DE3906920A1 - Piperazinderivate oder deren salze, verfahren zur herstellung derselben und pharmazeutische mittel mit einem gehalt derselben als wirkstoff - Google Patents

Piperazinderivate oder deren salze, verfahren zur herstellung derselben und pharmazeutische mittel mit einem gehalt derselben als wirkstoff

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Description

Die Erfindung betrifft neue Piperazinderivate oder deren Salze, ein Verfahren zur Herstellung derselben, pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben als Wirkstoff sowie ein Heilverfahren, bei dem das Mittel angewandt wird.
Bisher hat man Zerebro-Vasodilatoren, wie Cinnarizin, Flunarizin, Cinepazidmaleat, Ifenprodiltartrat, Vinpocetin und dergl., klinisch eingesetzt zum Zwecke der Heilung von zerebro-vaskulären Erkrankungen sowie zur Behandlung von post-zerebro-vaskulären Erkrankungen.
Obwohl diese Mittel im Sinne einer Vasodilatation wirksam sind, haben sie keine ausreichende Selektivität hinsichtlich der zerebralen Blutgefäße. Man hat daher die Entwicklung von chemisch stabilen Verbindungen angestrebt, mit denen zerebrale Blutgefäße selektiv dilatiert werden können, und die eine Aktivität dahingehend zeigen, zerebrale Zellen vor ischämischer Invasion zu schützen.
Ausgehend von diesem Sachverhalt, haben die Erfinder umfangreiche Forschungen hinsichtlich derartiger Verbindungen durchgeführt. Dabei wurde festgestellt, daß Piperazinverbindungen mit Gruppen der folgenden Formel in der 1- bzw. 4-Position des Piperazinrings:
wobei A, B, R, R¹, R² und X die nachstehend angegebene Bedeutung haben, d. h. neue Piperazinderivate und deren Salze, nicht nur Vasodilatorwirkung zeigen, die mit hervorragender Selektivität gegenüber zerebralen Blutgefäßen wirken, sondern auch eine zerebrale Zellschutzwirkung aufweisen und darüber hinaus chemisch stabil sind, und sie sind daher äußerst brauchbar als Medikamente zur Heilung von zerebro-vaskulären Erkrankungen und post- zerebro-vaskulären Erkrankungen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist somit die Schaffung neuer Piperazinderivate oder eines Salzes derselben.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung neuer Piperazinderivate oder eines Salzes derselben.
Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, ein pharmazeutisches Mittel zu schaffen, welches das obige Piperazinderivat oder ein Salz desselben als Wirkstoff enthält.
Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Heilung von zerebrovaskulären Erkrankungen und post zerebrovaskulären Erkrankungen zu schaffen, bei dem das obige Piperazinderivat oder ein Salz desselben verabreicht wird.
Weitere Aufgaben und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung.
Erfindungsgemäß wird ein Piperazinderivat der folgenden Formel (I) oder ein Salz desselben geschaffen
wobei A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A geknüpft ist, einen Pyridinring bilden oder einen Benzolring bilden, der durch eine Nitrogruppe substituiert ist, X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe oder eine Nitrogruppe steht, B für eine Gruppe der Formel -CH₂CH₂- oder -CH=CH- oder für eine Gruppe der Formel -CH₂O- oder -CH₂S- steht, von denen jede eine beliebige Orientierung aufweisen kann, R¹ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine niedere Alkylgruppe steht, R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R für eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe steht, welche substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer Di-(niederalkyl)-aminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe, einer niederen Alkenylgruppe, einer niederen Acylgruppe, einer Arylgruppe, einer niederen Alkenyloxygruppe, einer Aryloxygruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer heterocyclischen Oxygruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkylthiogruppe, einer niederen Alkylsulfinylgruppe, einer niederen Alkylsulfonylgruppe, einer niederen Alkylsufonylaminogruppe, einer niederen Alkylendioxygruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Carbamoyl- oder Sulfamoylgruppe oder einer substituierten oder unsubstituierten niederen Alkylgruppe.
Die vorliegende Erfindung schafft ferner ein Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindung, eines pharmazeutischen Mittels, das die Verbindung als Wirkstoff umfaßt, und ein Verfahren zur Heilung einer zerebrovaskulären Erkrankung und post-zerebrovaskulären Erkrankung durch Verabreichung des Mittels.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet, sofern nicht anders angegeben, der Ausdruck "Halogenatom" Fluoratom, Chloratom, Bromatom, Jodatom und dergl.; der Ausdruck "niedere Alkylgruppe" bedeutet eine C1-6-Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl oder dergl.; der Ausdruck "niedere Alkoxygruppe" bedeutet eine C1-6-Alkyl-O-Gruppe; der Ausdruck "niedere Alkenylgruppe" bedeutet eine C2-6- Alkenylgruppe, wie Vinyl, Propenyl und dergl.; der Ausdruck "niedere Alkenyloxygruppe" bedeutet eine C2-6-Alkenyl- O-Gruppe; der Ausdruck "niedere Alkylthiogruppe" bedeutet eine C1-6-Alkyl-S-Gruppe; der Ausdruck "niedere Alkylsulfinylgruppe" bedeutet eine C1-6-Alkyl- SO-Gruppe; der Ausdruck "niedere Alkylsulfonylgruppe" bedeutet eine C1-6-Alkyl-SO₂-Gruppe; der Ausdruck "niedere Alkylsulfonylaminogruppe" bedeutet eine C1-6-Alkyl- SO₂NH-Gruppe; der Ausdruck "niedere Alkoxycarbonylgruppe" bedeutet eine C1-6-Alkyl-O-CO-Gruppe; der Ausdruck "niedere Alkoxycarbonylgruppe" bedeutet eine C1-6-Alkyl-O-CO-O-Gruppe; der Ausdruck "Di-(niederalkyl)- aminogruppe" bedeutet eine Di-(C1-6-alkyl)-aminogruppe; der Ausdruck "Arylgruppe" umfaßt Phenyl, Naphthyl und dergl.; der Ausdruck "Aryloxygruppe" umfaßt Phenyloxy, Naphthyloxy und dergl.; der Ausdruck "heterocyclische Gruppe" umfaßt eine 5- oder 6gliedrige, heterocyclische Gruppe mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, wie eine unsubstituierte oder Oxogruppen-substituierte Pyrrolidinyl- oder Morpholinylgruppe, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Imidazonyl, Pyridyl oder dergl., oder eine kondensierte, heterocyclische Gruppe, wie Benzothienyl, Benzofuranyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxadiazolyl, Chinolyl, Phthalazyl, Benzdioxanyl oder dergl.; der Ausdruck "heterocyclische Oxygruppe" bedeutet eine Heterocyclus- O-Gruppe; der Ausdruck "niedere Acylgruppe" bedeutet eine C1-6-Acylgruppe, wie Formyl, Acetyl, Butyryl oder dergl.; und der Ausdruck "niedere Alkylendioxygruppe" bedeutet eine C1-4-Alkylendioxygruppe, wie Methylendioxy, Ethylendioxy oder dergl.
Bei der Definition von R umfassen die Substituenten für die substituierte oder unsubstituierte Carbamoyl- oder Sulfamoylgruppe niedere Alkylgruppen. Ferner umfaßt der Substituent für die substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe Halogenatome, geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppen, eine Cyanogruppe, geschützte oder ungeschützte Aminogruppen, eine Carbamoylgruppe, geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkoxycarbonylgruppen, Arylgruppen und heterocyclische Gruppen. Die substituierte niedere Alkylgruppe kann mindestens einen dieser Substituenten aufweisen.
Die Schutzgruppe für die Hydroxyl-, Amino und Carboxylgruppen umfaßt beispielsweise herkömmliche Schutzgruppen für Hydroxyl-, Amino- und Carboxylgruppen, wie beispielsweise in Theodra W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis (1981), publiziert von John Wiley & Sons, Inc., und dergl. erwähnt.
Das Salz des Piperazinderivats der Formel (I) kann ein beliebiges, pharmazeutisch akzeptables Salz sein. Umfaßt sind Salze mit organischen und anorganischen Säuren, z. B. Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergl.; Salze mit Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Asparaginsäure und dergl.; Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Hydroxybenzolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und dergl.; etc.
Falls das Piperazinderivat der Formel (I) Isomere aufweist, beispielsweise optische Isomere, geometrische Isomere, tautomere Isomere und dergl., so umfaßt die Erfindung diese Isomere. Ferner umfaßt sie die Hydrate, Solvate und sämtliche Kristallformen.
Im folgenden wird das Verfahren zur Herstellung der Piperazinderivate der Formel (I) und ihrer Salze erläutert.
Das Piperazinderivat der Formel (I) oder ein Salz desselben kann auf beliebige, an sich bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise nach den folgenden Herstellungsverfahren:
Herstellungsverfahren 1
Herstellungsverfahren 2
Herstellungsverfahren 3
In den obigen Formeln haben A, B, R¹, R², R und X die vorstehend angegebene Bedeutung und Y steht für eine entfernbare Gruppe. Die entfernbare Gruppe, für die Y steht, umfaßt beispielsweise C1-6-Alkylsulfonylgruppen, wie Methylsulfonyloxy, Ethylsulfonyloxy und dergl.; Arylsulfonyloxygruppen, wie Phenylsulfonyloxy, Tolylsulfonyloxy und dergl., und Halogenatome.
Die durch die obigen Reaktionsgleichungen angedeuteten Herstellungsverfahren werden nachstehend im Detail erläutert.
Herstellungsverfahren 1
Das Piperazinderivat der Formel (I) oder ein Salz desselben kann man erhalten durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und einer Base.
Das bei der obigen Reaktion verwendete Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Ethylenglykol, Ethylenglykol-monomethylether und dergl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan und dergl.; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und dergl.; Ester, wie Ethylacetat, Butylacetat und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril und dergl.; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon und dergl.; Wasser; etc. Diese Lösungsmittel können entweder einzeln oder im Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.
Die bei der obigen Reaktion verwendete Base umfaßt beispielsweise tertiäre Amine, wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin, 4-(N,N-Dimethylamino)- pyridin und dergl.; anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergl.; etc.
Bei der obigen Reaktion werden die Verbindungen der Formel (II) und die Base in Mengen von jeweils 0,5 bis 3,0 Mol/Mol Verbindung der Formel (III) eingesetzt.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 100°C während eines Zeitraums von 10 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Herstellungsverfahren 2
Das Piperazinderivat der Formel (I) oder ein Salz desselben kann man auch erhalten durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels oder einer Base. Das Lösungsmittel und die Base, die bei der obigen Reaktion eingesetzt werden, umfassen die beim Herstellungsverfahren 1 beschriebenen.
Bei der obigen Reaktion wird die Verbindung der Formel (IV) und die Base jeweils in einer Menge von 0,5 bis 3,0 Mol/Mol Verbindung der Formel (V) eingesetzt.
Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 100°C während eines Zeitraums von 10 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Herstellungsverfahren 3
Das Piperazinderivat der Formel (I) oder ein Salz desselben kann auch hergestellt werden durch Reduktion einer Verbindung der Formel (VI).
Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, und das organische Lösungsmittel umfaßt z. B. aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Petrolether, Hexan und dergl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergl.; Ether, wie Dimethylether, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2- Dimethoxyethan und dergl.; organische Säuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure und dergl.; und Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergl. Die obigen Lösungsmittel können einzeln oder im Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.
Das bei der obigen Reaktion verwendete Reduktionsmittel umfaßt z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)- aluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Aluminiumhydrid, Diboran, etc.
Bei der obigen Reaktion wird das Reduktionsmittel in einer Menge von 0,5 bis 10,0 Mol/Mol Verbindung der Formel (VI) verwendet.
Die obige Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Temperatur von -20 bis 100°C während eines Zeitraums von 10 Minuten bis 12 Stunden durchgeführt.
Die Verbindungen der Formeln (II), (III), (IV) und (V) können in Form eines Salzes verwendet werden. Diese Salze umfassen die gleichen Salze, wie sie im Zusammenhang mit den Salzen der Piperazinderivate der Formel (I) erwähnt wurden.
Falls die Verbindungen der Formeln (II), (III), (IV), (V) und (VI) eine Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppe aufweisen, kann man diese Gruppe zuvor mit einer herkömmlichen Schutzgruppe schützen und die herkömmliche Schutzgruppe nach der Reaktion auf an sich bekannte Weise entfernen.
Falls die Verbindungen der Formeln (II), (III), (IV), (V) und (VI) Isomere aufweisen, wie optische Isomere, geometrische Isomere, tautomere Isomere und dergl., so kann man diese Isomere anstelle der jeweiligen Verbindungen verwenden. Ferner kann man die Verbindungen in Form eines Hydrats, eines Solvats oder beliebiger Kristallformen einsetzen.
Die Verbindungen der Formeln (II), (III), (IV), (V) und (VI), bei denen es sich um die Ausgangsmaterialien zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung handelt, können z. B. nach den folgenden Verfahren oder einer Kombination von an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
(1) Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (II) oder (IV)
wobei A, B, X und Y wie vorstehend definiert sind.
Die Verbindung der Formel (VII) kann beispielsweise auch nach dem in der JP-AS 14 788/70, der JP-OS 41/86 oder dergl. beschriebenen Verfahren oder nach einem anderen an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (VIII) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel (VII) reduziert, und zwar mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Diboran oder dergl.
Die Verbindung der Formel (II) kann hergestellt werden, indem man z. B. eine Verbindung der Formel (VIII) einer herkömmlichen Halogenierung mit einem Halogenierungsmittel unterwirft, wie Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortribromid oder dergl.; einem Halogenwasserstoff, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder dergl.; einer Kombination von Kohlenstofftetrabromid mit Triphenylphosphin; oder als Alternative der Sulfonylierung mit Methansulfonylchlorid oder Toluolsulfonylchlorid.
Die so hergestellte Verbindung der Formel (II) kann ohne Isolierung bei der nachfolgenden Reaktion verwendet werden.
Die Verbindung der Formel (IV) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit Piperazin auf die gleiche Weise wie bei dem oben beschriebenen Herstellungsverfahren 1 oder 2.
Die Verbindungen der Formeln (II), (IV), (VII) und (VIII) können auch in Form eines Salzes verwendet werden. Die Salze umfassen die gleichen Salze, wie sie im Zusammenhang mit dem Salz des Piperazinderivats der Formel (I) erwähnt wurden.
Die Verbindungen der Formeln (VII), (VIII) und (II), bei denen X für eine Hydroxyl- oder Aminogruppe steht, können zuvor mit einer herkömmlichen Schutzgruppe an der Hydroxyl- oder Aminogruppe geschützt werden, und nach der Umsetzung kann die Schutzgruppe auf herkömmliche Weise entfernt werden.
(2) Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (III), (V) oder (VI)
wobei A, B, R¹, R², R, X und Y wie vorstehend definiert sind und R⁶ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe steht.
Die Verbindung der Formel (IX) kann z. B. nach dem in Journal of Chemical Society of Japan, Band 86, Nr. 8, Seiten 860-863 (1965), beschriebenen Verfahren oder nach einem anderen per se bekannten Verfahren erhalten werden.
Die Verbindung der Formel (X), worin R⁶ für ein Wasserstoffatom steht, kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (IX) und Acetaldehyd einer Claisen- Schmitt-Kondensation unterwirft.
Die Verbindung der Formel (X), worin R⁶ für eine Hydroxylgruppe steht, kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel (IX) und Malonsäure der Knoevenagel- Kondensation unterwirft.
Die Verbindung der Formel (X), worin R⁶ für ein Halogenatom steht, kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel (X), worin R⁶ für eine Hydroxylgruppe steht, mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Thionylbromid, Oxalylchlorid, Phosphoroxychlorid oder dergl.
Die Verbindung der Formel (X), worin R⁶ für eine niedere Alkoxygruppe steht, kann hergestellt werden, indem man z. B. die Verbindung der Formel (IX) einer herkömmlichen Wittig-Reaktion unterwirft. Das Wittig-Reagens für die Wittig-Reaktion umfaßt ein Natrium- oder Lithiumderivat eines Dialkylphosphonats der Formel (XII)
wobei R¹ wie vorstehend definiert ist und R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, für niedere Alkylgruppen stehen, (hergestellt durch Umsetzung eines Dialkylphosphonats mit Natriumhydrid oder Lithiumbromid und Triethylamin) und eine Phosphoranverbindung der Formel (XIII)
wobei R¹ und R⁸ wie vorstehend definiert sind.
Die Verbindung der Formel (X), worin R⁶ für eine niedere Alkoxycarbonylgruppe steht, kann erhalten werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel (X), in der R⁶ eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem niederen Alkoxycarbonylchlorid.
Die erhaltene Verbindung der Formel (X) kann ohne Isolierung bei der nachfolgenden Reaktion verwendet werden.
Die Verbindung der Formel (XI) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel (X) einer herkömmlichen Reduktion mit einem Reduktionsmittel unterzieht, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder dergl.
Die Verbindung der Formel (V) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel (XI) einer herkömmlichen Halogenierung mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortribromid oder dergl. oder eine Kombination von Triphenylphosphin und Kohlenstofftetrabromid, oder einer Halogenierung oder Sulfonylierung mit Methansulfonylchlorid oder Toluolsulfonylchlorid unterzieht.
Die erhaltene Verbindung der Formel (V) kann ohne Isolierung bei der nachfolgenden Reaktion verwendet werden.
Die Verbindung der Formel (III) kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel (V) mit Piperazin auf gleiche Weise wie bei Herstellungsverfahren 1 oder 2 erhalten werden.
Die Verbindung der Formel (VI) kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel (X) mit der Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Dehydratisierungsmittels, wie N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, Diethylphosphorylsäurecyanid oder dergl., oder auf gleiche Weise wie bei Herstellungsverfahren 1 oder 2 erhalten werden.
Die Verbindungen der Formeln (IX), (X), (XI), (V), (VI) und (III), worin R für eine durch eine Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppe substituierte Phenylgruppe steht, können zuvor mit einer herkömmlichen Schutzgruppe an der Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppe geschützt werden, und nach der Reaktion kann die herkömmliche Schutzgruppe auf an sich bekannte Weise entfernt werden.
Das Piperazinderivat der Formel (I) oder ein Salz desselben, das auf diese Weise erhalten wird, kann isoliert und nach herkömmlichen Verfahren gereinigt werden, wie durch Extraktion, Kristallisation, Säulenchromatographie oder dergl.
Das Piperazinderivat der Formel (I) oder ein Salz desselben kann in ein anderes Piperazinderivat der Formel (I) oder ein Salz desselben umgewandelt werden durch eine Kombination an sich bekannter Maßnahmen, wie Oxidation, Reduktion, Kondensation, Substitution, Dehydratisierung, Hydrolyse und dergl.
Falls die Verbindung der vorliegenden Erfindung als Medikament verwendet wird, kann man die Verbindung oral oder parenteral verabreichen, und zwar so, wie sie ist, oder im Gemisch mit einem Additiv, wie einem pharmazeutisch akzeptablen Streckmittel, Träger oder Verdünnungsmittel, in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Feingranulaten, Pulver oder als Injektion. Die Dosis der Verbindung beträgt bei oraler Verabreichung im allgemeinen etwa 10 bis 600 mg/Erwachsenem am Tag. Diese Menge wird auf einmal oder in mehreren Portionen verabreicht und kann je nach Alter, Gewicht und Symptomen eines Patienten variiert werden.
Im folgenden wird die pharmakologische Wirkung von typischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung im einzelnen erläutert. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die in Tabelle 1 angegeben sind, wurden bei den folgenden Tests in Form eines Hydrochlorids eingesetzt, wobei die bei den jeweiligen Testpunkten angegebenen Ergebnisse erhalten wurden.
Testverbindungen
Tabelle 1
1. Wirksamkeit zur Steigerung der vertebralen Blutströmung
Hunde (Bastarde) beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 12 bis 20 kg werden mit Natriumpentobarbital anästhesiert.
Die vertebrale Blutströmung (VBF) und die femorale Blutströmung (FBF) werden mittels eines elektromagnetischen Strömungsmessers (MFV-2100 und MFB-3100, Nihon Kohden) gemessen.
Lösungen der Testverbindung werden intravenös in einem Volumen von 0,2 ml/kg injiziert.
Die Steigerungsrate bei VBF durch 1 mg/kg Papaverinhydrochlorid wird als 100% angesehen, und es werden die 50% Effektivdosen (ED₅₀) der Testverbindungen ermittelt. Ferner wird das Verhältnis von prozentualem Anstieg von VBF zu FBF, hervorgerufen durch die Testverbindungen, als Index der Zerebralgefäß-Selektivität angegeben.
Die Testverbindungen werden in physiologischer Salzlösung aufgelöst.
Jede der Testverbindungen Nr. 7, 23, 24, 15 und 26 wird jedoch in einer wäßrigen Lösung aufgelöst, die 10% Dimethylsulfoxid und 10% Cremophor EL (Sigma) enthält, und zwar mit einer Konzentration von 15 mg/ml. Die Kontrollverbindung A (Flunarizin) wird in einer wäßrigen Lösung, enthaltend 20% Dimethylsulfoxid und 20% Cremophor EL, mit einer Konzentration von 15 mg/ml aufgelöst. Danach wird die resultierende Lösung mit einer physiologischen Salzlösung auf die gewünschte Konzentration verdünnt. Jede Untersuchung wurde unter Verwendung von 2 bis 5 Hunden/ Gruppe durchgeführt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2
2. Schutzeffekt gegen Unterdruck-Hypoxie
Gemäß der von Nakanishi et al. [Life Sci., Band 13, 467 bis 474 (1973)] beschriebenen Methode werden männliche ICR-Mäuse mit einem Gewicht von 20 bis 25 g in einen geschlossenen Raum placiert, und der Innendruck wird rasch auf 210 mmHg reduziert.
Jede Maus erhielt 1 oder 2 h, bevor die Mäuse den Unterdruckbedingungen ausgesetzt wurden, 80 mg/kg der Testverbindung oral verabreicht. Die Überlebenszeit wird bestimmt.
Die Testverbindungen werden in einer physiologischen Salzlösung aufgelöst. Die Testverbindungen Nr. 7 und 23 wurden jedoch in einer wäßrigen Lösung, enthaltend 5% Dimethylsulfoxid und 5% Cremophor EL, aufgelöst und die Kontrollverbindung A (Flunarizin) wurde in einer 1,5%igen wäßrigen Weinsäurelösung aufgelöst und anschließend verabreicht. Jede Untersuchung wurde unter Verwendung von 20 Mäusen/Gruppe durchgeführt.
Der Schutzeffekt gegen durch Unterdruck ausgelöste Hypoxie wird bestimmt als Verhältnis der Überlebenszeit der Gruppe, die die Testverbindung erhalten hat, zu der Überlebenszeit der Gruppe, die eine wäßrige Lösung, enthaltend 5% Dimethylsulfoxid und 5% Cremophor EL, erhalten hat. Der letztere Wert wird mit 100 bezeichnet.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
Tabelle 3
3. Akute Toxizität
Die Testverbindungen werden einer Gruppe von drei männlichen ICR-Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 26 g intravenös verabreicht. Die Mortalität wird bestimmt. Die Testverbindungen wurden in einer physiologischen Salzlösung aufgelöst. Die Testverbindungen Nr. 7, 23 und 24 wurden jedoch in einer wäßrigen Lösung aufgelöst, enthaltend 10% Dimethylsulfoxid und 10% Cremophor EL, und Flunarizin wurde in einer 0,1 M wäßrigen Milchsäurelösung aufgelöst.
Man findet, daß bei den Testverbindungen Nr. 1, 3, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 17, 18, 19, 20, 21, 23, und 24 und Flunarizin keine Todesfälle bei 25 mg/kg auftreten.
Aus den obigen Ergebnissen wird deutlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung nicht nur eine hervorragende Zerebralgefäß-Selektivität und einen ausgezeichneten Schutzeffekt gegen zerebrale Hypoxie aufweist, sondern auch eine niedrige Toxizität hat. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit äußerst brauchbare Verbindungen als Medikament zur Behandlung zerebrovaskulärer Erkrankungen und post-zerebrovaskulärer Erkrankungen dar.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Bezugsbeispielen, Beispielen und Präparationsbeispielen näher erläutert, ohne daß dies eine Beschränkung darstellen soll.
In den Beispielen bezieht sich das Mischungsverhältnis von gemischten Lösungsmitteln in allen Fällen auf das Volumen. Als Trägermaterial bei der Säulenchromatographie wird ein Silicagel (Kieselgel 60, Art. 7734, hergestellt von Merck Co.) verwendet.
In den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
In den Tabellen und in der Beschreibung bezeichnen die in Klammern angegebenen Materialien Lösungsmittel, die zur Umkristallisation eingesetzt wurden.
Bezugsbeispiel 1
(1) Ein Gemisch, bestehend aus 15,1 g Methyl-2-methyl- nicotinat, 36,0 g 4-Methylbenzaldehyd und 15,0 g wasserfreiem Zinkchlorid, wird 30 min bei 180°C gerührt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Dazu gibt man 151 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und 100 ml Toluol. Das resultierende Gemisch wird gerührt und unlösliche Bestandteile werden durch Filtration entfernt. Eine wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit Toluol gewaschen und dann mit Essigsäure auf pH 5,0 eingestellt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und getrocknet; man erhält 13,2 g 2-(p-Methylstyryl)-nicotinsäure. Diese wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 10,6 g farblose Kristalle, Fp. 208 bis 209°C, erhält.
IR (KBr) cm-1: 2380, 1625, 1560, 1420, 1260, 1140, 965, 800.
(2) Man löst 9,56 g 2-(p-Methylstyryl)-nicotinsäure in 190 ml Ethanol und 3,3 ml konz. Chlorwasserstoffsäure und versetzt die Lösung mit 1,00 g 5% Palladium-auf-Kohle (Katalysator). Das Gemisch wird bei 40°C und atmosphärischem Druck hydriert. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des Katalysators filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Zu dem resultierenden Rückstand gibt man 100 ml Wasser und stellt das Gemisch mit einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 5,0 ein. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und getrocknet; man erhält 8,58 g 2-(p-Methylphenethyl)- nicotinsäure. Diese wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 7,72 g farblose Kristalle, Fp. 172 bis 173°C, erhält.
IR (KBr) cm-1: 2350, 1580, 1250, 1140, 1080, 770.
(3) Ein aus 7,23 g 2-(p-Methylphenethyl)-nicotinsäure und 94,00 g Polyphosphorsäure bestehendes Gemisch wird 1 h bei 140°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter Eiskühlung in 94 ml konz. Ammoniakwasser eingegossen. Die resultierende Mischung wird mit Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; man erhält 5,95 g braunes, öliges 7-Methyl- 10,11-dihydro-5 H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin- 5-on.
IR (rein) cm-1: 3020, 2910, 1640, 1600, 1575, 1435, 1290.
Die folgende Verbindung wird auf ähnliche Weise erhalten:
7-Chlor-5 H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-5-on; Fp.: 140-142°C (AcOEt)
IR (KBr) cm-1: 1620, 1570, 1310, 1285, 840, 800.
Bezugsbeispiel 2
(1) Man löst 6,06 g Thiophenol in 50 ml N,N-Dimethylformamid und versetzt die Lösung mit 3,09 g Kaliumhydroxid. Die resultierende Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man 8,96 g 6-Nitrophthalid und rührt die Mischung 2 h bei 50°C. Das resultierende Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser vermischt und der pH der Mischung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt. Nachfolgend wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 30/1). Man erhält 7,20 g gelbe Kristalle von 5-Nitro-2-phenylthiomethylbenzoesäure, Fp. 132 bis 136°C.
IR (KBr) cm-1: 2800, 1680, 1600, 1520, 1340.
(2) Man löst 7,0 g 5-Nitro-2-phenylthiomethylbenzoesäure in 70 ml Chlorbenzol und versetzt die Lösung mit 70 g Polyphosphorsäure. Die resultierende Mischung wird 2 h bei 125°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 200 ml Eis-Wasser gegossen und das resultierende Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxid, Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform); man erhält 2,5 g gelbe Kristalle von 9-Nitro-6,11-dihydrobenzo [b,e]thiepin-11-on, Fp. 154 bis 157°C.
IR (KBr) cm-1: 1630, 1580, 1510, 1340, 1260.
Bezugsbeispiel 3
Unter Eiskühlung gibt man 4,14 g 5 H-Benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]pyridin-5-on zu 20,7 ml rauchender Salpetersäure und rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird in 100 ml Eis-Wasser gegossen. Das resultierende Gemisch wird mit Kaliumcarbonat neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Chloroform umkristallisiert; man erhält 1,90 g gelbe Kristalle von 7-Nitro-5 H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]pyridin-5-on, Fp. 218 bis 219°C.
IR (KBr) cm-1: 1610, 1590, 1505, 1340.
Die folgende Verbindung wird auf ähnliche Weise erhalten:
2-Nitro-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on
IR (KBr) cm-1: 1660, 1600, 1510, 1350, 1330, 1290, 1270, 990.
Bezugsbeispiel 4
Man löst 4,46 g 7-Methyl-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]- cyclohepta[1,2-b]pyridin-5-on in 22 ml Ethanol und ver­ setzt die Lösung unter Kühlen mit Wasser mit 0,39 g Na­ triumborhydrid. Man rührt die resultierende Mischung 1 h bei Raumtemperatur und versetzt das Reaktionsgemisch mit 44 ml Wasser. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei man 4,19 g 5-Hydroxy-7-methyl-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohep­ ta[1,2-b]pyridin erhält. Nach Umkristallisation aus Ethanol erhält man 3,90 g farblose Kristalle, Fp. 202 bis 203°C.
IR (KBr) cm-1: 3120, 1565, 1430, 1040, 810
NMR (d₆-DMSO) δ:
2.24 (3 H, s), 3.20 (4 H, bs), 6.02 (2 H, bs),
6.86-7.30 (4 H, m),
7.90 (1 H, dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz),
8.30 (1 H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz)
Bezugsbeispiel 5
Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 4 erhält man 5-Hydroxy-7-nitro-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]pyridin, Fp. 222 bis 223°C (Ethanol).
IR (KBr) cm-1: 3050, 1580, 1520, 1430, 1340, 1040
NMR (CDCl₃-d₆-DMSO) δ:
3.20 (4 H, bs), 6.20 (2 H, bs),
6.90-7.40 (2 H, m), 7.75-8.10 (2 H, m),
8.10-8.60 (2 H, m)
Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 4
Bezugsbeispiel 6
(1) 21,1 g 5-Hydroxy-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]- cyclohepta[1,2-b]pyridin werden in 100 ml Methylenchlo­ rid suspendiert. Zu der Suspension gibt man unter Kühlen mit Wasser 35,7 g Thionylchlorid und rührt die resultie­ rende Mischung 1 h bei Raumtemperatur. Das Lösungsmit­ tel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt; man erhält Kristalle von 5-Chlor-10,11-di­ hydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridinhydrochlorid. Die Kristalle werden in 100 ml Methylenchlorid suspen­ diert.
(2) Die oben unter (1) erhaltene Suspension wird zu einer Lösung von 43,1 g wasserfreiem Piperazin, gelöst in 430 ml Methylenchlorid, bei -20°C gegeben. Die Mi­ schung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktions­ gemisch wird mit Wasser gewaschen. Man gibt 250 ml Wasser zu und stellt die Mischung mit konz. Chlorwasser­ stoffsäure auf pH 3,0 ein. Die wäßrige Schicht wird ab­ getrennt, mit Methylenchlorid gewaschen und mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 10,0 eingestellt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration ge­ sammelt und dann getrocknet; man erhält 23,7 g farblose Kristalle von 5-(Piperazin-1-yl)-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-dihydrat, Fp. 93 bis 94°C.
Wassergehalt (Karl Fischer-Methode): 11,19% (berechnet 11,42%).
Die folgende Verbindung wird auf ähnliche Weise erhalten:
3-Nitro-5-(piperazin-1-yl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten, Fp. 227 bis 229°C (Zers.) (Benzol).
IR (KBr) cm-1: 2920, 2780, 1515, 1440, 1340, 1130, 1090, 1000, 830, 800, 775.
Bezugsbeispiel 7
(1) Man löst 16,6 g Methyl-o-anisat in 100 ml Tri­ fluoressigsäure und gibt dazu unter Eiskühlung 14,0 g Hexamethylentetramin. Die Mischung wird 2 h refluxiert und das Lösungsmittel durch Destillation unter verminder­ tem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 120 ml Wasser gegossen. Die Mischung wird mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natrium­ chloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verminder­ tem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulen­ chromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/ Ethylacetat = 2/1); man erhält 16,1 g Methyl-5-formyl- 2-methoxybenzoat. Nach Umkristallisation aus Diisopro­ pylether erhält man 14,0 g farblose Kristalle, Fp. 85 bis 86°C.
IR (KBr) cm-1: 1700, 1680, 1435, 1265, 1210, 1010, 820.
(2) Man löst 13,6 g Methyl-5-formyl-2-methoxybenzoat in 68 ml Ethanol und gibt dazu 24 ml einer wäßrigen Lö­ sung, enthaltend 4,0 g Kaliumhydroxid. Die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; man erhält Kalium-5-formyl-2-methoxybenzoat.
(3) Das in Stufe (2) erhaltene Kalium-5-formyl-2- methoxybenzoat wird in 68 ml N,N-Dimethylformamid sus­ pendiert. Zu der Suspension gibt man 9,1 g Ethylchlor­ carbonat bei -15°C und rührt die Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur. Die Reaktionsmischung wird unter Eiskühlung zu 68 ml konz. Ammoniak-Wasser gegeben und das resultierende Gemisch 1 h bei der gleichen Tempera­ tur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man 136 ml Wasser. Die resultierenden Kristalle werden durch Fil­ tration gesammelt und getrocknet; man erhält 6,3 g 5-Formyl-2-methoxybenzamid. Dieses wird aus einem ge­ mischten Lösungsmittel von Chloroform und Ethylacetat umkristallisiert; man erhält 4,7 g farblose Kristalle, Fp. 150 bis 153°C.
IR (KBr) cm-1: 3400, 1700, 1660, 1580, 1435, 1260, 1205, 1020, 820.
Bezugsbeispiel 8
(1) Man löst 3,92 g 3-Dimethoxymethylbenzoesäure und 2,22 g Triethylamin in 40 ml Methylenchlorid und versetzt die Lösung tropfenweise bei -30 bis -20°C mit 2,28 g Ethylchlorcarbonat. Die Mischung wird 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt, dann auf -55°C abgekühlt und mit 5,00 g Hydrazinhydrat versetzt. Die Temperatur der Mischung wird auf Raumtemperatur erhöht. Die Methy­ lenchlorid-Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und ge­ sättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Rei­ henfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 30/1); man erhält 4,13 g farbloses, öliges 3-Dimethoxymethylbenzhydrazid.
IR (rein) cm-1: 3300, 2925, 1630, 1330, 1100, 1050, 750.
(2) 2,1 g 3-Dimethoxymethylbenzhydrazid und 12,7 g Methyl-o-formiat werden 24 h bei Atmosphärendruck umge­ setzt, während gebildetes Methanol abdestilliert wird. Überschüssiges Methyl-o-formiat wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 3/1); man erhält 1,35 g farb­ loses, öliges 2-(3-Dimethoxymethylphenyl)-1,3,4-oxa­ diazol.
IR (rein) cm-1: 2925, 1360 1200, 1100, 1050, 720.
(3) Man löst 1,10 g 2-(3-Dimethoxymethylphenyl)- 1,3,4-oxadiazol in 8,8 ml Ethylacetat und versetzt die Lösung mit 8 ml Wasser. Die Mischung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die orga­ nische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättig­ ter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Diisopropylether umkristallisiert; man erhält 740 mg farblose Kristalle von 2-(3-Formylphenyl)-1,3,4-oxadi­ azol, Fp. 124 bis 125°C.
IR (KBr) cm-1: 3150, 1690, 1190, 1100, 730.
Bezugsbeispiel 9
Man gibt 5,00 g 6-Bromindol zu 25 ml N,N-Dimethylform­ amid und versetzt die Mischung mit 4,37 g Jodmethan in Anwesenheit von 1,12 g Natriumhydrid (Reinheit 60%). Die resultierende Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt; man erhält 5,67 g 6-Brom-1-methylindol. 2,10 g dieser Verbindung werden in 21 ml Diethylether gelöst. In diese Lösung tropft man 7,0 ml einer 1,5 M n-Hexan­ lösung von n-Butyllithium bei -45 bis -40°C in einer Stickstoffatmosphäre ein. Das resultierende Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1,46 g N,N-Dimethylformamid bei -30 bis -20°C versetzt. Die Mischung wird 30 min bei der gleichen Tem­ peratur gerührt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird auf Raumtemperatur erhöht und 30 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat werden zugegeben. Die Mischung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 8,0 einge­ stellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Was­ ser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Ma­ gnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 10/1); man erhält 1,09 g hellbraunes, festes 6-Formyl-1-methylindol.
IR (KBr) cm-1: 1670, 1600, 1300, 1180, 830, 740.
Die folgende Verbindugn wird auf ähnliche Weise erhalten:
7-Formyl-1-methylindol; Fp. 79 bis 80°C
IR (KBr) cm-1: 1655, 1290, 1245, 1090, 995, 795, 775, 730.
Bezugsbeispiel 10
Man löst 8,16 g 2,5-Dimethylbenzothiazol in 50 ml Tetra­ chlorkohlenstoff und versetzt die Lösung mit 8,9 g N- Bromsuccinimid und 82 mg Benzoylperoxid. Die Mischung wird 3 h refluxiert. Die resultierenden, unlöslichen Bestandteile werden durch Filtration entfernt. Das Lö­ sungsmittel des Filtrats wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; man erhält 5-Brommethyl- 2-methylbenzothiazol, das in 100 ml 50%iger Essigsäure suspendiert wird. Zu der Suspension gibt man 14,00 g Hexamethylentetramin und refluxiert die Mischung 1 h.
Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Wasser vermischt. Die resultierende Mischung wird mit Ethylacetat extra­ hiert. Der Extrakt wird mit gesättigter, wäßriger Na­ triumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge ge­ waschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock­ net. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluationsmittel: n- Hexan/Ethylacetat = 3/1); man erhält 3,54 g farblose Kristalle von 2-Methyl-5-formylbenzothiazol, Fp. 92 bis 94°C.
IR (KBr) cm-1: 1680, 15595, 1280, 1170.
Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 5 angegebenen Verbindungen erhalten.
Bezugsbeispiel 11
(1) 2,40 g Natriumhydrid (Reinheit 60%) werden in 60 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Zu der Suspension gibt man tropfenweise unter Eiskühlung 13,5 g Ethyldiethyl­ phosphonoacetat. Die Mischung wird 30 min bei Raumtempe­ ratur gerührt. Die resultierende Reaktionsmischung wird tropfenweise mit einer Lösung von 9,06 g 4-Methoxy-3- nitrobenzaldehyd, gelöst in 30 ml Tetrahydrofuran, unter Eiskühlung versetzt. Die Mischung wird 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung gibt man 100 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser und trennt die organische Schicht ab. Die organische Schicht wird mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlö­ sung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; man erhält Ethyl-(E)-3-(4-methoxy-3-nitrophenyl)-acrylat.
(2) Das in der obigen Stufe (1) erhaltene Ethyl-(E)- 3-(4-methoxy-3-nitrophenylacrylat wird in 150 ml Tetra­ hydrofuran gelöst. Die Lösung wird tropfenweise bei -70 bis -65°C in einer Stickstoffatmosphäre mit 91,5 ml einer 1 M Toluollösung von Diisobutylaluminiumhydrid ver­ setzt. Man rührt das Gemisch 1 h bei der gleichen Tempe­ ratur und versetzt das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat. Resultierende, unlösliche Bestandteile werden durch Filtration entfernt. Eine or­ ganische Schicht wird aus dem Filtrat abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Ma­ gnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 9,01 g (E)-3-(4-Methoxy-3-nitrophenyl)-allylalkohol. Nach Um­ kristallisation aus Benzol erhält man 8,02 g farblose Kristalle, Fp. 78 bis 79°C.
IR (KBr) cm-1: 3300, 1610, 1350, 1265, 1000, 960
NMR (CDCl₃) δ:
1.62 (1 H, bs), 3.95 (3 H, s), 4.31 (2 H, d, J = 4 Hz),
6.25 (1 H, dt, J = 16 Hz, J = 4 Hz),
6.62 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.02 (1 H, d, J = 9 Hz),
7.53 (1 H, dd, J = 9 Hz, J = 2H₂), 7.83 (1 H, d, J 2Hz)
Bezugsbeispiel 12
In einer Stickstoffatmosphäre gibt man 9,86 g Ethyldi­ ethylphosphonoacetat und 4,86 g Triethylamin zu einer Lösung von 3,89 g Lithiumbromid, gelöst in 80 ml Tetra­ hydrofuran und rührt die Mischung 10 min bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit 6,09 g 4-Methylthio­ benzaldehyd versetzt und die Mischung 5 h bei der glei­ chen Temperatur gerührt. Man entfernt das resultierende Präzipitat durch Filtration, vermischt das Filtrat mit 60 ml Ethylacetat, wäscht das Gemisch mit Wasser und ge­ sättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Rei­ henfolge und trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestil­ liert; man erhält 7,67 g Ethyl-(E)-3-(4-methylthiophe­ nyl)-acrylat. Nach Umkristallisation aus Ethanol gewinnt man 7,17 g farblose Kristalle, Fp. 45 bis 46°.
IR (KBr) cm-1: 1700, 1620, 1580, 1485, 1305, 1205, 1170, 1090, 1030, 1000.
Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Bezugsbeispiel 13
(1) Man löst 13,2 g Ethyl(E)-3-(4-isopropyl-3-nitro­ phenyl)-acrylat in 330 ml 80%igem Ethanol und gibt dazu bei Raumtemperatur 27,9 g Eisenpulver und 4,17 ml konz. Chlorwasserstoffsäure. Man refluxiert die Mischung 1,5 h und neutralisiert das Reaktionsgemisch mit Natriumhydro­ gencarbonat. Resultierende Unlöslichkeiten werden abfil­ triert und das Filtrat zur Entfernung des Lösungsmittels einer Destillation unter vermindertem Druck unterworfen. Man versetzt den Rückstand mit 100 ml Wasser und 200 ml Diethylether und stellt den pH-Wert der Mischung mit konz. Chlorwasserstoffsäure auf 1,0 ein. Die resultieren­ den Kristalle werden filtriert. Die erhaltenen Kri­ stalle und die abgetrennte, wäßrige, aus dem Filtrat er­ haltene Schicht werden vereinigt und mit Natriumhydro­ gencarbonat neutralisiert. Dann wird das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesium­ sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destil­ lation unter vermindertem Druck entfernt; man erhält 10,0 g braunes, öliges Ethyl-(E)-3-(3-amino-4-isopropyl­ phenyl)-acrylat.
IR (rein) cm-1: 3400, 2960, 1710, 1630, 1180.
(2) Man löst 4,67 g Ethyl-(E)-3-(3-amino-4-isopropyl­ phenyl)-acrylat in 46,7 ml Essigsäure und versetzt die Lösung unter Eiskühlung mit 46,7 ml 2N Chlorwasserstoff­ säure. Zu dem Gemisch gibt man tropfenweise 10 ml einer wäßrigen, 1,52 g Natriumnitrit enthaltenden Lösung und rührt die Mischung 30 min bei der gleichen Temperatur. Man versetzt das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung mit 30 ml 6N Chlorwasserstoffsäure-Lösung, enthaltend 2,18 g Kupfer(I)-chlorid. Man rührt die Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur und dann 2 h bei Raumtemperatur. Zu der Reaktionsmischung gibt man 100 ml Ethylacetat. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser gewa­ schen. Dazu gibt man 50 ml Wasser und stellt den pH-Wert der Mischung mit Natriumhydrogencarbonat auf etwa 7 ein. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesium­ sulfat getrocknet. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 20/1); man erhält 3,57 g farbloses, öliges Ethyl-(E)-3-(3-chlor-4-isopropylphenyl)-acrylat.
IR (rein) cm-1: 1715, 1635, 1310, 1175.
Bezugsbeispiel 14
(1) Man löst 10,9 g Ethyl-(E)-3-(3-acetylphenyl)- acrylat in 50 ml Ethanol und 5 ml Dioxan, versetzt die Lösung tropfenweise bei 15 bis 20°C innerhalb von 2 h mit 8,8 g Brom und rührt das Gemisch 1 h bei der gleichen Temperatur. Das Lösungsmittel wird durch Destillation un­ ter vermindertem Druck entfernt; man erhält Ethyl-(E)-3- [3-(2-bromacetyl)-phenyl]-acrylat.
(2) Man löst das in Stufe (1) erhaltene Ethyl-(E)-3- [3-(2-bromacetyl)-phenyl]-acrylat in 50 ml Formamid und refluxiert die Lösung 1 h. Man vermischt das Reaktions­ gemisch mit 100 ml Wasser und extrahiert die Mischung mit Chloroform. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromato­ graphie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 20/1); man erhält 6,05 g hellgelbes, öliges Ethyl-(E)- 3-[3-(4-imidazolyl)-phenyl]-acrylat.
IR (rein) cm-1: 2970, 1700, 1635, 1305, 1190.
Bezugsbeispiel 15
(1) Man löst 1,91 g Ethyl-(E)-3-(3-aminophenyl)-acryl­ lat und 1,11 g Triethylamin in 28 ml Methylenchlorid und versetzt die Lösung bei -60°C mit 1,48 g 4-Chlorbutyryl­ chlorid. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur ge­ rührt und das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 20 ml gesät­ tigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmit­ tel wird durch Destillation unter vermindertem Druck ent­ fernt. Der Rückstand wird aus Diisopropylether umkristal­ lisiert und liefert 2,64 g farblose Kristalle von Ethyl- (E)-3-[3-(4-chlorbutyrylamino)-phenyl]-acrylat, Fp. 99 bis 100°C.
IR (KBr) cm-1: 3350, 1680, 1475, 1270, 1220, 800.
(2) Man löst 1,48 g Ethyl-(E)-3-[3-(4-chlorbutyryl­ amino-phenyl]-acrylat in 15 ml N,N-Dimethylformamid und versetzt die Lösung unter Eiskühlung mit 0,23 g Natrium­ hydrid (Reinheit 60%). Man rührt das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur und vermischt die Reaktionsmischung mit 50 ml Eis-Wasser und 50 ml Ethylacetat. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge ge­ waschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermin­ dertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus einem ge­ mischten Lösungsmittel von Isopropylalkohol und Diiso­ propylether umkristallisiert; man erhält 1,04 g farblose Kristalle von Ethyl-(E)-3-[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-phe­ nyl]-acrylat, Fp. 88 bis 89°C.
IR (KBr) cm-1: 1680, 1635, 1450, 1300, 1190, 790
Bezugsbeispiel 16
Man suspendiert 1,73 g (E)-3-(3-Cyanophenyl)-acrylsäure in 8,7 ml Tetrahydrofuran und versetzt die Suspension mit 1,11 g Triethylamin. Zu der Mischung gibt man tropfen­ weise eine Lösung von 1,14 g Ethylchlorcarbonat, gelöst in 3,0 ml Tetrahydrofuran, bei -20 bis -10°C und rührt die Mischung 30 min bei 0°C. Das Reaktionsgemisch wird mit 2 ml Ethylacetat und 20 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung vermischt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit gesättigter, wäßriger Natrium­ chloridlösung gewaschen; man erhält eine Lösung, welche ein gemischtes Säureanhydrid von (E)-3-(3-Cyanophenyl)- acrylsäure enthält. Zu dieser Lösung gibt man unter Eis­ kühlung 380 mg Natriumborhydrid und rührt die Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur. Man versetzt die Reak­ tionsmischung mit 20 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasser­ freiem Magnesiumsulfat getrocknet. Man entfernt das Lö­ sungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan/Aceton = 5/1); man erhält 1,37 g farblosen, öligen (E)-3-(3-Cyanophenyl)-allylalkohol.
IR (neat) cm-1: 3375, 2225, 1080, 1015, 965
NMR (CDCl₃) δ:
2.19 (1 H, bs), 4.35 (2 H, d, J = 4 Hz),
6.35 (1 H, dt, J = 16 Hz, J = 4 Hz),
6.68 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.20-7.72 (4 H, m)
Bezugsbeispiel 17
(1) Man löst 10,9 g Ethyl-(E)-3-(3-acetylphenyl)- acrylat in 100 ml Benzol und versetzt die Lösung mit 4,66 g Ethylenglykol und 480 mg p-Toluolsulfonsäure­ monohydrat. Man unterwirft die Mischung einer azeotropen Entfernung von Wasser, das sich innerhalb von 4 h ge­ bildet hatte. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und ge­ sättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Rei­ henfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verrmindertem Druck entfernt; man erhält 10,5 g farb­ loses, ölige Ethyl-(E)-3-[3-(1,1-ethylendioxy)-ethyl­ phenyl]-acrylat.
IR (rein) cm-1: 2970, 1710, 1630, 1310, 1180.
(2) Man setzt 5,25 g Ethyl-(E)-3-[3-(1,1-ethylendi­ oxy)-ethylphenyl]acrylat in gleicher Weise wie in Be­ zugsbeispiel 11 (2) um und erhält 3,17 g farblosen, öli­ gen (E)-3-(3-Acetylphenyl)-allylalkohol.
IR (rein) cm-1: 3400, 2850, 1670, 1590, 1420, 1360, 1280.
Bezugsbeispiel 18
(1) 6,67 g Ethyl-(E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)- acrylat und 5,69 g 3-Brompyridin werden in 13,3 ml Hexa­ methylphosphorsäure-triamid gelöst und die Lösung wird mit 4,15 g Kaliumcarbonat und 0,57 g Kupferpulver ver­ setzt. Die Mischung wird 3 h bei 160°C in einer Stick­ stoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 100 ml Eis-Wasser und 100 ml Ethylacetat vermischt. Re­ sultierende Unlöslichkeiten werden durch Filtration ent­ fernt. Eine organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elu­ tionsmittel: Benzol/Ethylacetat = 10/1); man gewinnt 1,93 g hellgelbes, öliges Ethyl-(E)-3-[3-methoxy-4-(3- pyridyloxy)-phenyl]-acrylat.
IR (rein) cm-1: 2960, 1700, 1500, 1470, 1420, 1270, 1180, 1160, 1030, 860, 700.
(2) Man löst 2,99 g Ethyl-(E)-3-[3-methoxy-4-(3- pyridyloxy)-phenyl]-acrylat in 30 ml wasserfreiem Toluol. Die Lösung wird tropfenweise bei -50°C in einer Stick­ stoffatmosphäre mit 22,0 ml einer 1 M Toluollösung von Diisobutylaluminiumhydrid versetzt. Die Mischung wird 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt und das Reak­ tionsgemisch tropfenweise mit 1,60 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierenden Unlöslichkeiten werden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird über wasserfreiem Magnesium­ sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destilla­ tion unter vermindertem Druck entfernt; man erhält 2,57 g farblosen, öligen (E)-3-[3-Methoxy-4-(3-pyridyl­ oxy)-phenyl]-allylalkohol.
IR (rein) cm-1: 3300, 1500, 1470, 1420, 1270, 1230, 1030.
NMR (CDCl₃) δ:
2.87 (1 H, s), 3.79 (3 H, s), 4.32 (2 H, d, J = 4 Hz),
6.27 (1 H, dt, J = 16 Hz, J = 4 Hz),
6.65 (1 H, d, J = 16 Hz), 6.80-7.30 (5 H, m),
8.10-8.40 (2 H, m)
Bezugsbeispiel 19
Die Umsetzung erfolgt auf gleiche Weise wie in Bezugsbei­ spiel 11, 12, 16 oder 18; man erhält die in den Tabellen 7, 8 und 9 aufgeführten Verbindungen.
Bezugsbeispiel 20
3,28 g Methyl-3-formylbenzoat, 4,16 g Malonsäure und 260 mg Piperidin werden in 7,9 ml Pyridin aufgelöst. Die Lösung wird 2 h bei 80 bis 85°C und dann 2,5 h bei 110 bis 115°C gerührt. Man versetzt die Reaktionsmischung mit 50 ml Eis-Wasser und stellt den pH-Wert des Gemisches mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 ein. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und getrocknet; man erhält 3,70 g farblose Kristalle der (E)-3-(3-Methoxycarbonylphenyl)-acrylsäure, Fp. 180-183°C.
IR (KBr) cm-1: 1725, 1420, 1290, 1240, 760.
Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise er­ halten:
(E)-3-(1-Methyl-6-indolyl)-acrylsäure, Fp. 173 bis 178°C (Acetonitril)
IR (KBr) cm-1: 2800, 2500, 1670, 1600, 1310, 980, 800, 710.
(E)-3-[3-(1,3,4-Oxadiazol-2-yl)-phenyl]-acrylsäure, Fp. 220°C (Zers.) (IPE)
IR (KBr) cm-1: 2925, 1710, 1640, 1300, 1210, 970.
(E)-3-(1-Methyl-7-indolyl)-acrylsäure, Fp. 219 bis 220°C (Zers.) (Acetonitril-Wasser)
IR (KBr) cm-1: 1660, 1605, 1525, 795, 735.
Bezugsbeispiel 21
Man löst 2,59 g Ethyl-(E)-3-[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)- phenyl]-acrylat in 30 ml Ethanol und versetzt die Lösung mit 520 mg Natriumhydroxid. Die Mischung wird 1 h refluxiert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand gibt man 20 ml Wasser und 20 ml Diethylether. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und getrocknet; man erhält 1,62 g farblose Kristalle der (E)-3-[3-(2-Oxo-1- pyrrolidinyl)-phenyl]-acrylsäure, Fp. 177 bis 178°C.
IR (KBr) cm-1: 2900, 2580, 1680, 1620, 1380, 1290, 980, 785.
Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise erhalten:
(E)-3-(Benzotriazol-5-yl)-acrylsäure, Fp. über 240°C
IR (KBr) cm-1: 2800, 1660, 1600, 1310, 1290, 1000, 970, 810.
(E)-3-(Benzotriazol-4-yl)-acrylsäure, Fp. 267 bis 270°C (Wasser)
IR (KBr) cm-1: 3400, 3000, 1680, 1285, 1270, 760.
Bezugsbeispiel 22
Man setzt (E)-3-(Imidazolyl-4-yl)-acrylsäure mit Chlortriphenylmethan in N,N-Dimethylformamid um und gewinnt (E)-3-(N-Triphenylmethylimidazol-4-yl)-acrylsäure, Fp. 219 bis 220°C (Zers.) (Ethanol).
IR (KBr) cm-1: 3480, 1680, 1635, 1300, 1270, 1180, 745, 690.
Bezugsbeispiel 23
Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 7 (2) und (3) wird (E)-3-(3-Carbamoylphenyl)-allylalkohol aus (E)-3- (3-Methoxycarbonylphenyl)-allylalkohol erhalten.
IR (KBr) cm-1: 3340, 3150, 1660, 1625, 1400, 970.
Beispiel 1
(1) Man suspendiert 2,11 g 5-Hydroxy-10,11-dihydro- 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin in 10 ml Methylenchlorid und versetzt die Suspension unter Wasserkühlung mit 3,57 g Thionylchlorid. Man rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck, wobei man Kristalle von 5-Chlor-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]pyridin-hydrochlorid erhält, die in 10 ml Methylenchlorid suspendiert werden.
(2) Die unter (1) erhaltene Suspension wird zu einem Gemisch von 2,02 g 1-[(E)-3-Phenylallyl]-piperazin und 2,22 g Triethylamin unter Eiskühlung gegeben. Die Mischung wird 30 min bei der gleichen Temperatur und dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen und mit 25 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit Methylenchlorid gewaschen. Ethylacetat wird zugesetzt und die Mischung mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Benzol/Ethylacetat=19/1). Man gewinnt 1,98 g 5-[4-[(E)-3-Phenyl­ allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclo­ hepta[1,2-b]pyridin. Nach Umkristallisation aus 70%igem Ethanol erhält man 1,68 g farblose Kristalle, Fp. 130 bis 131°C.
IR (KBr) cm-1: 2930, 2780, 1440, 1133, 995, 965, 745
(3) Man löst 1,58 g des 5-[4-[(E)-3-Phenylallyl)-piper­ azin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]- pyridins in 24 ml Isopropylalkohol und versetzt die Lösung bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer 2N Dioxanlösung von Chlorwasserstoff. Nach Beendigung der Zugabe wird das resultierende Gemisch 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt; man erhält 1,90 g 5-[4-[(E)- 3-Phenylallyl)-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo­ [4,5]cyclohepta[1,2-b]-pyridin-trihydrochlorid, Fp. 174 bis 176°C.
IR (KBr) cm-1: 2370, 1610, 1440, 1110, 770, 750.
Beispiel 2
Man gibt unter Eiskühlung in einer Stickstoffatmosphäre 3,67 g Triphenylphosphin zu einer Lösung von 1,94 g (E)-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-allylalkohol und 3,98 g Kohlenstofftetrabromid, gelöst in 20 ml Benzol. Man rührt die Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur, um eine Benzollösung von (E)-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-allylbromid zu erhalten. Zu dieser Lösung gibt man unter Eiskühlung 1,11 g Triethylamin und eine Lösung von 3,15 g 5-(Piperazin-1-yl)-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclo­ hepta[1,2-b)pyridin-dihydrat, gelöst in 12 ml Benzol. Man rührt die Mischung 2 h bei Raumtemperatur und versetzt das Reaktionsgemisch mit 30 ml Wasser. Die resultierenden Unlöslichkeiten werden durch Filtration entfernt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 30 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit 30 ml Ethylacetat versetzt. Das Gemisch wird mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 8,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/ Aceton=2/1). Man gewinnt 2,52 g 5-[4-[(E)-3-(3,4-Di­ methoxyphenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin, das aus einem gemischten Lösungsmittel von Ethylacetat und n-Hexan umkristallisiert wird. Man erhält 2,13 g farblose Kristalle, Fp. 135 bis 136°C.
IR (KBr) cm-1: 2910, 2785, 1440, 1265, 1135, 1020, 995, 965, 765
Beispiel 3
(1) Man löst 2,09 g (E)-(4-Methoxy-3-nitrophenyl)- allylalkohol in 21 ml Methylenchlorid und versetzt die Lösung unter Eiskühlung mit 1,79 g Thionylchlorid. Man rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Man gewinnt Kristalle von (E)-3-(4-Methoxy-3- nitrophenyl)-allylchlorid. Die Kristalle werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst.
(2) In 30 ml Methylenchlorid löst man 2,02 g Triethylamin und 3,47 g 5-(Piperazin-1-yl)-10,11-dihydro- 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-dihydrat. Zu der Lösung gibt man tropfenweise unter Eiskühlung die in der obigen Stufe (1) erhaltene Lösung und rührt die Mischung 3 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol=30/1). Man gewinnt 4,09 g 5-[4-[(E)-3-(Methoxy-3-nitrophenyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]- cyclohepta[1,2-b]pyridin, Fp. 159 bis 161°C (IPA).
IR (KBr) cm-1: 2930, 2800, 1520, 1440, 1355, 1270, 1140, 1000, 970, 760
Beispiel 4
Man löst 1,96 g (E)-3-(4-Methylsulfinylphenyl)-allylalkohol in 40 ml Methylenchlorid und versetzt die Lösung unter Eiskühlung mit 1,34 g 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin und 2,19 g p-Toluolsulfonylchlorid. Man rührt die Mischung 4 h bei Raumtemperatur und versetzt das Reaktionsgemisch mit 1,32 g Triethylamin und 3,15 g 5- (Piperazin-1-yl)-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]pyridin-dihydrat. Die Mischung wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol=35/1); man erhält 2,31 g 5-[4-[(E)-3-(4-Methylsulfinylphenyl)-allyl]-piperazin- 1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin. Nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol gewinnt man 1,85 g farblose Kristalle, Fp. 166 bis 168°C.
IR (KBr) cm-1: 2920, 2790, 1435, 1135, 1080, 1045, 995, 965, 775
Beispiel 5
Man gib 20920 00070 552 001000280000000200012000285912080900040 0002003906920 00004 20801t unter Eiskühlung in einer Stickstoffatmosphäre 1,13 g Triphenylphosphin zu einer Lösung von 870 mg (E)- 3-[4-(tert.-Butyldimethylsilyloxymethyl)-phenyl]-allylalkohol und 1,31 g Kohlenstofftetrabromid, gelöst in 9 ml Tetrahydrofuran. Die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, um eine Lösung zu erhalten, die (E)-3-[4-(tert.-Butyldimethylsilyloxymethyl)-phenyl]- allylbromid enthält. Zu dieser Lösung gibt man unter Eiskühlung eine Lösung von 430 mg Triethylamin und 950 mg 5-(Piperazin-1-yl)-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]- cyclohepta[1,2-b]pyridin-dihydrat, gelöst in 10 ml Methylenchlorid. Man rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird mit 20 ml Wasser und 30 ml Ethylacetat vermischt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 20 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit 30 ml Ethylacetat versetzt. Die Mischung wird mit Natriumcarbonat auf pH 9,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/Aceton=2/1). Man gewinnt 390 mg farbloses, festes 5-[4-[(E)-3-(4-Hydroxymethylphenyl)-allyl]-piper­ azin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2- b]pyridin.
IR (KBr) cm-1: 3400, 2800, 1440, 1140, 1000, 760
Die folgende Verbindung wird auf ähnliche Weise erhal­ ten:
5-[4-[(E)-3-(4-Hydroxyphenyl)-allyl]-piperazin- 1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin, Fp. 202 bis 205°C.
IR (KBr) cm-1: 3330, 2990, 2920, 2780, 1595, 1500, 1435, 1265, 1125, 985, 815, 775
Beispiel 6
(1) Man gibt unter Eiskühlung 11,54 g Triphenylphosphin zu einer Lösung von 7,83 g (E)-3-(3-Triphenylme­ thylaminophenyl)-allylalkohol und 14,59 g Kohlenstofftetrabromid, gelöst in 60 ml Tetrahydrofuran. Die Mischung wird 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt, um eine Tetrahydrofuran-Lösung von (E)-(3-Triphenylmethyl­ aminophenyl)-allylbromid zu erhalten. Diese Lösung wird unter Eiskühlung mit 4,45 g Triethylamin und 6,47 g 3- Nitro-5-(piperazin-1-yl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten versetzt. Die Mischung wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung gibt man 200 ml Wasser und extrahiert das Gemisch mit Chloroform. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/Aceton=3/1). Man gewinnt 7,8 g hellgelbes, öliges 3-Nitro-5-[4-[(E)-3-(3-triphenylme­ thylaminophenyl)-allyl]piperazin-1-yl]-10,11-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten.
IR (rein) cm-1: 3000, 2800, 1590, 1510, 1340, 1210.
(2) Man löst 7,0 g 3-Nitro-5-[4-[(E)-3-(3-triphenyl­ methylaminophenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten in 20 ml Essigsäure und 20 ml Methanol und rührt die Lösung 2 h bei 40°C. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 100 ml Ethylacetat gelöst. Die Lösung wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydro­ gencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol= 50/1). Man gewinnt 3,77 g hellgelbes, festes 3-Nitro- 5-[4-[(E)-3-(3-aminophenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]- 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten.
IR (KBr) cm-1: 3350, 2800, 1600, 1510, 1340.
Beispiel 7
(1) Man suspendiert 1,01 g (E)-3-(1-Methyl-6-indo­ lyl)-acrylsäure in 20 ml Methylenchlorid und gibt dazu 560 mg Triethylamin. Man versetzt die Mischung tropfenweise bei -30 bis -20°C mit 570 mg Ethylenchlorcarbonat und rührt die Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man 1,73 g 5-(Piperazin-1- yl)-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridindihydrat und rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur. Zu der Reaktionsmischung werden 20 ml Wasser gegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/Aceton=5/1). Man gewinnt 1,73 g 5-[4-[(E)-3-(1-Methyl-6-indolyl)-acryloyl]- piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]pyridin.
IR (KBr) cm-1: 1635, 1590, 1430, 1200, 980, 800, 760.
(2) 1,73 g der oben in Stufe (1) erhaltenen Verbindung werden in 7,3 ml Toluol suspendiert. Zu der Suspension gibt man tropfenweise 2,24 g einer 70%igen Toluollösung von Bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumnatriumhydrid bei Raumtemperatur und rührt die Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur. Man gibt tropfenweise 15 ml Wasser zu der Reaktionsmischung und stellt die Mischung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 ein. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit 20 ml Ethylacetat versetzt. Die Mischung wird mit Kaliumcarbonat auf pH 9 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/Aceton=5/1). Man gewinnt 1,17 g 5-[4-[(E)-3- (N-Methyl-6-indolyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-di­ hydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta-[1,2-b]pyridin, Fp. 168 bis 170°C (Acetonitril).
IR (KBr) cm-1: 2940, 2800, 1440, 1340, 1315, 1140, 1000, 970, 770.
Beispiel 8
Die in den Tabellen 10, 11, 12, 13, 14, 15 und 16 aufgeführten Verbindungen werden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 erhalten.
Tabelle 14
Beispiel 9
Man löst 3,29 g 5-[4-[(E)-3-(4-Methoxy-3-nitrophenyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyc­ lohepta[1,2-b]pyridin in 40 ml 80%igem Ethanol und gibt dazu 3,91 g Eisenpulver und 0,7 ml 1N Chlorwasserstoff­ säure. Die Mischung wird 3 h bei 50°C gerührt. Das Re­ aktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung neu­ tralisiert. Man versetzt die erhaltene Mischung mit 65 ml Chloroform und 20 ml Wasser und entfernt resultierende Unlöslichkeiten durch Filtration. Die organische Schicht wird von dem Filtrat abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säu­ lenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloro­ form/Methanol=30/1). Man gewinnt 2,47 g hellgelbes, festes 5-[4-[(E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-allyl]- piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta­ [1,2-b]pyridin.
IR (KBr) cm-1: 3450, 3350, 2920, 2780, 1500, 1435, 1230, 1130, 995, 960, 780, 760
Beispiel 10
Man löst 2,20 g 5-[4-[(E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclo­ hepta[1,2-b]pyridin in 22 ml Pyridin und versetzt die Lösung unter Eiskühlung mit 690 mg Methansulfonylchlorid. Man rührt die Mischung 30 min bei der gleichen Tem­ peratur und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chlo­ roform/Methanol=50/1); man gewinnt 920 mg farbloses, festes 5-[4-[(E)-3-Methylsulfonylamino-4-methoxyphenyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo­ [4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin.
IR (KBr) cm-1: 3350, 2910, 2800, 1500, 1440, 1260, 1150, 1120, 995, 965, 780, 760
Die folgende Verbindung wird auf ähnliche Weise erhalten:
3-Nitro-5-[4-[(E)-3-(3-methylsulfonylaminophe­ nyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten.
IR (KBr) cm-1: 2800, 1600, 1580, 1510, 1340, 1150, 970.
Beispiel 11
In 20 ml Ethanol werden 1,05 g 5-[4-[(E)-3-Phenylallyl]- piperazin-1-yl]-7-tert.-butyldimethylsilyloxy-10,11-di­ hydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin aufgelöst. Die Lösung wird mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf pH 0,5 eingestellt und dann 12 h bei Raumtemperatur ge­ rührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 8,0 eingestellt. Man ent­ fernt das Lösungsmittel durch Destillation unter ver­ mindertem Druck und versetzt den Rückstand mit 20 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Man ent­ fernt das Lösungsmittel durch Destillation unter ver­ mindertem Druck und reinigt den Rückstand durch Säulen­ chromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan/Aceton=2/1); man gewinnt 600 mg 5-[4-[(E)-3-Phenylallyl]-piperazin- 1-yl]-7-hydroxy-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]pyridin. Nach Umkristallisation aus Ethanol er­ hält man 510 mg farblose Kristalle, Fp. 136 bis 140°C.
IR (KBr) cm-1: 3000, 2900, 2800, 1440, 1270, 1130, 990, 960, 860, 740.
Beispiel 12
Man löst in 20 ml Ethanol 2,27 g 5-[4-[(E)-3-(3-Meth­ oxycarbonylphenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-di­ hydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin, gibt 320 mg Natriumhydroxid zu und refluxiert die Mischung 1 h. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck und versetzt den Rückstand mit 15 ml Wasser und 10 ml Diethylether. Die Mischung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 7,0 eingestellt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und getrocknet; man gewinnt 1,62 g farblose Kristalle von 5-[4-[(E)-3-(3-Carboxyphenyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]- cyclohepta[1,2-b]pyridin, Fp. 144°C (Zers.).
IR (KBr) cm-1: 3400, 2900, 2800, 1700, 1560, 1440, 1380, 970, 760.
Beispiel 13
Man löst in 12 ml Ethanol 2,26 g 7-Acetylamino-5-[4- [(E)-3-phenylallyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin und gibt dazu 12 ml einer 50%igen wäßrigen Kaliumhydroxidlösung. Die Mi­ schung wird 12 h refluxiert, das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 30 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol=40/1). Man er­ hält 1,64 g farbloses, festes 7-Amino-5-[4-[(E)-3-phe­ nylallyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]- cyclohepta[1,2-b]pyridin.
IR (KBr) cm-1: 2920, 2790, 1610, 1440, 1135, 1000, 965, 745.
Präparationsbeispiel 1
Tabletten mit einem Gehalt von 10 mg 5-[4-[(E)-3-(3,4- Dichlorphenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin/Tablette werden in an sich bekannter Weise unter Verwendung der folgenden Additive (Bindemittel-Lösungsmittel: H₂O) hergestellt.
Pro 10 000 Tabletten:
die obige Verbindung 100 g
Cellulose 250 g
Lactose 300 g
Maisstärke 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g
Magnesiumstearat 10 g
1000 g
Präparationsbeispiel 2
Tabletten, enthaltend 10 mg 5-[4-[(E)-3-(2,3-Dichlor­ phenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo- [4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin/Tablette, werden in an sich bekannter Weise unter Verwendung der folgenden Additive hergestellt (Bindemittel-Lösungsmittel: H₂O).
Pro 10 000 Tabletten:
die obige Verbindung 100 g
Cellulose 250 g
Lactose 300 g
Maisstärke 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g
Magnesiumstearat 10 g
1000 g
Präparationsbeispiel 3
Tabletten mit einem Gehalt von 10 mg 5-[4-[(E)-3-(3- Methoxy-4-nitrophenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11- dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin/Tablette werden in an sich bekannter Weise unter Verwendung der folgenden Additive hergestellt (Bindemittel-Lösungsmittel: H₂O).
Pro 10 000 Tabletten:
die obige Verbindung 100 g
Cellulose 250 g
Lactose 300 g
Maisstärke 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g
Magnesiumstearat 10 g
1000 g
Präparationsbeispiel 4
Tabletten mit einem Gehalt von 10 mg 5-[4-[(E)-3-(3- Nitrophenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin/Tablette werden in an sich bekannter Weise unter Verwendung der folgenden Additive hergestellt (Bindemittel-Lösungsmittel: H₂O).
Pro 10 000 Tabletten:
die obige Verbindung 100 g
Cellulose 250 g
Lactose 300 g
Maisstärke 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g
Magnesiumstearat 10 g
1000 g
Präparationsbeispiel 5
Tabletten mit einem Gehalt von 10 mg 5-[4-[(E)-3-(3,4- Dimethoxyphenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro- 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin/Tablette werden in an sich bekannter Weise unter Verwendung der folgenden Additive hergestellt (Bindemittel-Lösungsmittel: H₂O).
Pro 10 000 Tabletten:
die obige Verbindung 100 g
Cellulose 250 g
Lactose 300 g
Maisstärke 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g
Magnesiumstearat 10 g
1000 g
Präparationsbeispiel 6
Tabletten mit einem Gehalt von 10 mg 5-[4-[(E)-3-(5- Nitro-1-naphthyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro- 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin/Tablette werden in an sich bekannter Weise unter Verwendung der folgenden Additive hergestellt (Bindemittel-Lösungsmittel: H₂O).
Pro 10 000 Tabletten:
die obige Verbindung 100 g
Cellulose 250 g
Lactose 300 g
Maisstärke 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g
Magnesiumstearat 10 g
1000 g
Präparationsbeispiel 7
Tabletten mit einem Gehalt an 10 mg 5-[4-[(E)-3-(5- Benothienyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin/Tablette werden in an sich bekannter Weise unter Verwendung der folgenden Additive hergestellt (Bindemittel-Lösungsmittel: H₂O).
Pro 10 000 Tabletten:
die obige Verbindung 100 g
Cellulose 250 g
Lactose 300 g
Maisstärke 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g
Magnesiumstearat 10 g
1000 g
Präparationsbeispiel 8
Tabletten mit einem Gehalt an 10 mg 5-[4-[(E)-3-(7-Ben­ zothienyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo- [4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin/Tablette werden in an sich bekannter Weise unter Verwendung der folgenden Additive hergestellt (Bindemittel-Lösungsmittel: H₂O).
Pro 10 000 Tabletten:
die obige Verbindung 100 g
Cellulose 250 g
Lactose 300 g
Maisstärke 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g
Magnesiumstearat 10 g
1000 g
Präparationsbeispiel 9
Tabletten mit einem Gehalt an 10 mg 5-[4-[(E)-3-(8- Nitro-1-naphthyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro- 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin/Tablette werden in an sich bekannter Weise unter Verwendung der folgenden Additive hergestellt (Bindemittel-Lösungsmittel: H₂O).
Pro 10 000 Tabletten:
die obige Verbindung 100 g
Cellulose 250 g
Lactose 300 g
Maisstärke 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g
Magnesiumstearat 10 g
1000 g
Präparationsbeispiel 10
Ein feines Granulat, enthaltend 1% 5-[4-[(E)-3-(3,4-Di­ chlorphenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin, wird in an sich be­ kannter Weise unter Verwendung der folgenden Additive hergestellt (Bindemittel-Lösungsmittel: H₂O).
Pro 10 000 Tabletten:
die obige Verbindung 10 g
α-Stärke 240 g
gereinigte Saccharose 250 g
Lactose 470 g
Polyvinylpyrrolidon K-90 30 g
1000 g

Claims (83)

1. Piperazinderivat der folgenden Formel oder ein Salz desselben wobei A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A ange­ knüpft ist, einen Pyridinring bilden oder einen durch eine Nitrogruppe substituierten Benzolring bilden, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Al­ kylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxyl­ gruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet, B für eine Gruppe der Formel -CH₂CH₂- oder -CH=CH- oder für eine Gruppe der Formel -CH₂O- oder -CH₂S- steht, von denen jede in beliebiger Orientierung vorliegen kann, R¹ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitro­ gruppe oder eine Niedere Alkylgruppe steht, R² ein Was­ serstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkyl­ gruppe bedeutet, R eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe wiedergibt, die substituiert sein können durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer Di-(niederalkyl)-aminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, einer Cyanogruppe, einer niederen Alkylengruppe, einer niederen Acylgruppe, einer Arylgruppe, einer niederen Alkenyloxigruppe, einer Aryl­ oxygruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer Hetero­ cyclioxy-Gruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer nie­ deren Alkylthiogruppe, einer niederen Alkylsulfinyl­ gruppe, einer niederen Alkylsulfonylgruppe, einer niederen Alkylsulfonylaminogruppe, einer niederen Alkylendi­ oxygruppe oder einer substituierten oder unsubstituierten Carbamoyl-, Sulfamoyl- oder niederen Alkylgruppe.
2. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A geknüpft ist, einen Pyridinring bilden.
3. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Wasserstoffatom steht.
4. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß B eine Gruppe der Formel -CH₂CH₂- darstellt.
5. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für ein Wasserstoffatom steht.
6. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R² für ein Wasserstoffatom steht.
7. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A geknüpft ist, einen Pyridinring bilden, X für ein Wasserstoffatom, ein Halogen­ atom, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe steht, B eine Gruppe der Formel -CH₂CH₂- bedeutet, R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine niedere Alkylgruppe wiedergibt, R² ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe be­ deutet R für eine Phenylgruppe steht, welche substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogen­ atom, einer Hydroxylgruppe, eienr Nitrogruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Cyanogruppe, einer niederen Alkenylgruppe, einer niederen Acylgruppe, einern Arylgruppe, einer Aryloxygruppe, einer heterocyc­ lischen Gruppe, einer Heterocyclioxygruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkoxycarbonyl­ gruppe, einer niederen Alkylthiogruppe, einer niederen Alkylsulfinylgruppe, einer niederen Alkylsulfonylgruppe, einer niederen Alkylsulfonylaminogruppe, einer niederen Alkylendioxygruppe, einer Carbamoylgruppe oder einer substituierten oder unsubstituierten niederen Alkyl­ gruppe.
8. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Wasserstoffatom steht.
9. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ein Wasserstoffatom ist.
10. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß R² ein Wasserstoffatom bedeutet.
11. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1, nämlich 5-[4-[(E)-3-(3,4-Dichlorphenyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b]pyridin.
12. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1, nämlich 5-[4-[(E)-3-(2,3-Dichlorphenyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b]pyridin.
13. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1, nämlich 5-[4-[(E)-3-(4-Methoxy-3-nitrophe­ nyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin.
14. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1, nämlich 5-[4-[(E)-3-(3-Nitrophenyl)-allyl]- piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]pyridin.
15. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1, nämlich 5-[4-[(E)-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b]pyridin.
16. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1, nämlich 5-[4-[(E)-3-(5-Nitro-1-naphthyl)­ allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b]pyridin.
17. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1, nämlich 5-[4-[(E)-3-(5-Benzothienyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b]pyridin.
18. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1, nämlich 5-[4-[(E)-3-(7-Benzothienyl)-allyl]- piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]pyridin.
19. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1, nämlich 5-[4-[(E)-3-(8-Nitro-1-naphthyl)- piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]pyridin.
20. Verfahren zur Herstellung eines Piperazinderivats der folgenden Formel oder eines Salzes desselben wobei A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A angeknüpft ist, einen Pyridinring bilden oder einen durch eine Nitrogruppe substituierten Benzolring bilden, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet, B für eine Gruppe der Formel -CH₂CH₂- oder -CH=CH- oder für eine Gruppe der Formel -CH₂O- oder -CH₂S- steht, von denen jede in beliebiger Orientierung vorliegen kann, R¹ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine niedere Alkylgruppe steht, R² ein Wasserstoffatom ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe wiedergibt, die substituiert sein können durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer Di-(niederalkyl)-aminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, einer Cyanogruppe, einer niederen Alkenylgruppe, einer niederen Acylgruppe, einer Arylgruppe, einer niederen Alkenyloxygruppe, einer Aryloxygruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer Heterocyclioxygruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkylthiogruppe, einer niederen Alkylsulfinylgruppe, einer niederen Alkylsulfonylgruppe, einer niederen Alkylsulfonylaminogruppe, einer niederen Alkylendioxygruppe oder einer substituierten oder unsubstituierten Carbamoyl-, Sulfamoyl- oder niederen Alkylgruppe, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel wobei Y für eine entfernbare Gruppe steht und A, B und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der folgenden Formel umsetzt, wobei R¹, R² und R die oben angegebene Bedeutung haben.
21. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A geknüpft ist, einen Pyridinring bilden.
22. Verfahren gemäß Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Wasserstoffatom steht.
23. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß B eine Gruppe der Formel -CH₂CH₂- darstellt.
24. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 20 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für ein Wasserstoffatom steht.
25. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 20 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß R² ein Wasserstoffatom ist.
26. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A geknüpft ist, einen Pyridinring bilden, X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe steht, B eine Gruppe der Formel -CH₂CH₂- wiedergibt, R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R² ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, R für eine Phenylgruppe steht, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Cyanogruppe, einer niederen Alkenylgruppe, einer niederen Acylgruppe, einer Arylgruppe, einer Aryloxygruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer Heterocyclioxygruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkoxycarbonylgruppe, einer niederen Alkylthiogruppe, einer niederen Alkylsulfinylgruppe, einer niederen Alkylsulfonylgruppe, einer niederen Alkylsulfonylaminogruppe, einer niederen Alkylendioxygruppe, einer Carbamoylgruppe oder einer substituierten oder unsubstituierten niederen Alkylgruppe.
27. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Wasserstoffatom steht.
28. Verfahren gemäß Anspruch 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ein Wasserstoffatom darstellt.
29. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 26 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß R² ein Wasserstoffatom ist.
30. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(3,4-Dichlorphenyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
31. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-Dichlorphenyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
32. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(4-Methoxy-3- nitrophenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
33. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(3-Nitrophenyl)- allyl)-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]pyridin erhält.
34. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
35. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(5-Nitro-1- naphthyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
36. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(5-Benzothienyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]pyridin erhält.
37. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(7-Benzothienyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]pyridin erhält.
38. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(8-Nitro-1-naphthyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
39. Verfahren zur Herstellung eines Piperazinderivats der folgenden Formel oder eines Salzes desselben wobei A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A geknüpft ist, einen Pyridinring oder einen durch eine Nitrogruppe substituierten Benzolring bilden, X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe oder eine Nitrogruppe steht, B eine Gruppe der Formel -CH₂CH₂- oder -CH=CH- oder eine Gruppe der Formel -CH₂O- oder -CH₂S- darstellt, von denen jede in beliebiger Orientierung vorliegen kann, R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe wiedergibt, R für eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe steht, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer Di-(niederalkyl)- aminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, einer Cyanogruppe, einer niederen Alkenylgruppe, einer niederen Acylgruppe, einer Arylgruppe, einer niederen Alkenyloxygruppe, einer Aryloxygruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer Heterocyclioxygruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkylthiogruppe, einer niederen Alkylsulfinylgruppe, einer niederen Alkylsulfonylgruppe, einer niederen Alkylsulfonylaminogruppe, einer niederen Alkylendioxygruppe oder einer substituierten oder unsubstituierten Carbamoyl-, Sulfamoyl- oder niederen Alkylgruppe, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel wobei A, B und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel umsetzt, wobei Y für eine entfernbare Gruppe steht und R¹, R² und R die zuvor angegebene Bedeutung haben.
40. Verfahren gemäß Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A geknüpft ist, einen Pyridinring bilden.
41. Verfahren gemäß Anspruch 39 oder 40, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Wasserstoffatom steht.
42. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 39 bis 41, dadurch gekennzeichnet, daß B für eine Gruppe der Formel -CH₂CH₂- steht.
43. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 39 bis 42, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ein Wasserstoffatom ist.
44. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 39 bis 43, dadurch gekennzeichnet, daß R² ein Wasserstoffatom ist.
45. Verfahren gemäß Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A geknüpft ist, einen Pyridinring bilden, X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe steht, B eine Gruppe der Formel -CH₂CH₂- darstellt, R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R² für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe steht, R eine Phenylgruppe darstellt, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Cyanogruppe, einer niederen Alkenylgruppe, einer niederen Acylgruppe, einer Arylgruppe, einer Aryloxygruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer Heterocyclioxygruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkoxycarbonylgruppe, einer niederen Alkylthiogruppe, einer niederen Alkylsulfinylgruppe, einer niederen Alkylsulfonylgruppe, einer niederen Alkylsulfonylaminogruppe, einer niederen Alkylendioxygruppe, einer Carbamoylgruppe oder einer substituierten oder unsubstituierten niederen Alkylgruppe.
46. Verfahren gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoffatom darstellt.
47. Verfahren gemäß Anspruch 45 oder 46, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für ein Wasserstoffatom steht.
48. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 45 bis 47, dadurch gekennzeichnet, daß R² ein Wasserstoffatom ist.
49. Verfahren gemäß Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(3,4-Dichlorphenyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
50. Verfahren gemäß Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(2,3-Dichlorphenyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
51. Verfahren gemäß Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(4-Methoxy-3- nitrophenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
52. Verfahren gemäß Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(3-Nitrophenyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]pyridin erhält.
53. Verfahren gemäß Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
54. Verfahren gemäß Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(5-Nitro-1-naphthyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
55. Verfahren gemäß Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(5-Benzothienyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]pyridin erhält.
56. Verfahren gemäß Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(7-Benzothienyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]pyridin erhält.
57. Verfahren gemäß Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(8-Nitro-1-naphtyhl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
58. Verfahren zur Herstellung eines Piperazinderivats der folgenden Formel oder eines Salzes desselben wobei A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A geknüpft ist, einen Pyridinring oder einen Benzolring bilden, welcher durch eine Nitrogruppe substituiert ist, X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe oder eine Nitrogruppe steht, B eine Gruppe der Formel -CH₂CH₂- oder -CH=CH- oder eine Gruppe der Formel -CH₂O- oder -CH₂S- bedeutet, von denen jede in beliebiger Orientierung vorliegen kann, R¹ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine niedere Alkylgruppe steht, R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe wiedergibt, R für eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe steht, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer Di-(niederalkyl)-aminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, einer Cyanogruppe, einer niederen Alkenylgruppe, einer niederen Acylgruppe, einer Arylgruppe, einer niederen Alkenyloxygruppe, einer Aryloxygruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer Heterocyclioxygruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkylthiogruppe, einer niederen Alkylsulfinylgruppe, einer niederen Alkylsulfonylgruppe, einer niederen Alkylsulfonylaminogruppe, einer niederen Alkylendioxygruppe oder einer substituierten oder unsubstituierten Carbamoyl-, Sulfamoyl- oder niederen Alkylgruppe, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden Formel worin A, B, X, R¹, R² und R wie zuvor definiert sind, reduziert.
59. Verfahren gemäß Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A geknüpft ist, einen Pyridinring bilden.
60. Verfahren gemäß Anspruch 58 oder 59, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Wasserstoffatom steht.
61. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 58 bis 60, dadurch gekennzeichnet, daß B für eine Gruppe der Formel -CH₂CH₂- steht.
62. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 58 bis 61, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ein Wasserstoffatom ist.
63. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 58 bis 62, dadurch gekennzeichnet, daß R² ein Wasserstoffatom ist.
64. Verfahren gemäß Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(3,4-Dichlorphenyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
65. Verfahren gemäß Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(2,3-Dichlorphenyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
66. Verfahren gemäß Anspruch 58, dadruch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(4-Methoxy-3- nitrophenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
67. Verfahren gemäß Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(3-Nitrophenyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]pyridin erhält.
68. Verfahren gemäß Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
69. Verfahren gemäß Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(5-Nitro-1-naphthyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
70. Verfahren gemäß Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(5-Benzothienyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]pyridin erhält.
71. Verfahren gemäß Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(7-Benzothienyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]pyridin erhält.
72. Verfahren gemäß Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(8-Nitro-1-naphthyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
73. Pharmazeutisches Mittel, umfassend eine wirksame Menge eines Piperazinderivats der folgenden Formel oder eines Salzes desselben wobei A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A geknüpft ist, einen Pyridin- oder einen durch eine Nitrogruppe substituierten Benzolring bilden, X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe oder eine Nitrogruppe steht, B eine Gruppe der Formel -CH₂CH₂- oder -CH=CH- oder eine Gruppe der Formel -CH₂O- oder -CH₂S- wiedergibt, von denen jede in beliebiger Orientierung vorliegen kann, R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R für eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe steht, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer Di-(niederalkyl)-aminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, einer Cyanogruppe, einer niederen Alkenylgruppe, einer niederen Acylgruppe, einer Arylgruppe, einer niederen Alkenyloxygruppe, einer Aryloxygruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer Heterocyclioxygruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkylthiogruppe, einer niederen Alkylsulfinylgruppe, einer niederen Alkylsulfonylgruppe, einer niederen Alkylsulfonylaminogruppe, einer niederen Alkylendioxygruppe oder einer substituierten oder unsubstituierten Carbamoyl-, Sulfamoyl- oder niederen Alkylgruppe.
74. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 73, dadurch gekennzeichnet, daß A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A geknüpft ist ,einen Pyridinring bilden.
75. Mittel gemäß Anspruch 73 oder 74, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Wasserstoffatom steht.
76. Mittel gemäß einem der Ansprüche 73 bis 75, dadurch gekennzeichnet, daß B eine Gruppe der Formel -CH₂CH₂- wiedergibt.
77. Mittel gemäß einem der Ansprüche 73 bis 76, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ein Wasserstoffatom ist.
78. Mittel gemäß einem der Ansprüche 73 bis 77, dadurch gekennzeichnet, daß R² ein Wasserstoffatom ist.
79. Mittel gemäß Anspruch 73, dadurch gekennzeichnet, daß A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A geknüpft ist, einen Pyridinring bilden, X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe steht, B eine Gruppe der Formel -CH₂CH₂- darstellt, R¹ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine niedere Alkylgruppe steht, R² ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R für eine Phenylgruppe steht, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Cyanogruppe, einer niederen Alkenylgruppe, einer niederen Acylgruppe, einer Arylgruppe, einer Aryloxygruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer Heterocyclioxygruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkoxycarbonylgruppe, einer niederen Alkylthiogruppe, einer niederen Alkylsulfinylgruppe, einer niederen Alkylsulfonylgruppe, einer niederen Alkylsulfonylaminogruppe, einer niederen Alkylendioxygruppe, einer Carbamoylgruppe und einer substituierten oder unsubstituierten niederen Alkylgruppe.
80. Mittel gemäß Anspruch 79, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Wasserstoffatom steht.
81. Mittel gemäß Anspruch 79 oder 80, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet.
82. Mittel gemäß einem der Ansprüche 79 bis 81, dadurch gekennzeichnet, daß R² ein Wasserstoffatom ist.
83. Verwendung eines Piperazinderivats oder eines Salzes desselben gemäß der Definition in Anspruch 1 bei der Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Behandlung von zerebrovaskulären Erkrankungen oder postzerebrovaskulären Erkrankungen.
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