SE508347C2 - Piperazinderivat och dess salt, förfarande för framställning därav samt farmaceutisk komposition som innehåller detsamma som aktiv komponent - Google Patents

Piperazinderivat och dess salt, förfarande för framställning därav samt farmaceutisk komposition som innehåller detsamma som aktiv komponent

Info

Publication number
SE508347C2
SE508347C2 SE8900727A SE8900727A SE508347C2 SE 508347 C2 SE508347 C2 SE 508347C2 SE 8900727 A SE8900727 A SE 8900727A SE 8900727 A SE8900727 A SE 8900727A SE 508347 C2 SE508347 C2 SE 508347C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
pyridine
benzo
dihydro
cyclohepta
Prior art date
Application number
SE8900727A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8900727D0 (sv
SE8900727L (sv
Inventor
Toru Hiraiwa
Kenji Takeda
Joji Nakano
Mineichi Sudani
Kunikazu Furuhata
Makoto Takata
Hiroyo Kawafuchi
Isao Watanabe
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of SE8900727D0 publication Critical patent/SE8900727D0/sv
Publication of SE8900727L publication Critical patent/SE8900727L/sv
Publication of SE508347C2 publication Critical patent/SE508347C2/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/12—[b,e]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/12—[b,e]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

508 347 vari A, B, R, Rl, R2 och X definieras såsom anges nedan, dvs. nya piperazinderivat och deras salter, inte bara har vasodilationsaktivitet som har utmärkt selektivitet till cerebrala blodkärl utan även en cerebral cell-skyddande aktivititet och likaså är kemiskt stabila och mycket använd- bara som läkemedel för behandling av cerebro-vaskulära sjukdomar och post-cerebro-vaskulära sjukdomar.
Ett ändamål enligt uppfinningen är att framställa ett nytt piperazinderivat eller ett salt därav.
Ett annat ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla ett förfarande för framställning av ett nytt piperazinderivat eller ett salt därav.
Ett ytterligare ändamål med uppfinningen är att tillhanda- hålla en farmaceutisk komposition som innehåller det ovan- nämnda piperazinderivatet eller ett salt därav som en aktiv komponent. Ännu ett ytterligare ändamål med uppfinningen är att till- handahâlla en metod för att bota cerebro-vaskulära sjukdomar och post-cerebro-vaskulära sjukdomar genom att applicera det ovannämnda piperazinderivatet eller ett salt därav.
Andra ändamål och fördelar med föreliggande uppfinning kommer att framgå av följande beskrivning. u) Enligt uppfinningen framställes ett piperazinderivat som representeras med formeln (I) eller ett salt därav: [Il vari A och de två kolatomerna till vilka A bindes bildar en pyridinring eller bildar en bensenring substituerad med en nitrogrupp, X betecknar en väteatom, en halogenatom, en lägre alkylgrupp, en skyddad eller oskydad hydroxylgrupp, en lägrealkoxigrupp, en skyddad eller oskyddad aminogrupp eller en nitrogrupp, B betecknar en grupp med formeln -CH2CH2- O- eller -CH S- 2 2 ' vilken som helst av dem kan vara i vilken som helst oriente- eller -CH=CH- eller en grupp med formeln -CH ring, Rl_betecknar en väteatom, en halogenatom, en nitrogrupp eller en lägre alkylgrupp, R2 betecknar en väteatom, en halo- genatom eller en lägre alkylgrupp, R betecknar en aryl- eller heterocyklisk grupp, som kan vara substituerad med minst en substituent utvald bland gruppen bestående av en halogenatom, en skyddad eller oskyddad hydroxylgrupp, en nitrogrupp, en skyddad eller oskyddad aminogrupp, en di-(lägre alkyl)-amino- grupp, en skyddad eller oskyddad karboxylgrupp, en cyanogrupp, en lägre alkenylgrupp, en lägre acylgrupp, en arylgrupp, en lägre alkenyloxigrupp, en aryloxigrupp, en heterocyklisk grupp, en heterocyklisk-oxigrupp, en lägre alkoxigrupp, en lägre alkyltiogrupp, en lägre alkylsulfinylgrupp, en lägre alkyl- sulfonylgrupp, en lägre alkylsulfonylaminogrupp, en lägre alkylendioxigrupp, en substituerad eller osubstituerad karba- moyl- eller sulfamoylgrupp eller en substituerad eller osub- stituerad lägre alkylgrupp.
Föreliggande uppfinning tillhandahåller dessutom ett förfaran- 508 347 56 för framställning av den ovannämnda föreningen, en farma- ceutisk komposition som innehåller föreningen som en aktiv komponent och ett sätt för att bota en cerebro-vaskulär sjuk- dom och post-cerebro-vaskulär sjukdom genom att applicera kompositionen.
I före1iggan¿e beskrivning betecknar, om inte annat anges, iuttrycket "halogenatom" fluor-, klor-, brom- eller jodatomen; uttrycket "lägre alkylgrupp" avser en Cl_6-alkylgrupp, såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl eller liknande; uttrycket "lägre alkoxigrupp" avser en Cl_6-alkyl-O-grupp; uttrycket "lägre alkenylgrupp" avser en Cz_6-alkenylgrupp, såsom vinyl, propenyl och lik- nande; uttrycket "lägre alkenyloxigrupp" avser en C2_6-alke- nyl-O-grupp; uttrycket “lägre alkyltiogrupp" avser en Cl_6- alkyl-S-grupp; uttrycket "lägre alkylsulfinylgrupp" avser en Cl_6-alkyl-SO-grupp; uttrycket "lägre alkylsulfonylgrupp" av- ser en Cl_6-alkyl-S02-grupp; uttrycket "lägre alkylsulfonyl- aminogrupp“ avser en Cl_6-alkyl-SO2NH-grupp; uttrycket "lägre alkoxikarbonylgrupp" avser en Cl_6-alkyl-O-CO-grupp; uttrycket “lägre alkoxikarbonyloxigrupp" avser en Cl_6-alkyl-O-CO-O- grupp; uttrycket “di-(lägre alkyl)aminogrupp“ avser en di- (Cl_6-alkyl)-aminogrupp; uttrycket "arylgrupp" innefattar fenyl, naftyl och liknande; uttrycket “aryloxigrupp" innefattar fenyloxi, naftyloxi och liknande; uttrycket “heterocyklisk grupp" avser en 5- eller 6-ledad heterocyklisk grupp med minst en heteroatom utvald från gruppen bestående av kväve-, syre- och svavelatomer, såsom en osubstituerad eller oxo- grupp-substituerad pyrrolidinyl- eller morfolinylgrupp, tienyl, furyl, pyrrolyl, tiazolyl, oxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, pyridyl eller liknande eller en kondenserad hetero- cyklisk grupp, såsom bensotienyl, bensofuranyl, indolyl, bens- imidazolyl, bensotriazolyl, bensotiazolyl, bensoxazolyl, ben- sotiazolyl, bensoxadiazolyl, kinolyl, ftalazyl, bensdioxanyl eller liknande; uttrycket “heterocyklisk-oxigrupp“ avser en xeterocyklisk-O-grupp; uttrycket “lägre acylgrupp" avser en -acylgrupp, såsom formyl, acetyl, butyryl eller liknande C l-6 , och uttrycket "lägre alkylendioxigrupp" avser en Cl_4-alkylen- 508 347 dioxigrupp, såsom metylendioxi, etylendioxi och liknande.
I definitionen av R innefattar substituenten för den substi- tuerade eller osubstituerade karbamoyl- eller sulfamoyl- gruppen lägre alkylgrupper. Dessutom innefattar substituenten för den substituerade eller osubstituerade lägre alkylgruppen halogenatomer, skyddade eller oskyddade hydroxylgrupper, en cyanogrupp, skyddade eller oskyddade aminogrupper, en karba- moylgrupp, skyddade eller oskyddade karboxylgrupper, lägre alkoxigrupper, lägre alkoxikarbonylgrupper, arylgrupper och heterocykliska grupper. Den substituerade lägre alkylgruppen kan ha åtminstone en av dessa substituenter.
Den skyddande gruppen för hydroxyl-, amino- och karboxyl- grupperna innefattar exempelvis konventionella skyddande grupper för hydroxyl-, amino- och karboxylgrupper, vilka omämnes i exempelvis Theodra W, Green, Protective Groups in Organic Synthesis (1981), publicerad av John Wiley & Sons, Inc. och liknande.
Saltet av piperazinderivatet med formeln (I) kan vara vilket farmaceutiskt godtagbart salt som helst, och innefattar salter med organiska och oorganiska syror, exempelvis salter med mineralsyror, såsom saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra, fosfor- syra och liknande; salter med karboxylsyror, såsom myrsyra, ättiksyra, fumarsyra, maleinsyra, äppelsyra, vinsyra, aspar- ginsyra och liknande; salter med sulfonsyror såsom metan- sulfonsyra, bensensulfonsyra, toluensulfonsyra, hydroxibensen- sulfonsyra, naftalensulfonsyra och liknande; etc.
När piperazinderivatet med formeln (I) har isomerer, exempel- vis optiska isomerer, geometriska isomerer, tautomera isomerer och liknande, omfattar denna uppfinning även dessa isomerer och likaså hydrat, solvat samt alla kristallina former.
Nedan lämnas en redovisning av framställningsförfarandena av piperazinderivatet med formeln (I) och deras salter. 508 347 Piperazinderivatet med formeln (I) eller ett salt därav kan framställas på ett sätt som är känt per se, exempelvis medelst följande framställningsförfaranden: Framställningsförfarande l A v f V B Y + HN N R -> II] LJ l _ R , x [II] [III] Framställningsförfarande 2 A 32 B N NH + Y/\%\R-> [I] f\__/ 1 R x [lv] [V] Framställningsförfarandf 3 A~ o 32 /-\ Redußtion B N N R -----> [I] \__/ 1 R X [VI] 508 347 l 2 I de ovannämnda formlerna har A, B, R , R , R och X den ovan angivna betydelsen, och Y betecknar en avlägsningsbar grupp.
Den avlägsningsbara gruppen som betecknas med Y innefattar exempelvis Cl_6-alkylsulfonyloxigrupper, såsom metylsulfonyl- oxi, etylsulfonyloxi och liknande; arylsulfonyloxigrupper, såsom fenylsulfonyloxi, tolylsulfonyloxi och liknande och halogenatomer.
Framställningsförfarandena som visas med reaktionsformlerna ovan förklaras mera i detalj nedan.
Framställningsförfarande l Piperazinderivatet med formeln (I) eller ett salt därav kan erhållas genom att man omsätter en förening med formeln (II) med en förening med formlen (III) i närvaro eller från- varo av ett lösningsmedel och en bas.
Lösningsmedlet som användes i den ovannämnda omsättningen kan vara vilket som helst lösningsmedel så länge det inte påverkar reaktionen ogynnsamt, och innefattar exempelvis alkoholer, såsom metanol, etanol, propanol, butanol, etylen- glykol, etylenglykolmonometyleter och liknande; aromatiska kol- väten, såsom bensen, toluen och liknande; halogenerade kol- väten, såsom metylenklorid, kloroform, l,2-dikloretan och liknande; etrar såsom tetrahydrofuran, dioxan, l,2-dimetoxi- etan och liknande; estrar, såsom etylacetat, butylacetat och liknande; nitriler, såsom acetonitril och liknande; amider såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrro- lidon och liknande; vatten; etc. Dessa lösningsmedel kan användas ensamma eller i blandning av två eller fler.
Den använda basen i ovannämnda reaktion innefattar exempelvis tertiära aminer, såsom trietylamin, N-metylmorfolin, N,N-di- metylanilin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin och liknande; oorga- niska baser, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natrium- karbonat, kaliumkarbonat och liknande; etc. 508 547 I den ovannämnda reaktionen är mängderna av föreningarna med formeln (II) och basen som användes vardera 0,5 till 3,0 mol per mol förening med formeln (III).
Den ovannämnda reaktionen utföres vanligen vid en temperatur av 0 till lO0oC under en tidrymd av 10 minuter till 24 timmar.
Framställningsförfarande 2 Piperazinderivatet med formeln (I) eller ett salt därav kan även framställas genom omsättning av en förening med formeln (IV) med en förening med formeln (V) i närvaro eller frånvaro av ett lösningsmedel och en bas.
Lösningsmedlet och basen som användes i den ovannämnda reak- tionen innefattar de som nämnes i samband med framställnings- förfarande l.
I den ovannämnda reaktionen är mängderna av föreningen med formeln (IV) och basen som användes vardera 0,5 till 3,0 mol per mol förening med formeln (V).
Den ovannämnda reaktionen kan vanligen utföras vid en tem- peratur av 0 till l00oC under en tidrymd av 10 minuter till 24 timmar.
Framställningsförfarande 3 Piperazinderivatet med formeln (I) eller ett salt därav kan äyen framställas genom reduktion av en förening med formeln (VI).
Denna reaktion utföres vanligen i ett organiskt lösningsmedel, och det organiska lösningsmedlet innefattar exempelvis alifa- tiska kolväten, såsom petroleumeter, hexan och liknande; aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen och liknande; etrar såsom dimetyleter, dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimetoxietan och liknande; organiska syror såsom ättik- syra, trifluorättiksyra och liknande; och alkoholer, såsom metanol, etanol, isopropanol och liknande. De ovannämnda lösningsmedlen kan användas separat eller i blandning med tvâ eller fler.
Det reduktionsmedel som användes i den ovannämnda reaktionen innefattar exempelvis litiumaluminiumhydrid, natrium-bis(2- metoxietoxi)aluminiumhydrid, natriumborhydrid, aluminium- hydrid, diboran, etc.
I den ovannämnda reaktionen är mängden reduktionsmedel 0,5 till 10,0 mol per mol av föreningen med formeln (VI).
Den ovannämnda reaktionen utföres vanligen vid en temperatur av -20 till IOOOC under en tidsperiod av 10 minuter till 12 timmar.
Föreningarna med formlerna (II), (III), (IV) och (V) kan användas i form av ett salt. Dessa salter innefattar samma salter som nämnes för salterna av piperazinderivaten med formeln (I).
När föreningarna med formlerna (II), (III), (IV), (V) och (VI) har en amino-, hydroxyl, eller karboxylgrupp, kan gruppen på förhand skyddas med en konventionell skyddsgrupp och efter reaktionen, kan den konventionella skyddsgruppen avlägsnas på ett sätt känt per se.
När föreningarna med formlerna (II), (III), (IV), (V) och (VI) har isomerer, såsom optiska isomerer, geometriska isomerer, tautomera isomerer och liknande, kan dessa isomerer användas istället för respektive förening. Föreningarna kan även an- vändas i form av ett hydrat, ett solvat eller en kristall.
Föreningarna med formlerna (II), (III), (IV), (V) och (V), vilka utgör utgângsmaterialen för framställning av föreningen enligt uppfinningen, kan framställas medelst exempelvis föl- jande metoder eller en kombination av metoder kända per se. 508 347 l0 (l) Metod för framställning av föreningen med formeln (II) eller (IV) B š=-O --> X Oflia- m. eílß [VII] [VIII] A A B >:-Y--> B É-N NH \ \ \ / ° x x [II] [IV] vari A, B, X och Y har den ovan angivna betydelsen.
Föreningen med formeln (VII) kan framställas med exempelvis metoden som beskrives i den japanska patentansökningen Kokoku (pm@ikatiOn)_nr. 14.788/70, japanska patentansökningen Kokai (publicerad ) nr. 41/86 eller liknande eller andra metoder kända per se.
Föreningen med formeln (VIII) kan framställas genom att underkasta föreningen med formeln (VII) reduktion med ett 508 347 ll reduktionsmedel, såsom natrium-borhydrid, litiumaluminium- hydrid, aluminiumhydrid, diboran eller liknande.
Föreningen med formeln (II) kan framställas genom att man konventionellt halogenerar en förening med formeln (VIII) med ett halogeneringsmedel, såsom tionylklorid, tionylbromid, _fosfortribromid eller liknande; en vätehalogenid, såsom väteklorid, vätebromid eller liknande; eller en kombination av koltetrabromid med trifenylfosfin, eller alternativt sulfonylering med metansulfonylklorid eller toluensulfonyl- klorid. W Föreningen med formeln (II) som således erhålles kan användas utan isolering i den efterföljande reaktionen.
Föreningen med formeln (IV) kan framställas genom omsättning av föreningen med formeln (II) med piperazin på samma sätt som beskrivits ovan i framställningsförfarandet l eller 2.
Föreningarna med formlerna (II), (IV), (VII) och (VIII) kan även användas i form av ett salt. Dessa salter innefattar samma salter som nämnts som salter av piperazinderivatet med formeln (I).
I föreningarna med formlerna (VII), (VIII) och (II), vari X är en hydroxylgrupp eller aminogrupp, kan hydroxyl- eller aminogruppen på förhand skyddas med en konventionell skydds- grupp och efter reaktionen kan den skyddande gruppen avlägsnas på ett sätt känt per se. (2) Metod för framställning av föreningen med formeln (III), (V) eller (VI): 508 547 12 A o Rz - fw 1 B N N R cJ l R x ALVI) 2 Rz 0 Rz 3 o}\R-+ 116 \R» Ho R [Ix] Rl Rl [x] [XI] Rz Rz / \ Z Y/\%\R_-_> HN u^fkn r* 1 Rl R [V] [III] vari A, B, Rl, R2, R, X och Y har den ovan angivna betydelsen, och R6 betecknar en väteatom, en halogenatom, en hydroxylgrupp, en lägre alkoxigrupp eller en lägre alkoxikarbonyloxigrupp.
Föreningen med formeln (IX) kan framställas exempelvis medelst metoden beskriven i Journal of Chemical Society of Japan, volym 86, nr. 8, sid. 860-863 (1965) eller någon annan metod känd per se. 508 347 13 Föreningen med formeln (X), vari R6 är en väteatom kan fram- ställas genom att man utsätter en förening med formeln (IX) och acetaldehyd för Claisen-Schmitt-kondensationen.
Föreningen med formeln (X), vari R6 är en hydroxylgrupp, kan framställas genom att man utsätter en förening med formeln (Ix) och malonsyra för Knoevenagel-kondensationen.
Föreningen med formeln (IX), vari R6 är en halogenatom kan framställas genom att man omsätter föreningen med formeln (X) vari R6 är en hydroxylgrupp med ett halogeneringsmedel, såsom tionylklorid, tionylbromid, oxalylklorid, fosforoxiklo- rid och liknande.
Föreningen med formeln (X), vari R6 är en lägre alkoxigrupp kan framställas exempelvis genom att föreningen med formeln (IX) utsättes för konventionell Wittig-reaktion. Wittig- reagenset som användes i Wittig-reaktionen innefattar ett natrium- eller litiumderivat av ett dialkylfosfonat som representeras av formeln (XII): 8 (1170) zp-CIHCQOR [xn] (l O Rl vari Rl har den ovan angivna betydelsen och R7 och R8, som kan vara lika eller olika, betecknar lägre alkylgrupper, (framställt genom omsättning av ett dialkylfosfonat med natriumhydrid eller litiumbromid och trietylamin) och en fosforanförening representerad av formeln (XIII): 8 (C6H5)3P=?COOR [XIII] Rl vari Rl och R8 har den ovan angivna betydelsen.
Föreningen med formeln (X), vari R6 är en lägre alkoxikarbo- 508 347 14 nyloxigrupp kan framställas genom omsättning av föreningen med formeln (X), vari R6 är en hydroxylgrupp med en lägre alkoxikarbonylklorid.
Föreningen med formeln (X) som erhålles kan användas utan isolering i efterföljande reaktion.
Föreningen med formeln (XI) kan framställas genom att före- ningen med formeln (X) reduceras konventionellt med ett redu- ceringsmedel såsom natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid och liknande.
Föreningen med formeln (V) kan framställas genom att före- ningen med formeln (XI) halogeneras konventionellt med ett halogeneringsmedel såsom tionylklorid, tionylbromid, fosfor- tribromid eller liknande eller en kombination av trifenyl- fosfin och koltetrabromid eller halogenering eller sulfonyle- ring med metansulfonvlklorid eller toluensulfonylklorid.
Föreningen med formeln (V) som erhålles kan användas utan isolering i efterföljande reaktion.
Föreningen med formeln (III) kan framställas genom omsätt- ning av föreningen med formeln (V) med piperazin på samma sätt som i framställningsförfarandet 1 eller 2.
Föreningen med formeln (VI) kan framställas genom omsättning av föreningen med formeln (X) med föreningen med formeln (IV) i närvaro eller frånvaro av ett dehydreringsmedel, såsom N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, dietylfosforylsyracyanid eller liknande eller på samma sätt som i framställningsför- farandet l eller 2.
I fiïænnrfinma med formlerna (IX), (X), (XI), (V), (VI) och (III), vari R är en fenylgrupp substituerad med en hydroxyl-, amino- eller karboxylgrupp, kan hydroxyl-, amino- eller kar- boxylgruppen på förhand skyddas med en konventionell skydds- grupp och, efter reaktionen, avlägsnas den konventionella 15 skyddsgruppen på ett sätt känt per se.
Piperazinderivatet med formeln (I) eller ett salt därav som sålunda erhålles kan isoleras och renas medelst konventionella metoder, såsom extraktion, kristallisation, kolonnkromatogra- fi eller liknande.
Piperazinderivatet med formeln (I) eller ett salt därav kan omvandlas till något annat piperazinderivat med formeln (I) eller ett salt därav, genom en kombination av åtgärder kända per se, såsom oxidation, reduktion, kondensation, substitu- tion, dehydrering, hydrolys och liknande.
När föreningen enligt uppfinningen användes som ett läkemedel, kan föreningen administreras oralt eller parenteralt som den är eller i blandning med ett tillsatsmedel, såsom en farmaceu- tiskt godtagbar excipient, bärare eller utspädningsmedel i form av tabletter, kapslar, granuler, fina granuler, pulver eller injektioner. Dosen av föreningen, när den administreras oralt, är vanligen ungefär l0 till 600 mg för en vuxen per dag, och denna mängd administreras vid ett tillfälle eller i flera portioner, och kan variera beroende på ålder, vikt och patientens symtom.
Nedan förklaras den farmakologiska aktiviteten hos typiska föreningar enligt uppfinningen i detalj. Föreningarna enligt uppfinningen som visas i tabell l, utsattes för följande test i form av en hydroklorid för att erhålla de resultat som visas i varje testpunkt. 508 347 16 Testföreningar A \__/ Tabell l Nr_ /Pn B< Å R l / N=CH-CH=CH\ i 2 /cH=N-cH=cH\ " ~© 3 3 /N=CH-CH=CH\ " 4<::å% OCH 3 CH3O 4 II Il 5 .. .. QOCHB 50 17 Tabell l (forts.) NI. /A\ B< R- °@ 7 /N=CH-CH=CH\ K: OCH3 CH O OCH 10 “ " ocH Û F' 508 347 18 Tabell 1 (forts.) F Nr. /A\ B< R OCHB l 5 N_=Cí~l-CH=CH\ K ” l \:N GOCH3 NHZ 17 " " OCHB _ Cl Cl 18 " l' Ö 20 u I' SI 21 " " N02 22 l [i Q 508 347 19 Tabell l (forts.) Nr_ /A\ B< R N02 I | 23 /'CH=CH"C=CH\ O CH3 24 II I' ß ~ f Q S\ NO2 Kontrollförening A: Flunarizindihydroklorid F N N - 2Hc1 \__/ F 508 347 20 l. Vertebral blodflödesökande aktivitet Mongrel-hundar av båda könen vägande från 12 till 20 kg be- dövades med natriumpentobarbital.
Vertebrala blodflödet (VBF) och femorala blodflödet (FBF) mättes med en elektromagnetisk flödesmätare (MFV-2l00 och MFV-3100, Nihon Kohden).
Testföreningslösningarna injicerades intravenöst i en volym av 0,2 ml/kg.
Den ökade hastigheten av VBF vid l mg/kg papaverinhydroklo- rid betraktades som 100 %, och 50 % effektiv dos (ED50) av testföreningarna bestämdes.
Förhållandet i procent ökning av VBF till FBF som âstadkommits av testföreningarna indikerades även som ett index på cere- bral kärlselektivitet.
Testföreningarna upplöstes i en fysiologisk saltlösning.
Var och en av testföreningarna nr. 7, 23, 24, 25 och 26 löstes emellertid i en vattenlösning som innehöll l0 % dimetylsulf- oxid och 10 % Cremophor EL (Sigma) vid en koncentration av 15 mg/ml och kontrollföreningen A (flunarizin) löstes i en vattenlösning som innehöll 20 % dimetylsulfoxid och 20 % Cremo- phor EL vid en koncentration av 15 mg/ml. Därefter utspäddes den erhållna lösningen med en fysiologisk saltlösning till den önskade koncentrationen. Varje studie utfördes med använd- ning av 2-5 hundar per grupp.
De erhållna resultaten visas i tabell 2. 508 21 Tabell 2 Testförening VBF ED50 Cerebral kärl- nr. (mg/kg) selektivitet 2 0.34 8.8 3 0.30 5.0 4 0.22 3.0 5 0.30 8.8 7 0.11 16.7 8 0.14 4.5 9 0.45 6.9 10 0.17 9.1 12 0.30 5.6 14 0.30 3.8 15 0.18 4.6 16 0.15 3.6 18 0.30 10.4 19 0.32 4.1 20 0.36 4.1 21 0.33 3.4 22 0.15 5.4 23 0.32 5.0 24 0.35 14.3 25 0.28 10.6 26 0.28 4.4 ÉšTäÉÄåX. 0-28 2-1 508 547 22 2. Skyddande effekt mot undertryckshypoxi Enligt metoden som beskrivits av Nakanishi et al., /Life Sci., volym 13, 467-474 (1973)/, placerades ICR-hanmöss, som vägde 20 till 25 g, inne i en sluten kammare och innertrycket reducerades snabbt till 210 mm Hg.
Varje mus gavs80 mg/kg oralt av testföreningen en eller två timmar innan mössen placerades under undertrycksbetingelser, och överlevnadstiden mättes.
Testföreningarna löstes i en fysiologisk saltlösning. Test- föreningarna nr. 7 och 23 löstes emellertid i en vattenlös- ning innehållande 5 % dimetylsulfoxid och 5 % Cremophor EL, och kontrollföreningen A (flunarizine) löstes i en 1,5 % vattenhaltig vinsyralösning och därefter administrerades de.
Varje studie utfördes med användning av 20 möss per grupp.
Den skyddande effekten mot undertryckshypoxi bestämdes som förhållandet överlevnadstid i gruppen vartill testföre- ningarna hade administrerats till den i gruppen vartill en vattenlösning innehållande 5 % dimetylsulfoxid och 5 % Cremophor EL, hade administrerats, den senare indikerades som 100.
De erhållna resultaten visas i tabell 3. 598 347 23 Tnumï G m2 NI m2 m3 m3 E; m2 E; 23 m2 m2 SH 23 uflmøfi. |>wHuw>ß Aïfiëov: 2 ON 2 Z I 3 2 3 m ß w m H .ä mi.. |wuww@wwB < m fifimnmä 508 347 24 3. Akut toxicitet En testförening administrerades intravenöst till en grupp om tre ICR-hanmöss, vägande 20 till 26 g. Mortaliteten bestäm- des.
Testföreningarna löstes i en fysiologisk saltlösning. Test- föreningarna nr. 7, 23 och 24 löstes emellertid i en vatten- lösning som innehöll 10 % dimetylsulfoxid och 10 % Cremophor EL och flunarizin löstes i 0,1 M vattenhaltig mjölksyra- lösning.
Som ett resultat bekräftades att när det gäller testföreningar- na nr, l, 3, 6, 7, 8, 10, ll, 12, 13, l4, 17, 18, 19, 20, 21, 23 och 24 och flunarizin, inte något dödsfall skedde vid 25 mg/kg.
Av de ovan angivna resultaten kan det ses att föreningen enligt uppfinningen inte bara har utmärkt cerebral kärlselek- tivitet och skyddande effekt mot cerebral hypoxi utan även låg toxicitet.
Såsom nämnts ovan är föreningen enligt föreliggande upp- finning en mycket användbara förening som läkemedel när det gäller att bota cerebro-vaskulära sjukdomar och post-cerebro- vaskulära sjukdomar.
Föreliggande uppfinning förklaras mera i detalj med hänvis- ning till referensexempel, exempel och framställningsexempel.
Uppfinningen är emellertid inte begränsad till dessa exempel.
I exemplen anges blandningsförhâllandena i blandade lösnings- medel alltid beräknat på volymen. Såsom bärare vid kolonn- kromatografi användes en kiselgel (Kieselgel 60, artikel 7734 framställd av Merck Co.). Följande förkortningar användes i exemplen: 508 347 25 Me: metyl Et: etyl i-Pr: isopropyl Ac: acetyl IPA: isopropylalkohol IPE: diisopropyleter _t-Bu: tert.-butyl EtOH: etanol AcOEt: etylacetat THF: tetrahydrofuran Ph: fenyl Tri: trifenylmetyl Sišš : tert.-butyldimetylsilyl I tabellerna och i beskrivningen avser det som visas inom parenteser ( ) lösningsmedel som användes för omkristalli- sationen.
Referensexemgel 1 (1) En blandning bestående av 15,1 g metyl-2-metylnikotinat, 36,0 g 4-metylbensaldehyd och 15,0 g vattenfri zinkklorid omrördes i 30 minuter vid 180°C. Den erhållna reaktionsbland- ningen kyldes till rumstemperatur. Därtill sattes 151 ml av en 10%-ig vattenhaltig natriumhydroxidlösning och 100 ml toluen. Den erhållna blandningen omrördes. Det olösliga mate- rialet avlägsnades genom filtrering. Ett vattenskikt av- skildes, tvättades med toluen och inställdes därefter på pH 5,0 med ättiksyra. De erhållna kristallerna samlades genom filtrering och torkades och gav 13,2 g 2-(p-metylstyryl)niko- tinsyra. Denna omkristalliserades ur etanol och gav 10,6 g färglösa kristaller med en smältpunkt av 208-209oC.
IR (KBI) Cm_l: 2380, 1625, 1560, 1420, 1260, 1140, 965, 800. (2) 9,56 g 2-(p-metylstyryl)nikotinsyra löstes i 190 ml eta- nol och 3,3 ml koncentrerad saltsyra. Till lösningen sattes 1,00 g 5%-igzpalladium-kol (katalysator) och blandningen hydro- generades vid 40°C vid atmosfärstryck. Reaktionsblandningen filtrerades för avlägsnande av katalysatorn och filtratet de- 508 347 26 stillerades under reducerat tryck för avlägsnande av lös- ningsmedlet. Till den erhållna återstoden sattes 100 ml vat- ten och blandningen inställdes på pH 5,0 med 10 % vattenhal- fig natriumhydroxidlösning. De erhållna kristallerna samlades genom filtrering och torkades och gav 8,58 g 2-(p-metyl- fenetyl)-nikotinsyra. Denna omkristalliserades ur etanol och gav 7,72 g färglösa kristaller med en smältpunkt av 172-173°c.
IR (KBr) cm'l= 2350, 1580, 1250, 1140, ioso, 770 (3) En blandning bestående av 7,23 g 2-(p-metylfenetyl)- nikotinsyra och 94,00 g polyfosforsyra omrördes en timme vid l40oC. Reaktionsblandningen hälldes i 94 ml koncentrerat ammoniakvatten under iskylning. Till den erhållna blandningen sattes koltetraklorid och det organiska skiktet avskildes och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillering under reducerat tryck och gav 5,95 g brun oljeartad 7-metyl-10,1l-dihydro-5H-benso- /4,5/cyklohepta/l,2/pyridin-5-on.
IR (oblandat) cm_l: 3020, 2910, 1640, 1600, 1575, 1435, 1290.
Följande förening erhölls på liknande sätt: 7-klor-5H-benso/4,5/cyklohepta/1,2-b/pyridin-5-on smä1tpunkt= 140-142°c (Acost) IR (KBr) Cm_l: 1620, 1570, 1310, 1285, 840, 800.
Referensexemgel 2 (1) 6,06 g tiofenol löstes i 50 ml N,N-dimetylformamid.
Till lösningen sattes 3,09 g kaliumhydroxid. Den erhållna blandningen omrördes en timme vid rumstemperatur. Till reak- tionsblandningen sattes 8,96 g 6-nitroftalid. Blandningen omrördes i 2 timmar vid SOOC. Den erhållna reaktionsbland- ningen blandades med l00 ml vatten och blandningen inställ- des på pH 2 med utspädd saltsyra och extraherades sedan med etylacetat. Extraktet tvättades med vatten och en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning i denna ordningsföljd och torkades sedan över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösnings- medlet avlägsnades genom destillering under reducerat tryck. 27 Återstoden renades medelst kolonnkromatografi (eluerings- medel: kloroform/metanol = 30/l) och gav 7,20 g gula kristal- ler av 5-nitro-2-fenyltiometylbensoesyra med en smältpunkt av 132-13e°c.
IR (KBr) Cm_l: 2800, 1680, 1600, 1520, 1340. (2) 7,0 g 5-nitro-2-fenyltiometylbensoesyra löstes i 70 ml klorbensen. 70 g polyfosforsyra sattes till lösningen. Den erhållna blandningen omrördes 2 timmar vid l25OC. Reaktions- blandningen hälldes i 200 ml isvatten och den erhållna bland- ningen extraherades med etylacetat. Extraktet tvättades med en 5%-ig vattenhaltig natriumhydroxidlösning, vatten och en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning i denna ordnings- följd och torkades sedan över vattenfritt magnesiumsulfat.
Lösningsmedlet avlägsnades genom destillering under reducerat tryck. Återstoden renades medelst kolonnkromatografi (elue- ringsmedel: kloroform) och gav 2,5 g gula kristaller av 9- nitro-6,ll-dihydrodibenso/b,e/tiepin-ll-on med en smältpunkt av 154-157°c.
IR (KBr) cm'l: 1630, 1580, 1510, l340, l260.
Referensexemgel 3 4,14 g SH-benso/4,5/cyklohepta/l,2-b/pyridin-5-on sattes till 20,7 ml rykande salpetersyra under iskylning. Blandningen omrördes i en timme vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen hälldes i 100 ml isvatten. Den erhållna blandningen neutrali- serades med kaliumkarbonat och extraherades sedan med kloro- form. Extraktet tvättades med vatten och torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destil- lering under reducerat tryck. Återstoden omkristalliserades ur kloroform och gav 1,90 g gula kristaller av 7-nitro-5H- benso/4,5/cyklohepta/l,2-b/pyridin-5-on med en smältpunkt av 218-129°c.
IR (KBr) cm'l: 1510, 1590, 1505, 1340.
Följande förening erhölls på ett liknande sätt: 2-nitro-6,ll-dihydrodibens/b,e/oxepin-ll-on IR (KBr) Cm_l: 1660, 1600, 1510, 1350, 1330, 1290, 1270, 990. 508 347 28 Referensexempel 4 4,46 g 7-metyl-10,ll-dihydro-5H-benso/4,5/cyklohepta/l,2-b/- pyridin-5-on löstes i 22 ml etanol. Till lösningen sattes 0,39 g natriumborhydrid med Vattenkylning. Den erhållna blandningen omrördes en timme vid rumstemperatur. Till reak- tionsblandningen sattes 44 ml vatten. De erhållna kristaller- na samlades genom filtrering och torkades och gav 4,19 g 5-hydroxi-7-metyl-10,ll-dihydro-SH-benso/4,5/cyk1opeta/l,2-b/- pyridin. De omkristalliserades ur etanol och gav 3,90 g färg- lösa kristaller med en smältpunkt av 202-203°C.
IR (KBr) cm-1: 3120, 1565, 1430, 1040, 810 NMR (d6-DMSO) S-värde: 2,24 (3H, s), 3,20 (4H, bs), 6,02 (2H, bs), 6,86-7,30 (4H, m), 7,90 (lH, dd, J=8Hz, J=2Hz), 8,30 (lH, dd, J=5Hz, J=2Hz).
Referensexemgel 5 På ett liknande sätt som det i referensexempel 4 erhölls 5-hydroxi-7-nitro-10,11-dihydro-5H-benso/4,5/cyk1ohepta- /1,2-b/pyridin med en emäitpunkt av 222-223°c (etanol).
IR (KBr) cm-1: 3050, 1580, 1520, 1430, 1340, 1040 NMR (cDc13-de-nMso)= 5-värde; 3,20 (4H, be), 6,20 (zu, be), 6,90-7,40 (2H, m), 7,75-8,10 (ZH, m), 8,10-8,60 (2H, m).
De föreningar som visas i tabell 4 erhölla på liknande sätt. 508 347 29 ø~æ Ao~m»=o»m, / n 1 un \ .m-m om~ 1 m«~ í= :U nu m z _omoH ^mo»m|mHumu.
AUNHUUHÜUø-Ûmv í f _ un=u|muuz\ omom m«~ 1 >«~ = .mmHv f u | n \ .oofim :H .. øS L ._ nu mo :u z .omvfi Amoumv / n | n \ _oo«~ @- | w- @_ « mo mo nu z “^Hmz. mH uxcsmufiwaw Va w Hfiwnwm. 508 547 30 .cfiëmfiæumfluu >m Cnm>umc W U«»o~xH>~@wH>umE«@H>usn|.anwa wmë co|m|:«øfl~>m\n|N.H\mpmw:o~x>o\m.v\omcwn|:m|ouø>:H© »-.oH1fixou©>:|> >m mcflcuummëo Eocwm cwfifimsuw :0|m|cfl©Hu>m\n|~.H\mumw:oHx>o\m.<\owcwn |:m|o~©>c@©|~H_ofizfixofiæfiflmfiæuwëfløfiæuøna.uuwunß Umuumwmfio mm©:m>:m fimfiuwumëmmcwmuø Eom .øH~@>:=wm»>mxfi@»m ams =o|m|=fi@H»>@\n|~_H\m»@w=oHx>u|\m_«\om=@n|=m|o~@>=flø| |HH.oH1o:«Em1> >m mcficvwmmäo Eocwm cwfiflmcuw UommH|HmH >m uxcømufiwšm cm øwš conmncfiwfiuæm n\n|~_H\m»mwnoHxæo|\m_«\mcwn1mm|onn>z«w|Hfl.oflnocflëmflæumomuß mmU:m>cø Hmfiuwuwëmmcwmufl Eom /=uuu|muu=u\ H omß ^o~m|mo»m. =| @_ _ _m~oH _@æHH _m-H _mHmH _om- wmfi | Nmfl Noz Amme moumv ,J fmuuu|=uu=u\ .l :I _ _oo- .øævfi _o@m~ _oowH _o~«~ mwfl | Hwfi o ~oz \ Å ou V / rmunu|=onmu\ 2.:. ä < .T w _ _o~o~ _owHH _o<~H .øwmfi _o~«m mwfi 1 Nwfi \» Noz / \ filëo nfiumxv mH ^U°v uxcømuflmëm ax .\m /4 ^.m»~owv Q fifiwnwe X 31 Referensexemgel 6 (1) 21,1 g 5-hydroxi-10,ll-dihydro-5H-benso/4,5/cyk1ohepta- /1,2-b/pyridin suspenderades i 100 ml metylenklorid. Till suspensionen sattes 35,7 g tionylklorid med Vattenkylning.
Den erhållna blandningen omrördes i en timme vid rumstempera- tur. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillering under reducerat tryck och gav kristaller av 5-klor-10,l1-dihydro- -5H-benso/4,5/cyklohepta/1,2-b/pyridin-hydroklorid. Kri- stallerna suspenderades i 100 ml metylenklorid. (2) Suspensionen som erhölls enligt (1) ovan sattes till en lösning av 43,1 g vattenfri piperazin upplöst i 430 ml mety- ienklorid, vid -2o°c. Biananingen omrördes 1 2 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen tvâttades med vatten. 250 ml vatten tillsattes och blandningen justerades till pH 3,0 med koncentrerad saltsyra. Vattenskiktet avskildes, tvättades med metylenklorid och pH justerades till 10,0 med en 10%-ig vattenhaltig natriumhydroxidlösning. De erhållna kristallerna samlades genom filtrering och torkades och gav 23,7 g färglösa kristaller av 5-(piperazin-1-yl)-10,11- dihydro¿5H-benso/4,5/-cyklohepta/l,2-b/pyridin-dihydrat med en smältpunkt av 93-94°C.
IR (KBr) cm_l: 3400, 3230, 1440, 1315, 1135, 765.
NMR (cDc13> å~värae= 2,14 - 2,30 (4n, m), 2,65 - 3,33 (sn, m), 3,54 - 4,52 (m) 3H, 3,90 (S) 6,82 - 7,23 (SH, m), 7,41 (1H,dd,J=7Hz, J=2Hz), 8,36 (lH,dd,J=5Hz, J=2Hz).
Vattenhalt (Karl Eischers metod): 11,19 % (beräknat: 11,42 %).
Följande förening erhölls på ett liknande sätt: 3-Nitro-5-(piperazin-1-yl)-10,l1-dihydro-5H-dibenso/a,d/- cyklohepten smä1tpunkt= 227-229°c (sönaeraelning) (bensen) IR (KBr) Cm_l: 2920, 2780, l5l5, l440, l340, ll30, 1090, 1000, 830, 800, 775. 508 547 32 Referensexempel 7 (1) 16,6 g metyl-o-anisat löstes i 100 ml trifluorättiksyra.
Därtill sattes 14,0 g hexametylentetramin under iskylning.
Blandningen återloppskokades i 2 timmar. Lösningsmedlet av- lägsnades genom destillering under reducerat tryck. Åter- stoden hälldes i 120 ml vatten. Blandningen neutraliserades med natriumvätekarbonat och extraherades sedan med etylace- tat. Extraktet tvättades med vatten och en mättad vatten- haltig natriumkloridlösning i denna ordningsföljd och torka- des sedan över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillering under reducerat tryck. Åter- stoden renades medelst kolonnkromatografi (elueringsmedelz n-hexan/etylacetat = 2/lö och gav 16,1 g metyl-5-formyl-2- metoxibensoat. Detta omkristalliserades ur diisopropyleter och gav 14,0 g färglösa kristaller med en smältpunkt av s5-s6°c. ' IR (KBr) cm_l: 1700, 1680, 1435, 1265, 1210, 1010, 820. (2) 13,6 g metyl-5-formyl-2-metoxibensoat löstes i 68 ml etanol. Därtill sattes 24 ml av en vattenlösning innehållande 4,0 g kaliumhydroxid. Blandningen omrördes en timme vid rums- temperatur. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillering under reducerat tryck och gav kalium-5-formyl-2-metoxiben- soat. (3) Kalium-5-formyl-2-metoxibensoatet som erhållits enligt (2) ovan suspenderades i 68 ml N,N-dimetylformamid. Till suspensionen sattes 9,1 g etylklorkarbonat vid -15°C. Bland- ningen omrördes en timme vid samma temperatur. Reaktions- blandningen sattes till 68 ml koncentrerat ammoniakvatten under iskylning. Den erhållna blandningen omrördes en timme vid samma temperatur. 136 ml vatten sattes till reaktions- blandningen. De erhållna kristallerna samlades genom filtre- ring och torkades och gav 6,3 g 5-formyl-2-metoxibensamid.
Denna omkristalliserades ur ett blandat lösningsmedel av kloroform och etylacetat och gav 4,7 g färglösa kristaller med en smältpunkt av 150-153°C.
IR (KBr) cm_l: 3400, 1700, 1660, 1580, 1435, 1260, 1205, 1020, 820 (D CD OO 04 b- *J 33 Referensexemgel 8 (1) 3,92 g 3-dimetoximetylbensoesyra och 2,22 g trietylamin löstes i 40 ml metylenklorid. Till lösningen sattes dropp- vis 2,28 g etylklorkarbonat vid -30 till -ZOOC. Blandningen omrördes 30 minuter vid samma temperatur. Blandningen kyldes sedan till -55OC och 5,00 g hydrazinhydrat sattes därtill.
Temperaturen i blandningen höjdes till rumstemperatur. Mety- lenkloridskiktet avskildes, tvättades med vatten och en mät- tad vattenhaltig natriumkloridlösning i denna ordningsföljd och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillering under reducerat tryck. Åter- stoden renades medelst kolonnkromatografi (elueringsmedelz kloroform/etanol = 30/1) och gav 4,13 g färglös oljeartad 3-dimetoximetylbenshydrazid.
IR (oblandat) cm_l: 3300, 2925, 1630, 1330, 1100, 1050, 750. (2) 2,1 g 3-dimetoximetylbenshydrazid och 12,7 g metylorto- formiat fick reagera vid atmosfärstryck i 24 timmar medan man avdestillerade metanolen som bildats. Överskottet metyl- ortoformiat avlägsnades genom destillering under reducerat tryck. Återstoden renades medelst kolonnkromatografi (elue- ringsmedel: n-hexan/etylacetat = 3/1) och gav 1,35 g färg- lös oljeartad 2-(3-dimetoximetylfenyl)-l,3,4-oxadiazol.
IR (oblandat) cm_l: 2925, 1360, 1200, 1100, 1050, 720. (3) 1,10 g 2-(3-dimetoximetylfenyl)-l,3,4-oxadiazol löstes i 8,8 ml etylacetat. Till lösningen sattes 8 ml vatten. Bland- ningen justerades till pH 1,5 med utspädd saltsyra och om- rördes 4 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen neutraliserades med natriumvätekarbonat. Det organiska skiktet avskildes, tvättades med vatten och en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning i denna ordningsföljd, och torkades över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destilla- tion under reducerat tryck. Återstoden omkristalliserades ur diisopropyleter och gav 740 mg färglösa kristaller av 2-(3- formylfenyl)-l,3,4-oxadiazol med en smältpunkt av 124-125°C.
IR (KBI) cm_l: 3150, 1690, 1190, 1100, 730. 508 347 34 Referensexempel 9 5,00 g 6-bromindol sattes till 25 ml N,N-dimetylformamid.
Till blandningen sattes 4,37 g jodmetan i närvaro av 1,12 g natriumhydrid (renhet: 60 %). Den erhållna blandningen om- rördes en timme vid rumstemperatur och gav 5,67 g 6-brom-l- metylindol. 2,10 g av denna förening löstes i 21 ml dietyl- eter. Till lösningen sattes droppvis 7,0 ml av en l,5M n-he- xanlösning av n-butyllitium vid -45 till -40°C i en kväve- atmosfär. Den erhållna blandningen omrördes en timme vid rumstemperatur. Till reaktionsblandningen sattes 1,46 g N,N-dimetylformamid vid -30 till -20°C. Blandningen omrördes i 30 minuter vid samma temperatur. Temperaturen i reaktions- blandningen höjdes till rumstemperatur. 30 ml vatten och 10 ml etylacetat tillsattes. Blandningen inställdes på pH 8,0 med utspädd saltsyra. Det organiska skiktet avskildes, tvättades med vatten och en mättad vattenhaltig natriumklo- ridlösning i denna ordningsföljd, och torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillering under reducerat tryck. Återstoden renades medelst kolonnkromatografi (elueringsmedel: n-hexan/etylacetat = 10/l) och gav 1,09 g ljusbrun fast 6-formyl-1-metylindol.
IR (Ksr) cm'l= 1670,.1e00, 1300, 1180, 830, 740.
Följande förening erhölls på ett liknande sätt: 7-Formyl-1-metylindol smä1tpunkt= 79-so°c.
IR (KBr) cm-1: 1655, l290, 1245, 1090, 995, 795, 775, 730.
Referensexempel 10 8,16 g 2,5-dimetylbensotiazol löstes i 50 ml koltetraklorid.
Till lösningen sattes 8,9 g N-bromsuccinimid och 82 mg be- nsoylperoxid. Blandningen âterloppskokades i 3 timmar. De erhållna olösliga materialen avlägsnades genom filtrering.
Lösningsmedlet i filtratet avlägsnades medelst destillering under reducerat tryck och gav 5-brommetyl-2-metylbensotiazol.
Denna suspenderades i 100 ml 50%-ig ättiksyra. Till suspensio- nen sattes 14,00 g hexametylentetramin och blandningen âter- loppskokades i en timme. Reaktionsblandningen blandades med en 1: an uu 4> ~a 35 200 ml vatten. Den erhållna blandningen extraherades med etylacetat. Extraktet tvättades med en mättad vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning, vatten och en mättad vattenhal- tig natriumkloridlösning i denna ordningsföljd, och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Återstoden rena- des medelst kolonnkromatografi (elueringsmedel: n-hexan/ etylacetat = 3/l) och gav 3,54 g färglösa kristaller av 2-metyl-5-formylbensotiazol med en smältpunkt av 92-94OC.
IR (xßr) cm"l= 1680, 1595, 1280, 1170.
Föreningarna som visas i tabell 5 erhölls pâ ett liknande sätt. 508 347 36 W: \z/ _ z\ z= Om» _°@HH ,w .mmß _m~oH \_ .°m- .o>~H .m«~H mowfi Awmoocv .owmfi .°~m~ Azouuv Qwwfi .Q@~m m-|°- .owmfl .oßwfi H°H|o°H z\m/Z mmß .saw / \ Qom .owæ _@«~H _oH«H .mmHV .omofl .OQNH ^»mou<, .O~mH _m>@H HoH«m@ _o@m~ _o>@d Nqfilmmfl . AUOV . »Uov H|eu .^HmxV mH ~x==m»~wew m H-eu .ñumzv mH »x==@»Hwaw m o = m|u= m Hfiwßmä 37 Referensexempel 11 (1) 2,40 g natriumhydrid (renhet: 60 %) suspenderades i 60 ml tetrahydrofuran. Till suspensionen sattes droppvis 13,5 g etyldietylfosfonoacetat under iskylning. Blandningen omrördes i 30 minuter vid rumstemperatur. Till den erhållna reaktions- blandningen sattes droppvis en lösning av 9,06 g 4-metoxi-3- nitrobensaldehyd löst i 30 ml tetrahydrofuran under iskyl- ning. Blandningen omrördes 30 minuter vid samma temperatur.
Till reaktionsblandningen sattes 100 ml etylacetat och 50 ml vatten och det organiska skiktet separerades. Det organiska skiktet tvättades med vatten och en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning i denna ordningsföljd, och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och gav etyl-(E)-3- -(4-metoxi-3-nitrofenylï-akrylat. (2) Etyl-(E)-3-(4-metoxi-3-nitrofenyl)-akrylatet som erhölls enligt (1) ovan löstes i 150 ml tetrahydrofuran. Till lös- ningen sattes droppvis 91,5 ml 1M toluenlösning av diisobutyl- aluminiumhydrid, vid -70 till -65OC i en kväveatmosfär. Bland- ningen omrördes en timme vid samma temperatur. Till reaktions- blandningen sattes 100 ml vatten och 100 ml etylacetat.
De erhållna olösliga materialen avlägsandes genom filtrering.
Ett organiskt skikt separerades från filtratet, tvättades med vatten och en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning i denna ordningsföljd, och torkades över vattenfritt magnesium- sulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och gav 9,01 g (E)-3-(4-metoxi-3-nitrofenyl)- allylalkohol. Denna omkristalliserades ur bensen och gav 8,02 g färglösa kristaller med en smältpunkt av 78-79OC.
IR (KBr) cm_l: 3300, 1610, 1520, 1350, 1265, 1000, 960 NMR (CDC13)6'-värde: 1,62 (lH, bs), 3,95 (3H, s), 4,31 (2H,d, J=4Hz), 6,25 (lH, dt, J=l6Hz, J=4Hz), 6,62 (lH, d, J=16Hz), 7,02 (lH,d, J=9Hz), 7,53 (lH,dd, J=9Hz, J=2Hz), 7,83 (1H, d, J=2Hz). 508 347 38 Referensexempel 12 9,86 g etyldietylfosfonoacetat och 4,86 g trietylamin sattes till en lösning av 3,89 g litiumbromid löst i 80 ml tetra- hydrofuran, i en kväveatmosfär. Blandningen omrördes i 10 minuter vid rumstemperatur. Till reaktionsblandningen sattes 6,09 g 4-metyltiobensaldehyd och blandningen omrördes 5 timmar vid samma temperatur. Den erhållna fällningen avlägsnades genom filtrering. Filtratet blandades med 60 ml etylacetat.
Blandningen tvättades med vatten och en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning i denna ordningsföljd, och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och gav 7,67 g etyl- (El-3-(4-metyltiofenyl)-akrylat. Detta omkristalliserades ur etanol och gav 7,17 g färglösa kristaller med en smält- punkt av 45-46OC.
IR (KBr) cm_l: 1700, 1620, 1580, 1485, 1305, 1205, 1170, 1090, 1030, 1000, 805.
De föreningar som visas i tabell 6 erhölls på liknande sätt. 508 347 39 znzfi Qomfl _oæ~H = _o~mH .omwfl .mmHv z .oßwfi .oø~m ~«H|>m~ æz/ _ .omofi ooæ z zz omfifi °m~H .fimofi .owfifi / .Oflmfi .emma .L _ .oßwfi .ooßfi m@|«w oqmfi omwfi ^m@Hv u< _o~>~ _omH | M Nwfl ozfl mmm .mmm _°m- wiäzx .mH- _mHmH cow .omofi _m@mH .ommfi ~m|fl ONNH _@@~H ^m@Hv z .oqwfi _oH>H N _o~@H _Q~>H ~mH|mmH _Q@m~ .Owen >m|@m oz EU ufiumxv mfi ^0°y uxcsm m Eu "^um&v MH AUOV uxcøm m H| aufimëm Hu nufimëm o __ \\»flv\\uo»m m w Hfiwnmm. 508 347 40 Referensexempel 13 (l) 13,2 9 etyl-(E)-3-(4-isopropyl-3-nitrofenyl)-akrylat löstes i 330 ml 80%-ig etanol. Därtill sattes 27,9 g av ett järnpulver och 4,l7 ml koncentrerad saltsyra vid rumstem- peratur. Blandningen återloppskokades i l,5 timmar. Reak- tionsblandningen neutraliserades med natriumvätekarbonat.
De erhållna olösliga materialen avlägsnades genom filtrering och filtratet destillerades under reducerat tryck för av- lägsnande av lösningsmedlet. Till återstoden sattes l00 ml vatten och 200 ml dietyleter. Blandningen justerades till pH l,0 med koncentrerad saltsyra. De erhållna kristallerna filtrerades. De erhållna kristallerna och det avskilda vattenskiktet som erhållits från filtratet kombinerades och neutraliserades med natriumvätekarbonat. Därefter extrahera- des blandningen med etylacetat. Extraktet tvättades med vat- ten och en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning i denna ordningsföljd och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat.
Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reduce- rat tryck och gav 10,0 g brunt oljeartat etyl-(E)-3-(3-amino- -4-isopropylfenyl)-akrylat.
IR (oblandat) cm_l: 3400, 2960, l7l0, 1630, 1180 (2) 4,67 g etyl-(E)-3-(3-amino-4-isopropylfenyl)-akrylat löstes i 46,7 ml ättiksyra. Till lösningen sattes 46,7 ml 2N saltsyra under iskylning. Till blandningen sattes dropp- vis l0 ml av en vattenlösning innehållande 1,52 g natrium- nitrit. Blandningen omrördes i 30 minuter vid samma tempera- tur. Reaktionsblandningen sattes till 30 ml 6N saltsyra- lösning innehållande 2,18 g koppar(I')klorid, under iskylning.
Blandningen omrördes en timme vid samma temperatur och sedan i 2 timmar vid rumstemperatur. Till reaktionsblandningen sattes 100 ml etylacetat. Det organiska skiktet separerades och tvättades med vatten. Därtill sattes 50 ml vatten. Blandningen justerades till ungefär pH 7 med natriumvätekarbonat. Det or- ganiska skiktet separerades, tvättades med vatten och en mät- tad vattenhaltig natriumkloridlösning i denna ordningsföljd och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Åter- 508 347 41 stoden renades medelst kolonnkromatografi (elueringsmedelz n-hexan/etylacetat = 20/1) och gav 3,57 g färglöst oljeartat etyl-(E)-3-(3-klor-4-isopropylfenyl)-akrylat.
IR (0b1andat> cm'l= 1715, 1635, 1310, 1175.
Referensexempel'14 (l) l0,9 g etyl-(E)-3-(3-acetylfenyl)-akrylat löstes i 50 ml etanol och 5 ml dioxan. Till lösningen sattes dropp- vis 8,8 g brom under 2 timmar vid 15 t111 2o°c. Blandningen omrördes i en timme vid samma temperatur. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och gav etyl-(E)-3-/3-(2-bromacetyl)-fenyl/-akrylat. (2) Etyl-(E)-3-/3-(2-bromacetyl)-fenyl/-akrylatet som erhölls ovan under (l) löstes i 50 ml formamid. Lösningen âterloppskokades i en timme. Reaktionsblandningen blandades med 100 ml vatten. Blandningen extraherades med kloroform.
Extraktet tvättades med vatten och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destilla- tion under reducerat tryck. Återstoden renades medelst kolonnkromatografi (elueringsmedel: kloroform/etanol = 20/l) och gav 6,05 g ljusgult oljeartat etyl-(E)-3-/3-(4- imidazolyl)fenyl/-akrylat.
IR (oblandat) cm_l: 2970, 1700, 1635, 1305, 1190.
Referensexempel 15 (1) 1,91 g etyl-(E)-3-(3-aminofenyl)-akrylat och l,ll g trietylamin löstes i 28 ml metylenklorid. Till lösningen sattes l,48 g 4-klorbutyrylklorid vid -60OC. Blandningen omrördes 30 minuter vid rumstemperatur. Till reaktions- blandningen sattes 20 ml vatten. Det organiska skiktet separerades, tvättades med 20 ml av en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades över vattenfritt magnesium- sulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Återstoden omkristalliserades ur diisopropyl- eter och gav 2,64 g färglösa kristaller av etyl-(N)-3-/3- -(4-klorbutyrylamino)-fenyl/akrylat med en smältpunkt av 99-1oø°c. 508 347 42 IR (KBr) Cm-1: 3350, 1680, 1475, 1270, 1220, 800 (2) 1,48 g etyl-(E)-3-/3-(4-klorbutyrylamino)-fenyl/- akrylat löstes i l5 ml N,N-dimetylformamid. Till lösningen sattes 0,23 g natriumhydrid (renhet: 60 %) under iskylning.
Blandningen omrördes i 2 timmar vid rumstemperatur. Reaktions- blandningen blandades med 50 ml isvatten och 50 ml etylace- tat. Det organiska skiktet separerades, tvättades med vatten och en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning i denna ordningsföljd, och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat.
Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Återstoden omkristalliserades ur ett blandat lösnings- medle av isopropylalkohol och diisopropyleter och gav 1,04 g färglösa kristaller av etyl-(E)-3-/3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)- fenyl/akrylat med en smältpunkt av 88-89oC.
IR (KBr) cm_l: 1680, 1635, 1450, 1300, 1190, 790.
Referensexemgel 16 1,73 g (E)-3-(3-cyanofenyl)-akrylsyra suspenderades i 8,7 ml tetrahydrofuran. Till suspensionen sattes 1,11 g trietylamin.
Till blandningen sattes droppvis en lösning av 1,14 g etyl- klorkarbonat löst i 3,0 ml tetrahydrofuran, vid -20 till -10oC. Blandningen omrördes 30 minuter vid OOC. Reaktions- blandningen blandades med 2 ml etylacetat och 20 ml av en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning. Det organiska skik- tet separerades och tvättades med en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och gav en lösning som innehöll en blan- dad syraanhydrid av (E)-3-(3-cyanofenyl)-akrylsyra. Till denna lösning sattes 380 mg natriumborhydrid under iskylning.
Blandningen omrördes en timme vid samma temperatur. Till reaktionsblandningen sattes 20 ml vatten och 10 ml etylace- tat. Det organiska skiktet separerades, tvättades med en mät- tad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Återstoden renades medelst kolonnkromatografi (elueringsmedel: n-hexan/aceton = 5/1) och gav 1,37 g färglös oljeartad (E)-3-(3-cyanofeny1)-a1ly1- alkohol. 508 347 43 IR <6b1anaat) cm'l= 3375, 2225, loao, 1015, 965 NMR álvärde= 2,19 <1H, bs), 4,35 <2H, d, J=4Hz), 6,35 (ln, at, J=16nz, J=4Hz), 6,68 (ln, a, J=16nz), 7,20-7,72 (45, m).
Referensexempel 17 (l) 10,9 g etyl-(E)-3-(3-acetylfenyl)-akrylat löstes i 100 ml bensen. Till lösningen sattes 4,66 g etylenglykol och 480 mg p-toluensulfonsyramonohydrat. Blandningen underkasta- des azeotropt avlägsnande av vatten som hade bildade under 4 timmar. Reaktionsblandningen tvättades med en mättad vatten- haltig natriumvätekarbonatlösning, vatten och en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning i denna ordningsföljd och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och gav 10,5 g färglöst oljeartat etyl-(E)-3-/3-(l,l-etylendioxi)- etylfenyl/akrylat.
IR (oblandat) cm_l: 2970, 1710, 1630, 1310, ll80. (2) 5,25 g etyl-(E)-3-/3-(l,l-etylendioxi)-etylfenyl/- akrylat omsattes på samma sätt som i referensexempel 11-(2) och gav 3,17 g färglös oljeartad (E)-3-(3-acetylfenyl)-allyl- alkohol.
IR (oblandat) cm_l: 3400, 2850, 1670, 1590, 1420, 1360, 1280.
Referensexempel 18 (1) 6,67 g etyl-(E)-3-(4-hydroxi-3-metoxifenyl)-akrylat och 5,69 g 3-brompyridin löstes i 13,3 ml hexametylfosfor- triamid. Till lösningen sattes 4,15 g kaliumkarbonat och 0,57 g kopparpulver. Blandningen omrördes i 3 timmar vid l60OC under en kväveatmosfär. Reaktionsblandningen blandades med 100 ml isvatten och 100 ml etylacetat. De erhållna olös- liga materialen avlägsnades genom filtrering. Ett organiskt skikt avskildes, tvättades med vatten och en mättad vatten- haltig natriumkloridlösning i denna ordningsföljd och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Återstoden renades medelst kolonnkromatografi (elueringsmedelz bensen/etylace- 508 347 44 tat = 10/1) och gav 1,93 g ljusgult oljeartat ety1-(E)-3-/3- metoxi-4-(3-pyridyloxi)-fenyl/-akrylat.
IR (oblandat) cm_l: 2960, 1700, 1500, 1470, 1420, 1270, ll80, 1160, 1030, 860, 700. (2) 2,99 g etyl-(E)-3-/3-metoxi-4-(3-pyridyloxi)-fenyl/- akrylat löstes i 30 ml vattenfri toluen. Till lösningen sattes droppvis 22,0 ml av en lM toluenlösning av diisobutyl- aluminiumhydrid vid -SOOC i en kväveatmosfär. Blandningen omrördes 30 minuter vid samma temperatur. Till reaktions- blandningen sattes droppvis 1,6 ml vatten. Blandningen omrör- des en timme vid rumstemperatur. De erhållna olösliga be- ståndsdelarna avlägsnades genom filtrering. Filtratet torka- des över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsna- des genom destillation under reducerat tryck och gav 2,57 g färglös oljeartad (E)-3-/3-metoxi-4-(3-pyridyloxi)-feny1/- allyl-alkohol.
IR (oblandat) cm- : 3300, 1500, 1470, 1420, 1270, 1230, 1030.
NMR (cnc13> S-värde; 2,87 (lH, s), 3,79 (3H, s), 4,32 (2H,d, J=4Hz), 6,27 (1H, dt, J=l6Hz, J=4Hz), 6,65 (1H, d, J=16Hz), 6,80-7,30 (SH, m), 8,10-8,40 (2H, m).
Referensexempel 19 Reaktionen utfördes pâ samma sätt som i referensexemplen 11, 12, 16 eller 18 och gav föreningarna som visas i tabellerna 7, 8 och 9.
Al lv Cu 45 omß A ^s_=@. °@.>|°>.@ .oßm _°~oH _ N=@H"n_@_=~. m«.@ .omfifl .QNNH I .^N=muw.~=@H"n.@w.=H. >o.@ .o>- _o@«H @~»»~w@Ho mao- øf = _^~=m"w_@.m~v m~.« .ofimfl _Qm- _^w.=~v æß.~ _^wn.mHv mm.H Qßwcmfino ^~=@"w.ø_mHv m~.ß mmß _°>@ .m~A ^~=wHun_øv ~æ.@ .oaofi .OQNH ^~=@nn.@. «@.@ .oflvfi .mm«H 1 | 1 _^~=m"w.~=@Hn~.ß@_=H. m~.@ _mm«H .ommfl @~@~m@fiHø mzo wzo wzo .^~=mnn_ø_=~V o~.« _m~m~ .owmm .^w_=@v @æ.~ .^mn_=Hv ~>.H Qøøcmfino Q "owumï w Amflooov mzz Eu ÄH ÜL »v25 mm «m mm H- |»~msw . mo mm vm ß fiflwßmä 508 347 46 umumomfiæum us ømnmmfififimumfiuxšo Nx ~ocmvwE|Euou0H0Hx us wmuwmflfifimumfluxšø Hx ^s.=m. ~ß.>|m~.~ _^~=@Hnw_ø_m~v @@.@ .^~=«uw.~=@Huw_»w_mHV ~m.w owß .oßm .Good _^mn.=Hv Q>.« .cæofi _o°«~ æmfi .^~m«uw_ø_=~v >H.« _o@«~ .oæ~m M @m¶v1 = ^owzQ|@@v ^~mxv N* qmfi m ^s.=~v æv.~|ow.@ _^~=@~nw.@_=~v o@.@ mwm _°>~H _^~=mun.Næ@Hun_»ø.=~v -.@ .OQNA _mom~ _^~=mun_u.=~v H~.« _mmmH .o~mm _^w.=~v ~m.H .»~wz. >~«o m- @| m- ^~m~nw_w.=Hv mH.w ~^~=~nw_N=muw_øø_:HV Hm.> _^~=muw.ø_=Hv @m.@ .^~mwHnw.@_=H. v@.@ oßm _^~mmnw_~=@Hnw.»@.=~v >~.w .ommfi .om«H .^~=mnw_ø.=~V >~.« .ommfi .ofiwfi ~«H _Aø_:mv æm.m _^mn.:m. «æ.~ .mvwfi _oomm w wzo Nmzouu mu .ao~ou|~HuQuv Aumxv H« and ^.wu»ow. ß Hfiwnøß 47 æ Hflwßmfi ^e.=«v æ@.ß|~m.> omæ .H _^~=@~uw_@.=~V m@.@ .mwm _o~oH _^N=«nw_~z@Huw.»@.=H. @~.@ _m~oH .mæofi _^~=«uw_w.=~. -.« .ooqfi .QNMM | | | .^wQ_=H, ~@.~ _.w_m~v H~.~ Aumxv wzom m mwß .oqw ^e.=«, ««.~|«o.~ .omm .mmm _^~=wHun.@.mH. o@.w .mfiofi .oæofi _^~=mu~_N=@H"w_»@.=~. «~.@ _mm~H .mmqfi mm _^~=mnw.ø.=~V æ~.« .mæmfl .°m~m Nw m:m| m- _^w.=m, @«.~ .^m.=HV @~.H Aumz. M* ^a.m~. ««.æ|wo.w _^e.mmv o«.>|o~.@ QNOH _^~=@Hnw.ø.mH. @m.@ .o-~ .om~H o| >_^~=«uw.~=@Hnw.»@~mHv «~.@ .Q>- .o~«H Q .^~=«uw_@.=~v @~.« .oomfi .Conn øm»~mwfifio @zo| _^w.=~V w~.m ..m_mH. @~.~ pmwcwfino m _ ^u°. »g=fln “uu~m>|w ^ Huou. mzz Hlev .mfi lpfimew mm «m mo mm em .muæmwomcwnuwmuoflxnë u:w~m>fi>xw cm Uwë umH>Hxm|^H>cww0«uH>umE -«.|~|^wV|H>»w >~ mcflcupmweo eo=w@ cwfifiwzuw ^m~æ .mqofl .mæofi _m>HH _o>~H _oHmH .mmwfi _oH>H .fluëo Aumxv mHv umfiæuxmn^H>:wwH>cfiwHøm~>uwE|w.|m|Amvnflæuw mwøcm>cm Høfiuwumëmmcwwuø Eomww AH cwwcmn un wmuwmflfiflmumfinxëo mm umuwomfiæum us wmuwwwflfimuwfluxëø NK 48 508 347 ^~=mun_@.=~. m~.> mwß Aq _^~:muw_ø.m~. >>.@ .com .°«m _^N=wHun.ø.=H. @m.@ _mHm_ .oßm ..~=mnw.~=@~un.wwUm~v ßfimw Uow~H Umomfi >H«o mmmflwo| :| _.~mmnw u :Ny ßw Q oowfi omww _^mn.mH. »m.H .°~m~..°@m« .^w.=m. mm.° _^m.mm. @~.o ßmømmfipo ^wn.=«v æ~.> Am .^Nm@~un.ø.:Hv Q@.w omß .^~=«un_~=@Hnn_»ø.=~V m~.w .oqm .ewa /// _^m.=~v o~.« .omofi .°m~H | .uuuflwo~=u- =| _.~:«uw_@.m~. -.« .owqfl .°mæ~ _ .^m.m~v «m.N .m~m~ .owmm _^m.=mV «@.O _.w.=@. mo.o .umxv .N=æuw.@.=~V >w.> AN .^N=@nw_w.m~v m«.~ _ m _wwwH .^~m@~un_ø.=H. m>.w mw m- N 1 m| .^~=«"w_N=@Hnw.~ø_=H. ~q.@ .mwflfi Hm@- W 0: om _^~=«uw.@_=~v @~.« .ommm Qfimm m~H >^m.=m. «o.m _^wn.=fi. >@.H ^~mx. N. ^.muuowv w Hflwnmä 508 347 49 cflëm |H>pmfiuu >m oum>»mc H øfinofixfiæflfimfiæuwfifiufiæusnu.uuwu øwä mcflcwumwfiæxouøæc wwcmum>m |uoE >m mcficuummšo Eocwm cwflfimzuw mcficmußwfiæfifim cm wwwcm>cm fimfiuwuwëmmcmmuø Eom Av .^m .muæmwomcwnuwmuofixuš uwucmfim> |H>xw N ømë vmfiæuxmAflæcwwofiufiæuwënvvnmnAmvnfiæuw >m mcficuummäo Eocwm uwfifiwcum Uovmnwm >m uxcsmufimëm cm ©wE umfiæuxmaAfiæcwwfiæcowfiømfiæuwëlwv|m|Amvnfiæuw mw@cm>:m Høfiuwumšmmcwmus Eow AN 508 547 50 Å cmxmsnc .cwmfi _°~mH .QQNM @m|mm Noz .m~mH .QNQH _om- mm æm N Åumxv Aumxv oz AN ^H mom v flV\/ 1 mofifi .@-H umupmwfifio ~@»fl|o .omm _Q-H .omnfi ømwufmfiflø o _°m~H .m~mH .mßmfl N .o~mH _mH@H _ommm Noz »~@=mHno øz »mwcmfino oæß Qwß _o>m .oßm _QHHH .om~H ømuußwfifio _Q«HH .°@~H .o««H _oo@~ .O@mN .Qmmm .oßmfi .°mæ~ .ommm u~»H««fiHo umwcmfinø um|«|O umwcmfino m . CL 3.55 n 51 fiEä m Hfau .mH \\»Hw§m m H|eu mH -flfiwsm m\f\/o= m fifiwnmü Aß» 508 5l z\o/z Qmß _o>m ms/ z / _QHoH _°moH _owHH W omß _oæ@ _o~«H _omæ~ _om~m >Hflo m _o>@ _oooH _om~m m@|~@ »mucfno G5: \// ä m» O _ .ä m» “www ä, _om~H _m««H _o~mm >Hfio Å@@w: _mm«H _m>mH _°mm~ >HHo o.1ß@@w« um©:æfiQO um@:mHQO mfiß _o@> _o>@ o_ o _ w \ _m~o~ _mm~H _o@- \ _ _@m> _°m> I _mv«H _m@«H _ommm AWQHV omm omvfi oomm , Åumx. ~@-H@ .~mz. _ G o _ _Q>~ _m@ »Ada Oqß _o~@ >HHo mmm ommfi _°m«H _ _m~HH _@~«H _m-m _°mmH _=«»~ ofimm Nwzz oßm mmß _Q@@ _Q@HH >~fio A@@%r Uomfifi Uowww H@mW% >Aflo ß@wwv _@~mH _O@«H _°v«~ N N ommfi oß « =m|»|o @m@=«~no wzz om »mucmfiro ^.w»»owv m Hfiwnme 508 347 52 oßß _°>@ _QHoH z o _o~oH _oæo~ _o~H~ .w@H. o ON» _°~@ _°m°H _o@«H _o~w~ _om- @@«q@ .emma _°Hm~ _°m~m ø~»~@@fl~o ^umxv QMUCMHQO Noz Qfiw _°@QH cm» _oH~H . =@m=@mv _om- .omqfi _QæmH _o~m~ _oomH _o~mm @oH|@oH _°mw~ _o~@~ _°o«m ømuhmwfifio Aumxv pßucmflno wzo w oßß _o@@ _o@o~ ^ =mxwn|= o«ß _ow> _o>m m@ï=w:@| _o@- _omm~ _ø@- |»mou Aumxv «>|~> umwcmfino www m m mm» _mæ> .mmm _ _ ^»moo<. Émcmflno _ Émv: il omß w _ _ _oß@ _@moH _oH«H _@Aw _°>m _om°H , H w _om«H _om@~ _ommm ømßumwfifio Qßmfi ommfií Conn øm»~mw.Ho z umUcmHQO um®:mfiQO ^.m»»owV m Hfiwnms 508 347 53 z cow _°>m _°m°~ Am .omvfi _ommH._°o~m umgumwfifio @_l¶r _oæ~fl _mMwH “www a uøccmfino _omæ~ _m~@~ _ommH omm Umuumwfifio L/Iamo omofi ~@w=@~no \\. _ _ _ oßmfi @~mH m-m \m/ 39: 272. wzo Noz z z _ _§ šz, mmß mom z m _@@@H _m~mH _oo~m WQH Å%L®w ^»mxv %~|~» øßß _o@m _o°HH _o>~H _owm~ _o~«m ^~mz. mw|m@ wz _o~w _Q@@ _%w%H z w _@@m _Q@oH _ww%H ~ ~ _ ~ ~ ~ oæflfi ommfi omwm .m@H|»wou<. oovfi o« Aumzv moH|woH ^»mxv æm|>m Hu Av wzo oßofi _om- _@m~H .cava Oßm _mw°H oßmfi _@~æ~ _@Q- ^m@H»»mou<. .emma _oH Awmzv H@|@@ Noz ^~mxv wm|~@ A. WHMOMV m Hfiwflmfi 508 347 54 oßß _o~m %%@v| _oHHH .Oona _°@«H z o omß _Q@@ _o°@H _o@@H _°m- .m@Hv m @“ _ooH~ _o°~H _Qm~H .umxv mHH|«HH _@~«H _o-H _Q°«~ ømvuwwfifio ^@ umflzmånO 02000 _ _ omß _o>m _°~°~ _ _Q>@ _mmmH m -H Hmlfi _o<- _oomH _o@mH - z ommfi o@@~ WNMM w @~m@.Ho N _@owH _°m@~ _ommm umßhmmfiño = : umwcmfino Oz umwcmfinø 2. . äLfl www _om@~__oHmm ømwumwwfio . omß _m>m .uwuw pwwcflñpo Hu _m°oH _m@wH _°@H~ ßfiæuwfin.
Aumxv ownßw omv maw _mm~ _oß@ Aw ~ s s QHOH o>«H .wmw% Mwwww oßm _o~mfi _Q@vH ß@@v|. .oofi 250m 53% cmfiøwfio ^m »@u=-no @~a=z _ _ m: z 2 Ooß omß Hua 1. ooß om» /\_ _o@@ _QmH~ _Q««H . z _Q>@ _omQH _o@~H «»@-+mv _o@@H _@o@H _Om- ^»wov Aumxv @@H»«@H z ^~mxv ^.m»~ow. m fifiwnme 117 Ia HU 55 .cmusuouflæcmuumuflxoumë |H©|m.~ Umä umfiæuxmnAH>cmwoc«Em|mv|m|Amvnfiæum >m mcficuummëo Eocmm umfifiwcum U Nwnfio >m uxcsmufimšm cm wmë umH>uxm\~>cmw|A~>HOuu>m|Hv|m\|m|Amvufiæum wm©cm>cm Hmflumumëmu Eow Aæ .fimfiumumšwu Eow wmwcm>cm umH>nxmAfi>cmwO:m>0|mv1m|Amvsfiæum Aß .cflñmfiæumfluu >m oum>umc ~ øfluofixfiæufiuu wmë mmsumøcwšm cm umflfim Qaønmocfläfl cm >m mcflcuumwëo Eocmm cmflfiwcum mcficmußwfiæufiuu cm mm©cm>cm Hmfiumumëwu Eomww Am .Am .Am .Av .cmfifimnmw H um>fluxmmn umxoæuvuz mmwcwxwom .mmflumfiæumëfiæcmw :Hmm cm Hfiflu cmwcsn um Som mcflu cm fl Eoumm>m>x cmxH«> uumxmwo um umw Eomumuwm Am .Am .Av cfiëmfiæumfinu >m Oum>umc fi wfluofixfiæfifimfimumëflwfiæusnn.uumu ©mE mcflcmumwfiæxouwæc mwcmum>m |u0E cm >m mcficuuwwâo Eocmm cmfifimcum mcficmummfiæflfim cm mm@cm>cm Hmflnmwmñmmcwmuø Eom Am cflëmfiæumfluu >m oum>umc H ©«E0unH>Q0um0m« Umë UæcmwfimmcmnouuHc|m|flx0uwæc|v >m mcflcuummëo Eocmm cmfifimcnm øæcmøfimmcmnouuflcnmnfixofiæmoumowfinv wmwummfifio mmwcm>cm Hmflumumšmmcwmufl Eom Aw umconumxëøflflmx >m oum>umc M wfiåounflæfifim ©mE U>:mw~mmcmnouuficumufixouøæcnv >m mcflcuumwëo Eocmm cmflflmcum wæcmøfimmcmnouuficlmlflxofiæfifimav wmuummfifio mmUcm>cm Hmflnmumëwmcwmun Eom AA 1. mmm Um<> z Am _ m z.|. .oßm _@~0H ov~H fimflvn .cmofi .mmwc .Mmmm 1 _ o .o<«H .mæqc .°m- cmopmv fica z G5: zH\ G9: 2~|-~ A.mmcomv @ ccmnme 508 547 56 Referensexempel 20 3,28 g metyl-3-formylbensoat, 4,16 g malonsyra och 260 mg piperidin löstes i 7,9 ml pyridin. Lösningen omrördes 2 tim- mar vid 80-85oC och därefter 2,5 timmar vid 1100-1l5oC.
Till reaktionsblandningen sattes 50 ml isvatten. Blandningen justerades till pH 2,0 med utspädd saltsyra. De erhållna kristallerna samlades genom filtrering och torkades och gav 3,70 g färglösa kristaller av (E)-3-(3-metoxikarbony1- fenyl)-akrylsyra med en smältpunkt av 180-l83°C.
IR Följande föreningar erhölls på liknande sätt: o (E)-3-(1-metyl-6-indolyl)-akrylsyra smä1tpunkt= 173-17s°c (acetonitril) IR (KBI) cm_l: 2800, 2500, 1670, 1600, 1310, 980, 800, 710 o (E)-3-/3-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-fenyl/-akrylsyra Smältpunktz 220°C (sönderdelning) (IPB) IR (KBr) Cm_l: 2925, 1710, 1640, 1300, 1210, 970 o (E)-3-(1-metyl-7-indolyl)-akrylsyra Smältpunktz 219-220oC (sönderdelning) (acetonitril-vatten) IR (KBr) cm'l: 1660, 1605, 1525, 795, 735.
Referensexempel 21 2,59 g etyl-(E)-3-/3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-feny1/- akrylat löstes i 30 ml etanol. Till lösningen sattes 520 mg natriumhydroxid. Blandningen återloppskokades en timme.
Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Till återstoden sattes 20 ml vatten och 20 ml dietyl- eter. Vattenskiktet separerades och inställdes på pH 2,0 med utspädd saltsyra. De erhållna kristallerna tillvaratogs genom filtrering och torkades och gav 1,62 g färglösa kri- staller av (E)-3-/3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)fenyl/akrylsyra med en smältpunkt av 177-l78OC.
IR (KBr) cm_1: 2900, 2580, 1680, 1620, 1380, 1290, 980, 785.
U1 03 04 57 Följande föreningar erhölls på liknande sätt: o (E)*3-(bensotriazol-5-yl)~akrylsyra Smältpunkt: över 240OC IR (xßr) l= 2800, 1660, 970, 810 cm- 1600, 1310, 1290, 1000, o (E)-3-(bensotriazol-4-yl)akrylsyra smä1tpunkt= 267-270°c (vatten) IR 1270, 760 Referensexempel 22 (E)-3-(imidazol-4-yl)-akrylsyra omsattes med klortrifenyl- metan i N,N-dimetylformamid och gav (E)-3-(N-trifenylmetyl- imidazol-4-yl)-akrylsyra.
Smältpunkt: 219-220oC (sönderdelning) (etanol) IR (KBr) cm_l: 3480, 1680, 1635, 1300, 1270, 1180, 690. 745, Referensexempel 23 (E)-3-(3-karbamoylfenyl)allylalkohol erhölls ur (E)-3-(3- metoxikarbonylfenyl)-allylalkohol på ett sätt som liknar det i referensexempel 7-(2) och (3).
IR (KBr) cm_l 3340, 3150, 1660, 1625, 1400, 970.
Exemgel 1 (1) 2,11 g 5-hydroxi-10,l1-dihydro-SH-benso/4,5/cyklohepta- -/1,2-b/pyridin suspenderades i 10 ml metylenklorid. Till suspensionen sattes 3,57 g tionylklorid under Vattenkylning.
Blandningen omrördes en timme vid rumstemperatur. Lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och gav kristaller av 5-klor-10,ll-dihydro-SH-benso/4,5/- cyklohepta/l,2-b/pyridin-hydroklorid. Kristallerna suspen- derades i 10 ml metylenklorid.
.Ls \J 508 347 58 (2) Den erhållna suspensionen enligt (l) ovan sattes till en blandning av 2,02 g l-/(E)-3-fenylallyl/-piperazin och 2,22 g trietylamin under iskylning. Blandningen omrördes 30 minuter vid samma temperatur och därefter under en timme vid rumstemperatur. Efter reaktionen tvättades blandningen med vatten och 25 ml vatten sattes därtill. Blandningen justerades till pH 1,0 med utspädd saltsyra. Vattenskiktet separerades och tvättades med metylenklorid. Etylacetat sattes därtill. Blandningen justerades till pH 7,0 med natriumvätekarbonat. Det organiska skiktet avskildes, tvättades med vatten och en mättad vattenhaltig natriumklo- ridlösning i denna ordningsföljd och torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Återstoden renades medelst kolonnkromatografi (elueringsmedel: bensen/etylace- tat = 19/l) och gav 1,98 g 5-/4-/(E)-3-fenylallyl)pipera- zin-l-yl/-l0,ll-dihydro-5H-benso/4,5-/cyklohepta/l,2-b/ pyridin. Denna omkristalliserades ur 70 % etanol och gav 1,68 g färglösa kristaller med en smältpunkt av 130-l3l°C.
IR (kar) cm'l= 2930, 2780, 1440, 1133, 995, 965, 745 NMR (cDc13) 5-värde: 2_36 (3H,bS), 2.64-3.35 (m) } 4n, 3.07 (d,J=5H2) 3.65-4.53 (m) 3H, 3.92 (S) 6-14 (lH|åt,J=l6Hz,J=5Hz), 6.51 <1H,d,J=16Hz), 6.80-7.48 (11n,m), 8.38 (lH,dd,J=5HZ,J=2Hz) (3) 1,58 g 5-/4-/(E)-3-fenylallyl)-piperazin-l-yl/-l0,ll- dihydro-5H-benso/4,5/-cyklohepta-/l,2-b/pyridin löstes i 24 ml isopropylalkohol. Till lösningen sattes droppvis 8 ml av en 2N dioxanlösning av väteklorid vid rumstemperatur.
Efter avslutad tillsats omrördes den erhållna blandningen 59 en timme vid samma temperatur. De erhållna kristallerna tillvaratogs genom filtrering och gav l,90 5-/4-/(E)-3- fenylallyl)piperazin-l-yl/-10,ll-dihydro-5H-benso/4,5/- cyklohepta/l,2-b/pyridin-trihydroklorid med en smältpunkt av 174-176°c.
IR (KBI) cm_l: 2370, l6lO, 1440, lll0, 770, 750.
Exemgel 2 3,67 g trifenylfosfin sattes till en lösning av 1,94 g (E)- -3-(3,4-dimetoxifenyl)allylalkohol och 3,98 g koltetrabro- mid löst i 20 ml bensen, under iskylning i en kväveatmosfär.
Blandningen omrördes en timme vid samma temperatur och gav en bensenlösning av (E)-3-(3,4-dimetoxifenyl)allyl- bromid. Till denna lösning sattes l,ll g trietylamin och en lösning av 3,l5 g 5-(piperazin-l-yl)-lO,ll-dihydro-5H- benso/4,5/cyklohepta/l,2-b/pyridin-dihydrat löst i l2 ml bensen, under iskylning. Blandningen omrördes 2 timmar vid rumstempaaüny Till reaktionsblandningen sattes 30 ml vatten.
De erhållna olösliga beståndsdelarna avlägsnades genom filt- rering. Ett organiskt skikt avskildes och till skiktet sattes 30 ml vatten. Blandningen inställdes på pH l,0 med utspädd saltsyra. Vattenskiktet separerades och 30 ml etylacetat sattes därtill. Blandningen inställdes på pH 8,0 med l0 % vattenhaltig natriumhydroxidlösning. Det organiska skiktet separerades, tvättades med vatten och en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning i denna ordningsföljd, och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Återstoden renades medelst kolonnkromatografi (elueringsmedel: n-hexan/aceton = 2/l) och gav 2,52 g 5-/4-/(E)-3-(3,4-dimetoxifenyl)allyl)- piperazin-l-yl/-10,ll-dihydro-5H-benso/4,5/cyklohepta/l,2-b/- pyridin. Denna omkristalliserades ur ett blandat lösnings- medel av etylacetat och n-hexan och gav 2,13 g färglösa kri- staller med en smältpunkt av 135-l36°C.
IR (KBr) cm_l. 2910, 2785, 1440, 1265, ll35, 1020, 995, 965, 765. 508 347 60 NMR (CDC13) 6-värde: 2.38 (8H,bs), 2.62-3.37 (m) 4H, 3.09 (d,J=6Hz) 3.62-4.56 (m) 3.85 (s) sn, 3.94 (S) 6.05 (lH,dt,J=l6Hz,J=6Hz), 6.46 (1n,d,J=16nz), 6.78-7.57 <9H,m), 8.40 (lH,dd,J=5Hz,J=2Hz) Exempel 3 (1) 2,09 g (E)-(4-metoxi-3-nitrofenyl)allylalkohol löstes i 21 ml metylenklorid. Till lösningen sattes 1,79 g tionyl- klorid under iskylning. Blandningen omrördes en timme vid rumstemperatur. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och gav kristaller av (E)-3-(4-metoxi- -3-nitrofenyl)allylklorid. Kristallerna upplöstes i 10 ml metylenklorid. (2) I 30 ml metylenklorid löstes 2,02 g trietylamin och 3,47 g 5-(piperazin-l-yl)-10,ll-dihydro-5H-benso/4,5/cyklohepta- /1,2-b/pyridin-dihydrat. Till lösningen sattes droppvis den lösning som erhölls enligt (l) ovan, under iskylning. Bland- ningen omrördes 3 timmar vid rumstemperann; Reaktionsbland- ningen tvättades med vattenoch en mättad vattenhaltig natrium- kloridlösning i denna ordningsföljd, och torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Återstoden renades medelst kolonnkromatografi (elueringsmedel: kloroform/metanol = 30/l) och gav 4,09 g 5-/4-/(E)-3-(4-metoxi-3-nitrofenyl)-allyl/-pipe- U1 C) OO 04 4> \J 61 razin-l-yl/-l0,ll-dihydro-SH-benso/4,5/cyklohepta/l,2-b/- pyridin. smä1tpunkt= 159-161°c (IFA) :R (Kax) cm'l= 2930, 2800, 1520, 1440, 1355, 1270, 1140, 1000, 970, 760 NMR (cDc13) 5 -värde: 2.38 (8H,bS), 2.62-3.33 (m) 4H, 3.11 (d,J=5H2) 3.65-4.53 (m) 6H, 3.93 (s) 6.11 (lH,dt,J=l6Hz,J=5Hz), 6.47 (1H,a,J=16Hz). 6.87-7.53 (8H,m)f 7.80 (lH,d,J=2HZ): 8.40 (1H,dd,J=5H2fJ=2H2) Exemgel 4 1,96 g (E)-3-(4-metylsulfinylfenyl)allylalkohol löstes i 40 ml metylenklorid. Till lösningen sattes 1,34 g 4-N,N-dimetyl- amino)pyridin och 2,19 g p-toluensulfonylklorid under iskyl- ning. Blandningen omrördes 4 timmar vid rumstemperatur.
Till reaktionsblandningen sattes l,32 g trietylamin och 3,15 g 5-(piperazin-l-yl)-10,ll-dihydro-5H-benso/4,5/-cyklo- hepta/l,2-b/-pyridindihydrat. Blandningen omrördes 5 timmar vid rumstemperaun: Reaktionsblandningen tvättades med vatten och en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning i denna ord- ningsföljd, och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat.
Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Återstoden renades medelst kolonnkromatografi (elue- ringsmedel: kloroform/metanol = 35/l) och gav 2,31 g 5-/4- -/(E)-3-(4-metylsulfinylfenyl)allyl/piperazin-l-yl/-10,ll- 508 347 62 -dihydro-SH-benso/4,5-/cyklohepta/l,2-b/pyridin. Denna om- kristalliserades ur isopropylalkohol och gav 1,85 g färglösa kristaller med en smältpunkt av 166-16s°c.
IR 965, 775 NMR (cnc13> 5-värde: 2.37 (an,bs). 2.eo-3.42 (m) 2.67 (s) VH- 3.11 (d,J=snz) 3.56-4.56 (m) 3H, 3.93 (s) 6.26 (1H,dt.J=l6H2fJ=5Hz)- 6 57 (ln d J=16H2), 6.80-7.30 (l0H,m), o I I 9,39 (1H,dd,J=5Hz,J=2H2) Exempel 5 l,l3 g trifenylfosfin sattes till en lösning av 870 mg (E)- -3-/4-(tert.-butyldimetylsilyloximetyl)fenyl/allylalkohol och l,3l g koltetrabromid löst i 9 ml tetrahydrofuran, under iskylning i en kväveatmosfär. Blandningen omrördes en timme vid rumstemperatur och gav en lösning som innehöll (E)-3-/4- -(tert.-butyldimetylsilyloximetyl)fenyl/allylbromid. Till denna lösning sattes en lösning av 430 mg trietylamin och 950 mg 5-(piperazin-l-yl)-10,ll-dihydro-SH-benso/4,5/cyklo- hepta-/l,2-b/pyridin-dihydrat löst i 10 ml metylenklorid, under iskylning. Blandningen omrördes en timme vid rumstempera- tur. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under redu- cerat tryck. Återstoden blandades med 20 ml vatten och 30 ml etylacetat. Det organiska skiktet separerades och 20 ml vatten sattes därtill. Blandningen justerades till pH l,0 med utspädd 508 347 63 saltsyra. Vattenskiktet separerades och 30 ml etylacetat till- sattes. Blandningen justerades till pH 9,0 med natriumkarbo- nat. Det organiska skiktet separerades, tvättades med vatten och en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning, och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Återstoden renades medelst kolonnkromatografi (elueringsmedel: n-hexan/aceton = 2/1) och gav 390 mg färglös fast 5-/4-/(E)-3-(4-hydroximetyl- fenyl)allyl/piperazin-l-yl/-10,ll-dihydro-SH-benso/4,5/- cyklohepta/l,2-b/pyridin.
IR (KBI) cm_l: 3400, 2800, 1440, ll40, 1000, 760 NMR Svärde; 2.36 (8H,bs), 2.50-3.50 (m) SH, 3.08 (d,J=5Hz) 3.55-4.50 (m) 3H, 3.92 (S) 4.64 (2H,s), 6.13 (1H,dt,J=16Hz,J=5Hz), 6_5l (lH,d,J=l6HZ), 6.76-7.64 (l0H,m), 8.36 (1n,aa,J=5nz,J=2nz> Följande förening erhölls på liknande sätt: o 5-/4-/(E)-3-(4-hydroxifenyl)allyl/piperazin-l-yl/-10,ll- dihydro-5H-benso/4,5/cyklohepta-/l,2-b/pyridin smä1tpunkt= 202-2o5°c IR (nar) cm'1= 3330, 2990, 2920, 2780, 1595, 1500, 1435, 1265, 1125, 985, 815, 175 NMR (c0c13) 5-värde: 508 347 64 2.41 (8H,bS), 2.62-3.40 (m) 4H, 3.10 (d,J=6Hz) 3.45-4.55 (m) 3H, 3.96 (s) 5.94 (lH,dt,J=l6Hz,J=6HZ), 6.36 (lH,d,J=l6Hz), 6.40-7.65 (llH,m), 8.39 (lHrd-drJ=5H2,J=2HZ) .
Exemgel 6 (l) ll,54 g trifenylfosfin sattes till en lösning av 7,83 g (E)-3-(3-trifenylmetylaminofenyl)allylalkohol och 14,59 g koltetrabromid löst i 60 ml tetrahydrofuran, under iskylning.
Blandningen omrördes en timme vid samma temperatur ocn gav en tetrahydrofuran-lösning av (N)-(3-trifenylmetylamino- fenyl)allylbromid. Till denna lösning sattes 4,45 g trietyl- amin och 6,47 g 3-nitro-5-(piperazin-l-yl)-l0,ll-dihydro-5H- dibenso/a,d/cyklohepten, under iskylning. Blandningen omrör- des 5 timmar vid rumstemperatur. Till reaktionsblandningen sattes 200 ml vatten och blandningen extraherades med kloro- form. Extraktet tvättades med vatten och torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Återstoden reandes medelst kolonnkromatografi (elueringsmedel: n-hexan/aceton = 3/l) och gav 7,8 g ljusgul oljeartad 3-nitro-5-/4-/(E)-3-(3-tri- fenylmetylaminofenyl)allyl/piperazin-l-yl/-l0,ll-dihydro-5H- dibenso/a,d/cyklohepten.
IR (oblandat) cm_l: 3000, ¿800, 1590, l5l0, 1340, l2l0 (2) 7,0 g 3-nitro-5-/4-/(E)-3-(3-trifenylmetylaminofenyl)- allyl/piperazin-l-yl/-10,ll-dihydro-5H-dibenso/a,d/cyklo- hepten löstes i 20 ml ättiksyra och 20 ml metanol. Lösningen omrördes 2 timmar vid 40OC. Lösningsmedlet avlägsnades genom 508 347 65 destillation under reducerat tryck. Återstoden löstes i 100 ml etylacetat. Lösningen tvättades med en mättad vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning, vatten och en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning i denna ordningsföljd och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Återstoden renades medelst kolonnkromatografi (elueringsmedel: kloroform/etanol = 50/1) och gav 3,77 g ljusgul fast 3-nitro-5-/4-/(E)-3-(3- aminofeny1)al1yl)-piperazin-l-yl/-10,ll-dihydro-5H-dibenso- /a,d/cyklohepten.
IR (KBr) cm_l: 3350, 2800, 1600, 1510, 1340.
Exemgel 7 (1) 1,01 g (E)-3-(1-metyl-6-indolyl)akrylsyra suspenderades i 20 ml metylenklorid. 560 mg trietylamin sattes därtill.
Till blandningen sattes droppvis 570 mg etylklorkarbonat vid -30 till -ZOOC. Blandningen omrördes en timme vid samma tem- peratur. Till reaktionsblandningen sattes 1,73 g 5-(pipera- zin-1-yl)-10,11-dihydro-SH-benso/4,5-/cyklohepta-/l,2-b/- pyridin-dihydrat. Blandningen omrördes en timme vid rums- temperatur. Till reaktionsblandningen sattes 20 ml vatten.
Det organiska skiktet separerades, tvättades med en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Återstoden renades medelst kolonnkromatografi (elueringsmedelz n-hexan/aceton = 5/1) och gav 1,73 g 5-/4-/(E)~3-(l-metyl-6-indolyl)akry1oy1/- piperazin-1-yl/-10,1l-dihydro-5H-benso/4,5/cyklohepta/1,2-b/- pyridin.
IR (KBr) cm_l: 1635, 1590, 1430, 1200, 980, 800, 760. (2) 1,73 g förening erhållen enligt (1) ovan suspenderades i 7,3 ml toluen. Till suspensionen sattes droppvis 2,24 g av en 70%-ig toluenlösning av bis(2-metoxietoxi)aluminium- natriumhydrid vid rumstemperatur. Blandningen omrördes en timme vid samma temperatur. Till reaktionsblandnungen sattes droppvis 15 ml vatten. Blandningen inställdes på pH 1,5 med utspädd saltsyra. Vattenskiktet separerades och 20 ml etylace- 508 347 66 tat sattes därtill. Blandningen inställdes pâ pH 9 med kalium- karbonat. Det organiska skiktet separerades, tvättades med vatten och en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning i denna ordningsföljd och torkades över vattenfritt magnesium- sulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Återstoden renades medelst kolonnkromatogra- fi (elueringsmedel: n-hexan/aceton = 5/1) och gav l,l7 g 5-/4-/(E)-3-(N-metyl-6-indolyl)allyl/piperazin-1-yl/-l0,ll- dihydro-SH-benso/4,5/cyklohepta/l,2-b/pyridin. smä1tpunkt= 168-17o°c (acetonitril) IR (KBr) cm_l: 2940, 2800, 1440, 1340, 1315, ll40, l000, 970, 770.
Exemgel 8 Föreningarna som visas i tabellerna 10, ll, 12, 13, 14, 15 och l6 erhölls på ett sätt som liknar det enligt exemplen l, 2, 3, 4, 5, 6 och 7. 598 347 67 ^N=~nw _~=muw _uw _=~.@~.w .As .=~fi,~@.~|°m.w .^N=@Hflw .w .=Hv~m.w /f="=u|=un=u\ _.~=muw .umwfinw .än .=~.@~.@ m«> .^m _=Hv~«.« _.e .=~.-.«|@m.~ _m@@ _m@@ -H =- ..N=m»w .u _=~.=~.~ _m~HH .oqqfi V .AE .=~,o=.~|~m.~ _m@>~ .QMGN ~«H~H .^wn .=@.m~.~ Aumzv M Auov nwßuw>uw A Huauv mzz .TEU S: luxzøm ax fßfiwaw z z ®ê /1|\ ofi Hamann. < 508 347 68 Aw .=~væm.@ _.N=muw .Q _=~V-.@ .Ae _=°H.æ@.>-«@.@ .^~=@Hnw .Q _=H. //=uuz|=un=u\\ _^~mm"» _~=@fi“w .ua _=A.>H.@ mwß _@~m =| ^w,«@.< .øocfi _°vHH _=mH ^~=mflw _@V-.m _m«~H .mvqfi um» .mn.=«.~ _=p@~ _@~@~ |»~wfiHo ^eVm@.«-o~.~ »mwnmfino .E .=~.~m.æ|«~.@ .AE _==~.æ~.~|~@.> _^N=@H"w .w _=H.~m.@ .^~=@uw _N=@Huw _@@ _=Av@H.@ ^m.~@.~ omß .oßm .=~è ^e.w~.«-~m.m _@QoH .omfifi Qmfi =- ,/=v"=U|zu=u\ ^~=@"w .@.=H.m .ovfifi _@««~ “ .=« å .E.mH.~|m@.~ .o@>~ _Qm@~ <*@~H ..m@ .=æv>~.~ ^~mx. ^.wuuOwV ofi Hfiwnmfi 508 347 69 Émmnw .Nmmnw .nu ._3236 _^e _=-.~m.>|@m.m ^wVHm.~ mv» _=@ ^w.«>.~ .mwa .COCA ^eV@«.«-@m.~ _@«HH _@w~H wzo- /,=U"=u-=U"z\\ .mv *^~=@"w _@Vo~.~ _m««H _=@m~ ^E.mv.~|~@.~ _Q@- _=~m~ .^w@ .mwv>«.~ Aumu. ^~=-w _~=muw .un _mH.mm.w _^e .mQH.~m.>»@w.@ _^~=@H"w .Q .=H.@m.@ _^Nm@"w _N=@H"w .av .=~,=~.@ _=m* .w.~@.m Qqß wz- /mU»=u|=unz\\ ^e,~<.«|c@.~ \m@@ .mmm .~=@nw .@.mH.~ .i . _ ^E.H~ mføß N _^mß _=@.m<.~ .Am .m~.m~.~ _mmHH .ovqfi .@æ>~ .oflmm ^~mx. ^.m»»owv øfl Hflwnme 508 347 70 umuwflæmoumomfiflø us ømuwmfififimuwfluxäo vx uwumomfiæuw us ømumwfififimumfluxäo Na ^~=~nw .~=muw .uu _=~.~«.æ .Ae .=@HV@m.>»@@.@ .^N=@Hflw .w _=Hvmm.@ _AN=@"w .umwfinw .»@ _=H.>~.@ _=m * .w.@@.~ mm» \ ^e.mm.«|«m.m .www .mmm Hu- /,mu"=u-=u"z Aflmwuw _@.HH.~ _mmH~ .@««H ømvum .=« A ^Evm~.~»Q@.~ _QQ@~ _om@~ |wfiHo _^wn .:wvæm.N umU:mHnO ^~=~nw .wmmuw .vw .mH.««.æ _.a _m~.o~.w-@æ.> ..E _mw.@@.>-ow.@ _.N=@Huw .w _=fi.«m.w _^~=m"w _N=@H"w .än _=~.>H.@ .wv@o.< omß I oz- //:un=u|=unz\\ _=~è .E,@æ.«-~m.~ .Good _@«4H Aflmmnw .@v~H.~ .oqmfi _@««~ .=«è .Ev««.~|«@.~ .øfimfi _Qow~ .AWD _=æ.@«.~ Aumx. ^.muuOuV ofi fifiwnmfi 7..
IV nu 71 Gwß _QQ@H .oqfifl _Q-H .gmoU<. =| ,o ,,=u"=u-=U"z\\ .mqqfi _Q@«H .@=@~ .QMQN @~H->- _ / Qmß _Q@@H w /, =u z\\ I. .I UH UI .h _QvHH _Q«qH _o@ß~ .QNQN -H WNH = p = = mv» .www .QQQH .ÅS _33 62; _23 Ûmouí 05.2» Q /=uu=u|=u"z\ .amma .owwfl .cm>~ .o@- ~Q~|mm~ oæß _@@@ _Q@@ _@@~H - Wwflwo- Q /,=u"=U»=u“z\\ _@v«H .Q@«H _@o@H _@@@~ Au v Husu Äumxv mH uxcnrm fix Wm /<\ -ßfiwsw ax Z m /lk 4 HH Hfiwßmß 508 347 72 . =@xw=|= /=uu=u|=uu=u\\ o«> .omm .mmm -»mou<. =| @ N _ .omfifi .o«mH .o~mH _@@- -~|-H oz _ _ _ //=u"u|mun=u\\ @«> ocofi =«~H Qm~H ^ßmou<. =| _ _@«mH _@HmH _=Q@~ _o~@~ @æH|qæH \ø ~oz / //=uuu|=uu=u\\ Qvfifi - =| \Ä N _ _Q«~H _oHm~ _@m>~ .QNQN oz | \ ovfifi N02.. i /IUMmUImUIZ _@ m«> /, .\ .cow .øqm .www .maa .@mou<. Hu- é =u"=u-=unz .mmfifi _@««H _@@>~ .@«m~ omfilwvfi cv» _oH@ .owm ^zum=uV :I E //mu"=u-=u"z\\ _o@@~ _Q«H~ _Q««fi _Qm- ««~-~«H ^.w~»omV HH Hflwnwe fi/ 70 GO PÖ 73 ^N:~nw .Nmmud .um _:HVow.æ _=HH _^~=@H"w _w.~@.@ ^E,«>.>=~@.@ .^~=@"w _~=@H"w _»@ .=Hvo~.@ ^mv@@.~ ~m@ ^wvow.~ omß _@o@H ^Ev«@.«|«@.~ _@«H~ _Q«~H qßfi =| =- @=o| :I _=« *^~=@uw _@.-.m _@««H _Q@«H Q ^E.«~.~|wm.~ .Q@@~ .Q~@~ m*~>~ .Amp _=w,mm.~ ^umx. .w m . S: . @»w>| @ A Huøuv mzz filev .mH Qxcsm mm vx mm m -ufiwem m H \1|/ fifiêzn 2 va mm NH Hflwflmü 508 347 74 ^~=~nw .Nmmuw .vu _=H.@m.æ _.e _=@H.<>.>|«>.@ _^~=@Hflw .w _=Hv@«.@ _^~=@~w _~=@H»w _»@ .=Hv~@.@ ^w.~m.~ owm .oßm .mw _w.~>.~ .QQQH _Q«~H ^a.~@.<|~w.~ .Q@- _Q««H w~H wzol 11 m- =| .=«+ ^~=@"w _@.@Q.~ _@Hmm .@@@fi M ^Ev~«.~|~@.~ .Q@@~ .o<@~ ~*>~H .AWQ .=æV@m.~ ^.m&.
^N=~»w .N=m"w .uu _mH.@«.@ .As .m@H.<@.>|=@.@ _^~=@Hnw .w _=H.~m.@ .^~=m~w _~=@"w _»@ _mH.n~.w mæß .mvqm.m _o~@ .mmm .mo ^m.æ~.~ _=wHH _mmNH ^e,o@.«|~m.~ _o-H _m«vH fimñ =- wzo- =| =| ^~=m"w _@.H~.m .mævfi _o@mA w .=« à As,æ~.~-ow.~ .@m- _@m@~ @*~v~ ..wn _:æ.æm.~ Aummv ..w»»owv NH Hfimnme 5Û8 347 75 ^~=~"w _N=mu@ .vw _=H.@~.@ _^E _=«HV«@.>-~>.@ _.~=@~"w .w .=Hvw~.@ _^~=@uw _~=@Hnw .gu .=fi.@m.m .w.~@.m omß _m@ ^m.Q@.~ .QQQH .QNÄÄ ^Evmm.«|=@.~ .QNNH _=@~H ^~=@"w _ø.mo.~ .øqqfi .omqfi w=o| A@@v|o» :I =| .mv A .e.Q«.m-o@.~ _omß~ .@~@~ .fiwß .=w,@~.~ ^~mz. .~=-w _N=muw .vw _=~.@«.@ _^E .=QHv@~.æ|@w.@ _^Nm@H"w _@ .=fi.~@.@ _^~=m"w _~=@Hn= _»@ .=Hv-.@ omæ ^w.@m.~ .coofl .oqfifl _=~è ^E.@m.«-Qm.~ _o«~H .ovqfi N02- =- =- =- ^~=m"w .@v~H.~ _Q~m~ .ommfi _=« å ^evQm.~-@@.~ _OQw~ _@~@~ .fiwn _=@.@«.~ ^.m&v ^.m@Ho«V NH Hflwnme 508 347 76 ^~=~uv .~=w"w .au .=H.@«.æ .AE .=@.@m.>|~@.@ ..N=@H"w .w .=~.~v.@ .^~=@"w _~=@Hnw _»o _mHV~°.w .Am _=~,@@.m Qwß ^w.~@.~ _o@~ .www _=~+ . . _ _ \ , - ^E.@m «-~@ M QQQH oqfifi mad Q/<\© = ^~=@"w _@.>°.m _mm~H _@««H w _m« ^eV@m.~|~@.~ @@>~ _Q~@~ @.@H~ ..mfl _=@.-.~ Aumx. ^~=~"w .Nmmnw _@@ .=H.@«.@ .AE _=m.@m.>-om.@ _.~=@u1 _~=@H"w .uw _zH.-.@ ^m.«@.~ ^w,mw.m _mNH ^wv~w.m .w.~@.m mwß @=o| wzo- w:ø| ^E,@m.«-«@.~ .mmm _m@QH wqfi ^~=w"w _@V-.m _@@~H _@««~ M _=< * ^E.>m.~-m@.~ .Q=æ~ _@~@~ ~*@ .Awn,_=ævmm.~ ..mz.
E.. ^.muuOwv NA fifiwnmfi 508 547 77 ^N=~»w _N=mnw .vw _=~.Q«.m _^E _=~fi.@@.>|>w.@ .=~ _ ^wvm@.~ omw ^s.~m.«|@@.~ .øwß _ooQH I m- =- =- Hm; _=« É^~mHuw .@v-.~ .ovfifi _m<«H .E,~m.~|@@.~ .QQ@~ .m~m~ _.w@ .=æVQ«.~ .~mx. ^~=~uv .fimmflw .vw .=Hv@m.w _^e _mHH.@@.>-@>.@ .Amp _=H.>m.@ A326 _=m + ^E.@@.«-o@.m - =| =- =- ms- . ^wQ.«m.~ www _=«~ _=< +^E,@m.~-ow.~ \@@@H _m~H~ _^w@ .=w,«~.~ _Q««~ _@Q@N _^N=~"w .w _æmV@@.~ ^.m&, ^.w@~ow. NH Hflwnme 508 347 78 ^N=~"w _~=m"w .vw .=H.=<.æ _^N=ænw .w .=~v@@.> ^N=muw .@,æ«.> _m@~ . _ ^e.«@ ßloæ Q _ _.~=@H"w .u _=~V~@.@ ßwmmnw .N=@~"w .ya _mfiVH~.@ _ .wVmm.~ mwß w=~om- =| =| =- =~ *^EV@m.«-@m.~ _Qw@ .mmm ^N=m"w _@V«fl.m _mwQH _m«H~ amd _=> .w.H=.m _momH _m~«H % ^E.æ~.~-o>.~ _Qm- _@~@~ @«~mH _^wQ _=wVmm.~ .umxv ^~=~"@ .Nmmuw .ßw .=fi.@«.m .AE .==H.wm.>-«~.@ .^~:@H"w .w .=H,><.@ _^~=muw _N=@H"w .ßw _=Av~H.@ ^w.~m.m mm» .=mè ^e.@m.«|~m.m .mwß _o>m wzw» =| m1 =| ^~=muw _@v@Q.m _Q@@H _QvHfi qmfi .=«* ^e.@«.m-~@.~ _=«qfi .o@«~ % .=~H * ^w.««.~ .omßw _@~@~ w*~mH .wQV>m.~ ^~m¥. ^.muwOwV NH flfiwßmü 508 347 79 .uwvmwfiänfwfifl .HS UßHwwHHHNuwHHXEO uwumH>moumowHflø|couwum us umummfififimuwfiuxëo Hocmuw H: wmuwwflflfiøumfiuxëo Hocoxfimñæaoumomfi us umuwwflflflwumfiuxëo ßßßmwümfiäßw .H5 UNHQWfiAHMNWflHXEO ^~=~uw .Nmmnw .vw .=HVQ«.w _.e _=@H.@@.~|Q@.@ _A~=HH"w .~=@H”w .uu _=Hv@@.@ .^~=@Hnw .w .=H.Hm.@ .AN=muw _N=@~uw .um _=fi,@H.@ .AN=H"w _N=æ~"w .vw _m~,>w.m _AN=H"w _N=-"w .vw _=H.@H.m Qwß _@m@ Nmuumu» =, =- 1- ^w.mm.~ _QH@ _@~@ _=~ à^Ev@@.«-Q@.~ .OQCH .oqfifi ßmfl _ ^N=m"w _@v@H.m _@-H _Q««H % :V å ^EV@«.~1@@.~ _o@- .@~@~ m*@~H .Amp _=ævw~.~ Aumx. ^.m»~owv NH Hfiwnme mun NK QX mK NK 508 547 80 ^~=~uw .ummuw .vu _=Hvmm.m _^e .m~H.«@.>-«w.@ _^~=@"w _N=@~"w .ua _=H.@A.w ^mV<@.m mm» _m@~ .mmm .QQQH _@«HH ~ :M *.Ev@m.«-wm.~ _@@- .mfimfi QMH =| =- Hu» _ *^N=@u@ .@.mH.~ _Q<«H .owmfl à =« ^E.æm.~|o>.~ .o@>~ .Qmm~ @*w- .Amp .=w.@m.~ .umxv m Aoøv "wøHw> |@ . fiunu. mzz H-e0 Umfi uxcøm m «m mm lQaWEw v MH fiawflmß 1 z z z m , \ . z m mm 508 347 81 ^N=~flw .~=m"w .vu _=~.H«.m .^E .=@H.v@.ß|=æ.@ _^~=@~"w .u _=Hv~m.@ .^~=m"w .N=@H"w .uu .m~v@H.@ wmß .w.~@.~ _o~@ .QQQH Hu- =| =- _=~ +^E,@v.v-@m.~ .omøfi .QQHH Awzmuw .nv>H.m .omvfi .mævfi Umuum .=« à .E.@«.~|@@.~ _@oæ~ _m~@~ |wfi~o .Amp .zwvmv.m umvcmfino ^~=~"w .wmmuw .uu .=HvQ«.w .^E .m@H.Q@.~|«æ.w .^~=@H~w .@..=A.om.@ _^~=m"w _~=@Hnw .Un _=~væfi.@ Qwß _ ^m,@m.~ .www _Q@@~ wmwflw _=m* _Q«HH _c@«H _ =- HU- =- ^e.«@.«-~m.~ ^~=m"w .@.mH.m .=v à ^E,æ«.~;v@.~ ._w2 _=@,~«.~ .amma .mmmfl _om- _o~m~ amøcmfino ^.wuuOmv ma Hfimnmß 508 547 82 ^~=~nw _~=mu= .we _=~.Q@.@ _.E .=mv«@.~|@>.@ _.N=@~"w .u _=~,>«.@ ..N=@uw .wmwfiuw .uu .=H.«~.@ .=m * .w.«@.m mfiß ^e.@m.«-o@.~ .mmm .mmm Hu- Hu- ml _=« *^~=m"= _@voH.~ _m~HH .oqqñ ßmfi .a.@«.~-=w.~ _Q@>~ .QNQN m.@~H ..wQ .=@.wm.~ umwcwflno ^~=~uw .N=mflw .uu _=H.Q«.@ _.e _=@,@m.>|«w.@ ..~=@Hnw .w .=Hv~æ.@ _^~=@"w _~=@Hnw _~w .=Hv>H.w owß _mw> Aw.«@.~ .mwm .maa du- =| Hu; _=~ ë^:.@m.«-~@.~ .møfifl .ovfifi wmwfim ^~m@"» _@.~H.~ _Q«<~ _Qwv~ . .mv à ^E.æ~.m-~@.~ .@m- _m~mN _.wQ _=@.@~.~ @~@=m~no ^.w»»ow. MH Hfiwnma 508 347 83 ^~=~«w .wmmuw .vw .=fivov.@ .Ae .=QH,«@.>-«@.@ .^~=@H"w .w .=Hvæm.w .^N=m"w .Nmæfiuw .gu .=~.m~.@ mmß .mmè ^w.m@.~ .mmm .mmm ømuuø :I mmu- =| ^e.«m.«|m@.~ .WNHH .owdfl |wflHo .=« +^~=muw .@.«H.~ .mwmfl .oqqfi ^E,wm.~-«@.~ .Qæ>~ .QNQN .Amp .=æ.H«.~ ußøcmfino A~=~nw .wmmnw .wc .=H.H<.@ .AE .=@.«@.>-o>.@ .^~=@H"w .u .=H.w«.@ ..~=muw .~=@H"w .gu .:~.-.@ mwß wmuum .oßw .Good |w«Ho m- m- :I _ * .wV@@.~ :M .ev@~.«-~m.~ .oqfifi .QQNA .mvvfi .oflmfi *^~=m»w .@.«~.~ s :Q ^e.æ«.~-@>.~ .Qow~ .ommw .Amp .m@v«@.~-o~.~ »@@=mfino ^.mß~ow. mä fifiwnmß 508 547 84 AN=~"w .N=muw .vw _=~.Q«.æ _.a .=QHv@m.>|@w.@ _^~=@H"w .w _=H.o~.@ _^~=@»@ .wmwfinw .gu _=H,@o.@ ^w.«@.m .=m* ^svmm.«|@w.~ oqß .www =| =- 0:- .=« +^~=@nw .@v~H.~ QQQH _mm- amd .e.«~.~|m@.~ .oqqfi _o@«H _ _=HHè ^wQ.@~.~ .Qæ>~ .@~@~ ~«@mH Awv=m.~ Aumz. ^~m~nw _~=m~w .ou _mfl.=«.w ..E _=@H.«@.~-mw.@ _^~=@Hnw .u _=~,~m.@ _.~=m~w .wmwfiuw .uu _=H.-.@ ^w.q@.m owß _o@m 1 =- zu- =; .mm *^E,«m.«|H@.~ .mmm _mm~H A~=mu~ .@.~H.~ .E.@~.~|~@.~ _^mQ _=@.@~.~ .rv _=««H _m-~ .Qm>~ _@~@~ .umxv ^.muuOwv ma Hfiwnmß 508 347 85 A~=~flw _N=m"w .vw _=~.@«.w sar: .:o~.mm.ß|mæ.w .^~=@Huw .w _=HV@«.@ _^~=m"w _~=@~"» .uu .=~v~H.@ ^m.~m.m _=~ * _ . _ Aevßm «|~@ M Qwß am» 0:» =| =| _ _.~=muw .@.@o.~ .www .mmm =« ^sV>~.m-~@.~ _m~HH _ov«H mwfi ^mnv>~.~ .Qm>~ .QMQN >~H .w.o~.~ Aumz. ^~=~"w .~=muw .vw .=fi.@«.w .AE .=@HV@m.~|mæ.@ _^~=@~nw _@ .=HvQm.@ .^N=m"w .N=@H~= _»@ .=~.m~.@ ^w.~@.~ Qßß ÃÄWA . . _ ~ I l ^s.mm «-~@ M oæß Qßm m- Q: = _ _^~=m"w _@v@@.~ _m@@ .omflfl :Q ^E,@~.~|m@.~ _m«AH .oqvë qwfi ^wQ.>~.~ _=@ß~ .Q~@~ NHH .=HH Å N* ^m.@~.~ ^.mx, ^.mp~ow. md Hfiwnßa 508 347 86 ^~z~"w _~=mnw _@w _=H,o«.@ _.e _=~Vw~.@|@m.> _^e _=æv«@.>|«æ.@ _^~=@H»w _@ _=HV@@.@ _^N=m"w _~=@Hnw _@w _=Hvv~.@ _ ^wvm@.m mmß _mmm =- oz- =| :M ^E.«m.«|@@.m _m-H _om- umuwm _ ^~=muw _@.mH.~ _O««H _Q~m~ fwflfio =« _ ^e.@m.~-@@.~ _Q=@~ _O~m~ _^wn _=@.o«.~ pwøcmflno ^~=~"w _~=mflw _@@ _=~vQ«.@ _.E _:°H.@m.>|~@.@ _^~=@~"w _@ _=~vQm.@ _^~=@~w _N=@Hnw _»ø _=H.~H.@ _ à ^w.m@.m :M ^ev@m.«-~@.~ mwß umlfi =- ml ^N=@nw _n.@Q.m _m@m _mm@ _=m A .e.@~.m|H@.~ _@vH~ _m««H Qwfi _^m@ _=wv>m.~ _QQæ~ _m«@~ @«@~H _^~=>uw .w _=@V-.H .~mx. ^.wuuOuv mfl Hfiwnmß SÜ8'347 87 ^N=~"» .~=m"w .vv .=H.Q«.@ .AE .=m~.mm.>--.@ .^~=@~nw .u .=Hvm<.@ .A~=@uw .N=@~"w .ua .=H.-.@ mmß .=m Å .w.mm.m .mwm .mmm =| Am@Y.o- =| .e,mm.«|~@.~ .mmflfi .QVNH wmuum .mv +^~=@"w .@.w=.~ .o««~ .oæwfi |@fifio .e.@~.~-~@.~ .oæßw .o~m~ .Ann .=æ,>~.~ »ßwcmñno ^~=~nw .wmmuw .un .=~V@«.æ .Ae .=mHv>@.>-@w.@ .^~=@~"w .w .=H.>m.@ .^~=@~w .N=@H"w .ga .=~vH~.@ ^wv«@.~ owß .oßm A@@V| m1 :I .=~ ^ev~m.«|m@.~ .Good .oqflfi ^~=@"w .@.~H.~ .oqqfi .oævfi wwfi .mv à ^s.«m.m|@@.~ .@@@~ .QMQN @.mm~ .Amp .=@v@~.~ ^.mx. ^.w@»ow. MH Hfiwnma 508 347 88 ^E .=~.~m.æ-Q~.@ _.e _=H~V~@.>|°@.@ _.N=@~nw .w _=fi.Q@.@ owß _Q@@ .^~=@~w _~=@~"w _@@ .=fi,«~.@ _@~@~ _o~HH z .m.«o.« .@-H .Q>- ^wVYo| @=o| =1 _=@ .m.=æ.~ .@~«H _o««~ ^E.«@.««Q@.m .cava .oßmfi _=~H A^N=@nw .@v>~.~ _o@>~ .o~@~ AEV=m.~-@~.~ ^.mx. ^~=~uw _N=m"w .wo .=Hvæm.m .^N=~"» .o _=H,w~.@ .Ae .=°H.~m.>-~@.@ _^N=mH"= .w .=H.~m.@ owß _@>m _^~=@nv _~mmH"w _»c .=~.«~.@ _oQ=~ .Q«H~ Am. ~@.m _Qm- _Q««H wzo» ~=zou« =| _=@+ ^eVom.«|~@.~ _o@«H _@wm~ ^~=@"1 _@.m~.~ .owwfl .coww _=« _ .E.ß«.m|<>.~ .QNON .oæqm .Amp .=wvm«.~ ^.m&. ^.wuuOwv ma HHWQMB Ü/ Åu| 73 nO 89 umvwumfiæuwluwuwfiæmoumomflflw H: wmuwmfiflfimumfiuxëø mx umumH>uwfl© us ømuwmflflfimumfluxäo wx Hocmvw us mmuwmfififimumfiuxšo wx fiocoxfiøfiæmoumomfl us øøuwmflfiflmumfiuxëo ma umuwumfiæuw us mmuwmflflfimumfluxëo Nx AE .mmvom.æ|o~.æ .As .=HHv@@.>|o~.w .^~=@H"w .w _=H.Q«.@ _^~=@"w .N=@H"w .ßø .:~v~@.@ øwß ^mvmm.m _o>m _ooo~ z _=@ ^w,@~.~ _QmQH _@mHH wzol Anwwol =- ^EV@@.«-@@.~ .QQNH _o>~H _^~=@uw .@v>c.~ .Q~«~ .øqvfi wmwfim s =« .E.@q.~-@@.~ .ooww _@~@~ .fiwp _=@.@m.~ Qæucmfino ^.wuHOwv MH HHQQGE 508 347 90 uwuwfiæmoumømfiMwaflosøxflmfiæmoumowfi us ømummfiflfimumfiuxëo oflx umuwumfiæuw us umuwmflfifimumfluxšo Nx ^~=~"w _~=m"w _@@ .=MvM«.M .AE _=M.@M.M|«M.@ _.~=@Hnw .w _=Mv«M.@ .fiwmmuw .wmwfinw .Mo _=M.@M.@ Hu &@ M » \\:/ z z /||\ Mu 2 ^wVMM.M MMM u u s AEVMM «|«@ M .MMM MMM MMM ^~=mnw .u.MM.M _QqMA .QMMM M .i .E,MM.M|@w.M _Q=MM _Q@MM ~«M«M ..e _=M.«@.~;@M.M fiumxv .~=~“w .~=Muw .vw .mMvMM.M _^e _=MM.«M.M-@M.M MMM _M@M _^~=@"w .Q _=H.«M.M _°vM _@QQM .|J .wv«M.M _o _=M + . . _ _ /||\ ^e.~M v-«@ M MMMH cqvfl wz 2 è^~=@"w _@VMH.M _MM«M .QMMM MWM ~ :M ^EV«M.M|@@.~ _M>M~ .OMMM QHMMMM _^wn _xM.MM.~ .Am .=M.MQ.~ ^.m¥.
M Auov ~x==c "o©um>| w Ä Huouv mzz Eu "mH nufimëm vfi flfiwflmfi 508 347 9l omß _@>> .mma \O/ ~ _ z _Q>m .mmm omofi Qßm .omm .QVHH ^=ø@m. _o~H~ .øvfifi _m«~H .=oQm. _@v«~ _@oæ~ _o~m~ mwfilmwfi .@«~ .OMQN mßfilßßfi mßæ .QQQH _OqHH o\|»o Qvß .omß _mm~H _@æ- _m««H fimogm. 1. _o~@ _m@m _=~HH ^<@HV .mwqfi .@æ>~ ~@m@~ Q@~1æ@H .o««~ _Q@>~ _m~@~ mmfifwmfi Auov Auov HIEO "^umxv mH uxcflm M H|EU H^umxv mw uxcflm |aHmEw rufiwšm m/(\7/\z z. /:|\ 2 \ ma fiflwßmä 508 347 92 mm» zwz .mwm .mmm .mmfifi ^»mou<.
.Q««H _°@>~ _QHm~ mmH|~m~ m mf Qwß z\ /Z m .mmm _m~HH _mv«H | @@@v| Qom _°o@H .Q«Hñ ^=o@mv @m@v _@ow~ .o~@~ .@<~m _ .ovvfi _o@>~ .@~@~ ~>~|~>~ ^@@ou<, om» .@=H=H@ø w owß ulfl .oßo .Coca _o«H~ |~wc=mwV .www .mmm .mmfifi | m .|@ß@@V| .oqqfi _@æ>~ _Q~@~ m@H-~mH _°««H .@m>~ .Qmm~ fiu Qwß .ooofi owß _o=oH _@«HH _@<«H _Q@m~ 1 %m@v| .oñfifi _m~HH .QQNÄ - %@@va .ommfi .@@æ~ .m~m~ :m-»|o .Q««~ .o=æ~ .@~m~ .m|~»o z cßm .coed _o«HH ms Qfiæ .good _@«~H - ms .cqqfi _@@@~ _o~@~ Uwßumwfifio w _@««H _@@@~ _o~@~ »m@=mHno ^.w»~ow. mä Hfiwnma Hcl AW 5{)8 93 =@> z.1z= owß _m@@ um» z .QCQH _ _ 1 = _m@m .mmfifl _mH~H 1 a ovfifi Qqvñ z .o««H _°°m~ .m~@~ »mw.~o .ooww _@Q@~ .o=«m Qmøcøfino .mHo=u 1mo~mv . mwß _@@> .@=fi=Hw@ m%¶@f@@w1 _m@m .gosa _Q~HH 1»«@=@m. Qßm _=°@H _m-~ ^»mou<. _=««~ _=@>~ _@~@~ >w~1«æ~ _m«HH .Q««fi .Q@>~ ~«H1Q@H Omß _Q@@ _m@@ _m~HH =\w41 owß .oqvfi _@@æ~ .@~@~ >H@o _ _o@QH .oqflfi _o««~ 1 Åämwcv _Q@@~ _@oæ~ _m~@~ omv \z/ z z= cwß Dwß A%@wT1 ~@@@ .ocofl .QQAH 1 .maa .mmflfi _m««H 1 _Q««H .@@æ~ .m~@~ =@w~ .QNQN _o«~m wßß _@>@ .omm A =@x@= omß .omm A Hfi.@@= m@@=@w% _o«HH _@@~H .ovvfl 1:, ß1@¶v| .mmm .omm _Q _@wmH _@o@~ _m~@~ ~ñ~1@oH m _o«<fi _o@>~ _m~m~ w-1-H ^.m~»owV mfi Hfiwnwe 508 347 94 owß .oßm _@=@H Å fi@~U@= cm» .Good z~o _Q@~H _@@~H _@<«H -o»@u<. @@wv| _o«H~ _=@- _=« .Q~>~ _@Qæ~ _m~@~ NNAIQNÄ wzoou .@~m~ .=@>~ .Q~@~ Qæß _@@=~ Noz owß _=@~ .ovfifi _Q~m~ _@v«~ | .oqfifi _=m- _Q««H | _@NmH .Q@w~ .QNQN .owmfi _Q°w~ .o~@~ wzo mm» _m@@ _ .mßm .mmfifi _o@~H COCA _m=HH _mmHH um d o _32 _33 .mama - äo .S2 _32 _33 I .N _@H@~ _@@ß~ _Q~@~ N02 _Q~mH .@@>~ _m~m~ øz owß .mmm .mmfifi .omwfi ß\/O .mmm .mmm .omofi .cmmfi _Qq@H _@~mH 1 _mmHH _m@~H .oqqfi - @=o _@H@H _@@>~ _@~@~ N02 _oæmH .o@>~ .m~m~ oßß w .mwß .@~w .oßm w mmm .mmm :moof .mmm .onda Sv: Aumcucv .mmfifi _Q<«~ .@>>~ o@H-@mH _=w«fi _=m- _o~@~ mHH- ^.muuOwv ma flfiwnmß 3147 95 oo» _ooo _ooo_ _ . _ fl av: Umuum o com oooo oooo .oooo -wofio =\ .ooofi _o«~H _oooH Aoooooo w omocmfinc _o«o~ _ooo~ .o~o~ ooH|oo~ mo» .ooo .ooo ooo .ooo Aooo .mood _oooH .ooofl umoum _oooo .oooo _oo~H -ooouoo o _o~oH .ooo~ _ooo~ |vo~o _oooH _ooo~ ooooo -~-oHH oæcomfino ooo _ooo _ooo .ooofi Awuo ooo _oooH _oo~o .mood _oooH - o _ooHH .mono _oooo _oooo _ooo~ _o~o~ .oomo _oooN .ooo~ ooH|moH ooofi _oooH ooo _ _oo~H _omoH _ooo~ ømouw _ooo .ooo _mooH ^<@Ho _oooH _ooo~ .oooo -wooo _oooH _oo- _o«o~ ooolomfi du Ho omwomono ooß ooo _oooH .ooo _ooo _oooH ooooo _oooo _oo«~ | =\z/= _o _ooo~ _ooo~ _oooN . _o~m~ .oo>~ _ooo~ A. muuomv mH Hfiwnmß 508 347 96 www www .www .www .www .wwww .wwfiw w .wwww .wwww .wwww ^ .wwww .wwww .wwww wwH|wwH o .wwww .wwww .wwww HwH|wwH woz www .www .www wwx@=»= www .oN= .wwww .wwww .wwww |wwou .wwww .wwww .wHw~ wwwlwwfl wzo .wwww .www~ .wwww Hwwlwwfi z www .www \ / www z\ w .www .www .wwww .www .wwww .wwww Awwowww Aïßwvu wwww .wwww .wwww 1 N .wwww .wwww .wwww wwH-wwH .wwww .wwww .w~w~ wzo oz Noz . wwww .wwww www www w .wwww .wwww .wwww wwowww .www .wwww .wwww ^ wwwwwww m¶J@|@ä| .oæmfi .coæw .Oman mæflsmæfl m:O .ovwfi _oæßN wmwmm væfllmæfi ^.muuOwV ma Hfiwnmë 508 347 97 QQQH oßß _Q>m _=@o~ . ~@.&«= mm _@«- .QNMH .ovqfi | 2 o _@<- .mfimfi ~Q«~H |o@wu<, .omwfi .ooww .m~@~ @wm@\m .oqqfi _Q@@~ _oo«~ Qß~-æ@~ mßß .mfiæ .www _m~HA .mwwfl .mmwfi .aømfi _m@m~ .oæßm =o owß _Q@QH _Q«~H 1 =o .QNQN _Q@@~ _omm~ w@~-~@~ .ovvfi .oo@~ _@@«~ ^.muuOwv ma fifiwnøh 508 347 98 Qwß _o@> _@@@~ .omwfi _Q«- _@m«H Umuuø .mæqfi _m~mH .m~@~ 1wfifio 0:0 Q«- ^ =wxo@Q. mu. »mwcßfino wzo wzo .ofimfi .o@>~ _m~@~ m>~|-fi \O/ of. z. z om» ~o«mH _@Q@H _o«HH _oq~H .ofimfi .@@>~ _Qo@~ Noz _QHm~ _ooæ~ _m~@~ ßUov, AUoV.
Also "^umxv mH uxcsa m eo flfiumxv mw uxcsm m |gHmew A- |»Hwem m/§\/(xz z /||\ N02 wa Hflwnmm. fl/ 14. 2).. 5(}8 99 ovß .owm .mmm Û \ omß Qvflfi .QQMH | z z«»ß%Lw1 .omfifi .Q««~ .oomñ _: .QHWH .@@@~ .m~m~ /1\. .omwfl .o@>~ .comm mzou Qwß .mmß .øßm .oocd Qom 2 .OQHH .ovmfi .mdmfi @~»»w .QOQH .QMHH .øqvfi - .ommfi .Q@- .m~@~ -wfifio .mama .@@- .m~@~ »~w=-no Nwzz Qmß .mmm .QQQH oæß .QQQH |. @@l| .cwfifi .ovmfi .ømvfi ^Umøu<. .oqfifi .øvmfi .mdmfi mzmw» .mfimfi .oomm .omwm ~>~-H>H ~@=z~ow .omwfi .@oæ~ .o«@~ om» omß .oßa .mmm .QMHH Gao. .avfifl .ovmfi «. ü o .WMNH .mmmfi .owqfi =ßxofl@. .mfimfi .@o@~ .m~@~ zuux .QHWH .Q@>~ .m~@~ Hwfilcæfi wzø mmfifl oqmfl .mfimfi ^~mou<. @@wíw|. .@«- .ovmfi .momfl ^~møU<. w=o|¿æ¶@æY| .oæmfl .=æ>~ .@~@~ @mH-@- wzo .oowfi .m-~ .QHQN HmH-~«H ^.muuOwv mfi Hfiwßmß 508 347 100 wz I oßa _Q@@H z .ovfifi .owmfi .=~mH 1 Z |. Qqmfi .ofimfi - .@o@~ .m~@~ .ommm .oowfi .°=@~ _=m- ~== mwm = cm» .good _QmH~ .ovmfi ^~@oU<. ^wz@:/ .onda .ovmfi _Q~mH | =z .mfimfi _@@æN .QMQN wmfilmmfi z .Qo@~ _o~@~ _@mQm ruuz Qßß wzo .gßm _Qm~H _@«- %ß@@wT| Q-H _m«~H - N _@~mH _O@@~ _QQ«~ moH|æ@H =o _Q~mH .om>~ .@~@~ oz ^m@H ovfifi ß%@¶v| @-~ _@mm~ -@mou<. ~U.@%@@¶v| _@«- .mqmfi _=@«H - o _@~m~ _=@>~ _@~@~ -H|w~H HU _m~m~ .o@>~ _Q~m~ mwß .www _@>@ Owß _=~@ 2 .mmm .oqflfi .ævmfi ^umou .mfimfi Sæßw .mwmw mmfluæmfi m: .mflmfi .omßm ~omm~ mmfinmmfi ^.w@~owv wfi Hfiwnmß 508 347 101 Exemgel 9 3,29 g 5-/4-/(E)-3-(4-metoxi-3-nitrofenyl)-allyl/piperazin- -l-yl/-l0,ll-dihydro-5H-benso/4,5/cyklohepta/l,2-b/pyridin löstes i 40 ml 80%-ig etanol. 3,91 g av ett järnpulver och 0,7 ml lN saltsyra sattes därtill. Blandningen omrördes 3 timmar vid SOOCL Reaktionsblandningen kyldes till rumstempera- tur och neutraliserades med en 10%-ig vattenhaltig natrium- hydroxidlösning. Till den erhållna blandningen sattes 65 ml kloroform och 20 ml vatten. De bildade olösliga bestånds- delarna avlägsnades genom filtrering. Ett organiskt skikt separerades från filtratet, tvättades med vatten och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsandes genom destillation under reducerat tryck. Återstoden renades medelst kolonnkromatografi (elueringsmedel: kloroform/meta- nol = 30/l) och gav 2,47 g ljusgul fast 5-/4-/(E)-3-(3- amino-4-metoxifenyl)allyl/piperazin-l-yl/-10,ll-dihydro-5H- benso/4,5/cyklohepta/l,2-b/pyridin.
IR (KBr) cm_l: 3450, 3350, 2920, 2780, 1500, 1435, 1230, 1130, 995, 960, 780, 760.
NMR 2.37(8H, bs), 2.66-3.34(m) } 3.07(d, J=6Hz) 3.62-4.52(m) 3.7Û(bs) 8H, 3.82(S) 3.93(s) 5.97(lH, dt, J=l6Hz, J=6HZ), e.37<1a, d, J=1sHz), 6.69-7.zs(sa, my, 7.45(lH, dd, J=7Hz, J=2Hz), 8.38(lH, då, J=5HZ, J=2H2) 508 347 102 Exemgel 10 I 22 ml pyridin löstes 2,20 g 5-/4-/(E)-3-(3-amino-4-metoxi- fenyl)allyl/-piperazin-l-yl/-10,ll-dihydro-SH-benso/4,5/- cyklohepta/1,2-b/pyridin. Till lösningen sattes 690 mg metan- sulfonylklorid under iskylning. Blandningen omrördes 30 minu- ter vid sama temperatur. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Återstoden renades medelst kolonnkromatografi (elueringsmedelz kloroform/metanol = 50/1) och gav 920 mg färglös fast 5-/4-/(E)-3-metyl-sulfonylamino- -4-metoxifenyl)allyl/piperazin-1-yl/-10,1l-dihydro-5H-benso- /4,5-b/cyklchepta/l,2-b/pyridin.
IR (KBI) Cm_l: 3350, 2910, 2800, 1500, 1440, 1260, 1150, 1120, 995, 965, 780, 760.
NMR (CDC13) S-värde: 2,39 (SH, bs), 2.66-3.34(m) 2.93(s) 7H, 3.10(d, J=5Hz) 3.65-4.5l(m) 3.ß7(s) SH. 3.95(s) 6.09(1H, dn, J=16Hz, J=5nz), e.47(1H, d, J=16Hz), 6.75-7.54(lH, m), s.4o(1H. dd. J=5H2- J=2H2> Följande förening erhölls på ett liknande sätt: o 3-Nitro-5-/4-/(E)-3-(3-metylsulfonylaminofenyl)-allyl/- piperazin-1-yl/-10,ll-dihydro-SH-dibenso/a,b/cyklohepten IR (KBr) cm_l: 2800, 1600, 1580, l5l0, 1340, 1150, 970. l03 Exemgel ll I 20 ml etanol löstes 1,05 g 5-/4-/(E)-3-fenylallyl/-pipera- zin-1-yl/-7-tert.-butyldimetylsilyloxi-10,ll-dihydro-5H- benso/4,5-/cyklohepta-/1,2-b/pyridin. Lösningen inställdes på pH 0,5 med 6N saltsyra och omrördes därefter 12 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen inställdes på pH 8,0 med en 10%-ig vattenhaltig natriumhydroxidlösning. Lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck.
Till återstoden sattes 20 ml vatten och 20 ml etylacetat.
Det organiska skiktet avskildes, tvättades med vatten och en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning i denna ordnings- följd och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Återstoden renades medelst kolonnkromatografi (eluerings- medel: n-hexan/aceton = 2/1) och gav 600 mg 5-/4-/(E)-3- fenylallyl/piperazin-1-yl/-7-hydroxi-10,ll-dihydro-5H- benso/4,5/-cyklohepta/l,2-b/pyridin. Denna omkristallisera- des ur etanol och gav 510 mg färglösa kristaller med en smält- punkt av 136-l40oC.
IR (KBr) cm_l: 3000, 2900, 2800, 1440, 1270, 1130, 990, 960, 860, 740.
Exemgel 12 I 20 ml etanol löstes 2,27 g 5-/4-/(E)-3-(3-metoxikarbonyl- fenyl)al1y1/-piperazin-1-yl/-10,1l-dihydro-5H-benso/4,5/- cyklohepta/1,2-b/pyridin. 320 mg natriumhydroxid sattes där- till. Blandningen âterloppskokades en timme. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Till återstoden sattes 15 ml vatten och 10 ml dietyleter. Bland- ningen inställdes på pH 7,0 med utspädd saltsyra. De erhållna kristallerna tillvaratogs genom filtrering och torkades och gav 1,62 g färglösa kristaller av 5-/4-/(E)-3-karboxifenyl)- allyl/-piperazin-1-yl/-10,l1-dihydro-5H-benso/4,5/cyklohepta- /1,2/pyridin med en smältpunkt av 144°C (sönderdelning).
IR (KBr) cm_l: 3400, 2900, 2800, 1700, 1560, 1440, 1380, 970, 760. 508 547 104 Exemgel 13 I l2 ml etanol löstes 2,26 g 7-acetylamino-5-/4-/(E)-3-feny1- allyl/piperazin-1-yl/-10,l1-dihydro-SH-benso/4,5/-cyk1o- hepta/1,2-b/pyridin. 12 ml av en 50%-ig vattenhaltig kalium- hydroxidlösning sattes därtill. Blandningen âterloppskokades 12 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Till återstoden sattes 30 ml vatten.
Blandningen extraherades med kloroform. Extraktet tvättades med vatten och en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning i denna ordningsföljd och torkades sedan över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Återstoden renades medelst kolonn- kromatografi (elueringsmedel: kloroform/metanol = 40/1) och gav 1,64 g färglös fast 7-amino-5-/4-/(E)-3-fenylallyl/- piperazin-1-yl/-10,1l-dihydro-5H-benso/4,5/cyklohepta- /1,2-b/pyridin.
IR (KBr) cm_l: 2920, 2790, 1610, 1440, 1135, 1000, 965, 745.
Framställningsexempel 1 Tabletter innehållande 10 mg per tablett 5-/4-/(E)-3-(3,Q diklorfenyl)allyl/piperazin-1-yl/-10,ll-dihydro-5H-benso- /4,5/cyklohepta/1,2-b/pyridin framställdes på ett sätt känt per se med användning av följande tillsatser (bindelösnings- medel: H20) Per 10.000 tabletter: Ovannämnda förening 100 g Cellulosa 250 g Laktos 300 9 Majsstärkelse 300 g Hydroxipropylcellulosa 40 g Magnesiumstearat 10 g 1000 g 508 347 105 Framställningsexempel 2 Tabletter innehållande 10 mg per tablett 5-/4-/(E)-3-(2,3- diklorfenyl)allyl/-piperazin-l-yl/-l0,ll-dihydro-5H-benso/4,5/- cyklohepta/1,2-b/pyridin framställdes på ett sätt känt per se med användning av följande tillsatser (bindelösningsmedel: H20). ' Per l0.000 tabletter: Ovannämnda förening 100 g Cellulosa 250 g Laktos 300 g Majsstärkelse 300 g Hydroxipropylcellulosa 40 g Magnesiumstearat l0 g 1000 g Framställningsexempel 3 Tabletter innehållande 10 mg per tablett 5-/4-/(E)-3-(3- metoxi-4-nitrofenyl)allyl/piperazin-l-yl/-10,ll-dihydro-5H- benso/4,5/cyklohepta/l,2-b)pyridin framställdes på ett sätt känt per se med användning av följande tillsatser (bindelös- ningsmedel: H20) Per 10.000 tabletter Ovannämnda förening 100 g Cellulosa 250 g Laktos 300 g Majsstärkelse 300 g Hydroxipropylcellulosa 40 g Magnesiumstearat 10 looo g 508 347 106 Framställningsexempel 4 Tabletter innehållande 10 mg per tablett 5-/4-/(E)-3-(3- nitrofenyl)-allyl/piperazin-l-yl/-10,ll-dihydro-5H-benso- /4,5-/cyklohepta/l,2-b/pyridin framställdes på ett sätt känt per se med användning av följande tillsatser (binde- lösningsmedel: H2O): Per 10.000 tabletter: Ovannämnda förening 100 g Cellulosa 250 g Laktos 300 g Majsstärkelse 300 g Hydroxipropylcellulosa 40 g Magnesiumstearat 10 g 1000 g Framställningsexempel 5 Tabletter innehållande 10 mg per tablett 5-/4-/(E)-3-(3,4- dimetoxifenyl)allyl/piperazin-1-yl/-10,ll-dihydro-5H-benso- /4,5/-cyklohepta/l,2-b/pyridin framställdes på ett sätt känt per se med användning av följande tillsatser (bindelösnings- medelä H2O): Per l0.000 tabletter: Ovannämnda förening 100 g Cellulosa 250 9 Laktos 300 g Majsstärkelse 300 g Hydroxipropylcellulosa 40 g Magnesiumstearat 10 g 1000 g 508 347 107 Framställningexempel 6 Tabletter innehållande l0 mg per tablett 5-/4-/(E)-3-(S- nitro-l-naftyl)allyl/piperazin-l+yl/-lO,ll-dihydro-5H-benso- /4,5/cyklohepta/l,2-b/pyridin framställdes på ett sätt känt per se med användning av följande tillsatser (bindelösnings- medel: H2O): Per 10.000 tabletter: Ovannämnda förening l00 g Cellulosa 250 g Laktos 300 g Majsstärkelse 300 g Hydroxipropylcellulosa 40 g Magnesiumstearat 10 1000 g Framställningsexempel 7 Tabletter innehållande 10 mg per tablett 5-/4-/(E)-3-(5- bensotienyl)allyl/piperazin-l-yl/-10,ll-dihydro-5H-benso- /4,5/cyklopehta/l,2-b/pyridin framställdes på ett sätt känt per se med användning av följande tillsatser (bindelösnings- medel: H2O): Per 10.000 tabletter: Ovannämnda förening 100 g Cellulosa 250 g Laktos 300 g Majsstärkelse 300 g Hydroxipropylcellulosa 40 g Magnesiumstearat 10 g 1ooo g 508 347 108 Framställningsexempel 8 Tabletter innehållande 10 mg per tablett 5-/4-/(E)-3- (7-bensotienyl)allyl/-piperazin-l-yl/-10,ll-dihydro-5H- benso/4,5/cyklohepta/l,2-b/pyridin framställdes på ett sätt känt per se med användning av följande tillsatser (binde- lösningsmedel: H2O): Per 10.000 tabletter Ovannämnda förening 100 g Cellulosa 250 g Laktos 300 g Majsstärkelse 300 g Hydroxipropylcellulosa 40 g Magnesiumstearat l0 3 1000 g Framställningsexempel 9 Tabletter innehållande l0 mg per tablett 5-/4-/(E)-3-(8- nitro-l-naftylallyl/piperazin-l-yl/-10,ll-díhydro-5H-benso- /4,5/-cyklohepta/l,2-b/pyridin framställdes på ett sätt känt per se med användning av följande tillsatser (bindelösnings- medel: H2O): Per 10.000 tabletter Ovannämnda förening 100 g Cellulosa 250 g Laktos 300 g Majsstärkelse 300 g Hydroxipropylcellulosa 40 g Magnesiumstearat 10 g 1000 g Cfi ca OO ou 4> “Q 109 Framställningsexegpel 10 Fina granuler innehållande 1 % 5-/4-/(E)-3-(3,4-dik1orfenyl)- allyl/-piperazin-l-yl/-10,ll-dihydro-SH-benso/4,5/cyklo- hepta/1,2-b/pyridin framställdes på ett sätt känt per se med användning av följande tillsatser (bindelösningsmedel: _ H2O): Per l0.000 tabletter Ovannämnda förening l0 g q -stärkelse 240 g Renat sackaros 250 g Laktos . 470 g Polyvinylpyrroldion K-90 30 3 1000 g

Claims (46)

5Û8 347 _ l/C PATENTKRAV
1. Ett piperazinderivat betecknat med följande formel eller ett salt därav: vari A och de båda kolatomerna till vilka A bindes bildar en pyridinring, X betecknar en väteatom, en halogenatom, en lägre alkylgrupp, en skyddad eller oskyddad hydroxylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en skyddad eller oskyddad aminogrupp eller en nitrogrupp, B betecknar en grupp med formeln -CH¿Hg- eller -CH=CH- eller en grupp med formeln -CHZO- eller -CH2S-, vilken som helst av dem kan föreligga i vilken som helst orientering, R* betecknar en väteatom, en halogenatom, en nitrogrupp eller en lägre alkylgrupp, R? betecknar en väteatom, en halogenatom eller en lägre alkylgrupp, R betecknar en fenyl-, naftyl- eller heterocyklisk grupp, som kan vara substituerad med minst en substituent vald ur gruppen bestående av en halogenatom, en skyddad eller oskyddad hydroxylgrupp, en nitrogrupp, en skyd- dad eller oskyddad aminogrupp, en di-(lägre alkyl)amino-grupp, en skyddad eller oskyddad karboxylgrupp, en cyanogrupp, en lägre alkenylgrupp, en formylgrupp, en acetylgrupp, en buty- rylgrupp, en fenylgrupp, en naftylgrupp, en lägre alkenyloxi- grupp, en fenoxigrupp, en naftyloxigrupp, en heterocyklisk grupp, en heterocyklisk-oxigrupp, en lägre alkoxigrupp, en lägre alkyltiogrupp, en lägre alkylsulfinylgrupp, en lägre alkylsulfonylgrupp, en lägre alkylsulfonylaminogrupp, en lägre alkylendioxigrupp och en substituerad eller osubstituerad karbamoyl-, sulfamoyl- eller lägre alkylgrupp; varvid uttryck- IH 508 347 et "heterocyklisk" i "heterocyk1isk“ eller “heterocyklisk-oxi" avser en osubstituerad eller oxogrupp-substituerad pyrrolidi- nyl- eller morfolinyl-grupp eller en tienyl-, furyl-, pyrro- lyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, tiadiazolyl-, oxadiazolyl-, imida- zolyl-, pyridyl-, bensotienyl-, bensofuranyl-, indolyl-, bensimidazolyl-, bensotriazolyl-, bensotiazolyl-, bensoxazo- lyl-, bensotiadiazolyl-, bensoxadiazolyl-, kinolyl-, ftalazyl- eller bensdioxanyl-grupp.
2. Ett piperazinderivat eller ett salt därav enligt patent- kravet 1, k ä n n e t e c k n a t av att X betecknar en väteatom.
3. Ett piperazinderivat eller ett salt därav enligt patent- kraven 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a t av att B betecknar en grupp med formeln -Cflgfig-.
4. Ett piperazinderivat eller ett salt därav enligt något av patentkraven 1-3, k ä n n e t e c k n a t av att RF betecknar en väteatom.
5. Ett piperazinderivat eller ett salt därav enligt något av patentkraven 1-4, k ä n n e t e c k n a t av att R? betecknar en väteatom.
6. Ett piperazinderivat eller ett salt därav enligt patent- kravet l, vari X betecknar en väteatom, en halogenatom, en lägre alkylgrupp, en hydroxylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en aminogrupp eller en nitrogrupp, B betecknar en grupp med formeln -Cflgfig-, R* betecknar en väteatom, en halogenatom, en nitrogrupp eller en lägre alkylgrupp, R2 betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp, R betecknar en fenylgrupp som kan vara substituerad med åtminstone en substituent vald ur grup- pen bestående av en halogenatom, en hydroxylgrupp, en nitro- grupp, en aminogrupp, en karboxylgrupp, en cyanogrupp, en lägre alkenylgrupp, en formylgrupp, en acetylgrupp, en buty- rylgrupp, en fenylgrupp, en naftylgrupp, en aryloxigrupp, en 508 347 ”Ä heterocyklisk grupp, en heterocyklisk-oxigrupp, en lägre alkoxigrupp, en lägre alkoxikarbonylgrupp, en lägre alkyltio- grupp, en lägre alkylsulfinylgrUPP. en lägre alkylsulfonyl- grupp, en lägre alkylsulfonylaminogrupp, en lägre alkylendi- oxigrupp, en karbamoylgrupp cch en substituerad och osubsti- tuerad lägre alkylgrupp; varvid uttrycket "heterocyklisk" i “heterocyklisk" eller "heterocyklisk-oxi" avser en osubstitue- rad eller oxogrupp-substituerad pyrrolidinyl- eller morfoli- nyl-grupp eller en tienyl-, furyl-, pyrrolyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, tiadiazolyl-, oxadiazolyl-, imidazolyl-, pyridyl- \ bensotienyl-, bensofuranyl-, indolyl-, bensimidazolyl-, ben- sotriazolyl-, bensotiazolyl-, bensoxazolyl-, bensotiadiazo- lyl-, bensoxadiazolyl-, kinolyl-, ftalazyl- eller bensdioxa- nyl-grupp.
7. Ett piperazinderivat eller ett salt därav enligt patent- kravet 6, k ä n n e t e c k n a t av att X betecknar en väteatom.
8. Ett piperazinderivat eller ett salt därav enligt patent- kravet 6 eller 7, k ä n n e t e c k n a t av att R* betecknar en väteatom.
9. Ett piperazinderivat eller ett salt därav enligt nagot av patentkraven 6-8, k ä n n e t e c k n a t av att R2 betecknar en väteatom.
10. Ett piperazinderivat eller ett salt därav enligt patent- kravet 1, k ä n n e t e c k n a t av att föreningen väljes från gruppen bestående av: 5-[4-[(E)-3-(3,4-diklorfenyl)allyl]piperazin-l-yl]-10,ll- dihydro-SH-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(2,3-diklorfenyl)allyl]-piperazin-1-yl]-10,ll- dihydro-SH-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(4-metoxi-3-nitrofenyl)allyl]piperazin-l-yl]- 10,ll-dihydro-SH-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(3-nitrofenyl)allyl]piperazin-1-yl]-10,11-dihydro- H3 508 347 SH-benso[4,5]cyklohepta[1,2-b]pyridin, s-[4-[(2)-3-(3,4-aimecoxifenyl)a11y1]p1perazin-1-y1]-10,11- dihydro-SH-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(5-nitro-1-naftyl)allyl]piperazin-1-yl]-10,11- dihydro-SH-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(5-bensotienyl)ally1]piperazin-1-yl]-l0,l1-dihy- dro-SH-benso[4,5]cyklohepta[1,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(7-bensotienyl)allyl]piperazin-1-yl]-10,ll-dihy- dro-5H-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(8-nitro-1-naftyl)allyl]piperazin-1-yl]-10,11- dihydro-SH-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(2-klorfenyl)allyl]piperazin-l-yl]-10,ll-dihydro- 5H-benso[4,5]cyklohepta[l,2-blpyridin, 5-[4-[(E)-3-(3-klorfenyl)allyl]-piperazin-1-yl]-10,ll-dihydro- SH-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(4-klorfenyl)allyl]piperazin-1-yl]-10,ll-dihydro- 5H-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin och 7-klor-5-[4-[(E)-3-fenylallyl]piperazin-1-yl]-10,ll-dihydro- SH-benso[4,5]cyklohepta[1,2-b]pyridin.
11. Ett förfarande för framställning av ett piperazinderivat betecknat med följande formel eller ett salt därav: A R2 B N N \__/ R Rl X vari A och de båda kolatomerna till vilka A bindes bildar en pyridinring, X betecknar en väteatom, en halogenatom, en lägre alkylgrupp, en skyddad eller oskyddad hydroxylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en skyddad eller oskyddad aminogrupp eller en nitrogrupp, B betecknar en grupp med formeln -CH¿Hg- eller 508 347 /W-I -CH=CH- eller en grupp med formeln -CH,0- eller -CH,S-, vilken som helst av dem kan föreligga i vilken som helst orientering, R* betecknar en väteatom, en halogenatom, en nitrogrupp eller en lägre alkylgrupp, R? betecknar en väteatom, en halogenatom eller en lägre alkylgrupp, R betecknar en fenyl-, naftyl- eller heterocyklisk grupp, som kan vara substituerad med minst en substituent vald ur gruppen bestående av en halogenatom, en skyddad eller oskyddad hydroxylgrupp, en nitrogrupp, en skyd- dad eller oskyddad aminogrupp, en di-(lägre alkyl)amino-grupp, en skyddad eller oskyddad karboxylgrupp, en cyanogrupp, en lägre alkenylgrupp, en formylgrupp, en acetylgrupp, en buty- rylgrupp, en fenylgrupp, en naftylgrupp, en lägre alkenyloxi- grupp, en fenoxigrupp, en naftyloxigrupp, en heterocyklisk grupp, en heterocyklisk-oxigrupp. en lägre alkoxigrupp, en lägre alkyltiogrupp, en lägre alkylsulfinylgrupp, en lägre alkylsulfonylgrupp, en lägre alkylsulfonylaminogrupp, en lägre alkylendioxigrupp, en substituerad eller osubstituerad karba- moyl-, sulfamoyl- eller lägre alkylgrupp; varvid uttryc- ket "heterocyklisk" i “heterocyklisk“ eller "heterocyklisk- oxi avser en osubstituerad eller oxogrupp-substituerad pyrro- lidinyl- eller morfolinyl-grupp eller en tienyl-, furyl-, pyrrolyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, tiadiazolyl-, oxadiazolyl-, imidazolyl-, pyridyl-, bensotienyl-, bensofuranyl-, indolyl-, bensimidazolyl-, bensotriazolyl-, bensotiazolyl-, bensoxazo- lyl-, bensotiadiazolyl-, bensoxadiazolyl-, kinolyl-, ftalazyl- eller bensdioxanyl-grupp, k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter en förening med formeln: A vari Y betecknar en lämnande grupp, och A, B och X har den ns* 508 347 ovan angivna betydelsen, med en förening med formeln: HN N \__/ vari RI, R* och R har den ovan angivna betydelsen.
12. Ett förfarande enligt patentkravet ll för framställning av en förening vari X betecknar en väteatom.
13. Ett förfarande enligt patentkravet ll eller 12 för fram- ställning av en förening vari B betecknar en grupp med formeln -cflzcnz- . '
14. Ett förfarande enligt något av patentkraven ll-13 för framställning av en förening vari Rltætecknar en väteatom.
15. Ett förfarande enligt något av patentkraven 11-14 för framställning av en förening vari PF betecknar en vätetom.
16. Ett förfarande enligt patentkravet ll för framställning av en förening vari X betecknar en väteatom, en halogenatom, en lägre alkylgrupp, en hydroxylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en aminogrupp eller en nitrogrupp, B betecknar en grupp med formeln -Cfigfig-, R* betecknar en väteatom, en halogenatom, en nitrogrupp eller en lägre alkylgrupp, R* betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp, R betecknar en fenylgrupp som kan vara substituerad med minst en substituent vald ur gruppen bestående av en halogenatom, en hydroxylgruPPf en nitrogrupp, en aminogruPP. en karboxylgrupp. en cyanogruPP. en lägre alkenylgrupp, en formylgrupp, en acetylgrupp, en butyrylgrupp, en fenylgrupp, en naftylgrupp, en fenoxigrupp, en naftyloxi- grupp, en heterocyklisk grupp, en heterocyklisk-oxigrupp, en 508 347 m,- lägre alkoxigrupp, en lägre alkoxikarbonylgrupp, en lägre alkyltiogrupp, en lägre alkylsulfinylgrupp, en lägre alkylsul- fonylgrupp. en lägre alkylsulfonylaminogrupp, en lägre alky- lendioxigrupp, en karbamoylgrupp och en substituerad eller csubstituerad lägre alkylgrupp; varvid uttrycket "heterocy- klisk" i "heterocyklisk" eller “heterocyklisk-oxi“ avser en osubstituerad eller oxogrupp-substituerad pyrrolidinyl- eller morfolinyl-grupp eller en tienyl-, furyl-, pyrrolyl-, tiazo- lyl-, oxazolyl-, tiadiazolyl-, oxadiazolyl-, imidazolyl-, pyridyl-, bensotienyl-, bensofuranyl-, indolyl-, bensimidazo- lyl-, bensotriazolyl-, bensotiazolyl-, bensoxazolyl-, benso- tiadiazolyl-, bensoxadiazolyl-, kinolyl-, ftalazyl- eller bensdioxanyl-grupp.
17. Ett förfarande enligt patentkravet 16 för framställning av en förening vari X betecknar en väteatom.
18. Ett förfarande enligt patentkravet 16 eller 17 för fram- ställning av en förening vari R* betecknar en väteatom.
19. Ett förfarande enligt något av patentkraven 16-18 för framställning av en förening vari R? betecknar en väteatom.
20. Ett förfarande enligt patentkravet ll för framställning av en förening vald ur gruppen bestående av: 5-[4-[(E)-3-(3,4-diklorfenyl)allyl]piperazin-1-yl]-10,ll- dihydro-SH-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(2,3-diklorfenyl)allyl]-piperazin-1-yl]-10,ll- dihydro-SH-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(4-metoxi-3-nitrofenyl)allyl]piperazin-1-yl]- 10,ll-dihydro-5H-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(3-nitrofenyl)allyl]piperazin-1-yl]-10,ll-dihydro- 5H-benso[4,5]cyklohepta[1,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(3,4-dimetoxifenyl)allyl]piperazin-1-yl]-10,ll- dihydro-SH-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(5-nitro-1-naftyl)allyl]piperazin-1-yl]-10,ll- dihydro-SH-benso[4,5]cyklohepta[1,2-b]pyridin, "* 598 347 5-[4-[(E)-3-(5-bensotienyl)allyl]piperazin-1-yl]-10,1l-dihy- dro-SH-benso[4,5]cyklohepta[1,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(7-bensotienyl)allyl]piperazin-1-yl]-10,l1-dihy- dro-SH-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(8-nitro-l-naftyl)allyl]piperazin-1-yl]-10,ll- dihydro-SH-benso[4,5]cyklohepta[1,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(2-klorfenyl)ally1]piperazin-1-yl]-10,ll-dihydro- SH-benso[4,5]cyklohepta[1,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(3-klorfenyl)allyl]-piperazin-1-yl]-10,ll-dihydro- SH-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(4-klorfenyl)allyl]piperazin-1-yl]-10,ll-dihydro- SH-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin och 7-klor-5-[4-[(E)-3-fenylallyl]piperazin-1-yl]-10,ll-dihydro- SH-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin.
21. Ett förfarande för framställning av ett piperazinderivat betecknat med följande formel eller ett salt därav: vari A och de båda kolatomerna till vilka A bindes bildar en pyridinring, X betecknar en väteatom, en halogenatom, en lägre alkylgrupp, en skyddad eller oskyddad hydroxylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en skyddad eller oskyddad aminogrupp eller en nitrogrupp, B betecknar en grupp med formeln -CH§Hg- eller -CH=CH- eller en grupp med formeln -CH¿%-eller 4355-, vilken som helst av dem kan föreligga i vilken som helst orientering, I? betecknar en väteatom, en halogenatom, en nitrogrupp eller en lägre alkylgrupp, R? betecknar en väteatom, en halogenatom eller en lägre alkylgrupp, R betecknar en fenyl-, naftyl- eller heterocyklisk grupp, som kan vara substituerad med minst sos 347 "g en substituent vald ur gruppen bestående av en halogenatom, en skyddad eller oskyddad hydroxylgrupp, en nitrogrupp, en skyd- dad eller oskyddad aminogrupp, en di-(lägre alkyl)amino-grupp, en skyddad eller oskyddad karboxylgrupp, en cyanogrupp, en lägre alkenylgrupp, en formylgrupp, en acetylgrupp, en buty- rylgrupp, en fenylgrupp, en naftylgrupp, en lägre alkenyloxi- grupp, en fenoxigrupp, en naftyloxigrupp, en heterocyklisk grupp, en heterocyklisk-oxigrupp, en lägre alkoxigrupp, en lägre alkyltiogrupp, en lägre alkylsulfinylgrupp, en lägre alkylsulfonylgrupp, en lägre alkylsulfonylaminogrupp, en lägre alkylendioxigrupp och en substituerad eller osubstituerad karbamoyl-, sulfamoyl- eller lägre alkylgrupp; varvid uttryc- ket "heterocyklisk" i "heterocyklisk" eller "heterocyklisk- oxi" avser en osubstituerad eller oxogrupp-substituerad pyrro- lidinyl- eller morfolinyl-grupp eller en tienyl-, furyl-, pyrrolyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, tiadiazolyl-, oxadiazolyl-, imidazolyl-, pyridyl-, bensotienyl-, bensofuranyl-, indolyl-, bensimidazolyl-, bensotriazolyl-, bensotiazolyl-, bensoxazo- lyl-, bensotiadiazolyl-, bensoxadiazolyl-, kinolyl-, ftalazyl- eller bensdioxanyl-grupp, k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter en förening med formeln: A B N N H \__/ X vari A, B och X har den ovan angivna betydelsen, med en före- RZ Y R Rl vari Y betecknar en lämnande grupp, och Rfl IF och R har den ning med formeln ovan angivna betydelsen. 'W sus 347
22. Ett förfarande enligt patentkravet 21 för framställning av en förening vari X betecknar en väteatom.
23. Ett förfarande enligt patentkravet 21 eller 22 för fram- ställning av en förening vari B betecknar en grupp med formeln -CHZCHZ- .
24. Ett förfarande enligt något av patentkraven 21-23 för framställning av en förening vari R? betecknar en väteatom.
25. Ett förfarande enligt nagot av patentkraven 21-24 för framställning av en förening vari R2 betecknar en väteatom.
26. Ett förfarande enligt patentkravet 21 för framställning av en förening vari X betecknar en väteatom, en halogenatom, en lägre alkylgrupp, en hydroxylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en aminogrupp eller en nitrogrupp, B betecknar en grupp med formeln -Cflgflg-,!? betecknar en väteatom, en halogenatom, en nitrogrupp eller en lägre alkylgrupp, FF betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp, R betecknar en fenylgrupp som kan vara substituerad med minst en substituent vald ur gruppen bestående av en halogenatom, en hydroxylgrupp, en nitrogrupp, en aminogrupp, en karboxylgrupp, en cyanogrupp, en lägre alkenylgrupp, en formylgrupp, en acetylgrupp, en butyrylgrupp, en fenylgrupp, en naftylgrupp, en fenoxigrupp, en naftyloxi- grupp, en heterocyklisk grupp, en heterocyklisk-oxigrupp, en lägre alkoxigrupp, en lägre alkoxikarbonylgrupp, en lägre alkyltiogrupp, en lägre alkylsulfinylgrupp, en lägre alkylsul- fonylgrupp, en lägre alkylsulfonylaminogrupp, en lägre alky- lendioxigrupp, en karbamoylgrupp och en substituerad eller osubstituerad lägre alkylgrupp; varvid uttrycket "heterocyk- lisk" i "heterocyklisk" eller "heterocyklisk-oxi" avser en osubstituerad eller oxogrupp-substituerad pyrrolidinyl- eller morfolinyl-grupp eller en tienyl-, furyl-, pyrrolyl-, tiazo- lyl-, oxazolyl-, tiadiazolyl-, oxadiazolyl-, imidazolyl-, pyridyl-, bensotienyl-, bensofuranyl-, indolyl-, bensimidazo- lyl-, bensotriazolyl-, bensotiazolyl-, bensoxazolyl-, benso- 508 347 nu, tiadiazolyl-, bensoxadiazolyl-, kinolyl-, ftalazyl- eller bensdioxanyl-grupp.
27. Ett förfarande enligt patentkravet 26 för framställning av en förening vari X betecknar en väteatom.
28. Ett förfarande enligt patentkravet 26 eller 27 för fram- ställning av en förening vari RF betecknar en väteatom.
29. Ett förfarande enligt något av patentkraven 26-28 för framställning av en förening vari R? betecknar en väteatom.
30. Ett förfarande enligt patentkravet 21, för framställning av en förening vald från gruppen bestående av: 5-[4-[(E)-3-(3,4-diklorfenyl)allyl]piperazin-1-yl]-10,ll- dihydro-5H-benso[4,5]cyklohepta[l,2-blpyridin, 5-[4-[(E)-3-(2,3-diklorfenyl)allyl]-piperazin-l-yl]-10,ll- dihydro-SH-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(4-metoxi-3-nitrofenyl)allyl]piperazin-1-yl]- 10,ll-dihydro-SH-benso[4,5]cyk1ohepta[l,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(3-nitrofenyl)allyl]piperazin-l-yl]-10,ll-dihydro- sH-bensó [4 , s 1 cykloheptaf 1 , z-b] pyridin, 5-[4-[(E)-3-(3,4-dimetoxifenyl)allyl]piperazin-1-yl]-10,ll- dihydro-5H-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(5-nitro-l-naftyl)allyl]piperazin-1-yl]-10,ll- dihydro-5H-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(5-bensotienyl)allyl]piperazin-1-yl]-10,ll-dihy- dro-SH-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(7-bensotienyl)allyl]piperazin-l-yl]-10,ll-dihy- dro-5H-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(8-nitro-1-naftyl)al1yl]piperazin-l-yl]-10,ll- dihydro-5H-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(2-klorfenyl)allyl]piperazin-1-yl]-10,l1-dihydro- SH-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(3-klorfenyl)allyl]-piperazin-1-yl]-10,ll-dihydro- SH-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin, % 5-[4-[(E)-3-(4-klorfenyl)allyl]piperazin-l-yl]-10,ll-dihydro- 508 547 12| 5H-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin och 7-klor-5-[4-[(E)-3-fenylallyl]piperazin-l-yl]-10,ll-dihydro- 5H-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin.
31. Ett förfarande för framställning av ett piperazinderivat betecknat med följande formel eller ett salt därav: vari A och de båda kolatomerna till vilka A bindes bildar en pyridinring, X betecknar en väteatom, en halogenatom, en lägre alkylgrupp, en skyddad eller_oskyddad hydroxylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en skyddad eller oskyddad aminogrupp eller en nitrogrupp, B betecknar en grupp med formeln -CH¿Hg- eller -CH=CH- eller en grupp med formeln -CHZO- eller -CH,S-, vilken som helst av dem kan föreligga i vilken som helst orientering, R* betecknar en väteatom, en halogenatom, en nitrogrupp eller en lägre alkylgrupp, Ézbetecknar en väteatom, en halogenatom eller en lägre alkylgrupp, R betecknar en fenyl-, naftyl- eller heterocyklisk grupp, som kan vara substituerad med minst en substituent vald ur gruppen bestående av en halogenatom, en skyddad eller oskyddad hydroxylgrupp, en nitrogrupp, en skyd- dad eller oskyddad aminogrupp, en di-(lägre alkyl)amino-grupp, en skyddad eller oskyddad karboxylgrupp, en cyanogruPP. en lägre alkenylgrupp, en formylgrupp, en acetylgrupp, en buty- rylgrupp, en fenylgrupp, en naftylgrupp, en lägre alkenyloxi- grupp, en fenoxigrupp, en naftyloxigrupp, en heterocyklisk grupp, en heterocyklisk-oxigrupp, en lägre alkoxigrupp, en lägre alkyltiogrupp, en lägre alkylsulfinylgrupp, en lägre alkylsulfonylgrupp, en lägre alkylsulfonylaminogrupp, en lägre alkylendioxigrupp och en substituerad eller osubstituerad 508 347 /QQ karbamoyl-, sulfamoyl- eller lägre alkylgrupp; varvid uttryck- et "heterocyklisk" i "heterocyklisk" eller "heterocyklisk-oxi" avser en osubstituerad eller oxogrupp-substituerad pyrrolidi- nyl- eller morfolinyl-grupp eller en tienyl-, furyl-, pyrro- lyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, tiadiazolyl-, oxadiazolyl-, imida- zolyl-, pyridyl-, bensotienyl-, bensofuranyl-, indolyl-, bensimidazolyl-, bensotriazolyl-, bensotiazolyl-, bensoxazo- lyl-, bensotiadiazolyl-, bensoxadiazolyl-, kinolyl-, ftalazyl- eller bensdioxanyl-grupp, k ä n n e t e c k n a t av att man utsätter en förening med formeln: A 2 X vari A, B, X, RI, R* och R har den ovan angivna betydelsen, för en reduceringsreaktion.
32. Ett förfarande enligt patentkravet 31 för framställning av en förening vari X betecknar en väteatom.
33. Ett förfarande enligt patentkravet 31 eller 32 för fram- ställning av en förening vari B betecknar en grupp med formeln -cuzcuz- .
34. Ett förfarande enligt nagot av patentkraven 31-33 för framställning av en förening vari R*betecknar en väteatom.
35. Ett förfarande enligt något av patentkraven 31-34 för framställning av en förening vari Rzbetecknar en väteatom.
36. Ett förfarande enligt patentkravet 31, för framställning av en förening vald ur gruppen bestående av: 5-[4-[(E)-3-(3,4-diklorfenyl)allyl]piperazin-1-yl]-10,11- dihydro-5H-benso[4,5]cyk1ohepta[1,2-b]pyridin, 508 347 1313 5-[4-[(E)-3-(2,3-diklorfenyl)allyl]-piperazin-1-yl]-10,11- dihydro-5H-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(4-metoxi-3-nitrofenyl)ally1]piperazin-l-yl]- 10,11-dihydro-SH-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(3-nitrofenyl)ally1]piperazin-1-yl]-10,ll-dihydro- 5H-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(3,4-dimetoxifenyl)allyl]piperazin-1-yl]-10,ll- dihydro-5H-benso[4,5]cyklohepta[1,2-blpyridin, 5-[4-[(E)-3-(5-nitro-1-naftyl)allyl]piperazin-1-yl]-10,11- dihydro-SH-benso[4,5]cyklohepta[1,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(5-bensotienyl)allyl]piperazin-1-yl]-10,11-dihy- dro-SH-benso[4,5]cyklohepta[1,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(7-bensotienyl)allyl]piperazin-1-yl]-10,11-dihy- dro-SH-benso[4,5]cyk1ohepta[1,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(8-nitro-1-naftyl)allyl]piperazin-1-yl]-10,ll- dihydro-SH-benso[4,5]cyklohepta[1,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(2-klorfenyl)allyl]piperazin-1-yl]-10,11-dihydro- SH-benso[4,5]cyklohepta[1,2-p]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(3-klorfenyl)allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro- SH-benso[4,5]cyklohepta[1,2-b]pyridin, 5-[4-[(E)-3-(4-klorfenyl)allyl]piperazin-1-yl]-10,ll-dihydro- SH-benso[4,5]cyklohepta[l,2-b]pyridin och 7-klor-5-[4-[(E)-3-fenylallyl]piperazin-1-yl]-10,11-dihydro- SH-benso[4,5]cyklohepta[l,2-blpyridin.
37. En farmaceutisk komposition innefattande en effektiv mängd av ett piperazinderivat betecknat med följande formel eller ett salt därav: A R2 B N N \_/ R Rl X vari A och de båda kolatomerna till vilka A bindes bildar en 508 347 . /QH pyridinring, X betecknar en väteatom, en halogenatom, en lägre alkylgrupp, en skyddad eller oskyddad hydroxylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en skyddad eller oskyddad aminogrupp eller en nitrogrupp, B betecknar en grupp med formeln -CH§äg- eller -CH=Cl-i- eller en grupp med formeln -CHZO- eller -Cl-i,S-, vilken som helst av dem kan föreligga i vilken som.helst orientering, I? betecknar en väteatom, en halogenatom, en nitrogrupp eller en lägre alkylgrupp, R* betecknar en väteatom, en halogenatom eller en lägre alkylgrupp, R betecknar en fenyl-, naftyl- eller heterocyklisk grupp, som kan vara substituerad med minst en substituent vald ur gruppen bestående av en halogenatom, en skyddad eller oskyddad hydroxylgrupp, en nitrogrupp, en skyd- dad eller oskyddad aminogrupp, en di-(lägre alkyl)amino-grupp, en skyddad eller oskyddad karboxylgrupp, en cyanogrupp, en lägre alkenylgrupp, en formylgrupp, en acetylgrupp, en buty- rylgrupp, en fenylgrupp, en naftylgrupp, en lägre alkenyloxi- grupp, en fenoxigrupp, en naftyloxigrupp, en heterocyklisk grupp, en heterocyklisk-oxigrupp, en lägre alkoxigrupp, en lägre alkyltiogrupp, en lägre alkylsulfinylgrupp, en lägre alkylsulfonylgrupp, en lägre alkylsulfonylaminogrupp, en lägre alkylendioxigrupp och en substituerad eller osubstituerad karbamoyl-, sulfamoyl- eller lägre alkylgrupp; varvid uttryc- ket “heterocyklisk" i "heterocyklisk“ eller "heterocyklisk- oxi" avser en osubstituerad eller oxogrupp-substituerad pyrro- lidinyl- eller morfolinyl-grupp eller en tienyl-, furyl-, pyrrolyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, tiadiazolyl-, oxadiazolyl-, imidazolyl-, pyridyl-, bensotienyl-, bensofuranyl-, indolyl-, bensimidazolyl-, bensotriazolyl-, bensotiazolyl-, bensoxazo- lyl-, bensotiadiazolyl-, bensoxadiazolyl-, kinolyl-, ftalazyl- eller bensdioxanyl-grupp.
38. En farmaceutisk komposition enligt patentkravet 37, k ä n n e t e c k n a d av att X betecknar en väteatom.
39. En farmaceutisk komposition enligt patentkravet 37 eller 38, k ä n n e t e c k n a d av att B betecknar en grupp med formeln -CHZCHZ- . mg sos 347
40. En farmaceutisk komposition enligt nàgot av patentkraven 37-39, k ä n n e t e c k n a d av att R? betecknar en väte- fitOIIl .
41. En farmaceutisk komposition enligt något av patentkraven 37-40, k ä n n e t e c k n a d av att R2 betecknar en väte- atom.
42. En farmaceutisk komposition enligt patentkravet 37, vari X betecknar en väteatom, en halogenatom, en lägre alkylgrupp, en hydroxylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en aminogrupp eller en nitrogrupp, B betecknar en grupp med formeln -Cfigfig-, R* betecknar en väteatom, en halogenatom, en nitrogrupp eller en lägre alkylgrupp, R? betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp, R betecknar en fenylgrupp som kan vara substitue- rad med minst en substituent vald ur gruppen bestående av en halogenatom, en hydroxylgrupp, en nitrogrupp, en aminogrupp, en karboxylgrupp, en cyanogrupp, en lägre alkenylgruPP, en formylgrupp, en acetylgrupp, en butyrylgrupp, en fenylgrupp, en naftylgrupp, en fenoxigrupp, en naftyloxigrupp, en hetero- cyklisk grupp, en heterocyklisk-oxigrupp, en lägre alkoxi- grupp, en lägre alkoxikarbonylgrupp, en lägre alkyltiogrupp, en lägre alkylsulfinylgrupp, en lägre alkylsulfonylgrupp, en lägre alkylsulfonylaminogrupp, en lägre alkylendioxigrupp, en karbamoylgrupp och en substituerad eller osubstituerad lägre alkylgrupp; varvid uttrycket "heterocyklisk" i "heterocyklisk" eller "heterocyklisk-oxi“ avser en osubstituerad eller oxo- grupp-substituerad pyrrolidinyl- eller morfolinyl-grupp eller en tienyl-, furyl-, pyrrolyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, tiadiazo- lyl-, oxadiazolyl-, imidazolyl-, pyridyl-, bensotienyl-, bensofuranyl-, indolyl-, bensimidazolyl-, bensotriazolyl-, bensotiazolyl-, bensoxazolyl-, bensotiadiazolyl-, bensoxadia- zolyl-, kinolyl-, ftalazyl- eller bensdioxanyl-grupp.
43. En farmaceutisk komposition enligt patentkravet 42, k ä n n e t e c k n a d av att X betecknar en väteatom. sus 347 Q,
44. En farmaceutisk komposition enligt patentkravet 42 eller 43, k ä n n e t e c k n a d av att R* betecknar en väte- atom.
45. En farmaceutisk komposition enligt något av patentkraven 42-44, k ä n n e ,t e c k n a d av att R* betecknar en väte- atom.
46. Användning av ett piperazinderivat eller ett salt därav, såsom definierats i patentkravet 1, för framställning av ett terapeutiskt medel för cerebrovaskulära sjukdomar eller post- cerebrovas-kulära sjukdomar .
SE8900727A 1988-03-03 1989-03-02 Piperazinderivat och dess salt, förfarande för framställning därav samt farmaceutisk komposition som innehåller detsamma som aktiv komponent SE508347C2 (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4874188 1988-03-03
JP1025555A JP2852659B2 (ja) 1988-03-03 1989-02-03 ピペラジン誘導体およびその塩

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8900727D0 SE8900727D0 (sv) 1989-03-02
SE8900727L SE8900727L (sv) 1989-09-04
SE508347C2 true SE508347C2 (sv) 1998-09-28

Family

ID=26363181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8900727A SE508347C2 (sv) 1988-03-03 1989-03-02 Piperazinderivat och dess salt, förfarande för framställning därav samt farmaceutisk komposition som innehåller detsamma som aktiv komponent

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4948796A (sv)
JP (1) JP2852659B2 (sv)
KR (1) KR910002583B1 (sv)
AU (1) AU612469B2 (sv)
BE (1) BE1002334A5 (sv)
CA (1) CA1336429C (sv)
CH (1) CH678427A5 (sv)
DE (1) DE3906920C2 (sv)
DK (1) DK171436B1 (sv)
ES (1) ES2013067A6 (sv)
FR (1) FR2628108A1 (sv)
GB (1) GB2216517B (sv)
HU (2) HU201923B (sv)
IT (1) IT1231942B (sv)
NL (1) NL193024C (sv)
SE (1) SE508347C2 (sv)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5280032A (en) * 1989-02-14 1994-01-18 Toyama Chemical Co., Ltd. 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same
CA2019260C (en) * 1989-06-22 1999-06-29 Hirokazu Ochiai Penam derivatives and salts thereof, processes for producing the same and antibacterial agent comprising the same
IL98572A (en) * 1990-06-22 1995-07-31 Schering Corp Bite-benzo or benzopyrido compounds Cyclohepta piperidine, piperidylidene and piperazine, preparations and methods of use.
ES2125285T3 (es) * 1992-07-31 1999-03-01 Bristol Myers Squibb Co Derivados inhibidores de la reabsorcion de adenosina de difenil-oxazoles, tiazoles e imidazoles.
US5977125A (en) * 1994-10-31 1999-11-02 Eisai Co., Ltd. Mono-or polyenic carboxylic acid derivatives
EP0974584B1 (en) * 1997-02-21 2003-01-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused ring compounds, process for producing the same and use thereof
AU2001236079A1 (en) * 2000-03-07 2001-09-17 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Intermediate compounds
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0403864D0 (en) * 2004-02-20 2004-03-24 Ucl Ventures Modulator
TW200600086A (en) 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
AU2005293343B2 (en) 2004-10-16 2009-03-19 Astrazeneca Ab Process for making phenoxy benzamide compounds
EP1717233A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-02 Bioprojet Histamine H3-receptor ligands and their therapeutic application
TW200714597A (en) 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4119478B1 (ja) 2005-06-23 2008-07-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チロシンキナーゼインヒビター
CA2614746C (en) 2005-07-09 2011-05-10 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as glk activators in the treatment of diabetes
CA2624353A1 (en) * 2005-10-21 2007-05-03 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TW200738621A (en) 2005-11-28 2007-10-16 Astrazeneca Ab Chemical process
TW200813021A (en) * 2006-07-10 2008-03-16 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors
TW200825063A (en) 2006-10-23 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SA07280576B1 (ar) 2006-10-26 2011-06-22 استرازينيكا ايه بي مركبات بنزويل أمينو سيكليل غير متجانسة بأعتبارها عوامل منشطة للجلوكوكيناز
UY30822A1 (es) 2006-12-21 2008-07-31 Astrazeneca Ab Fnueva forma cristalina de 3-{[5-azetidin-1-ylcabonyl)pyrazin-2-yl]oxy}-5-[1-methylethyloxy]-n-1h-pyrazol-3-ylbenzamida, composiciones conteniéndola, procesos de preparacion y aplicaciones
EP2324028A2 (en) 2008-08-04 2011-05-25 AstraZeneca AB Therapeutic agents 414
GB0902406D0 (en) 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
GB0902434D0 (en) 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2010116176A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab Pyrazolo [4, 5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity
AR076220A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivados de pirazol [4,5 - e] pirimidina
CA2877526A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1472137A (fr) * 1965-12-28 1967-03-10 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés du dibenzocycloheptadiène et leur préparation
US3409621A (en) * 1966-04-01 1968-11-05 Schering Corp Piperazino-aza-dibenzo-[a, d]-cycloheptenes
US3661909A (en) * 1967-03-28 1972-05-09 Richardson Merrell Spa 5h-dibenzo (a,d) cyclohepten-10-yl-piperazines
GB1217388A (en) * 1967-06-08 1970-12-31 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa 9-(1-piperazinyl)-9,10-diydro-9,10-ethanoanthracenes and their uses
DE2704934A1 (de) * 1976-02-17 1977-08-18 Sandoz Ag Organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
US4616023A (en) * 1984-04-05 1986-10-07 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of 4-(dibenzo-[a,d]cycloalkenyl)piperazine compounds and methods
JPH0560831B1 (sv) * 1986-06-17 1993-09-03 Dainippon Pharmaceutical Co

Also Published As

Publication number Publication date
FR2628108A1 (fr) 1989-09-08
AU3091489A (en) 1989-09-07
JPH01316363A (ja) 1989-12-21
CA1336429C (en) 1995-07-25
DK101489D0 (da) 1989-03-02
KR910002583B1 (ko) 1991-04-27
GB8904163D0 (en) 1989-04-05
NL193024C (nl) 1998-08-04
FR2628108B1 (sv) 1994-04-22
ES2013067A6 (es) 1990-04-16
US4948796A (en) 1990-08-14
IT1231942B (it) 1992-01-16
HUT49601A (en) 1989-10-30
GB2216517A (en) 1989-10-11
SE8900727D0 (sv) 1989-03-02
DK171436B1 (da) 1996-10-28
BE1002334A5 (fr) 1990-12-18
GB2216517B (en) 1991-11-06
NL8900517A (nl) 1989-10-02
NL193024B (nl) 1998-04-01
CH678427A5 (sv) 1991-09-13
HU201923B (en) 1991-01-28
AU612469B2 (en) 1991-07-11
DK101489A (da) 1989-09-04
HU211567A9 (en) 1995-12-28
DE3906920A1 (de) 1989-09-14
JP2852659B2 (ja) 1999-02-03
DE3906920C2 (de) 1998-07-02
KR890014516A (ko) 1989-10-24
IT8947701A0 (it) 1989-03-02
SE8900727L (sv) 1989-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE508347C2 (sv) Piperazinderivat och dess salt, förfarande för framställning därav samt farmaceutisk komposition som innehåller detsamma som aktiv komponent
AU2009202373B2 (en) 3-carbamoyl-2-pyridone derivative
JP5221453B2 (ja) イミダゾール誘導体
CA2433158C (en) Pyridone derivatives having a binding activity to the cannabinoid type 2 receptor
JP5408434B2 (ja) アミド化合物
AU2006282403B2 (en) Derivative having PPAR agonistic activity
IL294895A (en) History of bicyclic heterocyclyls as irak4 inhibitors
HUT74450A (en) Anthranilic acid derivative and pharmaceutical compns. contg. such compds.
JP2002517396A (ja) 細胞接着阻害抗炎症性化合物
JPH06271545A (ja) ヘテロ環含有カルボン酸誘導体
AU680856B2 (en) Benzocycloheptenes, benzoxepines and benzothiepines
WO2005073210A1 (ja) 新規なベンゾフラン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JPWO2009110520A1 (ja) 複素環化合物
MXPA04012440A (es) Antagonistas de receptor de hormona concentradora de melanina.
CA2890003A1 (en) Amine derivatives or salt thereof as tnf&#34;alpha&#34;inhibitors
US8791106B2 (en) Fused ring pyridine compound
WO2004007495A1 (ja) ピロロピリジン誘導体およびその用途
CA3229293A1 (en) 6-aza-quinoline derivatives and related uses
IL270274B (en) Preparation of derivatives of 2-([3,2,1]triazol-2-yl)-benzoic acid
US8815870B2 (en) 4-(2-(6-substituted-hexylidene) hydrazinyl)benzonitrile and preparation thereof
WO2011081173A1 (ja) 四環系化合物
JPWO2010001990A1 (ja) 四環系化合物
WO1999036408A1 (en) Novel pyrimidine derivatives
WO2023146513A1 (en) Compounds and methods of use thereof
JPH0564150B2 (sv)

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8900727-2

Format of ref document f/p: F