DE60007748T2

DE60007748T2 - Benzimidazolderivate und sie enthaltende medikamente

Info

Publication number: DE60007748T2
Application number: DE60007748T
Authority: DE
Inventors: Kozo Minami-ashigara-shi AOKI; Kazuhiro Minami-ashigara-shi AIKAWA; Masayuki Minami-ashigara-shi KAWAKAMI; Yongzhe Hiratsuka-shi YAN
Original assignee: Fuji Photo Film Co Ltd
Current assignee: Fujifilm Corp
Priority date: 1999-06-28
Filing date: 2000-06-27
Publication date: 2004-11-25
Anticipated expiration: 2020-06-28
Also published as: EP1197487A4; EP1197487A1; CA2377226C; WO2001000588A1; WO2001000588A8; DE60007748D1; AU775834B2; AU5430400A; CA2377226A1; ATE257826T1; JP4717305B2; EP1197487B1; KR20020022728A; US6815455B1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Benzimidazol-Verbindungen, die als aktive Bestandteile von Medikamenten verwendbar sind.
STAND DER TECHNIK
Seit einigen Jahren ist die Zahl der Patienten mit sogenannten Erwachsenenkrankheiten, wie z.B. Arteriosklerose, Bluthochdruck und Diabetes mellitus, bei steigender Lebenserwartung kontinuierlich im Steigen. Insbesondere Patienten mit Hyperlipidämie und Arteriosklerose, die daraus resultiert, haben infolge der übermäßigen Aufnahme von Lebensmitteln mit hohem Kaloriengehalt und hohem Fettgehalt deutlich zugenommen, was ein ernstes gesellschaftliches Problem wurde. Derzeit angewendete Medikationen zur Behandlung von Hyperlipidämie und Arteriosklerose sind solche, die symptomatisch Cholesterin im Blut senken; es wurde klinisch noch kein Medikament eingesetzt, von dem erwartet wird, daß es die Wirksamkeit hat, Arterioskleroseläsionen zu retrahieren. Arteriosklerose ist durch Intima-Hyperplasie-Läsionen und eine Lipidansammlung in Blutgefäßen charakterisiert, und in neueren biochemischen Erkenntnissen wurde geklärt, daß Aufschäumen von Makrophagen bei der Bildung von Arterioskleroseläsionen eine Hauptrolle spielt. Folglich kann eine Unterdrückung des Aufschäumens von Makrophagen möglicherweise Arteriosklerose verhindern, indem eine Bildung von Arterioskleroseläsionen inhibiert wird, oder eine radikuläre Behandlung von Arteriosklerose durch Retraktion von Arterioskleroseläsionen erreichen. Allerdings war noch kein Medikament mit einer derartigen Aktivität bekannt.
Es wurde vorgeschlagen, daß ein Inhibitor für ACAT, ein Enzym, das bei der intestinalen Absorption und beim Metabolismus von Cholesterin involviert ist, z.B. Imidazol-Derivate, die in "Bio. Med. Chem. Lett"., Bd. 5(2), S. 167–172 (1995) beschrieben sind, den Blutcholesterinspiegel senkt und somit die Schaumbildung von Makrophagen in einem Tierexperiment unterdrückt (z.B. Piperazin-Derivate, die in der internationalen Publikation WO 98/54153 beschrieben sind). Da diese Verbindungen aber auf ACAT-Inhibitoraktivität gerichtet sind, erzielen sie keine zufriedenstellende Inhibierung der Makrophagenschaumbildung (bzw. -aufschäumung), und ihre Wirkungen sind unzureichend.
Daher besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung einer Verbindung, die Aktivität zur Unterdrückung der Makrophagenschaumbildung hat, und als aktiver Wirkstoff eines Medikaments zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von Arteriosklerose einsetzbar ist. Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer Verbindung mit der vorstehend genannten Aktivität, die als aktiver Wirkstoff eines Medikaments zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von Hyperlipidämie verwendbar ist.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung führten verschiedene Forschungen zur Lösung der vorstehend genannten Aufgaben durch, und als Resultat haben sie festgestellt, daß neue Benzimidazol-Verbindungen, die durch die Formel (I), die unten angegeben ist, dargestellt werden, Aktivität zur Unterdrückung der Makrophagenschaumbildung haben und als aktive Bestandteile eines vorbeugenden und/oder therapeutischen Medikaments gegen Arteriosklerose und eines vorbeugenden und/oder therapeutischen Medikaments gegen Hyperlipidämie einsetzbar sind.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die Formel (I) dargestellt werden, haben eine inhibitorische Wirkung gegen das Aufschäumen von Makrophagen, die unabhängig von der ACAT-Inhibitorwirkung ist, und erzielen beachtliche Wirkungen bei der vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von Arteriosklerose auf der Basis der Wirkung. Als Benzimidazol-Verbindungen umfassen verfügbare Verbindungen solche, die als aktive Bestandteile von Medikamenten für andere Anwendungen bekannt sind (z.B. die Verbindungen der internationalen Patentpublikation WO 95/34304) oder die, die als Synthesezwischenprodukte für Arzneimittel, landwirtschaftliche Chemikalien oder dgl. bekannt sind (z.B. "Chim. Chronika.", Bd. 9(3), S. 239–246 (1980)). Wie allerdings in den Beispielen gezeigt wird, versagen die bisher bekannten Benzimidazol-Verbindungen bei der Inhibierung der Aufschäumung von Makrophagen, und außerdem wird im Hinblick auf diese Verbindungen keine spezifische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen nahegelegt.
Die vorliegende Erfindung stellt somit Benzimidazol-Verbindungen, die durch die folgende Formel (I) dargestellt werden oder Salze davon bereit:
worin:
R¹ eines oder mehreres ist, ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer C_1–4-Alkyl-Gruppe und einer C_1–4-Alkoxy-Gruppe;
R² ist ein Wasserstoffatom, eine C_1–8-Alkyl-Gruppe, eine C_1–8-Alkanoyl-Gruppe, eine monocyclische oder bicyclische Arylcarbonyl-Gruppe mit einem 6- bis 10-gliedrigen Ring, eine C_1–8-Alkylsulfonyl-Gruppe, eine monocyclische oder bicyclische Arylsulfonyl-Gruppe mit einem 6- bis 10-gliedrigen Ring, eine C_1–8-Alkoxycarbonyl-Gruppe, eine Sulfamoyl-Gruppe oder eine Carbamoyl-Gruppe;
R³ ist eines oder mehreres, ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, einer C_1–8-Alkyl-Gruppe, einer monocyclischen oder bicyclischen Aryl-Gruppe mit einem 6- bis 10-gliedrigen Ring, einer Hydroxy-Gruppe, einer C_1–8-Alkoxy-Gruppe, einer Amino-Gruppe, einer C_1–8-Alkanoyl-Gruppe, einer monocyclischen oder bicyclischen Arylcarbonyl-Gruppe mit einem 6- bis 10-gliedrigen Ring, einer C_1–8-Alkylsulfonyl-Gruppe, einer monocyclischen oder bicyclischen Arylsulfonyl-Gruppe mit einem 6- bis 10-gliedrigen Ring, einer C_1–8-Alkoxycarbonyl-Gruppe, einer Sulfamoyl-Gruppe, einer Carbamoyl-Gruppe und einer Cyano-Gruppe; mehrere R³-Gruppen können gegebenenfalls unter Bildung eines gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen Kohlenwasserstoff- oder heterocyclischen Rings aneinander gebunden sein;
A ist ein Sauerstoffatom, eine CH₂-Gruppe oder eine CH-Gruppe, die mit dem angrenzenden Kohlenstoffatom eine Doppelbindung ausbildet;
L ist eine C_4–8-Alkylen-Gruppe oder eine Ethylenoxy-Linkergruppe, die durch –(CH₂CH₂O)_nCH₂CH₂– repräsentiert wird, worin n 1 oder 2 ist;
X ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylen-Gruppe, und
m ist 0 oder 1.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Benzimidazol-Verbindungen, die durch die folgende Formel (II) dargestellt werden, oder Salze davon bereit:
worin R¹¹ eines oder mehreres ist, ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer C_1–4-Alkyl-Gruppe und einer C_1–4-Alkoxy-Gruppe;
R¹² ist ein Wasserstoffatom, eine C_1–8-Alkyl-Gruppe, eine C_1–8-Alkanoyl-Gruppe, eine monocyclische oder bicyclische Arylcarbonyl-Gruppe mit einem 6- bis 10-gliedrigen Ring, eine C_1–8-Alkylsulfonyl-Gruppe, eine monocyclische oder bicyclische Arylsulfonyl-Gruppe mit einem 6- bis 10-gliedrigen Ring, eine C_1–8-Alkoxycarbonyl-Gruppe, eine Sulfamoyl-Gruppe oder eine Carbamoyl-Gruppe;
R¹³ ist eines oder mehreres, ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, einer C_1–8-Alkyl-Gruppe, einer monocyclischen oder bicyclischen Aryl-Gruppe mit einem 6- bis 10-gliedrigen Ring, einer Hydroxy-Gruppe, einer C_1–8-Alkoxy-Gruppe, einer Amino-Gruppe, einer C_1–8-Alkanoyl-Gruppe, einer monocyclischen oder bicyclischen Arylcarbonyl-Gruppe mit einem 6- bis 10-gliedrigen Ring, einer C_1–8-Alkylsulfonyl-Gruppe, einer monocyclischen oder bicyclischen Arylsulfonyl-Gruppe mit einem 6- bis 10-gliedrigen Ring, einer C_1–8-Alkoxycarbonyl-Gruppe, einer Sulfamoyl-Gruppe, einer Carbamoyl-Gruppe und einer Cyano-Gruppe; mehrere R¹³-Gruppen können gegebenenfalls unter Bildung eines gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen Kohlenwasserstoff- oder heterocyclischen Rings aneinander gebunden sein;
L¹ ist eine C_4–8-Alkylen-Gruppe und
X¹ ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylen-Gruppe.
Als weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden Medikamente bereitgestellt, die eine Verbindung, die durch die oben genannte Formel (I) oder (II) dargestellt wird, oder ein physiologisch annehmbares Salz davon als aktiven Bestandteil umfassen. Als bevorzugte Ausführungsformen der vorstehend genannten Medikamente werden pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die die vorstehend genannten Verbindungen oder ein physiologisch annehmbares Salz davon als aktiven Bestandteil und einen Zusatzstoff für ein pharmazeutisches Präparat umfassen. Die Medikamente der vorliegenden Erfindung sind z.B. für eine vorbeugende und/oder therapeutische Behandlung von Hyperlipidämie und für eine vorbeugende und/oder therapeutische Behandlung von Arteriosklerose einsetzbar. Die Medikamente sind auch als Mittel zur Unterdrückung der Aufschäumung von Makrophagen, zur Zurückdrängung arteriosklerotischer Läsionen und als Mittel zur Inhibierung der Bildung arteriosklerotischer Läsion einsetzbar.
Als weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden Verwendungen der Verbindungen, die durch die vorstehend genannte Formel (I) oder (II) dargestellt werden, oder Salzen davon zur Herstellung der vorstehend genannten Medikamente und Verfahren zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von Hyperlipidämie und Verfahren zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von Arteriosklerose, die den Schritt der Verabreichung einer vorbeugend und/oder therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung, die durch die vorstehende Formel (I) oder (II) dargestellt wird, oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon an ein Säugetier, einschließlich Mensch, umfassen, bereitgestellt.
BESTER MODUS ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Eine Alkyl-Gruppe oder eine Alkyl-Gruppierung einer funktionellen Gruppe (z.B. eine Alkoxy-Gruppe, eine Alkanoyl-Gruppe und dgl.), auf die in der Beschreibung Bezug genommen wird, kann eine lineare, verzweigte oder cyclische Alkyl-Gruppe oder eine Kombination davon sein. Ein Beispiel umfaßt eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Methyl-Gruppe, eine Ethyl-Gruppe, eine Butyl-Gruppe, eine Octyl-Gruppe und dgl.), und ein bevorzugtes Beispiel umfaßt eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Methyl-Gruppe, eine Ethyl-Gruppe, eine n-Propyl-Gruppe, eine n-Butyl-Gruppe). Als monocyclische oder bicyclische Aryl-Gruppe, die einen 6- bis 10-gliedrigen Ring hat, kann eine Phenyl-Gruppe, eine Naphthyl-Gruppe und dgl. verwendet werden. Beispiele einer Alkanoyl-Gruppe umfassen eine Alkanoyl-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Acetyl-Gruppe, eine Butanoyl-Gruppe, eine Octanoyl-Gruppe und dgl.), vorzugsweise eine Alkanoyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Acetyl-Gruppe, eine Butanoyl-Gruppe und dgl.). Beispiele einer Arylcarbonyl-Gruppe umfassen eine Arylcarbonyl-Gruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Benzoyl-Gruppe, eine Naphthoyl-Gruppe und dgl.). Beispiele einer Alkoxycarbonyl-Gruppe umfassen eine Alkoxycarbonyl-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Methoxycarbonyl-Gruppe, eine Ethoxycarbonyl-Gruppe, eine Octyloxycarbonyl-Gruppe und dgl.), vorzugsweise eine Alkoxycarbonyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Methoxycarbonyl-Gruppe, eine Ethoxycarbonyl-Gruppe und dgl.).
Beispiele für eine Alkylsulfonyl-Gruppe umfassen eine Alkylsulfonyl-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Methansulfonyl-Gruppe, eine Butansulfonyl-Gruppe, eine Octansulfonyl-Gruppe und dgl.) und Beispiele für eine Arylsulfonyl-Gruppe umfassen eine Arylsulfonyl-Gruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (z.B. ein Benzolsulfonyl-Gruppe, eine Naphthalinsulfonyl-Gruppe und dgl.). Beispiele für eine Sulfamoyl-Gruppe umfassen eine Sulfamoyl-Gruppe mit 0 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Sulfamoyl-Gruppe, eine Methylsulfamoyl-Gruppe, eine Diethylsulfamoyl-Gruppe, eine Octylsulfamoyl-Gruppe, eine Hexadecylsulfamoyl-Gruppe, eine Phenylsulfamoyl-Gruppe und dgl.), vorzugsweise eine Sulfamoyl-Gruppe mit 0 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Sulfamoyl-Gruppe, eine Methylsulfamoyl-Gruppe, eine Diethylsulfamoyl-Gruppe und dgl.). Beispiele für eine Carbamoyl-Gruppe umfassen eine Carbamoyl-Gruppe mit 0 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Carbamoyl-Gruppe, eine Methylcarbamoyl-Gruppe, eine Diethylcarbamoyl-Gruppe, eine Octylcarbamoyl-Gruppe, eine Hexadecylcarbamoyl-Gruppe, eine Phenylcarbamoyl-Gruppe und dgl.), vorzugsweise eine Carbamoyl-Gruppe mit 0 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Methylcarbamoyl-Gruppe, eine Diethylcarbamoyl-Gruppe und dgl.).
R¹ stellt eine oder mehrere funktionelle Gruppen am Benzol-Ring dar, die aus der Gruppe, bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer C_1–8-Alkyl-Gruppe und einer C_1–8-Alkoxy-Gruppe, ausgewählt ist (sind). Wenn R¹ zwei oder mehrere funktionelle Gruppen darstellt, können sie gleich oder unterschiedlich sein und Substitutionspositionen am Benzol-Ring sind nicht besonders limitiert. Das Halogenatom, das durch R¹ dargestellt wird, kann vorzugsweise ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom sein. R¹ kann vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Methyl-Gruppe, eine Methoxy-Gruppe oder ein Chloratom sein und ist bevorzugter ein Wasserstoffatom.
R² ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine C_1–4-Alkyl-Gruppe oder eine C_1–4-Alkanoyl-Gruppe und am bevorzugtesten ein Wasserstoffatom.
L stellt eine Linkergruppe dar und spezifischer eine C_4–8-Alkylen-Gruppe (z.B. Butylen-Gruppe, Pentamethylen-Gruppe, Hexamethylen-Gruppe, Octamethylen-Gruppe und dgl.) oder eine Ethylenoxy-Linkergruppe dar, die durch (CH₂CH₂O)_nCH₂CH₂ (in der Formel stellt n 1 oder 2 dar) dargestellt wird. Diese Linkergruppen können linear oder verzweigt sein. Die durch L dargestellte Linkergruppe ist vorzugsweise eine Alkylen-Gruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen (Pentamethylen-Gruppe, Hexamethylen-Gruppe, Heptamethylen-Gruppe, Octamethylen-Gruppe und dgl.) oder die vorstehend genannte Ethylenoxy-Brückengruppe und ist am bevorzugtesten eine Alkylen-Gruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen.
X ist vorzugsweise O oder S, und am bevorzugtesten ist X S. Das Symbol "m" steht für 0 oder 1 und vorzugsweise für 0.
A steht für O oder CH₂ oder CH, das mit einem benachbarten Kohlenstoffatom eine Doppelbindung bildet.
R³ stellt eine oder mehrere funktionelle Gruppen, einschließlich eines Wasserstoffatoms an dem Ring, der A und das Stickstoffatom als ringbildende Atome enthält, dar. Der Typ, die Substitutionsposition und die Anzahl der funktionellen Gruppen, die an den Ring gebunden sind, sind keinen besonderen Beschränkungen unterworfen. Mehrere funktionelle Gruppen, die durch R³ dargestellt werden, können unter Bildung eines gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen Kohlenwasserstoff-Rings oder eines gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen, heterocyclischen Rings, der ein oder mehrere Heteroatome (z.B. Stickstoffatom, Sauerstoffatom, Schwefelatom oder dgl.) als ringbildende Atome enthält, aneinander binden. Spezifische Beispiele für den Ring, der A und das Stickstoffatom enthält, umfassen einen Piperidin-Ring, einen Morpholin-Ring, einen 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-Ring, einen 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-Ring, einen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Ring, einen Decahydrochinolin-Ring, einen Decahydroisochinolin-Ring und dgl.
Der Ring, der A und das Stickstoffatom enthält, ist vorzugsweise ein Ring, der nicht mit einem anderen Ring kondensiert ist (spezifischerweise ein Piperidin-Ring, Morpholin-Ring und dgl.), und der Piperidin-Ring ist am stärksten bevorzugt. Diese Ringe haben vorzugsweise eine Gruppe oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Alkyl-Gruppe, einer Hydroxyalkyl-Gruppe, einer Aryl-Gruppe, Hydroxy-Gruppe und einer Cyano-Gruppe als R³.
Besonders bevorzugte Imidazol-Verbindungen werden durch die vorstehend angegebene Formel (II) dargestellt. Bevorzugte Beispiele für R¹¹ und R¹² sind dieselben wie die, die für das vorstehend genannte R¹ bzw. R² erläutert sind. Als Gruppen, die durch R¹³ definiert sind, können geeigneterweise die oben genannten verwendet werden. Die C_4–8-Alkylen-Gruppe, die durch L¹ dargestellt wird, kann linear oder verzweigt sein, und Beispiele dafür umfassen eine Butylen-Gruppe, eine Pentamethylen-Gruppe, eine Hexamethylen-Gruppe, eine Octamethylen-Gruppe und dgl. Bevorzugte Beispiele umfassen eine Alkylen-Gruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Pentamethylen-Gruppe, eine Hexamethylen-Gruppe, eine Heptamethylen-Gruppe, eine Octamethylen-Gruppe und dgl.); ein besonders bevorzugtes Beispiel umfaßt eine Alkylen-Gruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. X¹ ist vorzugsweise O oder S, und besonders bevorzugt ist X¹ S.
R¹¹ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Methyl-Gruppe, eine Methoxy-Gruppe oder ein Chloratom und am bevorzugtesten ein Wasserstoffatom. R¹² ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine C_1–4-Alkyl-Gruppe oder C_1–4-Alkanoyl-Gruppe und am bevorzugtesten ein Wasserstoffatom. R¹³ ist vorzugsweise eine Alkyl-Gruppe, eine Hydroxyalkyl-Gruppe, eine Aryl-Gruppe, eine Hydroxy-Gruppe oder eine Cyano-Gruppe.
Bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend beispielhaft genannt. Allerdings wird der Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die vorstehenden Formeln (I) und (II) dargestellt werden, können Säureadditionssalze bilden, und solche Säureadditionssalze fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Beispiele für Säureadditionssalze umfassen z.B. Salze mit Mineralsäuren, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Nitrate, Sulfate und Phosphate, und Salze organischer Säuren, z.B. p-Toluolsulfonate, Methansulfonate, Oxalate, Tartrate, Malate und Citrate. In Abhängigkeit vom Typ einer funktionellen Gruppe können sie außerdem auch Basenadditionssalze bilden. Darüber hinaus können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und Salze davon als Hydrate oder Solvate vorliegen. Irgendeine der Verbindungen in freier Form oder in Form von Salzen und Hydraten und Sulfaten davon fällt in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können einen oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffe haben, was von der Art einer funktionellen Gruppe abhängt. In solchen Verbindungen können Stereoisomere, z.B. optische Isomere, auf der Basis eines oder mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffe und Diastereomere auf der Basis von zwei oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffen vorliegen. Stereoisomere in reiner Form, Gemische der Stereoisomeren, Racemate und dgl. fallen unter den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einfacher Weise aus einfach verfügbaren Ausgangsmaterial-Verbindungen nach Verfahren, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, beispielsweise nach dem folgenden Schema, hergestellt werden. Spezifische Verfahrensweisen dieser Verfahren werden detailliert in den Beispielen der Beschreibung erläutert, und der Fachmann auf diesem Gebiet kann die Verbindungen der Erfindung anhand der allgemeinen Erläuterungen, die nachfolgend und in den Beispielen gegeben werden, und durch Anfügen geeigneter Veränderungen oder Modifikationen an diese Verfahren, wenn dies erforderlich ist, herstellen (die in dem Schema verwendeten Symbole haben dieselben Bedeutungen, wie sie oben definiert wurden).
Wenn X für S steht, wird ein 2-Mercaptobenzimidazol-Derivat (a) mit einer Verbindung (b), die eine Linkerkette (L) hat (eine bifunktionelle Halogen-Verbindung, z.B. ein Chlorid, Bromid oder Iodid, oder eine Sulfonat-Verbindung, z.B. Tosylat oder Methansulfonat und dgl., spezifischer Dibrompentan, Bis-2-chlorethylether und dgl.), umgesetzt, wobei eine Verbindung (c) erhalten wird, in der eine der funktionellen Gruppen durch das 2-Mercaptobenzimidazol-Derivat ersetzt ist. Als Lösungsmittel können Alkohole, Acetonitril und dgl. verwendet werden, und die Reaktionstemperatur kann von Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise von etwa 50°C bis 120°C liegen. Wenn außerdem eine Base, wie z.B. Triethylamin, als Säureeinfangmittel verwendet wird, kann die Reaktion manchmal schneller fortschreiten, wodurch die Reaktionstemperatur gesenkt werden kann, und die Reaktionszeit verkürzt werden kann.
Die Verbindung (b), in der nur eine der funktionellen Gruppen ein Halogenid oder Sulfonat ist, wird der Reaktion unterworfen (die restliche, funktionelle Gruppe kann gegebenenfalls eine Hydroxyl-Gruppe, eine Acetat-Gruppierung oder dgl. sein, und die Reaktionsbedingungen für die Verbindung können die gleichen wie die oben genannten sein), und dann wird die resultierende Verbindung (c) einer Substitution von X' mit einem Halogenid oder Sulfonat unterworfen. Beispielsweise kann eine Substitution von einer Hydroxyl-Gruppe in ein Halogenid oder Sulfonat durch ein herkömmliches Verfahren unter Verwendung von Tosylchlorid, Tetrabromkohlenstoff/Triphenylphosphin oder dgl. durchgeführt werden. Die Verbindung (c), die ein Halogenid oder Sulfonat ist, kann als Schlüsselverbindung für eine Reaktion mit verschiedenen Piperidin-Derivaten, Morpholin-Derivaten und dgl. unter Erhalt einer Zielverbindung (d) verwendet werden. Als Lösungsmittel können Alkohole, Acetonitril und dgl. verwendet werden, und die Reaktionstemperatur kann im Bereich von Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise von etwa 50°C bis 120°C, liegen. Wenn ferner eine Base, z.B. Triethylamin, als Säureeinfangmittel verwendet wird, kann die Reaktion manchmal schneller ablaufen, wodurch die Reaktionstemperatur gesenkt werden kann, und die Reaktionszeit verkürzt werden kann.
Als alternatives Verfahren kann ein Piperidin-Derivat, Morpholin-Derivat oder dgl. mit einer Verbindung (b), die ein Halogenid oder Sulfonat mit einer Linkerkette ist, umgesetzt werden, und dann wird das Produkt mit 2-Mercaptobenzimidazol umgesetzt, um eine Zielverbindung (d) zu synthetisieren. In Abhängigkeit von der Reaktivität einer zu verwendenden Verbindung ist es möglich, auszuwählen, welche der Routen für die Synthese verwendet wird.
Was die Verbindungen angeht, worin m 1 ist (mit einer Amid-Bindung) so können 2-Mercaptobenzimidazol (a) und eine ω-Halogencarbonsäure oder ein ω-Halogencarbonsäureester mit einer Linkerkette in der gleichen Weise, wie es oben beschrieben wurde, umgesetzt werden, um eine Verbindung (c) zu erhalten, in der X' eine Carbonsäure (oder ein Ester davon ist, wobei die Reaktion in einem Alkohol durchgeführt wird; eine Ester-Verbindung kann manchmal produziert werden, wenn eine Carbonsäure als Ausgangsmaterial verwendet wird) ist. Diese Verbindung kann mit einem Piperidin-Derivat, Morpholin-Derivat oder dgl. unter Erhalt einer Verbindung (d) kondensiert werden. Obgleich es auch möglich ist, eine Ester-Verbindung und ein Piperidin-Derivat, Morpholin-Derivat oder dgl. für die Synthese zu kondensieren, ist es vorteilhaft, die Carbonsäure für die Reaktion in ein Säurehalogenid umzuwandeln oder ein Agens zur Dehydratisierungskondensation, z.B. Carbodiimid, zu verwenden. Eine Verbindung (d), in der m gleich 1 ist, kann mit einem Boran oder dgl. reduziert werden, um eine Verbindung herzustellen, wobei m gleich 0 ist.
Wenn X für O steht, kann eine Zielverbindung (d) erhalten werden, indem 2-Chlorbenzimidazol, dessen Stickstoffatom in der 1-Position des Benzimidazols geschützt ist, mit einer Hydroxyl-Gruppe einer Diol-Verbindung umgesetzt wird, dann nach Umwandlung der anderen verbleibenden Hydroxyl-Gruppe in ein Sulfonat, das Produkt mit einem Piperidin-Derivat, Morpholin-Derivat oder dgl. umgesetzt wird und schließlich die Schutzgruppe entfernt wird. Wenn X eine Methylen-Gruppe ist, kann der Benzimidazol-Kern synthetisiert werden, indem o-Phenylendiamin und ω-Hydroxycarbonsäure in Salzsäure beispielsweise erwärmt werden, um eine Dehydratisierungskondensation durchzuführen. Nach Umwandeln der verbleibenden Hydroxyl-Gruppe durch ein herkömmliches Verfahren unter Verwendung von Tosylchlorid oder Tetrabromkohlenstoff/Triphenylphosphin in ein Sulfonat oder Halogenid kann dann das Produkt mit einem Piperidin-Derivat, Morpholin-Derivat oder dgl. umgesetzt werden, um eine Zielverbindung (d) zu erhalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine wirksame Aktivität zur Unterdrückung des Aufschäumens von Makrophagen, das bei der Bildung von arteriosklerotischen Läsionen bei Arteriosklerose involviert ist. Daher sind die Verbindungen als aktiver Bestandteil eines Medikaments für eine vorbeugende und/oder therapeutische Behandlung von Hyperlipidämie durch Senken des Blutcholesterins einsetzbar. Obgleich keine Bindung an eine spezifische Theorie gewünscht wird, wurde bekannt, daß das Eindringen von geschäumten Makrophagen in Arterienwände eine Hyperplasie von glatten Muskeln der Arterienwände auslöst, wodurch Arteriosklerose verursacht wird (Schaffner, T. et al., "Amer. J. Pathol.", 110, S. 527–73, 1980; Gerrity, R.G., "Amer. J. Pathol.", 103, S. 181–190, 1981). Die Medikamente der vorliegenden Erfindung inhibieren die Bildung arteriosklerotischer Läsionen direkt und ermöglichen eine Zurückdrängung von arteriosklerotischen Läsionen durch Unterdrücken des Aufschäumens von Makrophagen, das bei der Bildung arteriosklerotischer Läsionen involviert ist. Dementsprechend sind die Medikamente der vorliegenden Erfindung zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Arteriosklerose und Hyperlipidämie, die durch verschiedene Ursachen entsteht, einsetzbar.
Als aktive Bestandteile der Medikamente der vorliegenden Erfindung kann eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Verbindungen, die durch die vorgenannte Formel (I) dargestellt werden, und Salzen davon und Hydraten davon und Solvaten davon, verwendet werden. Unter den Verbindungen, die durch die Formel (I) dargestellt werden, sind die Verbindungen, die durch die Formel (II) dargestellt werden, bevorzugt. Die Verabreichungswege für das vorstehend genannte Medikament sind nicht besonders beschränkt, und sie können oral oder parenteral verabreicht werden. Eine orale Verabreichung ist bevorzugt. Obgleich die vorstehend genannte Substanz als der aktive Bestandteil per se als Medikament der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, ist es im allgemeinen wünschenswert, das Medikament als pharmazeutische Zusammensetzung in einer Form, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt ist, durch Zusatz pharmazeutischer Zusatzstoffe, wenn es notwendig ist, bereitzustellen.
Beispiele für die pharmazeutische Zusammensetzung, die zur oralen Verabreichung geeignet ist, umfassen z.B. Tabletten, Kapseln, Pulver, subtilisierte Granulate, Granulate, Lösungen, Sirupe und dgl. Beispiele für die pharmazeutische Zusammensetzung, die zur parenteralen Verabreichung geeignet ist, umfassen z.B. Injektionen, Infusionen, Suppositorien, Inhalationsmittel, transdermale Präparate, transmukosale Präparate, Pflaster und dgl. Als pharmazeutische Additive können Exzipienten, Zerfallsmittel oder Auflösungshilfsmittel, isotonische Mittel, pH-Modifizierungsmittel, Stabilisatoren, Treibmittel, Klebrigmacher und dgl. verwendet werden, und sie können gegebenenfalls in Kombination eingesetzt werden.
So umfassen beispielsweise zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur oralen Verabreichung, transdermalen Verabreichung oder transmukosalen Verabreichung verwendbare pharmazeutische Additive, Exzipientien wie Glucose, Lactose, D-Mannit, Stärke und kristalline Cellulose, Exzipientien oder Zerfallshilfsmittel, wie z.B. Carboxymethylcellulosestärke und Carboxymethylcellulosecalcium; Bindemittel wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Gelatine; Gleitmittel, wie Magnesiumstearat und Talk; Beschichtungsmittel, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Saccharose, Polyethylenglykol und Titanoxid; Grundlagen, wie Vaseline, flüssiges Paraffin, Polyethylenglykol, Gelatine, Kaolin, Glycerin, gereinigtes Wasser und Hartfett und dgl. Außerdem kann die pharmazeutische Zusammensetzung auch unter Verwendung von pharmazeutischen Additiven, wie z.B. Treibmitteln, beispielsweise Frons, Diethylether und komprimierten Gasen; Klebrigmachern, wie z.B. Natriumpolyacrylat, Polyvinylalkohol, Methylcellulose, Polyisobutylen und Polybuten; Basisgeweben, wie Baumwollstoff und Kunststoffolien und dgl. hergestellt werden.
Zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Injektion oder Infusion geeignet ist, umfassen verwendbare, pharmazeutische Additive, z.B. Auflösungsmittel und Auflösungshilfsmittel, die wäßrige Injektionen oder Injektionen, die bei Verwendung in destilliertem Wasser zur Injektion, physiologischen Salzlösung und Propylenglykol gelöst werden, bilden können; isotonische Mittel, wie Glucose, Natriumchlorid, D-Mannit und Glycerin; pH-Modifizierungsmittel, z.B. anorganische Salze, organische Säuren, anorganische Basen und organische Basen und dgl.
Die Dosen des Medikaments der vorliegenden Erfindung sind nicht besonders limitiert und werden in geeigneter Weise in Abhängigkeit von den Dosierungsformen, dem Zweck der Verabreichung, d.h. vorbeugender und/oder therapeutischer Zweck, dem Alter, Körpergewicht und dem Symptomen eines Patienten. und dgl. ausgewählt. Zur intravenösen Verabreichung z.B. können einem Erwachsenen etwa 10 mg bis 400 mg als aktiver Bestandteil verabreicht werden, und zur oralen Verabreichung können etwa 10 mg bis 800 mg pro Tag an einen Erwachsenen als Menge eines aktiven Bestandteils Verabreichung werden. Bevorzugte Dosen für einen Erwachsenen sind 10 mg bis 100 mg pro Tag bzw. 10 mg bis 300 mg pro Tag als die Menge eines aktiven Bestandteils. Das Medikament der vorliegenden Erfindung kann einmal oder mehrmals täglich verabreicht werden, und es kann ein beliebiger Verabreichungszeitraum in Abhängigkeit vom Alter eines Patienten und von der Besserung der Symptome und dgl. angewendet werden.
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung wird spezifischer anhand der folgenden Beispiele erläutert. Allerdings wird der Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht auf die folgenden Beispiele beschränkt.
BEISPIEL 1
Synthese von 5-(Benzimidazoyl-2-thio)pentylbromid
6,0 g 2-Mercaptobenzimidazol und 60 g 1,5-Dibrompentan wurden in 50 ml Ethanol gelöst, und das Gemisch wurde für 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml Hexan aufgeschlossen, um etwa 12 g Feststoff zu erhalten. Der Feststoff wurde dann mit 100 ml Wasser versetzt und mit wäßrigem Natriumhydroxid neutralisiert. Die abgeschiedene, ölige Substanz wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Chloroform), um 8,7 g Rohkristalle zu erhalten. Die Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei 7,8 g der Zieltitelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 66%).
Schmelzpunkt: 126 – 127°C.
MS (FAB⁺): m/z 300 (MH⁺).
BEISPIEL 2
Synthese von 1-(5-Benzimidazoyl-2-thio)pentyl)piperidin
(Verbindung 1)
0,3 g 5-(Benzimidazoyl-2-thio)pentylbromid und 0,2 g Piperidin wurden mit 3 ml Acetonitril versetzt, und das Gemisch wurde für 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine kleine Wassermenge gegeben, um Kristalle abzuscheiden. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 0,28 g der Zieltitelsubstanz zu erhalten (Ausbeute: 92%).
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,44 (m, 4H), 1,56 (m, 6H), 1,73 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,42 (m, 4H), 3,28 (t, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,47 (br, 2H), 10,4 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 304 (MH⁺).
Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise, wie es in Beispiel 2 beschrieben wurde, synthetisiert, wobei allerdings das Ausgangsmaterial geändert wurde. Wenn sich die Kristalle im Reaktionssystem nicht abschieden, wurde Wasser zugesetzt, und es wurde mit Ethylacetat extrahiert, dann wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Die Arbeitsweise danach ist in der Erläuterung für jede Verbindung spezifiziert.
(Verbindung 2)
Gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 10) und dann aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert; Ausbeute: 93%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,48 (m, 4H), 1,78 (m, 2H), 2,32 (t, 2H), 2,43 (m, 4H), 3,32 (t, 2H), 3,71 (m, 4H), 7,19 (m, 2H), 7,34 (br, 1H), 7,66 (br, 1H), 9,95 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 306 (MH⁺).
(Verbindung 3)
Kristallisiert aus Wasser enthaltendem Acetonitril; Ausbeute: 95%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 0,90 (d, 3H), 1,27 (t, 2H), 1,41 (m, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,74 (t, 2H), 1,93 (t, 2H), 2,32 (t, 2H), 2,95 (d, 2H), 3,28 (t, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,48 (br, 2H).
MS (FAB⁺): m/z 318 (MH⁺).
(Verbindung 5)
Gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 10) und dann aus wasserhaltigem Acetonitril kristallisiert; Ausbeute: 75%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,24 (t, 3H), 1,49 (m, 4H) und 1,76 – 2,02 (m, 8H), 2,31 (m, 3H), 2,88 (brd, 2H), 3,30 (t, 2H), 4,12 (q, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,50 (br, 2H), 10,05 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 376 (MH⁺).
(Verbindung 8)
Gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 5) und dann aus wasserhaltigem Acetonitril kristallisiert; Ausbeute: 88%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,4 – 1,7 (m, 6H), 1,76 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,33 (t, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,71 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,49 (br, 2H).
MS (FAB⁺): m/z 320 (MH⁺).
(Verbindung 10)
Gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 10) und dann aus wasserhaltigem Acetonitril kristallisiert; Ausbeute: 88%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 0,90 (d, 3H), 1,29 (m, 4H), 1,45 (m, 4H), 1,64 (d, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,95 (d, 2H), 3,29 (t, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,49 (br, 2H), 9,9 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 332 (MH⁺).
(Verbindung 11)
Durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 10) und dann aus wasserenthaltendem Acetonitril kristallisiert; Ausbeute: 75%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,35 (m, 2H), 1,46 (m, 4H), 1,77 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 3,32 (t, 2H), 3,73 (m, 4H), 7,19 (m, 2H), 7,50 (br, 2H), 9,45 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 320 (MH⁺).
(Verbindung 13)
Durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 5) Öl; Ausbeute: 93%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,49 (m, 6H), 1,69 (m, 8H), 1,92 (m, 4H), 2,32 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,66 (m, 4H), 3,00 (d, 2H), 3,31 (t, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,50 (br, 2H).
MS (FAB⁺) : m/z 386 (MH⁺).
(Verbindung 14)
Durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 10), Öl; Ausbeute: 91%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 0,85 (d, 6H), 1,46 (m, 7H), 1,71 (m, 5H), 2,33 (dd, 2H), 2,93 (d, 2H), 3,28 (t, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,47 (br, 2H), 10,7 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 332 (MH⁺).
(Verbindung 15)
Kristallisiert aus wasserenthaltendem Acetonitril; Ausbeute: 77%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,32 (m, 2H), 1,49 (m, 6H), 1,68 (m, 5H), 1,93 (m, 3H), 2,29 (dd, 2H), 2,96 (d, 2H), 3,29 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,48 (br, 2H).
MS (FAB⁺): m/z 347 (MH⁺).
(Verbindung 16)
Kristallisiert aus wasserenthaltendem Acetonitril; Ausbeute: 75%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,15 (d, 6H), 1,49 (m, 4H), 1,76 (m, 4H), 2,31 (dd, 2H), 2,75 (d, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,69 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,55 (br, 2H), 9,6 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 334 (MH⁺).
(Verbindung 17)
Kristallisiert aus Ethylacetat/Hexan; Ausbeute: 58%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,28 (m, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 2,36 (dd, 2H), 2,50 (m, 4H), 3,33 (t, 2H), 3,76 (m, 4H), 7,19 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 9,8 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 348 (MH⁺).
(Verbindung 18)
Gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 10), Öl; Ausbeute: 85%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,09 (m, 2H), 1,27 (m, 5H), 1,40 (m, 4H), 1,63 (m, 4H), 1,79 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,34 (t, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,52 (m, 2H).
MS (FAB⁺): m/z 358 (MH⁺).
(Verbindung 21)
Kristallisiert aus wasserenthaltendem Acetonitril; Ausbeute: 98%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 0,85 (d, 3H), 1,39 (m, 2H), 1,54 (m, 4H), 1,67 (m, 6H), 1,86 (m, 1H), 2,33 (dd, 2H), 2,94 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,47 (br, 2H).
MS (FAB⁺): m/z 318 (MH⁺).
(Verbindung 22)
Gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 10), Öl; Ausbeute: 81%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,50 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 1,73 (m, 3H), 1,92 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,37 (t, 2H), 6,91 (br, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,49 (br, 2H), 8,2 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 347 (MH⁺).
(Verbindung 23)
Kristallisiert aus wasserenthaltendem Acetonitril; Ausbeute: 69%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 0,92 (d, 3H), 1,31 (m, 3H), 1,6 – 1,8 (m, 6H), 1,98 (t, 2H), 2,42 (t, 2H), 2,96 (d, 2H), 3,26 (t, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,50 (br, 2H).
MS (FAB⁺): m/z 304 (MH⁺).
(Verbindung 24)
Kristallisiert aus wasserenthaltendem Acetonitril; Ausbeute: 91%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,08 (d, 3H), 1,3 – 1,6 (m, 6H), 1,64 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,31 (t, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,50 (br, 2H).
MS (FAB⁺): m/z 318 (MH⁺).
(Verbindung 25)
Kristallisiert aus wasserenthaltendem Acetonitril; Ausbeute: 87.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,2 – 1,9 (m, 19H), 2,2 – 2,7 (m, 5H), 3,28 (t, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,48 (br, 2H).
MS (FAB⁺): m/z 358 (MH⁺).
(Verbindung 26)
Gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 10) Öl; Ausbeute: 72%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,68 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,47 (m, 4H), 3,33 (t, 2H), 3,73 (m, 4H), 7,20 (m, 2H), 7,50 (br, 2H).
MS (FAB⁺): m/z 292 (MH⁺).
(Verbindung 27)
Kristallisiert aus wasserenthaltendem Acetonitril; Ausbeute: 91%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,15 (d, 6H), 1,47 (m, 4H), 1,75 (m, 6H), 2,32 (t, 2H), 2,76 (d, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,70 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,50 (br, 2H), 9,80 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 332 (MH⁺).
(Verbindung 28)
Gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 5), Öl; Ausbeute: 84%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,25 (m, 2H), 1,53 (m, 4H), 1,69 (m, 4H), 1,88 (m, 2H), 2,31 (m, 4H), 2,55 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,25 (t, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,51 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 334 (MH⁺).
(Verbindung 29)
Kristallisiert aus wasserenthaltendem Acetonitril; Ausbeute: 96%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,3 – 1,8 (m, 10H), 2,25 (t, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 3,26 (m, 3H), 3,49 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,51 (br, 2H).
MS (FAB⁺): m/z 334 (MH⁺).
(Verbindung 30)
Gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 5, Öl; Ausbeute: 69%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,45 (m, 8H), 1,66 (m, 6H), 2,01 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 3,11 (m, 1H), 3,19 (t, 2H), 3,88 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,52 (br, 2H).
MS (FAB⁺): m/z 348 (MH⁺).
(Verbindung 31)
Gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 5), Öl; Ausbeute: 98%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,4 – 1,7 (m, 8H), 1,76 (m, 4H), 2,33 (m, 3H), 2,40 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,51 (br, 2H), 10,1 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 320 (MH⁺).
(Verbindung 32)
Kristallisiert aus wasserenthaltendem Acetonitril; Ausbeute: 98%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 0,92 (d, 3H), 1,27 (m, 5H), 1,36 (m, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,9 – 1,9 (m, 7H), 1,99 (t, 2H), 2,36 (dd, 2H), 2,99 (d, 2H), 3,32 (t, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,51 (br, 2H), 10,2 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 304 (MH⁺).
(Verbindung 36)
Kristallisiert aus wasserenthaltendem Acetonitril; Ausbeute: 80%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,52 (m, 2H), 1,6 – 1,9 (m, 4H), 2,53 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,64 (s, 2H), 7,0 – 7,2 (m, 7H), 7,5 (br, 1H), 9,8 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 352 (MH⁺).
BEISPIEL 3
Synthese von 1-(5-(2-Benzimidazoylthio)pentyl)-4-cyano-4-phenylpiperidin
(Verbindung 39)
Zu 0,3 g 5-(2-Benzimidazoylthio)pentylbromid und 0,23 g 4-Cyano-4-phenylpiperidin wurden 2,5 ml Acetonitril und 0,17 ml Triethylamin gegeben, und das Gemisch wurde für 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft (0,35 g). Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 10) gereinigt und aus wasserenthaltendem Acetonitril kristallisiert, wobei 0,29 g der Zieltitelsubstanz erhalten wurden (Ausbeute: 76%).
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,52 (m, 4H), 1,81 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,36 (m, 4H), 7,49 (m, 2H), 7,66 (br, 1H), 9,7 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 405 (MH⁺).
Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 3, allerdings unter Änderung des Ausgangsmaterials, synthetisiert. Wenn keine Kristalle im Reaktionssystem abgeschieden wurden, wurde Wasser zugesetzt, und es wurde mit Ethylacetat extrahiert; dann wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft. Das Vorgehen danach ist in der Erläuterung für jede Verbindung spezifiziert.
(Verbindung 37)
Aus wasserenthaltendem Acetonitril kristallisiert; Ausbeute: 66%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,52 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,48 (dd, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,34 (t, 2H), 6,07 (t, 1H), 7,1 – 7,4 (m, 8H), 7,68 (br, 1H), 9,6 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 378 (MH⁺).
(Verbindung 38)
Gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat : Methylenchlorid = 1 : 10), Öl; Ausbeute: 78%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,51 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 6,73 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,42 (br, 2H).
MS (FAB⁺): m/z 358 (MH⁺).
(Verbindung 40)
Gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 10), Öl; Ausbeute: 94%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,43 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 2,11 (d, 2H), 2,29 (m, 4H), 2,46 (dd, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,30 (t, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,29 (m, 5H), 7,59 (br, 2H), 10,15 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 422 (MH⁺).
(Verbindung 41)
Durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 10) und dann aus wasserenthaltendem Acetonitril kristallisiert; Ausbeute: 68%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,50 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 2,26 (m, 3H), 2,47 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 3,33 (t, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,49 (m, 4H), 10,1 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 396 (MH⁺).
(Verbindung 42)
Gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 10), Öl; Ausbeute: 54%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,73 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 2,52 (m, 4H), 3,05 (d, 2H), 3,36 (t, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,36 (m, 4H), 7,46 (m, 3H), 9,7 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 391 (MH⁺).
(Verbindung 43)
Gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 10), Öl; Ausbeute: 72%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,28 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,77 (m, 2H), 2,11 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 3,17 (d, 2H), 36,34 (t, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,36 (m, 4H), 7,48 (m, 2H), 7,65 (br, 1H), 9,6 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 419 (MH⁺).
(Verbindung 44)
Durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 10) und dann aus wasserenthaltendem Acetonitril kristallisiert; Ausbeute: 52%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,29 (m, 6H), 1,43 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,13 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 3,20 (d, 2H), 3,33 (t, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,36 (m, 4H), 7,49 (m, 2H), 7,67 (br, 1H), 9,8 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 447 (MH⁺).
(Verbindung 45)
Aus wasserenthaltendem Acetonitril kristallisiert; Ausbeute: 67%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,48 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,76 (m, 4H), 2,15 (dt, 2H), 2,42 (m, 4H), 2,86 (d, 2H), 3,33 (t, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,60 (br, 2H), 10,05 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 431 (MH⁺).
(Verbindung 46)
Mit Ethylacetat extrahiert und dann aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert; Ausbeute: 68%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,34 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,76 (m, 5H), 2,18 (dt, 2H), 2,41 (m, 4H), 2,85 (d, 2H), 3,32 (t, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,54 (br, 2H), 9,95 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 410 (MH⁺).
(Verbindung 47)
Durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 10), Feststoff; Ausbeute: 45%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,6 – 1,9 (m, 7H), 2,21 (dt, 2H), 2,53 (m, 4H), 2,89 (d, 2H), 3,33 (t, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,49 (m, 4H), 9,9 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 382 (MH⁺).
(Verbindung 48)
Gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 10), Feststoff; Ausbeute: 73%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,44 (m, 2H), 1,63 (m, 4H), 1,76 (m, 5H), 2,34 (m, 4H), 2,34 (m, 4H), 2,71 (d, 2H), 2,75 (s, 2H), 3,33 (t, 2H), 7,19 (m, 4H), 7,28 (m, 3H), 7,50 (br, 2H), 10,05 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 410 (MH⁺).
(Verbindung 49)
Gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 10), Öl; Ausbeute: 78%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 7,27, 1,47 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,04 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,80 (d, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,32 (t, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,50 (br, 2H), 10,1 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 410 (MH⁺).
BEISPIEL 4
Synthese von Ethyl-4-(2-benzimidazolylthio)valerat
11 g 2-Mercaptobenzimidazol und 14,6 g 5-Bromvaleriansäure wurden in 50 ml Ethanol gelöst, und das Gemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Wasser versetzt, und mit wäßrigem Natriumhydroxid wurde der pH auf 8 eingestellt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit wasserenthaltendem Methanol gewaschen, wodurch 16,9 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 83%).
BEISPIEL 5
Synthese von 4-(4-(2-Benzimidazolylthio)-valeroyl)morpholin
(Verbindung 4)
0,56 g Ethyl-4-(2-benzimidazolylthio)-valerat und 0,53 g Morpholin wurden für 20 Stunden bei 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde ohne Behandlung zur Reinigung auf eine Silicagelsäule aufgebracht (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 10), und es wurden 0,37 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten (Ausbeute: 58%).
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,83 (m, 4H), 2,40 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,66 (m, 6H), 7,19 (m, 2H), 7,41 (br, 1H), 7,64 (br, 1H), 10,82 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 320 (MH⁺).
BEISPIEL 6
Synthese von 4-(5-1-Propylbenzimidazolyl-2-thio)pentyl)morpholin
(Verbindung 6)
0,24 g 4-(5-Benzimidazolyl-2-thio)pentyl)morpholin wurden in 1,5 ml Dimethylformamid (DMF) gelöst; es wurden 0,33 g Kaliumcarbonat und 0,16 g Propyliodid zugesetzt, und es wurde 10 Stunden bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer Silicagelsäule gereinigt (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 10), wodurch 0,23 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden (Ausbeute: 83%).
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 0,97 (t, 3H), 1,53 (m, 4H), 1,84 (m, 4H), 2,35 (t, 2H), 2,44 (m, 4H), 3,40 (t, 2H), 3,71 (m, 4H), 4,06 (t, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,66 (m, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 348 (MH⁺).
BEISPIEL 7
Synthese von 4-(5-(1-Propionylbenzimidazolyl-2-thio)pentyl)morpholin
(Verbindung 7)
0,24 g 4-(5-Benzimidazolyl-2-thio)pentyl)morpholin wurden in 1 ml Dimethylacetamid und 2 ml Acetonitril gelöst, mit 0,14 ml Triethylamin und dann mit 0,08 ml Propionylchlorid versetzt und 2 Stunden bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert; dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 10), wodurch 0,27 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden (Ausbeute: 93%).
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,36 (t, 3H), 1,55 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,47 (m, 4H), 3,09 (q, 2H), 3,34 (t, 2H), 3,73 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,65 (m, 2H).
MS (FAB⁺): m/z 362 (MH⁺).
BEISPIEL 8
Synthese von 1-(4-Bromvaleroyl)-4-methylpiperidin
1,09 g 4-Methylpiperidin wurden in 10 ml Acetonitril gelöst und tropfenweise mit 1,09 g 4-Bromvaleroylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet; dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft, wodurch 1,07 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 82%).
BEISPIEL 9
Synthese von 1-(4-(2-Benzimidazolylthio)valeroyl)-4-methylpiperidin
(Verbindung 12)
0,15 g 2-Mercaptobenzimidazol und 0,26 g 1-(4-Bromvaleroyl)-4-methylpiperidin wurden in Acetonitril suspendiert, und die Suspension wurde mit 0,17 ml Triethylamin versetzt und 7 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 10), wodurch 0,07 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden (Ausbeute: 21%).
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 0,86 (d, 3H), 1,00 (m, 2H), 1,57 (m, 3H), 1,74 (m, 4H), 2,30 (m, 2H), 2,49 (t, 1H), 2,89 (t, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,69 (d, 1H), 4,56 (d, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,44 (br, 2H), 11,5 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 320 (MH⁺).
BEISPIEL 10
Synthese von 2-(2-(2-Chlorethoxy)ethylthiobenzimidazol
6,0 g 2-Mercaptobenzimidazol und 23 g Bis(2-chlorethyl)ether wurden in 45 ml Ethanol gelöst, und das Gemisch wurde mit 0,6 ml Triethylamin versetzt und 15 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfen des Ethanols unter reduziertem Druck wurden die Niederschläge mit 80 ml Ethylacetat/Hexan (1 : 1) zum Waschen versetzt. Der Rückstand wurde in 20 ml Methanol gelöst und mit wäßrigem Natriumhydroxid neutralisiert. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser/Methanol (1 : 1) gewaschen und getrocknet, wodurch 6,5 g der Titelverbindung erhalten wurden.
MS (FAB⁺): m/z 257 (MH⁺).
BEISPIEL 11
Synthese von 2-(2-(2-(2-Chlorethoxy)ethoxy)ethylthiobenzimidazol
12,0 g 2-Mercaptobenzimidazol und 60 g Bis(2-chlorethoxy)ethan wurden in 70 ml Ethanol gelöst, und das Gemisch wurde mit 1,0 ml Triethylamin versetzt und 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfen des Ethanols unter reduziertem Druck wurden die Niederschläge mit 80 ml Ethylacetat/Hexan (1 : 1) zum Waschen versetzt. Der Rückstand wurde in 20 ml Methanol aufgelöst und mit wäßrigem Natriumhydroxid neutralisiert. Das abgeschiedene Öl wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methylenchlorid) gereinigt, wodurch 16 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
MS (FAB⁺): m/z 285 (MH⁺).
BEISPIEL 12
Synthese von 4-(2-(2-Benzimidazolyl-2-thio)ethoxy)ethylmorpholin
(Verbindung 50)
0,26 g 2-(2-(2-Chlorethoxy)ethylthiobenzimidazol und 0,19 g Morpholin wurden zu 2,5 ml Acetonitril gegeben, und das Gemisch wurde für 19 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat : Methylenchlorid = 1 : 2), wodurch 0,23 g Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 75%).
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 2,60 (t, 4H), 2,71 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,67 (t, 4H), 3,73 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,49 (m, 3H).
MS (FAB⁺): m/z 308 (MH⁺).
Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise, wie es in Beispiel 12 beschrieben ist, synthetisiert.
(Verbindung 51)
Gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 10), Öl; Ausbeute: 70%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 2,50 (m, 4H), 2,59 (t, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,68 (m, 8H), 3,82 (t, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,52 (br, 2H), 11,2 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 352 (MH⁺).
(Verbindung 52)
Gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 10), Öl; Ausbeute: 82%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 0,83 (d, 3H), 1,26 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 2,05 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 3,08 (d, 2H), 3,21 (t, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,52 (br, 2H), 11,7 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 320 (MH⁺).
(Verbindung 53)
Gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 10), Öl; Ausbeute: 85%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 0,88 (d, 3H), 1,26 (m, 2H), 1,35 (m, 1H), 1,60 (d, 2H), 2,00 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,97 (d, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,52 (br, 2H), 11,8 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 364 (MH⁺).
(Verbindung 54)
Gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 10), Öl; Ausbeute: 81%.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,96 (m, 4H), 2,60 (dt, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,15 (d, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 11,1 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 407 (MH⁺).
BEISPIEL 13
Synthese von 1-(5-Benzimidazoyl-2-oxy)pentyl)-4-cyano-4-phenyl-piperidin
(Verbindung 55)
BEISPIEL 13a
Synthese von 2-(5-Hydroxy-pentyloxy)-1-isopropenylbenzimidazol
3,3 g 1,5-Pentandiol und 0,4 g Natrium wurden unter Stickstoffatmosphäre 30 Minuten unter Erwärmen gerührt. Nachdem das Natrium verschwunden war, wurde das Reaktionsgemisch tropfenweise mit 30 ml wasserfreiem THF, das 2,9 g 2-Chlor-1-isopropenylbenzimidazol enthielt, versetzt, und dann wurde 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, und der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat), wobei 2 g der Titelverbindungen erhalten wurden (Ausbeute: 51%).
BEISPIEL 13b
Synthese von 2-(5-Brom-pentyloxy)-1-isopropenylbenzimidazol
Eine Lösung von 1,06 g der Verbindung, die in Beispiel 13a erhalten worden war, in 20 ml Dichlormethan wurde mit 1,8 g Tetrabromkohlenstoff und 1,4 g Triphenylphosphin versetzt und eine Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter, wäßriger NaOH zum Waschen versetzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abgedampft, und der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat), wobei 1,2 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 91%).
BEISPIEL 13c
Synthese von 2-(5-Brom-pentyloxy)benzimidazol
1,2 g der Verbindung, die in Beispiel 13b erhalten worden war, wurde in 10 ml tBuOH gelöst, langsam tropfenweise mit 30 ml einer gemischten Lösung von KMnO₄ (1,92 g) und 50 ml 0,1N NaOH versetzt und eine Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, und der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat), wobei 0,45 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 43%).
BEISPIEL 13d
Synthese von 1-(5-Benzimidazolyl-2-oxy)pentyl)-4-cyano-4-phenyl-piperidin
(Verbindung 55)
283 mg der Verbindung, die in Beispiel 13c erhalten worden war, und 223 mg 4-Cyano-4-phenylpiperidin wurden in 10 ml Acetonitril als Lösungsmittel, das 120 mg Triethylamin enthielt, für 4,5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, und der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat), wobei 170 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 44%).
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,50 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,12 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 4,53 (t, 2H), 7,07 – 7,60 (m, 9H).
MS (FAB⁺): m/z 387 (MH⁺).
In der gleichen Weise, wie es in Beispiel 13 beschrieben ist, wurde (Verbindung 56) erhalten (Ausbeute: 43%).
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,49 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,83 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,87 (m, 2H), 4,54 (t, 2H), 7,12 – 7,52 (m, 9H).
MS (FAB⁺): m/z 380 (MH⁺).
BEISPIEL 14
Synthese von 2-(5-(4-Morpholino))-5-methylbenzimidazol
(Verbindung 9)
BEISPIEL 14a
Synthese von 2-(5-Hydroxypentylthio)-5-methylbenzimidazol
2,46 g 5-Methyl-2-mercaptobenzimidazol und 3,4 g 5-Brompentylacetat wurden in 30 ml Ethanol gelöst, und das Gemisch wurde unter Rühren für 7 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 22,5 ml 2N Natriumhydroxid-Lösung versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt; dann wurde es in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5), wobei 3,04 g der Titelverbindung als schwachgelbes Öl erhalten wurden (Ausbeute: 81%).
BEISPIEL 14b
Synthese von 2-(5-Brompentylthio)-5-methylbenzimidazol
1,4 g der Verbindung, die in Beispiel 14a erhalten worden war, und 2,8 g Tetrabromkohlenstoff wurden zu 15 ml Tetrahydrofuran gegeben und dann allmählich mit 2,2 g Triphenylphosphin versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Hexan : Ethylacetat = 4 : 1 bis 2 : 2), wobei 1,18 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle erhalten wurden (Ausbeute: 67%).
BEISPIEL 14c
Synthese von 2-(5-(4-Morpholino))-5-methylbenzimidazol
(Verbindung 9)
0,31 g der Verbindung, die in Beispiel 14b erhalten worden war, und 0,19 g Morpholin wurden zu 5 ml Acetonitril gegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren am Rückfluß 8 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml gesättigtes, wäßriges Natriumhydrogencarbonat gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1), wobei 0,22 g der Titelverbindung als schwachgelbes Öl erhalten wurden (Ausbeute: 77,0%).
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,5 – 1,52 (m, 4H), 1,74 (q, 2H), 2,29 (t, 2H), 2,39 – 2,45 (m, 7H), 3,27 (t, 2H), 3,72 (t, 4H), 6,98 (d, 1H), 7,26 (br, 1H), 7,38 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 320 (MH⁺).
BEISPIEL 15
Synthese von 2-(5-(4-Morpholino))-5-methoxybenzimidazol
(Verbindung 19)
Die Synthese wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 14 unter Verwendung von 5-Methoxy-2-mercaptobenzimidazol als Ausgangsmaterial durchgeführt. Das Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt (Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1), wobei die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 82%).
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,32 – 1,52 (m, 4H), 1,76 (q, 2H), 2,28 (t, 2H), 2,40 – 2,48 (m, 4H), 3,26 (t, 2H), 3,70 (t, 4H), 6,80 (d, 1H), 6,98 (br, 1H), 7,38 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 335 (MH⁺).
BEISPIEL 16
Synthese von 2-(5-(4-Morpholino))-5-chlorbenzimidazol
(Verbindung 20)
Eine Synthese wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 14 unter Verwendung von 5-Chlor-2-mercaptobenzimidazol als Ausgangsmaterial durchgeführt. Das Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt (Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1), wodurch die Titelverbindung als schwachgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 88%).
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,32 – 1,50 (m, 4H), 1,74 (q, 2H), 2,28 (t, 2H), 2,38 – 2,45 (m, 4H), 3,25 (t, 2H), 3,70 (t, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,80 (d, 1H), 6,98 (br, 1H), 7,38 (br, 1H).
MS (FAB⁺): m/z 340 (MH⁺).
BEISPIEL 17
Synthese von 1-(5-(4-Benzimidazolyl-2-thio)valeryl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
(Verbindung 33)
1,0 g 1-(5-Benzimidazolyl-2-thio)valeriansäure und 0,53 g 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin wurden zu einem gemischten Lösungsmittel aus 5 ml Methylenchlorid und 10 ml Pyridin gegeben, und das Gemisch wurde auf einem Eisbad gerührt. Das Gemisch wurde 0,92 g WSC versetzt und dann für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in 150 ml gesättigtes, wäßriges Natriumhydrogencarbonat gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1), wodurch 0,9 g der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden (Ausbeute: 62 g).
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,70 – 2,00 (m, 6H), 2,68 (t, 2H), 2,68 – 2,73 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 7,06 – 7,20 (m, 6H), 7,39 – 7,59 (br, 2H).
MS (FAB⁺): m/z 366 (MH⁺).
BEISPIEL 18
Synthese von 1-(5-Benzimidazolyl-2-thio)pentyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
(Verbindung 34)
73 mg der in Beispiel 17 erhaltenen Verbindung wurden zu 2 ml Tetrahydrofuran gegeben und auf einem Eisbad gerührt. Das Gemisch wurde 0,6 ml 1M Boran/Tetrahydrofuran-Komplex versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt; dann mit 1 ml 4N Salzsäure-Lösung in Dioxan versetzt und für 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 10 ml gesättigte, wäßrige Natriumcarbonat-Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet; dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Hexan : Ethylacetat = 3,5 : 1), wodurch 8 mg der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden (Ausbeute: 12).
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,38 – 1,50 (m, 2H), 1,52 – 1,62 (m, 2H), 1,75 – 1,84 (m, 2H), 1,86 – 1,95 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 3,15 – 3,24 (m, 4H), 3,30 (t, 2H), 6,47 – 6,58 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,15 – 7,22 (m, 2H), 7,48 (br, 2H).
MS (FAB⁺): m/z 351 (MH⁺).
In der gleichen Weise, wie es in Beispiel 17 beschrieben ist, wurde (Verbindung 35) synthetisiert.
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,87 (m, 4H), 2,66 (br, 2H), 3,31 (t, 2H), 3,95 (br, 2H), 4,29 (t, 2H), 6,91 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,51 (br, 2H).
MS (FAB⁺): m/z 368 (MH⁺).
BEISPIEL 19
Synthese von 2-(6-(1-(4-Hydroxy-4-phenyl)piperidino)heptyl)-1H-benzimidazol
(Verbindung 58)
BEISPIEL 19a
Synthese von 2-(6-Hydroxyheptyl)-1H-benzimidazol
3,28 g Methyl-6-hydroxyheptanoat und 2,16 g Phenylendiamin wurden in einem gemischten Lösungsmittel aus 10 ml konzentrierter Salzsäure und 20 ml Wasser aufgelöst, und das Gemisch wurde unter Rühren für 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml 1N Natriumhydroxid-Lösung und gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat auf pH 8 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit 150 ml Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat-Ethylacetat : Methanol = 95 : 5), wodurch 3,03 g der Titelverbindung als schwachbrauner Feststoff erhalten wurden (Ausbeute: 70%).
BEISPIEL 19 b
Synthese von 2-(6-Bromheptyl)-1H-benzimidazol
2,18 g der in Beispiel 19a erhaltenen Verbindung, 4,97 g Tetrabromkohlenstoff und 3,93 g Triphenylphosphin wurden zu 30 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat : Hexan = 1 : 1), wobei 2,10 g der Teilchen als schwachgelber Feststoff erhalten wurden (Ausbeute: 75%).
BEISPIEL 19c
Synthese von 2-(6-(1-(4-Hydroxy-4-phenyl)piperidino)heptyl)-1H-benzimidazol
(Verbindung 58)
0,28 g der Verbindung, die in Beispiel 19b erhalten worden war, und 0,21 g 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin wurden zu 2,5 ml Acetonitril gegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 50 ml gesättigtes, wäßriges Natriumhydrogencarbonat gegossen und mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft worden war, wurde der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1 → 5 : 1), wobei 0,24 g der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden (Ausbeute: 64%).
¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD): (ppm) 1,30 – 1,55 (m, 4H), 1,70 – 1,85 (m, 4H), 2,07 – 2,20 (m, 2H), 2,30 – 2,55 (m, 4H), 2,70 – 2,95 (m, 6H), 7,10 – 7,40 (m, 5H), 7,42 – 7,58 (m, 2H).
MS (FAB⁺): m/z 378 (MH⁺).
BEISPIEL 20
Synthese von 2-(6-(1-(4-Cyano-4-phenyl)piperidino)heptyl)-1H-benzimidazol
(Verbindung 57)
Die Synthese wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 19 durchgeführt, wobei die in Beispiel 19b erhaltene Verbindung und 4-Cyano-4-phenylpiperidin verwendet wurden. Das Produkt wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt (Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) und aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert (Ausbeute: 54%).
¹H-NMR (CDCl₃): (ppm) 1,30 – 1,55 (m, 6H), 1,90 (q, 2H), 2,06 – 2,15 (m, 4H), 2,34 – 2,49 (m, 4H), 2,90 – 3,04 (m, 4H), 7,17 – 7,24 (m, 2H), 7,30 – 7,42 (m, 3H), 7,45 – 7,60 (m, 4H).
MS (FAB⁺): m/z 387 (MH⁺).
TESTBEISPIEL 1
Die Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zum Unterdrücken des Aufschäumens von Makrophagen, das Arteriosklerose auslöst, wurde untersucht.
1. In-vitro-Experiment unter Verwendung von peritonealen Maus-Makrophagen
15 Wochen alte, männliche ICR-Mäuse (Nippon SLC) wurden einem Ausbluten durch Aufschneiden ihrer Cervicalis unterzogen, und in die peritonealen Höhlen wurde Hanks-Puffer (Nippon Seiyaku) injiziert. Nachdem die Abdomenbereiche der Mäuse massiert worden waren, wurde der Puffer unverzüglich wiedergewonnen, und dann wurde der resultierende Puffer bei 1000 Upm für 5 Minuten zentrifugiert, um peritoneale Makrophagen zu sammeln. Dann wurden die gesammelten Makrophagen in GTI-Medium (Wako Pure Chemical Industries) suspendiert und auf eine Mikrotiterplatte mit 24 Vertiefungen geimpft. Nachdem die Makrophagen bei 37°C unter 5% CO₂ für 2 Stunden kultiviert worden waren, wurde das Kulturmedium durch Dulbeccos modifiziertes Eagle-Medium (MEM, Nippon Seiyaku) ersetzt. Die Makrophagen wurden weiter bei 37°C unter 5% CO₂ für 16 Stunden kultiviert, und dann wurde eine Testverbindung und Liposomen zu der Kultur gegeben.

1. Testverbindung: gelöst in DMSO (Wako Pure Chemical Industries).
2. Liposomen: PC/PS/DCP/CHOL = 50/50/10/75 (nmol) PC: Phosphatdiylcholin (Funakoshi); PS: Phosphatidylserin (Funakoshi); DCP: Dicetylphosphat (Funakoshi); CHOL: Cholesterin (Sigma).

Nachdem die Kultivierung bei 37°C unter 5% CO₂ für 16 Stunden fortgesetzt worden war, wurde die Lipidfraktion mit Chloroform und Methanol extrahiert. Die extrahierte Lipidfraktion wurde in Isopropylalkohol gelöst, und der produzierte Cholesterinester (CE) wurde durch ein enzymatisches Lumineszenzverfahren quantitativ bestimmt. Die Ausbeute des Cholesterinesters wurde als relatives Verhältnis, basierend auf der Ausbeute der Kontrolle als 100%, bei der keine Testverbindung zugesetzt worden war, errechnet.

(Ref. 1) Verbindung (9), beschrieben in der internationalen Patentpublikation WO 98/54153
(Ref. 2) Verbindung (49), beschrieben in der internationalen Patentpublikation WO 98/54163
(Ref. 3) Verbindung (3), beschrieben in "Bio. Med. Chem. Lett.", Bd. 5(2), S. 167–172 (1995)
(Ref. 4) Ein Synthesezwischenprodukt, beschrieben in "Chim. Chronika.", Bd. 9(3), S. 239–246 (1980)
(Ref. 5) Verbindung (7), beschrieben in der internationalen Patentpublikation WO 95/34304

Aus diesen Resultaten wird klar verständlich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf Makrophagen wirkten und die Geschwindigkeit der Cholesterinester-Synthese deutlich reduzierten (ein kleinerer Wert bedeutet eine kräftigere Unterdrückung, und 100% zeigt keine Unterdrückung an). Während die bekannten Benzimidazol-Derivate, die zum Vergleich verwendet wurden, d.h. die Verbindungen von (Ref. 1), (Ref. 2) und (Ref. 3) eine Benzimidazol-Struktur ähnlich der Verbindungen der vorliegenden hatten, übten sie fast keine inhibitorische Wirkung auf Makrophagen aus. Ferner ist die Verbindung, die als Medikament mit anderer Wirksamkeit beschrieben ist (Ref. 5) und die Verbindung, die als Synthesezwischenprodukt (Ref. 4) beschrieben ist, strukturell ähnliche Benzimidazol-Derivate; allerdings waren sie bei der Inhibierung von Makrophagen vollständig inaktiv.
Industrielle Anwendbarkeit
Die Benzimidazol-Derivate der vorliegenden Erfindung hatten die Wirkung der Unterdrückung des Aufschäumens von Makrophagen und sind als aktive Bestandteile von Medikamenten zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von Arteriosklerose oder von Medikamenten zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von Hyperlipidämie nützlich. Ferner sind sie auch als Additive für lichtempfindliche Silberhalogenidmaterialien oder für die Herstellung von Flüssigkristallen einsetzbar.

Claims

Benzimidazolverbindung der Formel (I) oder ein Salz davon:
worin: R¹ eines oder mehreres ist, ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer C_1–4-Alkylgruppe und einer C_1–4-Alkoxygruppe; R² ist ein Wasserstoffatom, eine C_1–8-Alkylgruppe, eine C_1–8-Alkanoylgruppe, eine monocyclische oder bicyclische Arylcarbonylgruppe mit einem 6- bis 10-gliedrigen Ring, eine C_1–8-Alkylsulfonylgruppe, eine monocyclische oder bicyclische Arylsulfonylgruppe mit einem 6- bis 10-cliedrigen Ring, eine C_1–8-Alkoxycarbonylgruppe, eine Sulfamoylgruppe oder eine Carbamoylgruppe; R³ ist eines oder mehreres, ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, einer C_1–8-Alkylgruppe, einer monocyclischen oder bicyclischen Arylgruppe mit einem 6- bis 10-gliedrigen Ring, einer Hydroxygruppe, einer C_1–8-Alkoxygruppe, einer Aminogruppe, einer C_1–8-Alkanoylgruppe, einer monocyclischen oder bicyclischen Arylcarbonylgruppe mit einem 6- bis 10-gliedrigen Ring, einer C_1–8-Alkylsulfonylgruppe, einer monocyclischen oder bicyclischen Arylsulfonylgruppe mit einem 6- bis 10-gliedrigen Ring, einer C_1–8-Alkoxycarbonylgruppe, einer Sulfamoylgruppe, einer Carbamoylgruppe und einer Cyanogruppe; mehrere R³-Gruppen können gegebenenfalls unter Bildung eines gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen Kohlenwasserstoff- oder heterocyclischen Rings aneinander gebunden sein; A ist ein Sauerstoffatom, eine CH₂-Gruppe oder eine CH-Gruppe, die mit dem angrenzenden Kohlenstoffatom eine Doppelbindung ausbildet; L ist eine C_4–8-Alkylengruppe oder eine Ethylenoxy-Linkergruppe, die durch –(CH₂CH₂O)_nCH₂CH₂– repräsentiert wird, worin n 1 oder 2 ist; X ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe, und m ist 0 oder 1.
Verbindung gemäss Anspruch 1, worin X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist.
Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin m = 0 ist.
Verbindung gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R¹ und R² beide Wasserstoffatome darstellen.
Verbindung gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin L eine C_4–8-Alkylengruppe ist.
Verbindung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, worin L eine C₅- oder C₆-Alkylengruppe ist.
Benzimidazolverbindung der Formel (II) oder ein Salz davon:
worin R¹¹ eines oder mehreres ist, ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer C_1–4-Alkylgruppe und einer C_1–4-Alkoxygruppe; R¹² ist ein Wasserstoffatom, eine C_1–8-Alkylgruppe, eine C_1–8-Alkanoylgruppe, eine monocyclische oder bicyclische Arylcarbonylgruppe mit einem 6- bis 10-gliedrigen Ring, eine C_1–8-Alkylsulfonylgruppe, eine monocyclische oder bicyclische Arylsulfonylgruppe mit einem 6- bis 10-gliedrigen Ring, eine C_1–8-Alkoxycarbonylgruppe, eine Sulfamoylgruppe oder eine Carbamoylgruppe; R¹³ ist eines oder mehreres, ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, einer C_1–8-Alkylgruppe, einer monocyclischen oder bicyclischen Arylgruppe mit einem 6- bis 10-gliedrigen Ring, einer Hydroxygruppe, einer C_1–8-Alkoxygruppe, einer Aminogruppe, einer C_1–8-Alkanoylgruppe, einer monocyclischen oder bicyclischen Arylcarbonylgruppe mit einem 6- bis 10-gliedrigen Ring, einer C_1–8-Alkylsulfonylgruppe, einer monocyclischen oder bicyclischen Arylsulfonylgruppe mit einem 6- bis 10-gliedrigen Ring, einer C_1–8-Alkoxycarbonylgruppe, einer Sulfamoylgruppe, einer Carbamoylgruppe und einer Cyanogruppe; mehrere R¹³-Gruppen können gegebenenfalls unter Bildung eines gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen Kohlenwasserstoff- oder heterocyclischen Rings aneinander gebunden sein; L¹ ist eine C_4–8-Alkylengruppe, und X¹ ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe.
Verbindung gemäss Anspruch 7, worin L¹ eine C_4–8-Alkylengruppe ist.
Verbindung gemäss Anspruch 7 oder 8, worin R¹¹ und R¹² beide Wasserstoffatome darstellen.
Verbindung gemäss mindestens einem der Ansprüche 7 bis 9, worin R¹³ ein Wasserstoffatom, eine C_1–8-Alkylgruppe, eine C_1–8-Hydroxyalkylgruppe, eine monocyclische oder bicyclische Arylgruppe mit einem 6- bis 10-gliedrigen Ring, eine Hydroxygruppe oder eine Cyanogruppe darstellt.
Verbindung gemäss mindestens einem der Ansprüche 7 bis 10, worin L¹ eine C₅- oder C₆-Alkylengruppe ist.
Medikament, das eine Verbindung wie in mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche definiert oder ein physiologisch annehmbares Salz davon als aktiven Bestandteil umfasst.
Medikament gemäss Anspruch 12, das in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegt, die die Verbindung oder ein physiologisch annehmbares Salz davon als aktiven Bestandteil und einen pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoff umfasst.
Verwendung einer Verbindung oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon, wie in mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von Hyperlipidämie oder Arteriosklerose.
Verwendung einer Verbindung oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon, wie in mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, zur Herstellung eines Medikaments, das verwendet wird als ein Mittel zur Unterdrückung der Aufschäumung eines Makrophagen zur Zurückdrängung oder Inhibierung der Bildung arteriosklerotischer Läsionen.