der Beschreibung zitiert sind, wird hiermit ausdrücklich in ihrer Gesamtheit Bezug genommen. Im Fall von Widersprüchlichkeiten geht die vorliegende Offenbarung einschließlich der Definitionen vor.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Inhibitoren der Frequenz des Harnabgangs macht sie nützlich zur Behandlung von neuromuskulären Fehlfunktionen des unteren Harnwegs in Säugern, einschließlich der Dysurie, Inkontinenz und Enuresis, und ohne Beschränkung darauf Die strukturellen Merkmale der erfindungsgemäßen Verbindungen machen sie signifikant wirksamer als Flavoxat und Imipramin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenso wirksamer als Oxybutynin und besitzen auch eine unterschiedliche und überlegene Wirkungsweise. Die überraschend überlegenen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen relativ zu den Verbindungen aus dem Stand der Technik wurden durch Test der Verbindungen aus dem Stand der Technik und der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Rattenmodell ermittelt. Die rhythmische Kontraktion von Ratten-Harnblasen wurde durch Füllen der Harnblasen mit einer physiologischen Lösung induziert. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Testverbindungen auf die Frequenz und Amplitude der Kontraktionen wurde bewertet. Von besonderem Interesse ist die Zeit des Verschwindens von induzierten Kontraktionen der Harnblase.
Ein Vergleich der Wirkungen von zur Zeit erhältlichen Wirkstoffen (Flavoxat, Oxybutynin und Imipramin) mit den erfindungsgemäßen Verbindungen in dem obigen Rattenmodell ist in Tabelle 1 gezeigt. Erfindungsgemäße Verbindungen waren länger wirksam als Flavoxat, Oxybutynin und Imipramin bezüglich der Dauer der induzierten Harnblasenstilllegung ohne Kontraktionen. Zusätzlich beeinflussten die erfindungsgemäßen Verbindungen, im Gegensatz zu Oxybutynin, die Amplitude der Harnblasenkontraktionen nicht, was keine Verschlechterung der Harnblasen-Kontraktilität nahelegt und daher keine Verschlechterung der Harnblasenentleerung, wenn der Harnabgang erwünscht ist.
Schließlich legt der Beweis, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe Affinität für den 5-HT_1A-Rezeptor besitzen (Tabelle 2), eine Rolle für diesen Rezeptor in der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen nahe.
Die zuvor zitierten pharmakologischen Tests (und Tabellen) sind detaillierter in den nachfolgenden Beispielen beschrieben.
Wie hier verwendet, umfasst der Begriff Aryl mono- und bizyklische aromatische Gruppen mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen (z. B. Phenyl oder Naphthyl). Bevorzugte Substituenten für substituierte Arylgruppen umfassen Halogenatome und Alkyl-, Alkoxy-, Cyano-, Amido-, Acyl-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Alkylsulphonylamino- und Alkylaminogruppen, außer wenn spezifisch ausgenommen. Wenn B eine Arylgruppe umfasst, können zwei Substituenten an dem aromatischen Ring miteinander verbunden sein, um ein weiteres Ringsystem zu bilden. Zum Beispiel kann B einen Benzodioxanyl-Ring bedeuten. Bevorzugte Gruppen an der Variable B sind monozyklische Aryl- oder bizyklische Heteroarylgruppen. Am meisten bevorzugt an B sind eine Alkoxyphenylgruppe oder eine bizyklische Heteroarylgruppe, die ein Heteroatom enthält.
Wie hier verwendet umfasst der Begriff Heteroaryl mono- und bizyklische aromatische Gruppen mit 5 bis 12 Ringatomen, einschließlich ein oder mehrere Heteroatome (z. B. Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel). Wenn es spezifiziert ist, dass die Heteroarylgruppe nicht mehr als ein Ringstickstoffatom enthält, schließt dies nicht das Vorhandensein anderer Ringheteroatome aus, wie z. B. in Thiazolyl- oder Isoxazolylgruppen.
Jedes Ar und Ar' bedeutet vorzugsweise eine Phenyl-, 2-Nitrophenyl-, 4-Nitrophenyl-, 4-Methoxyphenyl- oder 2-Pyridylgruppe, ungeachtet der Bedeutung jeglicher der anderen Variablen in der allgemeinen Formel I.
R bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, ungeachtet der Bedeutung jeglicher der anderen Variablen in der allgemeinen Formel I.
B bedeutet vorzugsweise eine 2-Methoxyphenyl, 5-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl) oder 4-1H-Indolyl-Gruppe, ungeachtet der Bedeutung jeglicher der anderen Variablen in der allgemeinen Formel I.
Es ist bevorzugt, dass Ar und Ar' verschiedene Variablen darstellen. Es ist mehr bevorzugt, dass Ar eine Phenylgruppe und Ar' eine Pyridylgruppe ist. Es ist am meisten bevorzugt, dass Ar eine substituierte Phenylgruppe und Ar' eine 2-Pyridylgruppe ist.
Bevorzugte Substituenten an Y sind C-CN, C-OH und CH.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist eine solche, in welcher Y ein Stickstoffatom oder eine C-CN oder C-CONH₂ Gruppe darstellt. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist eine solche, in der Y eine CH oder C-OH Gruppe darstellt und Ar und Ar' beide wahlweise substituierte Arylgruppen darstellen.
Subjekte, die von der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen profitieren können, umfassen Menschen, die von neuromuskulärer Fehlfunktion des unteren Harnweges befallen sind, beschrieben durch E. J. McGuire in "Campbell's UROLOGY" 5^th Ed. 616–638, 1986, W. B. Saunders Company, und umfassen ebenfalls Patienten, die durch jegliche mit der Verschlechterung der 5-HT_1A Rezeptorfunktion in Beziehung stehende physiologische Fehlfunktionen betroffen sind. Solche Fehlfunktionen umfassen ohne Beschränkung Funktionsstörungen des zentralen Nervensystems, wie Depressionen, Anxietas, Essstörungen, sexuelle Fehlfunktionen, Abhängigkeit und verwandte Probleme.
Die vorliegende Erfindung umfasst pharmazeutische Zubereitungen der zuvor offenbarten Verbindungen, wie auch Verfahren, welche diese Zubereitungen zur Behandlung neuromuskulärer Fehlfunktionen des unteren Harnwegs anwenden, wie Dysurie, Inkontinenz, Enuresis und ähnliche. Dysurie umfasst die Harnfrequenz, die Nykturie, den Harndrang und Schwierigkeiten in der Entleerung der Harnblase, d. h. ein suboptimales Volumen an Urin wird während des Harnabgangs ausgestoßen.
Inkontinenzsyndrome umfassen Stressinkontinenz, Harndranginkontinenz und ununterbrochene Inkontinenz. Die Enuresis bezieht sich auf den unfreiwilligen Durchgang von Urin in der Nacht oder während des Schlafs.
Ohne dass man sich dadurch auf eine Theorie festlegen möchte, wird angenommen, dass die Verabreichung von 5-HT_1A Rezeptorantagonisten die unerwünschte Aktivität des sakralen Reflexbogens und/oder der kortikalen Mechanismen, die den Harnabgang steuern, verhindert. Daher wird in Erwägung gezogen, dass ein weiter Bereich von neuromuskulären Fehlfunktionen des unteren Harnweges durch Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden kann.
Eine "wirksame Menge" der Verbindung zur Behandlung einer Harnfunktionsstörung ist eine Menge, die zu einer messbaren Verbesserung mindestens eines Symptoms oder Parameters der zuvor beschriebenen Störungen führt.
Eine wirksame Menge zur Behandlung der Funktionsstörung kann leicht durch empirische Methoden bestimmt werden, die dem Fachmann bekannt sind, wie z. B. die Festlegung einer Matrix von Dosierungen und Verabreichungsfrequenzen und der Vergleich einer Gruppe experimenteller Einheiten oder Subjekte mit jedem Punkt in der Matrix. Die exakte, einem Patienten zu verabreichende Menge wird abhängig von dem Stadium und der Ernsthaftigkeit der Funktionsstörung und dem physischen Zustand des Patienten abhängen. Eine messbare Verbesserung von jedem Symptom oder Parameter kann von einem fachmännischen Mediziner bestimmt werden oder dem Mediziner durch den Patienten mitgeteilt werden. Es ist selbstverständlich, dass jegliche klinische oder statistisch signifikante Abmilderung oder Verbesserung von jeglichem Symptom oder Parameter der Harnwegs-Funktionsstörungen von der Erfindung umfasst ist. Klinisch signifikante Abmilderung oder Verbesserung bedeutet, dass sie für den Patienten und/oder den Mediziner wahrnehmbar ist.
Ein einzelner Patient kann z. B. an verschiedenen Symptomen von Dysurie gleichzeitig leiden, z. B. Harndrang und übermäßige Urinierungsfrequenz, wovon jedes einzeln oder beide durch Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen vermindert werden können. Im Fall von Inkontinenz wird jegliche Reduktion der Frequenz oder des Volumens des unerwünschten Urindurchgangs als eine vorteilhafte Wirkung der Behandlung betrachtet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in flüssigdosierbaren Formen formuliert sein, mit einem physiologisch verträglichen Träger, wie z. B. phosphatgepufferter Salzlösung oder entionisiertem Wasser. Die pharmazeutische Zubereitung kann ebenso Arzneimittelträger enthalten, einschließlich Konservierungsstoffe und Stabilisatoren, die aus dem Stand der Technik wohlbekannt sind. Die Verbindungen können als feste orale oder nichtorale Dosierungseinheiten formuliert sein, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Pulver und Zäpfchen und können zusätzlich Arzneimittelträger enthalten, einschließlich und ohne Beschränkung Gleitsubstanz(en), Plastifizierungsmittel, Farbstoff(e), Absorptionsverbesserer, Bakterizide) und ähnliches.
Verabreichungsarten umfassen orale und enterale, intravenöse, intramuskuläre, subkutane, transdermale, transmukosale (einschließlich rektal und bukkal) und Durch-Inhalations-Wege. Vorzugsweise wird ein oraler oder transdermaler Weg verwendet (d. h. über feste oder flüssige orale Zubereitungen bzw. Hautpflaster).
Die Menge des zu verabreichenden Mittels kann zwischen etwa 0,01 und etwa 25 mg/kg/Tag liegen, vorzugsweise zwischen etwa 0,1 und etwa 10 mg/kg/Tag und am meisten bevorzugt zwischen etwa 0,2 und etwa 5 mg/kg/Tag. Es ist selbstverständlich, dass die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung nicht in sich die gesamte Menge des Mittels enthalten müssen, die zur Behandlung der Fehlfunktion wirksam ist, da solche wirksamen Mengen durch Verabreichung einer Vielzahl Dosen solcher pharmazeutischer Zubereitungen erreicht werden können.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen in Kapseln oder Tabletten zubereitet, wobei jede vorzugsweise 50–200 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen enthält, und werden. am meisten bevorzugt an einen Patienten an einer gesamten täglichen Dosis von 50– 400 mg verabreicht, vorzugsweise 150–250 mg und am meisten bevorzugt etwa 200 mg, zur Abhilfe von Harninkontinenz und Fehlfunktionen, die für die Behandlung mit 5-HT_1A-Rezeptor Antagonisten zugänglich sind.
Die nachfolgenden Verfahren, Tabellen und Beispiele sind dazu gedacht, die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung vollständiger zu beschreiben und ihre Vorteile und Anwendung zu zeigen, ohne die Erfindung zu beschränken.
SYNTHESE DER ERFINDUNGSGEMÄßEN VERBINDUNG
Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung, worin Y eine CH-Gruppe, R ein H ist und Ar, Z, Z' und B die gleichen Bedeutungen wir zuvor haben, können hergestellt werden wie in dem nachfolgenden Schema 1 gezeigt:
Schema 1
Zwischenprodukte der Formel II sind kommerziell erhältlich oder ihre Synthesen wurden in der Literatur publiziert und/oder sie können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Im allgemeinen können die Zwischenprodukte der Formel II, z. B. für Verbindungen, worin Z ein CH₂ ist, aus den entsprechenden Diarylketonen über eine Reformatsky-Reaktion mit Alkyl-2-Bromacetat und aktiviertem Zink synthetisiert werden (Org. React., 1975, 22, 423; Synthesis, 1989, 571), gefolgt von einer Hydrolyse, oder durch Verwendung der Wadsworth-Emmons-Reaktion mit Triethylphosphonoacetat und einer Base (Chem. Rev., 1989, 89, 863), gefolgt von einer Hydrolyse. Weitere synthetische Routen zu Zwischenprodukten der Formel II sind für den Fachmann offensichtlich.
Zwischenprodukte der Formel II können in Gegenwart eines Kupplungsmittels mit dem geeigneten N-monosubstituierten Piperazinderivat kondensiert werden (z. B. Diethylcyanophosphonat; Dicyclohexylcarbodiimid oder N,N'-Carbonyldiimidazol) wahlweise in Gegenwart eines Aktivierungsmittels (z. B. N-Hydroxysuccinimid, 4-Dimethylaminopyridin) in einem aprotischen oder chlorierten Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid, Chloroform, Dichlormethan) bei Temperaturen zwischen etwa –20°C und etwa 140°C (Albertson, Org. React. 1962, 12, 205–218; Doherty et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 2; Staab et al., Newer Methods Prep. Org. Chem. 1968, 5, 61; Ishihara, Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 3236) um Verbindungen mit der Formel III zu erhalten.
Andere Reaktionsabläufe zum Erhalt von Verbindungen der Formel III beinhalten die gemischte Anhydrid-Reaktion, z. B. die Reaktion von Zwischenprodukten der Formel II mit einem Alkylchlorformiat in Gegenwart eines tertiären Amins (z. B. Triethylamin), gefolgt von der Addition eines geeigneten Piperazinreagenz in einem aprotischen Lösungsmittel (z. B. Dioxan, Dichlormethan), wahlweise in Gegenwart von z. B. 1-Hydroxypiperidin als Aktivierungsmittel (Org. React. 1962, 12, 157). Andere Verfahren für die Amidifizierung des Zwischenproduktes II (oder einfachen Derivaten von II, wie Estern oder Acylchloriden) mit N-monosubstituierten Piperazinen sind dem Fachmann offensichtlich. Ein weiteres Kondensationsverfahren beinhaltet noch die Reaktion eines einfachen Alkylesters von II mit einem Aluminiumamid, das aus Piperazinen und Trimethylaluminium synthetisiert wurde (J. Med. Chem. 1996, 39, 4692).
Zwischenprodukte der Formel III können zu der erwünschten Verbindung I, worin Y = CH ist, durch die Verwendung von Reduktionsmitteln reduziert werden, welche die Amidofunktionalität in einer Aminoeinheit überführen können. Solche Mittel sind z. B. Lithiumalutniniumhydrid oder andere komplexe Aluminiumhydride. Die Reduktionsreaktionen werden in Diethylether oder Tetrahydrofuran ausgeführt oder in einem stabilen Diborankomplex wie Boran-Tetrahydrofuran oder Boran-Dimethylsulfid oder anderen (J. Org. Chem 1982, 47, 1389), die in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Tetrahydroforan) verwendet werden. Diese Borverbindungen sind insbesondere nützlich, wenn die Ar-Gruppe(n) reduzierbare Gruppen, wie Nitro, tragen. Wenn Diborankomplexe verwendet werden, werden diese reduzierbaren Gruppen nicht reduziert. Viele weitere nützliche Reduktionsmittel sind dem Fachmann bekannt (March, Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience Ed., 1992, 1212).
Ein alternativer Reaktionsweg zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, worin Y ein CH ist, besteht darin, Verbindungen der Formel II unter Verwendung der oben genannten Reduktionsmittel oder anderer konventioneller Verfahren (z. B. unter Verwendung von NaBH₄ mit CaCl₂, oder durch Herstellung und Reduktion gemischter Anhydride, die aus der Reaktion der Carbonsäure mit einem Chlorformiat erhalten werden, gefolgt von einer Behandlung mit NaBH₄) zu Alkoholverbindungen der Formel IV zu reduzieren. Diese Alkohole werden üblicherweise durch konventionelle, gut dokumentierte nukleophile Substitutionsverfahren in die Alkylierungsmittel V überführt, worin X eine Abgangsgruppe ist (z. B. Cl, I, Br, p-Toluolsulfonyloxy, Methansulfonyloxy). Verbindungen der Formel V können mit monosubstituierten Piperazinen umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel I zu schaffen. Diese Alkylierungsreaktionen werden mit konventionellen, dem Fachmann wohl bekannten Verfahren ausgeführt. Üblicherweise wird die Kondensation in einem aprotischen (z. B. Acetonitril, Dimethylformamid, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran) oder protischen Lösungsmittel (z. B. Ethanol, n-Butanol) ausgeführt. Wenn die Reaktanten einen niedrigen Schmelzpunkt besitzen, kann die Reaktion ohne jegliches Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Substitutionsreaktionen können wahlweise in Gegenwart einer Base durchgeführt werden (z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Kaliumcarbonat). Die Reaktionstemperaturen liegen typischerweise zwischen Raumtemperatur und 180°C.
Verbindungen mit den Formeln IV und V können ebenso durch Alkylierung einer ArCH₂Ar Verbindung an ihrem Methancarbanion (erhalten z. B. durch Behandlung der ArCH₂Ar Verbindung mit Butyllithium oder einem anderen komplexen Lithium oder einer anderen Alkalimetallbase) mit Verbindungen der Formel X-CH₂(CH₂)_nCH₂-OPrG bzw. X-CH₂(CH₂)_nCH₂-X hergestellt werden, worin X dieselben Bedeutungen wie oben besitzt, n 0 oder 1 ist und PrG eine Schutzgruppe ist (z. B. O-Tetrahydropyranyl), die nach der Alkylierung zu entfernen ist.
Verbindungen der Formel I können direkt durch Umsetzung des Carbanions ArCH^–Ar, welches durch Verwendung von Alkalimetallbasen erhalten wurde, mit Verbindungen der nachfolgenden Formel VI hergestellt werden, worin X eine Abgangsgruppe wie zuvor beschrieben ist:
Verbindungen der Formel VI können in geeigneter Weise ausgehend von Verbindungen VI hergestellt werden, die eine COOAlk Gruppe statt der -CH₂X Endgruppe besitzen. Konventionelle Reduktionsverfahren (z. B. Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid oder anderen Metallkomplexhydriden) bringen die entsprechenden Verbindungen VI hervor, worin X = OH ist. Die Überführung von Hydroxylgruppen in Abgangsgruppen (z. B. -OH zu X) ist eine für Fachleute übliche Maßnahme. Die Ester-Startverbindungen können durch wohlbekannte Michael-Reaktionen oder nukleophile Substitutionsreaktionen eines monosubstituierten Piperazins mit einem geeigneten 2,3-ungesättigten Ester oder 2-Halogenester hergestellt werden.
Alternative Verfahrensweisen zum Erhalt von Verbindungen der Formel VI bestehen in der Alkylierung einer geeigneten monosubstituierten Piperazinverbindung mit Verbindungen der Formeln X-CH(R)-(CH₂)_n-CH₂-OPrG oder X-CH₂-(CH₂)_n-CH₂-X, worin X und n die gleichen Bedeutungen wie zuvor haben und PrG eine Schutzgruppe ist (z. B. O-Tetrahydropyranyl), die nach Alkylierung leicht entfernt werden kann.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I, worin Y eine C-CN oder C-CONH₂ Gruppe ist und Ar, R, Z, Z' und B die gleichen Bedeutungen wie zuvor ausgeführt haben, können hergestellt werden wie in dem folgenden Schema 2 gezeigt:
Schema 2
Zwischenprodukte der Formel VII sind allgemein kommerziell erhältlich oder können durch konventionelle synthetische Verfahren synthetisiert werden. Solche Zwischenprodukte können durch Alkylierung des entsprechenden Carbanions mit den geeigneten Piperazinderivaten VI in Verbindungen der Formel I, worin X C-CN ist, überführt werden (Il Farmaco, 1995, 50, 505). Die Alkylierung wird durch Verwendung einer Alkalimetallbase (z. B. Butyllithium, Natriumamid, Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Lithium-bis(trimethylsilyl)amid oder andere dem Fachmann bekannte Alkalimetallbasen) in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Toluol, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dioxan, Diglyme oder andere) bei Temperaturen zwischen –20°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Verbindungen der Formel I, worin X = C-CN ist, können durch konventionelle Verfahrensweisen (partielle Hydrolyse durch wässrige Säure, z. B. 70% Schwefelsäure, oder eine Lewis-Säure zwischen Raumtemperatur und 80°C; March, Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience Ed., 1992, 887) in Verbindungen der Formel I überführt werden, worin X C-CONH₂ ist. Eine unter strengeren Bedingungen (z. B. 70% Schwefelsäure bei Rückfluss) ausgeführte Hydrolyse ermöglicht eine alternative Verfahrensweise zu dem in dem ersten Reaktionsschema dargestellten Verfahren, um Verbindungen der Formel I, worin X CH ist, hervorzubringen.
Eine weitere Route zu den erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, eine Kohlenstoffalkylierung mit einem Piperazinderivat der Formel VI an ArCH₂CN Verbindungen der Formel VIII auszuführen, welche im allgemeinen kommerziell erhältlich oder durch konventionelle synthetische Verfahren zugänglich sind, um Zwischenprodukte der Formel IX hervorzubringen. Verbindungen der Formel IX können mit einer Ar-LG Verbindung aryliert werden (worin die Abgangsgruppe LG ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom darstellt). Dies kann typischerweise mit einer Phasentransferreaktion in Gegenwart einer Base (z. B. 50% Natriumhydroxid: Tetrahedron Letters 1969, 673) und eines Katalysators (z. B. Triethylbenzylamoniumchlorid) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Toluol) zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Durch Gegenwart von elektronenziehenden Gruppe(n) in der geeigneten Position sollte die Arylgruppe für die nukleophile aromatische Substitution aktiviert werden oder/und ein elektronenarmer Heterozyklus sein (Chem. Rev., 1951, 49, 273). Beispiele solcher Arylgruppen sind nitrosubstituierte oder halogensubstituierte Aryle.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I, worin Y eine C-OH Gruppe ist und Ar, R, Z, Z' und B die gleichen Bedeutungen wie oben beschrieben haben, können gemäß dem nachfolgenden Schema 3 hergestellt werden:
Schema 3
Ein Arylmetallderivat ArMet, worin Met für Metall steht (z. B. Lithium oder Magnesium, hergestellt durch Umsetzung von Butyllithium oder Magnesiumdrehspänen mit einer Arylbromid- oder einer Aryliodidverbindung in Tetrahydrofuran zwischen –70°C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels) wird in dem gleichen Lösungsmittel zwischen –20°C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels mit konventionell hergestellten Derivaten der Formel X umgesetzt, worin A eine Carboxylat-, Cyano- oder CONH₂ Gruppe darstellen kann. X ist vorzugsweise ein Alkylpiperazinopropionat oder ein Alkylpiperazinoacetat. In manchen Fällen ist die direkte Lithiierung der Arylspezies möglich, z. B. in dem Fall wenn an Ar ein ortho-Dimethylcarbamoyl- oder Methoxysubstituent vorhanden ist. Wenn A eine (CH₃O)(CH₃)NC(O) Gruppe darstellt (d. h. ein Weinreb-Amid), ist es möglich, eine Schritt-für-Schritt-Reaktion durchzuführen, die in der Isolation von ArC(O) Zwischenprodukten mit Verbindungen der Formel XI besteht, gefolgt durch weitere Reaktion mit einem anderen ArMet, um die Alkoholverbindugnen der Formel I zu bilden, die ebenfalls verschiedene Ar Gruppen tragen.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I, worin Y Stickstoff ist, können im allgemeinen hergestellt werden wie in dem nachfolgenden Schema 4 gezeigt:
Schema 4
Zwischenprodukte der Formel XII können in das entsprechende Azaanion überführt werden, gefolgt von der N-Alkylierung von Verbindungen der Formel VI (siehe oben). Die Alkylierung wird in Gegenwart einer starken Base durchgeführt (z. B. Butyllithium, Natriumamid, Natriumhydrid, Lithiumdüsopropylamid, Lithium-bis(trimethylsilyl)amid oder andere dem Fachmann wohl bekannte) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Toluol, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dioxan, Diglyme, bei Temperaturen zwischen –20°C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
Zwischenprodukte der Formel XII sind kommerziell erhältlich oder können gemäß den üblichen Verfahrensweisen hergestellt werden, z. B. durch nukleophile Substitution einer Ar-NH₂ Verbindung an einem Ar-LG (worin LG eine Abgangsgruppe ist, wie Jod, Trifluormethansulfonyloxy, Brom, Chlor oder Fluor). Die nukleophile Substitution kann katalysiert sein und wird typischerweise in Gegenwart einer Base durchgeführt (z. B. Natriumcarbonat, Lithiumdüsopropylamid, Natrium-tert-Butoxid, etc.). Für die nukleophile Substitution an Arylringen nützliche Metallkatalysatoren umfassen z. B. Kupfer, Kupfer(I)iodid oder -bromid oder -oxid (Tetrahedron, 1984, 40, 1433), Nickelkatalysatoren (J. Org. Chem., 1975, 40, 2267), Palladiumdichlorid, Palladiumdiacetat, Palladium-Tetrakis, Bis(diphenylphosphin)palladiumdichlorid, Palladiumdibenzylidenaceton, Bis(diphenylphosphinoferrocen)palladiumdichlorid (Synlett, 1996, 329; J. Org. Chem., 1997, 62, 1568; 1997, 62, 1268; 1997, 62, 1264). Die Reaktionen können bei der Schmelztemperaur der Reaktanten durchgeführt werden, d. h. ohne Lösungsmittel, oder in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dioxan, Toluol, Tetrahydrofuran) bei Temperaturen von Raumtemperatur zu der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Die Reaktionen können durch die Verwendung eines Liganden erleichtert werden (z. B. Triphenylphosphin oder Tri-o-tolylphosphin oder Bis(diphenylphosphino)ferrocen oder 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl oder andere kommerziell erhältlichen Phosphinliganden).
Eine alternative Verfahrensweise zur Synthese zur Verbindungen der Formel I, die speziell nützlich ist, wenn eine oder beide der Arylgruppen Nitrogruppen tragen, besteht in der Arylierung von Aminozwischenprodukten der Formel XIII durch die gleiche Verfahrensweise, wie für die Herstellung von Zwischenprodukten der Formel XII zuvor beschrieben.
Zwischenprodukte der Formel XIII sind in Anlehnung an konventionelle Verfahrensweisen erhältlich, die dem Fachmann wohlbekannt sind, z. B. durch Alkylierung eines Anilinoderivats Ar-NH₂ mit einer geeigneten Verbindung der Formel VI in einem hochsiedenden Lösungsmittel (z. B. n-Butanol) oder bei der Schmelztemperatur der Reaktanten. Alternativ können Verbindungen der Formel XIII, wenn die Aryleinheit ausreichend aktiviert ist, um für nukleophile aromatische Substitutionen empfänglich zu sein, durch Umsetzung eines Ar-LG (worin LG wie zuvor definiert ist) mit einem geeigneten ω-Aminoalkylpiperazinderivat hergestellt werden. Die Reaktion kann unkatalysiert sein und bei der Schmelztemperatur der Reaktanten ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, oder sie kann in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt werden (z. B. n-Butanol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid) bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Die Reaktion kann ebenso durch ein Metall katalysiert sein, wie zuvor bei der Herstellung von Zwischenprodukten XII beschrieben.
Wenn B ein Aryl oder Heteroaryl-niederes Alkylen ist, können die zuvor beschriebenen Reaktionsverfahrensweisen zur Herstellung von Verbindungen der Formel I angewandt werden, oder die Synthese kann alternativ unter Verwendung von Piperazinderivaten durchgeführt werden, worin B eine Schutzgruppe ist (z. B. tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzyl der andere Aminoschutzgruppen, beschrieben in Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, New York, 1991). Bei Anwendung der gleichen allgemeinen Syntheseverfahren wie zuvor beschrieben, werden Verbindungen der Formel I erhalten, worin B eine Schutzgruppe ist. Einfache und übliche Entschützungsverfahren erlauben die Herstellung von Verbindungen der nachfolgenden Formel XIV, die mit einem geeigneten Alkyl- oder Heteroalkylhalogenid alkyliert werden kann, um erfindungsgemäße Verbindungen hervorzubringen.
BEISPIEL 1
1-(3,3-Diphenylpronyl)-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-hydrochlorid
Schritt a) 1-(3,3-Diphenylpropionyl)-4-(2-methoxypheyl)-piperazin
Zu einer Lösung von 1,13 g von 3,3-Diphenylpropionsäure und 1,06 g 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin in 25 ml Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von 0–5°C, wurden nacheinander 0,9 ml 93% Diethylcyanophosphonat und 0,77 ml Triethylamin unter Rühren zugegeben. Die resultierende Lösung wurde danach 5 h bei Raumtemperatur gerührt, in 250 ml Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockene verdampft. Der resultierende ölige Rückstand wurde anschließend mit Flashchromatographie gereinigt (Chloroform: Ethylacetat 9 : 1). Dieses Verfahren ergab die Titelverbindung (100%).
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 7,15–7,35 (m, 10H; Phenylprotonen); 6,75–7,05 (m, 4H, Methoxyphenyl CHs); 4,69 (t, 1H, CH); 3,85 (s, 3H, OCH₃); 3,67–3,77 (m, 2H, (CH(H))₂NC(O) äquatorial); 3,50–3,60 (m, 2H, (CH(H))₂NC(O)axial); 3,09 (d, 2H, CH₂; 2,83–2,93 (m, 2H, Piperazinprotonen); 2,67–2,77 (m, 2H, Piperazinprotonen).
Schritt b) 1-(3 3-Diphenylpropyl)-4-(2-methoxyphenyl)-piperazinhydrochlorid
0,44 g Lithiumaluminiumhydrid wurden unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 2,0 g 1-(3,3-Diphenylpropionyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazin, das wie oben beschrieben hergestellt wurde, in 45 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 2,5 Stunden bei Rückfluss gerührt. Die Mischung wurde gekühlt. 5 ml Ethylacetat wurden vorsichtig zugegeben, gefolgt von 5 ml Ethanol. Als nächstes wurde die Mischung in 225 ml Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene verdampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit Flashchromatographie gereinigt (Petroleumether – Ethylacetat 7 : 3). Der aus der Abdampfung erhaltene Rückstand der wiedergewonnenen Fraktionen wurde anschließend in Ethylacetat gelöst, und zu der resultierenden Lösung wurde ein molares Äquivalent 2 N ethanolischer Chlorwasserstoff gegeben. Die Filtration ergab 0,83 g (39%) des Titelprodukts.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 12,75–13,10 (br, 1H, NH⁺); 7,15–7,35 (m, 10H, Phenyl CHs); 6,80–7,12 (m, 4H, Methoxyphenyl CHs); 3,99 (t, 1H, CH); 3,85 (s, 3H, OCH₃); 3,38–3,70 (m, 6H, Piperazinprotonen, CH ₂NH⁺); 2,85– 3,15 (m, 4H, Piperazinprotonen); 2,65–2,82 (m, 2H, CH ₂CH).
BEISPIEL 2
1-(3,3-Diphenylpropyl)-4-[5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)]-piperazin-methansulfonat
Schritt a) 1-(3,3-Diphenylpropionyl)-4-[5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)]-piperazin
Dieses Produkt wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, Schritt a), erhalten, ausgenommen dass das 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin hier durch 1-[5-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl)-piperazin ersetzt wurde. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (Chloroform : Ethylacetat 8 : 2) gereinigt. Ausbeute: 85%.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 7,15–7,35 (m, 10H, Phenyl CHs); 6,74 (dd, 1H, Benzodioxan H7); 6,60 (dd, 1H, Benzodioxan H6); 6,40 (dd, 1H, Benzodioxan H8); 4,68 (t, 1H, CH); 4,15–4,35 (m, 4H, OCH₂CH₂O); 3,65–3,75 (m, 2H, (CH(H))₂NC(O) äquatorial); 3,45–3,55 (m, 2H, (CH(H)₂NC(O)axial); 3,10 (d, 2H, CH₂C(O)); 2,85–2,95 (m, 2H, Piperazinprotonen); 2,65–2,75 (m, 2H, Piperazinprotonen).
Schritt b) 1-(3,3-Dipyhenylpropyl)-4-[5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)]-piperazin-methansulphonat
Diesem Produkt wurde durch das in Beispiel 1, Schritt b) beschriebene Verfahren erhalten, außer dass 1-(3,3-Diphenylpropionyl)-4-[5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)]-piperazin, das wie oben beschrieben hergestellt wurde, anstatt 1-(3,3-Diphenylpropionyl)-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin verwendet wurde. Der Rückstand aus der Säulenchromatographie wurde in Ethylacetat gelöst, gefolgt von der Zugabe von einem molaren Äquivalent Methansulfonsäure (0,5 M Lösung in Ethylacetat). Nach Belassen der resultierenden Lösung über Nacht bei 3°C wurde das kristallisierte Titelprodukt durch Filtration wiedergewonnen. Smp. 194–195°C. Ausbeute: 21%.
¹H-NMR (DMSO-d₆, δ): 9,35–9,55 (br, 1H, NH⁺); 7,12–7,40 (m, 10H, Phenyl CHs); 6,75 (dd, 1H, Benzodioxan H7); 6,50–6,58 (2dd, 2H, Benzodioxan H6, H8); 4,18–4,28 (m, 4H, OCH₂CH₂O); 4,05 (t, 1H, CH); 3,45–3,68 (m, 4H, Piperazinprotonen); 2,80–3,30 (m, 6H, Piperazinprotonen, CHCH₂CH₂); 2,45–2,55 (m, 2H, CHCH ₂CH₂); 2,30 (s, 3H, CH₃S).
BEISPIEL 3
3-[3,3-Bis-(4-nitrophenyl)propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid ·0,8 H₂O
Schritt a) 1-[3,3-Bis-(4-nitrophenyl)-propionyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin
Dieses Produkt wurde durch das in Beispiel 1, Schritt a) beschriebene Verfahren erhalten, außer dass 3,3-Diphenylpropionsäure hier durch 3,3-Bis-(4-nitrophenyl)-propionsäure ersetzt wurde (hergestellt in Übereintimmung mit dem Verfahren nach Pfeiffer et al., Annalen 1983, 581,149). Zusätzlich wurde die Extraktion hier mit Chloroform statt mit Ethylacetat ausgeführt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Kristallisation aus 80% Ethanol gereinigt. Der erhaltene Feststoff (48%) schmolz bei 159–163°C.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 8,18 (dd, 4H, Nitrophenyl H3, 5); 7,42 (dd, 4H, Nitrophenyl H2, 6); 6,80–7,14 (m, 4H, Methoxyphenyl CHs); 4,97 (t, 1H CH); 3,86 (s, 3H, OCH₃); 3,67–3,78 (m, 2H, CHCH ₂); 3,58–3,67 (m, 2H, CON(CHH)₂ äquatoriale); 3,16 (d, 2H, CON(CHH)₂ axiale); 2,90–3,07 (m, 4H, verbleibende Piperazinprotonen).
Schritt b) 1-[3,3-Bis-(4-nitrophenyl)-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid·0,8 H₂O
Zu einer Lösung von 0,49 g 1-[3,3-Bis-(4-nitrophenyl)-propionyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, gerührt unter einer Stickstoffatmosphäre, wurden bei einer Temperatur von 0–5°C, 1,25 ml Boran-Dimethylsulfid gegeben (2 M Lösung in Tetrahydrofuran). Die erhaltene Mischung wurde anschließend 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gefolgt durch eine Abkühlung auf 0°C und der Zugabe von 1 ml Methanol und anschließendem 0,5 h Rühren innerhalb des Temperaturbereichs von 20–25°C. Anschließend wurden 0,5 ml 4 N isopropanolischer Chlorwasserstoff zugegeben. Die resultierende Mischung wurde dann für 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, mit 20 ml Methanol verdünnt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 10 ml Wasser aufgenommen und die resultierende Mischung wurde durch Zugabe von 1 N Natriumhydroxid basisch gemacht. Danach folgte eine Extraktion mit 3 × 5 ml Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen wurden anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde anschließend in 18 ml Methanol gelöst, gefolgt von der Acidifizierung der erhaltenen Lösung mit einem Überschuss von 4 N isopropanolischem Chlorwasserstoff. Nach drei Stunden bei 0°C wurde das kristallisierte Titelprodukt durch Filtration gewonnen, und man erhielt 0,31 g (55,7%) Kristalle, die bei 191–194°C schmolzen und 0,8 mol Wasser enthielten.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 11,25–11,45 (br, 1H, NH⁺); 8,20 (dd, 4H, Nitrophenyl H3, 5); 7,70 (dd, 4H, Nitrophenyl H2, 6); 6,85–7,07; (m, 4H, Methoxyphenyl CHs); 5,85–6,18 (br, 2,6H, H₂O und NH+); 4,54 (t, 1H, CH); 3,77 (s, 3H, OCH₃); 3,55–3,65 (m, 4H, Piperazinprotonen); 3,07–3,25 (m, 4H, Piperazinprotonen); 2,90 – 3,07 (m, 2H, CHCH_nCH ₂N); 2,63–2,80 (m, 2H, CHCHCH₂N).
BEISPIEL 4
1-[3,3-Bis-(4-methoxyphenyl)propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid
Schritt a) 1-[3,3-Bis-(4-methoxyphenyl)propionyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid
Dieses Produkt wurde in Übereinstimmung mit dem in Beispiel 1, Schritt a) beschriebenen Verfahren erhalten, außer dass 3,3-Bis-(4-methoxyphenyl)propionsäure (hergestellt in Übereinstimmung mit dem von Klemm, L., in J. Org. Chem. 1958, 23, 344 bereitgestelltem Verfahren) anstatt 3,3-Diphenylpropionsäure verwendet wurde. Zusätzlich wurde die Extraktion hier mit Diethylether statt Ethylacetat ausgeführt, und der erhaltene Extrakt wurde nach seiner Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat mit Chlorwasserstoffsäure acidifiziert (3 N Lösung in Diethylether). Das Prezipitat wurde dann durch Filtration wiedergewonnen und aus Aceton rekristallisiert. Das Titelprodukt (65,5%) schmolz bei 175–179°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆, δ): 9,50 (br, 1H, NH⁺); 7,15–7,25 (m, 4H, AA' 4-methoxyphenyl CHs des AA'BB' Systems); 6,88–7,25 (m, 4H, 2-Methoxyphenyl CHs); 6,76–6,85 (m, 4H, BB' 4-Methoxyphenyl CHs des AA'BB' Systems); 4,38 (t, 1H, CH); 3,82 (s, 3H, OCH₃); 2,88–3,15 (m, 6H, Piperazinprotonen, C(O)CH₂).
Schritt b) 1-[3,3-Bis-(4-methoxyphenyl)-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochrorid
Dieses Produkt wurde in Übereinstmmung mit dem in Beispiel 3, Schritt b) beschriebenen Verfahren erhalten, außer dass hier 1-[3,3-Bis-(4-methoxyphenyl)-propionyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin anstatt 1-[3,3-Bis-(4-nitrophenyl)-propionyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin verwendet wurde. Zusätzlich wurde die Extraktion hier mit Ethylacetat statt mit Chloroform ausgeführt. Der erhaltene Rückstand wurde in Diethylether gelöst. Anschließend wurde nach Behandlung mit Aktivkohle die resultierende Lösung mit einem Überschuss Chlorwasserstoffsäure acidifiziert (3 N Lösung in Diethylether). Nach 3 h wurde das Precipitat durch Filtration wiedergewonnen. Das Titelprodukt schmolz bei 163–171°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆, δ): 8,80–8,90 (br, 2H, NH⁺); 7,18–7,30 (m, 4H, AA' 4-Methoxyphenyl CHs des AA'BB' Systems); 6,80–7,05 (m, 8H, 2-Methoxyphenyl CHs und BB' 4-Methoxyphenyl CHs des AA'BB' Systems); 3,92 (t, 1H, CH); 3,78 (s, 3H, OCH₃); 3,71 (s, 6H, 2 OCH₃); 3,35–3,62 (m, 4H, Piperazinprotonen); 3,03–2,25 (m, 4H, Piperazinprotonen); 2,85–3,03 (m, 2H, CH CH₂CH); 2,42–2,52 (m, 2H, CH₂CH CH).
BEISPIEL 5
1-[N-N-Bis-(2-pyridyl)-2-aminoethyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 1,71 g Bis-(2-pyridyl)amin in 50 ml Toluol wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 0,55 g 95% Natriumamid gegeben, gefolgt von 2,54 g 1-(2-Chlorethyl)-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wurde vorsichtig mit 10 ml Methanol verdünnt und anschließend 15 Minuten gerührt. 20 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat wurden zugegeben. Anschließend wurde nach 10 Minuten weiterem Rühren die Phasenseparation durchgeführt, und die wässrige Phase wurde danach mit Ethylacetat reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum zur vollständigen Trockene eingedampft. Der rohe Rückstand wurde dann mit Flashchromatographie gereinigt (Petroleumether : Ethylacetat : 2,2 N methanolischer Ammoniak, Gradient von 6 : 4 : 0,2 bis 4 : 6 : 0,2). Die wiedergewonnenen Fraktionen wurden dann zur vollständigen Trockene eingedampft, was 2,51 g (64,5%) des Titelprodukts als eine Base ergab. Dieses Material wurde anschließend in 45 ml Ethylacetat gelöst, zu welchem ein molares Äquivalent 1 M ethanolischer Chlorwasserstoff gegeben wurde. Stehenlassen über Nacht bei 0°C ergab das Titelprodukt in kristalliner Form, das bei 218–220°C schmolz.
¹H-NMR (DMSO-d₆, δ): 8,40 (dd, 2H, Pyridin H6); 7,74 (ddd, 2H, Pyridin H4); 7,28 (dd, 2H, Pyridin H3); 6,90–7,15 (m, 6H, Pyridin H5, Phenyl CHs); 4,58 (t, 2H, PyNCH₂); 4,35–5,15 (br, 1H, NH⁺); 3,80 (s, 3H, OCH₃); 2,95– 3,35 (m, 10H, Piperazinprotonen und PyNCH₂CH ₂).
BEISPIEL 6
1-[3-Cyano-3,3-bis-(2-pyridyl)-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin
Zu einer Suspension von 0,21 g 95% Natriumamid in 2 ml 1,2-Dimethoxyethan wurde tropfenweise eine Lösung von 0,78 g 2,2-Bis-(2-pyridyl)-acetonitril (hergestellt wir beschrieben in Heterocycles 1995, 40, 757) in 8 ml 1,2-Dimethoxyethan gegeben, unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur. Nach 1 h wurden tropfenweise 1,02 g 1-(2-Chlorethyl)-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin, gelöst in 4 ml 1,2-Dimethoxyethan, gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde dann 20 h unter Rückfluss erhitzt, gefolgt von der Abkühlung auf Raumtemperatur, und wurde dann vorsichtig in 40 g Eis gegossen, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann gründlich unter Vakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde dann mit Flashchromatographie (Ethylacetat : Methanol, Gradient von 10 : 0 bis 9 : 1) gereinigt. Die wiedergewonnenen Fraktionen wurden dann zur vollständigen Trockene eingedampft, was 1,13 g des Titelprodukts (68,4%) ergab.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 8,60 (dd, 2H, Pyridin H6); 7,58–7,73 (m, 4H, Pyridin H3, 4); 7,22 (ddd, 2H, Pyridin H5); 6,83–7,03 (m, 4H, Methoxyphenyl CHs); 3,84 (s, 3H, OCH₃); 2,85–3,08 (m, 6H, Piperazinprotonen, CCH ₂CH₂N); 2,55 –2,70 (m, 6H, Piperazinprotonen, CCH₂CH ₂N).
BEISPIEL 7
1-[3-Cyano-3-phenyl-3-(2-pyridyl)-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid
Dieses Produkt wurde wie in Beispiel 6 beschrieben hergestellt, außer dass 2,2-Bis-(2-pyridyl)-acetonitril hier durch 2-Phenyl-2-(2-pyridyl)-acetonitril ersetzt wurde (hergestellt wie beschrieben in Helv. Chim. Acta 1944, 27, 1748).
Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Flashchromatographie gereinigt (Ethylacetat : Petroleumether 6 : 4). Nach anschließender Abdampfung der wiedergewonnenen Fraktionen ergab dieses Verfahren das Titelprodukt als eine Base (86%). Dieses Produkt wurde anschließend in Ethanol gelöst, zu welchem dann ein Überschuss 5 M isopropanolischer Chlorwasserstoff gegeben wurde. Schließlich wurde nach Stehenlassen über Macht bei Raumtemperatur das Titelprodukt durch Filtration gewonnen, welches bei 228–230°C schmolz.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 11,50–11,75 (br, 1H, NH⁺); 8,65 (dd, 2H, Pyridin H6); 8,25–8,60 (br, 1H, NH⁺); 8,40 (ddd, 2H, Pyridin H4); 7,45–7,60 (m, 7H, Pyridin H3, 5, Phenyl CHs); 6,85–7,10 (m, 4H, Methoxyphenyl CHs); 3,77 (s, 3H, OCH₃); 3,0–3,75 (m, 12H, Piperazinprotonen und CH₂CH₂).
BEISPIEL 8
1-[3,3-Bis-(2-pyridyl)-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-pipeperazin
Eine Mischung von 2,44 g 1-[3-Cyano-3,3-bis-(2-pyridyl)-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin, hergestellt wie in Beispiel 6 beschrieben, und 12 ml 70% Schwefelsäure wurden bei 125°C 1,5 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, vorsichtig in 100 g Eis gegossen, mit Wasser verdünnt, mit 35% Natriumhydroxid alkalisiert und mit Ethylacetat (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur kompletten Trockene eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Flashchromatographie gereinigt (Ethylacetat : 2,2 N methanolischer Ammoniak 9,6 : 0,4). Die wiedergewonnenen Fraktionen wurden dann zur kompletten Trockene eingedampft, und man erhielt 1,87 g des Titelprodukts (82%).
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 8,55 (dd, 2H, Pyridin H6), 7,58 (ddd, 2H, Pyridin H4); 7,36 (dd, 2H, Pyridin H3); 7,10 (ddd, 2H, Pyridin H5); 6,79–7,03 (m, 4H, Methoxyphenyl CHs); 4,37 (t, 1H, CH); 3,84 (s, 3H, OCH₃); 2,95–3,12 (m, 4H, Piperazinprotonen); 2,55–2,73 (m, 4H, Piperazinprotonen); 2,30–2,55 (m, 4H, CCH₂CH₂N).
BEISPIEL 9
1-[3-Phenyl-3-(2-pyridyl)-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin und
BEISPIEL 10
1-[3-Carbamoyl-3-phenyl-3-(2-pyridyl)-propyl-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin
Eine Mischung von 1,26 g 1-[3-Cyano-3-phenyl-3-(2-pyridyl)-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin, hergestellt wie in Beispiel 7 beschrieben, und 6,2 ml 70% Schwefelsäure wurden bei 125°C 40 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, vorsichtig in 60 g Eis gegossen, mit Wasser verdünnt, mit 35% Natriumhydroxid alkalisiert und mit Ethylacetat extrahiert (2 × 60 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden anschließend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von einer Abdampfung zur Trockene unter Vakuum. Das erhaltene Rohprodukt wurde dann mit Flashchromatographie gereinigt (Ethylacetat : Petroleumether : 2,7 N methanolischer Ammoniak, Gradient von 5 : 5 : 0,5 bis 8 : 2 : 0,5). Die anschließende Abdampfung der weniger polaren Fraktionen zur Trockene im Vakuum ergab 0,25 g der Verbindung aus Beispiel 9.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 8,59 (dd, 1H, Pyridin H6); 7,54 (ddd, 1H, Pyridin H4); 7,08–7,41 (m, 7H, Pyridin H3, 5, Phenyl CHs); 6,82–7,07 (m, 4H, Methoxyphenyl CHs); 4,18 (t, 1H, CHCH₂); 3,85 (s, 3H, OCH₃); 3,00–3,15 (m, 4H, Piperazineprotonen); 2,25–2,73 (m, 8H, Piperazinprotonen und CH₂CH₂).
Die Verdampfung der mehr polaren Fraktionen ergab 0,78 g des Produkts von Beispiel 10 als ein Öl. Dieses wurde aus Acetonitril kristallisiert, was nach Filtration 0,35 g eines bei 156–164°C schmelzenden Feststoffs ergab.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 9,20–9,40 (br, 1H, CONH₂); 8,55 (dd, 1H, Pyridin H6); 7,60 (dd, 1H, Pyridin H4); 7,10–7,35 (m, 7H, Pyridin H3, 5, Phenyl CHs); 6,80–7,05 (m, 4H, Methoxyphenyl CHs); 5,60–5,75 (br, 1H, CONH₂); 3,83 (s, 3H, OCH₃); 2,15–3,15 (m, 12H, Piperazinprotonen und CH₂CH₂).
BEISPIEL 11
1-[N-(2-Nitrophenyl)-N-(2-pyridyl)-2-aminoethyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin
Eine Mischung von 0,43 g 1-[N-(2-Nitrophenyl)-2-aminoethyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin (hergestellt wie in US 3472854 beschrieben), 0,19 g 2-Brompyridin, 0,17 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 0,01 g gepulvertem Kupfer wurden auf 100°C erhitzt und bei dieser Temperatur 3 Stunden belassen. Weitere 0,138 g 2-Brompyridin wurden zugegeben und die Mischung wurde auf 160°C erhitzt und bei dieser Temperatur 24 Stunden belassen. Nach Abkühlen der Mischung auf Raumtemperatur und Extraktion mit Ethylacetat (2 × 20 ml), wurden dann die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Flashchromatographie (Ethylacetat : Petroleumether 7 : 3) gereinigt. Die wiedergewonnenen Fraktionen ergaben nach der Abdampfung zur Trockene 0,25 g der Titelverbindung (52%).
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 8,12 (dd, 1H, Pyridin H6); 7,98 (dd, 1H, Nitrophenyl H3); 7,52–7,70 (m, 2H, aromatische); 7,30–7,50 (m, 2H, aromatische); 6,79 –7,03 (m, 4H, Methoxyphenyl CHs); 6,65 (dd, 1H, Pyridin H5); 6,33 (dd, 1H, Pyridin H3); 4,08 (t, 2H, CH₂NPy); 3,84 (s, 3H, OCH,); 2,90–3,05 (m, 4H, Piperazinprotonen); 2,80 (t, 2H, CH ₂CH₂NPy); 2,60–2,75 (m, 4H, Piperazinprotonen).
BEISPIEL 12
1-[3-Cyano-3-(2-nitrophenyl)-3-phenylpropyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin
Schritt a) 1-(3-Cyano-3-phenylpropyl)-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin
Dieses Produkt wurde durch das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren synthetisiert, aber Phenylacetonitril wurde statt 2,2-Bis-(2-pyridyl)-acetonitril verwendet und Toluol wurde statt 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel verwendet. Die Reaktionsmischung wurde 3,5 Stunden bei 80°C gerührt. Das Rohprodukt wurde mit Flashchromatographie gereinigt (Ethylacetat Petroleumether 6 : 4). Die wiedergewonnenen Fraktionen wurden dann zur Trockene eingedampft, was 0,96 g der Titelverbindung (57,3%) ergab.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 7,35–7,45 (m, 5H, Phenyl CHs); 6,79–7,03 (m, 4H, Methoxyphenyl CHs); 4,08 (t, 1H; CH); 3,86 (s, 3H, OCH₃); 3,05–3,20 (m, 4H, Piperazinprotonen); 2,38–2,70 (m, 6H, Piperazinprotonen, 2H von CH₂CH₂); 1,95–2,35 (m, 2H, 2H von CH₂CH₂).
Schritt b) 1-[3-Cyano-3-(2-nitrophenyl)-3-phenylpropyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin
Eine Mischung von 0,24 g 1-(3-Cyano-3-phenylpropyl)-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin, 0,11 g 2-Chlor-nitrobenzol, 0,5 ml 50% Natriumhydroxid, 0,02 g Triethylbenzylammoniumchlorid und 0,5 ml Toluol wurden 6 Stunden bei 60°C gerührt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 20 ml Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Rohrmaterial wurde mit Flashchromatographie gereinigt (Ethylacetat Petroleumether 5 : 5). Die wiedergewonnenen Fraktionen wurden dann zur vollständigen Trockene eingedampft, was 0,12 g der Titelverbindung (36%) ergab. Diese wurde dann in Dichlormethan gelöst, unter Vakuum zur Trockene eingedampft und im Vakuum (1 mmHg) getrocknet. Smp.: 61–64°C.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 8,05 (dd, 1H, Nitrophenyl H3); 7,50–7,73 (m, 3H, Nitrophenyl H 4, 5, 6 ); 7,20–7,35 (m, 5H, Phenyl CHs); 6,79–7,03 (m, 4H, Methoxyphenyl CHs); 3,84 (s, 3H, OCH₃); 2,95–3,15 (m, 5H, Piperazinprotonen, CH(H)CH₂N); 2,35–2,75 (m, 7H, Piperazinprotonen, CH(H)CH ₂N).
BEISPIEL 13
1-[3-Carbamoyl-3-(2-nitrophenyl)-3-phenylpropyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin
Dieses Produkt wurde durch das in Beispiel 8 beschriebene Verfahren erhalten, aber 1-[3-Cyano-3-(2-nitrophenyl)-3-phenylpropyl)-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin; hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben, wurde anstatt 1-[3-Cyano-3,3-bis-(2-pyridyl)-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin verwendet und 105 Minuten erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung wurde das erhaltene Rohprodukt durch Flashchromatographie (Ethylacetat : Methanol 95 : 5) gereinigt. Die wiedergewonnenen Fraktionen wurden dann zur Trockene eingedampft, was 0,1 g der Titelverbindung als ein Öl (46%) ergab.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 7,75–7,82 (m, 1H, Nitrophenyl H3); 7,55 7,80 (m, 1H, CONH₂); 7,25–7,50 (m, 7H, Phenyl CHs, Nitrophenyl H 4, 5); 7,05–7,15 (m, 1H, Nitrophenyl H6); 6,79–7,03 (m, 4H, Methoxyphenyl CHs); 5,30– 5,55 (m, 1H, CONH₂); 3,84 (s, 3H, OCH₃); 3,00–3,15 (m, 4H, Piperazinprotonen); 2,25–2,95 (m, 8H, Piperazinprotonen, CH₂CH₂).
BEISPIEL 14
1-[3-Hydroxy-3,3-bis-(2-pyridyl)-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin
0,72 ml einer 2,5 M Lösung von Butyllithium in Hexan wurden tropfenweise über eine Zeitspanne von 5 Minuten zu einer Lösung von 0,17 ml 2- Brompyridin in 6 ml Tetrahydrofuran gegeben, bei einer Temperatur von –50°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 6 Minuten bei –55°C wurden tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten eine Lösung von 0, 5 g Ethyl-3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propionat (hergestellt wie in DE 2555290 beschrieben) in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Als nächstes wurde die Reaktion, nach Beibehaltung bei –50°C über 1,5 h, durch Zugabe einer gesättigten Ammoniumchloridlösung abgeschreckt. Die resultierende Mischung wurde dann mit 2 × 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde dann mit Flashchromatographie gereinigt (Ethylacetat : 2,2 N methanolischer Ammoniak, 99 : 1). Die wiedergewonnenen Fraktionen wurden zur Trockene eingedampft, um 0,11 g der Titelverbindung (15%) zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 8,56 (dd, 2H, Pyridin H6); 7,79 (dd, 2H, Pyridin H4); 7,64 (ddd, 2H, Pyridin H3); 7,10 (ddd, 2H, Pyridin H5); 6,85–7,03 (m, 4H, Methoxyphenyl CHs); 3,84 (s, 3H, OCH₃); 2,95–3,12 (m, 4H, Piperazinprotonen); 2,76 (t, 2H, C(OH)CH ₂CH₂); 2,55–2,75 (m, 4H, Piperazinprotonen); 2,50 (t, 2H, C(OH)CH₂CH ₂).
BEISPIEL 15
1-[3-Cyano-3-(2-nitrophenyl)-3-(2-pyridyl)-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin.
Schritt a) 1-[3-Cyano-3-(2-pyridyl)-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin
Dieses Produkt wurde durch das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren synthetisiert, aber das 2,2-Bis-(2-pyridyl)-acetonitril durch 2-(2-Pyridyl)-acetonitril ersetzt und unter Rückfluss 3,5 Stunden gerührt. Das erhaltene Rohprodukt wurde dann mit Flashchromatographie gereinigt (Ethylacetat). Die wiedergewonnenen Fraktionen wurden dann zur Trockene eingedampft, was die Titelverbindung ergab (46,3 % ).
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 8,60 (dd, 1H, Pyridin H6); 7,75 (ddd, 1H, Pyridin H4); 7,45 (dd, 1H, Pyridin H3); 7,25 (ddd, 1H, Pyridin H5); 6,85–7,05 (m, 4H, Methoxyphenyl CHs); 4,25 (dt, 1H, CHCN), 3,85 (s, 3H, OCH₃); 3,05–3,15 (m, 4H, Piperazinprotonen); 2,45 – 2,75 (m, 6H, Piperazinprotonen und CHCH₂CH ₂); 2,15–2,35 (m, 2H, CHCH ₂CH₂).
Schritt B) 1-[3-Cyano-3-(2-nItrophenyl)-3-(2-pyridyl)-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin
Eine Lösung von 0,66 g 1-[3-Cyano-3-(2-pyridyl)-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin in 5 ml 1,2-Dimethoxyethan wurden bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Suspension von 0,09 g 95 % Natriumamid in 2,5 ml 1,2-Dimethoxyethan gegeben. Nach 1,5 h wurde eine Lösung von 0,23 ml 1-Fluor-2-nitrobenzol in 1 ml 1,2-Dimethoxyethan zugegeben und die Mischung wurde 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung vorsichtig in 20 ml Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rest wurde mit Flashchromatographie gereinigt (Ethylacetat : Petroleumether 7 : 3), um 0,2 g (23%) der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 8,50 (dd, 1H, Pyridin H6); 8,00 (ddd, 1H, Nitrophenyl H3); 7,65–7,70 (m, 3H, Pyridin H4 und 2 CHs von Nitrophenyl); 7,50–7,60 (m, 3H, Pyridin H3 und 1 CH von Nitrophenyl); 7,24 (ddd, 1H, Pyridin H5); 6,80– 7,05 (m, 4H, Methoxyphenyl CHs); 3,84 (s, 3H, OCH₃); 2,90–3,11 (m, 6H, Piperazinprotonen und CCH₂CH ₂); 2,40–2,65 (m, 6H, Piperazinprotonen und CHCH ₂CH₂).
BEISPIEL 16
1(4-1H-Indolyl)-4-[3-3-bis-(2-pyridyl)-propyl]-piperazin
Schritt a) 3,3-Bis-(2-pyridyl)-propionaldehyd-dimethylacetal
Dieses Produkt wurde wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass Bis-(2-pyridyl)-amin durch Bis-(2-pyridyl)-methan ersetzt wurde (hergestellt wie beschrieben in Heterocycles 1995, 40, 757–776) und 2-Bromacetaldehyd-dimethylacetal wurde ersatzweise für 1-(2-Chlorethyl)-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin eingesetzt. Nach 12,5 h unter Rückfluss wurde die Reaktionsmischung wie oben beschrieben aufgearbeitet. Der rohe Rückstand wurde mit Flashchromatographie gereinigt (Ethylacetat : Petroleumether : 2,2 N methanolischer Ammoniak 6 : 4 : 0,6), was das Titelprodukt (77%) ergab.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 8,53 (dd, 2H, Pyridin H6); 757 (ddd, 2H, Pyridin H4); 7,33 (dd, 2H, Pyridin H3); 7,10 (ddd, 2H, Pyridin H5); 4,45 (t, 1H, CH(OCH₃)₂); 4,20 (t, 1H, CHC); 3,27 (s, 6H, OCH₃); 2,57 (dd, 2H, CH₂).
Schritt b) 3,3-Bis-(2-pyridyl)-propionaldelhyd
Eine Lösung von 1,86 g 3,3-Bis-(2-pyridyl)-propionaldehyd-dimethylacetal und 0,08 g 1,4-Dihydrochinon in 36 ml 2 N HCl wurde 15 Minuten bei 80°C gerührt, auf 0°C abgekühlt, mit 50 ml Dichlormethan verdünnt und mit 20% wässrigem Natriumcarbonat (pH = 7–8) neutralisiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, was 1,15 g der rohen Titelverbindung als einen grauen glasartigen Feststoff ergab, der im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Schritt c) 1-(4-1H-Indolyl)-4-[3,3-bis-(2-pyridyl)-propyl]-piperazin
Eine Mischung von 1,15 g 3,3-Bis-(2-pyridyl)-propionaldehyd, 1,2 g 1-(-4-Indolyl)-piperazin (hergestellt wie in EP 0138280 beschrieben), 1,24 ml Essigsäure, 1,71 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 85 ml 1,2-Dichlorethan wurden bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Danach wurde mit Wasser verdünnt und Natriumcarbonat alkalisiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, um 1,53 g Rohprodukt zu ergeben. Dieses wurde mit Flashchromatographie gereinigt (Ethylacetat : 2,2 N methanolischer Ammoniak, Gradient von 9,4 : 0,6 bis 9,2 : 0,8), was 0,28 g (13%) der Titelverbindung als ein Öl ergab.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 8,55 (dd, 2H, Pyridin H6); 8,25 (bs, 1H, NH), 7,52 (ddd, 2H, Pyridin H4); 7,38 (dd, 2H, Pyridin H3); 7,02–7,17 (m, 5H, Pyridin H5, Indol H2, 6, 7); 6,50–6,60 (m, 2H, Indol H3, 5); 4,40 (t, 1H, CH); 3,15– 3,30 (m, 4H, Piperazinprotonen); 2,60–2,75 (m, 4H, Piperazinprotonen); 2,35– 2,60 (m, 4H, CCH₂CH₂N).
BEISPIEL 17
1-[3-Carbamoyl-3-(2-nitrophenyl)-3-(2-pyridyl)-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 10 beschrieben hergestellt, aber 1-[3-Cyano-3-(2-nitrophenyl)-3-(2-pyridyl)-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin, hergestellt wie in Beispiel 15 beschrieben, wurde anstatt 1-[3-Cyano-3-phenyl-3-(2-pyridyl)-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin verwendet, und die Reaktionsmischung 2,5 h bei 140°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit 35 Natriumhydroxid alkalisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von der Abdampfung zur Trockene unter Vakuum. Das erhaltene Rohprodukt wurde dann mit Flashchromatographie gereinigt (Ethylacetat-Methanol 9,5 : 0,5). Die anschließende Abdampfung der weniger polaren Fraktionen zur Trockene im Vakuum ergab die Titelverbindung (37%) als ein bei 63–72°C schmelzender Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 8,50 (dd, 1H, Pyridin H6); 8,00 (ddd, 1H, Nitrophenyl H3); 7,65–7,70 (m, 3H, Pyridin H4 und 2 CHs von Nitrophenyl); 7,50–7,60 (m, 3H, Pyridin H3 und 1 CH von Nitrophenyl); 7,24 (ddd, 1H, Pyridin H5); 6,80– 7,05 (m, 4H, Methoxyphenyl CHs); 3,84 (s, 3H, OCH₃); 2,90–3,11 (m, 6H, Piperazinprotonen und CCH₁CH ₂); 2,40–2,65 (m, 6H, Piperazinprotonen und CCH ₂CH₂).
BEISPIEL 18
Wirkungen auf die volumen-induzierten rhythmischen Harnblasenentleerungs-Kontraktionen in anästhesierten Ratten
A. Methoden:
Weibliche Sprague Dawley Ratten mit 225–275 g Gewicht (Crl: Cdo BR, Charles River Italia) wurden verwendet. Die Tiere wurden mit freiem Zugang zu Futter und Wasser untergebracht und wurden bei einem erzwungenen 12 h alternierenden Licht-Dunkel-Zyklus bei 22–24°C mindestens eine Woche gehalten, außer während des Experiments. Die Aktivität auf die rhythmische Harnblasenentleerungs-Kontraktionen wurde gemäß der Methode von Dray (J. Pharmacol. Methods, 13: 157, 1985) ermittelt, mit einigen Modifikationen, wie bei Guarneri (Pharmacol. Res., 27: 173, 1993). Die Ratten wurden kurz durch subkutane Injektion von 1,25 g/kg (5 ml/kg) Urethan anästhesiert, wonach die Harnblase unter Verwendung eines mit physiologischer Salzlösung gefüllten PE 50 Polyethylenschlauchs durch die Harnröhre katheterisiert wurde. Der Katheter wurde mit einer Binde um die externe Harnröhrenmündung am Platz verankert und mit konventionellen Druckfühlern verbunden (Statham P23 ID/P23 XL). Der intravesikale Druck wurde kontinuierlich auf einem Schreiber angezeigt (Battaglia Rangoni KV 135 mit DCl/TI Verstärker). Die Harnblase wurde dann über den Aufzeichnungskatheder mit inkrementellen Volumina warmer (37°C) Salzlösung gefüllt, bis Reflexharnblasenentleerungs-Kontraktionen auftraten (normalerweise 0,8–1,5 ml). Für die intravenöse (i.v.) Injektion bioaktiver Verbindungen wurde ein mit physiologischer Salzlösung gefüllter PE 50 Polyethylenschlauch in die Jugularvene eingeführt.
Von dem Zystometrogramm wurde die Anzahl der 15 Minuten vor (Basiswerte) und nach der Behandlung aufgezeichneten Kontraktionen, wie auch die mittlere Amplitude dieser Kontraktionen (mittlere Höhe der Peaks in mm Hg) ermittelt.
Da die meisten Verbindungen einen Effekt produzierten, der am Beginn relativ schnell war und zu einer vollständigen Beendigung der Harnblasenkontraktionen führte, wurde die Bioaktivität in geeigneter Weise durch Messung der Dauer der Harnblasenstilllegung bestimmt (d. h. die Zeitdauer, während welcher keine Kontraktionen auftraten). Außerdem wurde die Anzahl der getesteten Tiere aufgezeichnet, die eine Reduktion der Kontraktionszahl > 30% gegenüber der in der Basisperiode beobachteten zeigten.
Um die Wirksamkeit der getesteten Verbindungen für die Inhibierung der Harnblasenentleerungs-Kontraktionen zu vergleichen, wurden gleich effektive Dosen, die in einer Verschwindenszeit von 10 Minuten (ED_10min) resultierten, mittels einer linearen Regressionsanalyse der kleinsten Quadrate errechnet. Auf diese Weise wurden ebenfalls extrapolierte Dosen errechnet, die eine Reduktion in der Kontraktionszahl von mehr als 30% in 50% der behandelten Ratten induzierten (ED₅₀, Frequenz), durch die Methode von Bliss (Bliss C. I., Quart. J. Pharm. Pharmacol. 11, 192–216, 1938). Nachdem die unterdrückenden Effekte der Wirkstoffinjektion nachließen, wurde die Höhe der Kontraktionspeaks mit der Höhe der zuvor, nach der intravenösen Kontrollverabreichung des Trägerstoffs, aufgezeichneten Peaks verglichen. Die Wirksamkeit der getesteten Verbindungen (ED₅₀ Wert: die extrapolierten Dosen, die eine 30% Reduktion der Amplitude der Kontraktionen in 50% der behandelten Ratten induzieren) wurde auf einer quantitativen Basis durch die Methode Bliss (Bliss C. I., Quart. J. Pharm. Pharmacol. 11, 192–216, 1938) ermittelt.
B. Ergebnisse
Die schnelle Dehnung der Harnblase in Urethan-anästhesierten Ratten produzierte eine Serie rhythmischer Harnblasenentleerungs-Kontraktionen, deren Charakteristika im Stand der Technik beschrieben und wohlbekannt sind (Maggi et al., Brain Res., 380: 83, 1986; Maggi, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 230: 500, 1984). Die Frequenz dieser Kontaktionen ist verknüpft mit dem sensorischen afferenten Arm des Reflexharnabgangs und mit der Integrität des Harnabgangs-Zentrums, wogegen ihre Amplitude einer Eigenschaft des efferenten Arms des Reflex ist. In diesem Modellsystem bewirken Verbindungen, die hauptsächlich auf das CNS wirken (wie Morphin), eine Blockierung in der Entleerungskontraktion, wogegen Wirkstoffe, die auf das Niveau des Detrusormuskels wirken, wie Oxybutynin, die Amplitude der Harnblasenkontraktionen erniedrigen.
Die nach der Verabreichung von Verbindungen nach dem Stand der Technik und erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
Effekte auf die rhythmischen Harnblasenentleerungs-Kontraktionen nach intravenöser Verabreichung.
Die Daten stellen die ED_10min Werte dar (die extrapolierte Dosis, welche ein 10-minütiges Verschwinden der Kontraktionen induziert); die ED₅₀ Werte (die extrapolierten Dosen, welche eine Reduktion der Kontraktionszahl > 30% in 50% der behandelten Ratten induzieren) (Frequenz), und die ED₅₀ Werte (die extrapolierten Dosen, die eine 30% Reduktion der Amplitude der Kontraktionen in 50% der behandelten Ratten induzieren) (Amplitude).
Alle erfindungsgemäßen Verbindungen, die getestet wurden, waren merklich wirksamer als Flavoxat, Oxybutynin und Imipramin in der Inhibierung der Entleerungskontraktionen, wie durch die erhaltenen ED_10min und ED₅₀ Werte veranschaulicht. Im Gegensatz zu Oxybutynin, und wie Flavoxat und Imipramin, beeinflussten die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht die Amplitude der Kontraktionen, was eine Nicht-Verschlechterung der Blasenkontraktilität anzeigt.
BEISPIEL 19
Radiorezeptorbindung an 5-HT_1A und andere verschiedene Neurotransmitter-Bindungsteilen.
A. Methoden:
Rekombinante humane 5HT_1A Rezeptoren
Der genomische Klon G-21, der den humanen 5HT_1A serotonergischen Rezeptor kodiert, wird stabil in eine humanen Zelllinie (HeLa) transfiziert. HeLa Zellen wurden als Monoschichten in Dulbecco's modifiziertem Eagle's Medium (DMEM) bei 5% CO₂ bei 37°C aufgezogen, das mit 10% fötalem Kalbsserum und Gentamizin (100 mg/ml) ergänzt war. Die Zellen wurden bei 95% Konfluenz von dem Anzuchtskolben mit einem Zellschaber abgelöst und in eiskaltem 5 mM Tris und 5 mM EDTA-Puffer (pH 7,4) lysiert. Die Homogenisate wurden bei 40 000 × g × 20 Minuten zentrifugiert und die Pellets wurden in einem kleinen Volumen eiskaltem 5 mM Tris und 5 mM EDTA-Puffer (pH 7,4) resuspendiert und sofort eingefroren und bei –70°C als zur Verwendung gelagert. Am Tag des Experiments wurden die Zellmembranen in Bindungspuffer resuspendiert: 50 mM Tris HCl (pH 7,4), 2,5 mM MgCl₂, 10 μM Pargylin (Fargin et al., Nature 335, 358–360, 1988).
Die Membranen wurden in einem Endvolumen von 1 ml 30 Minuten bei 30°C mit 0,2–1 nM [³H]8-OH-DPAT inkubiert, in Abwesenheit oder Anwesenheit konkurrierender Wirkstoffe. Die nicht spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 10 μM 5-HT bestimmt. Die Inkubation wurde durch Zugabe von eiskaltem Tris-HCl Puffer und schnelle Filtration durch 0,2% Polyethylenimin- vorbehandeltes Whatman GF/B oder Schleicher & Schuell GF 52 Filter gestoppt.
Native 5-HT_2A serotonergische Rezeptoren (von tierischen Geweben)
Bindungsstudien an nativen 5-HT_2A serotonergischen Rezeptoren (Craig A. und Kenneth J., Life Sci. 38, 117–127, 1986) an Membranen der Rattengroßhirnrinde ausgeführt. Männliche Sprague Dawley Ratten (200–300 g, SD Harlan/Nossan, Italien) wurden durch Halswirbelausrenkung getötet und die Großhirnrinden wurden herausgeschnitten und sofort in flüssigem Stickstoff gefroren und bei –70°C bis zur Verwendung gelagert. Die Gewebe wurden in 50 Volumen kaltem 50 mM Tris-HCl Puffer pH 7,4 unter Verwendung eines Polytronhomogenisators (Geschwindigkeit 7) homogenisiert (2 × 20 Sekunden). Die Homogenisate wurden bei 49000 × g 10 Minuten zentrifugiert, in 50 Volumen des gleichen Puffers resuspendiert, 15 Minuten bei 37°C inkubiert und noch zweimal zentrifugiert und resuspendiert. Die endgültigen Pellets wurden in 100 Volumen 50 mM Tris-HCl Puffer pH 7,7 suspendiert. Die Membranen wurden in einem Endvolumen von 1 ml 20 Minuten bei 37°C mit 0,7–1,3 nM [³H]Ketanserin (5-HT_2A Rezeptoren) inkubiert, in Abwesenheit oder Anwesenheit konkurrierender Wirkstoffe. Die nicht spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 2 μM Ketanserin bestimmt. Die Inkubation wurde durch Zugabe von eiskaltem 50 mM Tris-HCl Puffer und schnelle Filtration durch 0,2% Polyethylenimin-vorbehandeltes Whatman GF/B oder Schleicher & Schuell GF52 Filter gestoppt. Die Filter wurden dann mit eiskaltem Puffer gewaschen und die auf den Filtern zurückbleibende Radioaktivität wurde mit Flüssigscintillationsspektrometrie gezählt.
Native (Tiergewebe) α₁ adrenergische Rezeptoren
Bindungsstudien an nativen α₁ adrenergischen Rezeptoren wurden in Membranen der Rattengroßhirnrinde ausgeführt. Männliche Sprague Dawley Ratten (200–300 g, Charles River, Italien) wurden durch Halswirbelausrenkung getötet und die Großhirnrinden wurden herausgeschnitten und sofort in flüssigem Stickstoff gefroren und bei –70°C bis zur Verwendung gelagert. Die Gewebe wurden in 5.0 Volumen kaltem 50 mM Tris-HCl Puffer pH 7,4 unter Verwendung eines Polytronhomogenisators (Geschwindigkeit 7) homogenisiert (2 × 20 Sekunden). Die Homogenisate wurden bei 48000 × g 10 Minuten zentrifugiert, in 50 Volumen des gleichen Puffers resuspendiert, 15 Minuten bei 37°C inkubiert und noch zweimal zentrifugiert und resuspendiert. Die endgültigen Pellets wurden in 100 Volumen 50 mM Tris-HCl Puffer pH 7,4 suspendiert. Die Membranen wurden in einem Endvolumen von 1 ml 20 Minuten bei 37°C mit 0,1–0,5 nM [³H]Prazosin inkubiert, in Abwesenheit oder Anwesenheit konkurrierender Wirkstoffe. Die nicht spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 10 μM Phentolamin bestimmt.
Die Inkubation wurde durch Zugabe von eiskaltem 50 mM Tris-HCl Puffer und schnelle Filtration durch 0,2% Polyethylenimin-vorbehandeltes Whatman GF/B oder Schleicher & Schuell GF52 Filter gestoppt. Die Filter wurden dann mit eiskaltem Puffer gewaschen und die auf den Filtern zurückbleibende Radioaktivität wurde mit Flüssigscintillations-Spektrometrie gezählt.
B. Ergebnisse:
Die Inhibierung der spezifischen Bindung der Radioliganden durch die getesteten Wirkstoffe wurde analysiert, um den IC₅₀ Wert durch Verwendung des nichtlinearen Kurvenanpasssungsprogramms Allfit zu bestimmen (De Lean et al., Am. J. Physiol. 235, E97–E102, 1978). Der IC₅₀ Wert wird durch die Gleichung von Cheng & Prusoff (Cheng, Y. C.; Prusoff, W. H. Biochem. Pharmacol. 22, 3099–3108, 1973) in eine Affinititätskonstante (Ki) überführt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Diese Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe Affinität für den 5-HT_1A Rezeptor besitzen und relativ zu ihrer Affinität für den 5-HT_2A Rezeptor und α₁-Adrenozeptoren selektiv für diesen Rezeptor sind.
Tabelle 2 Bindungsaffinität für den 5-HT_1A Rezeptor und andere Neurotransmitterbindungsstellen Daten sind ausgedrückt als Ki (nM)

Claims

Verbindung der Formel
worin Ar und Ar' unabhängig voneinander eine Arygruppe (welcher Begriff hier und andrerswo in diesem Anspruch eine mono- oder bizyklische aromatische Gruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet), eine Arylgruppe, die einfach oder mehrfach mit Halogenatomen und/oder Alkyl-, Alkoxy-, Cyano-, Amido-, Acyl-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Alkylsulfonylamino- oder Alkylaiminogruppen substituiert ist (jedoch nicht eine Halogenphenylgruppe einschließend), eine Heteroarylgruppe (welcher Begriff hier und anderswo in diesem Anspruch eine mono- oder bizyklische aromatische Gruppe bedeutet, die 5 bis 12 Ringatome besitzt, von denen eines oder mehrere Heteroatome sind), die nicht mehr als ein Ringstickstoffatom enthält, oder eine Heteroarylgruppe, die nicht mehr als ein Ringstickstoffatom enthält und einfach oder mehrfach mit Halogenatomen und/oder Alkyl-, Alkoxy-, Cyano-, Amido-, Acyl-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Alkylsulfonylamino- oder Alkylaminogruppen substituiert ist, bedeuten, Y ein Stickstoffatom oder eine CH, C-OH, C-CN oder C-CONH₂-Gruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, B eine Arylgruppe, die einfach oder mehrfach mit Halogenatomen und/oder Alkyl-, Alkoxy-, Cyano-, Amido-, Acyl-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Alkylsulfonylamino- oder Alkylaminogruppen substituiert ist, eine Heteroarylgruppe, die verschieden von einer Pyrimidinyl- oder Chinazolinylgruppe ist, oder eine Heteroarylgruppe bedeutet, die einfach oder mehrfach mit Halogenatomen und/oder Alkyl-, Alkoxy-, Cyano-, Amido-, Acyl-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Alkylsulfonylamino- oder Alkylaminogruppen substituiert ist (jedoch nicht einschließend eine substituierte Pyrimidinyl- oder eine substituierte Chinazolinylgruppe), unter den Bedingungen, dass wenn Y eine C-OH Gruppe bedeutet, Ar und Ar' nicht gleichzeitig eine Thienylgruppe bedeuten, und wenn Y eine C-CN oder C-CONH₂-Gruppe bedeutet und B eine 2-Methoxyphenylgruppe bedeutet, Ar und Ar' nicht gleichzeitig Phenylgruppen bedeuten, oder ein Enantiomer, Diastereomer, N-Oxid, eine kristalline Form, ein Hydrat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer solchen Verbindung.
Verbindung nach Anspruch 1, in welcher Ar und Ar' unabhängig voneinander eine Phenyl-, 2-Nitrophenyl-, 4-Nitrophenyl-, 4-Methoxyphenyl- oder 2-Pyridylgruppe bedeuten.
Verbindung nach Anpruch 1 oder Anspruch 2, in welcher B eine 2-Methoxyphenyl-, 5-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl)- oder 4-1H-Indolylgruppe bedeutet.
Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, in welcher Y eine C-CN, C-OH oder CH-Gruppe bedeutet.
Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
Jede der folgenden Verbindungen: 1-(3,3-Diphenylpropyl)-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin; 1-(3,3-Diphenylpropyl)-4-[5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)]-piperazin; 1-[3,3-Bis-(4-nitrophenyl)-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin; 1-[3,3-Bis-(4-methoxyphenyl)-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin; 1-[N-N-Bis-(2-pyridyl)-2-aminoethyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin; 1-[3-Cyano-3,3-bis-(2-pyridyl)-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin; 1-[3-Cyano-3-phenyl-3-(2-pyridyl)-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin; 1-[3,3-Bis-(2-pyridyl)-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin; 1-[3-Phenyl-3-(2-pyridyl)-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin; 1-[3-Catbamoyl-3-phenyl-3-(2-pyridyl)-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin; 1-[N-(2-Nitrophenyl)-N-(20-pyridyl)-2-aminoethyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin; 1-[3-Cyano-3-(2-nitrophenyl)-3-phenylpropyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin; 1-[3-Carbamoyl-3-(2-nitrophenyl)-3-phenylpropyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin: 1-[3-Hydroxy-3,3-bis-(2-pyridyl)-propyl)-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin; 1-[3-Cyano-3-(2-nitrophenyl)-3-(2-pyridyl)-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin; 1-(4-1H-Indolyl)-4-[3,3-bis-(2-pyridyl)-propyl]-piperazine; 1-[3-Carbamoyl-3-(2-nitrophenyl)-3-(2-pyridyl)-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin oder ein Enantiomer, Diastereomer, N-Oxid, eine kristalline Form, ein Hydrat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer solchen Verbindung.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung gemäß jeglichem der vorangehenden Ansprüche in Beimischung zu einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin Ar, Ar' und B unabhängig voneinander eine Aryl-, substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder substituierte Heteroarylgruppe bedeuten, Y ein Stickstoffatom oder eine CH, C-OH, C-CN oder C-CONH₂-Gruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, Z eine Methylen- oder Ethylengruppe bedeutet, und Z' eine Valenzbindung oder eine Methylen- oder Ethylengruppe darstellt, oder eines Enantiomers, Diastereomers, einer kristallinen Form, eines N-Oxids, eines Hydrats oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes einer solchen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer neuromuskulären Fehlfunktion des unteren Harnweges in einem Säuger.
Verwendung nach Anspruch 8 von einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6.
Verwendung nach Anspruch 8 oder Anspruch 9 oder Herstellung eines Arzneimittels, das ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen Träger enthält.
Verwendung nach einem der Ansprüche 8 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels in einer Form, die zur oralen Verabreichung geeignet ist.
Verwendung nach Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, das 50 bis 400 mg der Verbindung in Einzeldosisform enthält.