NL8900517A - Piperazine-derivaten en zouten daarvan, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die ze bevatten. - Google Patents

Piperazine-derivaten en zouten daarvan, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die ze bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL8900517A
NL8900517A NL8900517A NL8900517A NL8900517A NL 8900517 A NL8900517 A NL 8900517A NL 8900517 A NL8900517 A NL 8900517A NL 8900517 A NL8900517 A NL 8900517A NL 8900517 A NL8900517 A NL 8900517A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
formula
salt
pyridine
benzo
Prior art date
Application number
NL8900517A
Other languages
English (en)
Other versions
NL193024C (nl
NL193024B (nl
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of NL8900517A publication Critical patent/NL8900517A/nl
Publication of NL193024B publication Critical patent/NL193024B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL193024C publication Critical patent/NL193024C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/12—[b,e]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/12—[b,e]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Description

- 1 - > l
Piperazine-derivaten en zouten daarvan, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
Deze uitvinding betreft nieuwe piperazine-derivaten en zouten daarvan, een werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die ze als werkzame stof bevatten.
5 Tot nog toe zijn hersen-vaatverwijders zoals cinnarizine, flunarizine, cinepazide-maleaat, ifenprodil-tartraat, vinpocetine en dergelijke klinisch gebruikt voor het genezen van cerebro-vasculaire ziekten en wat daarna komt.
Hoewel ze vaatverwijdende werking hebben kan 10 niet gezegd worden dat ze voldoende selectiviteit voor de bloed vaten der hersenen hebben. Het was dan ook wenselijk chemisch stabiele verbindingen te ontwikkelen die selectief de bloedvaten van de hersenen kunnen doen verwijden en hersencellen tegen het binnendringen van een schaduwtoestand kunnen beschermen.
15 Nu is gevonden dat piperazine-verbindingen met op de 1- en 4-plaatsen daarvan groepen volgens formules 14 en 15, 1 2 waarin A, B, R, R , R en X hierna nog gedefinieerd zullen worden, niet alleen een bloedvatverwijdende werking met uitstekende selectiviteit voor de bloedvaten der hersenen en een hersencel-20 beschermende werking hebben, maar ook chemisch stabiel zijn en erg nuttig als geneesmiddelen voor het genezen van cerebrovascu-laire ziekten en wat daarna komt.
Deze uitvinding verschaft piperazine-derivaten volgens formule 1, en de zouten daarvan, waarin A en de twee 25 koolstofatomen waaraan A gehecht is een pyridine-ring of een door nitro gesubstitueerde benzeen-ring vormen, X een waterstof-of halogeenatoom of een lagere alkyl-groep, een al dan niet beschermde hydroxy-groep, een lagere alkoxy-groep, een al dan niet beschermde amino-groep of een nitro-groep voorstelt, B een 30 groep volgens de formule -CH^CH^-, volgens de formule -CH=CH-, volgens de formule -C^O- of volgens de formule -CH2S- voorstelt, welke laatste twee beide mogelijke oriëntaties kunnen hebben, R* een waterstof- of halogeenatoom of een nitro- of 2 lagere alkyl-groep voorstelt, R een waterstof- of halogeenatoom βί 0 0 5.1 nr - 2 - « ' of een lagere alkyl-groep voorstelt en R een aryl- of hetero-cyclische groep voorstelt, welke eventueel gesubstitueerd is door een halogeenatoom, een al dan niet beschermde hydroxy-groep, een nitro-groep, een al dan niet beschermde amino-groep, een 5 di(lager alkyl)amino-groep, een al dan niet beschermde carboxy- groep, een cyaan-groep, een lagere alkenyl- of acyl-groep, een aryl-groep, een lagere alkenyloxy-groep, een aryloxy-groep, een heterocyclische groep, een heterocyclooxy-groep, een lagere alkoxy-groep, een lagere alkylthio-groep, een lagere alkylsulfe-10 nyl-groep, een lagere alkylsulfonyl-groep, een lagere alkyl- sulfonylamino-groep, een lagere alkyleendioxy-groep, een al dan niet gesubstitueerde carbamoyl- of sulfamoyl-groep en/of een al dan niet gesubstitueerde lagere alkyl-groep.
Deze uitvinding verschaft verder een werkwijze 15 voor het bereiden van deze verbindingen, farmaceutische prepa raten die ze als werkzame stof bevatten, en het genezen van cerebrovasculaire ziekten en wat daarna komt onder toepassing van deze verbindingen en preparaten.
In deze beschrijving staat, tenzij anders aange-20 geven, de term "halogeenatoom’' voor fluor, chloor, broom en jodium en hebben "lagere groepen" tot 6 koolstofatomen (behalve de "lagere alkyleendioxy-groepen", welke tot 4 koolstofatomen hebben). Onder "fenyl-groep" worden hier fenyl, naftyl e.d. begrepen en onder "aryloxy-groep" fenyloxy, naftyloxy e.d. Onder 25 "heterocyclische groep" worden hier vijfringen en zesringen met ten minste ëën onder stikstof, zuurstof en zwavel gekozen hetero-atoom begrepen, zoals al dan niet met oxo- gesubstitueerd pyrro-lidino en morfolino, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxa-zolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, pyridyl e.d. en 30 ook gecondenseerde heterocyclische groepen zoals benzothienyl, benzofuranyl, indolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzo-thiazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzoxadiazolyl, chinolyl, ftalazyl, benzodioxanyl e.d., dit geldt ook in combinatie met een oxy-brug.
35 Tot de eventuele substituenten van de carbamoyl- en sulfamoyl-groepen behoren lagere alkyl-groepen. Tot de eventuele substituenten van de lagere alkyl-groepen behoren halogeen-atomen, al dan niet beschermde hydroxy-groepen, cyaan, al dan niet beschermde amino-groepen, carbamoyl, al dan niet beschermde 8900517.' - 3 - carboxy-groepen, lagere alkoxy- en alkoxycarbonyl-groepen, aryl- en heterocyclische groepen. De lagere alkyl-groepen kunnen zelf ook al dan niet gesubstitueerd zijn. Tot de beschermende groepen van de hydroxy-, amino- en carboxy-groepen behoren de 5 daarvoor gebruikelijke groepen, bijvoorbeeld zoals genoemd door
Theodora W. Green in "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, 1981).
De zouten der piperazine-derivaten volgens formule 1 kunnen die van organische en anorganische zuren zijn, 10 waaronder die van zoutzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur, fosforzuur, mierenzuur, azijnzuur, fumaarzuur, maleïnezuur, appelzuur, wijnsteenzuur, asparaginezuur e.d. en van methaan-sulfonzuur, benzeensulfonzuur, tolueensulfonzuur, hydroxybenzeen-sulfonzuur, naftaleensulfonzuur e.d.
15 Als er van de piperazine-derivaten volgens formule 1 isomeren bestaan, bijvoorbeeld optische isomeren, geometrische isomeren, tautomeren e.d, dan omvat de uitvinding al deze vormen, alsmede de hydraten, solvaten en alle mogelijke kristalvormen.
20 De piperazine-derivaten volgens formule 1 en hun zouten kunnen op een voor analoge verbindingen op zichzelf bekende wijze bereid worden, bijvoorbeeld door reactie van een verbinding volgens formule 2 met een verbinding volgens formule 3, door reactie van een verbinding volgens formule 4 met een ver- 25 binding volgens formule 5 en door reductie van een verbinding 1 2 volgens formule 6. In deze formules hebben A, B, R , R , R en X de hierboven reeds gegeven betekenissen en stelt Y een vervangbare groep voor. Tot de vervangbare groepen Y behoren halogeen-atomen, g-alkaansulfonyloxy-groepen zoals methaansulfonyloxy 30 en ethaansulfonyloxy en areensulfonyloxy-groepen zoals benzeen sulf onyloxy en tolueensulfonyloxy.
De hierboven genoemde bereidingswijzen worden nu met wat meer detail besproken.
Eerste bereidingswijze; 35 Reactie van een verbinding volgens formule 2 met een verbinding volgens formule 3, al dan niet in aanwezigheid van een oplosmiddel en een base.
Het bij deze reactie te gebruiken oplosmiddel kan iedere vloeistof zijn die de reactie niet ongunstig beïnvloedt;
B90Ü517J
- 4 - hiertoe behoren bijvoorbeeld alkoholen zoals methanol, ethanol, propanol, butanol, ethaandiol, ethoxymethanol e.d., aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen e.d., halogeenkoolwater-stoffen zoals methyleenchloride, chloroform, 1,2-dichloorethaan 5 e.d. en ethers zoals tetrahydrofuran, dioxaan, dimethoxyethaan e.d., esters zoals ethylacetaat, butylacetaat e.d., nitrillen zoals acetonitril e.d., amiden zoals dimethylformamide, dimethyl-aceetamide en N-methylpyrrolidon e.d., water, enz. Deze oplosmiddelen kunnen alleen of in combinatie van twee of meer gebruikt 10 worden.
De bij deze reactie te gebruiken base kan bijvoorbeeld tertiair amine zoals triethylamine, N-methylmorfoline, Ν,Ν-dimethylaniline, 4-(dimethylamino)pyridine e.d. zijn, of een anorganische base zoals NaOH, KOH, ^200^, I^CO^, e.d.
15 Deze reactie zal gewoonlijk uitgevoerd worden bij een temperatuur tussen 0° en 100°C en gedurende 10 minuten tot 24 uur.
Tweede bereidingswijze:
Reactie van een verbinding volgens formule 4 met 20 een verbinding volgens formule 5 al dan niet in aanwezigheid van een oplosmiddel en een base.
Eventueel oplosmiddel en base zijn bij deze reactie dezelfde als bij de eerste bereidingswijze genoemd. Van de verbinding volgens formule 4 en de base gebruikt men 0,5 tot 3,0 25 mol per mol verbinding volgens formule 5. Deze reactie zal ge woonlijk uitgevoerd worden bij een temperatuur tussen 0° en 100°C gedurende 10 minuten tot 24 uur.
Derde bereidingswijze:
Reductie van een verbinding volgens formule 6.
30 Deze reactie zal gewoonlijk in een organisch oplos middel uitgevoerd worden, en dat kunnen alifatische koolwaterstoffen zoals petroleumether, hexaan e.d. en aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen, e.d. zijn, en ook ethers zoals dimethylether, diethylether, tetrahydrofuran, dioxaan, 35 1,2-dimethoxyethaan e.d., organische zuren zoals azijnzuur, tri- fluorazijnzuur e.d. en alkoholen zoals methanol, ethanol, iso-propanol e.d. Al deze oplosmiddelen kunnen zowel alleen als in combinatie van twee of meer gebruikt worden.
Tot de mogelijke reductiemiddelen behoren lithium- 8900517.
- 5 - aluminiumhydride, natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminium-hydride, natriumboorhydride, aluminiumhydride, diboraan, enz.
Hiervan gebruikt men 0,5 tot 10 mol per mol verbinding volgens formule 6. Deze reactie wordt gewoonlijk uitge-5 voerd bij temperaturen tussen -20° en 100°C gedurende 10 minuten tot 12 uur.
De verbindingen volgens formules 2, 3, 4 en 5 kunnen in de vorm van zouten gebruikt worden, afgeleid van dezelfde zuren als genoemd in verband met de piperazine-derivaten vol-10 gens formule 1.
Indien de verbindingen volgens formules 2, 3, 4, 5 en 6 een amino-, hydroxy- of carboxy-groep hebben kan die groep vooraf op gebruikelijke wijze beschermd zijn en wordt die beschermende groep na afloop van de reactie op een bekende wijze 15 verwijderd.
Indien de verbindingen volgens formules 2, 3, 4, 5 en 6 isomeren hebben, zoals optische isomeren, plaatsings-isomeren, tautomeren, e.d., worden van de uitgangsstoffen de overeenkomstige vormen gebruikt. Ook kunnen die verbindingen in 20 de vorm van hydraat, solvaat of als kristallen ingezet worden.
De uitgangsstoffen volgens formules 2, 3, 4, 5 en 6 kunnen volgens op zichzelf bekende wijzen bereid worden.
(1) .De bereiding van verbindingen volgens formules 2 of 4 gebeurt volgens reactieschema A, waarin Δ, B, X en Y de eerder gegeven 25 betekenissen hebben.
De verbindingen volgens formule 7 kunnen bij voorbeeld bereid worden zoals beschreven in de ter inzage gelegde Japanse octrooiaanvragen 14.788/70 en 41/86.
De verbinding volgens formule 8 kan bereid worden 30 door een verbinding volgens formule 7 te reduceren met een reduc- tiemiddel zoals natriumboorhydride, lithiumaluminiumhydride, aluminiumhydride, diboraan e.d.
De verbinding volgens formule 2 kan bijvoorbeeld bereid worden door een verbinding volgens formule 8 op gebruike-35 lijke wijze te halogeneren met thionylchloride, thionylbromide, fosfortribromide of iets dergelijks, met HC1, HBr of iets dergelijks, of met een combinatie van tetrabroomkoolstof en tri-fenylfosfine, en anders door sulfonylering met methaansulfonyl-chloride of tolueensulfonylchloride. De aldus ontstane verbin 8900517.' - 6 - ding volgens formule 2 kan zonder isoleren direct voor de volgende reactie gebruikt worden.
De verbinding volgens formule 4 kan bereid worden door een verbinding volgens formule 2 met piperazine te laten 5 reageren, op een zelfde wijze als bij de hierboven besproken eerste of tweede bereidingswijze.
De verbindingen volgens formules 2, 4, 7 en 8 kunnen in de vorm van zouten gebruikt worden, afgeleid van dezelfde zuren als genoemd bij bespreking van de piperazine-10 derivaten volgens formule 1.
De verbindingen volgens formules 7, 8 en 2 waarin X een hydroxy- of amino-groep is kunnen vooraf beschermd worden met de gebruikelijke beschermende groepen, welke groep na afloop van de reactie op bekende wijze weer verwijderd wordt.
15 (2) Bereiding van de verbindingen volgens formules 3, 5 en 6 1 2 kan gebeuren volgens reactieschema B, waarin Δ, B, R , R , R, g X en Y de eerder gegeven betekenissen hebben en R een waterstof- of halogeenatoom of een hydroxy-, lagere alkoxy- of lagere alkoxycarbonyl-groep voorstelt.
20 De verbinding volgens formule 9 kan bijvoorbeeld bereid worden met de in het Journal of Chemical Society of Japan 86 (1965) 860-863 beschreven methode, of op iedere andere op zichzelf bekende wijze.
g
De verbinding volgens formule 10, waarin R° een 25 waterstofatoom is kan bereid worden door een verbinding volgens formule 9 met aceetaldehyd aan de Claisen-Schmidt-condensatie te onderwerpen.
6
De verbinding volgens formule 10 waarin R een hydroxy-groep is kan bereid worden door een verbinding volgens 30 formule 9 met malonzuur aan de Knoevenagel-condensatie te onder werpen.
. De verbinding volgens formule 10 waarin R^ een halogeenatoom is kan bereid worden door de verbinding volgens g formule 10 waarin R een hydroxy-groep is te laten reageren met 35 een halogeneringsmiddel zoals thionylchloride, thionylbromide, oxalylchloride, fosforoxychloride e.d.
De verbinding volgens formule 10 waarin R^ een lagere alkoxy-groep is kan bereid worden door de verbinding volgens formule 9 aan een gebruikelijke Wittig-reactie te onderwerpen.
8900517.1 .
- 7 -
Het hiervoor gebruikte Wittig-reagens is een natrium- of lithium- derivaat van een dialkylfosfonaat volgens formule 12, waarin 1 7 8 R de eerder genoemde betekenis heeft en R en R , welke gelijk of verschillend kunnen zijn, lagere alkyl-groepen voorstellen 5 (bereid door een dialkylfosfonaat met natriumhydride of lithium- bromide en triethylamine te laten reageren) of door reactie met 1 8 een fosforaan volgens formule 13 waarin R en R de eerder gegeven betekenissen hebben.
g
De verbinding volgens formule 10 waarin R een 10 lagere alkoxycarbonyloxy-groep is kan bereid worden door een verbinding volgens formule 10 waarin R^ een hydroxy-groep is met een lager alkoxycarbonylchloride te laten reageren.
Deze verbindingen volgens formule 10 kunnen zonder isoleren direct in de volgende reactie ingezet worden.
15 De verbinding volgens formule 11 kan bereid worden door een verbinding volgens formule 10 op gebruikelijke wijze te reduceren met een reductiemiddel zoals natriumboorhydride, lithiumaluminiumhydride, diisobutylaluminiumhydride e.d.
De verbinding volgens formule 5 kan bereid worden 20 door de verbinding volgens formule 11 op gebruikelijke wijze te halogeneren met thionylchloride, thionylbromide, fosfortri-bromide of iets dergelijks of met een combinatie van trifenyl-fosfine en tetrabroomkoolstof of door reactie met methaansulfonyl-chloride of tolueensulfonylchloride. Deze verbinding volgens for-25 mule 5 kan zonder isoleren direct bij de volgende reactie inge zet worden.
De verbinding volgens formule 3 kan bereid worden door de verbinding volgens formule 5 met piperazine te laten reageren, op een zelfde wijze als bij de eerder besproken eerste 30 bereidingswijze.
De verbinding volgens formule 6 kan bereid worden door de verbinding volgens formule 10 met de verbinding volgens formule 4 te laten reageren, al dan niet in aanwezigheid van een ontwateringsmiddel zoals dicyclohexylcarbodiimide, diethylfos-35 forzuurcyanide of iets dergelijks, op een zelfde wijze als bij de eerder besproken bereidingswijzen 1 en 1.
De verbindingen volgens formules 9, 10, 11, 5, 6 en 3 waarin R een door hydroxy, amino of carboxy gesubstitueerde fenyl-groep is kunnen vooraf op gebruikelijke wijze beschermd 69 0 0517.: - 8 - worden, waarbij de beschermende groep na afloop van de reactie op bekende wijze verwijderd wordt.
Het aldus bereide piperazine-derivaat volgens formule 1 of zout daarvan kan met gebruikelijke methoden zoals 5 extractie, kristalliseren, kolomchromatografie e.d. gezuiverd worden.
Het piperazine-derivaat volgens formule 1 of zout daarvan kan in een ander piperazine-derivaat volgens formule 1 of zout daarvan omgezet worden door combinatie van op 10 zichzelf bekende maatregelen, zoals oxydatie, reductie, conden satie, substitutie, ontwatering, hydrolyse e.d.
Indien de verbinding volgens de uitvinding als geneesmiddel gebruikt wordt kan deze oraal of parenteraal toegediend worden, als zodanig of in combinatie met hulpstoffen 15 zoals farmaceutisch aanvaardbare dragers of verdunningsmiddelen, in de vorm van tabletten, capsules, korrels, fijne korrels, poeders of injectievloeistoffen. De dosering ligt bij orale toediening gewoonlijk tussen 10 en 600 mg per volwassene per dag, en dat wordt in één of meerdere keren toegediend, afhankelijk 20 van leeftijd, gewicht en ziektesymptomen.
Volgt nu een bespreking van de farmacologische werkingen van representatieve verbindingen volgens de uitvinding. Deze verbindingen werden alle in de vorm van het hydrochloride 25 in de hierna te noemen proeven ingezet.
Tabel 1
Verbindingen volgens formule 1, 1 2
waarin R = R = H
30 Nr._-A- __R__ 1 -N=CH-CH=CH- ethyleen fenyl 2 -CH=N-CH=CH- idem fenyl 35 3 -N=CH-CH=CH- idem 3,4-dimethoxyfenyl 4 idem idem 2-methoxyfenyl 5 idem idem 4-methoxy fenyl 89 0 0517.
- 9 -
Tabel 1 (vervolg)
Nr._-A-_Βζ_R_ 6 -N=CH-CH=CH ethyleen 4-nitrofenyl 7 idem idem 3-fenoxy- 4-methoxyfenyl 8 idem idem 2,3,4-trimethoxy- fenyl 9 idem idem 3,4-methyleen- dioxyfenyl 10 idem idem 3-nitro- 4-methoxyfenyl 11 idem idem 3-chloorfenyl 12 idem idem 3,4-dichloorfenyl 13 idem idem 3,4-difluorfenyl 14 idem idem 3-nitrofenyl 15 idem idem 3-methoxy~4-8-pyri- dyloxyfenyl 16 idem idem 4-methoxy-3-f3-pyri- dyloxyfenyl 17 idem idem 4-methoxy- 3-nitrofenyl 18 idem idem 2,3-dichloorfenyl 19 idem idem isothiazolo(4,5)- fenyl-5 20 idem idem thiofeno(2,3)fenyl-6 21 idem idem 5-nitronaftyl-l 8300517.
- 10 -
Tabel 1 (vervolg)
Nr._^A~_BjC__R_ 22 -N=CH-CH=CH- vinyleen fenyl 5 23 -CH=CH-C=CH- ethyleen fenyl 24 idem idem 2-methoxyfenyl 25 idem methyleenthio fenyl 10 (S = nr. 5, NO2 op nr. 9) 26 idem ethyleen 3-nitrofenyl 15 Vergeleken werd met stof A, het flunarizine-dihydrochloride volgens formule 16.
1. Versterking van de vertebrale bloedstroming.
Bastaard honden van beide geslachten, van 12 tot 20 20 kg, werden met natriumpentobarbital verdoofd. Oplossingen van proefstoffen werden intraveneus toegediend in een volume van 0,2 ml/kg. Bloedstroming door de wervelkolom (VBF) en door het dijbeen (FBF) werden met een elektromagnetische stromingsmeter (MFV-2100 en MFV-3100 van Nihon Kohden) gemeten. De verster-25 king van de VBF door 1 mg/kg papaverine-hydrochloride werd op 100 % gesteld en van de proefstoffen werden de effectieve doses voor 50 % effect (ED^-q) bepaald. Ook werd van elke proefstof de verhouding tussen de percentages toename van VBF en FBF, die de proefstoffen veroorzaakten, opgevat als maat van de 30 selectiviteit voor hersenbloedvaten.
De verbindingen werden opgelost in fysiologische zout-oplossing, maar proefstoffen nr.’s 7, 23, 24, 25 en 26 werden tot een concentratie van 15 mg/ml opgelost in een combinatie van 80 % water, 10 % dimethylsulfoxyde en 10 % Cremophor EL 35 (van Sigma). Vergelijkingsstof A (flunarizine) werd tot een con centratie van 15 mg/ml opgelost in een combinatie van 60 % water, 20 % dimethylsulfoxyde en 20 % Cremophor EL. Daarna werden deze dimethylsulfoxyde bevattende oplossingen met fysiologische zoutoplossing tot de gewenste concentraties verdund. Elke proef ge-40 beurde met 2 tot 5 honden per groep. De uitkomsten staan in 8900517.
- 11 - tabel 2.
Tabel 2
Proefstof VBF ED,-q Selectiviteit voor nr._(mg/kgj _hersenbloedvaten 5 2 0,34 8,8 3 0,30 5,0 4 0,22 3,0 5 0,30 8,8 7 0,11 16,7 10 8 0,14 4,5 9 0,45 6,9 10 0,17 9,1 12 0,30 5,6 14 0,30 3,8 15 15 0,18 4,6 16 0,15 3,6 18 0,30 10,4 19 0,32 4,1 20 0,36 4,1 20 21 0,33 3,4 22 0,15 5,4 23 0,32 5,0 24 0,35 14,3 25 0,28 10,6 25 26 0,28 4,4
Verg. stof A 0,28 2,1 2. Beschermende werking tegen tiypobaar zuurstofgebrek 30 Met de door Nakanishi c.s. in Life Sciences 13 (1973) 467-474 beschreven methode werden mannelijke ICR-muizen van 20 tot 25 gram in een gesloten kamertje geplaatst waarin de druk snel tot 210 mm Hg verlaagd werd. Maar éën of twee uur daarvoor kregen de muizen oraal 80 mg/kg proefstof. De tijd van 35 overleven werd opgenomen.
De proefstoffen werden opgelost in fysiologische zout-oplossing, maar verbindingen nr.'s 7 en 23 werden opgelost in een combinatie van 90 % water, 5 % dimethylsulfoxyde en 5 % Cremophor EL, en de vergelijkingsstof A (flunarizine) werd op- 8900517/ - 12 - gelost in 1,5 % wijnsteenzuur-oplossing. Elke proef gebeurde met 20 muizen per groep.
De beschermende werking tegen hypobaar zuurstofgebrek werd uitgedrukt in de verhouding tussen de overlevings-5 tijd van een groep die de proefstof kreeg tot die van de groep die slechts een mengsel van 90 % water, 5 % dimethylsulfoxyde en 5 % Cremophor EL kreeg; de overlevingstijd met dat laatste werd op 100 % gesteld.
10 Tabel 3
Proefstof nr. 13 6 7 9 11 12
Overlevings- tijd-verhouding 180 136 135 158 155 146 129 15 -:-
Proefstof nr. 13 14 17 19 20 23 Verg.
stof A
20 Overlevings- tijd-verhouding 148 139 143 138 142 205 61 3. Acute toxiciteit 25 De proefstoffen werden intraveneus toegediend aan groepen van drie mannelijke ICR-muizen van 20 tot 26 gram. De sterfte werd genoteerd.
Hiertoe werden de proefstoffen in fysiologische zout-oplossing opgenomen, maar verbindingen nr.’s 7, 23 en 24 30 werden opgelost in een combinatie van 80 % water, 10 % dimethyl sulfoxyde en 10 % Cremophor EL, en flunarizine werd opgelost in 0,1 M waterige melkzuur-oplossing.
Vastgesteld werd dat verbindingen nr.'s 1, 3, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 17, 18, 19, 20, 21, 23 en 24 en 35 flunarizine in doses tot 25 mg/kg toe geen sterfte veroorzaakten.
Men ziet dus dat de verbindingen volgens de uitvinding niet alleen een uitstekende selectiviteit voor hersenbloedvaten en een beschermende werking tegen cerebraal zuurstofgebrek vertonen, maar ook een lage toxiciteit hebben.
03 0 0517.^ - 13 -
Zoals eerder gezegd zijn de verbindingen volgens deze uitvinding zeer nuttig als geneesmiddelen bij het genezen van cerebrovasculaire ziekten en wat daarna komt.
5 Deze uitvinding wordt in meer detail toegelicht door de nu volgende voorbereidingen en voorbeelden, waartoe de uitvinding echter niet beperkt is.
In het nu volgende zijn alle mengverhoudingen van vloeistoffen betrokken op volumina. Chromatografie ging steeds 10 over silicagel (Kieselgel 60, artikelnummer 7734 van Merck Co.).
De in tabellen tussen haakjes genoemde vloeistoffen zijn de voor herkristalliseren gebruikte oplosmiddelen.
In de voorbeelden zijn de volgende afkortingen gebruikt : 15 Me: Methyl
Et: Ethyl i-Pr: Isopropyl
Ac: Acetyl IPA: Isopropylalkohol 20 IPE: Diisopropylether t-Bu: tert-Butyl
EtOH: Ethanol
AcOEt: Ethylacetaat THF: Tetrahydrofuran 25 Ph: Fenyl
Tri: Trifenylmethyl tBudMeSi : tert-Butyldimethylsilyl
Voorbereiding 1 30 (1) Een mengsel van 15,1 g methyl-2-methylnicotinaat, 36,0 g 4-methylbenzaldehyd en 15,0 g watervrij zinkchloride werd 30 minuten op 180°C geroerd. Na afkoelen werden aan het reactie-mengsel 151 ml 10 % NaOH-oplossing en 100 ml tolueen toegevoegd. Na goed roeren werden de onoplosbare stoffen door filtreren ver-35 wijderd, en er trad toen een duidelijke ontmenging op. De water- laag werd afgetapt, met tolueen uitgewassen en met azijnzuur op pH 5,0 gebracht. Het toen optredende neerslag werd afgefiltreerd en gedroogd, wat 13,2 g 2-(p-methylstyryl)nicotinezuur gaf. Het werd uit ethanol herkristalliseerd en toen had men S900517V.
- 14 - 10,6 g kleurloze kristallen met smp. 208-209°C.
IR (in KBr): 2380, 1625, 1560, 1420, 1260, 1140, 965 en 800 cm (2) 9,56 g 2-(p-methylstyryl)nicotinezuur werd in 5 190 ml ethanol en 3,3 ml geconcentreerd zoutzuur opgelost.
Hieraan werd 1,00 g 5 % palladium-op-kool toegevoegd en het mengsel werd bij gewone druk en 40°C gehydrogeneerd. De katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk droogge-dampt. Het residu werd in 100 ml water opgenomen en de pH daar-10 van werd met 10 % NaOH-oplossing op 5,0 gebracht. Het ontstane neerslag werd afgefiltreerd en gedroogd, wat 8,58 g 2-(p-methyl-fenethyl)nicotinezuur gaf. Het werd uit ethanol herkristalli-seerd en toen had men 7,72 g kleurloze kristallen met smp. 172-173°C.
15 IR (in KBr): 2350, 1580, 1250, 1140, 1080 en 770 cm"1.
(3) Een mengsel van 7,23 g 2-(p-methylfenethyl)-nicotinezuur en 94,00 g polyfosforzuur werd 1 uur op 140°C geroerd. Na afkoelen werd het reactiemengsel onder koeling met ijs in 94 ml geconcentreerde ammonia uitgeschonken. Dat waterige 20 mengsel werd met tetrachloorkoolstof uitgeschud en de organische laag werd afgetapt en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd, wat 5,95 g 5-keto-7-methyl- 10,ll-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(l,2-b)pyridine gaf.
IR (netto): 3020, 2910, 1640, 1600, 1575, 1435 en 1290 cm"1.
25 De volgende verbinding werd op een zelfde wijze verkregen: ..... 7-chloor-5-keto-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine
Smeltpunt: 140-142°C (AcOEt) IR (in KBr): 1620, 1570, 1310, 1285, 840 en 800 cm 1, 30 Voorbereiding 2 (1) In 50 ml dimethylformamide werd 6,06 g thiofenol opgelost en hieraan werd 3,09 g KOH toegevoegd. Dat mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en toen werd er 8,96 g 6-nitroftalide aan toegevoegd. Na 2 uur roeren op 50°C werd het 35 reactiemengsel met 100 ml water gemengd en werd de pH met ver dund zoutzuur op 2 gesteld, waarna met ethylacetaat uitgetrokken werd. Het extract werd met water en met verzadigde NaCl-oplossing gewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu gezuiverd door kolomchromatogra- 8900517.
- 15 - fie met chloroform/methanol 30:1; dit gaf 7,20 g 5-nitro-2-fenyl-thiomethylbenzoëzuur, gele kristallen met smp. 132-136°C.
IR (in KBr): 2800, 1680, 1600, 1520 en 1340 cm (2) Aan een oplossing van 7,0 g 5-nitro-2-(fenylthio- 5 methyl)benzoëzuur in 70 ml chloorbenzeen werd 70 g polyfosfor- zuur toegevoegd. Na 2 uur roeren op 125°C werd het reactiemengsel in 200 ml ijswater uitgeschonken en dat mengsel werd met ethylace-taat uitgetrokken. Het extract werd met 5 % NaOH-oplossing, met water en met verzadigde NaCl-oplossing uitgewassen en op MgSO^ 10 gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestil leerd en het residu gezuiverd door chromatografie met chloroform over een kolom silicagel; dit gaf 2,5 g ll-keto-9-nitro- 6,ll-dihydrodibenzo(b,e)thiepien, gele kristallen met smp. 154-157°C.
15 IR (in KBr): 1630, 1580, 1510, 1340 en 1260 cm-1.
Voorbereiding 3
Aan 4,14 g 5-keto-5H-benzo(4,5)cyclohepta(l,2-b)-pyridine werd onder koeling met ijs 20,7 ml rokend salpeterzuur toegevoegd. Na 1 uur roeren op kamertemperatuur werd het reactie-20 mengsel in 100 ml ijswater uitgeschonken. Dit mengsel werd met kaliumcarbonaat geneutraliseerd en met chloroform uitgetrokken.
Het extract werd met water gewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu uit chloroform herkristalliseerd, wat 1,90 g 5-keto-25 7-nitro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine gaf, gele kris tallen met smp. 218-219°C.
IR (in KBr): 1610, 1590, 1505 en 1340 cm-1.
Op een zelfde wijze werd ook bereid 1l-keto-2-nitro-6,11-dihydrodibenzo(b,e)oxepien 30 IR (in KBr): 1660, 1600, 1510, 1350, 1330, 1290, 1270 en 990 cm-1.
Voorbereiding 4
Aan een oplossing van 4,46 g 5-keto-7-methyl-10,ll-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(l,2-b)pyridine in 22 ml ethanol werd onder koeling met water 0,39 g natriumboorhydride toege-35 voegd. Na 1 uur roeren op kamertemperatuur werd er 44 ml water aan het reactiemengsel toegevoegd. Het nu ontstane neerslag werd afgefiltreerd en gedroogd, wat 4,19 g 5-hydroxy-7-methyl-10,11-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(l,2-b)pyridine gaf. Dit werd uit ethanol herkristalliseerd, en toen had men 3,90 g kleurloze 89 0 0517." - 16 - kristallen met smp. 202-203°C.
IR (in KBr): 3120, 1565, 1430, 1040 en 810 cm"1 NMR (in dg-DMSO) δ = 2,24 (3H, s), 3,20 (4H, bs), 6,02 (2H, bs), 6,86-7,30 (4H, m), 7,90 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 J = 2 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz).
Voorbereiding 5
Overeenkomstig voorbereiding 4 werd ook 5-hydroxy- 7-nitro-10,ll-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(l,2-b)pyridine verkregen, smp. 222-223°C ( uit ethanol).
10 IR (in KBr): 3050, 1580, 1520, 1430, 1340 en 1040 cm-1 MR (in CDCl3-d6-DMSO) 6 = 3,20 (4H, bs), 6,20 (2H, bs), 6,90-7,40 (2H, m), 7,75-8,10 (2H, m), 8,10-8,60 (2H, m).
De in tabel 4 genoemde verbindingen werden op een 15 zelfde wijze verkregen.
0900517.' - 17 - ω β •Η Ό β ι-Ι -Η • ί-Ι & >> ω Βω Ρ. β CD β /-1 τΐ •Η ρι Ό 4J Ά I Ή
ω ·Η CM H
Β ν' - X
>1 Η Ρι ω ρ< „ a ·> « β /-ι β τΡ £ 5 ο ® Ο 2 £Υ P-dl 2 2 η to ο « 2 τ* 2 ο 2 —c eo oj >-· j>,_i 0 κ_, 'g as o § §. § | § ?§, &s* ~ 22 S 2 2 2 2 - «i| si-g 5 2 o o o o m § o m 5*3 sUs
S M SS S £o g § 2 2 ££ S^S
H C hh if FliD M
P. *H 03 „ „ A pi in 0) « β Λ ~ 0*0 ο" ο - ο ο Ο 2 Ο » ί5ω pi COCOCM oom ΙΜ Ο £ uS- A r> αι Η N<t <f co m cm m £ ^To m S β •S CO .-1 —I CNCO-I -c ^ -1 UN I β ω Λ A A « /-N β- O <U 4-1 p* 2,-? 2 ' <= o m o oo O m ω HP s ° o° o °° 2 o °o cm mo * -P 'Hi,'-1 __ __, q q ι-t CM *sj· in CM CM to ^ I S**» £ö -ö co 2 co CO -4 *0 00 COf^ CO-4 COI^ ^ g 522 ω N I Ό o ω β ο I Μ ω 4-1 1) Cl HUfl
co ,α ts r-i X tH
,, I >i « PS M
X------- PS J3 Ο Ή o m ι-Ι ^-0 1-1 4- > 1 *d I I 43 ω o i o r-i o
Β M >—I +J —I i—I
·· t3 i-c ω ·> io
* · _ Co 1 ^ Ο H
co pi ot i-c τι ή i-ι m I co ω o Tj Ό i i o *-i
gg ^ 2° Τί ω P
β S A, °l S 81*1 ^ « a- 2 5'm22 S£ SlS m| 22 51?!
« g 2 Yg ow 72 7§ T§ t§ T§ 0 5 I'S
* j? l.së "S SS 3S §3 2S SS IlsSil
o m I ω 4J pi I
> |M« « I μ ο β B r- β __________— -*' -- β Η Ο Ή 4-1 ω ή ο s-ι t) n ω g> 0 ο <-H ο 0 Ρ β ό β >> ο •η ο , --I ω 4-ι ό ω 'S^^yrT^r-t ;>·, β 4J β β β £ § 2 Γί a- cc ffl 4J ω β ρ β ·η Η S5 g 9 V 9 Τ 1 1) ΜΗ 7 «I Β
Pi I Μ I 1 1 U ω 4-1 Ö0 β 5- ι 4-1 β n ¢1 v.' 8Η
<u ι ρί 4-> ι μ X
> ο- μ η- Pi Ρ5 ω ω μ 4-ι Ti > ts ό ω ω β ·Η VI > ι-4 ω *> Μ ω μ ν0ρ ^ :skï: Ο β β Ο Ο β 4-1 Μ β 4-1 > ra pa Μ ω β ω ω β ίο ti β öO ω β οο ω τ4 β ν β ω Ζ* Λ1 β ο β β ·> Ρ3
^ CM »i—j Ö0 -Μ tO
ι "ι I I I I I 4J C0 τ4 4-1 Pd ·γ4 I Ρ, *, li jrj pi PS ι4 CO Ν ι-Ι Ή Ν Ο Ο & ο OJU CM ο NU βγβββω Κ A A Α ζ»ο ζ-ο ia-o «hij c « * g g z Y ι ι πΜοω^ωβ ^ V Y Υ Υ a W S Β <öo« ^tCKWW ο ο υ ¥ Ϋ ¥ V £ g ê * ? 4 f ï *f 'f ν I ν I * 89 0 0 517 : - 18 -
Voorbereiding 6 (1) Aan een suspensie van 21,1 g 5-hydroxy-10,11-di- hydro-5H-bênzo(4,5)cyclohepta(l,2-b)pyridine in 100 ml methyleen-chloride werd onder koeling met water 35,7 g thionylchloride 5 toegevoegd. Na 1 uur roeren op kamertemperatuur werd het oplos middel onder verlaagde druk afgedestilleerd, wat kristallijn 5-chloor-10,1l-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine-hydrochloride gaf. Deze kristallen werden in 100 ml methyleenchloride gesuspendeerd.
10 (2) De hierboven onder (1) verkregen suspensie werd bij -20°C toegevoegd aan een oplossing van 43,1 g watervrij piperazine in 430 ml methyleenchloride. Na 2 uur roeren op kamertemperatuur werd het reactiemengsel met water gewassen. Er werd 250 ml water aan toegevoegd en de pH van het mengsel werd met ge-15 concentreerd zoutzuur op 3,0 gebracht. De waterlaag werd afge scheiden, en met methyleenchloride uitgewassen; nu werd de pH met 10 % waterige NaOH-oplossing op 10,0 gebracht. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd en gedroogd, wat 23,7 g 5-piperazino- 10,ll-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(l,2-b)pyridine-dihydraat 20 met smp. 93-94°C gaf.
IR (in KBr): 3400, 3230, 1440, 1315, 1135 en 765 cm-1 NMR (in CDC13) δ = 2,14-2,30 (4H, m), 2,65-3,33 (6H, m), 3,54-4,52 (m) en 3,90 (s) (3H), 6,82-7,23 (5H, m), 7,41 (1H, dd, J = 7 Hz, J = 2 Hz), 25 8,36 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz).
Water-gehalte (volgens Karl Fischer) 11,9 % (berekend 11,42 %).
Op een zelfde wijze werd ook het 3-nitro-5-pipe-razino-10,ll-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepteen verkregen, 30 smp. 227-229°C (ontl.) (uit benzeen).
IR (in KBr): 2920, 2780, 1515, 1440, 1340, 1130, 1090, 1000, 830, 800 en 775 cm
Voorbereiding 7 (1) Aan een oplossing van 16,6 g methyl-o-anisaat 35 in 100 ml trifluorazijnzuur werd onder koeling met ijs 14,0 g hexamethyleentetramine toegevoegd. Na 2 uur koken onder terug-vloelkoeling werd het oplosmiddel onder verlaagde druk verwijderd en werd het residu in 120 ml water uitgeschonken. Dit waterige mengsel werd met NaHCO^ geneutraliseerd en met ethylacetaat uit- 8900517.' - 19 - getrokken. Het extract werd met water en met een verzadigde NaCl-oplossing gewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verdampt en het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie met n-hexaan/ethylacetaat 2:1; dit gaf 5 16,1 g methyl-5-formyl-2-methoxybenzoaat. Het werd uit diisopropyl- ether herkristalliseerd, wat 14,0 g kleurloze kristallen met srap. 85-86°C gaf.
IR (in KBr): 1700, 1680, 1435, 1265, 1210, 1010 en 820 cm-1.
(2) Aan een oplossing van 13,6 g methyl-5-formyl-2- 10 methoxybenzoaat in 68 ml ethanol werd een oplossing van 4,0 g Κ0Η in 24 ml water toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en toen werd het oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd, wat kalium-5-formyl-2-methoxybenzoaat gaf.
(3) Het bij (2) hierboven verkregen kalium-5-formyl-2- 15 methoxybenzoaat werd in 68 ml dimethylformamide gesuspendeerd en aan deze suspensie werd bij -15°C 9,1 g ethylchloorformiaat toegevoegd. Na 1 uur roeren bij die zelfde temperatuur werd het reactiemengsel onder koeling met ijs in 68 ml geconcentreerde ammonia gebracht. Dat mengsel werd 1 uur bij die temperatuur 20 geroerd en toen werd er 136 ml water aan toegevoegd. Het verkre gen neerslag werd afgefiltreerd en gedroogd, wat 6,3 g 5-formyl-2-methoxybenzamide gaf. Dat werd uit een mengsel van chloroform en ethylacetaat herkristalliseerd, waarna men 4,7 g kleurloze kristallen met smp. 150-153°C had.
25 IR (in KBr): 3400, 1700, 1660, 1580, 1435, 1260, 1205, 1020 en 820 cm
Voorbereiding 8 (1) Aan een oplossing van 3,92 g 3-(dimethoxy- methyl)benzoëzuur en 2,22 g triethylamine in 40 ml methyleen-30 chloride werd bij -30° tot -20°C druppelsgewijs 2,28 g ethyl chloorformiaat toegevoegd. Na 30 minuten roeren op die zelfde temperatuur werd het mengsel tot -55°C afgekoeld en werd er 5,00 g hydrazine-hydraat aan toegevoegd. Men liet het mengsel tot kamertemperatuur opwarmen. De methyleenchloride-laag werd afge-35 scheiden, met water en met verzadigde NaCl-oplossing gewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie met chloroform/ethanol 30:1; dit gaf 4,13 g 3-(dimethoxymethyl)-benzhydrazide, een kleurloze olie.
8300517.’ - 20 - IR (netto): 3300, 2925, 1630, 1330, 1100, 1050 en 750 cm"1.
(2) Men liet 2,1 g 3-(dimethoxymethyl)benzhydrazide en 12,7 g methylorthoformiaat 24 uur bij gewone druk met elkaar reageren terwijl men het gevormde methanol afdestilleerde. Over-5 maat methylorthoformiaat werd door destilleren onder verlaagde druk verwijderd. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatogra-fie met n-hexaan/ethylacetaat 3:1; dit gaf 1,35 g 2-(3-(dimethoxy-methyl)fenyl)-1,3,4-oxodiazool.
IR (netto): 2925, 1360, 1200, 1100, 1050 en 720 cm"1.
10 (3) Aan een oplossing van 1,10 g 2-(3-(dimethoxymethyl)- fenyl)-l,3,4-oxadiazool in 8,8 ml ethylacetaat werd 8 ml water toegevoegd, en de pH werd met verdund zoutzuur op 1,5 gesteld.
Na 4 uur roeren op kamertemperatuur werd het reactiemengsel met NaHCOg geneutraliseerd. De organische laag werd afgescheiden, 15 met water en met een verzadigde NaCl'i-oplossing gewassen, op MgSO^ gedroogd en onder verlaagde druk drooggedampt. Het residu werd uit diisopropylether herkristalliseerd, wat 740 mg 2-(3-formyl-fenyl)-1,3,4-oxodiazool gaf; kleurloze kristallen met smp. 124-125°C.
20 IR (in KBr): 3150, 1690, 1190, 1100 en 730 cm"1.
Voorbereiding 9
Aan een mengsel van 5,00 g 6-broomindool en 25 ml dimethylformamide werd in aanwezigheid van 1,12 g 60 % natrium-hydride 4,37 g joodmethaan toegevoegd. Dit mengsel werd 1 uur bij 25 kamertemperatuur geroerd, waardoor men 5,67 g 6-broom-l-methyl- indool verkreeg.
Hiervan werd 2,10 g opgelost in 21 ml diethylether en daar werd onder stikstof bij -45° tot -40°C 7,0 ml 1,5 M n-butyllithium in n-hexaan bijgedruppeld. Dat mengsel werd 1 uur 30 op kamertemperatuur geroerd en toen werd er bij -30° tot -20°C
1,46 g dimethylformamide aan toegevoegd. Na 30 minuten roeren op die temperatuur liet men het reactiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen. Nu werden er 30 ml water en 10 ml ethylacetaat aan toegevoegd en werd de pH met verdund zoutzuur op 8,0 gesteld. De 35 organische laag werd afgescheiden, met water en met een verzadigde
NaCl-oplossing gewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie met n-hexaan/ethylacetaat 10:1; dit gaf 1,09 g 6-formyl-l-methylindool, een lichtbruine vaste stof.
8900517.' - 21 - IR (in KBR): 1670, 1600, 1300, 1180, 830 en 740 cm-1.
Op een zelfde wijze werd ook bereid het 7-formyl-l-methyl-indool met smp. 79-80°C.
IR (in KBr): 1655, 1290, 1245, 1090, 995, 795, 775 en 730 cm"1.
5 Voorbereiding 10
Aan een oplossing van 8,16 g 2,5-dimethylbenzo-thiazool in 50 ml tetrachloorkoolstof werden 8,9 g N-broomsuecin-imide en 82 mg benzoylperoxyde toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Oplosbare stof werd afgefil-10 treerd en het filtraat werd onder verlaagde druk drooggedampt, wat 5-broommethyl-2-methylbenzothiazool gaf. Dit werd in 100 ml 50 % azijnzuur gesuspendeerd en aan de suspensie werd 14,00 g hexamethyleentetramine toegevoegd. Dit mengsel werd 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Na verdunnen met 200 ml water werd 15 met ethylacetaat uitgetrokken. Het extract werd met verzadigde
NaHCOg-oplossing, met water en met een verzadigde NaCl-oplossing uitgewassen, op MgSO^ gedroogd en onder verlaagde druk drooggedampt. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie met n-hexaan/ethylacetaat 3:1; dit gaf 3,54 g 2-methyl-5-formyl-20 benzothiazool, kleurloze kristallen met smp. 92-94°C.
IR (in KBr): 1680, 1595, 1280 en 1170 cm"1.
Op een zelfde wijze werden de in tabel 5 genoemde verbindingen bereid.
25 Tabel 5
Verbindingen volgens de formule R-CHO
-- ---- - ----- i - 1 — ' " 4 -1 ! R Smp. IR (in KBr) cm __°_C__ 30 benzo-1,2,3-thiadiazolyl-7 139-142 1670, 1380, 1290, __(AcOEt) 1050, 860 en 800 2-methylbenzothiazolyl-7 100-101 1670, 1560, 1520, 1380, __(EtOH)__1270, 1230, 1180 en 790 benzo-2,1,3-thiadiazolyl-7 99-101 1675, 1520, 1410, 1240, 35__(IPE)__800 en 755_ benzotriazolyl-7 220-223 3260, 1660, 1605, 1245, _(AcOEt) 1025 en 755_
Voorbereiding 11 (1) Bij een suspensie van 2,40 g 60 % natriumhydride 40 in 60 ml tetrahydrofuran werd onder koeling met ijs 13,5 g 8900517." - 22 - ethyldiethylfosfonoacetaat gedruppeld, Na 30 minuten roeren op kamertemperatuur werd er onder koeling met ijs een oplossing van 9,06 g 4-methoxy-3-nitrobenzaldehyd in 30 ml tetrahydrofuran bij-gedruppeld. Na 30 minuten roeren op die zelfde temperatuur werden 5 er 100 ml ethylacetaat en 50 ml water aan toegevoegd. De organi sche laag werd afgescheiden en met water en met verzadigde NaCl-oplossing uitgewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd, wat ethyl-(E)-3-(4-methoxy- 3-nitrofenyl)acrylaat gaf.
10 (2) Het bij (1) hierboven verkregen ethyl-(E)-3- (4-methoxy-3-nitrofenyl)acrylaat werd in 150 ml tetrahydrofuran opgelost. Bij die oplossing werd onder stikstof bij -70° tot -65°C 91,5 ml 1M diisobutylaluminiumhydride in tolueen gedruppeld. Dat mengsel werd 1 uur bij diezelfde temperatuur ge-15 roerd en toen werden er 100 ml water en 100 ml ethylacetaat aan toegevoegd. Er werd wat onoplosbare stof afgefiltreerd en de uit het filtraat afgescheiden organische laag werd afgetapt, met water en met verzadigde NaCl-oplossing gewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestil-20 leerd, wat 9,01 g (E)-3-(4-methoxy-3-nitrofenyl)allylalkohol gaf.
Dat werd uit benzeen herkristalliseerd, en toen had men 8,02 g kleurloze kristallen met smp. 78-79°C.
IR (in KBr): 3300, 1610, 1520, 1350, 1265, 1000 en 960 cm-1 NMR (in CDC13) δ = 1,62 (1H, bs), 3,95 (3H, s), 4,31 (2H, d, 25 J = 4 Hz), 6,25 (1H, dt, J = 16 Hz, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 16 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 2 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2 Hz).
Voorbereiding 12 30 Aan een oplossing van 3,89 g lithiumbromide in 80 ml tetrahydrofuran werden onder stikstof 9,86 g ethyldiethylfosfonoacetaat en 4,86 g triethylamine toegevoegd. Na 10 minuten roeren op kamertemperatuur werd er 6,09 g 4-methylthiobenzaldehyd aan toegevoegd, en dat mengsel werd 5 uur bij dezelfde temperatuur 35 geroerd. Het ontstane neerslag werd afgefiltreerd en het filtraat met 60 ml ethylacetaat verdund en toen met water en met verzadigde NaCl-oplossing gewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd wat 7,67 g ethyl-(E)- 3-(4-methylthiofenyl)acrylaat gaf. Dat werd uit ethanol herkris- 8900Ï17.
- 23 - talliseerd en toen had men 7,17 g kleurloze kristallen met smp. 45-46°C.
IR (in KBr): 1700, 1620, 1580, 1485, 1305, 1205, 1170, 1090, 1030, 1000 en 805 cm"1.
5 Op een zelfde wijze werden de in tabel 6 genoemde verbindingen bereid:
Tabel 6
Verbindingen volgens de formule R-CH=CH-C00Et
10 Γ----1-1-~—I
R Smp. IR (in KBr) cm __°C__ 4-isopropyl-3-nitrofenyl 56-57 3060, 2960, 1710, 1640, 1530, 1365, 15 1315, 1215, 1190, 985 ____en 835__ 3-acetylfenyl 64-65 1700, 1670, 1350, 1310, 1250, 1180 __en 1030_ 20 benzotriazolyl-5 137-141 3200, 1670, 1630, ___(IPE)__1320, 1280 en 1200 2-methylbenzoimidazolyl-5 135-137 1720, 1620, 1260, __(IPE) 1220, 1030 en 800 benzotriazolyl-4 160-162 3150, 1710, 1630, 25 (IPE) 1240, 1160, 1095
___en 800_J
Voorbereiding 13 (1) Aan een oplossing van 13,2 g ethyl-(E)-3-(4-iso- 30 propyl-3-nitrofenyl)acrylaat in 330 ml 80 % ethanol werden bij kamertemperatuur 27,9 g ijzerpoeder en 4,17 ml geconcentreerd zoutzuur toegevoegd. Na IJ uur koken onder terugvloeikoeling werd het mengsel met NaHCO^ geneutraliseerd. De onoplosbare stoffen werden afgefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk 35 drooggedampt. Aan het residu werden 100 ml water en 200 ml di- ethylether toegevoegd en met geconcentreerd zoutzuur werd de pH op 1,0 gesteld. Het ontstane neerslag werd afgefiltreerd en met de waterfase van het filtraat gecombineerd. Deze combinatie werd met NaHCOg geneutraliseerd en dat mengsel werd met ethylacetaat 40 uitgetrokken. Dit extract werd met water en met verzadigde
NaCl-oplossing uitgewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verdampt, wat 10,0 g ethy1-(E)-3-(3-amino-4-isopropylfenyl)acrylaat gaf, een bruine olie.
8300517.
- 24 - IR (netto): 3400, 2960, 1710, 1630 en 1180 cm”1.
(2) Aan een oplossing van 4,67 g ethyl-(E)-3-(3-amino- 4-isopropylfenyl)acrylaat in 46,7 ml azijnzuur werd onder koeling met ijs 46,7 ml 2N zoutzuur toegevoegd. Daarna werd er een 5 oplossing van 1,52 g natriumnitriet in 10 ml water bij gedruppeld.
Dit mengsel werd 30 minuten bij dezelfde temperatuur geroerd en toen onder koeling met ijs toegevoegd aan 30 ml 6N zoutzuur dat 2,18 g cuprochloride bevatte. Na 1 uur roeren op de zelfde temperatuur en 2 uur op kamertemperatuur werd er 100 ml ethylacetaat 10 aan het reactiemengsel toegevoegd. De organische laag werd afge scheiden en met water gewassen. Hieraan werd 50 ml water toegevoegd waarvan de pH met NaHCO^ op 7 gesteld werd. De organische laag werd afgescheiden, met water en met verzadigde NaCl-oplos-sing gewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder 15 verlaagde druk verwijderd en het residu gezuiverd door kolom- chromatografie met n-hexaan/ethylacetaat 20:1; dit gaf 3,57 g ethyl-(E)-3-(3-chloor-4-isopropylfenyl)acrylaat, een kleurloze olie.
IR (netto): 1715, 1635, 1310 en 1175 cm-1.
20 Voorbereiding 14 (1) Bij een oplossing van 10,9 g ethyl-(E)-3-(3-ace-tylfenyl)acrylaat in 50 ml ethanol en 5 ml dioxaan werd over 2 uur bij 15° tot 20°C 8,8 g broom gedruppeld. Na nog 1 uur roeren op die zelfde temperatuur werd het oplosmiddel onder verlaag-25 de druk afgedestilleerd, wat ethyl-(E)-3-/~3-(2-broomacetyl)- fenyl_yacrylaat gaf.
(2) Het bij (1) hierboven verkregen ethyl-(E)-3- / 3-(2-broomacetyl)fenyl_7acrylaat werd in 50 ml formamide opgelost en die oplossing werd 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt 30 en na afkoelen met 100 ml water gemengd. Dat werd met chloroform uitgetrokken. Dit extract werd met water gewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie met chloroform/ethanol 20:1; dit gaf 6,05 g ethyl-(E)-3-^ 3-(imida-35 zoly1-4)fenyl /acrylaat, een lichtgele olie.
IR (netto): 2970, 1700, 1635, 1305 en 1190 cm-1.
Voorbereiding 15 (1) Aan een oplossing van 1,91 g ethyl-(E)-3-(3-amino- fenyl)acrylaat en 1,11 g triethylamine in 28 ml methyleenchloride 8900 517 »5 - 25 - werd bij -60°C 1,48 g 4-chloorbutyrylchloride gedruppeld. Het mengsel werd nog 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en toen werd er 20 ml water aan toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden, met 20 ml verzadigde NaCl-oplossing gewassen en op 5 MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verlaagde druk verwijderd. Het residu werd uit diisopropylether herkristalliseerd; dit gaf 2,64 g ethyl-(E)-3-/ 3-(4-chloor-butyrylamino)fenyl_7acrylaat, kleurloze kristallen met smp. 99-100°C.
10 IR (in KBr): 3350, 1680, 1475, 1270, 1220 en 800 cm"1.
(2) Aan een oplossing van 1,48 g ethyl-(E)-3- / 3-(4-chloorbutyrylamino)fenyl 7acrylaat in 15 ml dimethylform-amide werd onder koeling met ijs 0,23 g 60 Z natriumhydride toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd en 15 toen met 50 ml ijswater en 50 ml ethylacetaat gemengd. De orga nische laag werd afgescheiden, met water en met verzadigde NaCl-oplossing gewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het residu werd uit een mengsel van isopropanol en diisopropylether herkristalliseerd, 20 wat 1,04 g ethyl-(E)-3-^*3-(2-oxopyrrolidino)fenyl_/acrylaat gaf, kleurloze kristallen met smp. 88-89°C.
IR (in KBr): 1680, 1635, 1450, 1300, 1190 en 790 cm-1.
Voorbereiding 16
Aan een suspensie van 1,73 g (E)-3-(3-cyaanfenyl)-25 acrylzuur in 8,7 ml tetrahydrofuran werd 1,11 g triethylamine toegevoegd. Bij -20° tot -10°C werd een oplossing van 1,14 g ethylchloorformiaat in 3,0 ml tetrahydrofuran bij dit mengsel gedruppeld, en het geheel werd 30 minuten bij 0°C geroerd. Toen werd het reactiemengsel met 2 ml ethylacetaat en 20 ml verzadigde 30 NaCl-oplossing gemengd en de organische laag werd afgescheiden en met verzadigde NaCl-oplossing gewassen, wat een oplossing gaf die het gemengde anhydride van (E)-3-(3-cyaanfenyl)acrylzuur en ethylkoolzuur gaf.
Aan deze oplossing werd onder koeling met ijs 35 380 mg natriumboorhydride toegevoegd. Na 1 uur roeren op kamer temperatuur werden er 20 ml water en 10 ml ethylacetaat bij gedaan. De organische laag werd afgescheiden, met verzadigde NaCl-oplossing gewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu gezuiverd door 09ΟΟ5Ί7. .
- 26 - kolomchromatografie met n-hexaan/aceton 5:1; dit gaf 1,37 g (E)-3-(3-cyaanfenyl)allylalkohol, een kleurloze olie.
IR (netto): 3375, 2225, 1080, 1015 en 965 cm”1 NMR (CDC13) δ = 2,19 (1H, bs), 4,35 (2H, d, J = 4 Hz), 6,35 5 (1H, dt, J = 16 Hz, J = 4 Hz), 6,68 (1H, d, J - 16 Hz), 7,20-7,72 (4H, m).
Voorbereiding 17 (1) Aan een oplossing van 10,9 g ethyl-(E)-3-(3-ace-tylfenyl)acrylaat in 100 ml benzeen werden 4,66 g ethaandiol en 10 480 mg p-tolueensulfonzuur-monohydraat toegevoegd. Dit mengsel onderging 4 uur azeotroop verwijderen van water. Daarna werd het met een verzadigde NaHCO^-oplossing, met water en met een verzadigde NaCl-oplossing gewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd, wat 10,5 g 15 ethyl-(E)-3-/”3-(l,l-ethyleendioxy)ethylfenyl_/aorylaat gaf, een kleurloze olie.
IR (netto): 2970, 1710, 1630, 1310 en 1180 cm"1.
(2) Op dezelfde wijze als in voorbereiding 11 (2) werd 5,25 g ethyl-(E)-3-^”3-(l,l-ethyleendioxy)ethylfenyl_/acrylaat 20 gereduceerd; dit gaf 3,17 g (E)-3-(3-acetylfenyl)allylalkohol, een kleurloze olie.
IR (netto): 3400, 2850, 1670, 1590, 1420, 1360 en 1280 cm”1.
Voorbereiding 18 (1) Aan een oplossing van 6,67 g ethyl-(E)-3-(4-hydroxy- 25 3-methoxyfenyl)acrylaat en 5,69 g 3-broompyridine in 13,3 ml hexamethylfosfortriamide werden 4,15 g kaliumcarbonaat en 0,57 g koperpoeder toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur onder stikstof bij 160°C geroerd. Na afkoelen werd het reactiemengsel met 100 ml ijswater en 100 ml ethylacetaat gemengd. Het onoplosbare deel 30 werd door filtreren verwijderd en de afgescheiden organische laag werd met water en met verzadigde NaCl-oplossing gewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu door kolomchromatografie met benzeen/ ethylacetaat 10:1 gezuiverd; dit gaf 1,93 g ethyl-(E)-3-/~3-methoxy-35 4-(3-pyridyloxy)fenyl_7acrylaat, een lichtgele olie.
IR (netto): 2960, 1700, 1500, 1470, 1420, 1270, 1180, 1160, 1030, 860 en 700 cm 1.
(2) Bij een oplossing van 2,99 g ethyl-(E)-3-/”3-me-thoxy-4-(3-pyridyloxy)fenyl_/acrylaat in 30 ml watervrij tolyeen 40 werd onder stikstof en bij -50°C 22,0 ml 1M diisobutylaluminium- 8900517 <1 - 27 - hydride in tolueen gedruppeld. Het mengsel werd nog 30 minuten bij die zelfde temperatuur geroerd en toen werd er 1,60 ml water bijgedruppeld. Na nog eens 1 uur roeren op kamertemperatuur werd de onoplosbare stof door affiltreren verwijderd en het filtraat 5 op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd, wat 2,57 g (E)-3-/ 3-methoxy-4-(3-pyridyloxy)-fenyl Jalkohol gaf, een kleurloze olie.
IR (netto): 3300, 1500, 1470, 1420, 1270, 1230 en 1030 cm-1.
NMR (in CDC13) 6 = 2,87 (1H, s), 3,79 (3H, s), 4,32 (2H, d, J -10 4 Hz), 6,27 (1H, dt, J = 16 Hz, J = 4 Hz), 6,65 (1H, d, J = 16 Hz), 6,80-7,30 (5H, m), 8,10-8,40 (2η, m).
Voorbereiding 19
Op een zelfde wijze als beschreven in voorberei-15 dingen 11, 12, 13 en 18 werden de in tabellen 7, 8 en 9 genoemde verbindingen verkregen.
8900517.· - 28 - ·* *» ·* OJN WN "(n "n — ”n 'n * E *· E 'EN E Ξ E m E to Ξ'ιηΕ in ir
>! 2 I £2· A ro II cm II II
cq ^J- II *0 ^ b __ W ‘N N °= ' N — a, * n — > ^ 'N — - N —
-- O — E — P* —-EN £Tl — E N —. N — —EN — EN
n N y) N «'NOE— p n \C ü NE N N ifl 2« N VOS — H E E r-l —E Π S Η <fl E η E i—1 VD B o' E E i—I U3 E E p-ivog O ion — nov mill-)* η || ri o» II rv miii-i- H —f *>
F, ' i b £ S ii 'il b I~ — * - π O II II A II II b II E II '12) II E
O —. Ξ vd ^ ι-d - ^ co Q^.Awj-jh-3^^ ^ shn b- ^b«J\ ' t/J ·» JJ C\ f—1 ^ 0} * 4J * «w' q (,^ i. D ». >. rQ s <-s ** 4J *>. —- '
. Λ Ό ΐ II II Ό ΛΌΌΌ · Μ^Ό^σ 'a^'d'U
02 - V *«.1-0 0 -s -· - *» *·© Q ·,*.*%.*.**. ·**.·* s03 - * - ·. ΓΟ S ~ S3 33 33 33 33 33 33 33 vo q ~ 33 33 33 33 33 33 33 33 S3 53 ^ O 53 33 53 33 Γ"" 2 Η (N H 'O 'd r-4 ^ £j '--i r j Π iM rl W Η Η Η Η ΓΝ Η Η ^ ζ/3 fN Η Η H *
I rT~~ I Q I
η o ιλ m lo ro er» r^* σν o ζ_) -<r r-- r·- ^ vid r-i co m iH cn o © J r-* o r-» co in
r-rocN'vOcoiH er» 1—ί o r- q co n <n o ομπ h inroojvoco vor-ir^covocN
f> 1\ r> r* f\ r *·· Γ1 r\ Λ> Λ* n. rv «v rv *ν λ r> *> ·> Γ\ rr-j p. ft fs * «.
1—I ^ U3 'O Φ ["**> H ^51 © © © «*- CM <5* © © © ^ CO Η T Φ ^ 'O ^ VD VO
r^*__ __ P—I _ ——' “ ——— _ Q) . K . . . k fc w ^ w w ^ H irun o o m 0000 uooo in o in 000 g 1 CN CO «Η ©> ^ Η Γ'* Π Γ' ^Γ^ΙΠ ΟΛ CT\ © CO CD f'* P p σ> o r·^ lo rvj r-j cr> © ld γί lo oj σ'» kt o H O Η Η H O ^r4H Η Η H rl H r-4 r-i • o o , o . - - q M-l ·· 4-l'VP.PP 4-) *. «, p. w ___ ·, p s 4J ' P P ,—* V P >b E -Uooinoo 4J00000 Moooo 4J o m o v< o o o o K) H Q) co σ> m σι r~ 0) in w n m ui ÉoHnr- <d cn o r- en cd o o vo C ZnuufNO) Ζιί^μογρ K e vd u σι E m m M KN <j o
QJ E Ή p—I 1—I ΓΠ Η Η H *— ίη μ H — E r-l ι—I —E i—I i—I
bO
ι-H ___________,_______________________________ P- o .
>
i-i O
tu ö cn o E) <U /·> i-4 3
nj 60 O O <— O
H 0 o CNWW 00 4J
•rl I V-· 0-0 0 m Pd irj 4j (i) o) i—i ai <v <—1
β H O) -rl -Η I 4-1 g ·Η . I 4J
•H a» <E Η Η σ% ·Η · rH . ^ ·Η ei i ^ o o nöti o μ Ώ p. H v/ ® r-)'—'
(U
> -----—— -- uv <u a o inl « S SS ü
0-0 c r E
lil 1 X i 1 Q ! -
0 0 O E E
1 1 I II
n 0 E ' S-
9 E s E E
I I I II
8900517.1 - 29 - «. ·.*·*·
^ N Ν MN
ΜΕ ΜΕ Λ Ε ν rr * Ln «· c
Ε II El! Ε II
·. m Ε <η Ε —ι *“3 • l -—.* k >, -w < >. -W- » « CO v N .—. *» N -—. * N --—'
CO . Ε N - N rq^-EN
^ Γ'- N ΰ S'-''-· <J NVD σ m *Έ έ vo E £ *E Ha ë »%Ε Ή id £ rH m. ·*· ll r-i *· - cn in II η-ι » cm -s* ![ .-ι - U II Ε II Ε Ε II Ε II Ε II Ε II Ε Q -Ε - Ε ιη <ν ^Ε - Ε ^ ^Ε •Ε'?
γ) - 4J » JJ > — — *· 4J
— M'O'C'O ΜΌΌΌ Μ Ό Έ Έ ^ ^ ^ ο ^ « *· *· >-'S* - - « * co Ε ΕΕΕΕ'3'^' ΞΞΕΕν Ε Ε Ε Ε vd 5! ι—1 CS ί—4 r—! C- γ. ι—! CN !—! ι—[ 1-1 Π<Νι—ί I ί Λ 2 —' ^ 00 ' " Γ" ^ —
II I I
μ a >ί ιο ο ω νο οο. ·<ρ ο 'ί hnocwn γ- μ ι in ο χ\ι oj a ο t"· m m id m »ν i4 C4 Λ ^ ^ Λ ·* C' Λ Ρ Λ l' CS ID ιΟ ID 00 i—! *3* ID ID P~ CS ^31 ID ID Γ"4 ·. c ·. ‘ ' · - ~ r-ι ooo m in m o in o m in I ο P (N CO CTv ID C3 o cm a g incsi-i 1001001^ ^Offi u 1—Irirl r-4r-ii—1 I-i <—l | , C £ ‘'ocoo Hi’omomc s^omoo / Μ „ OCSmCM QinOCCOC 3Γ4ΚηΠ ( zm'CCSO ^νίοοο , E on ο σ co \ ^0^,-4,-4,-1 ' n i-f ι—: I " ' m i—t ι—·: co — ” j 3 -V 5 «i $ j - s s
K I ® 1 Ü . I
*» 1-4 <N 3 r-ι 4J o cr\ ^
QJ C
6 3 w o.
to $i c in O CJ ^
QJ Ε Σ 2 O
ω o W W
1-1 T 1 I
o <u * ‘ — > >-1 3 C S a> M Ö0 o
β <H
*h ————-———-;-p Ό <U C "3
•H
^ ^ f ι ^ ___]___!__I_ί 8300517.
- 30 - . . . — «
CO N — N N
- s ω S co s S hp - τ . m * ro || S II S II b b σι b cn ι-a 1 g
- · ^ ^ ^ “ * * Ü-U
«3< . N --. *· . N --^ . N .—. »· G
O ^-. S N -G* ^-. SN CO S N —JU
-· N CO S N N <Xi N OS σι NOSNN b n s H o S S rS H co o S H co S S >
•G< II H CO CO O TP || H O in II Η σι Ci C‘H
- II b II II II II b II - II b II II II <u G
b *· b b b *· ·· b »· . b.b *>bbb ü] . 4J v v . .—. . -—* Jj v CO . CO . JJ k ^ »· ΙΟΦ xibbbbti tnwbwbbxi w -Q b b b b b o g
...... *. >. ·. ». < v «. ^ t—IVU
SSSSSS SSSSSSS SSSSSSS vu i—1 C\] rH nH CN] CN U3 H N Μ Η ιΗ OiHtNlr-irHCNCNI « — — — — — — — — gQ φ I O Ë vo cn in σ r. cn τ· ro o co o co cn r-- Γ"· co r'· lo Ai-i cn ro np -g* co ontNr^ojocN HmiNri in r-'· cn h g
r* r* t* η n r\ ï\ f\ C\ * N Λ ƒ> r\ Λ Λ Λ Λ <\ η ]>-, λ G
,-ι >a* co co γ'-· ο cn τ' τ' uo η r'' ο <-η τ< νο η η r- G o Λ OJ i -* 1—!
<4-1 1-H
I··.·- i -——- i I 1 1 — — r—\ i—C M
>> ü ö ·» •H O /-> ' - ' - ' - ' ..... H ^ o in in inooo o o o n o pir-ic ro τ' co (Mioco^f ησοι-ΗΟ co ω _ co rH σ cn τ o co ccwoico Η « m
ÜO Π Η N ri H CNrHtH 2 ·Η G
n 'n 4J co O 0)
g G O n O LO G) O O O O O O O LO O O LO g H CU
aj SrHcocoo Coininr'co φΟοοΓ'^οο i " fo jjp
> ^cnr-jor- S co co cn cn r~ 2 n os lo c m h 3 S 5 S
— ^ΠΗΗ ^— CO CN i—I '-nCNrH | vO "S S
CO ^ Ë
CO___:_ I I G
--s . <r φ
W O w G
i-H v~^* 1—1 i G
dl I p. co rH
O r—i 1—1 I
(O Po '-N Φ E-l ίΐ ΐ ·· W u ^27 u '-N ^
b y <D G I G
' 3 . CU W H G
m 2 1 -H - CO w Po G
CN 2 rH G J3 N
rH W O S G -U :<u
-H 0) O
H IW w N
b O G G
= U ρΐ O Q)
_ CO M O -Q
- ' CO I Ti G
60 ^.1 <U
G G & co jj a) g
to G bO O
G G QJ O
I / Ή t—I G 1—I
”/ \ll G >1 ^ 4=
Cl) \ / I G G O
$ Π Φ o 0) I
S G UI Q G > Ë
CN cn Ή I-ι u r' C
O O en ^
CO CN C 'G
t s 1 u NH ^
NH ,_M W
I i I
cn m 89 00517.’ - 31 - 1 ^ _ <1-3 ö
w β cd I
IN > rH
CO «U ίο | O CU r-l
o-. N iH *H
WC 4J CO
*·__' QJ O t—l IP CO >>
3 CU -C
s>~» OJ M 4-i I ,c ft , g x-s 4-> l-J 1-1 Ë
iH CU O O *H
>, O O Ό
5 G r-i Ό i-H
3 Cd X to <w > ü C -y
r-1 I CU C
>> CU Ë ÖO -O
β -H (UI
O ί-> c u f
cw U <U ^ M
cd u M o) 3 CU C 0) V *
CD M CU > 5J
I—I 1—ï -WC
^ >. U cd Ö0 CU *H
bO Xi O > G B B
_j 4J O *H *H Cu o CU Ό 3 Ό Ö0 f-l g cr c C >> S I c CU zl *5 <u <r <u f ^
> Vw/ 60 0) l-ι C CU
w I CU CU CU 1-1 co S-ι Ü t> .p 5-f 00 I ^ « _L ^
r-\ i-i *H CU
r-i W CU 4J >. > C
O) W > <u Ή I Cd P I S "*· jj» - ï* cd ï-ι o 05 ï — H o 4-i O Ό j? <r cd C u ·Η 4j σ> cd cu Ό cu CU I r-C CU *3 CM ÏO rC Ö0 co σ> 5-1 CD Ή cd g cd <u n 6 . cd & öo cu p, ^ § C4-1 g t—i M-l +J 0 O CD >s O CD Cd +J β 4-1 β CÜ
CD 4J CU CO O
co <U u-t co .Μ β 60 S O 60 d 1-1
β i-l C <U
cd +j J3 cd cu cu 60 cd +j ÖO 5-1 Ό 4-1 Cd rH 4J CU ·Η
•Η i—1 öi i”C
3 ÏO -C 3 0 0 P 4-1 ^
al G CU CU CU X
p cd Η p -3 o /-s CM *<f Λ /-\
CO
89 00 517."! - 32 - ·» v v o o o o o o r' in id 'i ιο σι m m co r—I r—1 r—1
rH
I ' - " g o o in in o o 0 OH (NO CN co σ i—1 in i—i in σ
·· CN rH r-i γΗ ι—I
(¾ ί-' Η Ο w s. Ο * * —.. ».
£ ο ο ο in Ο U Ο Ο ω m ιο co φγ^γ- aoo S m γν Γ" 2 m cm 2 cm ο η η ^-'πη η ιΗ ο □ (Ο
σ W
1 ω <u I C3 4J ·η -η m Η Η 4-> Η Η qv
Ο (J Ο Ο 4J
Β 3 ·Η in ft 3 Μ ft
U I
ft ·Η I I , Η •Η (Ν Ο _Μ Ο
cd I ο 9 I
« V V, "Φ σ\ \ ......I .............1-1-1- \ γ γ—{ / ¢)/ ** ν ν ν w & ' Ο Ο Ο Ο If) Ο COO r^*^r <NCT> (Ν Ο Η ^ τ_τ> ι—ί ιη σ\ \η ο\ Η Η ι—ί ι—i
ι—I
] V S. V V <». * ' £ Ο Ο Ο LOO Ο ο ο LnOCD Η Γ"- “(Ν^ο
CO CN Γ" CN ^ CN
·* CN r—i ι—ί r—ί ι—i r rS /—s H s - — 2 — 4^000 yCCn μοο oiv? η αι in m o cq in c ω 2 m =< o S3 m mo « ν n 0 '-'Πι— "— ΓΌ i—i '-'Πί—i 01 60--- ι-4 > ω u r: ιΗ Ο .Π
fj 3 ·—- I ,5S
<u Θ . 4-) G
£P £ ,1. ω ο σι K X
•h (2 h J-> Zj in c <i)
•ö u C g g l I OX
U a) 63° u . co < i •Η Ό CO ft in c ,o -y a.................ii_ 8900517 .
‘ X> % - 33 - o m m m m m o in oo prjifj CM ^ ^ Η mm CN >—!
<η [-. r—| f O h CM CTi «CO
,—[ |—[ |—| 1—I I—I I—i I-i *.** «. ^ « « « «· * «* oo oo in in o mom ooo ovo cm «c cd m vo c p' n mom ,5. O CP« CNh •c o r~ co o r-~
_i ,-i -H r-i <H CM H
^ C1 ^ O - » O - ^ ^ ° ^ · ' o * * *« w 0 o <-> m o 5-i o o o f; o m O wooo ti«cvD CM Γ' Ocncor> ujcomo . ^mra> i! H znm Mcmnoi z m o Γ" gfnrin όρη f.) — m — m i—I ' m Ή v_/ m η CM -— MO Η ® “ λ a .¾ « i ’“C MD r-i
O ° ° O
. - , i — !
J
CNJ \ r / ! Cr^ iCi°j C^'a^ ^ I s-V W V-°J V^' ! v > !_ 1_:__ o i___,_=- I ^ - ! — ί o o o m o m m m ; o »u I ^ a\ c\ in m co r·^ •S ! m r-i mo o «ccmcc o £ r-i r-i r-i r-i r-i - -. - - - ~ - o o o c c o o m m m ο o [~.o «cmr~ mm r~'ooo om om co m Γ' r«- m cm o crv (M ri CM r-i r-i _ l—! ^I l—> /-V /"S /q* O _ S*·*· *· JJ--»· tiocc Scorn uoo womm ^00 oJocor- iDriocs com ajmovo csmcc Z m *c o z m i2· m m o zcmco m r-i ^mn '—mr-ir-i — co ------ m
VD
01 I « I
s 3 * a 2 S Ö ° ° -—-!- f 0 ;o Q I Q'° co 8900517.' - 34 - o o o lil OO o OOÖ ld p·· com vor' cn o m r-.
oS o r» cn m m sr o p'
|-1 I—i 1—1 H I—I i—I
^ s ^ ^ *»** ·. S S
oo o in oo oo o o o
LD cn CO CO CO VD OO fM CO fN
co O CO LT) O m Is* CO O o
CM I—! . iH i—Η (H CN (H
O ·. . O a» ·. s «. %. «» «·. ·>.«.*» tj o o o m in m M o o m o o j-i o o o iu m H o jJJ cn o cn ft cn cn pq cn Η ΰ in cs h
Is m h p~ )¾ m cn co cn o «i/ih knho
' CO r-\ ' Γ0 Γ0 i—! >— CO i—l *w' CO H H
co H O pj • - nt \ cd *—i d) co '—'
Is· 4-i tfl 10) a H
I ft X UD N I ft
(1) 2 CN O 0) O C Η H
•η ν p·· o .c hoi vo+j H O <1 ö ·Η ° u d — n £ ___i*-:_____
0) CN
S O -^N- ^ o z o y f ¢0 gp φο pi ¢/ o
rH
O ·» ·* *a v *»
rQ oo o OO OO OO
j2 r- i—i o cN^r coin m cn ^ ro co o ^ r- co cn coco
I—j iH CN l-Η rH
v l- k K *i V*· > ·> 00 o o o ooo oo cn r- p-. m o cn ld <—i HP" men en co h cn-^rco men !—| CN CN i—I i—i S~\ <“\ ^ O O O ^ Cl ^ jj"** ^ ' ij > *“ JJ 4-1
JjO o Mm ft o o ij o o o ijoo , ajocn CQ p- ojmm ji o co co om σι gei o fcim gco en is-N'mo Smo '-'mt-i «—-m '-'m η η ·~··η h o ft o ft HO <u ai l O a) <u h
•H en < Η Η H
H <n H H o ooo ft * ·Η 3 \s __ 1 Λ O 00 00 Q p tXpÊ 1 - 89 00517..1 - 35 - *. *. *. > * *> o o o o o o o r~- m cd ,-t co in oo
tn CM H 00 O CO CN
1-i r-i ·Η 1-1 CN rt V ·· ^ ^ ^ K “ oo oo mm moo cn m nio cn m cn oocd co m men m Γ" cn^r^ CN i—i Ή 1-1 04 1-1 ✓—\ ^ ^ ^ ^ R ' ' v 5-4 o o o S-iooo Mom £ o o o oom> QinHvD O o o ω o en m « cn 'C' o «cn Hf' «nm g n m oo —· m t—11—i ^ m r-i '-n ' m i—i S’ ö
Cd Cd
h en H
*-i i · o i n rr
en -P nN -P f'- H
t H IK IK <u
en o co O cn H *H
co o o u v ^ < Ή < ° M/
O ’M
f Tp-i QP QÜ> Ό.
dj * * en j> _1____—_ er. ____ —-------
--. .. - «. * ' I
J·} o oo oo o |oo rt en om ^ £ ΙΞ2 E_i crj ^cn cn r·- m \ co i-4 -Η Ή ^-f - m s » · >· ' - ^ " oo oo oo o oc -3* CO COUO -CN cd r> en n· o men in men 1—I <-i r-t «-I r-i ^ r-i
Pon i-iooo 5-400 5-4 m o ΰ o ° a o ca c.omiD Q m o scno ojocn «;mo « cn i-1 r- W ’'f -—I Xcno Smo o r-i '—min ^mc-i — m r-i ^ m r-i — j
ei S
ei co -— co to m nd j en a m X no ca i ik l O I, 1 ..
r- ι-s c: en ”=r i « o ' mi co co ! JUj -5 - ° m '<-nN α ¢/ ö^p po °>p po 8900517.
- 36 -
S Η· *·* V. ^ S
o o o m in o oo 00 ίο H m υο <n n o ^ cn o<d οί ιη <3* h
i—I '—I H rH H
». v *· >. S k.
OOO OLD O OO O O O
oloo r~ in in or' cn o m ΟιΗΓ'- ^ r-· o oo γ'-γνιγ'
H rH r-i CN CN ri H
l* S /—< ^ o «. o ^ v O _ ^ ^ S-ι o o o S-ioo ü o ü in in Jiooo fl m<r ui Q in r- tu h u oh in <uooo oh 'c r- ^Sno ïs m Sm n Z^-cnjo — o iH '—ro m m .Η h o —.
O 4-) · rH —>
rH pq m« <U
I O l a 0) ω ij
'S' U OH vj Η H
o < £ Ö O
rH " "Ή jj u _ £ * <y / eh nXN, i en s
/V II -rl 04 Jj O
2/7^2 C\. J Η I O I O
V Y, X) P Ό
o |[ Ln T
t>0 | o > _______ u ÜJ ·.*. v «* r ·-
>, OO OO LD OOO OO
^ o Γ"* o o m o h σ> η σι o cn o o ro r·- o .h I—ί ι—ί rH Η Η rH γΗ ιΗ
^ OOO OO LOO OOO OOO
H incno locn coo mor^ o o ’'C'or- ο η o r- co in o o m p-·
rH ι—i CH rH t—I (N ι—I ι—ί rH
O' ^
O Q
S_| ο O O woo POW jj ο O O MOOO
Ccoin o ο co s co γ- ,¾ m co r- Q m o r~ oj oh r- |z;^^r Kino KHldo idn^roi ’—' η η '-'Πι—i ^ m η η Η h I * Η n m
O >1 0 I-H
Ο Λ Λ q, Ή —.
<U I Jj 4J -Η I W
1 *rj Γ- 0 0 H ^ &J
S VD -Η Ο Η H
° . G rH 'r'
•H
pi} Q) Ή v 2H(S S 2 fj2
<t ‘Ό. °O„ “ X “V
«c1 I a I rr co 8900517.1 - 37 - o ca o i—i 00 cj' cn rn Qj <u g in r- e c a) ή H ca +J ·Η w) e > cj g th ra · _ „ .. !J ffl μ h m c Τ'—— <u QJ r-I CQ cd <u £ ° ° -h μ >> g x: 3 oj Ö OO .y X! O +J u
Sd m o cj m+jajojcC
'-s n ra o oj C i-ι a> ra cn i <u o Tl «j ^ tl > VD>> μ Ό U CU W C I 5
—-- 4-1 μ O QJ · T-1 O
\ $j Ö <ÜÖ-Q*H<1Ï VO rC
! O S e > ra ra w e 4J
0·60«0> 60 0)ι-Ι *2 ! Ό co ra > rag B* e i o μ ® ra a s e E -ra ρΟτώτΰΌι-ΐΜ^ΐ'-ι toraj QJ CS 5-1 ή qj o Pra * 1 60 ÜJOJ C*J— 5-1 i-ί-Π +Jin ; ni > ί ra ω m o w ω «
: 5-iC Μ ^ Ή H O QJ Ë N
44 ra « -η n ^ ra ra y p» 0) N 0) QJ X! 5-1 ______ 0J -H QJ ·Η 3 4-1 Ö 4-> ra ra • >Oi-ra34-idrara rag ! i-iocoragöoc rf ,, <JJ 0J COCOiOr-i<ytÖ . _ _ 1 iSX!CraQ) >.Sj> 'z. — 2 ! ι-ra co qj μ e e u « II li O-HQJC i-IQJMTJ β *"[ , N i-l S-i U-ι 01 ·Η · 1^-, >> l· y COJ^ OQÏ ’H^Qjy-ï 15-4 S r·, \ yP^ ! O 3 Ό QJ O Ό μ JÏOiHÜ w Νί^ i? qjc ►, tJ ό i-i j-· 4J m u >-.ra t i : rt^-ri M Λί-HCOC^ U ! «ceajgCOÖO*HN»QjT-l ^ OoajT-ic3aJbO>w>»
—s I >,C4H!-iÜ0y3i-l5-i3p:<-'C
60 jjiscaxJOJCJi-ijacra'-iQJ
—· aj n i—i s-ι t—i qj ra öo l ^ O -— UQJ c >1 >i Q) ÖO nj +-* '—1 o
> 1-ra Ό QJ O· SJ >-l Ό i-l >i G
5^ rrt i-1 XI O QJ t-I 60 C 3 «“I 'fS
QJ ΝΗΟ5-ι>0ΐαβ·Η og > _ cos-ig. r-ra ra ·η oj s-ι ra w Q <- ra μ 4J o bO >ί > Ό Qjraj μ l “V ji ja ra ® c yra craJ Pra ^ en ^ i o>-i c ·η i-ι w g-Hi-i ra c- •«r c> ' μ>,ΐ ό ra o ,ο μ ra ^ f i-ra —i Wf-icnj-iCgO^OSr.fT· qj -ra i—i i οι -Η i-t 4J qj i—i cnö
•o _ sra>.g-o'3 nJ>'c-ulV
10 ^ I X J-lr-i Q-lICjra >1 I
Η c^J O-1 cra4JoröQJbs»Oi—i,^c^ | i-ra COrSCi IQ)r-i>l>W-U>-ii>ï'-|Cn>l sra o x >, g >, x: i —i—l * &,Q)|—IXl-iC 1-4-1-1 μ.—^4-1
^ OOOO>il-H^MCJWQJ
*—I μ i—I *-H 4J 4-1 4-1 4J ra 'Y' _
— *** ^-,Λ&Λ-ΗμΜ —' I G
S-.OCJ!-'! 1-IQJONMQJ fi « ra ri «I
£Xlrra^T=· H ra «1 C 4-1 ,Μ 0) 01 P^ >i > ;X CS CS Γ~ CS *-I -H 0) G 1-1 ^ * S ”Π Λ1 "m—1 i | ra t XJ O -U 01 Q> 4-1 0) ! ^j-cj-a-OQJQJ&OO-CMQJi-i
C μ g μ qj C -J-J
__1 to qj tn 4-J cd c Q) o ra cd cj π)^3ΐ3-μ«0ΟΟ1&μ£0ΛΛ • 3o3C5cra bo Ρί & qj μ | ira ura 1 U μ ·
*7;. Ο-ι^ΐΜΓΛ Ο-ι'ΟμΟΟΙ'μ C
es—' i οΉοιοβαί-μβΡΊομίβ
CS— ‘ 4jCjj>iJ-> •H^iCDira'-'.UOM
IO I tol CDXCDXiaJ CDg I CD03 fsjtj I to ra coo cd μ n oo racn cd -om-i --,ΐ; bO l t>o μ- öo oj c c icjo o ) β>νβΌβ>οο)ΐΗ-'αβμ CS ^ : njxrapscol 60 O « ra QJ Ό | 600 60-C bO >1 CD O 60 60 >.
I ^μ^ίμιΧΛι-ΙΙ 1+JQJX; 1 ira-d-rasriraosraoïHn^ra > s>,3 3 μ π>ι3^μ
-—-1 ^μ* Β ·0«Βΐ·ΗχΙ μ-U
1 ral ojraoJï^QJ'-iSJ-'QJQJQJ
Q<rQ>O^W<*rawp >-u
I ,---, -—\ f—S 4 S ' 4 /-S
μ I —i CS en CTlCTi t^-CO
^ I
_L ^ ^ 2;Π\ m vo 102 . .
Vs - K
_ . n
/—N
< 8900517.1 - 38 -
Voorbereiding 20
Een oplossing van 3,28 g methyl-3-formylbenzoaat, 4,16 g malonzuur en 260 mg piperidine in 7,9 ml pyridine werd 5 2 uur op 80-85°C en daarna 2| uur op 110-115°C geroerd. Aan het reactiemengsel werd 50 ml ijswater toegevoegd en de pH werd met zoutzuur op 2,0 gesteld. Het verkregen neerslag werd door filtreren verzameld en gedroogd, wat 3,70 g (E)-3-(3-methoxycarbonylfenyl)-acrylzuur gaf, kleurloze kristallen met smp. 180-183°C.
10 IR (in KBr): 1725, 1420, 1290, 1240 en 760 cm-1.
De volgende verbindingen werden op een zelfde wijze verkregen: (E)-3-(l-methylindolyl-6)acrylzuur; smp. 173-178°C (uit aceto-nitril); IR (in KBr): 2800, 2500, 1670, 1600, 1310, 980, 800 15 en 710 cm \ (E)-3-^~3-(l,3,4-oxadiazolyl-2)fenyl_yacrylzuur, smp. 220°C (ontl.) (uit IPE); IR (in KBr): 2925, 1710, 1640, 1300, 1210 en 970 cm \ (E)-3-(l-methylindolyl-7)acrylzuur met smp. 219-220°C (ontl.) 20 (uit acetonitril/water); IR (in KBr): 1660, 1605, 1525, 795 en 735 cm
Voorbereiding 21
Aan een oplossing van 2,59 g ethyl-(E)-3-/ 3-(2-oxo-pyrrolidino)fenyl_yacrylaat in 30 ml ethanol werd 520 mg NaOH toe-25 gevoegd. Na 1 uur koken onder terugvloeikoeling werd het oplos middel onder verlaagde druk verwijderd. Aan het residu werden 20 ml water en 20 ml diethylether toegevoegd. De waterlaag werd afgescheiden en de pH daarin werd met verdund zoutzuur op 2,0 gesteld. Het verkregen neerslag werd door filtreren verzameld en 30 gedroogd, wat 1,62 g (E)-3-^~3-(2-oxopyrrolidino)fenyl_yacrylzuur gaf, kleurloze kristallen met smp. 177-178°C.
IR (in KBr): 2900, 2580, 1680, 1620, 1380, 1290, 980 en 785 cm-1.
De volgende verbindingen werden op een zelfde wijze verkregen: 35 (E)-3-(benzotriazolyl-5)acrylzuur met smp.>240°C; IR (in KBr): 2800, 1660, 1600, 1310, 1290, 1000* 970 en 810 cm-1, (E)-3-(benzotriazolyl-4)acrylzuur met smp. 267-270°C (uit water), IE (In KBr): 3400, 3000, 1680, 1285, 1270 en 760 cm-1.
8900517.
- 39 -
Voorbereiding 22
Men liet (E)-3-(imidazoly1-4)aeryIzmir in di-methylformamide met trifenylmethylchloride reageren, wat (E)-3-(N-trifenylmethylimidazolyl-4)acrylzuur gaf, smp. 219-5 220°C (ontl.) (uit ethanol), IR (in KBr): 3480, 1680, 1635, 1300, 1270, 1180, 745 en 690 cm-1.
Voorbereiding 23
Overeenkomstig voorbereiding 7(2) en (3) werd (E)-3-(3-carbamoylfenyl)allylalkohol verkregen uit (E)-3~(3-me-10 thoxycarbonyIfenyl)allylalkoho1.
IR (in KBr): 3340, 3150, 1660, 1625, 1400 en 970 cm"1.
Voorbeeld 1 (1) Aan een suspensie van 2,11 g 5-hydroxy-10,ll-dihydro- 15 5H-benzo(4,5)cyclohepta(l,2-b)pyridine in 10 ml methyleenchlo- ride werd onder koeling met water 3,57 g thionylchloride toegevoegd. Na 1 uur roeren op kamertemperatuur werd het oplosmiddel door verdampen onder verlaagde druk verwijderd, wat kristallijn 5-chloor-10,1l-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine-20 hydrochloride gaf. De kristallen werden in 10 ml methyleenchlo- ride gesuspendeerd.
(2) Deze suspensie werd onder koeling met ijs toegevoegd aan een mengsel van 2,02 g l-[~(E)-3-fenylallyl_Jpiperazine en 2,22 g triethylamine. Dat mengsel werd nog 30 minuten bij die 25 temperatuur geroerd en daarna 1 uur op kamertemperatuur. Toen werd het reactiemengsel met water uitgewassen en werd er 25 ml water aan toegevoegd. Hierin werd de pH met verdund zoutzuur op 1,0 gesteld. De waterlaag werd afgescheiden en met methyleenchloride uitgewassen. Nu werd er ethylacetaat aan toegevoegd en werd de 30 pH met NaHCO^ op 7,0 gesteld. De organische laag werd afge scheiden, met water en met een verzadigde NaCl-oplossing uitgewassen, op MgSO^ gedroogd en onder verlaagde druk drooggedampt.
Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie met benzeen/ ethylacetaat 19:1, dit gaf 1,98 g 5-/~4-^_(E)-3-fenylallyl_/pipe-35 razino_7-10,1l-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine.
Dat werd uit 70 % ethanol herkristalliseerd, waarna men 1,68 g kleurloze kristallen met smp. 130-131°C had.
IR (in KBr): 2930, 2780, 1440, 1133, 995, 965 en 745 cm"1 NMR (in CDC13) δ » 2,36 (8H, bs), 2,64-3,35 (m) en 3,07 (d, J = 5 Hz) (samen 4H), 3,65-4,53 (m) en 8905517.
- 40 - 3,92 (s) (samen 3H), 6,14 (1H, dt, J = 16 Hz, J = 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 16 Hz), 6,80-7,48 (11H, m), 8,38 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz).
(3) Van het 5-/ 4- \ (E)-3-fenylallyl^ -piperazino_7~ 5 10,ll-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(l,2-b)pyridine werd 1,58 g in 24 ml isopropanol opgelost. Bij deze oplossing werd bij kamertemperatuur 8 ml 2N HC1 in dioxaan gedruppeld. Toen alles toegevoegd was werd het mengsel 1 uur bij die temperatuur geroerd.
De ontstane kristallen werden afgefiltreerd, wat 1,90 g 10 5-£~4- { (E)-3-fenylalyl^ piperazino_/-10,ll-dihydro-5H-benzo- (4.5) cyclohepta(l,2-b)pyridine-’trihydrochloride met smp.
174-176°C gaf.
IR (in KBr): 2370, 1610, 1440, 1110, 770 en 750 cm”1.
Voorbeeld II
15 Aan een oplossing van 1,94 g (E)-3-(3,4-dimethoxy- fenyl)allylalkohol en 3,98 g tetrabroomkoolstof in 20 ml benzeen werd onder stikstof en onder koeling met ijs 3,67 g trifenyl-fosfine toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur bij die temperatuur geroerd, wat een oplossing van (E)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)allyl-20 bromide in benzeen gaf.
Aan deze oplossing werden onder koeling met ijs 1,11 g triethylamine en een oplossing van 3,15 g 5-piperazino-10,1l-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine-dihydraat toegevoegd. Na 2 uur roeren op kamertemperatuur werd 30 ml water 25 aan het reactiemengsel toegevoegd. Er werd wat onoplosbare stof afgefiltreerd en de waterlaag werd van de organische laag gescheiden. Aan die laatste werd 30 ml water toegevoegd en met verdund zoutzuur werd de pH op 1,0 gesteld. De waterlaag werd afgescheiden en er werd 30 ml ethylacetaat aan toegevoegd. Met 10 % 30 NaOH-oplossing werd de pH op 8,0 ingesteld. De organische laag werd afgescheiden, met water en een verzadigde NaCl-oplossing uitgewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestillerd en het residu gezuiverd door kolomchromato-grafie met n-hexaan/aceton 2:1; dit gaf 2,52 g 5-^~4- { (E)-3-35 (3,4-dimethoxyfenyl)allyl\ piperazino_/-10,1l-dihydro-5H-benzo- (4.5) cyclohepta(1,2-b)pyridine. Dat werd herkristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en n-hexaan, waarna men 2,13 g kleurloze kristallen met smp. 135-136°C had.
IR (in KBr): 2910, 2785, 1440, 1265, 1135, 1020, 995, 965 en 765 cm 1.
6900517.
- 41 - NMR (in CDC13) δ = 2,38 (8H, bs), 2,62-3,37 (m) en 3,09 (d, J = 6 Hz) (samen 4H), 3,62-4,56 (m), 3,85 (s) en 3,94 (s) (samen 9H), 6,05 (1H, dt, J = 16 Hz, J = 6 Hz), 6,46 (1H, d, J = 16 Hz), 5 6,78-7,57 (9H, m), 8,40 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz).
Voorbeeld III
(1) Aan een oplossing van 2,09 g (E)-(4-methoxy-3- nitrofenyl)allylalkohol in 21 ml methyleenchloride werd onder 10 koeling met ijs 1,79 g thionylchloride toegevoegd. Na 1 uur roeren op kamertemperatuur werd het oplosmiddel onder verlaagde druk verwijderd, wat kristallijn (E)-3-(4-methoxy-3-nitrofenyl)allyl-chloride gaf. Deze kristallen werden opgelost in 10 ml methyleenchloride.
15 (2) Bij een oplossing van 2,02 g triethylamine en 3,47 g 5-piperazino-10,1l-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(l,2-b)-pyridine in 30 ml methyleenchloride werd onder koeling met ijs de hierboven bij (1) verkregen oplossing gedruppeld. Het mengsel werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd en toen met water en met 20 verzadigde NaCl-oplossing uitgewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie met chloroform/methanol 30:1; dit gaf 4,09 g 5-^"*4- £ (E)-3-(4-methoxy-3-nitrofenyl)allyl^pipe-raz ino_/-10,11-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohep ta(1,2-b)pyridine met 25 smp. 159-161° (uit IPA).
IR (in KBr): 2930, 2800, 1520, 1440, 1355, 1270, 1140, 1000, 970 en 760 cm ^ NMR (in CDC13) δ = 2,38 (8H, bs), 2,62-3,33 (m) en 3,11 (d, J = 5 Hz) (samen 4H), 3,65-4,53 (m) en 3,93 30 (s) (samen 6H), 6,11 (1H, dt, J = 18 Hz, J = 5 Hz), 6,47 (1H, d, J = 16 Hz), 6,87-7,53 (8H, m), 7,80 (1H, d, J = 2 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz).
Voorbeeld IV
35 Aan een oplossing van 1,96 g (E)-3-(4-methyl- sulfinylfenyl)allylalkohol in 40 ml methyleenchloride werden onder koeling met ijs 1,34 g 4-(dimethylamino)pyridine en 2,19 g p-tolueensulfonylchloride toegevoegd. Na 4 uur roeren op kamertemperatuur werden aan het reactiemengsel 1,32 g triethylamine en '89 00517.
- 42 - 3,15 g 5-piperazino-lO,ll-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(l,2-b)-pyridine-dihydraat toegevoegd. Dat mengsel werd 5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Toen werd het reactiemengsel met water en met een verzadigde NaCl-oplossing gewassen, op MgSO^ gedroogd en 5 onder verlaagde druk drooggedampt. Het residu werd gezuiverd door kolomehromatografie met chloroform/methanol 35:1, wat 2,31 g 5-/ 4-/ (E)-3-(4-methylsulfinylfenyl)allyl 7piperazino 7-10,11-di-hydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(l,2-b)pyridine gaf. Dat werd uit isopropanol herkristalliseerd en toen had men 1,85 g kleurloze 10 kristallen met smp. 166-168°C.
IR (in KBr): 2920, 2790, 1435, 1135, 1080, 1045, 995, 965 en 775 cm * NMR (in CDC1„) δ = 2,37 (8H, bs), 2,60-3,42 (m), 2,67 (s) en ó 3,11 (d, J = 5 Hz) (samen 7H), 3,56-4,56 (m), 15 en 3,93 (s) (samen 3H), 6,26 (1H, dt, J = 16 Hz, J ^ 5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 16 Hz), 6,80-7,70 (1QH, m), 8,39 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz).
Voorbeeld V
Aan een oplossing van 870 mg 4-(t-butyl- 20 dimethylsilyloxymethyl)fenyloyallylalkohol en 1,31 g tetrabroom- koolstof in 9 ml tetrahydrofuran werd onder koeling met ijs en onder stikstof 1,13 g trifenylfosfine toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, wat een oplossing van (E)-3-^~4-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)fenyl_/allylbromide gaf.
25 Deze oplossing werd onder koeling met ijs gemengd met een oplossing van 430 mg triethylamine en 950 mg 5-pipera-zino-10,ll-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(l,2-b)pyridine-dihydraat in 10 ml methyleenchloride. Het mengsel werd nog 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en toen werd het oplosmiddel onder verlaagde 30 druk verdampt. Het residu werd met 20 ml water en 30 ml ethylace- taat gemengd. De organische laag werd afgescheiden en met 20 ml water gemengd, waarvan de pH met verdund zoutzuur op 1,0 gebracht werd. De waterlaag werd afgescheiden en met 30 ml ethylacetaat gecombineerd. In dat mengsel werd de pH met Na^CO^ op 9,0 ge-35 bracht. De organische laag werd afgescheiden, met water en met verzadigde NaCl-oplossing gewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu door kolomehromatografie met n-hexaan/aceton 2:1 gezuiverd; dit gaf 390 mg 5-^~4- £(E)-3-(4-hydroxymethylfenyl)allyl^ pipera- 8900517.
- 43 - ziuoj-10,1 l-dihydro-5H-benzo (4,5) cyclohepta (1,2-b) pyridine, een kleurloze vaste stof.
IR (in KBr): 3400, 2800, 1440, 1140, 1000 en 760 cm"1 NMR (in CDC13) δ = 2,36 (8H, bs), 2,50-3,50 (m) en 3,08 (d, J = 5 5 Hz) (samen 5H), 3,55-4,50 (m) en 3,92 (s) (samen 3H), 4,64 (2H, s), 6,13 (1H, dt, J = 16 Hz, J * 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 16 Hz), 6,76-7,64 (10H, m), 8,36 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz), 10 Op een zelfde wijze werd ook het 5-/ 4-£ (E)-3-(4-hydroxyfenyl)allyl} piperazino 7-10,11-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(l,2-b)pyridine met smp. 202-205°C verkregen.
IR (in KBr): 3330, 2990, 2920, 2780, 1595, 1500, 1435, 1265, 1125, 15 985, 815 en 775 cm”1.
NMR (in CDC13) δ = 2,41 (8H, bs), 2,62-3,40 (m) en 3,10 (d, J = 6 Hz) (samen 4H), 3,45-4,55 (m) en 3,96 (s) (samen 3H), 5,94 (1H, dt, J = 16 Hz, J = 6 Hz), 6,36 (1H, d, J = 16 Hz), 6,40-7,65 20 (11H, m), 8,39 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz).
Voorbeeld VI
(1) Onder koeling werd 11,54 g trifenylfosfine toegevoegd aan een oplossing van 7,83 g (E)-3-(3-trifenylmethyl-aminofenyl)allylalkohol en 14,59 g tetrabroomkoolstöf in 60 ml 25 tetrahydrofuran. Het mengsel werd 1 uur bij die temperatuur ge roerd, wat een oplossing van (E)-(3-trifenylmethylaminofenyl)-allylbromide in tetrahydrofuran gaf.
Aan die oplossing werden onder koeling met ijs 4,45 g triethylamine en 6,47 g 3-nitro-5-piperazino-10,11-di-30 hydro-5H-dibenzo(a,d)cycloheptaan toegevoegd. Na 5 uur roeren op kamertemperatuur werd het reactiemengsel met 200 ml water verdund en met chloroform uitgetrokken. Het extract werd met water gewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu door kolomchromatogra-35 fie met n-hexaan/aceton 3:1 gezuiverd; dit gaf 7,8 g 3-nitro- 5-£~4- £(E)-3-(3-trifenylmethylaminofenyl)allyl^piperazino^/-10,ll-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cycloheptaan, een lichtgele olie.
IR (netto): 3000, 2800, 1590, 1510, 1340 en 1210 cm"1.
(2) Een oplossing van 7,0 g 3-nitro-5-/ 4-{(E)-3- 8900517..
- 44 - (3-trifenylmethylaminofenyl)allyl^ piperazino 7-10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cycloheptaan in 20 ml azijnzuur en 20 ml methanol werd 2 uur bij 4Q°C geroerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu in 100 ml ethylacetaat op-5 genomen. Deze oplossing werd met een verzadigde NaHCO^-oplossing, met water en met een verzadigde NaCl-oplossing gewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie met chloroform/ethanol 50:1; dit gaf 3,77 g 3-nitro-5-^~4-£ (E)-3-(3-10 aminofenyl)allyl2 piperazino_/-10,ll-dihydro-5H-dibenzo(a,d)- cyclohepteen, een lichtgele vaste stof.
IR (in KBr): 3350, 2800, 1600, 1510 en 1340 cnf1.
Voorbeeld VII
(1) Aan een suspensie van 1,01 g (E)-3-^l-methyl- 15 indolyl-6)acrylzuur in 20 ml methyleenchloride werd 560 mg tri- ethylamine toegevoegd. Hierbij werd tussen -30° en -20°C 570 mg ethylchloorformiaat gedruppeld. Dat mengsel werd nog 1 uur bij die temperatuur geroerd en toen werd er 1,73 g 5-piperazino-10,11-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(l,2-b)pyridine-dihydraat aan toe-20 gevoegd. Het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en toen werd er 20 ml water aan toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden, met een verzadigde NaCl-oplossing uitgewassen en op MgSÖ^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie met 25 n-hexaan/aceton 5:1; dit gaf 1,73 g 5-/ 4-£(E)-3-(l-methylindo- lyl-6)acryloyl^ piperazino 7~10,ll-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclo-hepta(1,2-b)pyridine.
IR (in KBr): 1635, 1590, 1430, 1200, 980, 800 en 760 cm-1.
(2) De bij (1) hierboven verkregen 1,73 g vaste stof 30 werd in 7,3 ml tolueen gesuspendeerd. Bij kamertemperatuur werd hier 2,24 g 70 % natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydride in tolueen bij gedruppeld. Dat mengsel werd 1 uur bij dezelfde temperatuur geroerd en toen werd er 15 ml water bij gedruppeld.
Met verdund zoutzuur werd de pH op 1,5 gesteld en de waterlaag 35 werd afgescheiden en met 20 ml ethylacetaat gecombineerd. In dit mengsel werd de pH met kaliumcarbonaat op 9 gesteld. De organische laag werd afgescheiden, met water en met verzadigde NaCl-oplossing uitgewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu door kolomchromato-40 grafie met n-hexaan/aceton 5:1 gezuiverd; dit gaf 1,17 g 8900517.
-45- 5-/"4-{(E)-3 -(N-methylindoly1-6)ally1Jpiperazino 7-10,11-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine, met smp. 168-170°C (uit acetonitril).
IR (in KBr): 2940, 2800, 1440, 1340, 1315, 1140, 1000, 970 5 en 770 cm
Voorbeeld 8
Overeenkomstig voorbeelden I t/m VII werden de in tabellen 10, 11, 12, 13, 14, 15 en 16 genoemde verbindingen verkregen.
10 8900517.
; - 46 - κ.
co - N ^
tC CC M
h m cc
— II CN
rH >C II
M* t-3 C· ·» »· 1| >· «T N ^ *·
CC N - N O ..N-VOffi^CC
EC -— i—) vo E m
E ιΛ E II >H II
— II >-3 II - ►o
n ·· - 'o * 'c CC
iH -—' CC CC * i—H » U 0) (N *» CM JJ «. ι-Η Ό Q ΧΙ-Ό^ΌΌ'-Ό ?cj o cm -w- h» O ** Γ0 V ^3* ·*
CC ^ CC * CC CC » CC
Pi COmcM'3<rHrHt'~rH
2 CTiCMOCO-COCMOCO
oomiHiDr-i incriCM
CMtMnnCO^DCCOO
° - - ^ I in in J i—i ω fo > Z l r- iH in ~ω i e CM M U3 ^<1 pi 0 η <ϊ ui in \U1J h « ai 'i m 'ï ---Λ^_ƒ \<£?^ -—· <M rH σ\ Γ- I ^ I ^
4-i r 1 I CM O
H 4J“ CM 4J <J
O) β ° ^ H rl O
g C'-" . Ή C 4J
CO ft w co ö--
(U
Ö0 rH
O X 2 > <u i
rH
c g-- cu ö ^ ö0 μ f CO ' •Hm 2 *§ c i r . v
H ' I
<u c CC.
> \ CJ
V II
cc u V.
8900517.
- 47 - ^ *
N N
. K CU
vo LO
11 II
"3 ^ *. N ^ LH N -* E EN- 1—1 EN- —
•5Γ - VOE— VOE— N
E i—i mq £ — >-* c i—l mo £ E
—. m 1! «H E ll rH m
, >~3 |1 - — Έ II - II
-N EK- N Έ LD E
.___ __„ ,—. *. O E -—' E — O
tn E vo E jj - Η cm E ιλ J-* — ^ —'
_q — jl — ΌΌ —· —’ — II Ό Ό —'OW
LT> Ë MO CD CM ca E cd «. _) η — — n co mo — --<£>--
^ --—p*~* |11 C" * tf) — ' LD LD c1 LD LD
co co Έ co i—i i—L t— co sr.Q'OWr-ii—ir~- i—irH
r~-coo<MCNMoroi—i·^ oocM'3,r'''3*-5rcr>a> nvoi-tincTvr-itnocM cm m1 *—iOi—i ld co co co
*0 CM CM CO CO CO MO MO Γ—~ CD CM CM CO 'M’ MO MO MO E CO
> -—-— u CU ^ - - - -
^ O O O O lf> O
CO M· O o "3* o o r^<-ioo co cm o in —< cm i—i i—i m cm i i i ( mo . Γ" ^ ^ --- ja u o co o oin2^‘
C8 C2 CD •’C CO O CN'S'M’O
H ld cti M' —i om -«r i—i t'-
— CM Η H ffl CM I 1 OM
σ\ o « Λ o> CM ^ η ·Η W *□ ο E Κ
I I
- - . - Μ Ο1 ►Μ Ο ΜΙ
ι . I
V i ? ¥ Ε β
ϋ U
ν. V.
89 005 17.1 • ' - 48 - χχ ' N — —χ
— 33 N N
co co ta . Ξ
J2 II CN CN
T II II
X »3> ‘O
33 *» - CO v N --χ χ x -
χ— 33 33 N χ N 33 χ N
cn *3· - vo E E ·>=γ χ —χ 33 'a' , 33 i—I O £ i/l ,__ 33 E in
* ^ ‘ ro II rH II ' CO II
CN .—χ , 11 v ►o *—x x. )-} N '"O 33 *· N ' ‘ ' 33 *·. ££ v o *- ««—*> «***. ΠΠ CN *» -χ £ co e +J ' ri ό cn E co E η Ή CO'- Ν'— Ό Ό - Ό XI - II - —· Ό
rH CN CN LH ’"D O CN
χ co ν' χ χ m χ χ ό* ·ο· ld*· S3 λ χ i- — j; 3 «s ffi 33 » χ κ r-χ —χ λ χ
ΓΟΓΠΌ'ϊΓΜγΗι-ΙΓ'γΗ COnO^COWr-rH
mOCTiOCNCCOOCn rx-CNOCO'tf'.-HCOO cNr'~.-icoo’vcNLncoro NrcocNcnr-'cricTc'N* cncncococococococo cNCNrorororoinoo.
rH ____
O
P> «» «. «Ik fc» fc» M o in o ld o -x r oo co χ co *3* lo - vS r'iHm h ? h o CN i—1 CD <N r-i 1—1 <Ti 0 cn
1 I --* Xx X. *-x X X X X
, vj o o χ h o o o o o) ' q h ^ ui o ca cn o co o m ,ο ^crv'S’ciN·^ ;*j a\ in cn o -g· cd — CN rH cn Ι~~· x— CN i—I i—I i—1 Γ'- H______ I t <u φ Σ
S O
I t r 33 33
O O
II II
33 33 u u
1 I
33 33 u u
II II
2 2
V V
89 00 517 .' - 49 -
V V
N ^ N *->
SS N S3 N
in ss 10 ss
II CN 11 CN
*~2 II ^ II
*S3 >-D
*V K K
- * N ·—- "» - N — V
SS SS SS N - N 2S * SS N *· N
νγ n O SS - SS -=r SS O ES —· ES
, . .π ui ·-· E lo n rHWDËin
‘ ^ II I—I ε II —1—- II ^ II
— *S3 II *· Ό — —, *sj II - *-3
*· N Ό « SS - N *S3 SS
»—· «—· ES >» SS 04 ·* —- SS ·—- «* O
«Etng Jj ^ co — Ό
_Q '— II — Ό 'Ό — Ό SS'-' II·— Ό Ό " TST
««ΓΌΟ CD o ΙΓ) Ό n co co >. - io tx| " »» n in •.'.in-
SS «' ···>'— S SS ► k E SS · * *· — SS ES «'•SS
co η Ό en —i ·—i i—- co <—! ooro'D'a'Wi-i^r'^i
o^rcMCMcof'-'C'OO'^ cDOr-i-^root^myDCM
•^*uor-iLno>-itncoco-=i' nco.-itnco.-i-ir>co«s· **τ*λ*+\**+>.*·**.9*& «» f* r\ #> «v. *v *\ V» (ΝΓνίηΓο-ςτνουονοΓ'ΟΟ cNCNnnnoov'oco y—n _ SO .
*0 - - -
> O O O O L.O
s_i r-i "c o on·· o lt> η o α h in
> I—I ·—I —I CN r-i O
W ^ CS.
o — - - - c - *· —< VjOOO -WOO- CQ o ·ν· -n· o *{ n m in ! μ ca ·ψ μ in Ïcn-N-OLO : jij - N Η Η Γ· — CN —ί Ο Γ" ca — I . ......— —.....— -- Η ¢) ‘ 3 Ο
CN
Ο «Η 2; υ ι ι Γ r *ψ* > Ο <-> II - I!
SS SS
α ο ι ι
SS SS
υ υ ιι ιι 2 2
V V
8900517.’ - 50 - o · o in o in 'S' σ\ rn •φ o
NT in H rH ·ςρ ID
r-i r-i O i—1 i—| rH rH Γ"- I 00 £ ·*Γ^· *· *N S. V ·* O o o o o o o CTi V lO 'S' Ό* co o .. ^ o ^ m ^ n* o ' ' i—1 ΙΟ rH i—! i—1 i—i )—1 u oo £Q *“ v ·. *. ^ ^ ?x o ^ o in *> o o o oo o σ\ in co o on· o o γ~·^μο r^m coi-h
Pi r-i c\ cNfHcr\cNr^ cn h
H
··>*» ».*··»> V. ·«. «» ·« oo o in o oo oo OIO CO O O (NO oOcnj σ\ cn cm m o σ\ο o cn
(N rH O rH rH CN rH (NrH
____ : f) ^ S .2 CN— (ΝΟΛ —
ÜO . O U O (N -U
H rH XI · — CN O i—I H tl
Qj O 1 X +J O I O I I O
"S ^ 'Tl ti o i ou uo r~ u 5 i QLJJ s< 2 S£ ö .
•H
C
•H x J_ /
£ \T/ O
>Ί »(H <C
Ο X ·. 2 O O
> ° 2 I 1
I I
\ / . / m v_r N_, V J ° - \__cn / / r r u * o u u
II II II II
y O O O tC
/ u u u u
/ I II I
O O O Or \ u u u u
\ II II II II
N 2 2 2 2 v [ \ 1 v I v 8900517.
- 51 -
«. Κ Ν. V *» W
ο ιο ο ο ο ο ι-ι οί ·*? μ- μ4 ο η ο rH γπ η η Τ3· >-ί ,-4 Μ *> r-i i-i —* ^ o 1 1 O - ** o o co o o O o o «3« m4 m· <—f ï—i o 'ï' r_( ^-1 i m4 lo cn o co
1-40 r—i O r-i <-1 r-i r-! r-ïO
'q· ^
It^ 1 00 - * - - - Γ" o o co o O O o ^.iO\- i-< σ' O «3- <TM 1 m ιό ó' CO CM in o
r-i r-i CM vo iH CM CM i—l i-llO
co σν ^ 1 1 - *" 111 O o- OO OO OO o c\o M’ininoM’ cm m· cotn σ\ιη pi V0 CT\ (T\ M4 CO i—I ΟΛ i i C7V CM C-~
(MCT\ CM CTv Γ' CM i—l CM i—I CM —I (MO
j? -i O — CO VO— CMlg o ^3< 2 in JJ CM CDjJ COOirt u 7 °ο 7 O 7 i 7 C 7 O α ® rn x vo O -Μ- m<Ucmüx -3- CM CO < O < i
,-1-- r-i —' r—i n4— C
tH
^ __.
r*4 0) Λ
«J
H i—i cm _ X O O = X - I I Z l 1 1 — ——— - -- - " { " ---i —1 — f S' f r l %
—« 1ΊΓ1 — — X O
o o U CM U C»U CM t!
II II II O II o H o X
XX X z — o z — u z—u υ o o I l l ii i x —< ·— « « X u u Ü ü ο υ ii 11 ü,
II II 11 m X X
gv I i | v 1 x 1 11 v 8900517.
- 52 - N ---
E N
<o E
II CN
Ό II
* *~3 Ε * - Ν γΗ - ,, Ε Ε γΗ Ν J! rr - νο ξ . Ε r-i ' ’ ' ΙΛ
‘Ο ' “ II <—> II
— >~3 Ν'-D
— *· · Ν Ε ΓΟ —' -—- Ε -—' ** s κο *>» ή ω Ε ^ Ε -υ Ε <—ι Ό Ο -Q '—' II — Ό —· II Ί3 Q «q* *~3 -a’ -a’ Ε U ·* ε νο » r~ —· Ε ο * «—- Ε · *-Ε co ε Τ3 -a1 Μ w t-t Ό ι-Η Ξ οιοοίΝττο^οΝηο Ε ειγ>ι—ivsooovrsiEco^r Γ'ΛΛΓΝΓΟΓ'ΓΓ'Γ
If)__ 0) Pi ιΗ "d I - - *·
SE O O O
ε "s. i—l O "a· -a" O
7] l co -¾1 t—! m H_i I S (N i—I i—I t'·' cu ro / fc. »* *- ».
'd e / .. u o o o o A E E CM e o .
cvjg NV rH H E <Ti -51 CN O
—) <u y— E - ra i—i r—ί i—i b0 / ___________ tH i—1 < <U O \ -Q > 5T o cfl <3
H C II’ I T? _ E
a) +j CJ E h öO IJ rH w o r~ <—, r-~ 5 § §- - -1¾ *TS | WE 3 •Η 1. ^ > in ~
'—' Pi I
'ï’
Ε E
CD
E E
E O
rH
E E
& 9 0 0 517 .
- 53 - S ^
Μ N E N
> a a vo a
in cg II (N
ll I! *-3 H
►ο ·~3 ^ *. — ·~ ^ < N » *-
a NN^N E a N » N
•>3· - a a a *>· - vDa--^~ a vo vd ε m , a γη vo ε m S 11 ,-t π —1 π r-i π — - *? 11 * *3 - , n ^ ^ «. N *0 E - N ^±: ___ ^ v o - —- —. a — - o·· m PinE .u *· r-i Ό co E vo c= n w || w -D «O — Ό XÏ'-II— Ό Ό - Ό CQ >0 O ^ N *2 N ^
a ^ - <£> ·· 'S* VD
a *. ». *· —' ·<-» a e »- a a ^ ^ ^ a a a
(OnO'iBfflHHhH
coói^cMco-^mcgoo cacNoooJt-'rnmvo'tj'crN
muDi-iinr-cn^Hin^o-a' mvoovor^CTvO'trr'-ro cNjcgmp'imniovovooo ojcMoonmmvovo'^co κκ·.» ' v *· ' o- in o o 2 ° S Ξ φ ra η ω » o·—‘Voc r~ ^ m 1—1 α co m cm o o
C-l i—I '—I '—! r~~ CN ι-t r-i r-1 VO
ω σ' <* o i-iooin tn·' u o o o o - > q m crv -^r in in in cQ rr o 'c* ^ o u a cjn m -r <n cr> co f< tn va h r~ SJ -— CM I—i >—i i-l <TV -- N .-1 ι-H i-J C\ — ________________-*---- — _ 1 ω ^ ^ ^ £ t- co 2 ~ a -T v-- tri I-· oj v-^ cn « H 3 τί 5 o -3 2 _ o 2
*-r* O
7 ' Φ S _ ? t — a T » . ►»« T t 8900517.' • _ ' - 54 - V V.
N ·"— N —
EC N ffi N
LO S3 U3 EC
II CN II CN
*33 II *33 II
3? ^3) » ·. k. >.
* N —' ·> ·> Ν'—*·
EG EC N «· N ES EC N * N
'C * co EC EC ^ >» ΐΰ E — K
EC rH CO g tn EC .H CO g LD
•—'—. en II rH II " co II rH II
r-' _I_ b II " *33 — , •G) II '* Ό
» N >33 EC * N ' k G) EC
-»-*v s. *» O *» *—»· o—·* S -«-* *. «ςί4 tn ê m g jj-rH^i en g co g aj * .h T3
_Q — II —' T3 T3 —' 'O _Q — II — Ό 3J — *O
OI-3CO co o >-> m «a* *. ιη σ\ * ·· cn * * τ m ^ co *.
EG ». «v EC EC #> EC EC * «.«.*— —· EC EC - EC
COCOO'C MiHiHCOrH COCO'O'd’COCO.H.Hr-.H
οογ-ococncooo coomooroerscoeNac 'a’vorHint^fovoaD'^r ηνοοΌσοσΛΟΊΡίΓ—ΐΌ l* t' Γ λ λ f» t' r «\ ^ i» r f» r· ·> . · · cNcNromro'wOvovrjco cNCNmooromm^oco k K K S ^ *k K h.
oooo o o o o
OiHH'O OC H< CN O
co in co o r-H'CMo
-Τ' CN rH rH iH CN i—I i—I rH
OQ rH
q *. ·* V -—' »· s > uoooo uoooo
M (I| CN σ', Ν’ Ν' O CQ CN CO CO CN O
5 Ji! in 'i H CO « OC r# CN H m v^r ·—· CN iH rH rH CO CN i—I —I i—I Γ—
CN 1 “T
rH
1-I
ω I I
X> I I
cd
H
CN O
0 - s
S O
1 I
; p 0 1 .
EC EC
I I
EC EC
I I
8900517.
- 55 - k *»
*N ~ N
S3 N EN*
ΙΟ E E
II CM II CM
E II EU
E E
k - * ». N - - - N -
33 - E NE ENN
23 10 *· E Μ* *· Ό E > 2!
CM i—I LD k .. E rH VD — ID
—— r-j ii ε ii '<n ii r-i e ii
_._ E E — E II E
*. N ' k ^ ^ N ^ ^ E ^ "e 5 *E -u cn Ό Ώ E' «> £ —* jj - Ό _2 C. II C. tJ — Ό Λ II - Η Ό Ό ^ Ό r^H-jvo CD COEVO Ό *. prj in .* tn - - en m *.·*» m ^
H ^ *. — E ~ E E <- - ~ E E E n E
cocnO^ojujtQtQ i-ir-i-i cam σ\ιήΐΜ·4,ΐΜ<·οιη·«,«-ιθθ t--cMt^eMrao>-!CMcoo (-r)V£>.—ICDCDCOCOCTCI—lOVOO'DcnC'iO'M'ID'M'
„ft„,k*.k«..kTk*V*. *k<k«k.rk,*0.v**v«N
cMcMiOcororamrnioiora cMCM <o<nrainiDioiom .. - o o *· o m c o cre m co cm σ\ r-~ cm o o CM r-t & CM ^ ^ ra r- '-χ k k k ' * j_i o o in s-i co c; e « o q ra -μ· σ\ in e ra ·μ· -tn o
> ECTiMTOCD EtTC-S··—‘O CD
>-i *— CM .—1 .—! Γ*" —* CM r-t CTi Γ~ <u > ---——---------
Vw*
CM
co ra ra <7c ^ 3 n* '-> n* o 1-1 u ij
" ^ r-i *j < ^ ^ " O
«< *H O *n jj H 3 w w a ^ ω o Σ
O
;_'_ <°: xO-^ Φ ε 0 <u ε „ 0 v ! 1
*-· E
1 I_ 8900517.
- 56 -
N N
S3 S3
CM CM
II II
*33 *33 v - " - v
- - N S3 - N
N - S3 ^ S3 -5T - - S3 S3 S3 M * E Λ S3 E m
rM ^ II ‘---* Π II
II . --'—v - *7) — - >-d 1-3 - 1 ‘ - S3 - N ' —* S3 '—' — —' " rH — *— S3 ' - CM - -WE £ W i—I Ό W £ Μ E r—I Ό Ό Λ — -h X) -·* Ό _Q — II — *— Ό co o o η ►a n co - - in r-. co -co- - m m co - S333 · w ·> — S3 "S3 S3 · - *> .— «'S! noonjQ.'^rwiHr-iH oo m τι -er w r- ih corro^ocnr-ocrc o co cm co in r^- o oo cncooccocrcoot^co Ό m co οί co -m1 fv ff\’ rv O £\ ·. tv r. rs C> iHCMCMCMcnncococo cm cm rn m m co co — - — - o o o o - «< o o ^ o -r o in co iH co i—i i—i σ\ cm i—ii co /-N S K ' — ^ — ^ uom- s-iincno JU tncomo mcM-^roo ^ « co h ^ w σ> ^ o ffi
> « CM ιΗ r- CM rH iH CO
i-l O)--1--- >,
CM
ΓΗ I I
t—I 01 O
cd H__ S3 S3
I I
S3 S3
I I
*? ΐ φ u
S CQ
I I
8900517.
. · - 57 - s k.
.,—. r—k
N ^ N
02 N E N
in 32 in E
Π CM II CM
►2) II *2) 11 *-3 *~3 k k >. k k. N Ok . k. Ν'"· *» k. ..
02 E N * N E E N E — N
kg. ·» ΙΟ E o' E Γ*- k-VDECO N E
.--k 02 -r-i vo ε m E i—I id _ E m ro ii r-i it ----- co Η I—! ‘ oo η k. ok . >-2 a *k e —k . *-d ii — ii ^o 32 N *2) E - N *25 N *23 «Η '-k E '“k «» O v o·. ok E o% * '"k E k.
r—i g m E jjkkr-ΐΌ ω g in ε jj-Eco-O
k. II Ό Ό '— Ό J3 k— II — Ό Ό II Ό Ό •—*-. o i-j ID CD CD *2) VO *23 id % s tn η π in »* *» io ·* ·*
. (Q Ok- n k. kk --k 02 E ikE E Ck Ok .. »k Ok 32 E *k " 02 E
.Q 0J (Π Ό 01 r-C >H Γ*· iH rod 111 Ό 0} r-1 ι—I Γρ Ό CM o)
r~-M’CMCnCMCDCMr-,M'0 mOi-H'M'COin·—ICMOOO^DO
ΓΟκτιοοιηοΛιΗ^Γ^^* cor-~Oi-iincncoio co kr co kr cmcmcmoococoioioioco cMCMcocococoioioior'~r''Co k k k k k k ο ο ο o in m (j! kf o k. CTi O CO k- γ» -μ* o in r--· co ο o
CM iH r-l ra CM ( I < 1 CD
Ok [k CA
00 o.kk.k —· k k k o s-> o o o u o in in > CQCMON'kJ’Ou-, cd co co τ in in m u; σ\ ·ν r-i r* vo k ο» Μ- η σι co <D ·—. CM .—I r—t CI\ Γ— —’CMi—li—ΐσ\Γ~- > W -I I " — — .11 - " — ... ' . " ·
CM Ο E
O ° co ίγ m tk. cn ω Λ 10 v-—k 10 “2 '-- ’f] v % ft rH U Ü H -¾ 3 Ο ^
φ QJ
s 2
E
1 O
E
T =? if ? T_1_? // 8900517.
· - 58 - *> S K V -—'
^ ' N
N N N CC —
K K K >-) N
i—I i—I LD iH a
II II II II CS
Ό ^3 'O *T> II
• Ό
^ k» k. k. V
* N N N —· N »» S3 a sc a n sc * n ^ ' » rH CO VO a CO a SC i—i- i—i i—j co i—! E in
- 00 II II II rH II II
— ’ll *~3 *1 II - *0
- N --- i"3 SC
*—* «-—» 52 <—»». s «« s %» O *· «Ging OTJ-U ^ Ό rH Ό ja —'II —' <Ό Ό Ό lü tJ ^ Ό
O *“3 O O
K ·ς}« VO «k k s »> s VO ^ a «-v - »>--'ascascs: «* a co oo ό h* ü3i—i*—ii—1>——i raooarocoii^coi—ισιοο COCOrSVOONiHVOiHinCDOO^i' ».**#** *k «n * λ f*- o r- cscscooooo inuovovococooo k k k
O O O
. co cs a v oo o o o CS rH H iH vo σ\ r~-~ r-k k k k m tn o o > -
O a CS H< ^ O O
a σ% rr rH in o CS' rH rH ΟΛ 00 > μ -------- 0) /-k
> <J
w a
H
cs co r-~ ‘ Ή PO c-, 00
rH rH rH
0) w a -—— - cd H cs
SC
U
II
a u S3 S3 a i 3900517.
* - 59 - •n N Λ x n lO jg
II CM
•o II •5 * N *· x x *> n m · co a: J( , X r-i e m
—^—' cn II II
co —- *3 ^ - n —1 x x » η »
en ui £ w E 4JiHO
,-t _Q —· 11 —* Ή ·— Ό O tD Ί ω -sr q * en in ·» co v,
in U
03 — canO^r w —i r~ —f <U ^ , -1-1--1- «-i o* I 03 moinvo’^roD-^’crv 3 \ S m m er> r-i co m Γ 7] Ni 2 X. »s C iv λ rv i\ r> 0 I cMCMcomrncococo IH ii _____ <u « / Ό K / X c c c s co \s o o o o C r—i CO^IOO*·
Φ ,/ | 'S' CM O LD
\ £ CMiHfHr-ICO
en O ' o I- -« > ,2. Λ - ** - - f 7 i. j_i o o in o ·- ή c I rs m m ud i—i en <n ïï jB, IJ w χ σ\ m m .-i co m g5 - N Η Η H 03 h 1 ζΫΤ) i; . J'
C 3 ’— r-i *H *H
m p. . 5 in
X X
Tr .
X W
en i—i « v_| 8900517.' - 60 - *» --
N ^ N
S3 N EN
m as in cc
II cm ll CM
*-3> II *“D tt *3) Ό v ·** s -. v ·* N - —' S3 N'-'-
33 33 N * N -31 33 N ^ N
- CO 33 ^ 33 s ΙΟ X ^ E
, S3 .-i co g in ,—·—, cc i—i co ε m
-- Π II rH II 00 II ,-Ι II
_ *3> ii ^ Oj . *-3 π *» *-3 * N '"D S3 *· N ‘——* ►a 33 < 33 · *» O «. CC — *. o·.
W ë m ë jJ ‘HO w E in ë .u - μ Ό _Q '—' II — ·α Ό ^ Ό JZI — II ·—· Ό'Ό^-'Ο ΟΟ^-Μ* O 003)·^« -er ^ VO *>· ** 1*0 ·» *. ** ^0 1*.
33 γνκλ^->3333 33 33 »c, - ^^33 33 »-33 COCO'O'M’WfHrHr^rH 00 0003^031-11-11--.-1 cMM'tncMcoooou'o incor-'or-cocMOr-i «3,cor-iinaoiHuoco'3‘ co .-t m ac .—i m co ^ C'vsrcvsC^^ rs^·. +. t\ r> r* * **\ r\ cNCMmmrovovovDCD cMOjrommvovovoco
I» s <» < k. S
'öO O O O — O-OO*· H σ\ CO U< U0 O CM 00 o o r—- in .—i co ao ir o r-~ > CM <—I i—I OC CM i—I i—I ΟΊ <u C" C-
Kj, U ^ κ *. *» w k k k *.
^ J-Joinoo tjininoo
rJcMCOU’OO ω CM 00 -=31 O CO
cn e σ> tn m· o co c oo -¾1 i-i o m ^ —- cn i—i <-H r-i n~ — cm r-ι .η h t—
rH
ai-- ••s
H
0) ai
•Η "H
Η H
0 O
•—I
33 U
I I
iH * U S3
1 I
S3 S3
I I
$900517: / · - 61 - ». *- ν' — Ν Λ 33 Ν 33 Ν νο 32 ιη 33 II CN II ™ η H ^ “ *-3 ^ .. «. ν * » Ν * - * Ν * 33 Π3ΝΝ S3 Ρ3ΝΝ ·. ΙΟ 33 * S3 ^ · ΙΟ a « κ
33 «Η ΙΟ —» tTï . 33 ι—Γ ‘O ·— lO
——. ro ιι f-i ê ii fn ii ι—ι ε ii -* ^ II ^ _. *1 H "3 «. N - *3) *· - N *0 ** _„ , , jtj y—^ k. 33 ·. — -—' 33 "*» »· 33 * ' ra E vo 6 jj ·. a\ ·α m E m E jj - ct> tj
n - I) - -ö Ό - Ώ XI — 11- O-C^O
CO *3 VO VO 0*-310 V
m.cn m *. *. m »* *> ν' m ·* ·* ό *· ►rt r'·' r - 33 33 ^33 S3 Λ " · S3 X ^ 2 COfOO^ MriHl'rl cOfJIO^1 UriHhrl οιΛποΊ^Γ'-ίΝΤΟ οοοοο^τ^Γ'-νοο mior-iioovi—10000-^ rouDr—ινο(ΤιιΗ·^τ^'ττ cNiNcoromioioOco oomoororniovovoco Ή - - > * *· r-f o o m o in o m s· o o\fn- £ r- 's· r-i in o t~- >h m
3 cm η η· vo « CN^ClD
> /-ν cti r~~ O ^ v—' O *. K. jj ** ^ ** ΙΓΪ O o W *> .p O o *» 2 tjnJiD'sJ’inm ajcs^min ö cn 'J’ >—ι σ» cd CcTk^cTi-n p—( - N ri Η (Λ h —· <N H CTi Γ- <1) __________ ja —-- m EH ' s-\
C
<u vd r-~
** CN >_ CN
O rH r—i +J
3 __^ rH Ή
Y V
? V
ü W
l * Ö900517.
• - 62 - »· s Ν'- N —·
Πη N EB N
in EC in eg
II m ll CM
ll ►d ii - N ” — *> - N — ·>
«•EG EE N N EE EEN-N
— «a1 -. ID EC *· EE « ID EG — S3 to _ EE rH ID — in . EE rH ID e in X2 m II ιΗ ε II ' ' Π II H 11 — , ^ II "C — _ *-3 II - <T>
- N ' · *0 «· «· N «0 EE
EC — EE'— « EE·· -- EE— «. O*.
co ε m ε jj *· σ *σ w E m E .u «* ι-i ό w *_ || w Ό Ό —' Ό — » -— ΌΌ-Ό 31 o S ό «3· oo «ο -«a· «a» ίο·» t— ». ·. ιο ·. «. m in «. ». i£> *.
r*. *· ·· *· ' ^ EE EC *\ DC EC rv ^ · · · EC DC * EE
cMcoO^cn.-Hi-fi— ή co co ό «a· co <—t >—i r—- i—i oo'a’oaior—looOrH iH'a,«a,-minmoo'!3'o (ΝΓ-ΓΗΐη<τ\ιΗ«3·ι— 'a,ioHiD<n«Niinco'a' ^ ιλ ^ Λ ·\ J\ f\ r\ ^ (NfNjfonniüiDiooD cscNoornnvDvovDco /—s bO v k k *. k. k r^· o in o - o inin g' O ^ «a· O ffl n in - μ οο-^ιΗΓ— r— η I—I in
<U «NriHCT. CNi—IrHIO
> — — σι s—' o K η».·.·.
rr\ ijo ooo £| Ο Ο O - rH njfn^HONOin ω ca «a< id m in ti σ in ca ο ιο e σ «a* γη σ in rH '—‘ CN rH i—l ιΗ Γ— '— CN i—1 i—I ΟΝ Γ—
O
•3---
H
0 <U
•Η -H
rH r—I
O O
Da EE
1 I
m
Da- Da
1 U
EE EE
I I
8900517.
- 63 - N —· N —
E N CS N
in CC vd s;
II C\i II (S
<~3 η η η -o ^ ·. ·. - -^ Ν'— - - N ^
tu E N - N E E N N
» B B λ S ·ν - ιο E - E
E iH vo E m —*_ CS Η ω - in *—* η I! η H 00 ü T1 E ü — *3 II · ^ II - *c V N ----- -3 CS CC N >T> “ E — - O - ·—l ^ E »— - o** m c in E jJ'.i-H'O <—I E E -U - _ Ό
SwU^ Ό Ό —· 'O . — II — Ό Ό ·*ν~ Ό vo f-j -er ** rrTjin «5
l ^ - — E CS - E — co - - « — CS E - CS
CO cn 'O ül .—i .—ï r— .—1 Βΰ«Ό^(Ι1ΗΗΓ|>Η corotNrH'^cNmLno ocTi innvD-^’Vo o ω o ΜΐοπΌσΐΝίηΜτ <ό co ιο ·—ι νο ον ό r— οο "τ ο)(ΝοΐΜηΜ>ΰ<ΰωω .. - ο ο — ο ο ο Ο; ui rr ιη ε *5· ο “ r-^j-cno Γ-^-σσ Ο CSiHCTvVD ^ Η Η ^ > [~~ Γ- n ----- £ u ο m in - wiootn- £ mcNOjroo tn η οο η in >i cn m r—i vo ίχίσ»·'*'·— CO ^ Μ (Μ H CT\ ^ C\ Η H (J\ ^ ____<=>_ - < 5 '2
Η , Ο M W
in ^ in 4j
»—ί fH *H
3
EC
1 ' % · ^ O *r I 1
O
E *— I *_ 9900517.
v ».
• - 64 - Ν'"' Ν '"· Ε ν Εν ιη ε m ε
II <Ν II OJ
'n II "a II
Ε *a
S ' Κ S
•-'•Ν'— *· - ΝΛ ·* Ε ΕΝ ^ Ν Ε Ε Ν * Ν · > W Κ Λ Ε "5Γ s \Β Ε ^ Ε Ε ι-η ιο ε m Ε ή m ε m
—*-« rn II IH II <—1—· ro II h II
*> ^ ^ >3ί II - ’"a * _._ >-) II «. *-3
Ε N •"a Ε Ε N ^ ' *-3 S
i—I '^E'-' *» O * i—i '-'E —‘ »· O * H gmE Η E in E jj ·* r-i ό , —· II —· Ό Ό ^ Ό «— II ^ Ό Ό - Ό - vo *-3 in io r- ^ r-' in λοο m *. *. in * —' ro in ·> «. m *.
' U3 's ' f' — 23 E * 23 '-' C/3 1 ' 23 ^ E
tQ^fn’O'ü'OJfHi-ir'rH· MXlm'O'TWiH-Hr-rH
or^mcTiCNminomo ΟΓ^Γ-ισΓΝσΓΊσσο
mfniooiDcnrHinro'^r fnnvnoiocriiH'TCD'T
fs r\ P\ Is r* r fvr\#v + + ^ (NCNCNfnronvD^Dvooo cNcscNjrorofnvo'vovooo
/—N
Ö0 v v v ·* η o in *· o in P m <f in ' σ\ n » L r- in σ o r^rHino £ ojrHcnco niiHioio > η- σ r~ .—. *. V ·. -— ·. k.
UOOO·' UOO-- 1J oa <n «s< m ο ο CQ m ^ in o ^ σι 'T h ϋ σι ^ σι o H *— in i—I rH cti —nj r-i σ γ·~· 0) n --——J——---- H .-
' /—N
y u cn ^ <J σ <j
Hu, Η Ο (Ν’—* (Ν Ο
__, _, 4-1+-1 j j U U
^ Μ ·Η W Η ΗΗ Ρ Ρ - V—' ' 0
Ε S
I I
0 .
S Ε
I I
Ε Ε
I I
8900517.
V *· - 65 - N — Ν'"'
•SN CS N
co cs m cs
|| CM II CM
►o II Ό II
ht ** *·
V - N " N ·— K
CSN "N CS CSN N
m LD ^ CO CS —' CS "*J· ** ® E ' ' E
cc as rH CO 6 «rt . b “· 'G -r -Γ *£
— n ii r-i II 1 co II <π E ε II
II ' 1-3 II - ^ — *5 II ^ ►3 - N ‘—‘ 1 'S) CS *. N *-> ^ ^ — —. CS — - O - ^ — CS — - cscs*· *· (fl E co E jj ' Η Ό cn ε Ln E -U ·. co cm Ti η n w || w Ό Ό - Ό XI — II —* ΌΌ'-'^'Π vo co co co *s) ^ co ,. ^ co m .. «. tn - " co tn «. *. co cm *·
B es ► ' ► ^ ï C ► CS CS *- * -—SS «'•'CS
CO 03 CO Ό 'S’ CO ι—I r—f f~~ rH 03 CO Tl OC B Η H C1 O H
CMr^J^iTCrHfOCMOCOO OCOUOCOin'^CO'S’COO
cmcocoococtii—tenoo'M’ τΐ'νΟιΗωσιΓΟ'ΰΟΰΓι'β· Λ«ΧΛ<'«'·'·'·'»'»' •.o»··'·'»'·' — *'·*·
r-iCMCMCOCOCOCOCOCOCO CMCMCOCOCOCOCOCOr-CO
s ·.
o O O O lO
r~\ Ti· ». O ΟΓ CO
'S co (—i in courtin
f—ï N H co CM i I i I CO
£ O' *0 * * . ^ ^ uinm- -1-1 2 ° 2 ,Γ
> £Q' ^ ^ ΙΠ ίΛ (1) ro CM in LH
w £ en ld <**"> en ^ OJ H d\ h - 04 H t 1 C7\ co _ ^^____W—IB<—i—P—«·»ι™1^·*
fH
<y ^
.Q 4J
t® 03 o § <u
“ CM ·— CO 4_| O
rH ι-I *rl W
s °
V—X
ft B
T I
♦H
CM
en 2 1 t 8900517 .' =? 7 ' · - 66 - N N «'->
EN E N
10 E 10 E
11 <N II CM
•3 II E II
*3 E
»· » k ·.
k. N--^ « ·· M -—·
® EN - N E E N v N
>3< «. 10 e <—· E ^ ^voE'-'E
E 1-i ΙΟ e in E i—I ID £ in —’- CO II Η II CO II iH ||
^ . E II * E — E II “ E
*> N E E * N ' E E
-· ^ e Λ *· in ·· —* ^ e ^ " in - WEU3E JJ-kiHE CO Ë ID £ -U - ιΗ Ό
Λ ^ II — E E —· E Xl^-llw EE'-'EI
•^PEcn Γ- ιο E ιΛ in •co in ·» *· vo ». “co in » »-in s
E «* ·.*"·- E E ·· E E » k - - K K λ E
oDfnE^Wi—ιγηγ^ε conia-^c/j^^ic^t-t
cTiioiNin'srrHr-mo r^Eoommno^cNO
niOrHVocricNinco-q’ r· #s*> r\ r» *. *> cMCNcnroroioioioco cNCMrnnroioioiooo /—*
ÖO
H *“ - *- ·.*.·» o o o o o o m > o^o co^m».
M 03-^00 t' Μ1 H Hl
5 CNfHEVD IN i—I >-H lO
O E «-k CTl #—» k. K S ' O ·* i» ·» CO U O O ö - Ij. o o o k-l Q3 E 00 "S" O u N CD "i lil in , ^σι*^>ΗΓ~ pi. oi <if n cd in Φ —'CNrHECTv CM <H r-i £ï\ P-
,Q
CÖ ----—— -
H
in m ^ a) in <-» in w υ ή
,—I ,—i +J Ph <ïj H
E H O O
3 W
_^ H__ 9
, P
0
E E
I l 6900517« 1 ' - 67 - ·> s
N N
53 N 53
ID 53 CO
II CM II
II *0
*-D
^ »k K K H
*· N . "»·»*» 53 Ν'-» 53 53 N - ^ N CM 53 N * 'T ·> in 53 N 53 iH ^ CO 53 —~ 03 ^ tn ε 53 tn . 53 H id g — *—'—' CD I! H CM II ' CO II i—I ε
—' ,___t *-3 II - II *U ^ . Ό II
** M *7> 53 *~3 N ‘ ' 53 * --v —» 53 «-* - O *· —' 53 — * M 53
CQ ε Cö £ -i» *- r-H *. Ό ε CO E JJ ^ r~i CO
J3 V H « Ό Ό - Ό Ό I! — Ώ Ό - ^
r^ l-DO CM O *“D TT CM CM
tn -*-» ^ in ^ m co v *. co m 53 » » n O E ffl λ ® 53 λ*. λλ λ SC rn r> r>
CQCO'a'M'-^.-H.-IP'-r-li-J CO Ό 'Z' V) COiHMC-CO
ηιιηη·η^ρΐηβο9 ογ-^οο^ι^ιοοο M,r'i-ivocr\^HincDiHco η n »» o n ιο e n CMCMfOOCOCOCOCOCDCO CM O ΓΟ 03 -sr co co co co f--\ «V ·» k. fc. ^ ^ K W \ & o σ o o o o o o o o Q CM CO CTt U") O CO OC CM CM CM - ^ occd^cmoo r~^n<cMoo
S-l CM iH rH I—I iH co CM p-l ιΗ ι—I ι—I CD
ai t-- r-· ^ ----. *. ^ V ·. *. ---- k ^ ^ s ^ HOOOOO» JJ- o o o o o - CO 5303000^^0 03 cm -M< CM o i—i 5< ·μ< oo in -μ· i—i r~ κ m ιη^ cm η ω ·~— CO CM ιΗ I—i t—I CC '—'CM.Hi-lr-IrHCn 0)--.--- ja « E-*
I I
* Q2 0 o
1 I
CM
ei ω z · z 0 o
U I
53 53
I I
8900517.
. I
- 68 - »
V
N
EC
CO
II
•"D
- N ·—«
EC ‘ EC N
·* ko ΕΠ λ te ih ίο ε — ^ ' CO II >H e
. ^ II
*> N '--- EC
^ ~ EC —· v ,-1 EC
W E CO E 4J-rHm _Q —* II —- <u Ό —---
0*^5 0 Ο O
»· 'i* ko ·. *. ko in
EC ^ f. Λ Λ JQ JC
co m Ό ·«* w CQrHrHr^oo koor-ocjvmtNooo
cocoocor-crco'crr'CN
cNCNrnmmmcocoio oo K ». <S s
'Ti O O O O V
°r o cn in o o co -sa* cm o r- CN rH r-i r—I O', l-t O O fc. k. k. k. Ik
kS tj O O O O O
φ cn -a* r- ro σ o
CO CJCTiTCNiHOkO
^ "— CN I—I I—I I—I I—I Γ^· H ---- 0)
rO
Cfl
H
<u
•H
r—1
O
<U
s 0
Qz 0
EC
8900517.
• ' ' · - 6? - V. —. 03 ' '
— N CC N
to cc m cc η CN II n*
II ^ II
- P ^ cc *> co * ^ N —* *·
^33 ^ > N CC CC N N
a\ *? - N —· 33 * "S* *· ID K · E
cn K cc £ tn — CC ,-j co —· in
co Λ ——- £ vo II E cn II r-4 g II
CN — . II * *Ό Λ . *"3 II' ^ ^ N ‘——' ►O 33 *“ N *"3 *· <v> >. — CC—' rH-CC—'CC—> - cc- M .—E co E ^ I-I Π3 co E tn E -u - cn Ό O 03 — || — jj ^ Ό ^ — II Ό Ό —' Ό p «q> >n cn n* η1 r'- 'n vo vo U v m m m *» vo co in ..«.in··
—- 55 ^ -— CC N CC ^ r ' ^ —' 33 CC CC
mmrO'3,CQi—ir'r-i cn co ό n* cn —i >—i r <—s
Pi — i — I — — I -— I ! —- 1 — -—' —' I —' s ('JWntfTT'iOOD ΟωΟΊ’ϋΙΌ'ί'ΪΗ oo 2C o ό i—i vo σ\ cd co co iH vo ι—i o m h w co 'f cNiNcorocoincoco cncncocococdvovocd Ό n ------
H
^ ». k. V v *» *» j-j m m in o *> oo "c r^ooi-i'a'o o o* »· 3 ,_( t— ^ η h in oo i—i o o I cn r-π .-i r-ι co in <NrHr~ το £ Γ" cn (J ^-S Ik s v v s *» ·»
J2 1_| o O O O O " U O O V
E .. cQCNio^rvooin cn o "o· m tn oo Pi tC σι m n< cn o vo cc cn ^ cn vo rH M — CN i—I i—I t—f i—{ — CN f—| m Γ" o ___ —I ^ (U _ ω JP G r' 'Pl,
« OJ U 'T
H t>0 . o E \ .5 ~ - o < τι i is dn ^ w W . - m *i-ï —* y cn co 03 ° j, £ gg CN '—i cn £ ^-^in £ £ * ft ' * ' * 3 ^^5 > _;__~~_
^ 0 JCX
φ / o / xa *“% \ - 0 0 | 0ÓQ.I 000 6900517.' - 70 - > f
rH
I . m tn o £ Ό ιΓΙ 1Λ
U 'ί N h *3« O
Η Η (Π rH I-· ·· ΟΊ
r> V V V V
u o o o o - tn ' od ro o o o tij t CN O 03 σι
— CN r-1 rH CN CO
ptj K s >. ^ ».
m o. m o o o ro ^ «31 · ΓΗ Ή*
CO Ν' rH CO rH
CN rH rH CN rH
O in r-. O r-, VO r-, I U CN E rH S3
4J O 10 IO
t—1 +j co ü n ü
OJ s CO W co W
êi * ~ -* - =, . oö ςο I ai y o ' o / MH NJ, _[___ <u /
Xi ( --,-- £ ” - - * s S" L J - 5 . 5S .
,α o ^"Z . I ^ O ^ rH o Π) > I £ rH [" rHi-ΗΓ^Ο H O CO co ro S / \ “> ' v v Γν.
öo \ ^ \ ^Tl ·· o - o o * ei oom co ·ν· in *·
•rl L 11 .J U t'- CO O O H (Tl O
•β ^2 \_/ ffj 0101¾1 CN rH CO
5 iü t-~ <" r> ' ' kv. vvv μ in o * o m o v ai pjcNroo coO'inin
> m 01 h co COCNOrO
CN rH I N Η H Ol
CO CO
IO O- r- i rH rv rH S3
rH 4J I |<C I O
<U fj U ID 04 t"~ -i->
β 3 o LO H t~~ W
rH . . rH
“ Cu QO
’ t' 8900517.
% - 71 -
V k. ». ^ K
O 0 0-0 O -
Tj* o· o 'Φ " o tn i—i tn r—i o· ® cd o 1-iOO iHrH Ήσ\ <NO^ ^ s >» ^ s s s o o oo o o o in
o O O rf O CO O 03 CO
co O CO Ό Γ O O ι—I
04 ,—i 03 i—i 0- 03 i—! 03 (—1 ^ s s k v — — « * oo moo o o o ui ojtj· 03 cd o ο·^γο 'a* o
ff! H Q irt O O ι—I CO O'S'O
03 ι—I 03 r-l 1—i 03 ι—I θ' Ο ι—I O' m *— co -u
rH . H
I rt O
I I **» p ö ! O O < fH v/ ^ p
PQ
V I
i φο x? ςΰ ςζ> > μ ----- α> - > ______ ^ - . .----1“ ιη ^ -4 - «- - - “ σ ο ο ο ο ο i-ι 'a'o 'a'·—ι ^* - 'S' ο 'a'*.
JJ O' TP.—i in ΌΟ cn
ie iH O ι-i -H rH CD CO
H . σ\
k. v k. k. V ** *· H
oo o m o - oo o ^- oo oroo o m coo σιιη coo co i—I vo ο- o o-ο t o 03 I—i 03 I—1 O' 03 O 03 iH 030 /—s σ - - --- --. -- --
Loo ooo o m oo om m oj o3 co o in η o 03 -sr i-m ro in p CTi <—I 0030 O 1—1 CO O *—I Oc-im -J. 03 1-3 03 I—I i—I 03 1—1 O' 03 H 03 ι—I Γ- ΓΟ O — 0— <*—* in jj
1- i K h H
a)· , J Ο I O
II I I 03 JJ O' o o 1 γ- ω m < i—t —’ I—I —’ 0) ^l1? 1¾ |oc>!|fr? 8900517.' ·* * .-72-
' ' ' ». V ^ N
^1 o O .* o o χ o o co Ν' 'S'o «sf ·. in oo in η Ν' vo n* o 'tvo co o
‘—li—ILOi—I Cl rH CD rH σ CNJrH
r~ σ\ X X Γ- *· X V » V k „ o O O O O * O O O o 0 νο χ o o o in oo o on·
co <n o oo o co m r^om c^rH
CN rH Γχ <N i—I CN O'* CN rH CD c\J »—t rx r-
*> ^ X X O».^ kv VV
tn ο χ m o jj o tn 00«. 00 CN N· O CN N* O -CN CO O CO CN O o n· o σ n· σ σ r—t cd ïï σ 1—i m σ rH co -j o cn .η οί rx) 1—i γ~^ n h x cni r-t m ,h rx <N rx r—I I /-x CO rx I —> 1—1 ö C iH ’ H m 1 u 2 1 w o μ
σ .¾ 5 1 <D •N’CJJCJ I
O 3 $ ^ 00 O H O
H^-rÖ O rH X-- x- U
. 'p % q ςοψ o > _,___L___
QJ
> ----- x_r tn ·» . v v x * v i-H o ο χ oom Oin n· χ om σ o n· o ^ σι " n· m co w co o .-π Γχ σ .
ja rH m cn σ iH>h ι-η σ -π rt σι
Eh x v v vv X X x o x. ' o in 00 co 0 ino σ O Q CN Π Orf Ό O o fT) vo r^· σ in σ H cor-i'^o co _i ix CN σ lx CN rH CN rH rH 1—i CN —<
/*S
O
s, κ ^ ^ * *» *· jj** m o o 0 ^ m o · om « m “ r· N <ί 1η Ν' N< O CN N* O CO CN ^ 01 !_! 2 σιΗΟΟ ci W Ol N1 VD f" iH ,:3mCs|cyi CN rH Cl H h CN rH [x CN rH χ- CN^ CO I rH —- co o r-ι -n* +j
rH X) ·Η <-H EO
1 CD Vj I O 0)
rx o -LJ I i συ -H
co < -H N* < H
rH x- C rH x- °
$ ςςνΝρ 8 P
89 00517.’ % - 73 - «, Η k k Ο k V » ·> m ο ο - ο ο - οο όο η η ui ιη η in in cm μ* cm ο ,η ω η σι ιο η σι ιη η r- cm ο ι—1 ι—ί ι—I 0% ·—t ·—{ Ο^ι «—l «—1 ι—I Ή 'Ό Γ- * κ ^ V κ S S ^ s κ ο oom σ ο ιη ο ο ο ο - •a· σ ί1 η σ\Μ*η ο ο ο- ο οο ο -a· ο t" if η h 'f η λ co π ο οο cm γ- ^ ® Ν Η Η CM I—1 Γ-1 in CM ι—1 I'- CM >—1 Ο σι f- Η kt Κ ^ *» *· V k, S »» fc.kk.kfc ο ο ο ο ο ιη ο σ ο ο ιηοο ffcktn (Ν 04 VO CM CNVDinCN^O 04 o r^. cr» ^ in* cj c\ in cm iö σ\ ^ o 04 ΟΛ 04 i-H i-H 04 i—) *H OI rH ι—1 CM r-f r-ί O — OJ 1 —, VO 4J 04 O r-l r{ p iH X> -Η ιό ι ω u
vo o i i i o u JJ
tn < cm <; -η -1 — ____r-i ^ c
<€ x) <U
CM s CM m CM S
o O o o o o s ςρ X1 'Φ 0 V.
o ____J......-...1--- > P _____ <u -----—:- ^ > w K ·. · · · · *· — m o - o m o o o oo oc —t ·Μ*ΐη co o - CM P- O COM* CMM* . -a<cri- m iH in m cm o ιη^π ιη—ι ^ ι—ι σ> tn ri h a -i-t •o ® ® „ .. ..
co - - r- - - - ** - ^ H oo om - oom oo oo σ n ·. cnvom en m o om ocoo f-. o r- cm cn t- η -i ocmo c-onrn <M rl CM CM ι—1 Cl CM r—l t—1 CMfilO CM<-ir~ CO ^ t, ·. >. · · --- -*· --- om- moo mom oo - ooo m m* o o cm μ* σι o cm ^ n cmm*o <nm*o
σ·* ,—i r- r— σ ^ o a οι m* —i oim*co cim'O
cm .-i o\ p- cm r-ι r-ι c— « η h cm m r~ cm^m m —*
i—i -P
<—ι m
μ· o ι i 1 I
iH <Ü r—ï '—' u 1¾ A I o" l I? |<or<» \ 89 00517 .
. - 74 - ' .
» ·- N. v v O O O O O O O o *·
Cn -N4 -34 *· Γ~ CD *. N4 O tn
Η4 H N4 O mcNlfl n4 o N4 CD
i—i i—i i—i r~ rH !—i co t—i (—i i—| ΟΊ cn en
^ - S v. H S S N S N
oo o»· om». o o qo o oo o <τιΐη oo oo m co n oo co oo cd r~~ cn Γ" -n4 <n Γ" h o m o cn h f" cn cn cn h cn cn h co cn h «* *» S V *. *» ». H ·* «* ooo min o.rno oo·» +joo o -=r o n4 co o h cn co o cn co o ω cn n4 o
<T> M4 O cn r-H CO cn 'S4 O CO dl N h fï CO H CO
N Η Η CN Η H CN Η Η O'- CN i—! ΟΛ — CN H e'en i—1 |
in cn aJ
f—i —· I—t 63 IC I O — 0)
I -N4 di I (Tl ü 63 -H
in Η .H C &4 rH
H — H — M O
j=\ o'^i 3 ΕΊρ;9 Ψ <? q > __:__L_J__ μ o) > -----:- *—; LTl *i *ta . «. «. * » *. fc. »·.
—( oo oo oo o in oo
I—I rf *· CD CD CN 00 CN OO -N4 O
^ UOrHO CO CN LD r—I If) H M*0
n i—]—ICO i—|i—I i—|i—I i—li—IUOi—li—I
ca cd m
H — — KK K S * p— «· K
oo» o oooin oo oo CD kO O OUOOOD'O O lil ^ O <f
Γ- 00 CO OO 00 O 00 CO i—> CO OO LD CO H
CN Η ΟΛ CN rH t—1 N rl O CN rH CD CN i—1 r-> '~~s cn *.«khk O ·ι k OOO tiooo OOO JjOO S o o o n4 o o ^ co -¾4 -¾4 o-n'o ojooN'in cnooo CTi'^O'N4 0 (Tl •'J4 H CTv^O (J β\ 'f ¢1 cn co r— CN Η Η r- — CN Η H CN rH r—I — CN H <T\ CNrHcn CO ΟΛ r~- in jj _ rH rH 63
o) I οι I O
I ·η in ·η o Η "N4 rH UO < oh Oh — u CN H (¾
O OU CN I
8300517.
1$ - 75- *
hl hl h, ·* *» ** K
o o o·· oo mm oorj< 'sj’CM m'S’ mm *3* cn -3·ο ^ o • rH i i—i σ> rH >—i m i—i i—i m co r-~ *.·. ·. ». ·*·*£*» * ·» P·* o o o oo mm oo o w *3* oom oo m - cn co ·· cd ·3* iH r>iH r^i—im o m N η H cm i—) cm w co cm r-i vo σ> <7t lil ' ' ' ' v ' 0 o o oo om·· .om·» m η o cm cn o w co m cm m m o\ m cm σ\ cm m cn cm cn cr\ w cn CM r—I W CM rl 0\ CMiHO CM W CTt OO m CO ^ 00 co — r~aJ n -u <p vo r-I S3 Η H r-cpg 71 ^ 1 O l o I o g 1 <
CM JJ -3*0 in O X CDCM
co w r~~ <c m i< aj vo μ i—i — >—1 <—i ·—· >£ ή * CM (U Φ o Φ s s s SO O=co $ Ψ 9 0 .
/-s _ __- I — - 60 -“-- - T—i O !-—---—-1-:-1-1 U " - - - QJ O'· OO O OO··
> •M' m CM Γ~- - "3* »· CM t O
w ·μ· co m cm m '3,m m cm r-
WO r-Ci-CCO rH CO Wr-CO
-I en en w oo oo*· o *· omo
Jj coo oc co m oom omo 'Ξ p- o o r^· m en o r-» en como H cm w m cm i—i en co cm cr> cmww p- t-~ l s ' ' ' -*· “*· m o ** oom — om. ooo cm w o cm w m o mmm m *3· -m· o cnwvo oo'S’rHm en·—i *3 <n w w co CMWC* CM W W CO CM i—t P^ CM ι I ( it r\ C2 .
^ 0) iH r-l
co (D η I VD
<H N Γ1 ® Λ Γ* S
| r* , 1 O Λ l << cm ο» o -u O σ\ 04 CD CQ 1 m w oi jn H- ^ - » iH Cn t—\ " r ^ °-)p 9 ^ 8900517.
. - 76 “ ψ
Κ S Ν Η S
ο ο m ο ο cm ο cm ση ^ m ιη η « η
CM ι—I ι—1 ID r-H ι—I
Γ" s. Ik kk f^k Κ Ik ο in in ο ο
<Χι <Τι CO ·> O CM
on tn cm m co on
CM r-\ rH rH CM iH
CO
kk kV k. kk kk o o tn *· in o o on co on in cm ^ o η ι— «s? oo on ·μ* o
CO CM H On CM ι—I I-H
un o
CM
CM I
o
CM
, <) ^ > --1-
M
<U
> -- '—- m *“ “ - p-l o o o o -=r H VO iH o ΐ ιΗ θ' iH iH Γ- rt ^ H *· *· *> *· o o o in *· o o O r-l o co o co on 1-- CM ι—I CM iH CTi kk s ^ kk o o o o o
O Ό» O^O
Μ* ι—ι ^ on o __ on h on ιΗ h o I yr-> t"· O rH r*H JJ ·Η ι a; u .. CO O J-)
vo < -H
I—i " £3 ι S3 /55¾¾ ij 8900517.
- 77 - I—I *· - * 1 o mo E μ oo σ\ om in o i-< ί-π i m ·· r~ u o mo*· co oo ο ή ·*? o *£ Γ"- on m ro oo CN Γ- I—I iH c /-s yyj *. O- ^ h ο o ij in α σ o jJ n in σ\ σ\ m c σ\ ·*? ο IN τΗ »— <Ν r-| .-1 A ?
H U° (U
ii ew -π S3 ,-ι
M ft O
Φ a s
CN SO
! , » .
-° \ _ CO L--- S S ___ 00 \ i-i 2 »*·**
vD O / v. Ο Ο O
-1 > ,-1 O fi .- I J .-i m o m (U a) cnj ^ I Ή I—1 1—1 Λ 00 O I ε rt C y I o *· ·* *·
H H \ 1 o o O
j tóo 1 »! ? ^ mo mo CN ·Ν* O CN *3·
Ccj er. o m o\ ci
M CN 1-f Γ" CN r-H
3 on 3 I r* ο
*— rH X
1-1 W o I o
5 So CN -W
6 3 __ Q
OT ~ <£> ¢7 89 00517.' - 78 - *· ^ K S k o mo mo m o o
CO iHO rH CD rH O i—| O
m m o io iH o mo mm rH rH ï—l rH rH m rH rH <—1 Γ— r- *. O ·. ^ *· ** «.Ik. V·· · O N< oo o o *· o o oo com o-^r o <* m σι π ο Ν’ Γ'γΗ o h comm r·" η ο η CN ' CN rH Ν Η <Λ CN .Η Ν Η *·» κ LO ν ** ν κ κ ,κν κ** ο 1—( mo οοο mo mo cN m cn n* o mm o cn n o cn ν’ m h m m m m ^ o m ν’ o om
CN CN rH r" CN rH rH CN rH CO CN rH
0 ^ m ^ m jj r— -u rH ω rH w 1 Ο I I o
mu 1 rH u I I
CN < 1— r< rH "— I—1 ^ :z — z z . § IJi <)' , «? %9 ςο 6 o ----- > n _______
CD
^ KV K V V S V V V V
^ oo'om oo oo oo vo oh* rH m » σν N* m n ·. m m r-i vo cn mcNo vo I—! m .h m vo .h
r-H Ή i—I pH Γ" I—i f-4 Η H CO rHrHO
σ\ r- ^ flj - ^ hk ^ ** «* ** < p*- nj mo o m - oo 'oo·* oo H ή mmm ο ν’ o m n* o. co n· - t-> m r^mm co m co m p- p- n· o
N H <N rH m CN rH P~ CNrHm CNiHVO
'a cn * * *, *·, ·» v * * ,2afcKK · *. ^ om m mo o o - m o . 4j m m o oo * rHom cn n m ο Ν’ η ο cn rH o o oom m m <h m n· m m mm o ömmovo mmm CNtHiH CN rH Ή Γ"* CN rH rH *— CN rH rH p~ m rH CTi /—\ Ö rH rH CQ-
m JJ CD CO
H W rH X . I
I O I O I OJ 1
t— U Ο ·Η *H
^ < CO p 5 rH ^ rH 'V ^
_ CN
CD V CN O
S Z Φ z <)|-c| r<? 89 00517.' -79 - k s «- - - * "
O O ·» LOO O O
r( tfl i—l i—l O i—1 O O'sT
tnm in tnr^ ino cdiH
i—i(7\in i—i i—i σ\ ιΗι—i cs .—i
CD
«. ·. r- * - ** ** ·* - qo o o oo oo ino 03 ^1 *, co (S Ο n on ΓΜ·<3·0 [s η in r— «—f oo i—i co i—i σ\ n r~-
(>1 rl in CS 1—1 CS r-1 CS I—1 CS r-H CY
00 s s ·.·. »·»· .*··» ·.*.«.
m o ^ oo o o oo O o o (M ^ o cs n O'ü'O n m in cs o cr> n r~ on' ό· n r> o n co n m o n ri m cs i—i n —i t"· cs i—i o niHi—i c\ CS t <Ti co ^ n jj n -U o n -u ,-1 ta r-i dj η i—i w
I o I O — i j O
CO ü co O ω CD tnü I
π < cs C cu o n< I—| — —i -— l—* 1—1 1—1 ’ Φ s: .—i u o /
00 I
r-i 0 __________ — > -- :
Ui __ 01 --- t - - - *· tn * mo o oo o vo i—i m r-iO* <s on o 1-1 moe in cs in co ·—i co —i cn i—i —t i-i cs.-i .-i
Cl ^ o ·» ». *. *. ** ^ __ to o o o in oo o o oo H n\ ·*τ σ\ σ\ γ·~ cs Ί· o-r r~- f o r» n r- cs on con
(S H co CS 1-1 CS 1—1 CS H CS.H
r- ·. >. - *- * o o ** o o o oin. oo oo n <j o cs oo 1¾1 cs -5T in i—i o cn >—i σ\ η i— «je 'cr rH oen oinco n in n h <J\ cs.-i.-i es i—i n r-i r~ nr-i CFC —'
n jj r-i DQ
ιη ü I 1 1 1 n c i-l — O «* rj «- O o z
9| X)[<i| 9|V
8900517 .’ - 80 -
Voorbeeld IX
Aan een oplossing van 3,29 g 5-^"4- £(E)-3-(4-methoxy-3-nitrofenyl)allyl$ piperazino^J-lO,ll-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(l,2-b)pyridine in 40 ml 80 % ethanol werden 5 3,91 g ijzerpoeder en 0,7 ml IN zoutzuur toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur bij 50°C geroerd. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd met 10 % NaOH-oplossing geneutraliseerd, en toen werden er 65 ml chloroform en 20 ml water aan toegevoegd. Het onoplosbare deel werd door filtreren verwijderd. De organische laag werd uit 10 het filtraat afgescheiden, met water gewassen en op MgSO^ gedroogd.
Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie met chloroform/metha-nol 30:1; dit gaf 2,47 g 5-/ 4-{(E)-3-(3-amino-4-methoxyfenyl)-allyl^piperazino_y-10, ll-dihydro-5H-benzo(4,5) cyclohepta(l,2-b)-15 pyridine, een lichtgele stof.
IR (in KBr): 3450, 3350, 2920, 2780, 1500, 1435, 1230, 1130, 995, 960, 780 en 760 cm-1 NMR (in CDC13) δ = 2,37 (8H, bs), 2,66-3,34 (m) en 3,07 (d, J = 6 Hz) (samen 4H), 3,62-4,52 (m), 3,70 (bs), 3,82 20 (s) en 3,93 (s) (samen 8H),, 5,97 (1H, dt, J = 16 Hz, J = 6 Hz), 6,37 (1H, d, J = 16 Hz), 6,69-7,25 (8H, m), 7,45 (1H, dd, J = 7 Hz, J - 2 Hz), 8,38 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz).
Voorbeeld X
25 Aan een oplossing van 2,20 g 5-^~4-£(E)-3-(3- amino-4-methoxyfenyl)allyl^ piperazino 7-10,ll-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(l,2-b)pyridine in 22 ml pyridine werd onder koeling met ijs 690 mg methaansulfonylchloride toegevoegd. Na 30 minuten roeren op kamertemperatuur werd het oplosmiddel onder 30 verlaagde druk afgedestilleerd. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie met chloroform/methanol 50:1; dit gaf 920 mg 5-^~4- { (E)-3-methylsulfonylamino-4-methoxyfenyl)-allyl piperazino 7-10,1l-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)-pyridine, een kleurloze stof.
35 IR (in KBr): 3350, 2910, 2800, 1500, 1440, 1260, 1150, 1120, 995, 965, 780 en 760 cm NMR (in CDC13) δ = 2,39 (8H, bs), 2,66-3,34 (m), 2,93 (s) en 3,10 (d, J = 5 Hz) (samen 7H), 3,65-4,51 (m), 3,87 (s) en 3,95 (s) (samen 6H), 6,09 (1H, dt, 40 J = 16 Hz, J = 5 Hz), 6,47 (1H, d, J = 16 Hz), 8900517.
- 81 - 6,75-7,54 (1H, m), 8,40 (1H, dd, J - 5 Hz, J = 2 Hz).
Op een zelfde wijze werd ook 5 3-nitro-5-/ 4- £(E)-3-(3-methaansulfonylaminofenyl)allyl2 -
piperazino_7-10,ll-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepteen verkregen; IR (in KBr): 2800, 1600, 1580, 1510, 1340, 1150 en 970 cm"1. Voorbeeld XI
Een oplossing van 1,05 g 5-/ 4- ^(Ej-S-fenylallyl^ -10 piperazino 7-7-tert-butyldimethylsilyloxy-10,ll~dihydro-5H- benzo(4,5)cyclohepta(l,2-b)pyridine in 20 ml ethanol, waarvan de pH met 6N zoutzuur op 0,5 gesteld was, werd 12 uur op kamertemperatuur geroerd en toen werd de pH met 10 % NaOH-oplossing op 8,0 gebracht. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd. 15 Aan het residu werden 20 ml water en 20 ml ethylacetaat toege voegd. De organische laag werd afgescheiden, met water en met verzadigde NaCl-oplossing uitgewassen, op MgSO^ gedroogd en onder verlaagde druk drooggedampt. Het residu werd gezuiverd door kolom-chromatografie met n-hexaan/aceton 2:1; dit gaf 600 mg 5-/ 4-20 ^(E)-3-fenylallyi^ piperazino 7-7-hydroxy-10,ll-dihydro-5H- benzo(4,5)cyclohepta(l,2-b)pyridine. Dit werd uit ethanol gekristalliseerd en toen had men 510 mg kleurloze kristallen met smp. 136-140°C.
IR (in KBr): 3000, 2900, 2800, 1440, 1270, 1130, 990, 960, 25 860 en 740 cm"1.
Voorbeeld XII
Aan een oplossing van 2,27 g 5-/ 4- {(E)-3-(3-me-thoxycarbonylfenyl)allyl^ piperazino_7-10,1l-dihydro-5H-benzo-(4,5)cyclohepta(l,2-b)pyridine in 20 ml ethanol werd 320 mg 30 NaOH toegevoegd. Na 1 uur koken onder terugvloeikoeling werd het oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd. Aan het residu werden 15 ml water en 10 ml diethylether toegevoegd. In het mengsel werd de pH met verdund zoutzuur op 7,0 gebracht. Het ontstane neerslag werd door filtreren verzameld en gedroogd; dit gaf 35 1,62 g 5-/ 4- £(E)-3-(3-carboxyfenyl)allyl^piperazino 7-10,11- dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(l,2-b)pyridine, een kleurloze stof met smp. 144°C (ontl.).
IR (in KBr): 3400, 2900, 2800, 1700, 1560, 1440, 1380, 970 en 760 cm 1.
8900517.
- 82 -
Voorbeeld XIII
Aan een oplossing van 2,26 g 7-acetylamino-5-/ 4- £(E)-3-fenylallyl} piperazino_/-10,ll-dihydro-5H-benzo-(4,5)cyclohepta(l,2-b)pyridine in 12 ml ethanol werd 12 ml 50 % 5 KOH in water toegevoegd. Na 12 uur koken onder terugvloeikoeling werd het oplosmiddel onder verlaagde druk verwijderd. Aan het residu werd 30 ml water toegevoegd en het geheel werd met chloroform uitgetrokken. Het extract werd met water en met verzadigde NaCl-oplossing gewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel 10 werd onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie met chloroform/methanol 40:1; dit gaf 1,64 g 7-amino-5-/ 4- ^(E)-3-fenylallyl^piperazino 7-10,11-di-hydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(l,2-b)pyridine, een kleurloze stof.
IR (in KBr): 2920, 2790, 1610, 1440, 1135, 1000, 965 en 745 cm-1.
15 Voorbeeld XIV
Op bekende wijze werden (met water als hulpstof bij het granuleren) uit de volgende stoffen tabletten gemaakt die per stuk 10 mg 5-/ 4- (E)-3-(3,4-dichloorfenyl)allyl^piperazino_7- 10.11- dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine bevatten: 20 Per 10.000 tabletten
Werkzame stof 100 g
Cellulose 250 g
Lactose 300 g
Maïszetmeel 300 g 25 Hydroxypropylcellulose 40 g
Magnesiumstearaat 10 g 1000 g
Voorbeeld XV
Op bekende wijze werden (met water als hulpstof 30 bij het granuleren) uit de volgende stoffen tabletten gemaakt die per stuk 10 mg 5-/ 4- ’i(E)-3-(2,3-dichloorfenyl)allyl^’ piperazino7- 10.11- dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine bevatten:
Per 10.000 tabletten
Werkzame stof 100 g 35 Cellulose 250 g
Lactose 300 g
Maïszetmeel 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g
Magnesiumstearaat 10 g 1000 g 8900517.
- 83 -
Voorbeeld XVI
Op bekende wijze werden (met water als hulpstof bij het granuleren) uit de volgende stoffen tabletten gemaakt die per stuk 10 mg 5-/ 4- £(E)-3-(3-methoxy-4-nitrofenyl)allyl^ -5 piperazino 7-10,1l-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine bevatten:
Per 10.000 tabletten
Werkzame stof 100 g
Cellulose 250 g 10 Lactose 300 g
Maïszetmeel 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g
Magnesiumstearaat 10 g 1000 g
15 Voorbeeld XVII
Op bekende wijze werden (met water als hulpstof bij het granuleren) uit de volgende stoffen tabletten gemaakt die per stuk 10 mg 5-/ 4- £(E)-3-(3-nitrofenyl)allyl^ piperazino_7- 10,1l-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine bevatten: 20 Per 10.000 tabletten
Werkzame stof 100 g
Cellulose 250 g
Lactose 300 g
Maïszetmeel 300 g 25 Hydroxypropylcellulose 40 g
Magnesiumstearaat 10 g 1000 g
Voorbeeld XVIII
Op bekende wijze werden (met water als hulpstof 30 bij het granuleren) uit de volgende stoffen tabletten gemaakt die per stuk 10 mg 5-/ 4-*£ (E)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)allyl}-piperazino_7~10,11-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine bevatten:
Per 10.000 tabletten 35 Werkzame stof 100 g
Cellulose 250 g
Lactose 300 g
Maiszetmeel 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g
Magnesiumstearaat 10 g 83 00517
Voorbeeld XIX
- 84 -
Op bekende wijze werden (met water als hulpstof bij het granuleren) tabletten gemaakt die per stuk 10 mg 5-/ 4- £(E)-3-(5-nitro-l-naftyl)allyl }piperazino 7-10,11-5 dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(l,2-b)pyridine bevatten:
Per 10.000 tabletten
Werkzame stof 100 g
Cellulose 250 g
Lactose 300 g 10 Maiszetmeel 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g
Magnesiumstearaat 10 g 1000 g
Voorbeeld XX
15 Op bekende wijze werden (met water als hulpstof bij het granuleren) tabletten gemaakt die per stuk 10 mg 5-f 4- £(E)-3-(5-benzothienyl)allyl^ piperazino 7-10,11-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine bevatten:
Per 10.000 tabletten 20 Werkzame stof 100 g
Cellulose 250 g
Lactose 300 g
Maiszetmeel 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g 25 Magnesiumstearaat 10 g 1000 g
Voorbeeld XXI
Op bekende wijze werden (met water als hulpstof bij het granuleren) tabletten gemaakt die per stuk 10 mg 30 5-/ 4- £(E)-3-(7-benzothienyl)allyl”J piperazino 7-10,11-dihydro- 5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine bevatten:
Per 10.000 tabletten
Werkzame stof 100 g
Cellulose 250 g 35 Lactose 300 g
Maiszetmeel 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g
Magnesiumstearaat 10 g 1000 g 8900517. .
Voorbeeld XXII
- 85 -
Op bekende wijze werden (met water als hulpstof bij het granuleren) tabletten gemaakt die per stuk 10 mg 5-/-4- £(E)-3-(8-nitronaftyl-l)allyl } piperazino_/-10,11-di-5 hydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(l,2-b)pyridine bevatten:
Per 10.000 tabletten
Werkzame stof 100 g
Cellulose 250 g
Lactose 300 g 10 Maiszetmeel 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g
Magnesiumstearaat 10 g 1000 g
Voorbeeld XXIII
15 Op bekende wijze werden (met water als hulpstof bij het granuleren) fijne korrels gemaakt die 1 % 5-/ 4-£(E)- 3-(3,4)dichloorfenyl)allyl^ piperazino_7-10,ll-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(l,2-b)pyridine bevatten:
Per kg korrels 20 Werkzame stof 10 g a-zetmeel 240 g
Geraffineerde suiker 250 g
Lactose 470 g
Polyvinylpyrrolidon K-90 30 g 25 1000 g 8900517. .

Claims (23)

1. Piperazine-derivaten volgens formule 1 en zouten daarvan, waarin A en de twee koolstofatomen waaraan A ge- 5 hecht is een pyridine-ring of een met nitro gesubstitueerde henzeen-ring vormt, X een waterstof- of halogeenatoom of een lagere alkyl-groep, een al dan niet beschermde hydroxy-groep, een lagere alkoxy-groep, een al dan niet beschermde amino-groep of een nitro-groep voorstelt, B een groep volgens de formule
2. Piperazine-derivaat of zout daarvan volgens 25 conclusie 1, waarin A en de twee koolstofatomen waaraan A ge hecht is samen een pyridine-ring vormen.
3. Piperazine-derivaat of zout daarvan volgens conclusie 1 of 2, waarin X een waterstofatoom voorstelt.
4. Piperazine-derivaat of zout daarvan volgens 30 ëën der voorafgaande conclusies, waarin B een ethyleen-groep voorstelt.
5. Piperazine-derivaat of zout daarvan volgens ëën der voorafgaande conclusies, waarin R^ een waterstofatoom voorstelt.
6. Piperazine-derivaat of zout daarvan volgens 2 ëën der voorafgaande conclusies, waarin R een waterstofatoom voorstelt.
7. Piperazine-derivaat volgens conclusie 2, waarin X een waterstof- of halogeenatoom, een hydroxy-, amino- of 8900517." -1} - nitro-groep of een alkyl- of alkoxy-groep voorstelt, B een ethy- leen-groep voorstelt, R* een waterstof- of halogeenatoom of een 2 nitro- of alkyl-groep voorstelt, R een waterstofatoom of een alkyl-groep voorstelt en R een fenyl-groep voorstelt die één of 5 meer substituenten kan dragen, welke substituenten kunnen zijn; een halogeenatoom, hydroxy, nitro, amino, earboxy, cyaan, alkyl, alkenyl, acyl, aryl, aryloxy, heterocyclisch of heterocyclooxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, alkylthio, alkaansulfinyl, alkaansulfonyl, alkaansulfonylamino, alkyleendioxy of al dan niet gesubstitueerd 10 carbamoyl of sulfamoyl.
8. Piperazine-derivaat of zout daarvan volgens conclusie 7 waarin X een waterstofatoom voorstelt.
9. Piperazine-derivaat of zout daarvan volgens conclusie 7 of 8 waarin R^ een waterstofatoom voorstelt.
10. Piperazine-derivaat of zout daarvan volgens 2 een der conclusies 7 t/m 9, waarin R een waterstofatoom voorstelt.
10 -CH^CH^- of -CH=CH- of een groep volgens de formule -C^O- of -GELS- voorstelt, welke laatste twee beide mogelijke oriëntaties L 1 kunnen hebben, R een waterstof- of halogeenatoom of een nitro- 2 of lagere alkyl-groep en R een waterstof- of halogeenatoom of een lagere alkyl-groep voorstelt, en waarin R een aryl- of hetero-15 cyclische groep voorstelt die ëën of meer substituenten kan dragen, welke substituenten kunnen zijni een halogeenatoom, al dan niet beschermd hydroxy, nitro, al dan niet beschermd amino, dialkylamino, al dan niet beschermd carboxy, cyaan, alkyl, alkenyl, acyl, aryl, alkenyloxy, aryloxy, heterocyclisch of hetero-20 cyclooxy, alkoxy, alkylthio, alkaansulfinyl, alkaansulfonyl, al- kaansulfonylamino, alkyleendioxy en al dan niet gesubstitueerd carbamoyl of sulfamoyl, waarbij alkyl-, alkenyl-, alkyleen- en acyl-groepen tot 6 koolstofatomen kunnen hebben.
11. Het 5-/ 4- £(E)-3-(3,4-dichloorfenyl)allyl^ -piperazino_7-10,ll-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(l,2-b)pyri- 20 dine of zout daarvan.
12. Het 5-/ 4- {(E)-3-(2,3-dichloorfenyl)allylJ-piperazino_7-10,1l-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine of zout daarvan.
13. Het 5-/ 4- [(E)-3-(4-methoxy-3-nitrofenyl)allyl} - 25 piperazino_7“10,1l-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b) - pyridine of zout daarvan.
14. Het 5-f 4-{ (E)-3-(3-nitrofenyl)allyl}· pipera-zino 7-10,1l-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine of zout daarvan.
15. Het 5-/ 4-{ (E)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)allylj - piperazino 7-10,1l-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine of zout daarvan.
16. Het 5-/ 4- £(E)-3-(5-nitro-l-naftyl)allyl^ -piperazino_7-10,1l-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyri- 35 dine of zout daarvan.
17. Het 5-/ 4- £(E)-3-(5-benzothienyl)allyl^ -piperazino_7-10,1l-dihydro-5H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)-pyridine of zout daarvan.
18. Het 5-/ 4- { (E)-3-(7-benzothienyl)allyl^ pipera- 8900517/ -S8 - * zino_7-10,1l-dihydro-5fl-benzo(4,5)cyelohepta(1,2-b)pyridine of zout daarvan.
19. Het 5-/ 4- £(E)-3-(8-nitro-l-naftyl)allyl"^ -piperazino 7-10,1l-dihydro-5H-benzo(4,5)cyelohepta(1,2-b)pyri- 5 dine of zout daarvan.
20. Werkwijze voor de bereiding van een pipera- 1 2 zine-derivaat volgens formule 1, waarin A, B, X, R, R en R de eerder gegeven betekenissen hebben, hierdoor'gekenmerkt dat men een verbinding volgens formule 2 laat reageren met een verbinding 1 2 10 volgens formule 3, waarin A, B, X, R, R en R de eerder genoem de betekenissen hebben en Y een vervangbare groep voorstelt.
21. Werkwijze voor het bereiden van een pipera- 1 2 zine-derivaat volgens formule 1, waarin A, B, X, R, R en R de eerder genoemde betekenissen hebben, hierdoor gekenmerkt dat men 15 een verbinding volgens formule 4 laat reageren met een verbinding 1 2 volgens formule 5, waarin A, B, X, R, R en R de eerder genoemde betekenissen hebben en Y een vervangbare groep Voorstelt.
22. Werkwijze voor het bereiden van een pipera- 1 2 zine-derivaat volgens formule 1, waarin A, B, X, R, R en R de 20 eerder genoemde betekenissen hebben, hierdoor gekenmerkt dat men 1 2 een verbinding volgens formule 6, waarin A, B, X, R, R en R de eerder genoemde betekenissen hebben, reduceert.
23. Farmaceutisch preparaat dat als werkzame stof een piperazine-derivaat volgens een der conclusies 1 t/m 19 bevat. 25 -o-o-o-o-o- 89 00517
NL8900517A 1988-03-03 1989-03-02 Piperazinederivaten en farmaceutisch preparaat dat een dergelijk piperazinederivaat bevat. NL193024C (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4874188 1988-03-03
JP4874188 1988-03-03
JP1025555A JP2852659B2 (ja) 1988-03-03 1989-02-03 ピペラジン誘導体およびその塩
JP2555589 1989-02-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8900517A true NL8900517A (nl) 1989-10-02
NL193024B NL193024B (nl) 1998-04-01
NL193024C NL193024C (nl) 1998-08-04

Family

ID=26363181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8900517A NL193024C (nl) 1988-03-03 1989-03-02 Piperazinederivaten en farmaceutisch preparaat dat een dergelijk piperazinederivaat bevat.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4948796A (nl)
JP (1) JP2852659B2 (nl)
KR (1) KR910002583B1 (nl)
AU (1) AU612469B2 (nl)
BE (1) BE1002334A5 (nl)
CA (1) CA1336429C (nl)
CH (1) CH678427A5 (nl)
DE (1) DE3906920C2 (nl)
DK (1) DK171436B1 (nl)
ES (1) ES2013067A6 (nl)
FR (1) FR2628108A1 (nl)
GB (1) GB2216517B (nl)
HU (2) HU201923B (nl)
IT (1) IT1231942B (nl)
NL (1) NL193024C (nl)
SE (1) SE508347C2 (nl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5280032A (en) * 1989-02-14 1994-01-18 Toyama Chemical Co., Ltd. 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same
CA2019260C (en) * 1989-06-22 1999-06-29 Hirokazu Ochiai Penam derivatives and salts thereof, processes for producing the same and antibacterial agent comprising the same
IE68935B1 (en) * 1990-06-22 1996-07-24 Schering Corp Bis-benzo or benzopyrido cyclohepta piperidene piperidylidene and piperazine compounds compositions and methods of use
ES2125285T3 (es) * 1992-07-31 1999-03-01 Bristol Myers Squibb Co Derivados inhibidores de la reabsorcion de adenosina de difenil-oxazoles, tiazoles e imidazoles.
US5977125A (en) * 1994-10-31 1999-11-02 Eisai Co., Ltd. Mono-or polyenic carboxylic acid derivatives
US6420375B1 (en) * 1997-02-21 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused ring compounds, process for producing the same and use thereof
AU2001236079A1 (en) * 2000-03-07 2001-09-17 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Intermediate compounds
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0403864D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Ucl Ventures Modulator
TW200600086A (en) 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
EP1802570A1 (en) 2004-10-16 2007-07-04 AstraZeneca AB Process for making phenoxy benzamide compounds
EP1717233A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-02 Bioprojet Histamine H3-receptor ligands and their therapeutic application
TW200714597A (en) 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4119478B1 (ja) 2005-06-23 2008-07-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チロシンキナーゼインヒビター
AU2006268406C1 (en) 2005-07-09 2011-02-24 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
JP2009512707A (ja) * 2005-10-21 2009-03-26 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チロシンキナーゼインヒビター
TW200738621A (en) 2005-11-28 2007-10-16 Astrazeneca Ab Chemical process
TW200813021A (en) * 2006-07-10 2008-03-16 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors
TW200825063A (en) 2006-10-23 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SA07280576B1 (ar) 2006-10-26 2011-06-22 استرازينيكا ايه بي مركبات بنزويل أمينو سيكليل غير متجانسة بأعتبارها عوامل منشطة للجلوكوكيناز
EP2121666A1 (en) 2006-12-21 2009-11-25 AstraZeneca AB Novel crystalline compound useful as glk activator
PE20110568A1 (es) 2008-08-04 2011-09-07 Astrazeneca Ab Agentes terapeuticos 414
GB0902434D0 (en) 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0902406D0 (en) 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
AR076221A1 (es) * 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad
AR076220A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivados de pirazol [4,5 - e] pirimidina
BR112014031375A2 (pt) 2012-06-20 2017-06-27 Novartis Ag moduladores da série de reação complementar e usos dos mesmos

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1505347A (fr) * 1965-12-28 1967-12-15 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés du dibenzocycloheptadiène et leur préparation
US3409621A (en) * 1966-04-01 1968-11-05 Schering Corp Piperazino-aza-dibenzo-[a, d]-cycloheptenes
US3661909A (en) * 1967-03-28 1972-05-09 Richardson Merrell Spa 5h-dibenzo (a,d) cyclohepten-10-yl-piperazines
GB1217388A (en) * 1967-06-08 1970-12-31 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa 9-(1-piperazinyl)-9,10-diydro-9,10-ethanoanthracenes and their uses
DE2704934A1 (de) * 1976-02-17 1977-08-18 Sandoz Ag Organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
US4616023A (en) * 1984-04-05 1986-10-07 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of 4-(dibenzo-[a,d]cycloalkenyl)piperazine compounds and methods
JPH0560831B1 (nl) * 1986-06-17 1993-09-03 Dainippon Pharmaceutical Co

Also Published As

Publication number Publication date
NL193024C (nl) 1998-08-04
KR910002583B1 (ko) 1991-04-27
ES2013067A6 (es) 1990-04-16
GB8904163D0 (en) 1989-04-05
SE8900727L (sv) 1989-09-04
KR890014516A (ko) 1989-10-24
JP2852659B2 (ja) 1999-02-03
DK101489D0 (da) 1989-03-02
JPH01316363A (ja) 1989-12-21
BE1002334A5 (fr) 1990-12-18
HU201923B (en) 1991-01-28
CA1336429C (en) 1995-07-25
AU3091489A (en) 1989-09-07
HU211567A9 (en) 1995-12-28
GB2216517A (en) 1989-10-11
AU612469B2 (en) 1991-07-11
IT1231942B (it) 1992-01-16
NL193024B (nl) 1998-04-01
GB2216517B (en) 1991-11-06
DE3906920C2 (de) 1998-07-02
DE3906920A1 (de) 1989-09-14
IT8947701A0 (it) 1989-03-02
CH678427A5 (nl) 1991-09-13
FR2628108B1 (nl) 1994-04-22
HUT49601A (en) 1989-10-30
DK171436B1 (da) 1996-10-28
DK101489A (da) 1989-09-04
SE508347C2 (sv) 1998-09-28
US4948796A (en) 1990-08-14
SE8900727D0 (sv) 1989-03-02
FR2628108A1 (fr) 1989-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8900517A (nl) Piperazine-derivaten en zouten daarvan, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
AU2001261167B2 (en) Beta-carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase
CA2409743C (en) Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors
JP4276376B2 (ja) 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
US20090012134A1 (en) Arylsulfonyl Benzofused Heterocycles as 5-Ht2a Antagonists
US5977100A (en) Substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof
AU2010228902A1 (en) Process for the preparation of alogliptin
ZA200601715B (en) Pyrimidothiophene compounds
WO2007129111A1 (en) Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists
US10519125B2 (en) Flavagline derivatives
CA2530281A1 (en) Substituted tetrahydrobenzothienopyrimidinamine compounds useful for treating hyper-proliferative disorders
WO2014143608A1 (en) Phthalazines as potassium ion channel inhibitors
KR20050122264A (ko) P38 키나아제 저해제로서 유용한 퀴나졸린 화합물
CA1271751A (en) Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives
HU204052B (en) Process for producing imidazopyridazines and pharmaceutical comprising such compounds
EP0768311B1 (en) Pyrrolocarbazole derivatives
KR20010015787A (ko) 테트라히드로피리도피리미디논의 제3 위치 치환 유도체,그의 제조 방법 및 용도
KR102556214B1 (ko) 벤조[d]싸이아졸 유도체 또는 그의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
CA2268166C (en) Pyrrolo[3,2-c]quinoline derivatives containing haloalkoxy group and pharmaceutically acceptable salts thereof
US9944641B2 (en) Isoquinolinone derivatives useful in the treatment of cancer
US9458164B2 (en) Pyrrolopyridazines as potassium ion channel inhibitors
AP745A (en) Heterocyclic compounds and their use in treatment of CNS disorders.
AU2005227308A1 (en) Process for preparing N-aryl-piperazine derivatives cross-reference to related applications
CA1207774A (en) 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
CN109134481A (zh) 一种取代吡咯色原酮类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20011001