WO2005073210A1 - 新規なベンゾフラン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 - Google Patents

新規なベンゾフラン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 Download PDF

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WO2005073210A1
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lower alkyl
compound
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PCT/JP2005/001168
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Tetsuya Nakamura
Hiroaki Shiohara
Yoshihiro Terao
Satoko Nakayama
Keiji Miyazawa
Hideki Ohnota
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Definitions

  • the present invention relates to a novel benzofuran derivative having adenosine A2A receptor antagonistic activity, a pharmaceutical composition containing the same, and uses thereof.
  • Adenosine is one of the purine nucleosides and has various regulatory functions and biological activities in vivo.
  • As adenosine receptor four subtypes (A have A 2A, A 2B and A 3 receptors) are known. It is known that the action exhibited by adenosine is mediated by the interaction between adenosine and these membrane receptors belonging to the G protein-coupled receptor family.
  • adenosine A2A receptors The distribution and function of adenosine A2A receptors in the central nervous system is well-recognized, and adenosine A2A receptors have been implicated in the regulation of cholinergic, GABAergic, and glutamatergic neurons. It is clear. Furthermore, adenosine A 2A receptor is functionally related both dopamine D 2 receptor body, binding ability of dopamine for dopamine D 2 receptors are known to be increased by antagonizing the adenosine A 2A receptor (For example, see Non-Patent Document 1). Parkinson's disease is known as a disease caused by abnormal dopamine neurons.
  • Parkinson's disease is a progressive neurodegenerative disease that occurs frequently in middle-aged and elderly people, and its main symptom is coordinating motor dysfunction such as resting tremor, rigidity, immobility, and postural reflex dysfunction.
  • the etiology is thought to be due to striatal dopamine deficiency due to degeneration of dopaminergic neurons in the midbrain.
  • Adenosine A 2A receptors are abundant in the striatum, which plays an important role in the regulation of coordinated motor function, and the adenosine A 2A receptor and dopamine D 2 receptor have a reciprocal relationship as described above.
  • drugs that selectively antagonize the adenosine A 2A receptor are considered to be useful as therapeutics for motor dysfunction such as Parkinson's disease, Huntington's disease, and Wilson's disease (see, for example, 2-4).
  • adenosine A 2 A receptor antagonism has antidepressant action, anti-anxiety action and neuroprotective action
  • adenosine A 2 A receptor antagonists are used for depression, anxiety, cognitive impairment (eg, And Alzheimer's disease) are expected to be useful (see, for example, Non-Patent Documents 5 and 6, and Patent Document 1).
  • adenosine A 2 A receptor antagonist cerebral ischemic disorders e.g. It is expected to be useful as a therapeutic agent for cerebral apoplexy, cerebral injury after cerebral vasospasm, etc. (for example, see Non-Patent Document 7).
  • adenosine A 2 A receptor antagonists are expected to be useful as remedies for restless retsudas syndrome (for example, see Patent Document 2).
  • RA is unsubstituted or halogen, lower alkyl, phenyl group substituted with lower alkoxy or Karupokishi group, a benzyl group or a lower alkyl group
  • R B represents a hydrogen atom or a lower alkyl
  • the present inventors have conducted intensive studies on a novel compound having an adenosine A 2A receptor antagonistic activity, and surprisingly found that the benzofuran derivative represented by the general formula (I) is extremely potent adenosine A
  • the present inventors have found that they have a 2A receptor antagonistic effect, and that the benzofuran derivative is useful as a therapeutic or preventive agent for adenosine A 2A receptor-related diseases, and have completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 2 has the following a) to o):
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 an arylalkenyl group in which the ring is substituted with from 5 to 5 groups;
  • n unsubstituted or a heteroaryl group whose ring is substituted by 1 to 3 groups selected from the group consisting of X 6 , X 7 and X 8 , or 'o) unsubstituted or X 6 , X 7 and be Teroariru lower alkyl group with 1 to 3 groups selected from the group consisting of X 8 to the ring is substituted;
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are each independently the following a) to x): a) a halogen atom,
  • w unsubstituted or group consisting of: halogen atom, lower alkyl group, halo-low A heteroaryloxy group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups independently selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halo lower alkoxy group and a di-lower alkylamino lower alkyl group, or
  • X represents a lower alkoxy group substituted by a group selected from an aryl group or a heteroaryl group
  • R 2Q and R 21 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, a bridged cyclic hydrocarbon group, a heteroaryl lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group.
  • a lower acyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group or a di-lower alkylamino lower alkyl group, or R 2 G and R 21 Together with the nitrogen atom which is present, unsubstituted or a group consisting of:
  • a ring is substituted with 1 to 3 groups independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group and an octa-lower alkoxy group.
  • a lower alkyl group substituted with a group selected from a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carboxy group, an aralkyloxycarbonyl group, a cyclic aminocarbonyl group or a di-lower alkylamino group; h) hydroxyl group,
  • a 1 represents a bond, an alkylene group or a carbonyl group
  • a 2 represents a bond or an alkylene group
  • R 23 and R 24 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R 23 and R 24 together with the nitrogen atom to which they are attached are unsubstituted or consist of Group: forming a cyclic amino group substituted by a group selected from a lower alkyl group or an aralkyl group;
  • n 1 or 2;
  • n 2 or 3;
  • p 3 or 4;
  • X 6 , X 7 and X 8 are each independently the following a) to s): a) a halogen atom,
  • n unsubstituted or a group consisting of: 1 to 3 independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halo-lower alkoxy group and a di-lower-alkylamino lower-alkyl group
  • aralkyl group whose ring is substituted with
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently the following a) to m): a) a hydrogen atom,
  • a ring is substituted with one to three groups independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group and an octa-lower alkoxy group; Aralkyloxy group,
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition containing a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a therapeutic or preventive agent for adenosine A2A receptor-related diseases, comprising a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, a therapeutic agent for Parkinson's disease other than an adenosine A 2A receptor antagonist, an antidepressant, a therapeutic agent for cognitive dysfunction.
  • a medicament comprising a combination with at least one selected from therapeutic agents for cerebral ischemic disorders.
  • the present invention relates to the use of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing an agent for treating or preventing an adenosine A2A receptor-related disease.
  • the present invention relates to a method for treating or preventing an adenosine A2A receptor-related disease, which comprises administering an effective amount of a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • halogen atom fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom, in the X 1, X 2, X 3 , X 4 and X 5, fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom are preferred More preferably a fluorine or chlorine atom, most preferably a fluorine atom; X 6 , X 7 and X 8 are preferably a fluorine, chlorine or bromine atom, most preferably A chlorine atom; in R 3 Is preferably a fluorine atom; R 4 is preferably a chlorine atom or a fluorine atom, more preferably a fluorine atom; and R 5 and R 6 are preferably a chlorine atom or a fluorine atom. is there.
  • lower alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl.
  • R ⁇ R 3 , R 4 , R 5 and R 6 a lower alkyl group is preferred, a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group is more preferred, and a methyl group is most preferred.
  • R 2 is, C 2 - 4 lower alkyl group is preferred, Echiru group, Isopuropiru group, tert- butyl group are more preferred.
  • Halo lower alkyl group means a lower alkyl group substituted with 1 to 3 same or different halogen atoms, such as fluoromethyl group, chloromethyl group, bromomethyl group, 3-bromopropyl group, 4-Monobutyl group, 5-bromopentyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group and the like.
  • R 2 a 4-bromobutyl group or a 5-bromopentyl group is preferred; in R 4 , R 5 and R 6 , a trifluoromethyl group is preferred; XX 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 and X 8 are preferably a chloromethyl group or a trifluoromethyl group.
  • “Hydroxy lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, for example, a hydroxymethyle group, a 1-hydroxyethylyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 2-hydroxy-1-methylpropyl group. Group, 3-hydroxypropyl group and the like.
  • Cycloalkyl group means a 3- to 7-membered saturated cyclic hydrocarbon, and examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • R 2 a cyclopropyl group or a cyclobutyl group is preferred, and a cyclopropyl group is more preferred.
  • bridged cyclic hydrocarbon group Has up to 10 and has a 5- to 7-membered ring Bridged saturated cyclic hydrocarbon, and examples thereof include a bicyclo [2.2.1] heptane-2-yl group and an adamantane_1-yl group.
  • Cycloalkyloxy group means a group represented by (cycloalkyl) _ ⁇ _, and examples thereof include a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, and a cyclohexyloxy group. No.
  • Arylcycloalkyl group means a cycloalkyl group substituted with an aryl group, for example, 2-phenylcyclopropyl group, 2-phenylcyclopentyl group, 3-phenylcyclopentyl group, and the like. No.
  • Heterocycloalkyl group means a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group containing one NH—, —O—, or —S— in the ring, and includes, for example, a tetrahydrofuryl group, a tetrahydrophenylene group, and a tetrahydrofuran group. Pirani J-re, pyrrolidine-12-ylyl, pyrrolidine-13-yl, piperidine-12-yl, piperidine-13-yl, piperidine-4-yl and the like . Further, the heterocycloalkyl group may be substituted with one or two lower alkyl groups or aralkyl groups as necessary. Examples of such a substituted heterocycloalkyl group include N-methylpiberidine — 4-yl group, N-benzylpiperidine-4-yl group, N-phenethylpiperidin-1-yl group and the like.
  • Heterocycloalkyloxy group means a group represented by (heterocycloalkyl) — ⁇ _, for example, tetrahydropyran-4-yloxy group, piperidin-14-yloxy group, N-methylpiperidine — 4-yloxy group, N-benzylpiperidine — 4-yloxy group, N-phenethylpiperidine-14-yloxy group and the like.
  • Heterocycloalkyl lower alkyl group means a lower alkyl group substituted with a heterocycloalkyl group, for example, N-methylpiperidine-4-ylmethyl group, N-isopropylpiperidine-4-ylmethyl group. And N-benzylpiperidine-4-ylmethyl group, N-phenethylpiperidine-14-methyl group and the like.
  • Alkenyl group means a linear or branched unsaturated hydrocarbon having 2 to 6 carbon atoms having at least one double bond, such as a vinyl group or an aryl group. And the like.
  • the "aryl group” means an aromatic hydrocarbon having 6 to L carbon atoms, and includes a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group, and is preferably a phenyl group. .
  • Alkyl group means a lower alkyl group substituted with an aryl group, such as benzyl, phenyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, and naphthylmethyl. And a benzyl group, a phenyl group, a 1-phenylethyl group, a 3-phenylpropyl group or a 4-phenylbutyl group.
  • Arylalkenyl group means an alkenyl group substituted with an aryl group, and includes, for example, a styryl group and a cinnamyl group.
  • aryloxy group means a group represented by (aryl) —.O—, for example, a phenoxy group, a 1-naphthyloxy group, a 2-naphthyloxy group and the like, and preferably a phenoxy group is there.
  • the “aralkyloxy group” means a group represented by (aralkyl) — ⁇ —, and examples thereof include a benzyloxy group, a phenethyloxy group, a 1-phenylethoxy group, and a 3-phenylpropoxy group. Is a benzyloxy group.
  • Aryloxy lower alkyl group means a lower alkyl group substituted with an aryloxy group, such as phenoxymethyl group, 1-phenyloxethyl group, 2-phenoxethyl group, 1-methyl-1-1-phenyloxyethyl group, 3-phenyloxypropyl group. And a naphthyloxymethyl group, preferably a phenoxymethyl group, an 11-phenoxethyl group, a 2-phenoxethyl group or a 3-phenoxypropyl group.
  • “Aralkyloxy lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted with an aralkyloxy group, for example, benzyloxymethyl group, 2-benzyloxyethyl, phenethyloxymethyl, naphthylmethyloxymethyl group. And a benzyloxymethyl group.
  • “Lower alkylsulfanyl group” means a group represented by (lower alkyl) 1 S— and includes, for example, a methylsulfanyl group, an ethylsulfanyl group, a propylsulfanyl group, an isopropylsulfanyl group, a butylsulfanyl group, and the like.
  • a methylsulfanyl group an ethylsulfanyl group
  • a propylsulfanyl group an isopropylsulfanyl group
  • a butylsulfanyl group and the like.
  • Arylsulfanyl group means a group represented by (aryl) 1S— and includes, for example, phenylsulfanyl group, 1-naphthylsulfanyl group, 21-naphthylsulfanyl group, and the like. It is a phenylsulfenyl group.
  • Arylsulfanyl lower alkyl group means a lower alkyl group substituted with an arylsulfanyl group, for example, phenylsulfanylmethyl group, 1-phenylsulfanylethyl group, 2-phenyl. Examples include a sulfanylethyl group, a 1-methyl-11-phenylsulfanylethyl group, a 3-phenylsulfanylpropyl group, and a naphthylsulfanylmethyl group, and a phenylsulfanylmethyl group is preferable.
  • the “lower alkoxy group” means a straight-chain or branched-chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec— Butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like.
  • a ⁇ -3 alkoxy group is preferable, a methoxy group or an ethoxy group is more preferable, and a methoxy group is most preferable. It is.
  • an alkoxy group is preferable, and a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group or an isopropyl group is more preferable.
  • Halo lower alkoxy group means a lower alkoxy group substituted with 1 to 3 same or different halogen atoms, for example, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, 2,2,2-trifluoro group. And an ethoxy group.
  • “Lower alkoxy lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group, for example, methoxymethyl group, 2-methoxyethyl group, ethoxymethyl group, and the like. is there.
  • “Lower alkoxy lower alkoxy group” means a lower alkoxy group substituted with a lower alkoxy group, for example, 2-methoxyethoxy group, 2-ethoxyethoxy group, 3-methoxypropoxy group, 4-methoxybutoxy group.
  • “Lower acyl” refers to H—CO— or (lower alkyl) —CO— And include, for example, a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isoptyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group, and a pivaloyl group, and a acetyl group is preferable.
  • the “lower acyloxy group” means a group represented by (lower acyl) 1 O—, and examples thereof include an acetyloxy group, a propionyloxy group, an isoptyryloxy group, and a pivaloyloxy group. Is an acetyloxy group.
  • “Lower alkoxycarbonyl group” means a group represented by (lower alkoxy) 1 CO—, for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxy. Examples thereof include a carbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a sec-butoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a pentyloxycarbonyl group, and a hexyloxycarbonyl group.
  • the “aralkyloxycarbonyl group” means a group represented by (aralkyloxy) —CO—, such as a benzyloxycarbonyl group.
  • the “di-lower alkylamino group” means an amino group disubstituted with a lower alkyl group, for example, a dimethylamino group, a ethylamino group, a dipropylamino group, a diisopropylamino group, and the like. Or a getylamino group.
  • “Di-lower alkylamino lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted by a di-lower alkylamino group, such as dimethylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, and 3-dimethylamino. Examples thereof include a propyl group, a getylaminomethyl group, and a 2-dimethylaminoethyl group, and a 2-dimethylaminoethyl group is preferable.
  • Cyclic amino group means a 5- to 8-membered cyclic amine which may contain 1 NH—, 10— or 1 S— in the ring, such as 1-pyrrolidyl group, piperidino group, Examples thereof include a perazino group, a morpholino group, a thiomorpholino group, and a azepan-11-yl group, preferably a 1-pyrrolidyl group, a piperidino group, a morpholino group, a piperazino group, and an azepan-1-yl group.
  • a carbon atom of an adjacent ring may be condensed with a benzene ring or a cycloalkyl ring, if necessary.
  • the condensed cyclic amino group such as: indoline-1-yl group, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-11-yl group, octane hydroisoindole-2-yl group, etc.
  • the carbon atom of the ring may form a spiro ring with a 1,2-ethylenedioxy group.
  • 1,4-dioxa-18-azaspiro [4 , 5] dec-8-yl group for example, 1,4-dioxa-18-azaspiro [4 , 5] dec-8-yl group.
  • Cyclic amino carbonyl group means a group represented by (cyclic amino) —CO—, for example, a pyrrolidinocarbonyl group, a piperidinocarbonyl group, a morpholino-capillonyl group, a piperazinocarbonyl group And the like.
  • Hetero-Tyryl refers to a 5- to 6-membered unit containing 1 to 5 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of Q, N and S atoms.
  • a cyclic aromatic heterocycle, or an 8- to 10-membered 2-membered ring containing 1 to 9 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of 0, N and S atoms Means a cyclic aromatic heterocycle, provided that these rings do not contain adjacent oxygen and or sulfur atoms.
  • Monocyclic aromatic heterocycles include, for example, pyrrolyl, furyl, phenyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,2,4_oxdiazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, triazolyl, Examples include pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl and pyridazinyl, preferably furyl, phenyl, isoxazolyl or pyridyl, and more preferably furyl.
  • bicyclic aromatic heterocycle examples include indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzophenyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, and the like, and benzozofuranyl is preferred. . All positional isomers of these heterocycles are contemplated (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, etc.).
  • Heteroaryl lower alkyl group means a lower alkyl group substituted with a heteroaryl group, such as 2-furylmethyl group, 3-furylmethyl group, 2-thienylmethyl group, 3-phenylphenyl group, or 3-pyridylmethyl group. Group, 3-pyridylethyl group, 3-benzofurylmethyl group, 3-benzophenylmethyl group, etc. I can get lost.
  • the ". 3 alkylene group” which may be substituted by a divalent straight saturated hydrocarbon chain to the meaning taste, the hydrocarbon chain 1 as required 3 methyl groups of 1 to 3 carbon atoms Good.
  • Specific examples of the C— 3 alkylene group include, for example, one CH 2 —, — CH 2 CH 2 —, —CH (CH 3 ) —, —CH (CH 3 ) CH 2 —, one CH 2 CH (CH 3 ) One, one C (CH 3 ) 2- , -C (CH 3 ) 2 CH 2- , -CH 2 C (CH 3 ) 2- , One CH 2 CH 2 CH 2- , -C (CH 3 ) 2 CH 2 CH 2 —, —C (CH 3 ) 2 CH 2 CH (CH 3 ) — and the like, preferably _CH 2 —, —CH 2 CH 2 — or one CH 2 CH 2 CH 2 — And more preferably —CH 2 —.
  • the present invention relates to a compound in which each asymmetric carbon atom has an R configuration, a compound having an S configuration, and any of those compounds. And any of the compounds of the combination Also, racemic compounds, racemic mixtures, single enantiomers, and diastereomeric mixtures thereof are included in the scope of the present invention.
  • the compound represented by the above general formula (I) of the present invention has some geometric isomerism, the present invention includes any of the cis isomer, the trans isomer, and a mixture thereof.
  • the compound represented by the general formula (I) includes hydrates and solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as ethanol.
  • the compound represented by the general formula (I) can exist in the form of a salt.
  • Such salts include addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p —-Organic such as toluenesulfonic acid, propionic acid, citric acid, kohic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, aspartic acid, etc.
  • Examples thereof include salts with an inorganic base such as an addition salt with an acid, sodium salt, potassium salt and calcium salt, and salts with an organic base such as triethylamine, piperidine, morpholine and lysine.
  • prodrug means a compound that is converted into the above general formula (I) in a living body, and such a prodrug is also included in the scope of the present invention.
  • Various forms of prodrugs are well-known in the art.
  • the hydrogen atom of the carboxylic acid group and the following groups lower alkyl group, lower alkanoyloxymethyl, 11- (lower alkanoyloxy) ethyl, 1-methyl-11- (lower) Alkanoyloxy) ethyl, lower alkoxyl-propyloxymethyl, 1- (lower-alkoxycarbonyl) ethyl, 1-methyl—1— (lower-alkoxyl-ponyloxy) ethyl, N— (lower-alkoxycarbonyl) aminomethyl, 1 _ (N- (lower alkoxyl- ruponyl) amino) ethyl, 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl, gamma-butyrolactone-14-yl, N, N-di-lower alkylamino-lower alkyl (
  • the compound represented by the general formula (I) has a hydroxyl group, a hydrogen atom of the hydroxyl group and a group such as a lower acetyl group (for example, an acetyl group, a propionyl group)
  • a lower alkoxycarbonyl group for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, etc.
  • succinoyl Examples include compounds formed by substitution with a group.
  • the compound represented by the general formula (I) is one NH or - if they have an amino group such as NH 2, as a prodrug, and a hydrogen atom of the amino group, the following good Unamoto: lower Ashiru Group (eg, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, pivaloyl group, etc.); or lower alkoxyl propyl group (eg, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group) Tert-butoxycarbonyl group).
  • Ashiru Group eg, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, pivaloyl group, etc.
  • lower alkoxyl propyl group eg, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group
  • R 1 is preferably a hydrogen atom
  • R 2 is preferably the following a) to h):
  • aryl group which is unsubstituted or substituted with 1 to 5 groups selected from the group consisting of X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 ;
  • R 2 is a) to c):
  • aryl group which is unsubstituted or substituted with 1 to 5 groups selected from the group consisting of X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 , or
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are preferably each independently the following a) to j):
  • X 6 , X 7 and X 8 are preferably each independently the following a) to i): a) a halogen atom,.
  • h unsubstituted or a group consisting of: independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group, an octa-lower alkoxy group and a di-lower alkylamino lower alkyl group; A phenyl group in which the ring is substituted with
  • R 3 is preferably a hydrogen atom
  • R 4 , R 5 and R 6 are each independently preferably the following a) to e): a) a hydrogen atom,
  • R 1 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a water atom and R 3 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 has the following a) to h):
  • aryl group which is unsubstituted or substituted with 1 to 5 groups selected from the group consisting of X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 ;
  • aralkyl group wherein the ring is unsubstituted or substituted with 1 to 5 groups selected from the group consisting of X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 ;
  • an aralkyloxy lower alkyl group whose ring is unsubstituted or substituted with 1 to 5 groups selected from the group consisting of X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 , or
  • h a heteroaryl group in which the ring is unsubstituted or substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of X 6 , X 7 and X 8 ;
  • R 3 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 has the following a) to h):
  • aryl group which is unsubstituted or substituted with 1 to 5 groups selected from the group consisting of X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X s ;
  • aralkyl group wherein the ring is unsubstituted or substituted with 1 to 5 groups selected from the group consisting of X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 ;
  • an aralkyloxy lower alkyl group whose ring is unsubstituted or substituted with 1 to 5 groups selected from the group consisting of X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 , or
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 , R 5 and R 6 are each independently the following a) to e):
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 has the following a) to c):
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 , R 5 and R 6 are each independently the following a) to e): a) a hydrogen atom
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 has the following a) to c):
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 , R 5 and R 6 are each independently the following a) to e):
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are each independently the following a) to j): a) a halogen atom,
  • X 6 , X 7 and X 8 are each independently the following a) to i):
  • a halogen atom a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halo-lower alkoxy group and a di-lower-alkylamino lower-alkyl group
  • i) unsubstituted or a group consisting of: 1 to 3 independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halo-lower alkoxy group and a di-lower-alkyl amino lower alkyl group Is a phenoxy group in which the ring is substituted with
  • a specific example of a preferred embodiment of the present invention is a compound selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • L 1 is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, etc. Represents a leaving group of.
  • the compound (XII) is obtained by condensing the 2-hydroxybenzonitrile derivative (X) with the compound (XI) in an inert solvent in the presence of a base.
  • a base examples include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 to room temperature, and the reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent, the reaction temperature, etc. Usually, it is 1 hour to 24 hours.
  • the compound (XIII) is obtained by cyclization of the compound (XIII) in an inert solvent in the presence of a base.
  • a solvent used in the reaction include ethanol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, 1-methyl-12-pyrrolidone, and a mixed solvent thereof.
  • the base include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • compound (XIII) can also be produced by performing steps 1-2 without isolating compound (XII) obtained in step 11-1.
  • the compound ( ⁇ ⁇ ) is dissolved in an inert solvent in a condensing agent (eg, dicyclohexyl carbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -13-ethylcarboimide hydrochloride, ethyl ethyl cyanophosphate, diphenyl phosphoryl azide) )
  • a condensing agent eg, dicyclohexyl carbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -13-ethylcarboimide hydrochloride, ethyl ethyl cyanophosphate, diphenyl phosphoryl azide
  • Compound (I) is obtained by reacting carboxylic acid (XIV) with a reactive derivative thereof (eg, acid halide, acid anhydride, mixed acid anhydride, 4-nitrophenyl ester, 2,5-dioxane) according to a conventional method.
  • a reactive derivative thereof eg, acid halide, acid anhydride, mixed acid anhydride, 4-nitrophenyl ester, 2,5-dioxane
  • the compound can also be obtained by condensing with compound (XIII) in the presence or absence of a base after conversion to a pyrrolidine ester.
  • the solvent used for the condensation reaction include acetonitrile, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, tetrahydrofuran, methylene chloride, and a mixed solvent thereof.
  • the base for example, potassium carbonate, triethylamine, ⁇ , diisopropylethylamine, pyridine, ⁇ methylmorpholine, ⁇ , dimethylaniline and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually from 120 ° C. to the reflux temperature, and the reaction time is usually from 15 minutes to 24 hours, depending on the used starting materials, solvent, reaction temperature and the like.
  • the compound (la) wherein R 1 is a hydrogen atom can also be produced according to the method shown in Scheme 2.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and L 1 are as defined above.
  • the compound (XVI) is obtained by condensing the 2-hydroxybenzonitrile derivative (X) with the compound (XV) in an inert solvent in the presence of a base.
  • a solvent used in the condensation reaction include ethanol, acetonitrile, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylformamide and the like.
  • the base include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 80 ° C, and the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, although it depends on the used starting material, solvent, reaction temperature and the like.
  • compound (XVI) is obtained by cyclizing compound (XVI) in an inert solvent in the presence of a base.
  • a base for example, rhodium hydroxide, sodium hydroxide and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually between room temperature and reflux temperature The reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent, the reaction temperature, etc., but is usually 1 hour to 24 hours.
  • the compound (la) is obtained by condensing the compound (XVII) and the carboxylic acid (XIV) in the same manner as in Steps 13 to 13.
  • the compound represented by the general formula (I) the compound represented by the general formula (lb) can be produced according to the method shown in Scheme 3.
  • R 1 R 3, R 4 , R 5 and R 6 are as defined above, A 10 is - 3 represents Al Killen group, A r represents a Teroari Ichiru group to or Ariru group, L 2 represents a leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, Y is _N (R 20 ) — or 1 S—, and Y is —N (R 20 ) when one, R 3Q has the same meaning as R 21 , and when Y is —S—, R 3Q has the same meaning as R 22. )
  • Compound (XIX) is obtained by condensing compound (XIII) and compound (XVIII) in the same manner as in step 1-3.
  • compound (lb) is obtained by reacting compound ⁇ ) with compound (XX) in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • solvent used for this reaction include ethanol, isopropanol, and acetonitrile.
  • the compound represented by the general formula (I) can be produced according to the method shown in Scheme 4.
  • R 1 R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and L 2 are as defined above, A 20 represents a 6 alkylene group, R 4Q is unsubstituted or X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 represent an aryl group substituted with 1 to 5 groups selected from the group consisting of: X 1 , X 2, X 3 , X 4 and X 5 are as defined above. Is.
  • compound (II) is reacted with compound (XXI II) in an inert solvent in the presence of a base to obtain compound (Ic).
  • a solvent used in this reaction include ethanol, isopropanol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, methylene chloride, 1-methyl-2-pyrrolidone, and a mixed solvent thereof.
  • the base include potassium carbonate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridin, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline and the like.
  • the reaction temperature is usually from 120 ° C.
  • reaction time is usually from 15 minutes to 24 hours, depending on the starting materials used, the solvent, the reaction temperature and the like.
  • compound (X) can be produced according to the method shown in Scheme 5 or 6 below.
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined above.
  • an imine compound By condensing the phenol derivative (XXIV) with hexamethylenetetramine in a trifluoroacetic acid solvent, an imine compound can be obtained. Subsequently, compound (XXV) is obtained by acid hydrolysis of the imine compound.
  • the temperature of the condensation reaction is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time varies depending on the starting materials used and the reaction temperature, but is usually 1 to 144 hours. Examples of the acid used for the hydrolysis include a sulfuric acid aqueous solution.
  • the temperature of the hydrolysis reaction is from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is from 15 minutes to 12 hours.
  • Compound (XXV) can also be obtained by condensing phenol derivative (XXIV) and paraformaldehyde in an inert solvent (eg, acetonitrile) in the presence of magnesium chloride and a base.
  • an inert solvent eg, acetonitrile
  • magnesium chloride e.g, magnesium chloride
  • a base for example, triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisoprop'pyruethylamine and the like can be mentioned.
  • the temperature of the condensation reaction is usually from room temperature to reflux temperature.
  • the reaction time varies depending on the starting materials used and the reaction temperature, but is usually from 0.5 to 48 hours.
  • the compound (XXV) is reacted with hydroxyamine hydrochloride in a suitable solvent (for example, 1-methyl-2-pyrrolidone, formic acid, etc.) to obtain a compound (X).
  • a suitable solvent for example, 1-methyl-2-pyrrolidone, formic acid, etc.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 to 144 hours, although it varies depending on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the same meanings as above, and Y represents a chlorine atom or a bromine atom.
  • Compound (X) can also be obtained by reacting phenol derivative (XXIV) with methylthiocyanic acid in an inert solvent in the presence of Lewis acid.
  • the solvent used in the reaction include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and the like.
  • Lewis acid include trihaloboron (for example, boron trichloride or boron tribromide) and aluminum chloride.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 to 24 hours, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the schemes shown above are some examples of methods for producing the compound represented by the general formula (I) or an intermediate for producing the compound, and these methods will be easily understood by those skilled in the art. Various modifications of the scheme are possible. '
  • the compound represented by the general formula (I) and the intermediate used for producing the compound may be, if necessary, separated by solvent extraction, which is a means of isolation and purification well known to those skilled in the art. It can be isolated and purified by performing operations such as crystallization, recrystallization, chromatography, and preparative high performance liquid chromatography.
  • the compound represented by in this way the general formula is produced by (I) is adenosine A 2 A receptor related disease because they have excellent adenosine emissions
  • a 2 A receptor antagonism for example, motor dysfunction (e.g., Parkinson's disease, Huntington's disease, Wilson's disease), depression, anxiety, cognitive dysfunction (eg, Alzheimer's disease), cerebral ischemic disorder (stroke, cerebral disorder after cerebral vasospasm, etc.), restless let's syndrome It is useful as a therapeutic or prophylactic drug.
  • the compound represented by the general formula (I) may be used for a Parkinson's disease drug, an antidepressant drug, a cognitive dysfunction drug or a cerebral ischemic disorder drug other than an adenosine A 2 A receptor antagonist.
  • Therapeutic agents for Parkinson's disease include, for example, lepodopa, levodopa Z carbidopa, levodopa / benserazide, droxidopa, melepodopa, threodobus; dopamine D 2 receptor Body agonists (eg, bergergolin, bromocributin mesylate, terguride, taridoxole hydrochloride, rovinirole hydrochloride, pergolide mesilate, pramidixol hydrochloride, rotigotine); anticholinergic agents (eg, , Prophenamine, trihexyphenyphenyphenyphenyphenyphenyphenyphenyphenyphenyphenyphenyl-
  • antidepressants examples include, for example, selective zerotonin reuptake Inhibitors (eg, fluoxetine hydrochloride, sertraline hydrochloride, paroxetine hydrochloride, citalopram hydrobromide, flupoxamine maleate); selective noradrenaline reuptake inhibitors (eg, desipramine hydrochloride, amitriptyline hydrochloride, nortriptyline hydrochloride, repoxetine hydrochloride) And serotonin / noradrenaline mixed reuptake inhibitors (eg, venlafaxine hydrochloride, buproprion hydrochloride, nefazodone hydrochloride, milnacipran hydrochloride, etc.).
  • selective zerotonin reuptake Inhibitors eg, fluoxetine hydrochloride, sertraline hydrochloride, paroxetine hydrochloride, citalopram hydrobromide, flupoxamine maleate
  • acetylcholinesterase inhibitors for example, evening clin, donevezil hydrochloride, rivastigmine tartrate, metrifonate, galan hydrobromide
  • Etc. memantine hydrochloride
  • aripiprazole S-850; AC-393.
  • Examples of the therapeutic agent for cerebral ischemic injury that can be used in combination with the compound represented by the general formula (I) include thrombolytic agents (for example, t-PA (t issue plasminogen act ivator), perokinase, etc.); thrombin inhibitors (for example, such Arugatoropa down); T XA 2 synthetase inhibitors (e.g., O The Darrell sodium, etc.); La radical scavengers (e.g., ebselen, edaravone, such as a secondary Karaben); 5-HT 1 A Agonisuto (e.g., S UN—N4057, BAYX3702, etc.); NMDA antagonist (for example, abtiganel hydrochloride); AMPA antagonist (for example, S-17464); Rho kinase inhibition Agents (for example, fasudil); src inhibitors and the like.
  • thrombolytic agents for example, t-PA (
  • the pharmaceutical composition containing the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient may be in various dosage forms depending on the usage.
  • dosage forms include, for example, powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches, and the like. It is administered orally. .
  • compositions can be prepared using known excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, and the like, in accordance with the formulation, depending on the dosage form. It can be formulated by appropriately mixing, diluting and dissolving with pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents.
  • the dose of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is It is determined as appropriate depending on the age, sex, weight, disease and degree of treatment, etc. of the patient, but in the case of oral administration, it ranges from about lmg to about 500 Omg per day for adults, and in the case of parenteral administration, about adult per day. It can be administered in a dose of 0.1 mg to about 50 mg in single or divided doses.
  • a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof Selected from a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a therapeutic agent for Parkinson's disease other than an adenosine A 2A receptor antagonist, an antidepressant, and a therapeutic agent for cognitive impairment
  • the medicament in combination with at least one of them can be administered as a preparation containing these active ingredients together, or as a preparation prepared by separately preparing each of these active ingredients.
  • the formulations can be administered separately or simultaneously. In the case of separate preparations, these preparations can be mixed with a diluent at the time of use and administered simultaneously.
  • the dose of the drug can be appropriately selected depending on the patient's age, gender, body weight, symptoms, administration time, dosage form, administration method, drug combination, and the like.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a strong inhibitory action on adenosine A2A receptor. Further preferred compounds of the invention have a selective inhibitory effect on adenosine A 2A receptor. Therefore, the compound of the present invention is useful for treating or preventing an adenosine A 2A receptor-related disease such as motor dysfunction, depression, anxiety, cognitive dysfunction, cerebral ischemic disorder, restless retsudas syndrome and the like. It is particularly useful as an agent for treating or preventing Parkinson's disease.
  • an adenosine A 2A receptor-related disease such as motor dysfunction, depression, anxiety, cognitive dysfunction, cerebral ischemic disorder, restless retsudas syndrome and the like. It is particularly useful as an agent for treating or preventing Parkinson's disease.
  • Hexamethylenetetramine (2.94 g) was added to a solution of 2-promo-4-monofluorophenol (2 g) in trifluoroacetic acid (10 mL) at room temperature, and the mixture was further heated under reflux for 20 hours. 50% sulfuric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 4 hours. Ethyl acetate was added to perform extraction, washed with water, lmol / L hydrochloric acid, and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The organic solvent was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (a.93 g).
  • Reference Examples 2-2 to 2-20 were synthesized in the same manner as in Reference Example 2-1 by using the corresponding 2-hydroxybenzaldehyde instead of 2-fluoro-6-hydroxybenzaldehyde.
  • Reference Example 3-2 was synthesized in the same manner as in Reference Example 3-1, using 3-hydroxybiphenyl instead of 3-chlorophenol. '
  • Reference Examples 4_2 to 4_27 were synthesized in the same manner as in Reference Example 4-11 using the corresponding 2-hydroxybenzonitrile instead of 2-fluoro-16-hydroxybenzonitrile. These are shown in Table 1. ⁇ table 1 ⁇
  • Reference Example 6-2 was prepared in the same manner as Reference Example 6-1 except that 3-amino-7-methoxybenzofuran-1-carboxamide was used instead of 3-amino-5-fluoro-7-methoxybenzofuran-2-carboxamide. Synthesized.
  • the organic layer was washed successively with lmol / L hydrochloric acid, lmol / L aqueous sodium hydroxide solution, lmol / L hydrochloric acid, water, and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Reference Examples 8-2 to 8-6 were synthesized in the same manner as in Reference Example 8-1, using the corresponding aldehyde or ketone instead of 4-methoxybenzaldehyde.
  • Reference Example 8-2
  • Reference Example 10-2 was synthesized in the same manner as in Reference Example 10-1, except that morpholine was used instead of 1-methylpiperazine.
  • Reference Examples 12-2 to 12-4 were prepared in the same manner as in Reference Example 12-1, using the corresponding sulfonyl chlorides and amines instead of methyl 5-chlorosulfonyl-2-furancarboxylate and 1-methylpiperazine. Synthesized.
  • Reference Example 13-2 was synthesized in the same manner as in Reference Example 13_1 using tetrahydropyran-1-ol instead of cyclohexanol.
  • Reference Examples 15-2 to 15-14 were synthesized in the same manner as in Reference Example 15-1, using the corresponding phenol or pyriyl instead of 3-hydroxymethylphenol. '
  • Benzyl bromide (1.85 mL) was added to a mixture of 4-hydroxy-3-morpholine-4-methylmethylbenzoate (3.85 g), potassium carbonate (4.24 g) and N, N-dimethylformamide (15 mL). Stirred for a day. Water is added to the reaction mixture, The precipitate was separated by filtration to obtain the title compound (4.69 g).

Description

' 明細書 新規なベンゾフラン誘導体、 それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 〔技術分野〕
本発明は、 アデノシン A2A受容体拮抗作用を有する新規なベンゾフラン誘導 体、 それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
〔背景技術〕
アデノシンは、 プリンヌクレオシドの一つであり、 生体内において種々の調節 機能、 生理活性を有している。 アデノシン受容体として、 4つのサブタイプ （A い A2A、 A2Bおよび A3受容体） が知られている。 アデノシンが示す作用は、 G蛋白共役型受容体ファミリ一に属するこれらの膜受容体とアデノシンとの相互 作用により媒介されることが知られている。
中枢神経系におけるアデノシン A2A受容体の分布および機能についてはよく 認識されており、 アデノシン A2A受容体はコリン作動性、 GABA作動性、 グルタ ミン酸作動性ニューロンの調整に関与していることが明らかとされている。 また 、 アデノシン A2A受容体はドパミン D2受容体とも機能的に関連しており、 アデ ノシン A2A受容体を拮抗することによりドパミン D2受容体に対するドパミンの 結合能が増加することが知られている （例えば、 非特許文献 1参照） 。 ドパミン ニューロンの異常に起因する疾患としてパーキンソン病が知られている。 パーキ ンソン病は中高年齢者に好発する進行性の神経変性疾患であり、 安静時振戦、 固 縮、 無動、 姿勢反射障害などの協調性運動機能障害を主症状とする。 その病因は 中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条体ドパミンの欠乏に起因すると考 えられている。 アデノシン A2A受容体は、 協調性運動機能の調節に重要な役割 を果たしている線条体に豊富に存在し、 上述のようにアデノシン A2A受容体と ドパミン D2受容体とは相反性の関係にあることから、 アデノシン A2A受容体を 選択的に拮抗する薬剤はパーキンソン病、 ハンチントン病、 ウィルソン病などの 運動機能障害の治療薬として有用であると考えられている （例えば、 非特許文献 2〜4参照） 。 また、 アデノシン A 2 A受容体の拮抗により、 抗うつ作用、 抗不 安作用および神経保護作用が認められることから、 アデノシン A 2 A受容体拮抗 剤はうつ病、 不安症、 認知機能障害 （例えば、 アルツハイマー病など） の治療薬 として有用であると期待されている （例えば、 非特許文献 5および 6、 特許文献 1参照） 。 またアデノシン A 2 A受容体の拮抗は脳虚血後の障害を軽減し、 脳梗 塞量を低下させることが知られており、 アデノシン A 2 A受容体拮抗剤は脳虚血 性障害 （例えば、 脳卒中、 脳血管攣縮後の脳障害など） の治療薬として有用であ ると期待されている （例えば、 非特許文献 7参照） 。 またアデノシン A 2 A受容 体拮抗剤はレストレスレツダス症候群の治療薬として有用であると期待されてい る （例えば、 特許文献 2参照） 。
Sangapure S. S.および Agas imundin Y. S.らは、 ベンゾフロ [3, 2 - d]ピリミジン 誘導体を合成するための中間体として下記一般式：
Figure imgf000004_0001
(式中、 R Aは非置換もしくはハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシまたは カルポキシ基で置換されるフエニル基、 ベンジル基または低級アルキル基であり 、 R Bは水素原子または低級アルキルを表す） で表されるベンゾフラン誘導体を 開示している （例えば、 非特許文献 8〜 1 1参照） 。 しかしながら、 これらのベ ンゾフラン誘導体の生理活性については何ら記載されていない。
Basavaraj P.らは、 抗菌剤、 駆除剤、 抗炎症薬として有用である 4一才キソナ フト [2， 1-b]フ口 [3, 2-d]ピリミジン誘導体を製造するための中間体として、 1一 ァセチルァミノナフト [2, 1-b]フラン— 2—力ルポキサミドおよび 1一べンゾィ ルァミノナフト [2,卜 b]フラン— 2—力ルポキサミドを開示している （例えば、 非特許文献 1 2参照） 。 しかしながら、 これらのナフト [2,卜 b]フラン誘導体の 生理活性については何ら記載されていない。
3 _ベンゾィルアミノー 5 _クロ口べンゾフラン一 2—力ルポキサミド、 5— クロ口一 3— [ 2 - ( 3 , 4ージエトキシフエニル) ァセチルァミノ] ベンゾフ ラン _ 2—カルポキサミド、 5—プロモー 3— [2- (3， 4—ジエトキシフエ ニル） ァセチルァミノ] ベンゾフラン一 2—力ルポキサミド、 5—クロロー 3— (2—クロロアセチルァミノ） ベンゾフラン— 2—カルボキサミドおよび 3—ァ セチルアミノー 5 _クロ口べンゾフラン一 2—力ルポキサミドは、 ケミカルアブ ストラクトに記載された公知の化合物であるが、 これらの化合物の生理活性につ いては何ら知られていない （例えば、 非特許文献 13〜 17参照） 。
Oota Τ·らは、 サイクリック GMP特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤として 有用であるベンゾフロ [3， 2- d]ピリミジン— 4一才ン誘導体を製造するための中 間体として下記一般式：
Figure imgf000005_0001
(式中、 RGは低級アルキル基を表す） で表されるベンゾフラン誘導体を開示し ている （例えば、 特許文献 3参照） 。 しかしながら、 これらのベンゾフラン誘導 体の生理活性については何ら記載されていない。 非特許文献
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13. 「ケミカルアブストラクト」 , Registry Number 340017-67-6
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16. 「ケミカルアブストラクト」 ， Registry Number 397881-00-4
17. 「ケミカルアブストラクト」 ， Registry Number 332375-01-6
特許文献 .
1. 国際公開第 2004/108137号パンフレツト
2. 国際公開第 2004/019949号パンフレツト
3. 特開平 7— 267961号公報
〔発明の開示〕
本発明者らは、 アデノシン A2A受容体拮抗作用を有する新規な化合物につい て鋭意研究を重ねたところ、 驚くべきことに、 一般式 (I) で表されるベンゾフ ラン誘導体が極めて強力なアデノシン A2A受容体拮抗作用を有すること、 さら には当該べンゾフラン誘導体がアデノシン A2A受容体関連疾患の治療または予 防剤として有用であることを見出し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、 一般式 (I) ：
Figure imgf000006_0001
〔式中、
R1は、 水素原子または低級アルキル基であり ； R2は、 以下の a) 〜o) ：
a) 低級アルキル基、
b) ハロ低級アルキル基、
c) ヒドロキシ低級アルキル基、
d) シクロアルキル基、
e) ァリ一ルシクロアルキル基、
f ) ヘテロシクロアルキル基、
g) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5からなる群から選択される 1〜 5個の基で置換されるァリ一ル基、
h) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5からなる群から選択される 1〜 5個の基で環が置換されるァラルキル基、 .
i) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5からなる群から選択される ：!〜 5個の基で環が置換されるァリ—ルアルケニル基、
j ) 低級アルコキシ基または低級ァシルォキシ基から選択される基で置換され る低級アルキル基、
k) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5からなる群から選択される 1〜 5個の基で環が置換されるァリールォキシ低級アルキル基、
1) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5からなる群から選択される 1〜 5個の基で環が置換されるァラルキルォキシ低級アルキル基、
m) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5からなる群から選択される 1〜 5個の基で環が置換されるァリ一ルスルファニル低級アルキル基、
n) 非置換もしくは X6、 X7および X8からなる群から選択される 1〜3個の 基で環が置換されるへテロァリ一ル基、 または ' o) 非置換もしくは X6、 X7および X8からなる群から選択される 1〜3個の 基で環が置換されるへテロァリール低級アルキル基であり ；
X1、 X2、 X3、 X4および X5は、 それぞれ独立して、 以下の a) 〜x) ： a) ハロゲン原子、
b) 低級アルキル基、
c) ハロ低級アルキル基、 d) シクロアルキル基、
e) 低級アルコキシ基、
f ) ハロ低級アルコキシ基、
g) シクロアルキルォキシ基、
h) ヘテロシクロアルキルォキシ基、
i) 低級アルコキシ低級アルコキシ基、
j ) ヒドロキシ低級アルキル基、
k) 水酸基、
1) カルポキシ基、
m) 低級アルコキシカルポニル基、
n) ァラルキルォキシカルボニル基、 .
o) 低級ァシル基、
P) シァノ基、
q) — A1— NR20R21、
r) —A2 - SR22、
s) 一 S02NR23R24、
t) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 八口低級アルコキシ基およびジ低級アルキル ァミノ低級アルキル基から独立して選択される 1〜 3個の基で置換されるフエ二 ル基、
u) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキル ァミノ低級アルキル基から独立して選択される 1〜 3個の基で環が置換されるフ エノキシ 、
v) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 八口低級アルコキシ基およびジ低級アルキル ァミノ低級アルキル基から独立して選択される 1〜 3個の基で置換されるへテロ ァリ一ル基、
w) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキル ァミノ低級アルキル基から独立して選択される 1〜 3個の基で環が置換されるへ テロアリールォキシ基、 または
X ) ァリ一ル基もしくはへテロァリ一ル基から選択される基で置換される低級 アルコキシ基を表すか、
あるいは X1、 X2、 X3、 X4および X5のうち 2つが隣接する場合、 それらが 一緒になつて— 0 (CH2) mO—、 -0 (CH2) n—、 または— （CH2) P- で表される基を形成し；
R2Qおよび R21は、 それぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 シクロ アルキル基、 ヘテロシクロアルキル基、 橋かけ環状炭化水素基、 ヘテロァリール 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 .低級アルコキシ低級アルキル基、 低級ァシル基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 ァラルキルォキシカルボ二ル基ま たはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基を表すか、 あるいは R 2 Gおよび R 21 が、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて、 非置換あるいは以下の a) 〜p) からなる群：
a) 低級アルキル基、
b) シクロアルキル基、
c) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基およびノ、口低級アルコキシ基から独立して選択 される 1〜 3個の基で置換されるフエニル基、
d) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基および八口低級アルコキシ基から独立して選択 される 1〜 3個の基で環が置換されるァラルキル基、 または環の隣接する炭素原 子が、 一 O— (CH2) m—0—で置換されるァラルキル基、 .
e) ヘテロァリール基、
f ) ヘテロァリール低級アルキル基、
g) 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルポキシ基、 ァラルキルォキシカルボニル 基、 環状アミノカルボニル基またはジ低級アルキルアミノ基から選択される基で 置換される低級アルキル基、 h) 水酸基、
i) ォキソ基、
j ) 低級アルコキシカルボ二ル基、
k) ァラルキルォキシカルポニル基、
1) 力ルバモイル基、
m) 低級ァシル基、
n) ベンゾィル基、
o) ジ低級アルキルアミノ基、 および
p) ジフエニルメチレン基
から独立して選択される 1〜 2個の基で置換される環状アミノ基を形成し； A1は、 結合、 アルキレン基または力ルポ二ル基を表し；
A2は、 結合または アルキレン基を表し；
R22は、 以下の a) 〜d) ：
a) 低級アルキル基、
b) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基および八口低級アルコキシ基から独立して選択 される 1〜 3個の基で置換されるフエニル基、
c) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基および八口低級アルコキシ基から独立して選択 される 1〜3個の基で置換されるへテロァリール基、 または
d) ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基であり ；
• R23および R24は、 それぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表す か、 あるいは R23および R24が、 それらが結合している窒素原子と一緒になつ て、 非置換または以下からなる群：低級アルキル基もしくはァラルキル基から選 択される基で置換される環状アミノ基を形成し；
mは、 1または 2であり ；
nは、 2または 3であり ；
pは、 3または 4であり ；
X6、 X7および X8は、 それぞれ独立して、 以下の a) 〜s) ： a) ハロゲン原子、
b) 低級アルキル基、 .
c) 八口低級アルキル基、
d) ヒドロキシ低級アルキル基、 '
e) シクロアルキル基、
f ) ヘテロシクロアルキル低級アルキル基、
g) 低級アルコキシ基、 一
h) 八口低級アルコキシ基、
i) 低級ァシル基、
j ) カルポキシ基、
k) 一 A1— NR20R21、 .
1) 一 A2 - SR22、
m) - S02NR23R24、
n) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキル ァミノ低級アルキル基から独立して選択される 1〜 3個の基で環が置換されるフ ェニル基、
o) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 八口低級アルコキシ基およびジ低級アルキル ァミノ低級アルキル基から独立して選択される 1〜3個の基で環が置換されるフ エノキシ 、
P) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキル ァミノ低級アルキル基から独立して選択される 1〜 3個の基で環が置換されるァ ラルキル基、
Q) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキル ァミノ低級アルキル基から独立して選択される 1〜 3個の基で環が置換されるへ テロアリール基、 r) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキル ァミノ低級アルキル基から独立して選択される 1〜 3個の基で置換されるへテロ ァリールォキシ基、 または '
s) ァラルキルォキシ基であり ；
R3、 R4、 R5および R6は、 それぞれ独立して、 以下の a) 〜m) ： a) 水素原子、
b) ハロゲン原子、
c) 低級アルキル基、
d) ハロ低級アルキル基、
e) 低級アルコキシ基、 .
f ) ハロ低級アルコキシ基、
g) 水酸基、
h) シァノ基、
i) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基および八口低級アルコキシ基から独立して選択 される 1〜 3個の基で環が置換されるァリール基、
j) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基および八口低級アルコキシ基から独立して選択 される 1〜 3個の基で環が置換されるァラルキルォキシ基、
k) ジ低級アルキルアミノ基、
1) 低級アルキルスルファニル基、 または
m) ニトロ基を表すか、 あるいは R 3、 R4、 R 5および R 6のうち 2つが隣接 する場合、 それらが一緒になつて一 CH=CH_CH=CH—で表される基を形 成し、 但し、 R3、 R4、 R5および R6の少なくとも一つは、 水素原子以外であ る；
但し、 1—ァセチルァミノナフト [2,卜 b]フラン— 2—力ルポキサミド、 1一 ベンゾィルァミノナフト [2,卜 b]フラン—2—力ルポキサミド、 3 _ベンゾィル ァミノ一 5—クロ口べンゾフラン一 2—力ルポキサミド、 5_クロ口一3— [2 - (3, 4ージエトキシフエニル） ァセチルァミノ] ベンゾフラン一 2—力ルポ キサミド、 5—ブロモ—3— [2— （3, 4—ジェトキシフエ二ル） ァセチルァ ミノ] ベンゾフラン一 2—力ルポキサミド、 5—クロ口一 3— （2—クロロアセ チルァミノ） ベンゾフラン— 2—力ルポキサミドおよび' 3—ァセチルアミノー 5 一クロ口べンゾフラン— 2—力ルポキサミドを除く〕 で表される化合物またはそ のプロドラッグ、 あるいは薬理学的に許容される塩に関する。
また、 本発明は、 一般式 （I) で表される化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
また、 本発明は、 一般式 （I) で表される化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する、 アデノシン A2A受容体関連疾患の治療また は予防剤に関する。
さらに本発明は、 一般式 （I) で表される化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩と、 アデノシン A2A受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、 抗うつ 剤、 認知機能障害治療薬および脳虚血性障害治療薬から選択される少なくとも 1 種とを組み合わせてなる医薬に関する。
さらに本発明は、 アデノシン A2A受容体関連疾患の治療または予防剤を製造 するための一般式 (I) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の 使用に関する。
さらに本発明は、 アデノシン A2A受容体関連疾患の治療または予防方法に関 し、 該方法は、 一般式 (I) で表される化合物またはその薬理学的に許容される 塩の有効量を投与する工程を包含する。 一般式 (I) で表される化合物において、 下記の用語は、 特に断らない限り、 以下の意味を有する。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を 表し、 X1、 X2、 X3、 X4および X5においては、 フッ素原子、 塩素原子または 臭素原子が好適であり、 さらに好適にはフッ素原子または塩素原子であり、 最も 好適にはフッ素原子であり ； X6、 X7および X8においては、 フッ素原子、 塩素 原子または臭素原子が好適であり、 最も好適には塩素原子であり ； R 3において は、 フッ素原子が好適であり ； R 4においては、 塩素原子またはフッ素原子が好 適であり、 さらに好適にはフッ素原子であり ； R 5および R 6においては、 塩素 原子またはフッ素原子が好適である。
「低級アルキル基」 とは、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を 意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 tert—ペンチル基、 1一メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 へキシル基、 イソへキシル基などが挙げられる。 R \ R 3、 R 4、 R 5および R 6においては、 低級アルキル基が好適であり、 メチル基、 ェチル基またはイソプロピル基がさらに好適であり、 メチル基が最も. 好適である。 R 2においては、 C 2— 4低級アルキル基が好適であり、 ェチル基、 ィソプロピル基、 tert-ブチル基がさらに好適である。
「ハロ低級アルキル基」 とは、 1〜 3個の同種または異種のハロゲン原子で置 換された低級アルキル基を意味し、 例えば、 フルォロメチル基、 クロロメチル基 、 ブロモメチル基、 3—ブロモプロピル基、 4一ブロモブチル基、 5—ブロモぺ ンチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 2 , 2 , 2—トリフル ォロェチル基などが挙げられる。 R 2においては、 4一ブロモプチル基または 5 一ブロモペンチル基が好適であり ； R 4、 R 5、 R 6においては、 トリフルォロメ チル基が好適であり ； X X 2、 X 3、 X4、 X 5、 X 6、 X 7および X 8において は、 クロロメチル基またはトリフルォロメチル基が好適である。
「ヒドロキシ低級アルキル基」 とは、 水酸基で置換された低級アルキル基を意 味し、 例えは ヒドロキシメチレ基、 1—ヒドロキシェチリレ基、 2—ヒドロキシ ェチル基、 2—ヒドロキシ一 2—メチルプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基 などが挙げられる。
「シクロアルキル基」 とは、 3〜7員の飽和環状炭化水素を意味し、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基およ びシクロへプチル基が挙げられる。 R 2においては、 シクロプロピル基またはシ ク口ブチル基が好適であり、 シクロプロピル基がさらに好適である。
「橋かけ環状炭化水素基」 とは、 炭素数？〜 1 0個を有し、 5〜7員環を有す る橋かけ状の飽和環状炭化水素を意味し、 例えば、 ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン— 2—ィル基、 ァダマンタン _ 1—ィル基などが挙げられる。
「シクロアルキルォキシ基」 とは、 (シクロアルキル) _〇_で表される基を 意味し、 例えば、 シクロプロピルォキシ基、 シクロブチルォキシ基、 シクロペン チルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基などが挙げられる。
「ァリールシクロアルキル基」 とは、 ァリール基で置換されたシクロアルキル 基を意味し、 例えば、 2—フエエルシクロプロピル基、 2—フエニルシクロペン チル基、 3—フエニルシクロペンチル基などが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル基」 とは、 環内に一 NH—、 — O—または—S—を含 有する 4〜 7員の飽和複素環基を意味し、 例えば、 テトラヒドロフリル基、 テト ラヒドロチェニレ基、 テトラヒドロピラニ Jレ棊、 ピロリジン一 2—イリレ基、 ピロ リジン一 3—ィル基、 ピペリジン一 2—ィル基、 ピぺリジン一 3—ィル基、 ピぺ リジン— 4ーィル基などが挙げられる。 また当該へテロシクロアルキル基は、 必 要に応じて 1〜 2個の低級アルキル基またはァラルキル基で置換されてもよく、 このような置換へテロシクロアルキル基としては、 例えば、 N—メチルピベリジ ン— 4—ィル基、 N—ベンジルピペリジン— 4—ィル基、 N—フエネチルピペリ ジン一 4ーィル基などが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキルォキシ基」 とは、 (ヘテロシクロアルキル) —〇_で 表される基を意味し、 例えば、 テトラヒドロピラン一 4—ィルォキシ基、 ピペリ ジン一 4—ィルォキシ基、 N—メチルピペリジン— 4ーィルォキシ基、 N—ベン ジルピぺリジン— 4—ィルォキシ基、 N—フエネチルピぺリジン一 4ーィルォキ シ基などが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル低級アルキル基」 とは、 ヘテロシクロアルキル基で置 換された低級アルキル基を意味し、 例えば、 N—メチルピペリジン— 4一ィルメ チル基、 N—イソプロピルピぺリジン— 4ーィルメチル基、 N—ベンジルピペリ ジン— 4ーィルメチル基、 N—フエネチルピペリジン一 4—ィルメチル基などが 挙げられる。
「アルケニル基」 とは、 少なくとも 1個の二重結合を有する、 直鎖または分岐 鎖状の炭素数 2〜 6個の不飽和炭化水素を意味し、 例えば、 ビニル基、 ァリル基 などが挙げられる。
「ァリ一ル基」 とは、 炭素数 6〜： L 0個の芳香族炭化水素を意味し、 フエニル 基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基が挙げられ、 好適にはフエニル基である。
「ァラルキル基」 とは、 ァリ一ル基で置換された低級アルキル基を意味し、 ベ ンジル基、 フエネチル基、 1一フエニルェチル基、 3—フエニルプロピル基、 4 一フエニルブチル基、 ナフチルメチル基などが挙げられ、 好適にはべンジル基、 フエネチル基、 1—フエニルェチル基、 3—フエニルプロピル基または 4一フエ ニルブチル基である。
「ァリールアルケニル基」 とは、 ァリール基で置換されたアルケニル基を意味 し、 例えば、 スチリル基、 シンナミル基などが挙げられる。
「ァリールォキシ基」 とは、 （ァリール） —.O—で表される基を意味し、 例え ば、 フエノキシ基、 1一ナフチルォキシ基、 2 _ナフチルォキシ基などが挙げら れ、 好適にはフエノキシ基である。
「ァラルキルォキシ基」 とは、 （ァラルキル） —〇—で表される基を意味し、 例えば、 ベンジルォキシ基、 フエネチルォキシ基、 1—フエニルエトキシ基、 3 一フエニルプロポキシ基などが挙げられ、 好適にはべンジルォキシ基である。
「ァリールォキシ低級アルキル基」 とは、 ァリールォキシ基で置換された低級 アルキル基を意味し、 例えば、 フエノキシメチル基、 1一フエノキシェチル基、 2—フエノキシェチル基、 1一メチル _ 1一フエノキシェチル基、 3—フエノキ シプロピル基、 ナフチルォキシメチル基などが挙げられ、 好適にはフエノキシメ チル基、 1一フエノキシェチル基、 2—フエノキシェチル基または 3—フエノキ シプロピル基である。
「ァラルキルォキシ低級アルキル基」 とは、 ァラルキルォキシ基で置換された 低級アルキル基を意味し、 例えば、 ベンジルォキシメチル基、 2—べンジルォキ シェチル基、 フエネチルォキシメチル基、 ナフチルメチルォキシメチル基などが 挙げられ、 好適にはベンジルォキシメチル基である。
「低級アルキルスルファニル基」 とは、 （低級アルキル） 一 S—で表される基 を意味し、 例えば、 メチルスルファニル基、 ェチルスルファニル基、 プロピルス ルファニル基、 イソプロピルスルファニル基、 プチルスルファニル基などが挙げ られる。
「ァリールスルファニル基」 とは、 （ァリール） 一S—で表される基を意味し、 例えば、 フエニルスルファニル基、 1一ナフチルスルファニル基、 2一ナフチル スルファニル基などが挙げられ、 好適にはフエニルスル 7ァニル基である。
「ァリールスルファニル低級アルキル基」 とは、 ァリ一ルスルファニル基で置 換された低級アルキル基を意味し、 例えば、 フエニルスルファニルメチル基、 1 -フエニルスルファニルェチル基、 2—フエニルスルファニルェチル基、 1ーメ チルー 1一フエニルスルファニルェチル基、 3—フエニルスルファニルプロピル 基、 ナフチルスルファニルメチル基などが挙げられ、 好適にはフエニルスルファ ニルメチル基である。
「低級アルコキシ基」 とは、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ 基を意味し、 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ 基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 sec—ブトキシ基、 tert—ブトキシ基、 ペン チルォキシ基、 へキシルォキシ基などが挙げられる。 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 X 6 、 X 7および X 8においては、 ^— 3アルコキシ基が好適であり、 メトキシ基また はエトキシ基がさらに好適であり、 メトキシ基が最も好適である。 X 1、 X 2、 X 3、 X 4および X 5においては、 アルコキシ基が好適であり、 メトキシ基 、 エトキシ基、 プロポキシ基またはイソプロピル基がさらに好適である。
「ハロ低級アルコキシ基」 とは、 1〜 3個の同種または異種のハロゲン原子で 置換された低級アルコキシ基を意味し、 例えば、 ジフルォロメトキシ基、 トリフ ルォロメトキシ基、 2， 2， 2—トリフルォロエトキシ基などが挙げられる。
「低級アルコキシ低級アルキル基」 とは、 低級アルコキシ基で置換された低級 アルキル基を意味し、 例えば、 メトキシメチル基、 2—メトキシェチル基、 エト キシメチル基などが挙げられ、 好適にはメトキシメチル基である。
「低級アルコキシ低級アルコキシ基」 とは、 低級アルコキシ基で置換された低 級アルコキシ基を意味し、 例えば、 2—メトキシエトキシ基、 2—エトキシエト キシ基、 3—メトキシプロボキシ基、 4—メトキシブトキシ基などが挙げられる
「低級ァシル基」 とは、 H— C O—もしくは (低級アルキル) —C O—で表さ れる基を意味し、 例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル 基、 イソプチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ピバロィル基などが挙げら れ、 好適にはァセチル基である。
「低級ァシルォキシ基」 とは、 （低級ァシル） 一 O—で表される基を意味し、 例えば、 ァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 イソプチリルォキシ基、 ピ バロイルォキシ基などが挙げられ、 好適にはァセチルォキシ基である。
「低級アルコキシカルポニル基」 とは、 (低級アルコキシ) 一 C O—で表され る基を意味し、 例えば、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボ二ル基、 プロボ キシカルポニル基、 イソプロポキシカルボ二ル基、 ブトキシカルボ二ル基、 イソ ブトキシカルボニル基、 sec—ブトキシカルポニル基、 ter t—ブトキシカルボ二 ル基、 ペンチルォキシカルポニル基、 へキシルォキシカルボニル基などが挙げら れる。
「ァラルキルォキシカルポニル基」 とは、 (ァラルキルォキシ) —C O—で表 される基を意味し、 ベンジルォキシカルポニル基などが挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」 とは、 低級アルキル基で二置換されたアミノ基を 意味し、 例えば、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジイソプロピルアミノ基などが挙げられ、 好適にはジメチルァミノ基またはジェ チルァミノ基である。
「ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基」 とは、 ジ低級アルキルアミノ基で置 換された低級アルキル基を意味し、 例えば、 ジメチルァミノメチル基、 2—ジメ チルアミノエチル基、 3—ジメチルァミノプロピル基、 ジェチルァミノメチル基、 2—ジェチルアミノエチル基などが挙げられ、 好適には 2—ジメチルアミノエチ ル基である。
「環状アミノ基」 とは、 環内に一 NH—、 一0—または一 S—を含んでもよレ、 5〜8員の環状アミンを意味し、 例えば、 1—ピロリジル基、 ピペリジノ基、 ピ ペラジノ基、 モルホリノ基、 チオモルホリノ基、 ァゼパン一 1ーィル基などが挙 げられ、 好適には 1—ピロリジル基、 ピペリジノ基、 モルホリノ基、 ピペラジノ 基、 ァゼパン— 1ーィル基である。 また当該環状アミノ基は、 必要に応じて隣接 する環の炭素原子がベンゼン環またはシクロアルキル環と縮合されてもよく、 こ のような縮合環状アミノ基として、 例えば、 インドリン— 1—ィル基、 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル基、 ォク夕ヒドロイソインドールー 2 —ィル基などが挙げられる。 また当該環状アミノ基は、 環の炭素原子が 1， 2— エチレンジォキシ基とスピロ環を形成してもよく、 このような環状アミノ基とし て、 例えば、 1 , 4—ジォキサ一 8—ァザスピロ [4， 5 ]デク— 8—ィル基など が挙げられる。
「環状ァミノカルボニル基」 とは、 （環状ァミノ） - C O—で表される基を意 味し、 例えば、 ピロリジノカルポニル基、 ピペリジノカルポニル基、 モルホリノ 力ルポニル基、 ピペラジノカルポニル基などが挙げられる。
「ヘテロ Tリール基」 とは、 1〜5個の炭素原子ならびに Q、 Nおよび S原子 からなる群から独立して選択される 1〜 4個のへテロ原子を含有する 5〜 6員の 単環式芳香族複素環、 あるいは 1〜9個の炭素原子ならびに 0、 Nおよび S原子 からなる群から独立して選択される 1〜4個のへテロ原子を含有する 8〜1 0員 の二環式芳香族複素環を意味し、 但し、 これらの環は、 隣接する酸素原子および または硫黄原子を含まない。 単環式芳香族複素環としては、 例えば、 ピロリル、 フリル、 チェニル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 1 , 2 , 4 _ォキサジァゾリル、 テトラゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 1， 2 , 3—チアジアゾリル、 トリァゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジ ルおよびピリダジニルなどが挙げられ、 好適にはフリル、 チェニル、 イソキサゾ リルまたはピリジルであり、 さらに好適にはフリルである。 二環式芳香族複素環 としては、 例えば、 インドリル、 インダゾリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ二 ル、 ベンゾチアゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 フタラジニル、 ベンズイミダ ゾリル、 ベンゾォキサゾリルなどが挙げられ、 好適にはべンゾフラニルである。 これらの複素環の全ての位置異性体が考 られる （例えば、 2—ピリジル、 3— ピリジル、 4一ピリジルなど） 。
「ヘテロァリール低級アルキル基」 とは、 ヘテロァリール基で置換された低級 アルキル基を意味し、 例えば、 2—フリルメチル基、 3—フリルメチル基、 2— チェニルメチル基、 3—チェニルメチル基、 3—ピリジルメチル基、 3—ピリジ ルェチル基、 3—べンゾフリルメチル基、 3—ベンゾチェ二ルメチル基などが挙 げられる。
「。 3アルキレン基」 とは、 炭素数 1〜 3の 2価の直鎖飽和炭化水素鎖を意 味し、 当該炭化水素鎖は必要に応じて 1〜 3個のメチル基で置換されてもよい。 当該 C — 3アルキレン基の具体例として、 例えば、 一 CH2—、 — CH2CH2—、 -CH (CH3) ―、 -CH (CH3) CH2—、 一 CH2CH (CH3) 一、 一 C (CH3) 2 -、 -C (CH3) 2CH2 -、 -CH2C (CH3) 2 -、 一 CH2C H2CH2 -、 -C (CH3) 2CH2CH2-、 - C (CH3) 2CH2CH (CH 3) —などの基が挙げられ、 好適には _CH2—、 —CH2CH2—または一 CH2 CH2CH2—であり、 さらに好適には— CH2—である。
一般式 (I) で表される化合物において 1つまたはそれ以上の不斉炭素原子が 存在する場合、 本発明は各々の不斉炭素原子が R配置の化合物、 S配置の化合物、 およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。 またそれらのラセ ミ化合物、 ラセミ混合物、 単一のェナンチォマ一、 ジァステレオマ一混合物が本 発明の範囲に含まれる。 本発明の前記一般式 (I) で表される化合物において幾 何学異性が存在する場合、 本発明は cis異性体、 trans異性体、 およびそれらの混 合物のいずれも包含する。 さらに一般式 (I) で表される化合物には、 水和物や エタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
一般式 (I) で表される化合物は、 塩の形態で存在することができる。 このよ うな塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの 鉱酸との付加塩、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼン スルホン酸、 p—-トルエンスルホン酸、 プロピオン酸、 クェン酸、 コ八ク酸、 酒 石酸、 フマル酸、 酪酸、 シユウ酸、 マロン酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭 酸、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等の有機酸との付加塩、 ナトリウム塩、. カリ ゥム塩、 カルシウム塩等の無機塩基との塩、 トリェチルァミン、. ピぺリジン、 モ ルホリン、 リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
本発明において 「プロドラッグ」 とは生体内において前記一般式 (I) に変換 される化合物を意味し、 このようなプロドラッグはまた本発明の範囲内である。 プロドラッグの様々な形態が当該分野で周知である。
例えば、 前記一般式 (I) で表される化合物がカルボン酸官能基を有する場合、 プロドラッグとして、 当該カルボン酸基の水素原子と、 以下のような基：低級ァ ルキル基、 低級アルカノィルォキシメチル、 1一（低級アルカノィルォキシ)ェチ ル、 1ーメチルー 1一（低級アルカノィルォキシ）ェチル、 低級アルコキシ力ルポ ニルォキシメチル、 1一（低級アルコキシカルポニルオギシ）ェチル、 1一メチル —1— (低級アルコキシ力ルポニルォキシ） ェチル、 N— （低級アルコキシカル ポニル） アミノメチル、 1 _ (N— (低級アルコキシ力ルポニル） ァミノ） ェチ ル、 3—フタリジル、 4—クロトノラクトニル、 ガンマ一ブチロラクトン一 4一 ィル、 N， N—ジ低級アルキルアミノー低級アルキル （例えば i3—ジメチルアミ ノエチル) 、 力ルバモイルー低級アルキル、 N， N—ジ低級アルキル力ルバモイ ルー低級アルキル、 あるいはピベリジノー、 ピロリジノーまたはモルホリノ低級 アルキルとの置換により形成されるエステルが挙げられる。 また前記一般式 ( I ) で表される化合物が、 水酸基を有する場合、 プロドラッグとして、 当該水 酸基の水素原子と、 以下のような基：低級ァシル基 （例えば、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 ビバロイル基など） ；低級アルコキ シカルポニル基 (例えば、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 プロ ポキシカルポニル基、 イソプロポキシカルボ二ル基、 ter t-ブトキシカルポニル 基など） ；またはスクシノィル基との置換により形成される化合物が挙げられる。 また前記一般式 ( I ) で表される化合物が、 一 NHまたは— NH 2のようなアミ ノ基を有する場合、 プロドラッグとして、 当該アミノ基の水素原子と、 以下のよ うな基：低級ァシル基 （例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 ィ ソブチリル基、 ピバロィル基など） ；または低級アルコキシ力ルポニル基 （例え ば、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 プロポキシカルボ二ル基、 イソプロポキシカルポニル基、 tert-ブトキシカルポニル基など） との置換によ り形成される化合物が挙げられる。 これらのプロドラッグ化合物は、 公知の方法、 例えば、 T. W. Greenおよび P. G. H. Wuts , 「Protect ive Groups in Organic Synthes is」 第 3版、 およびそこに記載された参考文献に従って化合物 （I ) か ら製造することができる。 本発明の一般式 ( I ) で表される化合物のひとつの実施態様において、 R1は、 好ましくは水素原子であり ；
R2は、 好ましくは、 以下の a) 〜h) ：
a) 低級アルキル基、
b) シクロアルキル基、 '
c) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5からなる群から選択される 1〜 5個の基で置換されるァリール基、
d) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5'からなる群から選択される 1〜 5個の基で環が置換されるァラルキル基、
e) 低級アルコキシ低級アルキル基、
f ) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5からなる群から選択される 1〜 5個の基で環が置換されるァリ一ルォキシ低級アルキル基、
g) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5からなる群から選択される 1〜 5個の基で環が置換されるァラルキルォキシ低級アルキル基、 または h) 非置換もしくは X6、 X7および X8からなる群から選択される 1〜3個の 基で環が置換されるへテロァリール基であり、
さらに好ましくは、 R2は、 以下の a) 〜c) ：
a) シクロアルキル基；
b) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5からなる群から選択される 1〜 5個の基で置換されるァリ一ル基、 または
c) 非置換もしくは X6、 X7および X8からなる群から選択される 1〜3個の 基で環が置換されるへテロァリール基であり ；
X1、 X2、 X3、 X4および X5は、 好ましくは、 それぞれ独立して、 以下の a ) 〜 j ) ：
a) ハロゲン原子、
b) 低級アルキル基、
c) 低級アルコキシ基、
d) ハロ低級アルコキシ基、
e) ヘテロシクロアルキルォキシ基、
f) 水酸基、 g) —A1 - NR20R21、
) _A2 - SR22、
i) 一 S02NR23R24、
j) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキル ァミノ低級アルキル基から独立して選択される 1〜 3個の基で置換されるへテロ ァリール基であるか、
あるいは X1、 X2、 X3、 X4および X5のうち 2つが隣接する場合、 それらが 一緒になつて一 OCH20—を形成し；
X6 、 X7および X8は、 好ましくは、 それぞれ独立して、 以下の a) 〜 i) .： a) ハロゲン原子、 .
b) 低級アルキル基、
c) ヒドロキシ低級アルキル塞、
d) シクロアルキル基、
e) ヘテロシクロアルキル低級アルキル基、
f) — A1— NR20R21、
g) 一 S〇2NR23R24、
h) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 八口低級アルコキシ基およびジ低級アルキル ァミノ低級アルキル基から独立して選択される 1〜3個の基で環が置換されるフ ェニル基、 または
i) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキル ァミノ低級アルキル基から独立して選択される 1〜 3個の基で環が置換されるフ エノキシ基であり ；
R3は、 好ましくは水素原子であり ；
R4、 R5および R6は、 それぞれ独立して、 好ましくは以下の a) 〜e) ： a) 水素原子、
b) ハロゲン原子、 C) 低級アルキル基、
d) ハロ低級アルキル基、 または
e) 低級アルコキシ基である、 但し、 R4、 R5および R6の少なくとも一つは、 水素原子以外である。 本発明の好ましい実施態様では、 R1は、 水素原子である。
本発明のさらに好ましい実施態様では、 R1は水 原子であり、 R3は水素原 子である。
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
R1は、 水素原子であり、
R2は、 以下の a) 〜h) ： .
a) 低級アルキル基、
b) シクロアルキル基、
c) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5からなる群から選択される 1〜 5個の基で置換されるァリール基、
d) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5からなる群から選択される 1〜 5個の基で環が置換されるァラルキル基、
e) 低級アルコキシ低級アルキル基、
f ) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5からなる群から選択される 1〜 5個の基で環が置換されるァリ一ルォキシ低級アルキル基、
g) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5からなる群から選択される 1〜 5個の基で環が置換されるァラルキルォキシ低級アルキル基、 または
h) 非置換もしくは X6、 X7および X8からなる群から選択される 1〜3個の 基で環が置換されるへテロァリール基であり、
R3は、 水素原子である。
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
R1は、 水素原子であり、
R2は、 以下の a) 〜h) ：
a) 低級アルキル基、 b) シクロアルキル基、
c) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および Xsからなる群から選択される 1〜 5個の基で置換されるァリール基、
d) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5からなる群から選択される 1〜 5個の基で環が置換されるァラルキル基、
e) 低級アルコキシ低級アルキル基、
f ) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5からなる群から選択される 1〜 5個の基で環が置換されるァリールォキシ低級アルキル基、
g) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5からなる群から選択される 1〜 5個の基で環が置換されるァラルキルォキシ低級アルキル基、 または
h) 非置換もしくは X6、 X7および X8からなる群から選択される 1〜3個の 基で環が置換されるへテロアリール基であり、
R3は、 水素原子であり、
R4、 R5および R6は、 それぞれ独立して、 以下の a) 〜e) ：
a) 水素原子、
b) ハロゲン原子、
c) 低級アルキル基、
d) ハロ低級アルキル基、 または
e) 低級アルコキシ基である、 但し、 R4、 R5および R6の少なくとも一つは、 水素原子以外である。
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
R1は、 水素原子であり、
R2は、 以下の a) 〜c) ：
a) シクロアルキル基；
b) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5からなる群から選択される 1〜 5個の基で置換されるァリール基、 または
c) 非置換もしくは X6、 X7および X8からなる群から選択される 1〜3個の 基で環が置換されるへテロァリール基であり、
R3は、 水素原子であり、 R4、 R 5および R 6は、 それぞれ独立して、 以下の a) 〜e) ： a) 水素原子、
b) ハロゲン原子、
c) 低級アルキル基、 '
d) 八口低級アルキル基、 または
e) 低級アルコキシ基である、 但し、 R4、 R5および R6の少なくとも一つは、 水素原子以外である。
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
R1は、 水素原子であり、
R2は、 以下の a) 〜c) ：
a) シクロアルキル基； .
b) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5からなる群から選択される 1〜 5個の基で置換されるァリール基、 または
c) 非置換もしくは X6、 X7および X8からなる群から選択される 1〜3個の 基で環が置換されるへテロァリール基であり、
R3は、 水素原子であり、
R4、 R 5および R 6は、 それぞれ独立して、 以下の a) 〜e) ：
a) 水素原子、
b) ハロゲン原子、
c) 低級アルキル基、
d) ハロ低級アルキル基、 または
e) 低級アルコキシ基であり、 但し、 R4、 R 5および R 6の少なくとも一つは、 水素原子以外であり、
X1、 X2、 X3、 X4および X5は、 それぞれ独立して、 以下の a) 〜j ) ： a) ハロゲン原子、
b) 低級アルキル基、
c) 低級アルコキシ基、
d) 八口低級アルコキシ基、
e) ヘテロシクロアルキルォキシ基、 f) 水酸基、
g) - A1— NR20R21、
h) —A2— SR22、
i) 一 S〇2NR23R24、
j) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキル ァミノ低級アルキル基から独立して選択きれる 1〜 3個の基で置換されるへテロ ァリ一ル基であるか、
あるいは X1、 X2、 X3、 X4および X5のうち 2つが隣接する場合、 それらが 一緒になつて一〇CH2〇—を形成し；
X6、 X7および X8は、 それぞれ独立して、 以下の a) 〜 i) ：
a) ハロゲン原子、
b) 低級アルキル基、
c) ヒドロキシ低級アルキル基、
d) シクロアルキル基、
e) ヘテロシクロアルキル低級アルキル基、
f ) — A1— NR20R21、
g) — S〇2NR23R24、
h) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキル ァミノ低級アルキル基から独立して選択される 1〜 3個の基で環が置換されるフ ェニル基、 または
i) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキル ァミノ低級アルキル基から独立して選択される 1〜3個の基で環が置換されるフ エノキシ基である。
本発明の好ましい実施態様の具体例は、 以下からなる群から選択される化合物 またはその薬理学的に許容される塩である：
3—シクロプロパンカルボニルァミノ一 5—フルォロベンゾフラン一 2一カル ポキサミド；
5—クロ口一 3—シクロプロパン力ルポニルァミノべンゾフラン一 2—力ルポ キサミド；
3— ( 3—フルォ口べンゾィルァミノ） 一 6—メトキシベンゾフラン一 2—力 ルポキサミド；
3— ( 4—フルォ口べンゾィルァミノ） 一 6—メトキシベンゾフラン一 2—力 ルポキサミド； '
5—フルォロ一 3— ( 3 _メチルベンゾィルァミノ) ベンゾフラン— 2 _カル ポキサミド；
- 3— (ベンゾ [ 1 , 3 ] ジォキソ一ル—5—カルボ二ル） .アミノー 6—フルォ 口べンゾフラン一 2—カルポキサミド； ，
5一クロロー 3 - (フラン— 2—力ルポニル) ァミノべンゾフラン一 2—カル ポキサミド；
5， 7—ジフルオロー 3— （フラン一 2—力ルポニル） ァミノべンゾフラン一 2—力ルポキサミド；
5 , 7—ジフルオロー 3— （5—メチルフラン一 2—力ルポニル） ァミノベン ゾフラン— 2—カルボキサミド；
3 - ( 5—ェチルフラン— 2—力ルポニル) アミノー 5—フルォロベンゾフラ ンー 2—カルボキサミド；
3— （5—ェチルフラン一 2—カルボニル） ァミノ— 5 , 7—ジフルォロベン ゾフラン一 2 _力ルポキサミド；
6—メトキシ一 3— （5—フエ二ルフラン一 2—力ルポニル） ァミノべンゾフ ラン— 2—力ルポキサミド；
6—フルオロー 3— ( 6—フエノキシピリジン一 3 _力ルポニル） ァミノベン ゾフラン— 2—力ルポキサミド；
6—メトキシー 3— （2—メトキシァセチルァミノ） ベンゾフラン一 2—カル ポキサミド；
3一 [ 2 - ( 4—クロロフエノキシ) ァセチルァミノ] - 5—フルォロベンゾ フラン— 2—力ルポキサミド； 3 - ( 2—ベンジルォキシァセチルァミノ） 一 5—フルォロベンゾフラン一 2 一力ルポキサミド；
6—クロ口一 3—シクロプロパンカルポニルァミノべンゾフラン一 2一力ルポ キサミド；
3—シクロプロパンカルボニルァミノー 5 , 7ージフルォロベンゾフラン一 2 一力ルポキサミド；
一クロ口一 3—シクロプロパン力ルポニルァミノ一 5一フルォロベンゾフラ ンー 2—力ルポキサミド；
3—シクロプロパンカルボニルァミノー 5—フルオロー 7—メトキシベンゾフ ラン一 2—力ルポキサミド；
3—シクロブタン力ルポニルァミノ一 5 , 7—ジフルォロベンゾフラン一 2— 力ルポキサミド；
5—フルオロー 7—メトキシ一 3— ( 4—メトキシベンゾィルァミノ） ベンゾ フラン一 2—カルボキサミド；
5 , 7—ジフルオロー 3—フエ二ルァセチルァミノべンゾフラン一 2—力ルポ キサミド；
5 , 7—ジフルオロー 3— [ 3— ( 4—メチルピペラジン一 1一力ルポニル） ベンゾィルァミノ] ベンゾフラン一 2—力ルポキサミド；
6—メトキシ— 3— [ 3— （4—フエニルピペラジン一 1一ィルメチル） ベン ゾィルァミノ] ベンゾフラン一 2—力ルポキサミド；
6—メトキシー 3— [ 4— （1—メチルー 1 H—イミダゾールー 2—ィルスル ファニルメチル） ベンゾィルァミノ] ベンゾフラン— 2—力ルポキサミド；
3— [ 5— （4一ベンジルピペラジン一 1一ィルメチル） フラン一 2—力ルポ ニル] アミノー 5， 7—ジフルォロベンゾフラン一 2—力ルポキサミド；
3— [ 5— （4一べンゾ [ 1， 3 ] ジォキソールー 5—ィルメチルピペラジン 一 1一ィルメチル） フラン一 2—力ルポニル] アミノー 5， 7—ジフルォロベン ゾフラン一 2—力ルポキサミド；
4一 [ 5— （2—力ルバモイルー 5， 7—ジフルォロベンゾフラン一 3—ィル 力ルバモイル) フラン— 2—ィルメチル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 ter t-ブ チル；および
5—フルオロー 3— [ 5— ( 1—ヒドロキシェチル） フラン一 2一力ルポ二 ル] ァミノべンゾフラン一 2—力ルポキサミド。 一般式 ( I ) で表される化合物は、 スキーム 1〜4に示す方法に従って製造す ることができる。
Figure imgf000030_0001
(XIII) (I)
(式中、 R R 2、 R 3、 R 4、 R 5および R 6は上記と同義であり、 L 1は塩素 原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホ ニルォキシ基などの脱離基を表す。 ）
工程 1— 1
2—ヒドロキシベンゾニトリル誘導体 （X) を、 不活性溶媒中、 塩基の存在下 に化合物 （XI) と縮合させることにより、 化合物 （XI I) が得られる。 この縮合 反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 エタノール、 ァセトニトリル、 N, N —ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒドロフラン、 1ーメ チルー 2—ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。 塩基としては、 例えば、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウム、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミンなどが挙げられる。 その反応温度は通常、 0で 〜室温であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度等により異なるが、 通常、 1時間〜 2 4時間である。
工程 1— 2
続いて化合物 （XI I) を不活性溶媒中、 塩基の存在下に閉環させることにより、 化合物 （XI I I) が得られる。 当該反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 エタ ノール、 ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシ ド、 テトラヒドロフラン、 1 _メチル一 2—ピロリドンおよびそれらの混合溶媒 等が挙げられる。 塩基としては、 例えば、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸 セシウム、 トリェチルァミン、 N, N—ジィソプロピルェチルァミンなどが挙げ られる。 その反応温度は通常、 室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料 物質や溶媒、 反応温度等により異なるが、 通常、 1時間〜 2 4時間である。
また、 化合物 （XI I I) は、 工程 1一 1で得られる化合物 （XI I) を単離するこ となく、 工程 1—2を行うことによつても製造することが出来る。
工程 1— 3
次いで化合物 （ΧΙ Π) を、 不活性溶媒中、 縮合剤 （例えば、 ジシクロへキシル カルポジイミド、 1 - ( 3一ジメチルァミノプロピル) 一 3—ェチルカルポジィ ミド塩酸塩、 シアノリン酸ェチル、 アジ化ジフエニルホスホリルなど） の存在下 にカルボン酸 αιν) と縮合させることにより、 化合物 （I) が得られる。
また、 化合物 （I) は、 カルボン酸 （XIV) を常法に従ってその反応性誘導体 （ 例えば、 酸ハライド、 酸無水物、 混合酸無水物、 4—ニトロフエニルエステル、 2 , 5—ジォキサピロリジンエステルなど） に変換後、 塩基の存在下または非存 在下に化合物 （XI I I) と縮合させることによつても得ることができる。 この縮合 反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリル、 Ν, Ν—ジメチルホ ルムアミド、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 およびそれらの混合溶媒等が 挙げられる。 塩基としては、 例えば、 炭酸カリウム、 トリェチルアミ.ン、 Ν, Ν ージイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 Ν—メチルモルホリン、 Ν， Ν—ジ メチルァニリン等などが挙げられる。 その反応温度は通常一 2 0 °C〜還流温度で あり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度等により異なるが、 通常、 1 5分〜 2 4時間である。 一般式 （I ) で表される化合物のうち、 R 1が水素原子である化合物 （la) は 、 スキーム 2に示す方法に従っても製造することができる。 スキーム 2
Figure imgf000032_0001
(式中、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6および L 1は上記と同義である。 ）
工程 2 - 1
2—ヒドロキシベンゾニトリル誘導体 (X)を、 不活性溶媒中、 塩基の存在下に 化合物 (XV)と縮合させることにより、 化合物 （XVI) が得られる。 この縮合反応 に用いられる溶媒としては、 例えば、 エタノール、 ァセトニトリル、 1一メチル —2—ピロリドン、 N, N—ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。 塩基とし ては、 例えば、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウム、 トリェチルアミ ン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミンなどが挙げられる。 その反応温度は通 常、 0 °C〜8 0 °Cであり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度等によ り異なるが、 通常、 1時間〜 2 4時間である。
工程 2— 2
続いて化合物 （XVI) を不活性溶媒中、 塩基の存在下に閉環させることにより、 化合物 （XVI I) が得られる。 当該反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 メタ ノール、 エタノール、 イソプロパノールなどのアルコール類、 およびこれらアル コール類と水との混合溶媒が挙げられる。 塩基としては、 例えば、 水酸化力リウ ム、 水酸化ナトリウムなどが挙げられる。 その反応温度は通常、 室温〜還流温度 であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度等により異なるが、 通常、 1時間〜 24時間である。
工程 2 _ 3
次いで化合物 （XVII) とカルボン酸 （XIV) とを、 工程 1一 3と同様にして、 縮合させることにより、 化合物 （la) が得られる。 一般式 (I) で表される化合物のうち、 一般式 (lb) で表される化合物は、 スキーム 3に示す方法に従って製造することができる。
Figure imgf000033_0001
(lb)
(式中、 R1 R3、 R4、 R5および R6は上記と同義であり、 A10は — 3アル キレン基を表し、 A rはァリール基またはへテロァリ一ル基を表し、 L2は塩素 原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホ ニルォキシ基などの脱離基を表し、 Yは _N (R20) —または一 S—であり、 Yがー N (R20) 一である場合、 R3Qは R21と同義であり、 Yが— S—である 場合、 R3Qは R22と同義である。 ）
工程 3— 1
化合物 （XIII) と化合物 （XVIII) とを、 工程 1—3と同様にして縮合させる ことにより、 化合物 （XIX) が得られる。
工程 3— 2 続いて、 化合物 αιχ) を、 不活性溶媒中、 塩基の存在下または非存在下に化 合物 （XX) と反応させることにより、 化合物 （lb) が得られる。 この反応に用い られる溶媒としては、 例えば、 エタノール、 イソプロパノール、 ァセトニトリル
、 N, N—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、'塩化メチレン、 1ーメ チルー 2—ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。 塩基としては、 例えば、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルアミ ン、 ピリジン、 N—メチルモルホリン、 N, N—ジメチルァニリン等などが挙げ られる。 その反応温度は通常一 20°C〜還流温度であり、 反応時間は使用する原 料物質や溶媒、 反応温度等により異なるが、 通常、 15分〜 24時間である。 一般式 （I) で表される化合物のうち、 一般式 (Ic) で表される化合物は、 スキーム 4に示す方法に従つて製造することができる。
スキーム 4
Figure imgf000034_0001
(Ic)
(式中、 R1 R3、 R4、 R5、 R6および L2は上記と同義であり、 A20は 6アルキレン基を表し、 R4Qは非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5か らなる群から選択される 1〜 5個の基で置換されるァリ一ル基を表し、 X1、 X 2、 X3、 X4および X5は上記と同義である。 ）
工程 4 _ 1
化合物 （XIII) と化合物 （XXI) とを、 工程 1一 3と同様にして縮合させるこ とにより、 化合物 （XXI I) が得られる。
工程 4一 2
続いて、 化合物 （ΧΧΠ) を、 不活性溶媒中、 塩基の存在下に化合物 （XXI I I) と反応させることにより、 化合物 （Ic) が得られる。 この反応に用いられる溶媒 としては、 例えば、 エタノール、 イソプロパノール、 ァセトニトリル、 N, N— ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 1—メチルー 2— ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が拳げられる。 塩基としては、 例えば、 炭 酸カリウム、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジ ン、 N—メチルモルホリン、 N， N—ジメチルァニリン等などが挙げられる。 そ の反応温度は通常一 2 0 °C〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶 媒、 反応温度等により異なるが、 通常、 1 5分〜 2 4時間である。 スキーム 1において用いられる出発原料のうち、 化合物 （X) は以下のスキー ム 5または 6に示す方法に従つて製造することができる。 スキーム 5
Figure imgf000035_0001
(XXIV) (XXV) (X)
(式中、 R 3、 R 4、 R 5および R 6は上記と同義である。 ）
工程 5 - 1
フエノール誘導体 （XXIV) とへキサメチレンテトラミンとを、 トリフルォロ酢 酸溶媒中で縮合させることにより、 ィミン化合物が得られる。 続いて、 このイミ ン化合物を酸加水分解することにより、 化合物 （XXV) が得られる。 この縮合反 応の温度は、 通常、 室温から還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質、 反 応温度によっても異なるが、 通常、 1〜1 4 4時間である。 加水分解に用いられ る酸としては、 例えば、 硫酸水溶液などが挙げられる。 加水分解反応の温度は、 室温から還流温度であり、 反応時間は 1 5分から 1 2時間である。 また、 化合物 （XXV) は、 フエノ一ル誘導体 （XXIV) とパラホルムアルデヒド とを、 不活性溶媒 （例えば、 ァセトニトリルなど） 中、 塩化マグネシウムおよび 塩基の存在下に縮合させることによつても得られる。 本反応に用いられる塩基と しては、 例えば、 トリェチルァミン、 Ν, Ν—ジイソプ'口ピルェチルァミンなど が挙げられる。 この縮合反応の温度は、 通常、 室温から還流温度であり、 反応時 間は使用する原料物質、 反応温度によっても異なるが、 通常、 0 . 5〜4 8時間 である。
ェ 王 o— 2
続いて、 化合物 （XXV) とヒドロキシァミン塩酸塩とを、 適切な溶媒 (例えば、 1 _メチル—2—ピロリドン、 ギ酸など）中で反応させることにより、 化合物 （X ) が得られる。 その反応温度は、 通常、 室温〜還流温度であり、 反応時間は使用 する原料物質、 溶媒、 反応温度によっても異なるが、 通常、 1〜 1 4 4時間であ る。 スキーム 6
Figure imgf000036_0001
(式中、 R 3、 R 4、 R 5および R 6は上記と同義であり、 Yは塩素原子または臭 素原子を表す。 ）
工程 6 _ 1
また化合物 （X) は、 フエノール誘導体 （XXIV) を、 不活性溶媒中、 ルイス酸 の存在下にメチルチオシアン酸と反応させることによつても得られる。 当該反応 に用いられる溶媒としては、 例えば、 ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェ夕ン などが挙げられる。 ルイス酸としては、 三ハロホウ素 （例えば、 三塩化ホウ素ま たは三臭化ホウ素） Ζ塩化アルミニウムなどが挙げられる。 その反応温度は、 通 常、 0 °C〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質、 溶媒、 反応温度によ つても異なるが、 通常、 1〜2 4時間である。 上記に示したスキームは、 一般式 ( I ) で表される化合物またはその製造中間 体を製造するための方法のいくつかの例示であり、 当業者には容易に理解され得 るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。 '
一般式 ( I ) で表される化合物、 および当該化合物を製造するために使用され る中間体は、 必要に応じて、 当該分野の当業者には周知の単離，精製手段である 溶媒抽出、 結晶化、 再結晶、 クロマトグラフィー、 分取高速液体クロマトグラフ ィ一などの操作を行うことにより、 単離 ·精製することができる。
このようにして製造される一般式 ( I ) で表される化合物は、 優れたアデノシ ン A 2 A受容体拮抗作用を有するのでアデノシン A 2 A受容体関連疾患、 例えば、 運動機能障害 （例えば、 パーキンソン病、 ハンチントン病、 ウィルソン病など） 、 うつ病、 不安症、 認知機能障害 (例えば、 アルツハイマー病など） 、 脳虚血性 障害 （脳卒中、 脳血管攣縮後の脳障害など） 、 レストレスレツダス症候群などの 治療または予防薬として有用である。
また、 一般式 （I ) で表される化合物は、 必要に応じて、 アデノシン A 2 A受 容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、 抗うつ剤、 認知機能障害治療薬または 脳虚血性障害治療薬と組み合わせて使用することができる。 このような一般式 ( I) で表される化合物と組み合わせて使用できるパーキンソン病治療薬として、 例えば、 レポドパ、 レポドパ Zカルビドパ合剤、 レポドパ /ベンセラジド合剤、 ドロキシドパ、 メレポドパ、 スレオドブス； ドパミン D 2受容体ァゴニスト （例 えば、 力べルゴリン、 メシル酸ブロモクリブチン、 テルグリド、 塩酸タリぺキソ ール、 塩酸ロビニロール、 メシル酸ぺルゴリド、 塩酸プラミぺキソ一ル、 ロチゴ チンなど） ；抗コリン剤 （例えば、 プロフエナミン、 塩酸トリへキシフエニジル 、 塩酸マザチコール、 ピペリデン、 塩酸ピロヘプチン、 塩酸メチキセンなど） ； C OMT (catechol 0- methyl transferase) 阻害剤 （例えば、 トルカポン、 ェ ンタカポンなど） ； NMD A拮抗剤 （例えば、 ブジピン、 など） ；モノアミンォ キシダーゼ B阻害剤 （例えば、 塩酸セレギリン、 メシル酸ラサギリンなど） ；ゾ ニサミド；塩酸アマン夕ジンなどが挙げられる。 一般式 (I) で表される化合物 と組み合わせて使用できる抗うつ剤として、 例えば、 選択的ゼロトニン再取り込 み阻害剤 （例えば、 塩酸フルォキセチン、 塩酸セル卜ラリン、 塩酸パロキセチン 、 臭化水素酸シタロプラム、 マレイン酸フルポキサミンなど） ；選択的ノルアド レナリン再取り込み阻害剤 （例えば、 塩酸デシブラミン、 塩酸アミトリプチリン 、 塩酸ノルトリプチリン、 レポキセチンなど） ；セロトニン/ノルアドレナリン 混合型再取り込み阻害剤 （例えば、 塩酸ベンラフアキシン、 塩酸ブプロプリオン 、 塩酸ネファゾドン、 塩酸ミルナシプランなど） などが挙げられる。 一般式 （I
) で表される化合物と組み合わせて使用できる認知機能障害治療薬として、 例え ば、 アセチルコリンエステラーゼ阻害剤 （例えば、 夕クリン、 塩酸ドネべジル、 酒石酸リバスチグミン、 メトリフォネート、 臭化水素酸ガラン夕ミンなど） ；塩 酸メマンチン；ァリピプラゾール； S— 8 5 1 0 ； A C— 3 9 3 3などが挙げら れる。 一般式 (I) で表される化合物と組み合わせて使用できる脳虚血性障害治 療薬として、 例えば、 血栓溶解剤 （例えば、 t— P A ( t issue plasminogen act ivator) 、 ゥロキナーゼなど） ； トロンビン阻害剤 （例えば、 アルガトロパ ンなど） ； T XA 2合成酵素阻害剤 （例えば、 ォザダレルナトリウムなど） ；ラ ジカル消去剤 （例えば、 エブセレン、 エダラボン、 二カラベンなど） ； 5— HT 1 Aァゴニスト （例えば、 S UN— N 4 0 5 7、 B AY X 3 7 0 2など） ； NM D A拮抗剤 （例えば、 塩酸アブチガネルなど） ； AMP A拮坊剤 （例えば、 S - 1 7 4 6など） ； Rho kinase阻害剤 （例えば、 ファスジルなど) ； s r c阻害剤 などが挙げられる。
一般式 ( I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分 として含有する医薬組成物は、 用法に応じ種々の剤型のものが使用される。 この ような剤型としては例えば、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 ドライシロップ剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 液剤、 軟膏剤、 坐剤、 貼付剤などを挙げることができ、 経 口または非経口的に投与される。 .
これらの医薬組成物は、 その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、 適切な 賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希 釈 ·溶解することにより製剤化することができる。
一般式 ( I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は 患者の年齢、 性別、 体重、 疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、 経 口投与の場合成人 1日当たり約 lmg〜約 500 Omgの範囲で、 非経口投与の 場合は、 成人 1日当たり約 0. lmg〜約 50 Omgの範囲で、 一回または数回 に分けて適宜投与することができる。
一般式 (I) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、 アデノ シン A2A受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、 抗うつ剤および認知機能 障害治療薬から選択される少なくとも 1種とを組み合わせてなる医薬は、 これら の有効成分を一緒に含有する製剤、 またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤 化した製剤として投与することができる。 別々に製剤化した場合、 それらの製剤 を別々にまたは同時に投与することができる。 また、 別々に製剤化した場合、 そ れらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合.し、 同時に投与することができる。 一般式 (I) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、 アデノ シン A2A受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、 抗うつ剤および認知機能 障害治療薬から選択される少なくとも 1種とを組み合わせてなる医薬において、 薬剤の投与量は、 患者の年齢、 性別、 および体重、 症状、 投与時間、 剤形、 投与 方法、 薬剤の組み合わせなどにより、 適宜選択することができる。
本発明の一般式 (I) で表される化合物は、 アデノシン A2A受容体に対して強 力な阻害作用を有する。 さらに本発明の好ましい化合物は、 アデノシン A2A受 容体に対して選択的な阻害作用を有する。 従って、 本発明の化合物は、 アデノシ ン A2A受容体関連疾患、 例えば、 運動機能障害、 うつ病、 不安症、 認知機能障 害、 脳虚血性障害、 レストレスレツダス症候群などの治療または予防剤として有 ,用であり、 特にパーキンソン病の治療または予防剤として好適である。
〔発明を実施するための最良の形態〕 .
本発明の内容を以下の参考例、 実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらの内容に限定されるものではない。 参考例 1一 1
3—ブロモ一 5—フルオロー 2—ヒド 3S
2—プロモ— 4一フルオロフエノ一ル（2g)のトリフルォロ酢酸（10mL)溶液に、 へキサメチレンテトラミン（2.94g)を室温にて加え、 更に 20時間加熱還流した。 反応混合物に 50%硫酸を加え、 室温にて更に 4時間撹拌した。 酢酸ェチルを加 えて抽出を行い、 水、 lmol/L塩酸、 飽和食塩水にて洗诤した後、 無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥した。 有機溶媒を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーにより精製し、 表題化合物 a.93g)を得た。
^-NMR (CDC13) 6 ppm： 7.25-7.30 (1H, m)， 7.56-7.61 (1H, m)， 9.83 (1H, s)， 11.35 (1H， s) 2—ブロモ一4—フルオロフエノ一ルの代わりに 2, 4—ジフルオロフエノ一 ルおよび 4 _フルオロー 2—メトキシフエノールを用い、 参考例 1一 1と同様の 方法により、 参考例 1一 2および 1一 3を合成した。
参考例 1—2
3, 5—ジフルオロー 2—ヒドロキシベンズアルデヒド
^- MR (CDCI3) δ ppm： 7.08-7.20 (2H, i), 9.88 (1H, d, J=1.9Hz), 10.72 (1H, s)
参考例 1-3
5—フルオロー 2—ヒドロキシー 3—メトキシベンズアルデヒド
XH-NMR (CDCI3) δ ppm： 3.92 (3H, s), 6.85-6.90 (2H, m), 9.87 (1H, s), 10.80 (1H, brs) 参考例 2—1
2—フルオロー 6—ヒドロキシベンゾニトリル
2一フルォロ一 6—ヒドロキシベンズアルデヒド（ 1 g)の 1ーメチルー 2—ピ 口リドン（10mL)溶液中、 ヒドロキシァミン塩酸塩 (0.60g)を加えた後、 120 にて 2日間加熱撹拌した。 酢酸ェチルにて抽出を行い、 水、 飽和食塩水で洗浄し た後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下濃縮し、 得られた残猹をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物（0.35g)を得た。
^- MR (CDCI3) δ ppm： 6.30-6.86 (3H, m), 7.36-7.50 (1H, m) W
39
2 -フルオロー 6—ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに対応する 2—ヒド ロキシベンズアルデヒドを用い、 参考例 2—1と同様の方法により、 参考例 2— 2〜2— 20を合成した。
参考例 2— 2
5—フルオロー 2—ヒドロキシベンゾニトリル
1 H-NMR (DMSO- d6) δ ppm： 6.95-7.05 (1H, m)， 7.30-7.45 (1H, m), 7.50- 7.65 (1H, m), 11.05 (1H， s)
参考例 2— 3
4—フルオロー 2—ヒ.ドロキシベンゾニトリル
^-NMR (CDClg) δ ppm： 6.20-6.35 (1H, m), 6.65-6.80 (2H, m), 7.45-7.60 (1H, m)
参考例 2 - 4
3， 5—ジフルオロー 2—ヒドロキシベンゾニトリル
— NMR (DMS0-d6) δ ppm： 7. 6-7.74 (2H, m)， 11.42 (1H， brs)
参考例 2 - 5
3ーブロモー 5—フルオロー 2—ヒドロキシベンゾニトリル
^-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 7.69-7.76 (1H, m), 7.89-7.96 (1H, m), 11.01(1H, brs)
参考例 2— 6
2—ヒドロキシー 5—メチルペンゾニトリル
^-NMR (CDC13) 'δ ppm： 2.29 (3H, s), 6.89 (1H, d, J=8.4Hz), 7.24-7.32 (2H， m)
参考例 2— 7
2—ヒドロキシー 3 _メチルベンゾニトリル
'H-NMR (CDClg) δ ppm： 2.28 (3H, s), 5.87 (1H, brs), 6.86-6.94 (1H, m), 7.30-7.40 (2H， m)
参考例 2 - 8
1—ヒドロキシナフタレン一 2—力ルポ二トリル XH-NMR (CDCI3) δ ppm： 7.35-7.85 (5H, m), 8.21-8.38 (1H, m) 参考例 2— 9
2—ヒドロキシー 5—メトキシベンゾニトリル
XH-NMR (CDCI3) δ ppm： 3.78 (3H, s)， 5.77 (1H, brs), 6.88-6.98 (2H, m), 7.02-7.08 (1H, m)
参考例 2— 1 0
2—ヒドロキシ— 4—メトキシベンゾニトリル '
一 NMR (CDC13) δ ppm : 3.94 (3H, s)， 6.27 (1H， brs), 6.86-7.16 (3H, m) 参考例 2— 1 1
4一ベンジルォキシ— 2—ヒドロキシベンゾニトリル
^- MR (CDClg) δ ppm： 5.08 (2H, >s)， 6.54-6.64 (2H, m), 7.30-7.48 (6H, m)
参考例 2 - 1 2
2—ヒドロキシー 3—メトキシベンゾニトリル
^一 NMR (CDC13) δ ppm： 3.83 (3H， s)， 6.46-6.58 (2H, m), 7.40 (1H， d, J-8.8Hz)
参考例 2— 1 3
3—エトキシー 2—ヒドロキシベンゾニトリル
1 H-NMR (CDC13) δ ppm： 1.48 (3H, t, J=6.9Hz), 4.15 (2H, q, J=6.9Hz), 6.27 (1H, s), 6.80-7.15 (3H, m)
参考例 2— 14
4ージェチルアミノー 2—ヒドロキシベンゾニトリル
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 1.06-1.13 (6H, m), 3.28-3.37 (4H, m), 6.13- 6.26 (2H, m), 7.25 (1H, d, J=8.8Hz), 10.35 (1H, s)
参考例 2 - 1 5
4, 5—ジフルォ口— 2—ヒドロキシベンゾニトリル
-匪 R (DMS0-d6) δ ppm： 6.90-7.00 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 11.57 (1 H， brs)
参考例 2— 1 6 3—クロ口 _ 5—フルオロー 2—ヒドロキシベンゾニトリル
^- MR (CDC13) δ ppm： 7.18-7.25 (1H， m)， 7.34-7.39 (1H, m)
参考例 2- 1 7
5一フルオロー 2—ヒド口キシ— 3—メトキシベンゾ トリル
^-NMR (CDCI3) δ ppm： 3.94 (3H, s), 6.04 (1H, s), 6.75-6.85 (2H, m) 参考例 2— 1 8
4一ェチル— 2—ヒドロキシベンゾニトリル '
1 H-NMR (CDC13) δ ppm： 1.25 (3H, t, J=7.6Hz), 2.67 (2H, q, J=7.6Hz), 6.78-6.92 (2H, m), 7.40-7.50 (1H, m)
参考例 2— 1 9
2—ヒドロキシー 4—イソプロピルベンゾニ卜リル
^- MR (CDCI3) δ ppm： 1.24 (6H, d， J=6.9Hz), 2.75-3.00 (1H, m), 6.35 (1H, brs)， 6.80-6.95 (2H, m), 7.30-7.50 (1H, m)
参考例 2— 20
4—エトキシー 2—ヒドロキシベンゾニトリル
1 H-NMR (CDC13) δ ppm： 1.42 (3H, t, J=6.9Hz), 4.04 (2H, q， J=6.9Hz), 6.40-6.60 (2H, m), 7.30-7.45 (1H, m) 参考例 3— 1
4 _クロロー 2—ヒドロキシベンゾニトリル
氷冷下、 3—クロ口フエノール（2.86mL)をジクロロェタン（48mL)溶液中、 塩化 アルミニウム（4.00g)、 三臭化ホウ素（3.39mL)を加えた後、 更にメチルチオシァ ン酸 46mL)を加えて、 塩ィヒアルミニウムが溶解するまで室温にて撹枠した。 更 に 1 20°Cにて 20時間加熱撹拌した。 放冷した後、 反応混合物に 4 mo 1/L水酸 化ナトリウム水溶液 (99mL)を加え、 約 80 °Cにて 3 0分間撹拌した。 得られた溶 液をジクロロメタンにて洗浄し、 得られた水層に 6 mo 1/L塩酸（75mL)を加えて酸 性とし、 ジェチルェ一テルにて抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 有機溶媒を減圧下濃縮し、 得られた残 渣をへキサンにて懸濁、 濾取することにより表題化合物（2.5g)を得た。 1 H-NMR (CDC13 ) δ ppm ： 6.99 (1H, dd, J=1.8， 8.5Hz), 7.03 (1H, d, J=1.8Hz), 7.44 (1H, d, J=8.5Hz)' 参考例 3— 2 '
3—ヒドロキシビフエ二ルー 4—力ルポ二トリル
3—クロロフエノールの代わりに 3—ヒドロキシビフエニルを用い、 参考例 3 — 1と同様の方法により、 参考例 3— 2を合成した。'
'H-NMR (CDC13) δ ppm： 6.10 (1H， brs), 7.18-7.28 (2H, m), 7.39-7.50
(3H, m), 7.54-7.60 (3H, m)
· 一
参考例 4— 1 .
3—ァミノ一 4一フルォロベンゾフラン一 2—力ルポキサミド
2―フルォロ一 6—ヒドロキシベンゾニトリル (0.35g)をェ夕ノ一ル (20mL)に 溶かし、 炭酸カリウム（0.54g)を加えた後、 室温にてプロモアセトアミド（0.43g) を加え、 2時間加熱還流した。 更に水酸化カリウム（0.29g)を加え、 12時間加 熱還流した。 反応混合物に水を加え、 有機溶媒を減圧濃縮した。 析出物を濾取し、 表題化合物（0.25g)を得た。
XH-NMR (CDCI3) δ ppm： 5.24 (2H， brs), 5.81 (2H, brs), 6.80-6.96 (1H, m), 7.10-7.42 (2H, m)
2一フルォロ一 6—ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに対応する 2—ヒドロ キシベンゾニトリルを用い、 参考例 4一 1と同様の方法により、 参考例 4_2〜 4_ 27を合成した。 これらを表 1に示した。 〔表 1〕
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
参考例 4— 2〜4一 2 7の物性値を以下に示した。
参考例 4一 2
-丽 R (DMS0 - d6) δ ppm： 5.97 (2H, s), 7.08-7.72 (5H, m)
参考例 4一 3
1 H-NMR (CDC13) δ ppm： 5.03 (2H, brs), 5.71 (2H, brs), .6.96-7.14 (2H， m), 7.44-7.54 (1H, m)
参考例 4一 4
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 6.02 (2H, s)， 7.12-7.50 (4H, m), 7.94-8.00 (1H, m)
参考例 4— 5 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 6.07 (2H, brs), 7.10-7.36 (3H,m), 7.48-7.58 (IH, m), 7.80-7.92 (IH, m)
参考例 4一 6
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 6.07 (2H, brs), 7.15-7.65' (4H, m)
参考例 4— 7
1 H-NMR (DMSO-d 6) <5 ppm： 6.06 (2H, brs), 7.29 (2H,. s), 7.62-7.78 (2H, in) '
参考例 4一 8
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 6 ppm： 2.39 (3H, s), 5.92 (2H, s), 7.04-7.32 (4H, m), 7.57-7.65 (IH, m)
参考例 4 _ 9
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2. 4 (3H, s)， 5.93 (2H, brs), 7.06-7.28 (4H, m), 7.63 (1H， d, J=7.6Hz)
参考例 4一 10
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 6.05 (2H, brs), 7.22 (2H， brs), 7.35-7.80 (7H, m), 7.92 (IH, d, J=8.2Hz)
参考例 4—1 1
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 6.05 (2H, brs), 7.30 (2H, brs), 7.52-8.40 (6H, m)
参考例 4— 12
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 3.79 (3H， s)， 5.90 (2H, s)， 7.02 (IH, dd, J=2.7, 9.0Hz), 7.17 (2H, brs), 7.31 (IH, d， J=9.0Hz), 7.40 (IH, d, J=2.7Hz)
参考例 4— 13
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 3.93 (3H, s), 5.98 (2H, s), 6.97-7.44 (5H, m) 参考例 4— 14
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 3.81 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.83-6.95 (2H, m), 7.04 (2H, brs), 7.71 (IH, d, J=8.7Hz)
参考例 4— 15 66 '（ 'Ηΐ) SrS-06 '（ΖΗ6·9=ί 'Ρ 'Η9) OS'I : uicW ρ (ε ΐοαο) ¾ -ΗΤ
2—
(«ι 'ΗΙ) 0 ·Ζ ' 'ΗΖ) - 90 ·Ζ '(sjq 'Μ) 66·，
'(ΖΗ9 -ί=ί Ή2) Lじ I '( 9'Z=f '} 'Η8) 8Ζ·Ι : ρ (ε ΐοαα) 扁 - Ητ
(ω 'Ηΐ) l "Ζ-89 *Ζ
'(ϋΐ W 92 -96*9 '(s ) 86'S '(s 'HS) ： Q (9 -OSM) 蘭- HT
(ui 'ΗΙ) 99 -931 '(ω 'HI) ZS -08 '(sjq U'L '(s ¾2) 96 'S '( 'HS) ： mcKJ ρ (9p-0SW) M - τ OZ
T S— ^ 參
(ID 'HS) Sf -8rZ '("I
¾l) ΚΓ - S6'9 '(s-iq ) S6'S ¾S) f 6 ： ρ (9p-OSW) 漏- Eh
0 S—
(in 'HI) S6*A-98*i '( 91 'Ηΐ) OrA-SS' '(s-iq 6Z · '(s』q ¾2) Γ9 : ρ (9P— OSWd) 漏- Hi
6 T
(in
¾8) 92 -8-80 '8 '(Siq 'HZ) IS -i '(s ) ΙΓ9 ： (1 ρ (9p-OSW) W-Ηχ
8 l- 01
(ZH6 ·8=ί
'P 'Ηΐ) SS' '(S q ¾Z) '(m ¾ΐ) ΖΓ9— 09 ·9 '(s 'Ηΐ) '(S-tq
¾2) 8'S '(Hi 'Η ) — 8Z'S 4 (in 'Η9) 8ΓΗ0Ί : ρ (9p-0S ) 漏- ΗΤ
11 -^ P}
'(in ¾Z) 20'A-16*9 '(s ¾2) 66*9 '(s ¾Z) 81 *9： wdd ρ (9p-OSWa) 漏- Ητ
9 "C— 參
(ω 'ΗΖ) ΟΖΊ-^Ο'ί '(in 'ΗΙ) 00Ή8·9 '(sjq 'ΗΖ) 66·， '(ΖΗ6·9=ί 'Β 'ΗΖ) ' '(¾6·9=ί ) ： mdd ρ (ε iOQO) ¾ -Η Τ
9t
89llOO/£OOZdf/X3d Οΐ ■O/SOOZ OAV ((22HH,, bbrrss)),, 55..7711 ((22HH,, bbrrss)),, 77..0055--77..3300 ((22HH,, mm)),, 77..4400--77..5500 ((11HH,, mm)) 参参考考例例 44—— 2255
X 1HH--NNMMRR ((CCDDCC1I33)) δδ ppppmm：： 11..3377 ((99HH,, ss)),, 44..9999 ((22HH，， bbrrss)),, 77..2288--77..5500 ((33HH，， mm)) 参参考考例例 44—— 2266
^ 1 H--NMMRR ((DDMMSS00--dd66)) δδ ppppmm：： 66..1166 ((22HH,, ss))，， 77..4411 ((22HH,, bbrrss)),, 77..5555--77..6655 ((IIEE iinn)),, 77..7733--77..8800 ((11HH,, mm)),, 88..0055--88..1155 ((11HH,, mm))
参参考考例例 44—— 2277 ''
1 1 HH--NNMMRR ((CCDDCC1133)) δδ ppppmm：： 11..4466 ((33HH,, tt,, JJ==66..99HHzz)),, 44..0077 ((22HH,, qq,, JJ==66..99HHzz)):: 44..9999 ((22HH,, bbrrss)),, 66..8800--66..9900 ((22HH,, mm)),, 77..3355--77..4455 ((11HH,, mm)) 参参考考例例 55——11
Figure imgf000049_0001
4_フエノキシ安息香酸（1.4g)を塩化メチレン（15mL)に懸濁した後、 N, N— ジメチルホルムアミド （0.05mL)を加え、 氷冷下にてォキサリルクロリ ド (1.2mL)を滴下した。 室温にて 1時間撹拌した後、 反応混合物を減圧濃縮し、 表題 化合物（1.54g)を得た。
XH-NMR (CDCI3) δ ppm： 6.95-7.15 (4H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.40-7.50 (2H, m)， 8.05-8.15 (2H, m) 4一フエノキシ安息香酸の代わりに対応するカルボン酸を用い、 参考例 5— 1 と同様の方法により、 参考例 5— 2および 5— 3を合成した。
参考例 5— 2
5—ェチルフラン— 2—力ルポニルクロリド
1 H-NMR (CDC13) δ ppm： 1.30 (3H, t， J=7.5Hz), 2.76 (2H, q， J=7.5Hz), 6.20-6.30 (1H, m), 7.40-7.45 (1H, in)
参考例 5 - 3
3—ブロモー 4一フルォロベンゾイルクロリド
^- MR (CDCI3) δ ppm： 7. 0-7.30 (1H， m), 8.05-8.15 (1H， m), 8.30-8.40 (1H, m) 参考例 6— 1
2—力ルバモイルー 5—フルオロー 7—ヒドロキシベンゾフラン一 3—ィルアン モニゥムブロミド
3—ァミノ— 5—フルオロー 7—メトキシベンゾフラン一 2—力ルポキサミド (4. 44g)および塩化メチレン aoOmL)の混合物に、 氷冷下 1 mo 1/L三臭化ホウ素塩化 メチレン溶液（l OOmL)を加え、 室温にて一晩撹拌した'。 反応混合物を氷冷下、 メ タノ一ル (200mL)に注ぎ、 さらに 1時間撹拌した。 得られた混合物を減圧下にて 溶媒を留去し、 得られた残留物にメタノールを加え、 析出物を濾取し、 表題化合 物 (4. 0g)を得た。 .
^- MR (DMS0-d 6) δ ppm： 6. 62-6. 70 (1H, m) , 7. 00-7. 30 (3H, m) 参考例 6— 2
2一力ルバモイルー 7—ヒドロキシベンゾフラン一 3 Γルアンモニゥムブロミ F
3—ァミノ— 5—フルオロー 7—メトキシベンゾフラン— 2—カルボキサミド の代わりに 3—ァミノ— 7—メトキシベンゾフラン一 2—力ルポキサミドを使用 し、 参考例 6— 1と同様にして参考例 6— 2を合成した。
-匪 R (DMS0 - d 6) δ ppm： 6. 60-7. 50 (3H, m) , 7. 61 (1H, d, J=8. 5Hz) 参考例 7 - 1
3一アミノー 7—クロロー 5—フルォロベンゾフラン一 2—力ルポキサミド
3—クロ口— 5—フルオロー 2—ヒドロキシベンゾニトリル（24. 8g)、 炭酸力 リウム（60. lg)および 1ーメチルー 2—ピロリドン（150mL)の混命物に、 室温にて クロロアセトニトリル（1 1. (kL)を加え、 6 0 にて 5時間撹拌した。 氷水に反応 混合物を注ぎ、 析出物を濾取した。 再び酢酸ェチル（250mL)に溶かし、 アミノブ 口ピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル） にて精製 し、 3—クロ口 _ 2—シァノメトキシ一 5—フルォロベンゾニトリル（23. 88g)を 得た。 得られた 3—クロロー 2—シァノメトキシー 5—フルォ口べンゾニトリル のエタノール（200mL)溶液に水酸化力リゥム（9.5g)を加え、 ー晚加熱還流した。 反応混合物に水 (750niL)を加え、 析出物を濾取した。 酢酸ェチル (500mL)に懸濁後 、 ァミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル ) にて精製し、 表題化合物 (13.09g)を得た。
—醒 R (DMS0- d6) δ ppm： 6.09 (2H, s)， 7.34 (2H, brs), 7.55-7.61 (1H, m), 7.67-7.74 (1H, m) 参考例 8— 1
5- [2— (4—メトキシフエ二ル） ェチル] フラン一 2—カルボン酸メチル (5—メトキシカルポ二ルフラン— 2—ィルメチル） トリフエニルホスホニゥ ムクロリド（0.823g)、 4ーメトキシベンズアルデヒド（0.257g)及び N, N—ジメ チルホルムアミド（10mL)の混合物に、 水素化ナトリウム（60%, 0.09g)を加え、 室 温にて 3時間撹拌した。 反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分離 した。 有機層を lmol/L塩酸、 lmol/L水酸化ナトリウム水溶液、 lmol/L塩酸、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧 下にて溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒 ：へキサン Z酢酸ェチル =8Z1) にて精製し、 5— [2- (4ーメトキシフエ ニル） ビニル] フラン一 2—力ルボン酸メチルを得た。
得られた 5— [2— （4ーメトキシフエ二ル） ビニル] フラン一 2—力ルボン 酸メチル、 10%パラジウム炭素（50%wet， O.Olg)及び酢酸ェチル（30mL)の混合 物を、 室温水素雰囲気下常圧にて 1. 5時間撹拌した。 触媒を濾去後、 減圧下に て溶媒を留去し、 表題化合物 (0.344g)を得た。
丄!1一 NMR (CDC13) δ ppm： 2.90-3.02 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.89 (3H， s), 6.07 (1H, d， J=3.5Hz), 6.78-6.88 (2H, m), 7.05-7.15 (3H, m)
4—メトキシベンズアルデヒドの代わりに対応するアルデヒドまたはケトンを 用い、 参考例 8— 1と同様の方法により、 参考例 8— 2〜8— 6を合成した。 参考例 8 - 2
5- [2- (3—メトキシフエ二ル） ェチル] フラン一 2—カルボン酸メチル ^-NMR (CDClg) δ pm： 2.92-3.05 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.10 (1H, d， J=3.5Hz), 6.70-6.82 (3H, m), 7.06-7.24 (2H, m)
参考例 8— 3
5- [2- (2—メトキシフエ二ル) ェチル] フラン一 2—力ルボン酸メチル ^- MR (CDCI3) δ ppm： 2.99 (4H, s), 3.82 (3H, s)， 3.89 (3H, s), 6.09 (1H, d, J=3.5Hz), 6.81-6.91 (2H， m), 7.05-7.24 (3H, m)
参考例 8— 4
5- (1一イソプロピルピぺリジン— 4一ィルメチル） フラン一 2—力ルボン酸 メチル
- NMR (CDC13) δ ppm： 1.02 (6H, d, J=6.6Hz), 1.20-1.38 (2H， m), 1.62- 1.77 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.56-2.9,0 (5H, m), 3.87 (3H, s), 6.12 (1H, d, J=3.5Hz), 7.09 (1H, d， J=3.5Hz)
参考例 8— 5
5一 (1 _ベンジルピペリジン— 4一ィルメチル) フラン一 2一力ルボン酸メチ ル
^-NMR (CDCI3) δ ppm： 1.22-1.38 (2H, m), 1.58-1.80 (3H, m)， 1.87-2.00 (2H， m), 2.61 (2H, d, J=7.3Hz), 2.80-2.90 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.87 (3H, s), 6.11 (1H， d, J=3.5Hz), 7.09 (1H, d, J=3.5Hz), 7.20-7.40 (5H, m) 参考例 8 - 6
5 - (1—フエネチルピペリジン一 4 _ィルメチル) フラン一 2—力ルポン酸メ チル
MS (ESI, m/z) ： 328 讓)+ 参考例 9—1
5— [2— (4—メトキシフエ二ル） ェチル] フラン一 2—力ルボン酸
5— [2— （4ーメトキシフエ二ル） ェチル] フラン一 2—力ルボン酸メチル (0.344g)のエタノール（5mL)溶液に、 2 mo 1/L水酸化ナトリゥム水溶液（1.35mL)を 加え、 2時間加熱還流した。 反応混合物に水およびジェチルエーテルを加え、 水 層を分離後、 得られた水層に lmol/L塩酸（6niL)を加えて酸性とした。 得られた水 層に酢酸ェチルを加え、 有機層を分離後、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥した。 減圧下にて溶媒を留去し、 表題化合物 (0.296g)を得た。 ^- MR (CDC13) δ ppm： 2.90-3.07 (4H, in), 3.79 (3H, s)， 6.12 (1H, d，
J=3.5Hz), 6.80-6.86 (2H, m), 7.06-7.14 (2H, m), 7.23 (1H， d， J=3.5Hz)
5- [2— （4ーメトキシフエ二ル） ェチル] フラン一 2—力ルボン酸メチル の代わりに対応するカルボン酸エステルを用い、 参考'例 9— 1と同様の方法によ り、 参考例 9— 2〜9一 26を合成した。
参考例 9— 2
5- [2- (3—メトキシフエ二ル） ェチル] フラン— 2—カルボン酸
一 NMR (CDC13) δ ppm： 2.95-3.10 (4H, m), 3.79 (3H, s), 6.15 (1H， d,
J=3.6Hz), 6.70-6.80 (3H, m)， 7.18-7.25 (2H, m)
参考例 9— 3
5- [2- (2—メトキシフエニル） ェチル] フラン一 2—カルボン酸
1 H-NMR (CDC1 3 ) δ ppm ： 3.01 (4H, s)， 3.82 (3H， s)， 6.14 (1H, d, J-3.4Hz), 6.80-6.93 (2H, m), 7.05-7.25 (3H, m)
参考例 9— 4
5 - (1 _イソプロピルピぺリジン— 4一ィルメチル） フラン一 2—力ルボン酸
MS (ESI, m/z) ： 252 (M+H) +
参考例 9— 5
5- (1 _ベンジルピペリジン一 4—ィルメチル） フラン一 2—力ルボン酸
MS (ESI, m/z) ： 300 (M+H) +
参考例 9一 6
5- (1—フエネチルピペリジン一 4一ィルメチル） フラン— 2—力ルボン酸 MS (ESI, m/z) ： 314 (M+H) +
参考例 9一 7
5- (ァゼパン一 1-スルホニル） フラン一 2—力ルボン酸
一醒 R (CDC13) δ ppm： 1.55-1.85 (8H, m), 3.40-3.50 (4H, m), 7.00-7.10
(1H, m), 7.30-7.35 (1H, m) 参考例 9一 8
5 - (4ーメチルビペラジン一 1一スルホニル） フラン— 2—カルボン酸
^- MR (DMS0 - d6) δ ppm： 2.26 (3H, s), 2.45-2.60 (4H, m)， 3.05-3.20 (4H, m), 7.05-7.10 (1H, m), 7.20-7.25 (1H, m)
参考例 9— 9
3—シクロへキシルォキシ安息香酸
^-NMR (CDC13) δ ppm： 1.25-1.65 (6H, m)， 1.75-2.10 (4H, m), 4.25-4.40 (1H， m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.30-7.45 (1H， m), 7.55-7.75 (2H, m) 参考例 9一 10
3— (テトラヒドロピラン一 4一ィルォキシ) 安息香酸
XH-NMR (CDCI3) δ ppm： 1.75-1.90 (2H, m), ,1.95-2.10 (2H, m), 3.50-3.70 (2H， m), 3.95-4.05 (2H, m), 4.50-4.65 (1H, m)， 7.10-7.25 (1H, m), 7.30-7. 45 (1H, m), 7.60-7.75 (2H, m)
参考例 9一 11
4一ベンジルォキシ— 3—モルホリンー 4ーィルメチル安息香酸
-匪 R (DMS0-d6) 6 ppm： 2.25-2.50 (4H, m), 3.40-3.70 (4H, m), 3.59 (2H, brs), 5.22 (2H, s)， 7.10-7.55 (6H, m), 7.80-8.00 (2H, m)， 12.66 (1H, brs)
参考例 9一 12
4—エトキシ— 3—モルホリン— 4—ィルメチル安息香酸 ·塩酸塩
-丽 R (CDCl3+MeOD-d4) <5 ppm： 1.50 (3H, t, J=7.0Hz), 2.85-3.05 (2H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 4.15-4.25 (4H, m), 4.34 (2H， s), 6.95-7.05 (1H, m), 8.10-8.25 (2H, m)
参考例 9- 13 .
6— （2—フルオロフエノキシ） ニコチン酸
XH-NMR (CDCI3) δ ppm： 7.00-7.15 (1H, m)， 7.15-7.30 (4H, m)， 8.30-8.40 (1H, m), 8.86 (1H, d, J=2.1Hz)
参考例 9— 14
6 - (3—フルオロフエノキシ） ニコチン酸 ^- MR (CDClg) d ppm： 6.90-7.05 (4H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 8.30-8.40 (1H, m), 8.90 (1H, d, J=2.2Hz)
参考例 9-15
6 - (4一フルオロフエノキシ） ニコチン酸
^-NMR (CDC13) δ ppm： 6.99 (1H, d, J=8.4Hz), 7.05-7.20 (4H, m), 8.30- 8.40 (1H, m), 8.88 (1H, d, J=2.5Hz)
参考例 9— 16 '
6- (2, 4—ジフルオロフエノキシ） ニコチン酸
XH-NMR (CDCI3) δ ppm： 6.85-7.05 (2H, m), 7.08 (1H, d, J=9.0Hz), 7.15- 7， 30 (1H, m), 8.30-8.45 (1H， m), 8.83 (1H, d, J=2.2Hz)
参考例 9— 17
6— (2， 4, 6—トリフルオロフエノキシ） ニコチン酸
一 NMR (CDC13) δ ppm： 6.75-6.90 (2H, m), 7.10-7.20 (1H, m)， 8.35-8.45
(1H, m), 8.80-8.85 (1H, m)
参考例 9— 18
6 - (2—イソプロピルフエノキシ） ニコチン酸
醒 R (CDC13) δ ppm： 1.19 (6H, d, J=7. OHz) , 3.00-3.15 (1H, m), 6.94
(1H, d, J=8.9Hz), 7.00-7.10 (1H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 8.91 (1H, d, J=2.0Hz)
参考例 9一 19
6 - (4一イソプロピルフエノキシ） ニコチン酸
^- MR (CDCI3) 6 ppm : 1.27 (6H, d, J=6.9Hz), 2.85-3.00 (1H, m), 6.90- 7.00 (1H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.20-7.35 (2H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 8.90-8.95 (1H, m)
参考例 9一 20
6— （4—フルオロー 2—メチルフエノキシ） ニコチン酸
^- MR (CDCI3) δ ppm： 2.15 (3H， s), 6.90-7.10 (4H, m), 8.30-8.40 (1H， m)， 8.87 (1H, d, J=2. OHz)
参考例 9-21 6- (2—メトキシフエノキシ） ニコチン酸
'H-NMR (CDC13) δ ppm： 3.76 (3H, s)， 6.95-7.10 (3H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 8.87 (1H, d， J=1.9Hz) 参考例 9— 22
6— (3—メトキシフエノキシ） ニコチン酸
XH-NMR (CDClg) δ ppm： 3.81 (3H, s)， 6.65-6.85 (3H, m)， 6.90-7.00 (1H, m)， 7.34 (1H， t, J=8.2Hz), 8.25-8.40 (1H, m)， 8.' 92 (1H, d， J=2.3Hz) 参考例 9— 23
6 - (4—フルオロー 2—メトキシフエノキシ） ニコチン酸
^- MR (CDC13) . δ ppm： 3.74 (3H, s), 6.65-6.80 (2H, m), 7.00 (1H, d, J=9.0Hz), 7.05-7.15 (1H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 8.85 (1H, d, J=2.1Hz) 参考例 9一 24
6— (ピリジン一 3—ィルォキシ） ニコチン酸
-醒 R (CDClg) δ ppm： 7.33 (1H, d, J=8.4Hz)， 7.85-7.95 (1H, m)， 8.15- 8.30 (1H, m), 8.30-8.45 (1H, m), 8.65-8.75 (2H, m), 8.87 (1H, d, J=2.1Hz)
参考例 9一 25
6— (3—ヒドロキシメチルフエノキシ） ニコチン酸
^- MR (DMS0-d6) d ppm： 4.52 (2H, brs)， 5.25 (1H, brs), 7.00-7.25 (4H, m)， 7.35-7.45 (1H， m), 8.25-8.35 (1H, in), 8.60-8.70 (1H, m), 13.17 (1H, brs)
参考例 9一 26
6—フエネチルォキシニコチン酸
XH-NMR (CDC13) δ ppm： 3.11 (2H, t， J=7.1Hz), 4.62 (2H， t, J=7.1Hz), 6. 70-6.85 (1H， m), 7.15-7.40 (5H, m), 8.15-8.25 (1H, m), 8.85-8.95 (1H, m) 参考例 10—1
3— （4—メチルビペラジン一 1—力ルポニル） 安息香酸ベンジル
1ーメチルピペラジン（0.656mL)の塩ィ匕メチレン（5mL)溶液に、 3—クロ口カル ポニル安息香酸ベンジル（2.14g)の塩化メチレン（5mL)溶液を加え、 室温下にて一 晚撹拌した。 反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分離後、 1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水硫酸ナト リウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残留物をァミノプロビルシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒：齚酸ェチル） にて精製し、 表題 化合物（1.7g)を得た。
^-NMR (CDC13) δ pm： 2.24-2.60 (7H, m), 3.41 (2H, brs), 3.81 (2H, brs), 5.37 (2H, s), 7.30-7.64 (7H, m), 8.08-8.16 (2H, m) 参考例 1 0— 2
3 - (モルホリン一 4一力ルポニル） 安息香酸ベンジル
1ーメチルピペラジンの代わりにモルホリンを用い、 参考例 1 0— 1と同様の 方法により、 参考例 1 0 -2を合成した。
^-NMR (CDC13) δ ppm： 3.30-3.95 (8H, m)， 5.38 (2H, s), 7.31-7, 65 (7H, m)， 8.07-8.18 (2H, m) 参考例 1 1 - 1
3一 （4ーメチルピペラジン一 1一力ルポニル) 安息香酸
3— (4—メチルピペラジン一 1一力ルポニル） 安息香酸ベンジル（1.7g)と 1 0 %パラジウム炭素（50%wet, 0.128g)のエタノール（50mL)混合物を、 室温水素雰 囲気下常圧にて 3日間撹拌した。 反応混合物にトリフルォロエタノール (50mL)と 塩化メチレン (50iiiL)の混合溶媒を加えた後、 室温にて 1 0分間撹拌し、 触媒を濾 去した。 濾液を減圧下にて濃縮し、 表題化合物（1.15g)を得た。
^ -醒 R (DMS0-d6) δ ppm： 2.16-2.46 (7H, ni), 3.00-3.80 (4H, m), 7.50- 7.66 (2H, m)， 7.83-8.06 (2H, m) 参考例 1 1—2
3— (モルホリン一 4一力ルポニル） 安息香酸
3— （4ーメチルピペラジン一 1一力ルポニル） 安息香酸ベンジルの代わりに 3— （モルホリン— 4—力ルポニル） 安息香酸ベンジルを用い、 参考例 l一 1 と同様の方法により、 参考例 1 1一 2を合成した。
XH-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 3.20-3.80 (8H, m), 7.55-7.70 (2H, m), 7.90-8.0
4 (2H, HI), 13.13 (1H, brs) 参考例 12—1
5 - (4—メチルピペラジン一 1一スルホニル） フラン— 2—力ルボン酸メチル 5—クロロスルホニル— 2—フランカルボン酸メチル (0.414g)のテトラヒドロ フラン（5mL)溶液に、 氷冷下 1—メチルピペラジン（0.41mL)を加え、 室温にて 1 日撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸ェチルを加え、 有 機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、，無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下にて溶媒を留去し、 表題化合物 (0.265g)を得た。
^- MR (CDC13) δ ppm： 2.30 (3H, s), 2.40-2.55 (4H, m), 3.20-3.40 (4H, m), 3.92 (3H, s), 7.04 (1H, d, J=3.5Hz), 7.20 (1H, d, J=3.5Hz)
5—クロロスルホニルー 2—フランカルボン酸メチル及び 1ーメチルピペラジ ンの代わりに対応するスルホニルク口リド及びアミンを用い、 参考例 12— 1と 同様の方法により、 参考例 12— 2〜12— 4を合成した。
参考例 12—2
5 - (ァゼパン一 1-スルホニル） フラン— 2—カルボン酸メチル
^- MR (CDC13) 6 ppm： 1.55-1.80 (8H, m), 3.35-3.45 (4H, m), 3.92 (3H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.15-7.20 (1H， m)
参考例 12—3
3- (4ーメチルピペラジン一 1—スルホニル） 安息香酸 '塩酸.塩
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 2.73 (3H, s), 2.95-4.10 (8H， m), 7.75-7.95 (1H, m), 8.00-8.10 (1H, m), 8.15-8.35 (2H, m), 10.85 (1H, brs), 13.57 (1H, brs)
参考例 12— 4
3- (4—ベンジルピペラジンー1一スルホニル） 安息香酸 'H-NMR (DMSO - d6) δ ppm： 2.35-2.50 (4H, m), 2.80-3.00 (4H, m), 3.46 (2H: s), 7.15-7.40 (5H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.15-8.30 (2H, m)， 13.54 (1H, brs) 参考例 1 3 - 1 ' 3ーシクロへキシルォキシ安息香酸メチル
シクロへキサノール（1.1 OniL)のテ卜ラヒドロフラ (lOinL)溶液に、 氷冷下トリ ェチルァミン（1.50mL)を加え、 次いでメタンスルホニルクロリド（0.81mL)を 5分 間かけて加え、 室温にて 30分撹拌した。 不溶物を濾去し濾液を、 3—ヒドロキ シ安息香酸メチル（1.52g)、 炭酸セシウム（3.91g)及び N， N—ジメチルホルムァ ミド（5mL)の混合物に撹拌しながら加え、 6 0°Cにて 3日撹拌した。 反応混合物 に水及びジェチルエーテルを加え、 有機層を分離後、 τΚ、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水にて順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 下にて溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =3Ζ1— 1Z1)にて精製し、 表題化合物 (0.337g)を得た。
'H-NMR (CDC13) δ pm： 1.20-1.65 (6H, ra), 1.75-2.05 (4H, m), 3.91 (3H, s)， 4.25-4.35 (1H, ra), 7.05-7.15 (1H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.50-7.65 (2H, m) 参考例 1 3 - 2
3— （テトラヒドロピラン一 4一ィルォキシ） 安息香酸メチル
シクロへキサノールの代わりにテトラヒドロピラン一 4一オールを用い、 参考 例 1 3 _ 1と同様の方法により、 参考例 1 3— 2を合成した。
^-NMR (CDCI3) 6 ppm： 1.75-1.85 (2H, m), 1.95-2.10 (2H， m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.95-4.05 (2H, m), 4.50-4.60 (1H， m), 7.05-7.15 (1H, m)， 7.25-7.40 (1H， m) , 7.55-7.70 (2H, m) 参考例 14 3— (1—ベンジルピペリジン— 4一ィルォキシ） 安息香酸
1—ベンジルピペリジン _ 4一オール（2.29g)、 トリフエニルホスフィン (3.14g)及びテトラヒドロフラン（20mL)の混合物に、 氷冷下ァゾジカルボン酸ジ イソプロピル（2.40mL)、 3—ヒドロキシ安息香酸メチル (1.5½)を順次加え、 室 温アルゴン雰囲気下にてー晚撹拌した。 反応混合物にジェチルエーテル及び 2 mol/L塩酸を加え、 水層を分離した後、 ジェチルエーテルで洗浄した。 得られた 水層を飽和炭酸ナトリゥム水溶液にてアル力リ性にじた後、 ジェチルエーテルを 加え、 有機層を分離後、 水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧下にて溶媒を留去し、 3— (1—ベンジルピペリジン一 4一 ィルォキシ） 安息香酸メチルを得た。 得られた 3— （1一ベンジルピペリジン一 4一ィルォキシ） 安息香酸メチルとメタノール（20mL)の混合物に、 2mol/L水酸 化ナトリウム水溶液 (20mL)を加え、 6 0°Cにて 1時間撹拌した。 減圧下にてメタ ノールを留去後、 得られた残留物に水及びジェチルエーテルを加え、 水層を分離 後、 ジェチルエーテルにて洗浄した。 得られた水層を 2 mol/L塩酸（20mL)にて中 和した後、 析出物を濾取し、 表題化合物 (2.56g)を得た。
- NMR (CDC13) δ ppm： 1.90-2.20 (4H, m), 2.60-3.00 (4H, m), 3.79 (2H, s), 4.45-4.55 (m， m), 7.00-7.10 (1H， m)， 7.25-7.45 (6H， in), 7.55-7.70 (2H, m) 参考例 1 5— 1
6— （3—ヒドロキシメチルフエノキシ） ニコチン酸ェチル
6—クロ口ニコチン酸ェチル（1.0g)、 3 —ヒドロキシメチルフエノール (0.736g)、 炭酸力リウム（1.49g)及び 1—メチルー 2—ピロリドン（5mL)の混合物 を、 7 0 にて 2日撹拌した。 反応混合物に水及び酢酸ェチルを加え、 有機層を 分離後、 水、 飽和炭酸ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄した。 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下にて溶媒を留去し、 得られた残留物をアミ ノプロビルシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェ チル =10/1- 0/1) にて精製して、 表題化合物 (0.44g)を得た。
1 H-NMR (CDC13) δ ppm： 1.38 (3H, t, J=7.2Hz)， 1.83 (1H, t, J=6.0Hz), 4.38 (2H, q, J=7.2Hz), 4.73 (2H, d， J=6.0Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.05- 7.10 (1H, m), 7.15-7.30 (2H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 8.75-8.85 (1H, m)
3—ヒドロキシメチルフエノールの代わりに対応するフエノール、 またはピリ —ルを用い、 参考例 15— 1と同様の方法により、 参考例 15— 2〜15— 14を合成した。 '
参考例 15—2
6— (2—フルオロフエノキシ） ニコチン酸ェチル
1 H-NMR (CDC13) δ ppm： 1.38 (3H, t， J-7.3H.z), 4.37 (2H, q， J=7.3Hz), 7.00-7.10 (1H， m), 7.15-7.30 (4H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 8.78 (1H, d， J=1.8Hz)
参考例 15—3
6— （3—フルオロフエノキシ） ニコチン酸ェチル
1 H-NMR (CDC13) δ ppm： 1.39 (3H, t, J=7.0Hz), 4.39 (2H, q, J=7.0Hz) 6.85-7.05 (4H， m), 7.30-7.45 (1H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 8.83 (1H, d J=2.3Hz)
参考例 15—4
6— （4一フルオロフエノキシ） ニコチン酸ェチル
1 H-NMR (CDC13) δ ppm： 1.38 (3H, t, J=7.2Hz), 4.38 (2H, q, J=7.2Hz), 6.90-7.00 (1H， m), 7.05-7.15 (4H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 8.75-8.85 (1H, m)
参考例 15—5
6 - (2， 4ージフルオロフエノキシ） ニコチン酸ェチル
^- MR (CDC13) δ ppm： 1.30-1.45 (3H, m), 4.30-4.45 (2H, m), 6.85-7.10 (3H, m), 7.10-7.25 (1H, m)， 8.25-8.35 (1H， m), 8.77 (1H， d， 1=2.3Hz) 参考例 15—6
6- (2, 4, 6—トリフルオロフエノキシ） ニコチン酸ェチル
1 H-NMR (CDC13) δ ppm： 1.38 (3H, t, J=7.2Hz), 4.38 (2H, q, J=7.2Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.20 (1H, m), 8.30-8.40 (1H, m), 8.75 (1H, d， J=2.2Hz)
参考例 15—7
6 - (2—イソプロピルフエノキシ） ニコチン酸ェチル'
^-N R (CDC13) δ ppm： 1.18 (6H, d, J=6.9Hz), 1.38 (3H, t, J=7.2Hz), 3.00-3.15 (1H, m), 4.37 (2H, q, J=7.2Hz), 6.85-6.95 (1H， m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 8.20-8.30 (1Ή, m)， 8.80- 8.90 (1H, m)
参考例 15— 8
6 - (4—イソプロピルフエノキシ） ニコチン酸ェチル
XH-N R (CDC13) δ ppm： 1.27 (6H, d, J=6.9Hz), 1.38 (3H, t, J=7.3Hz), 2.85-3.00 (1H， m), 4.30-4. 5 (2H, m), 6.91 (1H, d, J=8.5Hz), 7.00-7.15 (2H, m), 7.20-7.35 (2H, m), 8.20-8.30 (1H, m)， 8.80-8.90 (1H, m) 参考例 15—9
6— （4—フルオロー 2—メチルフエノキシ） ニコチン酸ェチル
一 NMR (CDC13) δ ppm： 1.38 (3H, i, J=7.1Hz), 2.14 (3H, s), 4.30-4.45 (2H, m), 6.85-7.10 (4H, m), 8.25-8.35 (1H， m), 8.75-8.85 (1H, m), 参考例 15-10
6— (2—メトキシフエノキシ） ニコチン酸ェチル
^-NMR (CDCI3) δ ppm： 1.37 (3H, t, J=7.2Hz), 3.75 (3H, s), 4.36 (2H, q, J=7.2Hz), 6.90-6.97 (1H， m), 6.98-7.10 (2H, m)， 7.10-7.20 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 8.20-8.30 (1H, m), 8.79 (1H, d， J=2.7Hz)
参考例 15— 11
6 - (3—メトキシフエノキシ） ニコチン酸ェチル
^- MR (CDCI3) δ ppm： 1.38 (3H, t, J=7.1Hz), 3.81 (3H, s), 4.38 (2H， q, J=7.1Hz), 6.65-6.85 (3H, m), 6.92 (1H， d, J=8.7Hz), 7.32 (1H, t, J=8.2Hz), 8.27 (1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 8.84 (1H, d, J=2.3Hz)
参考例 15 - 12
6- (4_フルオロー 2—メトキシフエノキシ） ニコチン酸ェチル !H- MR (CDCI3) δ ppm： 1.37 (3H, t, J=7.2Hz), 3.74 (3H, s)， 4.37 (2H, m), 6.65-6.80 (2H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 8.20-8.30 (1H, m), 8.77 (1H, d, J=2.1Hz)
参考例 15—13
6— (ピリジン— 3—ィルォキシ） ニコチン酸ェチル
1 H-NMR (CDC13) δ ppm： 1.39 (3H, t, J=7.2Hz), 4.39 (2H, q， J=7.2Hz), 7.00-7.10 (1H, in), 7.35-7.45 (1H, m), 7.50-7.60' (1H, m), 8.30-8.40 (1H, m), 8.45-8.60 (2H, m), 8.75-8.85 (1H, m)
参考例 15—14
6—フエネチルォキシニコチン酸ェチル
^-NMR (CDCI3) δ ppm： 1.35-1.45 (3H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 4.30-4.65 (4H, m), 6.65-6.80 (1H, m), 7.15-7.40 (5H, m)， 8.05-8.20 (1H, m), 8.75- 8.90 (1H, m) 参考例 16
4—ヒドロキシ— 3—モルホリン— 4ーィルメチル安息香酸メチル
4—ヒドロキシー 3—モルホリン一 4ーィルメチル安息香酸 1水和物（5.1 lg) のメタノール（50mL)溶液に濃硫酸（1.2mL)を加え、 ー晚加熱還流した。 反応混合 物に飽和炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸ェチルを加え、 有機層を分離後、 飽和食 塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて溶媒を留去し、 表題化合物 (3.86g)を得た。
—醒 R (CDC13) δ ppm： 2.40-2.80 (4H, m), 3.60-3.85 (6H, m)， 3.87 (3H, s), 6.80-6.90 (1H, m), 7.70-7.80 (1H， m), 7.85-7.95 (1H, m) 参考例 17— 1
4一ベンジルォキシ— 3—モルホリン— 4ーィルメチル安息香酸メチル
4—ヒドロキシ— 3—モルホリン— 4ーィルメチル安息香酸メチル（3.85g)、 炭酸カリウム（4.24g)及び N, N—ジメチルホルムアミド（15mL)の混合物にベン ジルブロミド（1.85mL)を加え、 室温にて 3日撹捽した。 反応混合物に水を加え、 析出物を濾別して表題化合物 (4.69g)を得た。
-丽 R (CDC13) δ ppm： 2.40-2.60 (4H, m), 3.61 (2H, brs), 3.65-3.80 (4H, m), 3.89 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.90-7.00 (1H, m), 7.30-7.50 (5H, m), 7. 90—8.10 (2H, m) 参考例 1 7—2
4—エトキシー 3—モルホリン— 4ーィルメチル安息'香酸ェチル
4—ヒドロキシ— 3—モルホリン— 4ーィルメチル安息香酸メチルおよびベン ジルブ口ミドの代わりに 4ーヒドロキシー 3—モルホリン一 4—ィルメチル安息 香酸 1水和物およびョ一ドエタンを用い、 参考例.1 7 - 1と同様の方法により、 参考例 1 7— 2を合成した。
1 H-NMR (CDC13) δ ppm： 1.39 (3H, t, J-7.1Hz), 1.45 (3H, 1, J=7.0Hz), 2.45-2.60 (4H, m)， 3.57 (2Ή, s), 3.65-3.80 (4H, m), 4.10 (2H, q, J=7.0Hz), 4.35 (2H, q, J=7.1Hz), 6.80-6.90 (1H, in), 7.90-8.10 (2H, m) 参考例 1 8— 1
6- (3—クロロメチルフエノキシ）ニコチノイルクロリド '塩酸塩 .
6— (3—ヒドロキシメチルフエノキシ） ニコチン酸（0.4g)及びトルエン (lOmL)の混合物に、 塩化チォニル（0.715mL)、 N, N—ジメチルホルムアミド (0.040mL)を順次加え、 8 0 °Cにて 2時間撹拌した。 反応混合液を減圧下にて濃 縮し、 表題化合物 (0.42g)を得た。
XH-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 4.63 (2H, s), 6.95-7.00 (1H, m), 7.05-7.45 (4H, m), 7.62 (1H, s), 8.25-8.35 (1H, m)， 8.75-8.80 (1H, m) 6— (3—ヒドロキシメチルフエノキシ） ニコチン酸の代わりに対応するカル ボン酸を用い、 参考例 1 8— 1と同様の方法により、 参考例 1 8— 2〜1 8— 1 9を合成した。
参考例 1 8—2
6— （2—フルオロフエノキシ） ニコチノイルクロリド 'H-NMR (CDCI3) d ppm : 7.11 (1H， d, J=8.8Hz)， 7.15-7.35 (4H, m), 8.30- 8.40 (1H, m), 8.88 (1H, d, J=2.0Hz)
参考例 18— 3
6- (3—フルオロフエノキシ） ニコチノイルク口リド'
XH-NMR (CDCI3) 6 ppm： 6.85-7.10 (4H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 8.30-8.40 (1H, m), 8.92 (1H, d, J=2.6Hz)
参考例 18 - 4 '
6— (4—フルオロフエノキシ) ニコチノイルクロリド
- NMR (CDC13) 6 ppm： 7.03 (1H, d, J=8.6Hz), 7.10-7.20 (4H, m), 8.30- 8.40 (1H， m), 8.90 (1H， d， J=2.1Hz)
参考例 18 - 5
6― (2, 4—ジフルオロフエノキシ） ニコチノイルクロリド
XH-NMR (CDCI3) 6 ppm： 6.90-7.05 (2H, m), 7.10-7.15 (1H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 8.30-8.40 (1H, ni), 8.85-8.90 (1H, m)
参考例 18— 6
6 - (2, 4一トリフルオロフエノキシ) ニコチノイルクロリド
^- MR (CDCI3) δ ppm： 6.75-6.90 (2H, m), 7.20 (1H, d, J=8.6Hz)， 8.35-
8.45 (1H, m), 8.85 (1H, d, J=2.2Hz)
参考例 18 - 7
6— （2—イソプロピル-フエノキシ） ニコチノイルクロリド
^-NMR (CDClg) δ ppm： 1.19 (6H， m), 2.95-3.10 (1H, m), 6.95-7.10 (2H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 8.25-8.40 (1H, m), 8.91 (1H, d, J=2.5Hz)
参考例 18 - 8
6— （4一イソプロピル -フエノキシ） ニコチノイルクロリド
丽 R (CDC13) δ ppm： 1.28 (6H, d, J=6.9Hz), 2.90-3.05 (1H, m), 6.99 (1H, d, J-8.9Hz), 7.00-7.15 (2H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 8.94 (1H, d, J=2.5Hz)
参考例 18— 9 6- (4一フルオロー 2—メチルフエノキシ） ニコチノイルクロリド
XH-NMR (CDClg) δ ppm： 2.14 (3H, s), 6.90-7.10 (4H, ι), 8.30-8.40 (1H， m), 8.89 (1H, d, J=2. Hz)
参考例 18—10
6- (2—メトキシフエノキシ） ニコチノイルクロリド
XH-NMR (CDC13) δ ppm： 3.76 (3H， s), 6.95-7.10 (3H， m), 7.10-7.20 (1H, m) , 7.20-7.35 (1H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 8.85-8.95 (1H, m)
参考例 18— 11
6- (3—メトキシフエノキシ） ニコチノイルクロリド
^- MR (CDCI3) δ ppm : 3.82. (3H, s), 6.65-6.80 (2H, m), 6.80-6.90 (1H， m), 7.00 (1H, d, J=8.5Hz), 7.35 (1H, t, J=8.2Hz), 8.25-8.40 (1H, m), 8.93 (1H, d, J=2.5Hz)
参考例 18—12
6一 (4—フルオロー 2—メトキシフエノキシ) ニコチノイルクロリド
XH-NMR (CDCI3) δ ppm： 3.74 (3H, s), 6.60-6.80 (2H, m), 7.00-7.15 (2H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 8.85-8.90 (2H, m)
参考例 18—13
5— (3—クロロメチルフエニル） フラン— 2—力ルポニルクロリド
1 H-NMR (CDC13) δ ppm： 7.18 (1H, d, J=3.5Hz), 7.33 (1H, d, J=3.5Hz), 7.40-7.55 (2H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m)
参考例 18— 14
5—ピリジン一 2— ^ レフラン一 2一力ルポニルク口リド
XH-NMR (CDCI3) δ ppm： 7.60-7.70 (1H, m)， 7.85-7.95 (1H, m), 8.35-8.55 (2H, m), 8.75-8.90 (2H, m)
参考例 18— 15
5—ピリジン一 3—ィルフラン一 2—カルボニルクロリド
-蘭 R (CDC13) δ ppm： 7.35-7.50 (2H, m), 7.75-7.85 (1H， m), 8.45-8.55
(1H, m), 8.65-8.75 (1H, m) , 9.10-9.20 (1H, m)
参考例 18— 16 5—ピリジン一 4—ィルフラン一 2—力ルポニルク口リド
XH- MR (CDC13) δ ppm： 7.45-7.55 (1H, ) , 7.85-7.90 (1H， m)， 8.25-8.35
(2H, m), 8.85-8.95 (2H, m)
参考例 18-17
5 - (ァゼパン— 1—スルホニル） フラン一 2—力ルポニルクロリド
^- MR (CDCI3) 6 ppm： 1.55-1.85 (8H, m), 3.35-3.50 (4H, m), 7.00-7.10 (1H, m)， 7.45-7.50 (1H, m) '
参考例 18—18
3 - (4ーメチルピペラジン— 1—スルホニル） ベンゾイルクロリド ·塩酸塩 ^- MR (DMS0 - d6) δ ppm： 2.60-2.85 (5H, m)，. 3.05-3.25 (2H, m), 3.35-3.5 0 (2H, m), 3.70-3.90 (2H, m), 7.80-7.90 (lH, m), 8.00-8.10 (1H, m), 8.2 0-8.35 (2H, in), 10.55 (1H, brs)
参考例 18-19
4―ベンジルォキシ— 3—モルホリン一 4一^ rルメチルベンゾィルク口リド -麵 R (DMS0- d6) δ ppm： 2.80-2.95 (2H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.80-3.9
5 (2H, in), 4.20-4.40 (2H, m), 4.31 (2H, s)， 5.27 (2H, brs), 7.10-7.20 (1
H, m), 7.35-7.50 (5H, m), 8.15-8.25 (1H， m), 8.45-8.50 (1H, m), 13.38 (1 H, brs) 参考例 19一 1
5—ピリジン一 2—ィルフラン一 2—カルボン酸
硝酸銀 (0.888g)の水 (5m 溶液に、 氷冷下 2 mol/L水酸化ナトリゥム水溶液
(5mL)を加えた。 続いて 5—ピリジン— 2—ィルフラン一 2—カルバルデヒド
(0.376g)を加え、 テトラヒドロフラン（ImL)を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 不溶物を濾別し、 濾液を氷冷下、 2mol/L塩酸 (5.5mL)を加えた後、 減圧濃縮した
。 析出物を濾別し、 表題化合物 (0.289g)を得た。
XH-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 7.25-7.50 (3H, m)， 7.85-8.05 (2H, m)， 8.60-8.7 0 (1H, m) 5—ピリジン一 2—ィルフラン一 2—カルバルデヒドの代わりに対応するアル デヒドを用い、 参考例 1 9ー 1と同様の方法により、 参考例 1 9— 2および 1 9 一 3を合成した。
参考例 1 9一 2
5 5 - (3—ヒドロキシメチルフエニル） フラン一 2—カルボン酸
1 H-NMR (DMS0-d6) <5 ppm： 4.50-4.60 (2H, m), 5.20-5.40 (1H, m), 7.12 (1H, d, J=3.9Hz), 7.25-7.40 (2H, m), 7.43 (1H, (, J=7.8Hz), 7.68 (1H, d， J=7.8Hz), 7.77 (1H, s), 13.11 (1H, brs)
参考例 1 9一 3
10 5 -シクロプロピルフラン— 2—カルボン酸
^-NMR (CDClg) δ ppm： 0.85-1.05 (4H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 6.10 (1H, d, J=3.5Hz), 7.22 (1H, d, J=3.5Hz) 実施例 1
15 3—シクロプロパン力ルポニルァミノ— 5—フルォロベンゾフラン— 2—力ルポ キサミド （化合物 1— 1)
3—ァミノ— 5—フルォロベンゾフラン— 2—力ルポキサミド （0. lg)をテト ラヒドロフラン（3mL)にとかし 0°Cに冷却、 トリェチルァミン（0.144mL)を加えた 後、 シクロプロパンカルボニルクロリド（0.051mL)を加え、 室温にて 18時間撹拌 20 した。 反応混合物に水 (6mL)を加え、 更に 1時間撹拌した。 析出物を濾取し、 表 題化合物（0.063g)を得た。
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 0.80-0.98 (4H, m), 1.91-2.06 (1H， m), 7.28- 7.40 (1H， m), 7.55-7.70 (2H, m), 7.89 (1H， brs), 8.13 (1H, brs), 10.34 (1H, brs)
•25
実施例 2
3—シクロプロパン力ルポニルァミノ一 5—クロ口べンゾフラン一 2—カルポキ サミド （化合物 1一 2)
シクロプロパンカルポン酸（0.018g)とトリホスゲン（0.032g)をテトラヒドロフ ラン（1.5mL)に溶かし、 室温にて N—メチルモルホリン（0.047mL)を加えた後、 15 分撹拌した。 3—アミノー 5—クロ口べンゾフラン一 2—カルボキサミド (0.042g)のテトラヒドロフラン溶液（1.5mL)を加えて 14時間撹拌した。 ジェチル エーテルにて抽出し、 10%水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した後、 有機溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開溶 媒：へキサン Zテトラヒドロフラン =7Z3) により精製して、 表題化合物 (0.013g)を得た。 '
匪 R (DMS0-d6) δ ppm： 0.80-0.95 (4H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 7.45- 7.65 (2H, m)， 7.92 (1H, brs), 7.95-8.00 (1H， m), 8.15 (1H， brs), 10.37 (1H， brs)
3—ァミノ一 5—フルォロベンゾフラン一 2—力ルポキサミドおよびシクロプ 口パンカルポニルクロリドの代わりに、 対応する 3—ァミノべンゾフラン一 2— 力ルポキサミドおよび対応する酸クロリドまたはカルボン酸を用い、 実施例 1ま たは 2と同様の方法により、 化合物 1一 3〜1一 3 70を合成した。 これらを表 2に示した。
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
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o
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
化合物 1一 3〜1_370の物性値を以下に示した。
化合物 1—3
!H-NMR (CDC13) δ ppm： 1.65-2.45 (4H, m), 3.95-4.10 (IH, m), 4.15-4.25 (IH, m)， 4.50-4.65 (IH, m), 6.47 (1H， brs), 6.70' (IH, brs), 7.30-7.50 (2H, m), 8.55-8.65 (IH, m), 10.89 (IH, brs)
化合物 1一 4
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 3.87 (3H, s), 7.00 ' (IH, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.10 (1H， d, J=2.2Hz), 7.55-7.75 (3H, m), 7.76-8.20 (4H, m), 8.26 (IH, d, J=8.8Hz), 11.18 (IH, s)
化合物 1—5
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 7.36-7.95 (7H, m), 8.01 (IH, brs), 8.28 (IH, brs), 10.98 (IH, s)
化合物 1一 6
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) <5 ppm： 7.20-7.35 (IH, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.55 (IH, dd, J=2.2, 9.1Hz), 7.95 (IH, brs), 8.00-8.13 (2H, m), 8.15-8.30 (2H, m), 11.03 (1H， s)
化合物 1一 7
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 7.38-7.90 (6H, m), 7.99 (IH, brs), 8.15-8.32 (2H, m), 11.03 (IH, s)
化合物 1-8
1 H-NMR (MeOD- d4) δ ppm： 7.20-7.35 (2H, m), 7.40-7.55 (2H, m), 8.05- 8.15 (2H, m), 8.45-8.55 (IH, m)
化合物 1一 9
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 7.45-7.95 (6H, m), 8.06 (IH, brs), 8.33 (IH, brs), 10.94 (IH, s)
化合物 1—10
1 H-NMR (DMSO-d 6) <5 ppm： 7.48-7.94 (6H, m), 8.07 (IH, brs), 8.18 (IH, brs), 10.91 (IH, s)
化合物 1一 11 ο 2-τ
(s Ήΐ) Π "Π £(ZH0'6=f 'Ρ 'Ηΐ) ί\ '8 '(sjq Ήΐ) ΙΓ8 '(ω 'ΗΟΙ) ·ί-0ζ'ί '(in 'ΗΖ) '(S 'ΗΖ) : «ιΰ ρ (9P-OSWa) - Η τ
61 - 1
(s 'ΗΙ) 68ΌΙ ' 'Η2) OZ ·8- 00 ·8 Ά 'ΗΙ) 06 'Ζ ' ( "8 '6 "0=ί 'ΡΡ 'Ηΐ) 99 · '(ω 'Η ) 09^-99 'Ο" 'ΗΙ) 08 - -ΟΓΑ Ήΐ) SI - 0^ '(ΖΗ6·9=ί 'δ 'ΗΖ) 08 '(ΖΗ6'9=ί ¾2) S I : mcW g ( 9 -OSM) Μ -Ητ
8 τ - 1
(s ¾l) ΐΊΙ '(
Ή ) 8Γ8— '(ω 'Η2) ΟΓ _Ζ6·9 '(s Ή8) L *8： uidd Q (9p-0SW) 扁- HT
Z T -T
(s 'Ηΐ) ΐβ'ΟΙ '(ω Ήε) 0Ζ·8 -00 ·8 '(SJq 'Ηΐ) 68 '(ΖΗ6'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) WI '(ω ) 09 " -SS *Ζ '(ιπ 'Ηΐ) OS 'ί-ΟΖ 'ί '(ΖΗ6· =ί 'Ρ 'Ηί) 81 Ί '(s ' ) 66 ·ε : mdd ρ ( 9 P-OSM) ¾ -Ητ
9 τ - τ
(S 'ΗΙ) 86 •01 '(sjq ¾ΐ) SI'8 £(ui ¾) 00"8-9 Z '(«! (ω 'ΗΖ) - 80 'ί '(s Ή8) 66*2： «idd ρ (9 -0SW) ¾W -Hx
9 T -T嗨导^
(s Ήΐ) 6' •01 '(s-iq Ήΐ) 81 '8 '(m ΉΒ) 00 Ί '("I
(in ¾ΐ) 61 -60•L '(s Ή8) 18 "2： uidd Q (9 -oswa) 丽- HT
(s Ήΐ)
96·0ΐ '(in ¾S) 09*8-0Γ8 "Rf) S6 ' - OS : uidd ρ ( 9 P-OSM) 漏 - HT
ε I - T
(s 'Ηΐ) Π •Οΐ '(sjq 'HI) ΑΓ8 ' ¾ ) 00 '8- 9 '（ω
'ΈΖ) ZfL- fL (in ¾2). 8rz-oz (s ¾S) ·1： ρ ( 9 P-OSM) W-Hi ζ ι-τ
(s 'Ηί) 36'0ΐ '(SJq ¾1) 6Γ8 '
:HS) 96' -29'Z (S 'ΗΟ S ： uidd Q ( 9 p-OSM) ¾ -HX
Z6
89llOO/SOOZdf/X3d '( 8·8 'Ζ =ί 'ΡΡ 'ΗΙ) 00 '(s ¾8) Α8 "S ： mdd ρ (9 -0SW) ¾WN-H χ s z-ι
(s I) 8t Ι '(in 'ΗΖ) 3Z '8-9 'i '(^ Ήϊ) '(in 'Ηΐ) S0"A-S6'9 '(s ΉΟ Z8 '8： «idd Q (9 -0SM) ¾ N-HT
L z-i
Figure imgf000095_0001
'HI) 28 '8 '(in ¾8) l\ '8-96 '(m ¾ ) 08 U ·Α： ρ (9p- OSM) 漏- Hi
(s Ήΐ) O'Il '(in 'ΗΖ) ^·8- 9 8 ' Ή8) 80 ·8 -U'l '(πι ¾S) 08Ή9· '(ω 'HI) - : mdd ρ (9 -0SM) 漏- Ητ l Z-1
(s ΉΙ) 66 ΌΙ '(siq 'Ηΐ) '( Ζ·Ζ=ί 'Ρ ¾ΐ) 6Γ8 ' ¾S) 0Γ8— 06· ' 'Ηΐ) 08
'(ιιι Ή¾ 0Γ ー 09· ' (ZH8 '8 'Ζ'Ζ=ί 'ΡΡ Ήΐ) ·Ζ： ρ (9p-OSM) 漏 - Ητ f z-ι
Figure imgf000095_0002
'HI) S6"0l '(ω 'Ηΐ) Of 8-02*8 '(m ΉΖ) 90 "8-96 'i '(ω ¾S) H '(m 'HI) 0ε* -3ΐ '(SJq 'Ηΐ) 2S '9 '("q 'Ηΐ) 66·3 : ρ (ε ΐοαο) 画- HT
' ' (s^
¾l) 01 '(HI ΉΙ) 0^ '8-09 *8 '(in 'HI) 01 '8-00 "8 '(ω ¾ΐ) 967-987, '(ω ¾ ) H - On '(SJq 'HI) ·9 '(SJq 'HI) .3： ρ (εΐοαθ) 漏- Ητ
Z Z- l呦 3 (s 'Ηΐ) LZ'U '(ΖΗΓ6=ί
'Ρ 'ΗΙ) ΪΓ8 '(ui 'Η9) 1 ·1- Ί 'Ο» Ήΐ) 98 '9 - 92/9 '(ω Ήΐ) W9_8S'9 '(ΖΗΓΑ=ί 'm) 8f 2 '( -L=i 'Η9) Η ： ρ (9p-0SM) 漏 - Ηΐ
Figure imgf000095_0003
(s Ήΐ) SO'n '(ζ【8=ί 'Ρ 'ΗΪ) 03·8 '(s-iq 'ΗΙ) 8 '(∞ 'ΗΟΐ) - ^ 9 (9 -0SM) 漏- ΗΤ
89llOO/SOOZdf/X3d Οΐ ■O/SOOi OAV 7.11 (IH, d, J=2.2Hz), 7.65-7.75 (2H， m)， 7.76-8.25 (5H, m), 11.15 (IH, s)
化合物 1一 29
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 7.35-7.45 (IH, m), 7.50-7.75 (2H, m), 7.80- 8.05 (4H, m), 8.15-8.30 (2H, m), 10.96 (IH, s)
化合物 1一 30
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 3.87 (3H, s)， 7.00 (IH, dd, J=2.2, 8.8Hz) , 7.11 (IH, d, J=2.2Hz), 7.50-7.65 (IH, ra)， 7.75-8.25 (6H, m), 11.12 (IH, s)
化合物 1—31 .
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 7.35-7. 5 (IH, m) , 7.60-7.75 (2H, m), 7.80- 8.10 (4H, m), 8.24 (1H， brs), 10.91 (IH, s)
化合物 1一 32
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 6 ppm： 3.87 (3H, s)， 6.99 (1H， dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.11 (1H， d， J=2. Hz), 7.60-8.20 (6H, m), 11.06 (IH, s)
化合物 1—33
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) <5 ppm： 7.35-7. 5 (IH, m), 7.60-7.70 (2H, m), 7.75- 7.85 (IH, m), 7.96 (IH, brs), 8.00-8.10 (IH, m), 8.15-8.30 (2H, ra), 10.90 (IH, brs)
化合物 1—34
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 7.40-7.45 (IH, m), 7.60-7.70 (IH, m), 7.75- 7.80 (1H， m), 7.97 (IH, brs), 8.00-8.30 (4H, m), 10.95 (IH, brs) 化合物 1一 35
1 H-NMR (DMSO-d 6) <5 ppm： 3.87 (3H, s), 6.95-7.05 (1H， m), 7.10-7.15 (IH, ra)， 7.60-7.70 (1H， m), 7.85 (IH, brs), 7.95-8.25 (4H, m), 11.06 (IH, brs)
化合物 1—36
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.43 (3H, s), 7.35-7.55 (3H, m)， 7.60-7.70 (IH, m)， 7.75-7.90 (2H, m), 7.95-8.10 (2H, m), 8.27 (1H， brs), 11.00 (IH, s) 化合物 1-37
1 H-NMR (DMS0-d6) 6 ppm： 2.42 (3H， s), 7.35-7.45 (3H, m), 7.66 (IH, m), 7.91 (2H, d， J=8.2Hz), 7.95-8.10 (2H, m), 8.27 (1H， brs), 11.01 (IH, s) 化合物 1一 38
1 H-NMR (DMSO-d6) δ ppm： 2.42 (3H， s)， 7.35-7.70 (4H, m), 7.85-8.00 (2E m), 8.03 (IH, brs), 8.30-8.40 (IH, m), 8.32 (1H， brs), 11.04 (IH, brs) 化合物 1—39 '
1 H- MR (DMS0-d6) δ ppm： 2. 2 (3H, s)， 3.87 (3H, s)， 7.00 (IH, dd, J=2.2， 9.1Hz), 7.10 (IH, d, J=2.2Hz), 7.45-7.55 (2H, m), 7.74-8.20 (4H, m), 8.25 (IH, d, J=8.8Hz)， 11.15 (l.H, s)
化合物 1一 40
1 H-NMR (DMSO- d6) δ ppm： 2.41 (3H, s), 3.87 s)， 6.99 (IH, dd,
J=2.5, 9.1Hz), 7.10 (IH, d, J=2.2Hz), 7.41 (2H， J=7.9Hz)， 7.70-8.20
(4H, m), 8.27 (IH, d， J=9.1Hz), 11.15 (1H， s)
化合物 1—41
1 H-NMR (DMSO- d6) δ ppm： 1.43 (3H, t, J=6.9Hz), 2.42 (3H, s)， 4.29 (2H, d, J=7.3Hz), 7.10-7.15 (IH, m), 7.20-7.30 (IH, m)， 7.40-7.55 (2H, m),
7.73 (IH, dd, J=0.9, 8.2Hz), 7.76-7.85 (2H, m), 7.90 (IH, brs), 8.08 (IH brs), 10.93 (1H， s)
化合物 1一 42
1 H-NMR (DMSO - d6) δ ppm： 1.23 (3H, t， J=7.6Hz), 2.72 (2H, q, J=7.6Hz),
7.35-7.50 (3H, in), 7.66 (1H， m), 7.85-8.10 (4H, m), 8.27 (1H， brs),
11.01 (IH, s)
化合物 1一 43
1 H-NMR (DMSO - d6) δ ppm： 1.23 (3H, t, J=7.6Hz), 2.72 (2H, q, J=7.6Hz), 7.45 (2H, d， J=8. Hz), 7.57 (IH, dd, J=2.5, 9.1Hz), 7.67 (IH, d, J=8.8Hz), 7.93 (2H, d, J=8.2Hz), 8.02 (IH, brs), 8.29 (IH, brs), 8.35 (1H， d， J-2.2Hz), 11.03 (IH, s)
化合物 1一 44 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.23 (3H, t, J=7.6Hz), 2.71 (2H, q, J=7.6Hz), 3.87 (3H， s)， 6.99 (IH, dd, J=2.2, 9.1Hz), 7.10 (IH, d, J=2.2Hz), 7.44 (2H, d， J=8.2Hz), 7.70-8.20 (4H, m), 8.27 (IH, d, J=8.8Hz), 11.15 (IH, s)
化合物 1一 45
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 0.92 (3H, t, J=7.3Hz), 1.55-1.75 (2H, m), 2.66 (2H, t， J=7.3Hz), 7.35-7.50 (3H, m)， 7.66 (IH, 'dd, J=4.1， 9.1Hz), 7.85- 8.10 (4H, m), 8.27 (1H， brs), 11.00 (IH, s)
化合物 1一 46
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 0.92 (3H, t, J=7.3Hz)， 1.55-1.70 (2H, m), 2.66 (2H， t， J=7.3Hz), 3.87 (3H, s), 6.99 (IH, dd, J=2.2, 8.8Hz) , 7.10 (1H， d: J=2.2Hz), 7.42 (2H, d, J=8.2Hz), 7.70-8.20 (4H, m), 8.27 (IH, d, J=8.8Hz)， 11.14 (IH, s)
化合物 1-47
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 0.91 (3H, t, J=7.3Hz), 1.25 1.40 (2H, 1.55-1.65 (2H, m), 2.69 (2H， t, J=7.6Hz), 7.35-7.50 (3H, m)， 7.60- (IH, in), 7.85-8.10 (4H, in), 8.26 (IH, brs), 11.00 (1H， s)
化合物 1一 48
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 7.35-7.45 (IH, m), 7.60-7.75 (IH, m), 7.80- 7.90 (2H, m), 7.95 -8,10 (2H, m), 8.20-8.40 (3H, m), 11.07 (IH, s) 化合物 1一 49
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 3.87 (3H, s), 7.00 (IH, dd, 1=2.2, 8.8Hz)， 7.12 (IH, d， J-2.2Hz), 7.70-8.20 (5H, m), 8.25-8.35 (2H, in), 11.23 (1H， s)
化合物 1一 5 O
1 H-NMR (DMSO-d 6) 6 ppm： 4.87 (2H, s)， 7.30-7.50 (IH, m), 7.60-7.75 (3H, m), 7.90-8.10 (4H, m), 8.27 (IH, brs), 11.02 (1H， s)
化合物 1一 51
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm： 4.68 (2H， s)， 5.61 (IH, brs), 6.41 (1H， brs), 6 g - τ
(s 'Ηΐ) l\ 'Π ' (ZH8 '8=f 'Ρ 'Ηΐ) U' '(ω ¾f) '(ZH9 '8=f 'Ρ 'ΗΖ) 99 Ί '( =ί 'Ρ 'ΗΙ) WI '(ΖΗΓ6 Hi 'ΡΡ Ήΐ) 00· '(s ( ) 1 1 '(s 'Η8) ί "8 ： mdd Q (9 -OSM) HWN-H τ
(s Ήΐ) ΑΓΠ '(ΖΗ8 ·8=ί
'Ρ ΉΙ) ΙΓ8 '(ui 'Η9) Si '8- '( Ζ·Ζ=ί 'Ρ ¾ΐ) WL '( 8·8 'Ζ'Ζ^ 'ΡΡ 'ΗΙ) 00 '(s 'ΗΖ) 68^ '(s ¾g) "8 ： mdd ρ (9Ρ- 0SMI) 匪 - Η τ ζ s - τ
(siq ¾t) 6ΌΙ
'(s^q ¾ϊ) l\ · '(in ¾8) 9Γ8-36·Ζ '(SJq 'Ηΐ) 06 '(m ¾S) 08 - S Z '(ω 'HI) Of i-OS"Z '(s ¾2) 68 - '(s ¾S) 細 ρ (9p-OSMI) 漏 - Ητ
9 s - 1
(sjq Ήΐ) 86 "01 '(sjq 'Ηΐ) LI "8
'( ¾8) 30*8-967 (sjq ¾l) 06· '(ω 'Η2) Or A-09 "Z '(ω 'HI) ^'L-^fL '(ω 'Ηΐ) 0fL-0 -L '(s ) L 'f '(s ¾8) ^ ： indd ρ (9 -OSW) 扁 -
S S-T ^- >
(s Ήΐ) O'll '(ιπ 'HZ) 92*8-32 '8 '( ¾8) 01 "8-96 ' '( ¾S) S ー 09 · ' (ΖΗ8 *8 Ή=ί 'ΡΡ 'HI) ' '（s 'HZ) 18 't ： uidcl Q (9P-OSM) 漏- Ητ
¾l) 90 ·Π '(ω 'ΗΖ) 08'8-0Γ8 '(π 'Η8) S 8—S6'A ' 'Η2) 08 'Ζ-ΟΖ '(ω 'Ηΐ) S9 '2,-09 Ά ' 'Ηΐ) OS 'L-O 'Ζ '(s 'ΗΖ) 68 ：細 Q (9ρ- 0週) 漏- ΗΤ ε g-T
(SJq 'Ηΐ) WW '(ui ¾Z) 0 8— 0Ζ·8 '(m ¾8) SO ·8— S6 · '(ω Ή8) On- 09· '(ω 'Ηΐ) OS -L-OfL '(s ¾2) 1 1 · mdd ρ (9p-OSM) 漏- Hi
(s-iq ¾t) 68ΌΪ '(m 'HI) 5f 8-98 '8 '(ω ¾2) Ot '8-967 '(m 'HZ) OA ·Ζ - OS ' '( Ήΐ) A-S8'Z '(ui 'ΗΪ) ΟΖ'ί-ΟΖ'ί
16
89llOO/SOOZdf/X3d Οΐ ΟΟΖ OAV (s 'HI) ΟΟ'ΐΐ '( ΉΙ) 9^'8-9δ·8 '(s-iq 'HI) II '(m ¾2) 00 '8-08 '(ΖΗ8 ·8 'Ζ =ί 'ΡΡ 'ΗΙ) S9 'i £(ω 'ΗΪ) OS ·— ΟΖ · '(ΖΗΐ "6=1 'Ρ ¾2) Οΐ ' '(ui 'Η ) 98 "9-99 '8 '(«ι ¾ ) Of 8-02 '8： nidd ρ (9p-0SM) 翻- Ητ
99-τ
(s 'Ηΐ) 66 "01 '(πι Ήΐ)
9^-8-SS'8 '(Siq 'ΗΙ) ΙΓ8 '(sjq 'Ηΐ) Wl '(¾Η8·8=Γ 'Ρ 'ΕΖ) 8 Ά '(¾Η8·8 Ί·1=ί 'ΡΡ Ήΐ) ^'Ζ '( 'Ηΐ) 09 'Ζ-ΟΖ ' '( 8·8=ί 'Ρ 'ΕΖ) 807 '( 'Η ) of 8- 2 -8 '( -f=i ' ) '(s ¾ε) ζι Ί - ^ Q (9p-osi¾a) Μ-ΗΙ
S 9 - Τ
(s ¾1) 9ΓΠ '( 'Η 02-8-0^ '( θε-Ζ-06'9 '(S 'ΗΒ) Ζ8*ε '(πι ¾W 36 -0^2： uidd ρ (9p— OS ) 醒一 Ητ ρ 9-τ
(s ΉΙ) ΖΟ'Π '(sjq 'ΗΙ) LZ'2 '(ω 'Η ) 01 '8-06 '(ω 'ΗΖ) 08 'Z-99 ' '( Ήΐ) 09'Z-S9'Z '(in 'ΗΙ) St *Α '(s ¾ ) ·Ζ： Q (9p - OSM) 聊- Ητ ε 9— τ
(s 'Ηί) ίΓΐϊ 4(s ¾ΐ)
Zf8 Wi '8=ί 'Ρ ΉΟ 6Γ8 '(ui ¾S) 02'8-92- '(ΖΗ 2=Γ 'P 'HI) l\ 'L ' (ZH8 '8 TZ=i 'ΡΡ ΐΐ) 00 '(s ¾8) Z8 'S ： mdd ρ (9 -OSWa) ¾WN-HT
' Z - 1
(s 'HI) 9t ·Π £(ω ¾2) S '8 -08 '8 '(ZH8'8=f 'P ΉΖ) 90 '8 '(m ΈΖ) S6 -0Z '( ΓΖ=ί 'P ¾ΐ) Zl Ί ' ( '8 'Z'Z=i 'PP 'HI) 00· '（s Ή2) 8 'g ： uidd ρ (9 -OSM) MR-E τ
(s 'Ηΐ) tO'H '(ui 'HZ) OS'8 '(siq 'ΗΙ) 8Γ8 '("q ΉΙ) LQ-L '(in ¾£) S8' -09'i '(m Ήΐ) ^' 一 SS · ： mcW ρ (9p- OS ) 画- Hi o 9-T
(s ¾ΐ) 96 -01 '(m 'ΗΖ) 9t -8-90 '8 '(ω Ήΐ) 00·8 - '(s-iq 'Ηΐ) 16 ' '(in Έ8) SZ -33 '(ω 'HI) 0 一 02 · '(«ι ¾ΐ) Sl'A-ΟΓ '(s ¾) 68 · '( 6·9=ί £b Ή2) 09^ '(ZH6 "9=r Ί ¾8) 8f Ί： nidd ρ (9p-OSM) 丽- Ητ
89llOO/SOOZdf/X3d Οΐ OOZ OAV (s 'HI) S6'0l '(SJq Ήΐ) 60 '8 '(sjq ¾l) ZQ'L '( ·8=ί 'P 'HI) 'L '(Hi ¾8) '(^ 'Έ,) O - On '( -L=i 'P 'HI) Z\ -l '(ΖΗ6·9=ί 'b
ΈΖ) 08 ' £(s ¾g) 98 '8 '( 6'9=ί W ： ρ (9p-OSM) 環- HT
£i-i
(s ¾I) 60 ·Π '(ΖΗ8"8=Γ 'Ρ 'Ηΐ) LI '8 '( Ή^) S 8_SZ'i '(ui 'ΗΖ) 0ΓΖ-9ΓΖ 'Ρ 'ΗΙ) 60 · '( 8'8 '1'1=[
'ΡΡ 'ΗΙ) 86 '9 '(s ¾2) 998 *S '(s S) S98 ： ωΰΰ ρ ( 9 ρ-OSM) 删 _HT
z ί-ι
(s 'ΗΪ) l\ -\\ '(ZHI ·6=Γ 'P ¾l) 5Γ8 '(sjq ¾t) 90 '8 '(sjq 'HI) L 'L '(ω Έ2) 09 'HZ '(ui ΉΙ) 02"Ζ-0 Ζ 'P 'HI) Οΐ 'ί '( 8'8 'Ζ'Ζ=ί
'ΡΡ 'Ηΐ) 66 ·9 '(s ¾2) 8·ε '(s ¾g) 98 'g ： mdd ρ (9 -OSM) H -H T
I z-T
(s ¾l) 90*11 '(in ) 92-8-0Z*8 '(sjq 'HI) ZO "8 '(zH9'I=r 'P Ήΐ) 9 * '(m ¾e) 09· — 8 '( 8·8 '6"1=： 'ΡΡ ΉΙ) fL '( -L £9-2=Γ 'ΡΡ ¾l) '(s ¾e) 98 '8 ： mdd ρ (9P - OSH) fflN-H T
0 Z-T ^^> - (s 'Ηΐ) S6'0I
'(s^ Ήϊ) 9 8 '( 'Η Ot :8-06"Z '( "6 '1 =ί 'ΡΡ 'HI) 997 '(ω ¾ΐ) f Ζ-9ΓΖ '(«1 ΉΖ) ΓΖ '(s ¾8) S : ρ (9p-OSM) W-HT
69— T呦^ (s 'HI) ZO'lt '(s-iq Ήΐ) '(ffl ) 0Γ8-06Ά '(ZHI '6 'fl=i 'ΡΡ 'Ηΐ) 19 Ί '(ω ¾ε) 09 "Z-8f Z ' ΉΙ) S HZ '(ω W Oe- -OZ' '(s Ή2) 98'S : «i(W ρ (9p- OSM) 聊- Ητ
89-τ
(sjq Ήΐ) 38 Όί '(ω ¾ΐ) S9'8 '(ω Ή2) 90 *8-967 '(m 'Η） 09^-08 '(sjq ¾ΐ) S 9 '(sjq Ήΐ) Z6"9 '(sjq 'Ηΐ) 86· '(ω 'ΗΖ) '(ui ¾6) SS'i - 0 Ί :讓 ρ (εΐοαο) 環 -
Figure imgf000101_0001
66
89ll00/S00Zdf/X3d Οΐ ■O/SOOZ OAV 1 H-NMR (DMSO-d e ) δ ppm： 3.87 (3H, s)， 7.10-7.20 (2H, m), 7.35-7.60 (3H m), 7.69 (IH, dd， J-1.6, 8.5Hz), 7.75-7.85 (3H, m), 7.90-8.05 (3H， m), 8.21 (IH, brs), 8.39 (IH, d, J-8.5Hz), 11.03 (IH, s)
化合物 1一 75
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 7.35-7.45 (IH, m), 7.60-7.80 (3H, m), 7.85- 8.10 (4H, m)， 8.26 (IH, brs), 11.03 (IH, s)
化合物 1 _ 76 '
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 7.35-7.45 (IH, m), 7.61 (2H, d, J=7.9Hz), 7.67 (IH, dd, J=4.1, 9.1Hz), 7.85-8.05 (2H, m), 8.10-8.35 (3H, m)， 11.00 (IH, s)
化合物 1一 77
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) <5 ppm： 3.87 (3H, s)， 7.00 (IH, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.12 (IH, d, J=2.2Hz)， 7.60-8. 5 (7H, m), 11.20 (IH, s)
化合物 1一 78
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 3.87 (3H, s)， 7.00 (IH, dd, 8Hz)， 7.11 (IH, d,
Figure imgf000102_0001
11.15 (IH, s)
化合物 1一 79
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 1.43 (3H, t, J-7.3Hz), 4.30 (2H, q, J=7 3Hz), 7.12 (IH, d, J=7.3Hz), 7.20-7.30 (IH, m), 7.62 (IH, dd, J=0.9, 8 2Hz), 7.68 (IH, d, J=8.2Hz), 7.72-7.80 (IH, m)， 7.91 (IH, brs), 7.95 (IH, brs) 8.00-8.15 (2H, m)， 10.97 (1H， s)
化合物 1-80
丄11 -画 R (DMSO-d 6 ) δ ppm： 7.05-7.50 (7H, m), 7.55-7.80 (4H, m)， 7.90- 7.95 (IH, m), 7.98 (IH, brs), 8.26 (1H， brs), 11.00 (1H， brs)
化合物 1一 81
丽 R (DMSO-d 6 ) δ ppm： 7.05-7.30 (5H, m), 7.35-7.55 (3H, m), 7.60- 7.70 (IH, m), 7.90-8.10 (4H， m), 8.26 (IH, brs), 10.96 (IH, . s)
化合物 1-82 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 7.05-7.35 (4H, m)， 7.40-7.80 (7H, m), 8.01 (IE brs), 8.20-8.30 (1H， m), 8.28 (IH, brs), 11.02 (IH, brs)
化合物 1一 83
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 7.05-7.35 (4H, m), 7.40-7.65 (5H， m), 7.70-
7.80 (2H, m), 8.05 (IH, brs), 8.33 (IH, brs), 10.95 (IH, brs)
化合物 1一 84 -
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ pm： 2. 2 (3H, s), 7.05-7.65 (10H, m), 7.75-7.80
(IH, m), 7.88 (IH, brs), 7.90-8.00 (1H， m), 8.16 (IH, brs), 10.97 (IH, brs)
化合物 1一 85
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm： 3.88 (3H, s), 5.69 (IH, brs), 6.26 (IH, brs), 6.85-7.50 (9H, m), 7.65-7.80 (2H, m), 8.50-8.60 (IH, m), 10.95 (1H， brs) 化合物 1一 86
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 7.10-7.30 (5H， m), 7.35-7.55 (5H, m), 7.65- 7.85 (4H, m), 7.97 (IH, brs), 8.00-8.10 (2H, m), 8.22 (IH, brs), 8.35 (IH, d, J=8.2Hz), 11.04 (IH, s)
化合物 1一 87
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 7.35-7.60 (4H, m), 7.65-7.85 (4H, m), 7.90- 8.10 (4H, m), 8.20-8.35 (2H, m)， 11.11 (IH, s)
化合物 1-88
1 H-NMR (CDCl 3+Me0D- d4) <5 ppm： 1.60-1.90 (4H, m), 3.00-3.50 (4H, m), 7.25-7.50 (2H, m), 7.80-8.20 (4H, m), 8.45-8.60 (IH, ra)
化合物 1一 89
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 0.75-0.95 (6H, m), 1.40-1.60 (4H, m), 3.00- 3.15 (4H， m), 3.87 (3H， s), 7.00 (IH, dd, J=2.5, 9.1Hz), 7.12 (1H， d, J=2.2Hz), 7.87 (IH, brs), 7.95-8.25 (6H, m), 11.21 (IH, s)
化合物 1一 9 O -
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 6.17 (2H, s), 7.12 (IH, d, J=8.2Hz), 7.35-7.45 (IH, m), 7.50 (IH, d， J=1.9Hz), 7.55-7.70 (2H， m), 7.90-8.05 (2H, m), '(ΖΗ6· ί 'ΗΖ) ΐΐ '(ΖΗ6·Α=ί Ί ) U'l ： mdd ρ (ε ίθαθ) 應- Ητ
86-τ
(Siq 'HI) 6.6 '(μ 'HI) 39 "8-09 "8 '( 'HI) 09 "A-S9 Ά '(m 'Η9) OS -Οΐ '(sjq 'ΗΙ) 9 ·9 '(sjq 'HI) 'ΗΖ) 28 'S ： wdd ρ (ε 1303) Ν- Ητ
Ζ 6 - I
(ω ¾ϊ) -8-39-8 'Η2) 96 Ά '(ω 'HS) 0S'Z-0S '( ' ) 01 '8-06 "Ζ '(ω 'ΕΖ) ^Ζ -^Ο - mdd ρ (εΐοα3) 画- Ητ
96-Τ呦
(sjq ¾ΐ) 86 "01 '(in 'Ηΐ) Of 8-0C '8 '(SJq 'HI) OS'S £(SJq ¾ϊ) 10"8 '( 'Η2) S6'丄— SZ '( 'Η2) ΟΓΑ—OS · '(ω 'Ηΐ) 00 "A 0Ζ -06 "9 '(ω ¾Ζ) 0Γ - 09· '(ω ' ) SS'S-S S ： mdd .g (9p-0SWa) N - Ητ
6 - T
(s 'Ηΐ) 6Γ01 '(SJq
Ήΐ) 90 '8 '(SJq Ήΐ) 68 "A '( 6' '6 ·0=ί ' P 'ΗΙ) 69 ' '( Ζ·8 '6'Ι=ί
'ΡΡ 'Ηί) 69 "Ζ '(ΖΗ9·ί=ί 'Ρ 'ΗΙ) 09 '(ω ¾2) ^Vl- l '(s 'Η2) 9Γ9 91
'(ZH6-9=f ' 'ΗΖ) 6Γ '(ZH6'9=f Ί 'HS) St'I : ρ (9p-0SM) 画- Ητ
^ 6 - τ
(s 'HI) 20"ΐΐ
'(ui 'HI) 02 -8- 1 '8 '(SJq ¾l)' 80 '8 '(s^q 'HI) ^8 'Ζ '(ω 'ΗΖ) 99^-0^
'(ui 'Η8) Ο -06 '9 '(s 'ΗΖ) ·9 '(s ¾S) 8 ·ε : ω(Μ ρ (9 -0SW) 漏 - HT 0t ε 6— τ
(SJq 'ΗΙ) 68*01 '(SJq 'HI) 08*8 '(m 'Ηΐ) 0ε'8~ 8 '(SJq 'Ηΐ) 20 '8 '0" ) QfL-^-L '(ω 'Ηΐ) 'Z-Ofi '(S 'HZ) S 9 ·· ρ (9ρ- OSWd) 丽- HT
26 - T呦
(s 'ΗΙ) Π '01 ' 'Ηΐ) S 8 - ·8 '(SJq 'HI) 0 8 '( q 'HI) Π'ί '(ζ 8 9 '9·ί=ί 'PP 'HI) 69 .'(in 'HO 09 ' -0S "Z '(ΖΗ9Ί=Γ 'P 'HI) QfL '(m ΉΙ) 0 ー 0Γ '(ΖΗΓ8=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 1\Ί '(s 'ΗΖ) " ·9： ρ (9p-0SW) 删- Ητ
τ 6 - τ
(s ¾ΐ) Α8ΌΙ '(SJq 'Ηΐ) ·8
201
891100/SOOZdT/XJd oiz£/.o/soor OAV 5.68 (IH, brs), 6.35 (IH, brs), 7.15-7.55 (7H, m), 8.45-8.55 (IH, m), 9.82 (IH, brs)
化合物 1一 99
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 3.81 (3H, s), 3.84 (3Ή, s)， 3.86 (3H， s)， 6.90-7.10 (4H, m), 7.20-7.30 (IH, m), 7.35-7.40 (IH, m), 7.55-7.65 (1H， m), 7.76 (IH, brs), 7.94 (IH, brs), 8.05-8.15 (IH, m), 10.26 (1H， brs) 化合物 1一 100 '
1 H-NMR (DMSO-d6) δ ppm： 3.84 (3H, s), 4.05 (2H, s), 6.93 (IH, dd， J=2.5， 9.1Hz), 6.98-7.15 (3H, m), 7.43 (IH, dd, J=1.3， 5.0Hz), 7.74 (IH, brs), 7.90 (IH, brs), 7.93 (IH, d, J=8.8Hz), 10.34 (IH, s)
化合物 1一 101
1 H-NMR (CDCl 3+MeOD-d4) <5 ppm： 6.75-6.90 (IH, m), 7.25-7.75 (4H, m), 7.85-8.00 (IH, m)， 8.20-8.30 (IH, m), 8.50-8.65 (IH, m)
化合物 1— 102
1 H-NMR (DMSO-d6) δ ppm： 7.35-7.45 (IH, m), 7.50-7.90 (6H, m), 8.08 (IE brs), 8.38 (IH, brs), 8.40-8.45 (1H， m), 11.36 (IH, brs)
化合物 1一 103
1 H-NMR (CDCl3+MeOD-d4) δ ppm： 2.74 (3H, s)， 7.25-7.50 (2H, m), 8.30- 8.70 (2H, m)
化合物 1一 104
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm： 5.64 (IH, brs), 6.41 (IH, brs), 7.10 - 7.20 (IH, m), 7.35-7.50 (2H, m), 7.60-7.70 (1H， m), 7.75-7.85 (IH, m), 8.65-8.75 (IH, m)， 10.84 (IH, brs)
化合物 1-105
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm： 5.64 (1H， brs), 6.40 (IH, brs), 6.80-6.90 (IH, m), 7.30-7.55 (3H, m), 8.10-8.20 (IH, m), 8.65-8.75 (IH, m), 10.54 (1H， brs)
化合物 1一 106
1 H-NMR (DMSO— d6) <5 ppm： 1.14 (6H, t, J=7.1Hz), 3.43 (4H, q, J=7.1Hz), 6.56-6.62 (IH, m), 6.72-6.84 (2H, m), 7.30-7.35 (IH, m), 7.50-8.0'3 (3H, m), 8.19 (IH, d, J=9.1Hz)， 11.21 (IH, s)
化合物 1一 107
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) <5 ppm： 6.74-6.82 (IH, m), 7.34-7.47 (2H, m), 7.62- 7.70 (IH, m)， 7.96-8.12 (3H， m), 8.31 (IH, brs), 11.04 (IH, s)
化合物 1一 108
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 6.72-6.84 (IH, m), 7.32-7.72 (3H, m), 7.96- 8.11 (2H, m), 8.31 (IH, brs), 8.37-8.47 (IH, m), 11.04 (IH, s)
化合物 1一 109
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 6.70-6.90 (IH, m), 7.30-7.70 (2H, m), 7.85- 8.20 (3H， m), 8.36 (1H， brs), 10.99 (IH, s)
化合物 1一 110
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.43 (3H, s), 6.75-6.80 (IH, m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.49 (IH, d, J=8.5Hz), 7.92 (IH, brs), 8.00-8.12 (2H, m), 8.21 (IH, brs), 10.99 (IH, s) .
化合物 1一 111
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 3.81 (3H, s), 6.70-6.85 (IH, m), 7.05-7.60 (3H, m), 7.74-8.10 (3H, m), 8.20 (IH, brs), 11.02 (IH, s)
化合物 1一 112
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 3.98 (3H, s)， 6.72-6.82 (1H， m), 7.08-7.40 (3H, m), 7.78-8.24 (4H， m), 10.98 (1H， s)
化合物 1一 113
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 3.86 (3H, s), 6.72-7.40 (4H, m), 7.86 (1H， brs), 7.96-8.35 (3H, m), 11.14 (IH, s)
化合物 1—114
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 5.24 (2H, s), 6.72-6.83 (IH, m), 7.00-7.58 (8H, m), 7.85 (1H， brs), 7.97-8.20 (2H， m), 8.30 (IH, d, J=9.0Hz), 11.14 (1H， s)
化合物 1—115 1 H-NMR (DMSO-d6) δ ppm： 2. 0 (3H, s)， 6.30-6.40 (IH, m)， 7.05-7.20 (IH m)， 7.28 (IH, d, J=3.2Hz), 7.45-7.55 (2H, m), 7.86 (IH, brs), 8.06 (IH, brs), 9.98 (IH, s)
化合物 1一 116
1 H-NMR (CDC13) δ ppm ： 2.45 (3H, s), 5.59 (IH, brs), 6.15-6.25 (IH, m), 6.39 (IH, brs), 7.15-7.25 (2H, m), 7.35-7.45 (1H， m), 8.35-8.40 (IH, m),
10.72 (IH, brs)
化合物 1— 1 17
1 H-NMR (CDC13) δ ppm 2.45 (3H， s)， 5.59 (IH, brs), 6.15- 6.25 (IH, in), 6.38 (IH, brs), 7.15-7.25 (IH, m)， 7.35-7.45 (2H, m)， 8.65- 8.75 (IH, m),
10.73 (IH, brs)
化合物 1一 118
1 H-NMR (DMSO-d6) δ ppm : 2.41 (3H, s), 6 32-6.47 (IH, m), 7.20-7.48 (2E m), 7.70-7.80 (IH, m), 7.97 (IH, brs), 8.24 (1H， brs), 8.36 (IH, d, J=8.7Hz), 10.99 (IH, s)
化合物 1一 119
1 H-NMR (DMSO - d6) δ ppm： 2.41 (3H, s)， 6. 35-6.47 (IH, m), 7.22-7.33 (IH, m), 7.54-7.64 (IH, m), 7.88-7.96 (IH, m), 8.05 (IH, brs), 8.35 (IH, brs), 10.93 (IH, s) .
化合物 1一 120
1 H-NMR (DMSO— d6) δ ppm： 2.41 (3H, s), 3.30 (3H, s)， 6.35-6.45 (IH, m), 6.95-7.00 (IH, i), 7.05-7.10 (IH, m), 7.20-7.25 (IH, m), 7.82 (IH, brs), 8.03 (IH, brs), 8.25-8.35 (IH, m), 11.07 (IH, brs)
化合物 1一 121
1 H-NMR (DMSO - d6) <5 ppm： 1.27 (3H, t， J=7.6Hz), 2.76 (2H， q, J-7.6Hz), 6.40-6.45 (IH, m), 7.25-7.30 (IH, m), 7.35-7.45 (1H， m), 7.60-7.70 (IH, m), 8.00 (IH, brs), 8.10-8.15 (IH, m), 8.27 (IH, brs), 11.06 (IH, brs) 化合物 1一 122
1 H-NMR (DMSO- d6) δ ppm： 1. 7 (3H, t, J=7.6Hz), 2.75 (2H, q， J=7.6Hz), 6.35-6.45 (IH, m), 7.20-7.30 (2H, m)， 7.53 (IH, dd, J-2.2, 9. lHz) 7.95 (IH, brs), 8.21 (IH, brs), 8.35—8.50 (IH, m), 11.12 (IH, s)
化合物 1一 123
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 1.27 (3H, t, J=7.6Hz), 2.76 (2H, q, J=7.6Hz), 6.40-6.45 (IH, m)， 7.25-7.30 (IH, m), 7.50-7.70 (2H, m), 8.02 (IH, brs), 8.29 (IH, brs), 8.40-8.50 (IH, m), 11.08 (1H， brs) .
化合物 1— 124 '
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm : 1.26 (3H, t, J=7.5Hz), 2.75 (2H, q, J=7.5Hz), 6.40-6.45 (IH, m), 7.20-7.30 (IH, m)， 7.35-7.45 (IH, m), 7.70-7.80 (IH, m)， 7.99 (IH, brs), 8.25 (IH, brs), 8.35-8.45 (IH, m), 11.09 (IH, brs) 化合物 1一 125
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 1.26 (3H, ί, J=7.8Hz)， 2.76 (2H, q， J=7.8Hz), 6.40-6.45 (1H， m), 7.25-7.30 (IH, m), 7.55-7.65 (IH, m), 7.90-8.00 (IH, ), 8.08 (IH, brs), 8.35 (IH, brs), 11.03 (IH, brs)
化合物 1— 126
1 H-NMR (DMSO— d6) δ ppm： 1.27 (3H, t, J=7.6Hz), 2.43 (3H, s), 2.75 (2H, q, J=7.6Hz), 6.40-6.45 (IH, m), 7.20-7.40 (2H, m), 7.45-7.50 (IH, m), 7.90 (IH, brs), 8.10-8.20 (IH, m), 8.17 (1H， brs), 11.01 (1H， brs) 化合物 1一 127
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 1.26 (3H, t, J=7.6Hz)， 2.75 (2H, q, J=7.6Hz), 3.86 (3H, s), 6.35-6.45 (IH, m), 6.95-7.00 (IH, m), 7.05-7.10 (IH, m), 7.20-7.30 (IH, m), 7.85 (IH, brs), 8.03 (IH, brs), 8.25-8.35 (IH, m), 11.17 (IH, brs)
化合物 1一 128
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 1.26 (3H, t, J=7.6Hz)， 1.42 (3H, t, J=6.9Hz), 2.75 (2H, q, J=7.6Hz) , 4.29 (2H, q, J=6.9Hz), 6.41 (IH, d, J=3.5Hz), 7.12 (IH, d, J=8.2Hz)， 7.15-7.30 (2H, m), 7.85 (IH, dd, J=0.9， 8.2Hz), 7.92 (IH, brs), 8.09 (IH, brs), 11.00 (IH, s)
化合物 1— 129 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 3.86 (3H, s), 4.93 (2H, s)， 6.75-6.85 (IH, m)，
6.95-7.15 (2H, m), 7.25-7.35 (IH, i), 7.86 (IH, brs), 8.06 (IH, brs),
8.15-8.30 (IH, m), 11.16 (IH, brs)
化合物 1一 130 ·
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 7.25-7.30 (IH, m), 7.40-7.70 (6H, m), 7.90-
8.00 (2H, m), 8.15-8.25 (IH, m), 8.16 (1H， brs), 8.36 (1H， brs), 11.48
(IH, brs) '
化合物 1— 131
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 7.20-7.30 (IH, m), 7.35-7.55 (5H, m), 7.70- 7.80 (1H， m), 7.90-8.00 (2H, m), 8..15 (IH, brs), 8.34 (IH, brs), 8.45- 8.55 (IH, m), 11.50 (IH, brs)
化合物 1一 132
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 7.25-7.65 (6H, m), 7.85-8.10 (3H, m), 8.23 (1H， brs), 8.44 (1H， brs), 11.42 (IH, brs)
化合物 1— 133
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm : 3.87 (3H, s), 6.95-7.15 (2H, m), 7.20-7.30 (IH, m)， 7.35-7.55 (4H, m), 7.85-8.15 (4H, m), 8.35-8.45 (IH, m)， 11.55 (IH, brs)
化合物 1一 134
1 H-NMR (CDC13+MeOD-d4) δ ppm： 7.20-7.60 (3H, m), 7.80-8.00 (IH, m), 8.15-8.40 (IH, m), 8.60-8.80 (2H， m)
化合物 1一 135
1 H-NMR (CDC13+MeOD-d4) 6 ppm： 7.30-7.60 (3H， m), 8.20-8.80 (3H， m), 9.10-9.30 (IH, m)
化合物 1一 136
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 3.87 (3H, s), 7.00 (1H， dd, J=2.2, 8.8Hz) , 7.12 (IH, d, J=2.2Hz), 7.74-8.20 (4H， m)， 8.38 (IH, dd, J=2.5, 8.2Hz), 8.99 (IH, d， J=2.2Hz), 11.12 (IH, s)
化合物 1一 137 1 H-NMR (DMS0-d6) <5 ppm： 7.15-7.33 (4H, m), 7.35-7.55 (3H， m), 7..'67 (IH, dd, J=4.1, 9.1Hz), 7.88 (IH, dd, J-2.8, 9.5Hz), 7.98 (IH, brs), 8.24 (IH, brs), 8.40 (IH, dd, J-2.5, 8.5Hz) , 8.78 (IH, d, J=2.5Hz), 10.90 (IH, s) 化合物 1一 138
1 H-NMR (DMSO - d6) δ ppm： 7.15-7.35 (4H, m), 7.40-7.60 (4H， m), 7.95 (IH, brs), 8.10-8.30 (2H, m), 8.39 (1H， dd, J=2.5, 8.5Hz), 8.77 (IH, d, J=2.5Hz), 10.97 (1H， s) '
化合物 1一 139
1 H-NMR (DMSO-d6) δ ppm： 3. 5 (3H, s), 4.10 (2H, s)， 7.35-7.45 (IH, m), 7.55-7.70 (IH, m), 7.91 (IH, brs), 8.05-8.15 (IH,. m), 8.20 (IH, brs), 10.76 (IH, s)
化合物 1一 140
1 H-NMR (DMSO— d 6) d ppm ： 3.45 (3H, s)， 4.11 (2H, s), 7.54 (IH, dd, ]=2.2, 8.8Hz) , 7.63 (IH, d, J=8.8Hz), 7.93 (1H， brs), 8.22 (IH, brs), 8.40 (IH, d， J-2.2Hz), 10.76 (IH, s)
化合物 1一 141
1 H-NMR (DMSO— d 6) δ ppm : 3.45 (3H, s)， 3.96 (3H, s), 4.09 (2H, s), 7.08-7.15 (IH, d, J=7.9Hz), 7.18-7.25 (IH, m), 7.75-7.95 (2H, d, J=8.2Hz)， 8.07 (1H， brs), 10.73 (1H， s)
化合物 1一 142
1 H-NMR (DMSO- d6) δ ppm： 4.82 (2H, s), 6.95-7.15 (3H, m), 7.30-7.45 (3H, m), 7.60-7.70 (1H， m), 8.00 (IH, brs), 8.10-8.20 (1H， m)， 8.24 (IH, brs), 11.16 (IH, ' brs)
化合物 1一 143
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm： 4.70 (2H, s)， 6.90-7.15 (5H, m), 7.30-7.50 (4H, m), 8.55-8.65 (IH, m), 11.17 (IH, brs)
化合物 1一 144
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm： 3.88 (3H, s), 4.69 (2H, s)， 5.63 (IH, brs), 6.24 (IH, brs), 6.85-7.15 (5H, m)， 7.30-7.40 (2H, m), 8.45-8.55 (IH, m), 11.11 (IH, brs)
化合物 1—145
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 4.83 (2H， s), 7.05-7.15 (2H, m), 7.35-7.45 (3H, m), 7.60-7.70 (IH, m), 8.00 (IH, brs), 8.05-8.15 (1Ή, m), 8.25 (1H， brs), 11.13 (IH, brs)
化合物 1一 146
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 4.84 (2H, s), 7.10-7.i5 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.50-7.70 (2H, m), 8.02 (IH, brs), 8.27 (IH, brs), 8.40-8.45 (IH, m), 11.13 (IH, brs)
化合物 1—147
1 H-NMR (CDC13) δ ppm： 3.88 (3H, s)， 4.66 (2H, s), 5.54 (IH, brs), 6.26 (IH, brs), 6.80-7.10 (4H, m), 7.20-7.40 (2H, m), 8.45-8.55 (IH, m), 11.09 (IH, brs)
化合物 1一 148
1 H-NMR (DMSO— d6) δ ppm : 1.58 (6H, s)， 7.05-7.20 (2H, m), 7.30-7.45 (3H, m)， 7.60-7.70 (IH, m), 7.95 (IH, brs), 8.05-8.15 (IH, m), 8.22 (IH, brs), 11.24 (IH, brs)
化合物 1—149
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 1.58 (6H， s), 7.05-7.20 (2H, m), 7.30-7.45 (2H, m), 7.50-7.70 (2H, m)， 7.97 (IH, brs), 8.24 (IH, brs), 8.40-8.50 (IH, m)， 11.28 (IH, brs)
化合物 1一 150
1 H-NMR (DMSO- d6) δ ppm： 4.23 (2H, s), 4.70 (2H, s)， 7.25-7.45 (4H, m), 7.49 (2H, d, J=7.3Hz), 7.60-7.65 (IH, m), 7.98 (IH, brs), 8.05-8.15 (IH, m), 8.22 (IH, brs), 10.90 (IH, s)
化合物 1—151
1 H-NMR (DMSO- d6) δ ppm： 4. 3 (2H, s)， 4.70 (2H, s)， 7.25-7.45 (3H, m), 7.49 (2H, d, J=7.3Hz), 7.55 (1H， dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.63 (IH, d, J=8.8Hz), 8.00 (IH, brs), 8.24 (IH, brs), 8.41 (IH, d, J=2.5Hz), 10.90 (IH, s)
化合物 1一 152
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 0.80-0.95 (4H, m), 1.91-2.05 (IH, m), 7.15- 7.25 (1H， m), 7.45-7.53 (IH, m), 7.85 (1H， brs), 7:93-8.02 (IH, m), 8.07 (IH, brs), 10.37 (IH, s)
化合物 1一 153
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 0.82-0.93 (4H, in), ί.94-2.05 (IH, m), 7.31- 7.40 (1H， m), 7.67-7.74 (IH, m)， 7.82-7.98 (2H, m), 8.11 (IH, s)， 10.36 (IH, s)
化合物 1一 154
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 0.80-0.95 (4H, . m) , 1.90-2.00 (IH, m), 7.75- 7.95 (IH, m)， 7.89 (1H， brs), 8.10 (1H， brs), 10.38 (IH, brs)
化合物 1一 155
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 0.80-1.00 (4H, m), 1.90-2.05 (IH, m), 7.45- 7.60 (2H, m), 7.95 (IH, brs), 8.18 (1H， brs), 10.35 (IH, s)
MS (ESI, m/z): 281 (M+H) +
化合物 1—156
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 0.78-0.96 (4H, m), 1.93-2.05 (IH, m), 7.55- 7.74 (2H， m), 7.99 (1H， brs), 8.10 (1H， brs), 10.37 (IH, s)
化合物 1一 157
1 H-NMR (DMS0-d6) δ 卯] n : 0.81- 0.94 (4H, m), 1.90-2.00 (1H， m), 2.44 (3H, s)， 7.05-7.15 (IH, m), 7.30-7.40 (IH, m), 7.67-8.10 (3H, m), 10.32 (IH, s)
化合物 1一 158
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 0.80-0.95 (4H, m), 1.90-2.00 (IH, m), 3.31 (3H, s)， 7.45-7.55 (IH, m)， 7.60-7.70 (IH, m), 7.83 (IH, brs), 8.06 (1H， brs), 10.34 (1H， brs)
化合物 1一 159
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 卯 m : 0.80- 0.90 (4H, m), 1.90-2.00 (IH, m), 3.97 (3H, s)， 7.00-7.10 (IH, m), 7.10-7.20 (IH, m), 7.85 (IH, brs), 8.04 (1¾ brs) 10.30 (IH, brs)
化合物 1- 160
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.75-1.90 (IH, m), 1.90-2.05 (IH, m)， 2.10- 2.35 (4H, in), 3.20-3.45 (IH, m), 7.30-7.45 (IH, m), 7.55-7.70 (1H， m)， 7.75-8.00 (2H, m), 8.15 (IH, brs), 10.05 (1H， s)
MS (ESI, m/z)： 277 (M+H) + '
化合物 1- 161
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.75-1.90 (IH, m), 1.90-2.05 (IH, m), 2.10- 2.35 (4H, m), 3.30-3.45 (IH, m), 7.50-7.60 (IH, in), 7.60-7.75 (IH, m), 7.95 (IH, brs), 8.19 (IH, brs), 10.03 (IH, .s)
MS (ESI, m/z)： 295 (M+H) +
化合物 1一 162
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.50-2.00 (8H, m), 2.85-3.00 (IH, m), 7.30- 7.40 (IH, in), 7.55-7.65 (IH, m), 7.75-7.85 (IH, m), 7.87 (IH, brs), 8.11 (1H， brs), 10.14 (IH, brs)
化合物 1— 163
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.15-1.50 (5H, m), 1.60-2.00 (5H, m), 2.40- 2.55 (IH, m), 7.30-7.40 (IH, m), 7.55-7.65 (IH, m), 7.75-7.85 (IH, m), 7.87 (1H， brs), 8.11 (IH, brs), 10.13 (IH, brs)
化合物 1一 164
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.35-1.45 (IH, m), 1.50-1.60 (IH, ra), 2.30- 2.55 (2H, m), 7.15-7.40 (5H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.93 (IH, brs), 8.17 (IH, brs), 10.40 (IH, brs) '
化合物 1一 165
-丽 R (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.80-2.00 (2H, m), 2.00-2.15 (IH, m), 2.20- 2.35 (IH, m), 3.80-3.95 (IH, m), 3.95-4.10 (IH, m), 4.45-4.60 (IH, m)， 7.30-7.45 (IH, m), 7.55-7.70 (IH, m), 7.91 (IH, brs), 8.05-8.20 (IH, m), 8.21 (1H， brs), 10.90 (IH, s) 化合物 1一 166 ' ^-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.80-2.00 (2H, m), 2.00-2.15 (1H， m), 2.20- 2.35 (IH, m)， 3.80-3.95 (IH, m), 3.95-4.10 (IH, m), 4.45-4.60 (IH, m), 7.30-7.45 (IH, m), 7.55-7.70 (IH, m), 7.91 (IH, brs), 8.05-8.20 (IH, m),
8.21 (1H， brs), 10.90 (IH, s)
化合物 1一 167
^-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 7.40-7.50 (2H, m), 7.80-7.90 (IH, m), 8.00 (IH, brs), 8.05-8.25 (3H, m), 8.25 (IH, brs), 11.00 (IH, brs)
化合物 1一 168
^-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 7.40-7.50 (2H, m), 7.55-7.65 (IH, i), 7.70- 7.80 (IH, m)， 8.05-8.15 (3H, m), 8.37 (IH, .brs), 10.92 (IH, brs) 化合物 1一 169
^- MR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.48 (3H, s)， 7.19 (IH, d, J=8. Hz), 7.42 (IH, s), 7.43-7.60 (1H， m), 7.60-7.73 (IH, m), 7.75-8.00 (3H, m), 8.11 (IH, d, J-8.2Hz), 8.17 (1H， brs), 11.07 (IH, s)
化合物 1一 17 O
^- MR (DMSO-d 6) δ ppm： 2.48 (3H, s)， 7.19 (IH, d, J=8.5Hz), 7.35-7.50 (3H, m), 7.89 (IH, brs), 8.00-8.30 (4H, m), 11.04 (IH, s)
化合物 1一 171
^-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.25 (3H, t, J=7.6Hz), 2.77 (2H, q, J=7.6Hz),
7.22 (1H， d， J=8.2Hz), 7.35-7.50 (3H, m)， 7.89 (IH, brs), 8.00-8.25 (4H, m),' 11.02 (IH, s)
化合物 1一 172
-丽 R (DMS0-d 6 ) δ ppm： 3.87 (3H, s), 6.95-7.05 (1H， m), 7.05-7.15 (IH, m), 7.40-7.50 (2H, m)， 7.87 (IH, brs), 8.00-8.15 (3H, m)， 8.19 (IH, d, J=8.6Hz), 11.12 (IH, s)
化合物 1—173
^- MR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 6.80-6.95 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.81 (IH, brs), 8.00-8.10 (3H, m), 8.10-8.15 (1H， m), 10.09 (IH, s)， 11.14 (IH, brs)
化合物 1一 174
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 7.40-7.50 (2H, m), 7.71 (IH, dd, J-0.9, 8.5Hz) 8.00 (IH, s), 8.03-8.20 (3H, m), 8.31 (IH, brs), 8.36 (IH, d, J=8.5Hz), 10.94 (IH, s)
化合物 1一 175
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.40 (3H, s), 7.45-7.70 (3H, m), 7.75-8.05 (4H, m), 8.25 (IH, brs), 11.06 (IH, s)
化合物 1— 176
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2. 0 (3H, s), 7.35-7.60 (3H, m), 7.85-8.15 (4H, m), 8.25 (1H， brs), 11.04 (IH, s)
化合物 1— 177
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 4.00 (3H, s) 7.10-7.15 (IE m)， 7.40-7.50 (3E m), 7.96 (1H， brs), 8.05-8.15 (2H, m), 8.20 (1H， brs) 10.90 (1H、 brs) 化合物 1一 178
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 6.67-6.84 (IH, m), 7.19-7.53 (3H, m), 7.84- 8.15 (4H, m), 10.84 (IH, s)， 10.87 (IH, s)
化合物 1— 179
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 1.43 (3H, t, J=7.0Hz), 4.30 (2H, q, J=7.0Hz),
7.07- 7.15 (IH, m), 7.19-7.28 (IH, m), 7.56-7.67 (2H, m), 7.70-7.77 (IH, m), 7.89 (IH, brs), 7.93-8.00 (IH, m), 8.00-8.15 (2H, m)， 10.91 (1H， s) 化合物 1一 18 O
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.43 (3H， t, J=7.0Hz), 4.30 (2H, q, J=7.0Hz),
7.08- 7.28 (2H, m), 7.60-7.72 (3H, m), 7.90 (IH, brs), 8.00-8.15 (3H, m), 10.93 (IH, s)
化合物 1一 181
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 4.00 (3H, s)， 7.05-7.15 (IH, m)， 7.40-7.45 (IH, m), 7.68 (2H, d, J-8.5Hz), 7.97 (IH, brs), 8.02 (2H, d, J=8.5Hz), 8.21 (1H， brs), 10.94 (IH, brs) 化合物 1一 182
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 6 ppm： 1.43 (3H, t, J=7.0Hz), 4.30 (2H， q, J-7.0Hz), 7.05-7.30 (2H, m), 7.50-7.75 (2H, m), 7.80-7.95 (2H, m), 8.00-8.15 (2H, m)， 10.85 (IH, s)
化合物 1一 183
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 7.50-7.75 (3H, m), 8.00-8.10 (2H, m), 8.20- 8.30 (IH, m), 8.32 (IH, brs), 10.88 (IH, brs) '
化合物 1一 184
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 7.35-7.45 (IH, m), 7.55-7.85 (3H, m), 7.97 (IH, brs), 8.00-8.10 (IH, m), 8.23 (1H， brs), 8.30-8.40 (IH, m), 10.90 (IH, brs) .
化合物 1一 185
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 3.87 (3H, ' s) , 6.95-7.15 (2H, m), 7.55-7.65 (IH, m), 7.70-7.90 (2H, m)， 8.00-8.15 (2H， m), 8.25-8.35 (1H， m), 11.03 (IH, brs)
化合物 1一 186
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.43 (3H, s)， 7.22-7.33 (IH, m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.75-7.86 (2H, m), 7.95 (IH, brs), 8.22 (IH, brs), 8.30-8.38 (IH, m), 11.07 (IH, s)
化合物 1一 187
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2. 1 (3H, s), 7.22-7.35 (IH, m), 7.35-7.45 (2H, in); 7.50-7.60 (IH, m), 7.85-8.05 (3H, m), 8.22 (IH, brs), 8.32-8.40 (IH, m), 11.08 (IH, s)
化合物 1-188
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 2.42 (3H, s), 7.40-7.55 (3H, m), 7.75-7.85 (3H, m), 8.02 (IH, brs), 8.25-8.35 (2H, m)， 11.04 (IH, brs)
化合物 1一 189
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.43 (3H, t, J=7.0Hz), 2.41 (3H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0Hz), 7.05-7.30 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.70-7.80 (IH, m), 7.85-8.00 (3H, m), 8.08 (IH, brs), 10.93 (IH, s) " 化合物 1一 190
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 2.41 (3H, s)， 4.00 (3H, s), 7.10-7.15 (IH, m), 7.41 (2H, d, J=8.0Hz), 7.50-7.55 (IH, m), 7.90 ('2H, d， J=8.0Hz), 7.97 (IH, brs), 8.22 (1H， brs), 10.95 (IH, brs)
化合物 1—191
1 H-NMR (DMSO-d6) δ ppm： 1.23 (3H, t, J-7.6Hz)', 2.71 (2H, q, J=7.6Hz), 4.00 (3H, s), 7.05-7.20 (IH, m), 7.44 (2H, d, J=8.2Hz), 7.50-7.60 (IH, m), 7.92 (2H, d, J=8. Hz), 7.97 (IH, brs), 8.21 (IH, brs), 10.95 (IH, brs)
化合物 1一 192 .
1 H-NMR (DMSO-d6) 6 ppm： 4.89 (2H, s), 7.20-7.35 (IH, m), 7.50-7.70 (2H, m), 7.74 (1H， d， J=7.9Hz), 7.85-8.05 (2H, m), 8.09 (1H， s)， 8.15-8.35 (2H, m), 11.09 (IH, s)
化合物 1— 193
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 4.87 (2H, s)， 7.20-7.35 (IH, m), 7.50-7.60 (1H， m), 7.60-7.75 (2H, m)， 7.90-8.05 (3H, m), 8.22 (IH, brs), 8.27-8.35 (IH, m), 11.09 (1H， s)
化合物 1一 194
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 4.89 (2H, s), 7.55-7.85 (4H， m), 7.90-8.15 (3H, m), 8.36 (IH, brs), 10.98 (IH, brs)
化合物 1一 195
1 H-NMR (DMSO- d6) 6 ppm： 4.87 (2H, s), 7.50-7.85 (4H, m), 7.95-8.05 (2H, in), 8.09 (IH, brs), 8.36 (IH, brs), 10.98 (IH, brs)
化合物 1一 196
1 H-NMR (DMSO- d6) δ ppm： 2.40 (3H, s), 4.90 (2H， s), 7.50-7.80 (3H, m), 7.90-8.05 (3H, m), 8.08 (IH, s), 8.26 (IH, brs), 11.10 (IH, s)
化合物 1一 197
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 2. 0 (3H, s)， 4.88 (2H, s)， 7.50-7.75 (3H, m), 7.90-8.10 (4H, m), 8.26 (1H， brs), 11.10 (IH, s)
化合物 1一 198
1 H-NMR (DMSO-d 6) d ppm： 2.48 (3H, s)， 4.89 (2H, s), 7.20 (IH, d， J=8.5Hz), 7.42 (IH, s)， 7.55-7.80 (2H, m), 7.91 (1Ή, brs), 7.97 (IH, d, J=7.9Hz), 8.09 (IH, s), 8.15 (1H， d, J=7.9Hz), 8.18 (IH, brs), 11.10 (IH, s)
化合物 1—199
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.48 (3H, s), 4. (2H, s), 7.19 (IH, d, J=8.2Hz), 7.41 (1H， s) 7.66 (2H, d, J=8.2Hz), 91 (1H， brs), 8.01 (2H, d, J=8.2Hz)， 8.10-8.30 (2H, i), 11.10 (IH, s)
化合物 1一 200
1 H-NMR (CDC13) δ ppm： 2.50-2.60 (4H, m), 3.61 (2H, s), 3.75-3.85 (4H, m), 3.92 (3H, s)， 5.73 (1H， brs), 6.50 (IH, brs), 6.95-7.10 (2H, m), 7.90-8.00 (IH, m), 8.05-8.25 (2H, m), 10.78 (IH, brs)
化合物 1— 201
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d ppm： 1.38 (3H, t, J=6.9Hz), 2.35-2.50 (4H, m), 3.54 (2H, s), 3.55-3.70 (4H, m), 4.16 (2H, q, J=6.9Hz), 7.10-7.25 (IH, m), 7.55-7.65 (IH, m), 7.85-8.05 (3H, m), 8.11 (IH, brs), 8.38 (IH, brs), 10.98 (IH, brs)
化合物 1一 202
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.35-2.50 (4H, m)， 3.55-3.70 (4H, m), 3.58 (2H, s)， 5.27 (2H, brs), 7.25-7.55 (7H, m), 7.60-7.70 (1H， m), 7.85-8.10 (4H, m), 8.26 (IH, brs), 11.01 (IH, brs)
化合物 1一 2 O 3
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 2.35-2.50 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.55-3.70 (4H, m)， 5.27 (2H, s)， 7.25-7.65 (7H， m), 7.85-8.05 (3H, m), 8.08 (IH, brs), 8.34 (IH, brs), 10.96 (IH, brs)
化合物 1一 2 O 4
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.40-2.55 (4H, m), 2.48 (3H, s)， 3.50-3.75 (6H, m)， 5.28 (2H, brs), 7.10-7.60 (8H， m), 7.80-8.35 (5H, m)， 11.08' (1H， brs)
化合物 1-205
XH-NMR (DMSO - d6) δ ppm： 2.40-2.50 (4H, m), 3.55-3.70 (4H, m), 3.58 (2E s), 3.87 (3H, s), 5.26 (2H, brs), 6.95-7.15 (2H, m), 7.25-7.55 (6H, m), 7.75-8.15 (4H, m), 8.25-8.35 (IH, m), 11.15 (IH, brs).
化合物 1—206 '
^- MR (DMSO- d6) δ ppm： 7.50-8.50 (8H, m), 10.92 (IH, brs)
化合物 1—207
XH-NMR (DMSO- d6) δ ppm： 2.48 (3H， s), 3.86 (3H, s), 7.10-7.30 (2H, m), 7.41 (IH, s), 7.45-7.60 (3H, m), 7.90 (IH, brs), 8.10-8.25 (2H, m), 11.10 (IH, s)
化合物 1—208
1 H-NMR (DMSO- d 6) 6 ppm： 2.48 (3H, s), 3.86 (3H, s)， 7.14 (2H, d, J=8.8Hz), 7.18 (IH, d, J=8.2Hz), 7.40 (IH, s), 7.88 (IH, brs), 7.97 (2H, d， J=8.8Hz), 8.15 (IH, brs), 8.21 (IH, d, J=8.2Hz), 11.02 (IH, s) 化合物 1一 209
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 3.86 (3H, s)， 7.20-7.35 (2H, m), 7.45-7.65 (4H, m), 7.96 (IH, brs), 8.22 (1H， brs), 8.29-8.39 (IH, m)， 11.09 (IH, s) 化合物 1一 210
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 3.86 (3H, s) 7.20-7.30 (1H， m)， 7.45-7. 65 (4H, m), 7.75-7.90 (1H， m)， 8.09 (1H， brs), 8.37 (IH, brs), 10.97 (IH, brs) 化合物 1一 21 1
1 H-NMR (DMS0-d6) d ppm： 3.87 (3H, s) 7.10-7.20 (2H, m): 7.50-7. 65 (IH, m), 7.80-8.05 (3H, m), 8.06 (IH, brs), 8.33 (IH, brs), 10.90 (IH, brs) 化合物 1一 212
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 2. 0 (3H, s), 3.86 (3H, s)， 7.20-7.30 (IH, m), 7.45-7.65 (4H, m), 7.90-8.10 (2H, m), 8.26 (IH, brs), 11.10 (IH, s) 化合物 1 -213 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 3.86 (3H, s)， 3.99 (3H, s), 7.05-7.15 (3H, m), 7.50-7.55 (IH, m), 7.90-8.00 (3H, m), 8.20 (IH, brs), 10.89 (IH, brs) 化合物 1-214
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.32 (6H, d, J=6.0Hz), 4.65-4.80 (IH, m), 7.15-7.25 (IH, m), 7.35-7.60 (4H, m), 7.63-7.70 (IH, m)， 7.90-8.10 (2H, m), 8.27 (IH, brs), 11.01 (IH, s)
化合物 1一 215 '
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) <5 ppm： 1.01 (3H, t, J=7.6Hz), 1.70-1.85 (2H, dt, J=6.6， 7.6Hz), 4.03 (2H, t, J=6.6Hz), 7.20-7.25 (IH, m)， 7.35-7.60 (4H， m)， 7.63-7.70 (IH, m), 7.90-8.10 (2H, m), 8.27 (IH, brs), 11.01 (IH, s) 化合物 1^216 .
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 7.23-7.33 (IH, m), 7.50-7.60 (IH, m), 7.65- 7.80 (2H, m), 7.90-8.08 (3H, m), 8.15-8.30 (2H, m), 11.11 (1H， s) 化合物 1一 217
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.43 (3H, t, J=7.0Hz), 4.30 (2H, q, J=7.0Hz),
7.09- 7.28 (2H, m), 7.55-7.68 (3H, m), 7.90 (IH, brs), 8.00-8.20 (3H, m), 10.94 (IH, s)
化合物 1一 218
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 4.00 (3H, s), 7.05-7.15 (IH, ra), 7.35-7.45 (IH, m), 7.60 (2H, d, J=8.5Hz), 7.96 (IH, brs), 8.14 (2H, d, J=8.5Hz), 8.20 (1H， brs), 10.94 (IH, brs)
化合物 1-219
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 3.33 (3H, s), 3.65-3.75 (2H， m), 4.15-4.25 (2H, m), 7.20-7.30 (IH, m), 7.35-7.70 (5H, m), 7.90-8.10 (2H, m), 8.27 (IH, brs), 11.00 (IH, s)
化合物 1一 220
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 3.31 (3H, s), 3.33 (3H, s)， 3.65-3.75 (2H, m),
4.10- 4.30 (2H, m), 7.25 (IH, dd, ]=2.2, 7.6Hz), 7.35-7.75 (4H, m), 7.90- 8.05 (2H, m), 8.26 (IH, brs), 11.00 (1H， s) 化合物 1—221 ' 1 H-NMR (CDC13) δ ppm： 1.20-1.65 (6H, m)， 1.75-1.90 (2H, m)， 1.95-2.10 (2H, m)， 4.30-4.45 (IH, ra), 5.69 (IH, brs), 6.41 (IH, brs), 7.05-7.65 (6H, m), 8.35-8.45 (IH, m), .10.82 (IH, brs)
化合物 1-222
1 H-NMR (CDCI3) δ ppm： 1.20-1.65 (6H， m), 1.75-1.90 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.51 (3H, s)， 4.30-4. 5 (IH, m), 5.55 (IH, brs), 6.36 (IH, brs) 7.05-7.30 (3H, m), 7.35-7.45 (IH, m)， 7.50-7.65 (2H, m), 8.50-8.60 (IH, m), 10.90 (IH, brs)
化合物 1-223
1 H-NMR (CDClg) δ ppm： 1.75-1.95 (2H, m),. 2.00-2.15 (2H, m), 3.55-3.70 (2H, m), 3.95-4.05 (2H, m)， 4.55-4.70 (1H， m), 6.08 (IH, brs), 6.48 (IH, brs), 7.10-7.65 (6H, m)， 8.30-8.45 (IH, m), 10.86 (IH, brs)
化合物 1—224
1 H-NMR (CDCI3) δ ppm： ： 1.75-1.90 (2H, m), 2.00· -2.15 (2H, m), 2. 51 (3H, s), 3.55-3.65 (2H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 4.55- -4.70 (IH, m), 5. 60 (IH, brs), 6.39 (IH, brs), 7.10-7.30 (3H, m), 7.35- -7.50 (IH, m),, 7. ,55- -7.65
(2H, m), 8.45-8.55 (IH, m), 10.94 (IH, brs)
化合物 1一 225
1 H-NMR (CDCI3) δ ppm： 1.80-2.15 (4H, m), 2.25- -2.45 (2H, m), 2. 33 (3H, s)， 2.65-2.80 (2H, 1), .40-4.55 (IH, m), 6.00 (1H， brs), 6.48 (1H， brs)
7.05-7.30 (2H， m)， 7.35-7.65 (4H, m), 8.30-8.45 (IH, m), 10.85 (IH, brs) 化合物 1—226
1 H-NMR (DMSO- d6) δ ppm： 1.60-1.75 (2H, m)， 1.90-2.05 ' (2H, m), 2.10- 2.30 (5H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 4.40-4.55 (IH, m), 7.20-7.30 (IH, m),
7.40-7.60 (4H, m)， 7.70-7.80 (IH, m), 8.00 (IH, brs), 8.15-8.35 (2H, m), 11.02 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 428 (M+H) +
化合物 1—227 1 H-NMR (CDC13) δ ppm： 1.80-2.15 (4H， m), 2.20-2.45 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.60-2.80 (2H, m), 4.40-4.50 (IH, m), 5.96 (IH, brs), 6.56 (IH, brs), 7.00-7.20 (2H， m), 7.35-7.65 (3H， m)， 8.15-8.25 (IH, m)， 10.81 (IH, brs) 化合物 1-228 '
1 H-NMR (CDCI3) δ ppm： 1.80-2.10 (4H, m), 2.25-2.40 (2H, m), 2.32 (3H, s)， 2.50 (3H, s), 2.65-2.80 (2H， ), .40-4.50 (IH, m), 5.81 (IH, brs), 6.41 (IH, brs), 7.00-7.30 (3H, m)， 7.35-7.65 (3H， m)， 8.45-8.55 (1H， m), 10.92 (IH, brs)
化合物 1—229
1 H-NMR (DMSO-d6) δ ppm： 3.23-3.36 (2H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 6.95 (IH, d， J=8.2Hz), 7.53-7.63 (IH, m), 7.77-7.92. (3H, m), 8.05 (IH, brs), 8.33 (IH, brs), 10.85 (IH, s)
化合物 1一 230
1 H-NMR (DMSO- d6) δ ppm： 2.47 (3H, s)， 6.17 (2H, s)， 7.12 (IH, d, J=8.2Hz), 7.18 (IH, d, J=8.2Hz), 7.40 (IH, s)， 7.48 (IH, d, J=1.6Hz), 7.58 (IH, dd, J=1.6, 8.2Hz), 7.88 (IH, brs), 8.05-8.25 (2H, m)， 10.95 (IH, s)
化合物 1一 231
1 H-NMR (DMSO - d6) δ ppm： 1.25 (3H, t, J=7.6Hz), 2.77 (2H, q, J=7.6Hz), 6.17 (2H, s), 7.05-7.15 (IH, m), 7.22 (IH, d, J-8.2Hz), 7.41 (IH, s), 7.49 (IH, s)， 7.58 (IH, d, J=8.2Hz), 7.88 (IH, brs), 8.13 (IH, brs), 8.17 (IH, d, J=8.2Hz), 10.93 (IH, s)
化合物 1一 232
1 H-NMR (DMS0-d6) <5 ppm： 2.39 (3H， s)， 6.17 (2H, s)， 7.05-7.20 (IH, m), 7.48 (IH, d, J=1.9Hz)， 7.52-7.60 (2H, m), 7.90-8.05 (2H, ra), 8.24 (1H， brs), 10.95 (IH, s)
化合物 1—233
1 H-NMR (DMSO- d6) δ ppm： 2.68 (3H, s), 7.35-7.45 (IH, m), 7.67 (IH, dd, J=4.1, 9.1Hz), 7.87 (IH, d, J-8.5Hz), 7.93-8.10 (3H， m), 8.26 (IH, brs), 8.30 (IH, d, J=1.6Hz), 11.03 (IH, s) "' 化合物 1一 234
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 3.92 (3H, s), 7.35-7.48 (IH, m), 7.64-7.95 (3H, m), 8.02 (IH, brs), 8.20-8.35 (3H, m), 8.55-8.65 (1H， m), 11.11 (IH, s) 化合物 1—235
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 5.43 (2H, s), 7.32-8.08 (10H, m), 8.22-8.35 (3H, m), 8.59-8.65 (IH, m)， 11.12 (IH, s) '
化合物 1一 236
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 2.68 (3H, s), 7.35-7.45 (IH, m), 7.65-7.80 (1H， m), 7.90-8.00 (IH, m)， 8.01 (IH, brs), 8.20-8.30 (3H, m), 8.27 (IH, brs), 8.55-8.60 (IH, m), 11.12 (IH, brs) .
化合物 1-237
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.48 (3H, s)， 2.68 (3H, s)， 7.15-7.25 (IH, m), 7.40-7.45 (IH, m), 7.70-7.80 (IH, m), 7.91 (IH, brs), 8.10-8.15 (IH, m), 8.17 (IH, brs), 8.20-8.30 (2H, m), 8.50-8.60 (IH, m)， 11.19 (IH, brs) 化合物 1一 238
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.60-1.75 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.20- 2.35 (2H, m), 2.60-2.75 (2H, m), 3.50 (2H, s), 4.45-4.60 (IH, m), 7.20- 7.70 (11H, m), 7.95-8.05 (IH, m), 8.02 (IH, brs), 8.30 (1H， brs), 10.98 (IH, brs)
化合物 1一 239
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.60-1.75 (2H， m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.20- 2.35 (2H， m), 2.60-2.75 (2H， m), 3.50 (2H， s)， 4.45-4.60 (IH, m), 7.20- 7.60 (1 OH, m), 7.70-7.80 (1H， m), 7.99 (IH, brs), 8.15-8.35 (2H, m)， 11.0K1H, s)
MS (ESI, m/z)： 504 (M+H) +
化合物 1一 240
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.60-1.80 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.20- 2.35 (2H, m), 2.60-2.80 (2H, m)， 3.50 (2H, s)， 4.45-4.60 (IH, m), 7.20- 7.35 (6H, m), 7.40-7.65 (4H, in), 7.75-7.85 (1H， m)， 8.07 (IH, brs)'; 8.33 (IH, brs), 10.92 (IH, brs)
化合物 1 -241
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 6 ppm： 1.60-1.75 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, i), 2.20-
2.35 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.60-2.75 (2H, m), 3.50 (2H, s), 4.45-4.60 (IH, m), 7.15-7.60 (10H, m), 7.91 (IH, brs), 8.15-8.20 (1H， m), 8.19 (IE brs), 11.06 (IH, brs)
化合物 1—242
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.43 (3H, t, J=7.0Hz), 4.29 (2H, q, J=7.0Hz) 7.05-7.50 (8H, m), 7.55-7.82 (4H, m), 7.90 (IH, brs), 8.08 (IH, brs) 10.93 (IH, s) .
化合物 1一 243
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.43 (3H， t, J=7.0Hz), 4.29 (2H, q, J=7.0Hz), 7.05-7.30 (7H, m), 7.40-7.52 (2H， m), 7.65-7.75 (IH, m)， 7.90 (IH, brs), 8.00-8.15 (3H, m), 10.88 (1H， s)
化合物 1—244
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 2.47 (3H, s), 7.05-7.25 (4H, m), 7.31 (IH, dd, J=2.2, 8.2Hz), 7.35-7.50 (3H, m), 7.53-7.65 (2H, m)， 7.70-7,80 (IH, m), 7.88 (IH, brs), 8.12 (IH, d, J=8.2Hz), 8.16 (IH, brs), 11.08 (IH, s) 化合物 1一 245
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.48 (3H, s), 7.10-7.30 (6H, m), 7.35-7.55 (3H, m)，. 7.89 (IH, brs), 7.95-8.07 (2H, m), 8.10-8.25 (2H, m), 11.03 (IH, s) 化合物 1一 246
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.48 (3H, s)， 7.00-7.10 (2H, m)， 7.15-7.25 (IH, m)， 7.35-7.55 (2H, m), 7.65-7.80 (2H, m), 7.90 (IH, brs), 7.90-8.00 (IH, m), 8.05-8.15 (IH, m), 8.18 (1H， brs), 8.45-8.55 (2H, m), 11.08 (IH, brs)
化合物 1—247
1 H-NMR (DMSO-d 6) .6 ppm： 2.83 (4H, s)， 7.50-7.80 (4H, m), 7.90-8.10 (3H, m), 8.20-8.35 (2H, m), 11.03. (IH, s) " 化合物 1一 248
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 3.82 (2H, s), 7.25-7.45 (6H, ), 7.55-7.75 (2H， m), 7.86 (IH, brs), 8.08 (IH, brs), 10.25 (IH, brs)
化合物 1一 249
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 6 ppm： 3.82 (2H, s)， 7.20-7.60. (7H, ra), 7.94 (1H， brs), 8.16 (IH, brs), 10.27 (IH, s) '
化合物 1-250
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.40-1.55 (3H, m)， 3.95-4.10 (IH, m), 7.15- 7.60 (7H, m)， 7.93 (IH, brs), 8.15 (IH, brs), 10.26 (IH, brs)
化合物 1 251 .
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 6 ppm： 1.85-2.00 (2H, m), 2.40-2.73 (4H, m), 7.15-
7.40 (6H, in), 7.56-7.75 (2H, m), 7.88 (IH, brs), 8.11 (IH, brs), 10.10 (IH, s)
化合物 1— 252
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 1.87-2.02 (2H， m), 2.40-2.73 (7H, m), 7.08- 7.44 (7H, m), 7.78 (IH, brs), 7.88-7.96 (IH, m), 8.00 (IH, brs), 10.11 (IH, s)
化合物 1-253
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.60-1.70 (4H, m), 2.40-2.67 (4H, m), 7.11-
7.41 (6H, m)， 7.56-7.75 (2H, m), 7.88 (IH, brs), 8.11 (IH, brs), 10.10 (IH, s)
化合物 1一 254
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 1.60-1.70 (4H, m)， 2.40-2.67 ' (7H, m), 7.08- 7.40 (7H, m), 7.77 (IH, brs), 7.86-7.94 (IH, m), 8.00 (IH, brs), 10.10 (IH, s)
化合物 1一 255
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 3.77 (3H, s), 3.78 (2H, s), 6.80-7.05 (3H, m)， 7.20-7.35 (2H, m), 7.55-7.75 (2H, m), 7.87 (1H， brs), 8.09 (IH, brs), 10.24 (1H， brs)
化合物 1—256
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 3.73 (2H, s)， 3.74 (3H, s), 6.85-6.95 (2H, m), 7.25-7.40 (3H, i), 7.55-7.75 (2H, m), 7.86 (IH, brs), 8.08 (IH, brs), 10.20 (IH, brs)
化合物 1一 257
1 H-NMR (DMSO— d6) δ ppm： 1.84-1.95 (2H, m), 2.35-2.55 (5H, m), 2.59 (2H, t, J=7.7Hz), 3.71 (3H， s), 6.80-6.90 (2H, m), 7.10-7.20 (3H， m), 7.36 (IH, s), 7.77 (IH, brs), 7.90 (IH, d, J=8.2Hz), 8.00 (IH, brs), 10.09 (IH, s)
化合物 1一 258 ,
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 1.86-1.98 (2H, m), 2.40-2.47 (5H, m), 2.59 (2H, t， J=7.5Hz), 3.71 (3H, s), 3.74 (3H, s)， 6.70-6.90 (3H, m), 7.10-7.20 (IH, m)， 7.36 (1H， s)， 7.77 (1H， brs), 7.92 (IH, d, J=8. lHz)， 8.01 (IH, brs), 10.10 (1H， s)
化合物 1—259
1 H-NMR (DMSO- d6) <5 ppm： 4.13 (2H, s)， 6.89 (IH, s), 7.10-7.80 (7H, m), 7.92 (IH, brs), 8.14 (IH, brs), 10.44 (IH, brs)
化合物 1—260
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 2.45 (3H, s), 4.12 (2H, s)， 6.88 (IH, s)， 7.10-7.65 (6H, m), 7.80 (IH, brs), 7.88-7.96 (IH, m), 8.04 (IH, brs), 10.43(1H, brs)
化合物 1一 261
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 1.92-2.03 (2H, m), 2.47-2.55 (2H, m), 2.89 (2H, t， J=7.5Hz), 6.85-7.00 (2H, m), 7.30-7.40, (2H, in), 7.58-7.75 (2H, m), 7.89 (IH, brs), 8.11 (IH, brs), 10.11 (IH, s)
化合物 1一 262
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 1.90-2.04 (2H, m)， 2.45 (3H, s)， 2.47-2.53 (2H, m), 2.89 (2H, t， J=7.6Hz), 6.86-7.00 (2H, m), 7.13 (IH, d, J=8.1Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.77 (IH, brs), 7.91 (IH, d, J=8.3Hz)， 8.00 (ΙΗ,' brs) 10.11 (IH, s)
化合物 1一 263
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.50 (3H, d， J=6.9Hz), 2.18 (3H, s), 5.22 (IH, q, J=6.9Hz), 7.50-7.65 (IH, m), 7.65-7.80 (IH, m), 8.07 (IH, brs), 8.29 (IH, brs), 10.71 (IH, s)
化合物 1—264 "
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d ppm： 3. 5 (3H, s), 4.11 (2H, s), 7.50-7.65 (IH, m), 7.90-8.10 (2H, m), 8.29 (IH, brs), 10.74 (1H， s)
化合物 1—265
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 6 ppm： 1.60 (3H, d, J=6.7Hz), 5.10 (IH, q, J=6.7Hz), 6.95-7.15 (3H, m), 7.25-7.40 (2H, m), 7.50-7.65 (IH, m), 7.80-7.95 (IH, m), 8.05 (IH, brs), 8.30 (IH, brs), 11.10 (IH, brs)
化合物 1—266
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.85-3.00 (2H, m), 4.25-4.40 (2H, m), 6.90- 7.05 (2H, m), 7.20-7.70 (6H, m), 7.89 (IH, brs), 8.08 (IH, brs), 10.27 (1H， brs)
化合物 1一 267
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.85-3.00 (2H, m), 4.20-4.40 (2H, m), 6.90- 7.05 (3H, m), 7.20-7.45 (3H, m), 7..65-7.80 (IH, m), 7.90-8.05 (IH, m), 7.91 (1H， brs), 8.09 (IH, brs), 10.31 (IH, brs)
化合物 1一 268
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.02-2.14 (2H, ra), 2.45 (3H, s), 2.58-2.65 (2E m), 3.98-4.10 (2H, m), 6.86-6.98 (3H, m), 7.08-7.38 (4Η,' m), 7.78 (1H， brs), 7.9K1H, d, J=8.1Hz), 7.91 (IH, brs), 10.15 (IH, s)
化合物 1一 269
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.03-2.13 (2H, m), 2.63 (2H, t, J=7.4Hz), 4.05 (2H, t, J=6.4Hz) , 6.87-7.00 (3H, m), 7.22-7.40 (3H, m), 7.57-7.77 (2H, m), 7.89 (IH, brs), 8.11 (IH, brs), 10.15 (IH, s) 化合物 1一 270
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 6 ppm： 2.92 (2H, t, J=6.0Hz), 4.28 (2H, t, J=6.0Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.08-7.18 (2H, in), 7.30-7.40 (IH, m), 7.55-7.70 (2H, m), 7.91 (IH, brs), 8.11 (IH, brs), 10.28 (IH, s) ·
化合物 1一 271
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 3.85 (3H, s), 4.22 (2H, s), 4.69 (2H, s)， 6.90-7.00 (IH, m), 7.02-7.10 (IH, m), 7.28-7.42 (3H, m)， 7.46-7.54 (2H, m), 7.82 (IH, brs), 7.97 (IH, brs), 8.30 (IH, d, J=9.0Hz), 10.98 (IH, s) 化合物 1—272
^ H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 3.83 (3H, s)， 4.05 (2H, s), 6.85-6.95 (IH, m), 7.00-7.10 (IH, m), 7.15-7.50 (5H, m), 7.77. (IH, brs), 7.85-8.00 (2H, m), 10.84 (1H， brs)
化合物 1—273
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 4.06 (2H, s), 7.15-7.60 (7H, m), 8.00 (IH, brs), 8.23 (IH, brs), 10.74 (IH, brs)
化合物 1一 274
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) <5 ppm： 3.19-3.88 (8H， m), 7.36-7.48 (IH, in), 7.63- 7.77 (3H, m), 7.88-8.16 (4H, m), 8.30 (IH, s)， 11.03 (IH, s)
化合物 1一 275
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 2.10-2.60 (7H， m), 3.10-3.80 (4H, m), 7.52- 7.80 (4H, m), 7.95-8.15 (3H, m), 8.32 (IH, brs), 10.97 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 443 (M+H) +
化合物 1-276
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.15 (3H, s), 2.30-2.45 (4H， m)'， 2.90-3.05 (4H, m), 7.55-7.65 (IH, m), 7.70-7.80 (IH, ra), 7.85-8.05 (2H, m), 8.06 (1H， brs), 8.25-8.40 (3H, m), 11.09 (IH, brs)
化合物 1一 277
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d ppm： 2.40-2.50 (4H, m), 2.90-3.05 (4H, m), 3.47 (2H, s), 7.15-7.35 (5H, m), 7.50-7.65 (IH, m)， 7.70-7.80 (IH, m), 7.85-8.05 (2H, m), 8.06 (IH, brs), 8.25-8.40 (3H, m), 11.09 (IH, brs) 化合物 1一 278
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 2.48 (3H, s), 7.15-7.45 (3H, m)， 7.95 (IH, brs), 8.05-8.15 (IH, m), 8.22 (IH, brs), 8.80-8. &0 (m, m), 11.34 (IH, brs)
化合物 1一 279
1 H-NMR (DMSO-d 6) 6 ppm： 7.25-7.50 (2H, m), 7.60-7.75 (IH, m), 7.90- 8.00 (IH, m), 8.02 (IH, brs), 8.35 (IH, brs), 8.80-8.95 (IH, m), 11.27 (IH, brs)
化合物 1— 280
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 7.25-7.45 (2H,. m), 7.60-7.70 (IH, in), 7.85- 8.00 (3H， m), 8.00 (IH, brs), 8.26 (1H， brs), 10.94 (IH, brs)
化合物 1一 281
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 6.85-6.95 (1H， m), 7.30-7.50 (2H, m), 7.60- 7.70 (IH, m)， 7.95-8.05 (2H, m), 8.28 (IH, brs), 11.00 (IH, brs) 化合物 1一 282
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.26 (3H, t, J=7.6Hz), 2.47 (3H, s), 2.75 (2H, q, J=7.6Hz), 6.35-6.45 (IH, m), 7.18 (1H， d, J=8.2Hz), 7.24 (IH, d, J=3.5Hz), 7.39 (1H， s), 7.89 (IH, brs), 8.16 (IH, brs), 8.27 (1H， d, J=8.2Hz), 11.11 (IH, s)
化合物 1一 283
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.20-1.30 (6H， m), 2.70-2.82 (4H, m), 6.41 (IE d, J=3.2Hz)， 7. 1 (1H， dd, J=1.6， 8.2Hz), 7.25 (IH, d, J=3.2Hz), 7.40 (IH, s), 7.89 (IH, brs), 8.14 (IH, brs), 8.29 (IH, d, J=8.2Hz), 11.10 (IH, s)
化合物 1一 284
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.20-1.30 (9H, m), 2.75 (2H, q, J=7.6Hz), 3.00-3.15 (IH, m), 6.35-6.45 (IH, m), 7.20-7.30 (2H， m), 7.35.-7.45 (IH, m), 7.90 (IH, brs), 8.12 (IH, brs), 8.29 (IH, d, J=8.5Hz), 11.08 (IH, s) (SJq ¾ΐ) CO'II '(s-iq 'HI) 22 '8 '(s q 'HI) 66 "A '( 'HI) 0ΓΑ-09-Α ' ( ¾l) 0 丄 -SO '(m 'HI) ·9— ·9 '(s ¾8) 66 "8 '(ΖΗ9·Ζ=ί 'Β ΈΖ) 9Ζ '( 'L=i 'HS) 9ΓΙ : (Μ ρ (9p-0SM) Μ - τ
06 Ζ- Ϊ ^ψλ
(s Ήΐ) 8ΐ ·Π 9Ζ
'(sjq ¾ΐ) '(¾ 0Ι=ί 'Ρ 'Ηΐ) 01 '8 '(S-iq ¾ΐ) 1^1 '(ZHS'S=i 'Ρ
'ΗΙ) ·1 '(ΖΗ9 ·8=ί 'Ρ 'Ηΐ) 9Ζ'ί '(ZHS'S=i 'Ρ 'Ηΐ) 9 '(ZH9-Z=f '& 'ΗΖ) U'l '(ui ¾S) - OS '（ZH9' =i '1 Ή8) 92'1 : ρ (9p-0SM) 漏- HT
682-T
(SJq Ήΐ) 08*01 '( ¾l) S9 "8-99 '8 02 '(1 'ΗΖ) ΟΓΖ-ΟΓΖ '(sjq ¾ΐ) 9 '(m 'HI) SZ '9_SI ·9 '(sjq Ήΐ) 9 *9
Figure imgf000130_0001
Ί ¾8) 1 : radd Q (εΐοα3) ¾ -H x
882-1呦导^
(s 'Ηΐ)
8t 'Π '(ΖΗ8'8=ί 'P ¾I) 18 '8 '(siq Ήΐ) 80 "8 '(sjq ¾ΐ) n'l '( ' =i SI 'P 'Hi) U'L '( -Z=i 'Ρ Ήΐ) 907 '(ΖΗ8·8 Ί'Ζ^ί ' P Ήΐ) 96 ·9
Figure imgf000130_0002
'ΗΖ) Si
'(ζΗ6·9=ί Ή8) ί '(ΖΗ9·^Γ Ί 'Η2) 痛 Q (9P-OSM) 漏 - Ητ
■ L 2 z-i ^w
(s 'Ηΐ) ΖΟ'ΐΐ 01
'(zHS*8=i 'Ρ 'HI) 9S'8 '( q ¾1) 22 "8 '(siq 'Ηΐ) 0Γ8 '(s 'Ηΐ) 6 · '(ΖΗ9·8 ' ΐ=ί 'ΡΡ 'ΗΙ) Ο '( ' =i ' ¾t) 6Ζ· '(ω 'Ηΐ) ·9一 0 9
Ί ¾2) Ί : ρ (9p-OSM) 删- Ητ
Figure imgf000130_0003
9 Ζ-1
(s 'Ηΐ) ΟΓΠ '(ΖΗ9 -8=ί 'Ρ 'Ηΐ) OS ·8 9 '(sjq ¾|) 81 "8 '(SJq ¾ΐ) 96^ '(ΖΗ6·Ι=ί 'Ρ ¾Ι) '( 9'8 '6·Ι=ί
' Ρ 'Ηί) ffL '(zHZ'S=i 'Ρ 'Ηΐ) 92 'Ζ '(ΖΗΓΕ=ί 'Ρ 'Ηΐ) Zf l '(ΖΗ9Ί=ί ^ 'ΗΖ) Wl '(S 'Η6) 9 I ' (ΖΗ9 'ί=ί ) ίΖ ： ^ 9 (9Ρ - OS ) 漏 _Ητ
g 8 s - τ
89llOO/SOOZdf/X3d Οΐ ΟΟΖ OAV 化合物 1一 291
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.34 (9H， s)， 6.41 (IH, d, J=3.5Hz), 7.26 (IH, d, J=3.5Hz), 7.55-7.70 (IH, m), 8.04-8.10 (IH, m), 8.19 (1H， brs), 8.41 (IH, brs), 11.30 (IH, s)
化合物 1一 292
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 0.82-0.95 (3H, m), 1.27-1.39 (4H, m), 1.62- 1.75 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=7.6Hz), 6.43 (IH, d， J-3.2Hz), 7.22-7.46 (2H, m) , 7.60-7.70 (IH, m), 8.00 (1H， brs), 8.08-8.16 (1H， m)， 8.27 (IH, brs), 11.03 (IH, s)
化合物 1— 293
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 0.82-0.95 (3H，， m)， 1.25-1.40 (4H, m), 1.60- 1.80 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.72 (2H, t, J-7.6Hz), 6.42 (IH, d, J=3.5Hz): 7.13-7.30 (2H, m), 7.39 (IH, s)， 7.88 (IH, brs), 8.15 (1H， brs), 8.27 (IH, d， J=8.6Hz), 11.07 (IH, s)
化合物 1—294
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.00 (3H, s), 2.32 (3H, s), 7.09-7.72 (3H, m)， 7.92-8.40 (3H, m), 10.95 (IH, s)
化合物 1一 295
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 2.00 (3H, s), 2.32 (3H， s), 2.47 (3H, s)， 7.11-7.20 (2H, m)， 7.38 (IH, s)， 7.85 (IH, brs), 8.14 (IH, brs), 8.26 (IE d, J=8.1Hz), 10.98 (1H， s)
化合物 1一 296
1 H-NMR (CDCl3+MeOD-d4) δ ppm： 4.67 (2H, s), 6.55-6.60 (IH, m), 7.15- 7.30 (2H, in), 7.35-7.45 (IH, m), 8.25-8.35 (1H， m)
化合物 1-297
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 4.93 (2H, s), 6.81 (IH, d, J=3.5Hz), 7.34 (IH, d, J=3.5Hz), 7.43 (IH, dd， J=1.9， 9.1Hz), 7.75 (IH, d, J=1.9Hz), 8.00 (IH, brs), 8.20-8.35 (2H, m), 11.07 (IH, s)
化合物 1—298 . 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 4.93 (2H, s), 6.82 (IH, d， J=3.5Hz)， 7.36 (IH, d, J=3.5Hz), 7.55-7.65 (IH, m), 7.80-7.90 (IH, m), 8.08 (IH, brs), 8.36 (IH, brs), 11.00 (1H， s)
化合物 1-299
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 0.85-1.07 (4H, in), 2.04-2.15 (IH, m), 6.35- 6.46 (IH, m), 7.18-7.28 (IH, m), 7.33-7.49 (IH, i),. 7.57-7.70 (IH, m), 7.94-8.39 (3H, m), 11.08 (IH, s) '
化合物 1一 300
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 0.90-1.09 (4H, m), 2.05-2.17 (IH, m), 6.39-
6.46 (IH, m), 7.20-7.33 (2H, m), 7.48-7.60 (IH, m)， 8.00 (IH, brs), 8.24 (IH, brs), 8.43-8.50 (IH, m), 11.14 (IH, s.)
化合物 1一 301
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 0.90-1.09 (4H, m), 2.06-2.18 (1H， m), 6.38-
6.47 (IH, m), 7.21-7.30 (IH, i), 7.66-7.76 (1H， m)， 8.06-8.33 (3H, m), 11.03 (IH, s)
化合物 1一 3 O 2
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 0.90-1.05 (4H, m)， 2.05-2.15 (1H， m), 3.86 (3 s), 6.42 (IH, d, J=3.4Hz), 6.95-7.10 (2H, m), 7.22 (IH, d, J=3.4Hz)， 7.90 (IH, brs), 8.06 (IH, brs), 8.34 (IH, d, J=9.0Hz), 11.19 (IH, s) 化合物 1一 3 O 3
H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.25 (6H, s)， 2.47 (3H, s), 3.60 (2H, s),
6.55-6.65 (IH, m), 7.15-7.20 (IH, m), 7. 5-7.45 (2H, m), 7.90 (IH, brs),
8.16 (IH, brs), 8.20-8.30 (IH, m), 11.08 (IH, brs)
化合物 1一 3 O 4 '
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 6 ppm： 2.56 (3H, s), 7.35-7.70 (4H, m), 8.00-8.10 (IH, m)， 8.11 (IH, brs), 8.35 (IH, brs), 11.38 (IH, brs)
化合物 1-305
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 1.40-1.75 (8H, m), 3.35-3.45 (4H, m), 7.30- 7.75 (4H, m), 8.00-8.10 (IH, m), 8.10 (IH, brs), 8.35 (IH, brs), 11.27 (1H， brs)
化合物 1一 306
1 H-NMR (CDCl3+MeOD-d4) δ ppm： 2.32 (3H, s)， 2.50-2.60 (4H, m), 3.35- 3.45 (4H, m), 7.00-7.10 (IH, m), 7.15 (IH, d, J=3.7Hz), 7.36 (IH, d, J=3.7Hz), 8.05-8.15 (IH, m)
化合物 1-307
MS (ESI, m/z): 428 (M+H) + '
化合物 1—308
MS (ESI, m/z)： 476 (M+H) +
化合物 1— 309
MS (ESI, m/z): 490 (M+H) + .
化合物 1一 310
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 7.35-7.70 (7H， m), 8.05-8.20 (2H, m)， 8.13 (IH, brs), 8.36 (IH, brs), 11.39 (1H， brs)
化合物 1— 311
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 7.35-7.70 (6H， m), 7.85-7.95 (IH, m), 8.00- ' 8.20 (3H, m), 8.35 (IH, brs), 11.39 (IH, brs)
化合物 1—312
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 7.05-7.25 (3H， m)， 7.30-7.70 (3H, m), 7.90- 8.00 (2H, ra), 8.10-8.20 (2H, m), 8.36 (IH, brs), 11.40 (IH, brs) 化合物 1—313
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2. 8 (3H, s), 7.15-7.75 (7H， m)， 7.85-8.45 (4H, m), 11.45 (IH, brs)
化合物 1一 314
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2. 8 (3H, s)， 7.15-7.25 (IH, m)， 7.35-7.60 (5H, m), 7.85-8.05 (3H, m), 8.24 (IH, brs), 8.25-8.35 (IH, m), 11.45 (IH, brs)
化合物 1-315
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2. 8 (3H, s)， 7.15-7.25 (IH, m), 7.30-7.35 (IH, 9f Π '(ui Ήΐ) 0Γ8-99"8 '("q 'Ηΐ) f 8 "8 '(SJq 'ΗΙ) Π ·8 'Ht) ΟΖ '8 -0Γ8 '(ui 'Η2) 30 "8-06 ' ) 0Α·Α— OS '丄 ： uidd ρ (9p-0SM) ¾ -Η τ
(s-iq Ήΐ) ZfU '(sjq 'ΗΙ) 92 '8 '(m
'ΗΙ) '(sjq 'ΗΙ) Ι·8 '(ui 'Η9) 06^-08 '( ¾ΐ) On - 09 · '(«ι
(ui 'ΗΟ ΓΑ-90-Ζ '(s 'HS) ·ξ： uidd ρ (9p-0SM) 腳- HT
τ g ε- τ
\\ '(sjq ¾t) 8 '(ω 'Ηΐ) OS ·8 - ΟΖ ·8 Ά 'Ηΐ) Η·8.'(ω m) on - ·Α (in 'HI) S0'H6'9 '(s 'HS) 8 *2： uidd ρ (9 -OSM) 漏 -Hi
ο ζ -τ 02
(siq ΐ) ·ΙΙ '(SJq ¾t) S '8 (ω
Ήί) 818 '(sjq 'Ηΐ) IY '(ω ¾ΐ) 0Γ8—00·8 '0" 'Ηΐ) ΟΓ - 09 Ί '(ω Ή2) OS' -SC^Z (in ¾g) srz-so'z '(s ¾ε) 86 *g： ^ Q (9p-oswa) 画 - HT
6 T ε-τ
(sjq ΉΙ) 8 U ' ( 'Ηΐ) Of 8-0S'8 SI '(siq 'Ηΐ) H *8 '(sjq 'Ηΐ) Z0' '(ω 'ΗΖ) 967-087 '(ω 'ΕΖ) ^fL-^'L
'(«ι 'm) ζ·ζ-οο'ζ '(s Ήε) 'z '(s s) %fz： ^ Q (9P-O讓) 漏- HT
8 T ε - T
(s-iq 'Ηΐ) ZS'lt
'(ui ¾l) Of 8-08-8 '(siq 'Ηΐ) 8 '(ω 'ΗΖ) Οΐ'8-00'8 '( 'HS) OS Οΐ '( 'Η ) ^ l-Wl '(s ) A6'S '(s ¾8) 8 ： ρ (9 -OS ) 漏 - Ητ
ζ τ ε - τ
\ (H+W) m ： (V111 'ISH) sw
Figure imgf000134_0001
Ot'8 '(sjq ΉΙ) l\ ·8 '(ω 'ΗΖ) SO '8-36 '(zH9'i«=f 'Ρ 'Ηΐ) l 'H ) S OH - S A 'P ΈΙ) On '(s 'HZ) S8' ： mcW g (9p- 0讓) 漏 - HT
9 τ ε - τ
(S q 'Ηΐ) 9 ·Π '(ω 'Ηί) SS'8 - S 8 '(S-tq 'HI) 9Γ8 '(sjq £Ht) 80 "8 'C11 'HZ) 00'8—06'i '(ω ¾2) 99 " -S9 *i '(m ' ) OS · — O A '(ω
Z 1
89llOO/SOOZdf/X3d 01 OOZ OAV (s 'Ηί) 91 'Π '(
Ή8) S 8-08· '(ui £Ht) St - 60 Ί '(ui ¾S) 06·9 - 99·9 '( 'Ηΐ) W'9- 9 '(s 'Η8) ΙΓ8 (ui 'Η） 9ΐ "8-36 (s Ή2) ρ (9Ρ - OSTO) 删- ο ε ε-τ
(s 'Ηΐ) ΖΙ \ '(ω 9Ζ
¾8) 38 "8-08 ·Ζ '(ιιι ¾9) S A - 0 '(ui 'ΗΖ) Ζ0·ϋ·9 '( 'ΗΙ) Γ9-0 9 '(s ¾g) 08 ·ε '(s 'Η ) 66 '(s ¾S) ： 讓 ρ (9 -O ra) 濯 - Ητ
6 Ζ £-τ
(s 'Ηΐ) l\ ·\\ '(ui
'Η2) 8 8 '(s-iq 'HI) 26 '(s ¾l) OfL '(ω 'Η ii'L- Ί
Figure imgf000135_0001
'Ρ 'Ηΐ) 82 '9 '( 'H ) OrS-OO'e '(s ¾8) LfZ： ^ ρ (9p-0SM) 漏- HT
(s ΉΙ) 8ΓΠ '(sjq 'HI) 8 '(m ) 91 '8- 00 '8 '(ω ¾8) O/ZWA
Figure imgf000135_0002
9 (9 P-OSWO) H -H T
1 , -τ St
-(H-N) Z8S ： ( ω 'I S3) SW
(sjq 'Ηΐ) 83*Π '(ω ) Sr8-S9 '8
'(ω ¾1) Of 8-9 8 '(SJq 'HI) '("q ¾l) 90 '8 '(in 'ΗΖ) 06· - 08· '（
Ή2) 09'A-9S' '(in 'Ηΐ) 92 'Ζ-9ΐ 'ί '(s 'Η8) ικω ρ (9p-OSW) W-HT 01 ζ £-τ
(SJq Ήΐ) 19·Π
'HI) 38 "8 '(in Ήί) 0 8-01 '8 '(ω 'Hi) 06 Ή · uidd ρ (9 -0SWa) ¾ -Ητ
^ 28 - Τ呦^^
Figure imgf000135_0003
'HI) Z^'U '(ui 'ΗΙ) SS.-6-SI -6 '(m 'Ηΐ) S9 '8— SS ·8 '(siq Ήΐ) '(ω ¾ΐ)
(9Ρ- OS I) ΗΜ-Η χ ε 2 ε-χ呦^
(SJq 'ΗΙ)
SSI
89TlOO/SOOZdf/X3d OTifZ,0/SOOZ OAV 'ΗΖ) 08·8-9Γ8 £(ui 'HI) S 8-S0'8 '(s』q 'Ηΐ) 16 'Α '(ω 'ΗΙ) 98 -9 '( 'Ηΐ) '(ω 'Ηΐ) ΟΓΖ-ΟΓΑ '(s £HC) 001 - indd ρ (9 -OSM) 漏 - HT
8 ε ε-τ ^q>
(s ¾ΐ) Π Ι 河 'Ρ 'Ηΐ) ·8 '( i 8=f 'Ρ ¾ΐ) 9f8 '(ΖΗ0·8=ί 'Ρ
Ήϊ) Π'8 '(«ι 'Ηΐ) ΟΖ'8-90'8 '(sjq 'ΗΙ) 00 ·8 ' ( 'Μ) 06 —09 '( 'Z= 'Ρ ¾ΐ) 60 Ά £ (ui 'Ηΐ) 90 -96-9 '(s ¾S) Α8 'S : «ΐ(Μ Q (9 -OSM) 漏- Hi
L ££-l
(SJq ¾l) SO I '(ui ¾I) 8'8-0 8 '(sjq ¾l) 92 '8 '(m ¾S) 09-8-S0'8 '(SJq 'HI) 80 '8 '(ω 'HZ) 08 · -OS ·Α : mdd ρ (9p- OSH) 扁- HT
9 ε ε— T
Figure imgf000136_0001
'Ηΐ) 60 ΐ '(ω 'Ηΐ) 08-8-9Γ8 '(ω ¾1) 09·8- 03·8 '(ω 'HS) 0 8 - Οΐ '8 Ά Ήΐ) S6' '（ω 'ΗΖ) 081-02, '(m 'Ηΐ) OS - 0 ·Α : «icW ρ (9p-0SWO 翻- Hi s ε ε - τ
(s 'ΗΙ) ΟΐΊΙ '(SJq 'Ηί) 8 8 '(m 'ΗΙ) ΑΓ8 -80*8 '(SJq 'HI) 20 '8 '(ω ¾S) 2ΓΖ-01 '(m 'ΗΖ) 06 ·9 - S ·9 'WS^f 'Ρ 'Ηΐ) 9 '(s ¾8) ΟΓε '(πι 'Η 0Γ8-06"Ζ： ^ 9 (9P~0SM) 漏- Ητ ε ε—て
(s Ήΐ) ΙΓΐΐ '(siq 'Ηΐ) 8Γ8 '(ω ¾t) l\ "8 -80 "8 '(SJq ¾ΐ) 80 '8 '(ω ¾f) Sil-Ol "Ζ '(ω 'HS) 06·9_0 9 £(ZHS'8-f 'Ρ 'Ηΐ) 6 9 ' (s Ή8) '(ΐΰ 'Η SI '8-06 *Ζ： ^ Q (9 -OSM) 漏 Ητ ε ε ε - 1
(s 'Ηΐ) Α0·Π '(SJq 'HI) '(ω 'ΗΙ) 9Ι·8— 0·8 '(sjq 'ΗΙ) ΐθ'8 '(m ¾S) OZ'A- 0ΓΑ '( W BO -08 '9 '(in ¾ΐ) ·9- 9 '(s ¾8) 18 '2 '(s ) 66 ·Ζ： ρ (9p-0Sm) 漏- z £ £-ι
(s ¾ΐ) 9ΓΠ '( Ή8) '(ιπ 'Η ) f '( 'Ηΐ) ·9_0 9
'(s ¾8) Ore '( 'Η > Ore-06-C '(s S) ： Q (9p-0SM) 漏- Ητ
. τ ε ε-τ ηι
89llOO/SOOZdf/X3d Οΐ ΟΟΖ OAV m)， 8.75-8.80 (IH, m), 12.03 (IH, brs) " 化合物 1—339
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 2.62 (3H， s)， 7.55-7.65 (2H, m), 7.95-8.10 (3H, m), 8.15-8.25 (IH, i), 8.35 (IH, brs), 12.26 (IH, brs)
化合物 1一 340
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.30-1.40 (3H， m), 4.35-4.50 (2H, m), 6.95- 7.05 (1H， in), 7.35-7.45 (IH, m), 7.60-7.75 (1H， m), 7.85-7.95 (IH, m), 8.00 (IH, brs), 8.15-8.35 (2H， m), 8.80-8.85 (IH, m), 10.90 (IH, s) 化合物 1一 341
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 3.87 (3H, s), 6.99 (IH, dd, J=2.2, 8.8Hz) , 7.11 (IH, d, J=2.2Hz), 7.15-7.35 (4H, m)„ 7.40-7.55 (2H, m), 7.88 (IH, brs), 8.07 (1H， brs), 8.12 (1H， d, J=8.8Hz), 8.38 (IH, dd, J=2.5, 8.8Hz), 8.76 (1H， d， J=2.5Hz), 11.05 (IH, s)
化合物 1一 342
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 1.43 (3H, t, J=6.9Hz), 4.29 (2H, q, J=6.9Hz), 7.05-7.35 (6H, m), 7.40-7.65 (3H, m), 7.91 (IH, brs), 8.08 (IH, brs), 8.40 (IH, dd, J=2.5, 8.5Hz), 8.78 (IH, d， J=2.5Hz), 10.83 (IH, s) 化合物 1—343
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2. 8 (3H， s), 7.15-7.35 (5H, m), 7.38-7.55 (3H, m), 7.88 (IH, brs), 8.07 (IH, d, J=8.2Hz), 8.14 (IH, brs), 8.39 (IH, dd, J=2.5, 8.2Hz), 8.70-8.80 (IH, m), 10.97 (IH, s)
化合物 1一 344
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) <5 ppm： 1.25 (3H, t, J=7.6Hz), 2.77 (2H, q, J=7.6Hz), 7.15-7.35 (5H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 7.89 (IH, brs); 8.07 (IH, d, J=8.5Hz), 8.12 (IH, brs), 8.39 (IH, dd, J=2.5, 8.5Hz) , 8.77 (IH, d, J=2.5Hz), 10.96 (IH, s)
化合物 1—345
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 7.15-7.35 (4H, m), 7.40-7.55 (2H, m), 7.80- 7.90 (IH, m), 7.99 (IH, brs), 8.10-8.20 (IH, m), 8.23 (IH, brs), 8.35- 8.45 (IH, m), 8.70-8.80 (IH, m), 10.95 (1H， brs)
化合物 1一 346
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 7.15-7.35 (4H, m), 7.40-7.65 (3H, m)， 7.70 (IH, dd， J=2.2, 8.8Hz), 8.07 (IH, brs), 8.33 (IH, brs),' 8.40 (1H， dd， J=2.5, 8.8Hz) , 8.77 (1H， d， J=2.5Hz), 10.87 (IH, s)
化合物 1一 347
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.39 (3H， s), 7.15-7.35 (4H, m), 7.40-7.60 (3H, m)， 7.87 (IH, d, J=10.1Hz), 7.97 (IH, brs), 8.23 (IH, brs), 8.39 (IH, dd， J=2.2, 8.5Hz), 8.76 (IH, d, J=2.2Hz), 10.97 (IH, s)
化合物 1一 348
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 4.00 (3H, s), .7.05-7.55 (8H, m), 7.95 (IH, brs), 8.17 (IH, brs), 8.35-8.45 (IH, m), 8.70-8.80 (IH, m)， 10.88 (IH, brs)
化合物 1—349
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 7.25-7.50 (6H, m), 7.60-7.75 (IH, m), 7.86 (IH, dd, J=2.8, 9.1Hz), 7.97 (IH, brs), 8.22 (IH, brs), 8.43 (IH, dd, J=2.5, 8.5Hz), 8.74 (IH, d, J=2.5Hz), 10.88 (IH, s)
化合物 1一 35 O
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 7.00-7.33 (4H, m)， 7.35-7.55 (2H， m), 7.63- 7.73 (IH, m), 7.87 (IH, dd, J=2.8, 9.1Hz), 7.98 (IH, brs), 8.24 (IH, brs), 8.42 (IH, brs), 8.79 (IH, d， J=2.2Hz), 10.91 (IH, s)
化合物 1一 351
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 7.15-7.45 (6H, m)， 7.60-7.70 (1H， m), 7.87 (IH, dd, J=2.5, 9.5Hz), 7.98 (1H， brs), 8.23 (1H， brs), 8.35-8.45 (IH, m), 8.76 (IH, d, J-2.5Hz), 10.90(1H, s)
化合物 1一 352
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 7.10-7.25 (IH, m)， 7.30-7.55 (4H, m), 7.67 (IH, dd, J=4.1, 8.8Hz), 7.85 (IH, dd, J=2.5, 9.1Hz), 7.98 (IH, brs), 8.25 (IH, brs), 8.43 (IH, dd, 1=2.2, 8.8 Hz), 8.74 (IH, dd, J=2.2 Hz), 10.88 (IH, S) ' 化合物 1一 353
XH-NMR (DMSO— d6) δ ppm： 7.30-7.55 (4H, m), 7.68 (IH, dd， J=4.1, 9.1 Hz), 7.83 (IH, dd, J=2.5, 9.1Hz), 7.98 (IH, brs)/ 8.24 (IH, brs), 8.48 (IH, dd, J=2.2, 8.5 Hz), 8.74 (IH, d, 1=2.2Hz), 10.88 (IH, s)
化合物 1一 354
1 H-NMR (DMSO-d6) 6 ppm： 1.15 (6H, d， J-6.9Hz), 2.95-3.10 (IH, m)， 7.05-7.13 (IH, m), 7.15-7.33 (3H, m), 7.35-7.50 (2H, m), 7.67 (IH, dd, J=4.1, 9.1 Hz), 7.86 (IH, dd, J=2.5, 9.1 Hz), 7.97 (IH, brs), 8.22 (IH, brs), 8.39 (IH, dd, J-2.5, 8.5Hz), 8.75 (IH, d, J=2.5Hz), 10.87 (IH, s) 化合物 1—355 .
1 H-NMR (DMSO - d6) δ ppm： 1.24 (6H, d, J=6.9Hz), 2.85-3.05 (IH, m), 7.05-7.25 (3H, m), 7.30-7.45 (3H， m), 7.60-7.70 (IH, m) , 7.88 (IH, dd, J=2.8, 9.1Hz), 7.98(1H, brs), 8.24 (IH, brs), 8.38 (IH, dd, J=2.5, 8.8Hz) , 8.76 (IH, d, J=2.5Hz), 10.90 (IH, s)
化合物 1一 356
1 H-NMR (DMSO- d6) δ ppm： 2.10 (3H, s), 7.05-7.30 (4H, m), 7.35-7.45 (IH, m), 7.67 (IH, dd, J=4.1, 9.1Hz), 7.86 (IH, dd, J=2.8, 9.1Hz), 7.99 (IH, brs), 8.25 (1H， brs), 8.40 (1H， dd, J=2.5, 8.8Hz), 8.73 (IH, d, J=2.5Hz)， 10.88 (IH, s)
化合物 1一 357
1 H-NMR (DMSO- d 6) δ ppm： 4.80 (2H, s), 7.15-7.75 (7H, m), 8.04 (IH, brs), 8.30 (IH, brs), 8.35-8.45 (IH, m), 8.75-8.85 (IH, m), 10.86 (IH, brs)
化合物 1-358
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 3.71 (3H, s)， 6.95-7.45 (6H, m)， 7.67 (1H， dd, J=4.1, 9.1Hz), 7.87 (IH, dd, J=2.8, 9.1Hz), 7.97 (IH, brs), 8.23 (IH, brs), 8.36 (IH, dd, J=2.2, 8.5Hz) , 8.71 (IH, d， J=2.2Hz), 10.87 (IH, s) 化合物 1—359 ^- MR (DMSO-d 6) δ ppm： 3.77 (3H, s)， 6.70-7.00 (3H, m), 7.20 ClH, d, J=8.5Hz), 7.30-7.50 (2H, m), 7.60-7.75 (IH, m), 7.80-7.92 (IH, m), 7.98 (IH, brs), 8.23 (IH, brs), 8.39 (IH, dd, J=L9， 8.5Hz), 8.79 (1H， s), 10.90 (1H， s)
化合物 1—360
XH-N R (DMSO-d 6 ) δ ppm： 3.79 (3H, s)， 6.95-7.05 (2H, m), 7.10-7.20 (3H, m), 7.35-7.45 (IH, m), 7.63-7.70 (IH, m), 7.85:7.93 (IH, m), 7.98 (IH, brs), 8.23 (IH, brs), 8.37 (IH, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 8.76 (IH, d， J=2.5 Hz), 10.89 (IH, s)
化合物 1— 361
^-NM (DMSO-d 6 ) 6 ppm： 3.73 (3H, s), 6.75-6.90 (IH, m), 7.05-7.30 (3H, m), 7.35-7.45 (IH, m), 7.67 (IH, dd, J=4.1, 9.1Hz), 7.87 (IH, dd, J-2.5, 9.1Hz), 7.97 (IH, brs), 8.23 (IH, brs), 8.36 (IH, dd, J=2.5, 8.8Hz) , 8.71 (1H， d, J=2.5Hz), 10.86 (IH, s)
化合物 1— 362
XH-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 7.30-7.47 (2H, m), 7.48-7.60 (IH, m)， 7.60- 7.80 (2H, m), 7.86 (IH, dd, J=2.5, 9.1Hz), 7.98 (IH, brs), 8.24 (IH, brs), 8.44 (IH, dd, J=2.5, 8.5Hz), 8.47-8.58 (2H, m), 8.76 (IH, d, J=2.2Hz), 10.91 (IH, s)
化合物 1一 363
^- MR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.16 (3H, s), 7.45-7.60 (2H, m), 7.93 (IH, brs), 8.14 (IH, brs), 10.08 (IH, brs)
化合物 1一 364
^-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.13 (3H, t, J=7.5Hz), 2.46 (2H, q, J=7.5Hz), 7.45-7.65 (2H, m), 7.92 (IH, brs), 8.19 (1H， brs), 10.09 (IH, s) 化合物 1一 365
^-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 1.18 (6H, d, J=7.0Hz)， 2.65-2.80 (IH, m), 7.45-7.70 (2H, m), 7.95 (IH, brs), 8.19 (IH, brs), 10.15 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 283 (M+H) + 化合物 1 - 36 6 " ^- MR (DMSO— d6) δ ppm： 1.28 (9H, s)， 7.50-7.60 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 8.03 (1H, brs), 8.29 (1H, brs), 10.43 (1H, s)
化合物 1一 36 7
1 H-NMR (DMSO - d6) δ ppm： 4. 9 (2H, s), 7.45-7.62 (2H, m), 8.02 (1H, brs), 8.25 (1H, brs), 10.65 (1H, s)
化合物 1一 368 '
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 1.70-1.80 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.40- 2.60 (2H， in), 3.59 (2H, t, J=6.7Hz)， 7.45-7.60 (2H, m), 7.94 (1H, brs), 8.16 (1H, brs), 10.10 (1H, s)
化合物 1一 36 9 ,
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 1.40-1.55 (2H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 1.80- 1.95 (2H, m)， 2.46 (2H, t, J=7.4Hz), 3.55 (2H, t， J=6.8Hz)， 7.45-7.60 (2H, m), 7.93 (1H, brs), 8.15 (1H, brs), 10.09 (1H, s)
化合物 1— 37 0
1 H-NMR (DMSO- d6) δ ppm： 3.08 (2H, t, J=7.0Hz)， 4.59 (2H, t, J=7.0Hz), 6.90-7.05 (1H, m), 7.10-7.75 (7H, m), 7.80-8.35 (4H, m), 8.75-8.90 (1H， m), 10.90 (1H, s) 実施例 3
6—メトキシー 3 _ [3— （4—フエニルピペラジン一 1一ィルメチル） ベンゾ ィルァミノ] ベンゾフラン一 2 _カルポキサミド （化合物 2— 1)
3— （3—クロロメチルベンゾィルァミノ） _ 6—メトキシベンゾフラン一 2 —カルボキサミド （化合物 1— 5 7, 73mg) のテトラヒドロフラン（lmL)溶液に、 トリェチルァミン（0.035raL)と 4一フエニルピペラジン（76rag)を加え、 60°Cに て一晩撹拌した。 反応混合物に水を加え、 析出物を濾別して、 表題化合物 (67mg) を得た。
^- MR (DMSO - d6) δ ppm： 2.50-2.60 (4H, m), 3.10-3.20 (4H, m)， 3.30 (2H, s), 3.87 (3H, s)， 6.70-6.80 (1H， m), 6.85-7.15 (6H, m), 7.55-7.70 (2H, ni), 7.75-8.15 (4H, m), 8.20-8.30 (1H, m), 11.19 (1H, brs) "
3- (3—クロロメチルベンゾィルァミノ) 一 6—メ卜キシベンゾフラン一 2 一力ルポキサミド （化合物 1一 57) 、 および 4一フエ二ルビペラジンの代わり に対応するべンジルハライドまたは 2—クロロメチルフラン、 およびァミンもし くはチォ一ルを用い、 実施例 3と同様の方法により、 ィ匕合物 2— 2〜2— 145 を合成した。 これらを表 3に示した。
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
化合物 2— 2〜2— 145の物性値を以下に示した。
化合物 2— 2
^- MR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.65-1, 75 (4H, m), 2.40-2.50 (4H, m), 3.68 (2H, s), 3.87 (3H, s)， 6.95-7.15 (2H, ra), 7.50-7.65 (2H, m), 7.80-7.95 (3H, m), 8.06 (IH, brs), 8.20-8.30 (IH, m), 11.18 (IH, brs)
化合物 2— 3
^- MR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 0.85 (6H, d, J=6.6Hz)，' 1.30-1.40 (2H, m), 1.64 (IH, heptet, J=6.6Hz), 2.08 (IH, brs), 2.45-2.55 (2H, m), 3.78 (2H, s), 3.87 (3H, s), 6.95-7.15 (2H, m) , 7.50-7.65 (2H, m), 7.80-8.15 (4H, m), 8.20-8.30 (IH, m)， 11.14 (IH, brs)
化合物 2— 4
iH—NMR (DMSO-d 6) <5 ppm： 1.00-1.25 (5H, m), 1.50-2.05 (6H, m), 2.30- 2.45 (IH, m), 3.82 (2H, s)， 3.87 (3H, s), 6.95-7.15 (2H, ra), 7.45-7.70 (2H, m), 7.80-8.10 (3H, m), 8.05 (IH, brs), 8.20-8.30 (IH, m), 11.14 (1H， brs)
化合物 2— 5
XH-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 3.86 (3H, s), 4.30 (2H, s), 6.90-7.25 (4H, m), 7.35-7.55 (4H, m), 7.80-7.95 (3H, ) , 8.04 (IH, brs), 8.15-8.25 (IH, m), 11.11 (IH, brs)
化合物 2— 6
^-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 3.87 (3H, s)， 4.32 (2H, s)， 6.90-7.20 (4H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.80-7.95 (3H, m), 8.05 (IH, brs), 8.20-8.30 (IH, m), 11.11 (1H， brs), 12.25 (IH, brs)
化合物 2— 7
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 3.39 (3H, s), 3.87 (3H, s)， 4.27 (2H, s)， 6.95-7.15 (3H, m), 7.20-7.25 (IH, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.80-7.90 (3H， m), 8.05 (IH, brs), 8.20-8.30 (IH, m)， 11.13 (IH, brs)
化合物 2— 8
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 2.55-2.70 (4H， m)， 3.05-3.25 (4H， m), 3.70 (2H, 51 s), 3.86 (3H, s)， 6.60-6.65 (IH, m), 6.70-6.80 (IH, m), 6.85-7.25 (6H， m), 7.30-7.35 (IH, m), 7.88 (IH, brs), 8.08 (IH, brs), 8.25-8.30 (IH, m), 11.13 (IH, brs)
化合物 2— 9 ·
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.10-2.25 (6H， m), 2.65-2.75 (2H, m), 3.80- 3.95 (5H, m), 6.55-6.65 (IH, i), 6.95-7.15 (2H, m), 7.25-7.40 (IH, m), 7.86 (IH, brs), 8.08 (IH, brs), 8.20-8.30 (IH, iii), 11.11 (1H， brs) 化合物 2— 10
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 3.86 (3H, s), 4.35 (2H, s), 6.40-6.50 (IH, m), 6.90-7.25 (5H, m), 7.40-7.55 (2H, m)， 7.89 (IH, brs), 8.08 (IH, brs), 8.20-8.30 (IH, m)， 11.08 (IH, brs)
化合物 2— 11
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 3.53 (3H, s), 4.31 (2H, s), 6.35-6.40 (1H， m), 6.95-7.00 (IH, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.35-7.45 (IH, m), 7.60-7.70 (1H， m), 7.95-8.10 (IH, m), 8.01 (IH, brs), 8.27 (IH, brs), 10.95 (IH, brs) 化合物 2— 12
1 H-NMR (CDC13) δ ppm： 2.28 (6H, s), 3.53 (2H, s), 5.65 (IH, brs), 6.40
(IH, brs), 7.25-7. 0 (1H， m), 7.45-7.65 (3H, m), 7.90-8.00 (2H, m),
8.55-8.65 (IH, m), 10.88 (IH, brs)
化合物 2— 13
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 2.19 (6H, s), 3.51 (2H, s), 7.35-7.50 (IH, m),
7.50-7.75 (3H, m), 7.85-7.95 (1H， m), 7.95 (IH, s), 7.95-8.10 (2H, m),
8.31 (IH, brs), 11.05 (1H， s)
MS (ESI, m/z)： 356 (M+H) +
化合物 2— 14
MS (ESI, m/z): 470 (M+H) +
化合物 2— 15
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.22 (3H, s)， 2.70-2.80 (2H, m), 2.90-3.00 (2H， m), 3.63 (2H, s), 7.10-7.20 (IH, m), 7.28 (IH, d， J-7.6Hz), 7.45-7.70 (4H, m), 7.80-7.95 (3H, m), 8.09 (IH, brs), 8.36 (1H， brs), 8.44 ClH, dd, J=0.9， 4.7Hz), 10.96 (IH, s)
化合物 2— 16
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.20 (3H, s)， 2.50-2.65 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.42-3.70 (4H, m), 7.48-7.70 (3H, m), 7.76-8.00 (3H, m), 8.09 (IH, s)， 8.36 (IH, s), 10.98 (IH, s)
化合物 2— 17 "
MS (ESI, m/z)： 404 (M+H) +
化合物 2— 18
^-NIR (CDC13) δ ppm： 1.16 (9H, s), 2.82 (2H, t, J=5.5Hz), 3.63 (2H, t, J=5.5Hz), 3.82 (2H, s)， 6.68 (1H， brs), 6.,95-7.10 (IH, m), 7.40-7.60 (2H, m), 7.85-7.95 (IH, m), 8.10-8.30 (2H, m), 10.99 (IH, brs)
化合物 2 _ 19 ·
1 H-NMR (DMSO-d 6) <5 ppm： 0.90-1.35 (5H, m), 1.45-1.90 (7H, m), 2.30- 2.70 (3H, m), 3.73 (2H, s)， 4.20-4.35 (IH, m), 7.45-7.70 (3H, m), 7.80- 7.90 (2H, m), 7.97 (IH, s)， 8.10 (IH, brs), 8.40 (IH, brs), 11.00 (IH, brs)
化合物 2 _ 20
1 H-NMR (CDCl 3+MeOD - d4) δ ppm： 2.65-2.75 (4H, m), 3.60-3.70 (4H, m)， 3.78 (2H, s), 7.00-7.10 (IH, m), 7.45-7.55 (2H, m)， 7.90-8.00 (IH, m), 8.15-8.25 (IH, m)
化合物 2— 21
1 H-NMR (DMSO-d a ) δ ppm： 2.67 (4H, t, J=5.9Hz), 3.21 (6H, s), 3.43 (4H, t, J=5.9Hz), 3.76 (2H, s)， 7.50-7.65 (3H, m), 7.80-7.95 (2H, m), 7.96 (IH, s)， 8.10 (IH, brs), 8.38 (IH, brs), 10.98 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 462 (M+H) +
化合物 2 _ 22
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 2.30-2.45 (4H, m), 3.50-3.65 (6H, m), 7.35- 7.45 (IH, m), 7.50-7.70 (3H， m)， 7.85-8.10 (4H, m), 8.27 (IH, brs), 11.04 (1H， s)
MS (ESI, m/z): 398 (M+H) +
化合物 2 - 23
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.30-2.45 (4H, m), 3.50-3.65 (6H, m), 7.40- 7.50 (IH, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.70-7.80 (IH, m), 7.90 (IH, d, J=7.8Hz), 7.90-8.10 (2H, m), 8.20-8.35 (2H， m), 11.07 (1H， s)
MS (ESI, m/z): 414 (M+H) + "
化合物 2— 24
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.40 (4H, brs), 3.50-3.70 (6H, m), 7.50-7.70 (3H， m), 7.80-7.90 (IH, m), 7.90 (IH, d, J=7.5Hz), 7.96 (IH, s), 8.10 (IH, brs), 8.38 (1H， brs), 11.00 (IH, s) .
MS (ESI, m/z)： 416 (M+H) +
化合物 2— 25
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ pm： 1.82 (IH, t, J=10.5Hz), 2.00-2.15 (IH, m), 2.64 (1H， d, J=11.0Hz), 2.78 (IH, d， J=11.0Hz), 3.20-3.65 (6H, m), 3.77
(IH, d, J=ll.1Hz), 4.65 (IH, t, J=6.0Hz), 7.50-7.65 (3H, m), 7.83 (IH, d,
J=7.8Hz), 7.91 (IH, d, J=7.3Hz), 7.96 (1H， s), 8.11 (IH, brs), 8.38 (IH, brs), 10.99 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 446 (M+H) +
化合物 2_26
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) <5 ppm： 1.13 (3H, d, J=6.0Hz), 1.30-1.45 (1H， m),
I.50-1.75 (2H, m), 1.85-2.20 (2H， m), 2.35-2.50 (IH, m)， 2.75-2.85 (IH, m), 3.23 (IH, d, J=13.2Hz)， 4.07 (IH, d, J=13.2Hz), 7.45-7.65 (3H, m), 7.80-8.00 (3H, m), 8.10 (IH, brs), 8.37 (1H， brs), 11.00 (IH, s) 化合物 2— 27 ' 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) <5 ppm： 1.90-2.05 (2H, m), 2.34 (2H， t, J=8.1Hz), 3.29 (2H, t, J=7.1Hz), 4.49 (2H, s), 7.52 (1H， d， J=7.8Hz), 7.55-7.65 (2H， m), 7.75-7.90 (2H, m), 7.92 (1H， d, J=7.8Hz), 8.10 (IH, brs), 8.38 (IH, brs),
II.00 (IH, s) MS (ESI, m/z): 414 (M+H) +
化合物 2— 28
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ pm： 2.74 (4H, s), 4.66 (2H, s)， 7.50-7.70 (3H, m), 7.80-7.95 (3H, m), 8.11 (1H， brs), 8.39 (IH, brs), 11.00 (IH, brs) 化合物 2— 29
MS (ESI, m/z)： 443 (M+H) +
化合物 2 30 '
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.40-2.00 (4H, m), 2.10-2.30 (IH, m), 2.60- 2.90 (2H, m), 3.20-3.50 (6H, m)， 4.10-4.30 (IH, m), 7.50-7.65 (3H, m), 7.80-8.00 (3H, m), 8.09 (IH, brs), 8.37 (1H， brs), 10.99 (IH, s)
MS (ESI, m/z): 444 (M+H) + .
化合物 2 - 31
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 1.40-2.00 (4H, m), 2.10-2.30 (IH, m), 2.60-
2.90 (2H, m), 3.20-3.50 (6H, m), 4.10-4.30 (IH, m), 7.50-7.65 諷 m), 7.80-8.00 (3H, m), 8.09 (IH, brs), 8.37 (IH, brs), 10.99 (1H， s) 化合物 2— 32
MS (ESI, m/z): 430 (M+H) +
化合物 2— 33
MS (ESI, m/z): 430 (M+H) +
化合物 2— 34
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.70-1.90 (IH, m), 2.20-3.05 (5H， m)， 3.25-
3.45 (IH, m)， 3.77 (2H, brs), 7.25-7.40 (2H, m), 7.50-7.70 (3H, m),
7.80-7.95 (2H, m), 8.00 (IH, s)， 8.10 (IH, brs), 8.39 (IH, brs), 8.42-
8.50 (2H, m), 11.01 (IH, s)
化合物 2— 35
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) <5 ppm： 1.30-1.45 (2H, m), 1.45-1.60 (4H, m), 2.35 (4H, brs), 3.53 (2H, s)， 7.35-7.45 (IH, m), 7.50-7.75 (3H, m), 7.80-8.10 (4H, m), 8.27 (IH, brs), 11.03 (IH, s)
MS (ESI, m/z): 396 (M+H) + 化合物 2— 36
1 H-NMR (DMSO-d 6) <5 ppm： 1.30-1.60 (6H, m), 2.36 (4H， brs), 3.54 (2H, s), 7.45-7.65 (3H, m), 7.75-8.00 (3H, m), 8.09 (IH, brs), 8.37 (IH, brs), 10.99 (IH, brs)
MS (ESI, m/z): 414 (M+H) +
化合物 2— 37
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d ppm： 1.12 (3H, d, J=6.0Hz), 1.15-1.70 (6H, m), 1.90-2.05 (IH, m), 2.25-2.45 (IH, m), 2.55-2.70 (IH, m), 3.25 (IH, d, J=14Hz), 4.01 (IH, d， J=14Hz), 7.50-7.65 (3H, m), 7.80-7.90 (2H， m), 7.94 (IH, s)， 8.11 (IH, brs), 8.38 (1H， brs), 11.00 (IH, brs)
MS (ESI, m/z)： 428 (M+H) + ,
化合物 2— 38
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 0.88 (3H, t, J=7.6Hz), 1.00-1.80 (8H， m)， 1.90-2.80 (3H, m), 3.20-3.40 (IH, m), 3.90-4.10 (IH, m), 7.45-7.70 (3H, m), 7.80-8.00 (3H, m), 8.09 (IH, brs), 8.36 (IH, brs), 10.99 (IH, s) 化合物 2— 39
1 H-NMR (DMSO-d a ) δ ppm： 1.30-1.50 (2H, m), 1.65-1.80 (2H， m), 2.00- 2.15 (2H, m), 2.60-2.75 (2H, m), 3.40-3.60 (3H， m), 4.50-4.60 (1H， m), 7.50-7.70 (3H, m), 7.80-8.00 (3H, m), 8.10 (IH, brs), 8.38 (IH, brs), 10.98 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 430 (M+H) +
化合物 2— 4 O
1 H-NMR (CDCl 3+Me0D-d4) d ppm： 1.20-1.80 (5H, m), 1.90-2.15 (2H, m)， 2.85-3.00 (2H, m)， 3.30-3.50 (2H, m), 3.61 (2H, s)， 7.00-7.10 (IH, m)， 7.45-7.60 (2H, m), 7.85-8.00 (2H, m), 8.10-8.20 (IH, m)
化合物 2— 41
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 0.80-2.00 (7H, m), 2.60-2.95 (2H, m), 3.10- 3.60 (4H, m), 4.30-4.45 (IH, m)， 7.50-7.65 (3H, m), 7.80-7.95 (3H, m), 8.08 (IH, brs), 8.36 (1H， brs), 10.98 (IH, s) 化合物 2— 42
MS (ESI, m/z)： 444 (M+H) +
化合物 2— 43
MS (ESI, m/z)： 458 (M+H)+ '
化合物 2— 44
MS (ESI, m/z)： 457 (M+H) +
化合物 2— 45 '
^-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 1.25-1.40 (IH, m), 1.40-1.55 (IH, m), 1.55-
1.80 (2H， m)， 1.85-2.10 (2H, m), 2.25-2.40 (IH, m), 2.65-2.85 (2H, m), 3.50-3.65 (2H, m), 6.76 (1H， brs), 7.28 (IH, brs), 7.50-7.65 (3H, m),
7.80-8.00 (3H, HI), 8.10 (IH, brs), 8.39 (IJi, brs), 10.99 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 457 (M+H) +
化合物 2— 46
MS (ESI, m/z): 462 (M+H) +
化合物 2— 47
-薩 R (DMSO - d6) δ ppm： 1.50-1.70 (4H, m), 3.62 (2H, s), 3.80-3.90 (4H,
E), 7.35-7.50 (IH, m), 7.50-7.65 (2H， m), 7.70-7.80 (IH, m), 7.85-8.10
(3H, m), 8.15-8.40 (2H, m), 11.05 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 470 (M+H) +
化合物 2— 48
-画 R (DMSO- d6) δ ppm： 1.55-1.70 (4H， ) , 2.35-2.60 (4H, m), 3.59 (2H, s)， 3.85 (4H, s)， 7.50-7.70 (3H, m)， 7.75-8.00 (3H, m), 8.10 (IH, brs),
8.38 (IH, brs), 10.97 (IH, brs)
MS (ESI, m/z)： 472 (M+H) + '
化合物 2— 49
^-NMR (DMSO - d6) δ ppm： 2.05-2.60 (10H, m), 3.56 (2H, s), 7.50-7.70 (3H, m), 7.80-8.00 (3H, m), 8.10 (IH, brs), 8.38 (IH, brs), 10.98 (1H， s)
MS (ESI, m/z)： 429 (iM+H 化合物 2-50
^-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 2.20-2.60 (8H， m), 3.47 (2H, s), 3.58 (2H, s)， 7.20-7.40 (5H, m), 7.40-7.50 (IH, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.70-7.80 (IH, m), 7.85-8.15 (3H, m), 8.15-8.40 (2H, m), 11.05 (IH, s)
MS (ESI, m/z): 503 (M+H) +
化合物 2— 51
XH-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.20-2.60 (8H, m), 3.46 (2H, s)， 3.57 (2H， s)， 7.15-7.35 (5H, m), 7.50-7.65 (3H, m)， 7.80-8.00 (3H, m), 8.07 (IH, brs), 8.34 (IH, brs), 10.97 (1H， s)
MS (ESI, m/z)： 505 (M+H) I
化合物 2— 52 .
^-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 0.85-1.10 (6H, m), 2.20-2.75 (9H, m), 3.55 (2H, s), 7.45-7.65 (3H, m), 7.75-8.00 (3H, m), 8.06 (IH, brs), 8.34 (1H， brs), 10.97 (1H， s)
MS (ESI, m/z)： 457 (M+H) +
化合物 2 - 53
!H-NMR (CDC13) δ ppm： 2.30-2.70 (8H, m)， 2.56 (2H, t, J=7.4Hz), 2.74 (2H, t, J=7.4Hz), 3.60 (2H, s), 5.13 (2H， s), 5.96 (IH, brs), 6.56 (IH, brs), 7.00-7.10 (IH, m)， 7.25-7.60 (7H, m), 7.85-8.05 (2H, m), 8.15-8.25 (IH, m), 10.82 (IH, brs)
化合物 2 - 54
MS (ESI, m/z)： 487 (M+H) +
化合物 2— 55
MR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 3.25-3.55 (2H, m), 3.60-3.75 (2H, m)， 4.05- 4.25 (2H, m), 4.66 (2H， s), 5.11 (2H, s)， 7.25-7.45 (5H, m), 7.50-7.70 (3H, m), 7.75-8.00 (3H, m), 8.10 (1H， brs), 8.38 (IH, brs), 11.01 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 563 (M+H) +
化合物 2— 56 1 H-NMR (画- d6) δ ppm : 1.01 (6H， d， J=6.0Hz), 2.70-2.85 (1H， m).'， 3.79 (2H, s)， 6.45-6.60 (IH, m), 7.20-7.35 (IH, m), 7.35-7.50 (IH, m), 7.60- 7.70 (IH, m), 7.90-8.15 (2H, m), 8.29 (IH, brs), 10.97 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 360 (M+H) I
化合物 2 - 57
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 1.09 (9H, s), 3.78 (2H， s), 6.45-6.60 (IH, m), 7.25-7.35 (IH, m), 7.35-7.50 (IH, m), 7.60-7.75 (IH, m), 7.95-8.20 (2H, m), 8.29 (1H， brs), 10.96 (IH, s)
MS (ESI, m/z) ： 374 (M+H) +
化合物 2— 58
1 H-NMR (DMSO— d6) δ ppm： 1.50-1.70 (12H, m)， 1.95-2.10 (3H, m), 3.80 (2H, s), 6.45-6.55 (1H， m), 7.25-7.35 (IH, m), 7.50-7.65 (IH, m), 7.85- 7.95 (IH, m), 8.05 (1H， brs), 8.35 (IH, brs), 10.89 (IH, brs)
化合物 2— 59
1 H-NMR (DMSO - d6) δ ppm： 1.20-1.35 (2H, m), 1.75-2.05 (4H, m), 2.35- 2.55 (IH, m)， 2.65-2.80 (2H, m), 3.43 (2H, s), 3.82 (2H, s), 6.54 (IH, d， J=3.1Hz), 7. 0-7.35 (6H, m), 7.35-7.45 (IH, m), 7.60-7.70 (IH, m), 7.95- 8.10 (2H， m), 8.29 (IH, brs), 10.96 (IH, s)
MS (ESI, m/z): 491 (M+H) +
化合物 2— 60
1 H-NMR (DMSO— d6) δ pi： 2.23 (6H, s), 3.58 (2H, s)， 6.55-6.65 (IH, m), 7.30-7.45 (2H， ni), 7.60-7.70 (IH, m), 8.02 (IH, brs), 8.05-8.15 (IH, m), 8.27 (IH, brs), 11.03 (IH, brs)
化合物 2— 61
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 2.23 (6H, s), 3.57 (2H, s)， 6.55-6.60 (IH, m), 7.25-7.35 (IH, m)， 7.40-7.50 (IH, m), 7.70-7.80 (IH, m), 8.01 (IH, brs), 8.25 (IH, brs), 8.36 (IH, d, J=9.1Hz), 11.05 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 362 (M+H) +
化合物 2— 62 69-2
(s-iq 'HI) 0 ·0ΐ '(ui ΉΙ) ·8 '(
¾S) Of ' ¾2) 03-9-09'9 '(siq 'HI) 8 'S '(s 'Η2) 9Γ8 '( 3·9=ί
'19}d9q 'ικ) 01 'S '(ΖΗ ·9=Γ 'Ρ 'ΗΖΐ) 90 ： mdd ρ ( ε 1303 ) τ
89-2 S2 (S 'Ηΐ) 86'Οΐ '(SJq 'ΗΙ) SS ·8 '(sjq 'ΗΙ) 60 ·8 '(ω 'ΗΙ) 00 ·8- 06 ·Α '(ω 'ΗΪ) 59Ί-03·Α '(ZHS'S-r 'Ρ 'Ηΐ) Ζ8 Ά '(ZHS'S=i 'Ρ 'Ηΐ) i9 '9 '(s ' Ζ) CA '(ω ¾t) 09·Ζ - ΟΓΖ '(ζΗ6·9=ί Ί 'Η9) 0·ΐ :讓 Q (9Ρ- OS I) W-HT
Ζ 9-2 Ι ^>
+ (画) 062 ： (νω 'isa) SW ΟΖ
(s 'Ηΐ) 0·Π '(ui ΉΙ) 9f 8-0S"8 '(sjq 'Ηΐ) *8 '(S-iq
'ΗΙ) ΐθ'8 '(in 'HI) 08· ·λ '( 'ΗΙ) S HA '(ω ¾Ι) 38 'Ζ '(sjq 'Ηΐ) ·9 '(s 'ΗΖ) S e '(ui Ή9) ΟΓΙ—06 ·0 : cW ρ (9ρ - OS I) 漏- Ητ
(SJq ¾l) 01 ' 'ΗΙ) 0 ·8- 8 '(ω 'Η8) 3ΐ Ο^Ά-Οΐ Ί '(SJq ¾ϊ) 16*9 '(SJq 'ΗΙ) 9 9 '(«ι 'Ηΐ) OS'9 - 0 9 '(s 'ΗΖ) 06'S '(ΖΗΓΑ=ί ' Ht) 9 '(m'L= Ί 'Η9) 81 Ί - ^ 9 (ε1303) 漏 - HT
S 9-2 /
(SJq 'Ηΐ) Η*Οΐ ' ¾l) 0f8-S2-8 '(ω 'HS) O
_ΟΓΖ '(ω 'ΗΖ) 09·9 - OS'9 '(SJq 'Ηΐ) 66'9 '(s 'Μ) Ζί'ξ
Figure imgf000161_0001
3 Οΐ 'Ηΐ) 06·Ζ '(s ¾S) 88 '2 '(ZHS*9=f 'Ρ 'Η9) ΟΓΐ : ρ (εΐθαθ) 漏- Ητ
9一 s
(SJq /Ht) 9Γ01 '(ω ¾I) Ot '8-08 *8 '(ω 'Η2) "2,-91 'L '(ιπ 'ΗΖ) 09·9— 02·9 '(SJq 'Ηΐ) 66 '9 '(s ) 89 '2 '(s 'Η8) 'l 'Ο" W
'(π Ήΐ) 06Ί-0ΖΊ '(ω 'Η9) S6'0-S8"0■ ^ 9 (εΙ3αθ) 丽 - Ητ
(siq 'Ηΐ) 08·0ΐ '(ω 'HI) 31 '8-90 "8 '( 'Ηΐ) S i-OZ'i ' 'ΗΙ) 90-Z-S6'9 '(siq 'Ηΐ) S6'9 '(SJq 'Ηΐ) OS ·9 '(ω Ήΐ) '(s 'ΗΖ) 29 '8 '(s ¾9) 9 Ζ： 讓 ρ (SI3Q3) 誦- HT
6SI
89llOO/SOOZdf/X3d 01 ん 0/SOOZ OAV 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 0.90-1.15 (12H, m)， 2.90-3.15 (2H, m)", 3.72 (2H, s), 6.45-6.60 (IH, m), 7.20-7.35 (IH, m), 7.35-7.50 (IH, m), 7.70- 7.80 (IH, m)， 7.99 (1H， brs), 8.24 (IH, brs), 8.30-8.45 (IH, m). 10.98 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 418 (M+H) +
化合物 2— 70
1 H-NMR (CDC13+MeOD-d4) δ ppm： 1.00-2.00 (10H, m), 2.35-2.45 (IH, m)， 2.37 (3H, s), 3.78 (2H, s)， 6.40-6.50 (IH, m)， 6.95-7.10 (IH, m)， 7.20- 7.35 (IH, m), 8.05-8.15 (IH, m)
化合物 2— 71
MS (ESI, m/z)： 460 (M+H) + .
化合物 2— 72
MS (ESI, m/z)： 394 (M+H) +
化合物 2— 73
1 H-NMR (CDC13) δ ppm： 1.14 (9H, s), 2.92 (2H, t, J=6.0Hz), 3.57 (2H, t: J=6.0Hz), 3.86 (2H, s), 6.30-6.40 (IH, m), 6.69 (IH, brs), 6.95-7.10 (IE m)， 7.20-7.30 (IH, m), 8.15-8.25 (IH, m), 10.88 (IH, brs)
化合物 2— 74
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 1.00-1.65 (6H, m), 1.70-2.20 (4H, m), 3.15- 3.90 (5H, m), 4.61 (2H, d, J=3.8Hz), 5.39 (IH, brs), 7.05 (IH, d, J-3.5Hz), 7.47 (IH, d， J-3.5Hz), 7.55-7.70 (1H， m), 7.85-7.95 (IH, m), 8.13 (IH, brs), 8.44 (1H， brs), 10.15 (IH, brs), 11.11 (IH, s)
化合物 2— 75
MS (ESI, m/z)： 408 (M+H) +
化合物 2— 76
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.04 (3H, t, J-7.1Hz), 2.16 (6H, s)， 2.30-2.45 (2H, m), 2.45-2.60 (4H, m), 3.77 (2H, s), 6.59 (IH, d， J=3.5Hz), 7.34 (IH, d, J=3.5Hz), 7.55-7.70 (IH, m), 7.90-8.00 (IH, m),. 8.11 (IH, brs), 8.39 (IH, brs), 11.00 (IH, brs) MS (ESI, m/z)： 435 (M+H) + " 化合物 2— 77
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.30 (3H, s)， 2.65-3.00 (4H, m)， 3.71 (2H, s)， 6.50-6.60 (IH, m), 7.10-7.40 (4H, m), 7.50-7.75 (2H, m), 7.85-8.00 (IH, m), 8.08 (IH, brs), 8.35-8.55 (2H, m)
化合物 2— 78
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.55-2.65 (4H, m), 3.45-3.55 (4H, m), 3.83 (2H, s)， 4.35-4. 5 (2H, m), 6.55-6.65 (IH, m), 7.30-7.40 (1H， m), 7.55-7.65 (IH, m), 7.90-8.00 (1H， m)， 8.14 (1H， brs), 8.41 (IH, brs), 10.99 (IH, brs)
化合物 2— 79 ,
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.70 (4H, t， J=6.0Hz), 3.24 (6H， s), 3.44 (4H, t, J=6.0Hz), 3.83 (2H, s), 6.59 (IH, d， J-3.5Hz), 7.33 (IH, d， J=3.5Hz), 7.55-7.70 (1H， m), 7.90-8.00 (IH, m), 8.10 (IH, brs), 8.38 (IH, brs), 10.99 (1H， s)
MS (ESI, m/z)： 452 (M+H) +
ィ匕合物 2— 80
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 1.04 (6H, d, J-6.4Hz), 1.70-1.85 (2H, m), 2.70-2.80 (2H, m), 3.50-3.70 (4H, m), 6.60 (IH, d, J=3.3Hz), 7.32 (IH, d, J=3.3Hz), 7.35-7.50 (1H， m), 7.60-7.70 (IH, m)， 7.95-8.10 (2H, m), 8.30 (IH, brs), 10.99 (IH, s)
MS (ESI, m/z): 416 (M+H) +
化合物 2— 81
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.88 (1H， t， J-10.5Hz), 2.10-2.25 (IH, m), 2.65-2.75 (IH, m)， 2.82 (IH, d, J=10.9Hz), 3.25-3.60 (4H, m), 3.64 (2H, s), 3.70-3.85 (1H， m), 4.70 (IH, t, J=5.7Hz), 6.61 (IH, d， J=3.5Hz), 7.34 (IH, d， J=3.5Hz), 7.50-7.65 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m)， 8.10 (1H， brs), 8.40 (1H， brs), 10.95 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 436 (M+H) I 化合物 2 - 82
1 H-NMR (DMSO-d 6) 6 ppm： 2.40-2.50 (4H, m)， 3.50-3.65 (6H, m), 6.61 (IH, d, J=3.5Hz), 7.34 (IH, d, J=3.5Hz), 7.55-7.65 (IH, m), 7.85-7.95 (1H， m), 8.11 (IH, brs), 8.38 (IH, brs), 10.97 (IH, s) ·
MS (ESI, m/z): 406 (MIH) +
化合物 2 - 83
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.40-2.55 (4H, m), 3.55-3.70 (6H, m), 6.61 (IH, d, J=3.5Hz), 7.32 (IH, d， J=3.5Hz), 7.35-7.45 (IH, m), 7.60-7.70 (IH, m),
8.00 (IH, brs), 8.00-8.10 (IH, m), 8.27 (IH, brs), 11.00 (IH, s)
MS (ESI, m/z): 388 (M+H) +
化合物 2— 84 ,
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 2.40-2.55 (4H, m), 3.50-3.70 (6H, m), 6.55- 6.65 (IH, m), 7.25-7.35 (IH, m), 7.40-7.50 (IH, m), 7.70-7.80 (IH, m), 8.00 (IH, brs), 8.25 (IH, brs), 8.34 (IH, d, J=9.1Hz)， 11.02 (IH, s) MS (ESI, m/z)： 404 (MIH) +
化合物 2-85
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.41 (3H, d, J=6.3Hz), 1.55-1.70 (1H， m)， 1.80-2.05 (2H, m), 2.15-2.30 (IH, m), 3.20-3.70 (3H, m), 4.40-4.55 (IH, m)， 4.60-4.80 (IH, ra), 7.01 (IH, d， J=3.5Hz), 7.46 (IH, d， J=3.5Hz), 7.55-7.70 (1H， m), 7.80-7.95 (IH, m)， 8.13 (1H， brs), 8.44 (1H， brs), 10.62 (IH, brs), 11.09 (IH, s)
化合物 2 - 86
1 H-NMR (CDCl3+Me0D-d4) δ ppm： 1.15-1.65 (8H, m)， 2.00-2.25 (2H, m), 2.55-3.05 (4H, in), 3.84 (2H, s), 6.35-6.45 (IH, m), 6.95-7.05 (IH, m), 7.15-7.30 (IH, m), 8.05-8.15 (IH, m)
化合物 2 - 87
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.40-1.55 (IH, m)， 1.55-1.75 (2H, m)， 1.75- 1.95 (IH, m), 2.30-2.60 (IH, m), 2.65-2.80 (IH, m), 2.85-3.05 (IH, m), 3.15-3.45 (5H, m), 3.55-3.75 (IH, m), 4.00-4.15 (IH, m), 6.50-6.60 (1H， m), 7.25-7.35 (IH, m), 7.55-7.65 (1H， m)， 7.85-8.00 (IH, m), 8.12 (IH, brs), 8.38 (IH, brs), 10.97 (IH, s)
MS (ESI, m/z): 434 (M+H) +
化合物 2— 88
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.60-2.30 (4H， m), 3.20-3.90 (8H， m), 4.45- 4.75 (2H, m), 7.01 (IH, d, J=3.5Hz), 7.46 (IH, d, J-3.5Hz), 7.55-7.70
(1H， m), 7.80-7.90 (IH, m), 8.12 (IH, brs), 8.44 (IH, brs), 10.76 (IH, brs), 11.09 (IH, s)
化合物 2— 89
MS. (ESI, m/z)： 420 (M+H) +
化合物 2— 90 .
MS (ESI, m/z)： 420 (M+H) +
化合物 2— 91
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.90-2.05 (2H, m), 2.30 (2H, t, J=8.1Hz), 3.45 (2H, i, J=7.1Hz), 4.51 (2H, s), 6.55-6.65 (IH, m), 7.30-7.40 (IH, m)，
7.55-7.70 (IH, m), 7.85-8.00 (1H， m), 8.12 (IH, brs), 8.39 (IH, brs), 10.99 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 404 (M+H) +
化合物 2— 92
MS (ESI, /z)： 433 (M+H) +
化合物 2— 93
MS (ESI, m/z)： 433 (M+H) +
化合物 2— 94
MS (ESI, m/z)： 467 (M+H) +
化合物 2— 95
MS (ESI, m/z)： 467 (M+HH
化合物 2— 96
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.30-1.45 (2H, m), 1.45-1.60. (4H, m)， 2.35-
2.50 (4H, m), 3.58 (2H, s)， 6.56 (IH, d, J=3.5Hz), 7.30 (1H， d， J=3.5Hz), 7.35-7.45 (IH, m), 7.60-7.70 (IH, m)， 8.00 (IH, brs), 8.00-8.15 (1Ή, m), 8.27 (IH, brs), 10.98 (IH, brs)
MS (ESI, m/z): 386 (M+H) +
化合物 2— 97
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.30-1.45 (2H, m)， 1.45-1.60 (4H, m), 2.30- 2.50 (4H, m), 3.59 (2H， s), 6.55-6.60 (1H， m), 7.30-7.40 (IH, m), 7.55- 7.65 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m), 8.10 (IH, brs), 8.37 (IH, brs), 10.96 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 404 (M+H) +
化合物 2— 98
1 H-NMR (DMSO-d 6) 6 ppm： 1.05-1.65 (9H, , m) , 2.10-2.35 (2H， m)， 2.75- 2.90 (IH, m), 3.81 (2H, brs), 6.55-6.65 (1H， m), 7.30-7.50 (2H， m), 7.60-7.75 (IH, m), 8.00-8.20 (2H, m)， 8.31 (1H， brs), 11.05 (IH, s) MS (ESI, m/z): 400 (M+H) +
化合物 2— 99
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 1.05-1.30 (5H, ra), 1.30-1.65 (4H, m), 2.10- 2.30 (2H, m)， 2.75-2.85 (IH, m), 3.78 (2H, s), 6.58 (IH, d, J=3.4Hz), 7.33 (IH, d， J=3.4Hz), 7.55-7.70 (IH, m)， 7.90-8.00 (1H， m), 8.12 (IH, brs), 8.38 (IH, brs), 11.00 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 418 (M+H) +
化合物 2— 100
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) <5 ppm： 0.85-1.00 (3H, m), 1.30-2.05 (7H, m), 2.10- 2.25 (IH, m), 2.90-3.60 (3H, m), 4.40-4.70 (2H, m), 6.95-7.10 (IH, m), 7.40-7.55 (1H， m), 7.55-7.70 (IH, m), 7.80-7.95 (IH, m), ' 8.05-8.20 (IH, m), 8.35-8.50 (IH, m)， 10.43 (IH, brs), 11.00-11.20 (IH, m)
化合物 2— 1 O 1
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.10-1.30 (9H, m), 1.45-1.65 (3H, m), 2.25- 2.40 (2H, in), 3.97 (2H, s), 6.50-6.65 (1H， m)， 7.32 (IH, d, J=3.4Hz)， 7.35-7.45 (IH, m), 7.60-7.70 (IH, m)， 8.02 (IH, brs), 8.10-8.20 (IH, m), 8.26 (IH, brs), 11.02 (IH, s) " MS (ESI, m/z)： 414 (M+H) +
化合物 2— 102
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.00-1.35 (9H, m), 1.45-1.65 (3H， m), 2.25- 2.50 (2H, i), 3.98 (2H, brs), 6.50-6.65 (IH, m), 7.25-7.40 (IH, m), 7.40-7.50 (IH, m), 7.70-7.80 (1H， m), 8.01 (IH, brs), 8.25 (IH, brs), 8.35-8.50 (IH, m), 11.05 (IH, s) '
MS (ESI, m/z)： 430 (M+H) +
化合物 2— 103
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.10-1.30 (9H， m), 1.45-1.65 (3H, m), 2.25- 2.40 (2H, m), 3.97 (2H, s), 6.59 (IH, d， J=3.6Hz), 7.34 (IH, d， J=3.6Hz), 7.55-7.70 (1H， m), 7.90-8.05 (IH, m), 8.12 (IH, brs), 8.38 (IH, brs), 11.00 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 432 (M+H) +
化合物 2— 104
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 6 ppm ： 0.40-0.55 (IH, m), 0.81 (6H, d, J=6.3Hz)，
1.45-1.70 (5H, m), 2.75-2.90 (2H， m), 3.59 (2H, s)， 6.50-6.60 (IH, m),
7.25-7.35 (IH, m), 7.35-7.45 (IH, in), 7.60-7.70 (IH, m), 7.95-8.10 (2H, m), 8.29 (IH, brs), 10.97 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 414 (M+H) +
化合物 2— 105
MS (ESI, m/z)： 452 (M+H) I
化合物 2— 106
-醒 R (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.30-1.50 (2H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 2.05- 2.25 (2H, m), 2.65-2.85 (2H, m), 3.35-3.50 (1H， m), 3.60 (2H, s), 4.57 (IH, d, J-4.0Hz), 6.58 (IH, d, J=3.5Hz), 7.33 (IH, d, J=3.5Hz), 7.55- 7.65 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m), 8.12 (1H， brs), 8.38 (IH, brs), 10.96 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 420 (M+H) + 化合物 2 - 107
MS (ESI, m/z)： 434 (M+H) +
化合物 2 - 108
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 6 ppm： 0.75-0.95 (IH, m), 1.35-1.80 (5H， m), 1.95-
2.05 (IH, m), 2.75-2.85 (IH, m), 2.85-2.95 (IH, m), 3.15-3.40 (2H, m),
3.59 (2H, s)， 4.41 (IH, t， J=5.3Hz), 6.55-6.60 (IH, m), 7.30-7.35 (IH, m), 7.35-7.45 (IH, m), 7.60-7.70 (IH, m), 7.95:8.10 (2H, m), 8.30 (IH, brs), 10.98 (IH, s)
MS (ESI, m/z): 416 (M+H) +
化合物 2 - 109
1 H-NMR (CDCl3+MeOD-d4) 6 ppm： 1.25-1.8.5 (5H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 3.69 (2H, s), 6.45 (IH, d， J=3.5Hz), 7.00-7.10 (IH, in), 7.26 (1H， d, J=3.5Hz)， 8.05-8.15 (IH, m) 化合物 2—110
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 0.75-0.95 (IH, m), 1.35-1.80 (5H, m), 1.90- 2.05 (IH, m), 2.70-2.85 (IH, m), 2.85-2.95 (IH, m), 3.10-3.40 (2H, m), 3.59 (2H, s)， 4.41 (IH, t, J=5.2Hz), 6.50-6.65 (IH, m), 7.25-7.40 (IH, in), 7.50-7.70 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m), 8.10 (IH, brs), 8.38 (IH, brs): 10.94 (IH, s)
MS (ESI, m/z): 434 (M+H) +
化合物 2— 111
MS (ESI, m/z): 448 (M+H) +
化合物 2— 112
MS (ESI, m/z)： 447 (M+H) + '
化合物 2— 113
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.20-1.55 (2H, m), 1.55-1.75 (2H, m), 1.95- 2.15 (2H, m), 2.25-2.40 (1H， m), 2.75-2.90 (2H, m), 3.61 (2H, s), 6.59 (1H， d， J=3.2Hz)， 6.78 (IH, brs), 7.25-7.40 (2H， m)， 7.55-7.65 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m), 8.10 (1H， brs), 8.40 (IH, brs), 10.94 (IH, brs) MS (ESI, m/z)： 447 (M+H) +
化合物 2 - 114
1 H-NMR (DMSO-d6) <5 ppm： 1.55-1.70 (4H, m), 3.65 (2H, s)， 3.84 (4H, s)， 6.55-6.65 (IH, m)， 7.30-7. 0 (IH, m), 7.55-7.65 (1Ή, m), 7.85-7.95 (IH, m), 8.12 (IH, brs), 8.38 (IH, brs), 10.97 (IH, brs)
MS (ESI, m/z): 462 (M+H) +
化合物 2— 115 '
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 1.55-1.70 (4H, m), 2.45-2.60 (4H, m), 3.65 (2H, s), 3.84 (4H, s)， 6.55-6.65 (IH, m ), 7.20-7.40 (IH, m), 7.42 (IH, dd， J=1.9, 8.8Hz), 7.70-7.80 (IH, m), 8.01 (1H， brs), 8.25 (1H， brs), 8.34 (IH, d, J=8.8Hz), 11.02 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 460 (M+H) +
化合物 2— 116
1 H-NMR (DMSO-d6) δ ppm： 1.45-2.00 (8H, m)， 3.10-3.60 (4H， m)， 4.54 (2H, d， J=4.1Hz), 7.02 (IH, d， J=3.8Hz), 7.46 (IH, d, J=3.8Hz), 7.55-7.70 (IH, m), 7.80-7.90 (IH, m), 8.12 (IH, brs), 8.43 (IH, brs), 10.83 (IH, brs), 11.10 (IH, s)
化合物 2— 117
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 1.40-1.65 (10H, m), 2.55-2.70 (4H, m), 3.75 (2H， s), 6.57 (IH, d， J=3.4Hz), 7.33 (IH, d， J=3.4Hz)， 7.55-7.70 (IH, m), 7.90-8.00 (1H， m), 8.11 (IH, brs), 8.38 (IH, brs), 10.99 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 432 (M+H) +
化合物 2— 118
1 H-NMR (DMSO-d6) δ ppm： 2.10-2.70 (11H, m)， 3.61 (2Η,' s)， 6.55-6.65 (1H， m), 7. 5-7.40 (1H， m), 7.55-7.65 (IH, m)， 7.85-7.95 (IH, m), 8.10 (IH, brs), 8.38 (IH, brs), 10.96 (IH, brs)
MS (ESI, m/z)： 419 (M+H) +
化合物 2— 119
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 2.16 (3H, s)， 2.20-2.60 (8H, m), 3.62 (2H， s), 6.58 (IH, d, J=3.5Hz), 7.31 (1H， d, J=3.5Hz), 7.35-7.45 (IH, m),"7.60- 7.70 (IH, m), 7.95-8.15 (2H, m), 8.27 (IH, brs), 10.99 (1H， s)
MS (ESI, m/z)： 401 (M+H) +
化合物 2— 120
^-NMR (DMSO— d6) δ ppm： 0.85-1.05 (6H, m), 2.20-2.70 (9H， m), 3.61 (2H, s), 6.58 (IH, d， J-3.5Hz), 7.33 (IH, d， J=3.5Hz), 7.55-7.65 (IH, m),
7.85-7.95 (IH, m), 8.08 (IH, brs), 8.35 (IH, brs), 10.95 (IH, s)
MS (ESI, m/z): 447 (M+H) +
化合物 2— 121
MS (ESI, m/z)： 501 (M+H) +
化合物 2— 122 ,
MS (ESI, m/z)： 477 (M+H) +
化合物 2— 123
MS (ESI, m/z)： 490 (M+H) +
化合物 2— 124
MS (ESI, m/z)： 532 (M+H) +
化合物 2— 125
^-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 1.31 (3H, t, J-6.9Hz), 2.63 (4H, brs), 3.01 (4H, brs), 3.70 (2H, s), 3.99 (2H, q, J=6.9Hz)， 6.63 (1H， d， J=3.1Hz), 6.80-6.95 (4H, m)， 7.33 (1H， d, J=3.1Hz), 7.35-7.50 (IH, m)， 7.70-7.80 (IH, m), 7.99 (IH, brs), 8.25 (IH, brs), 8.34 (IH, d, J=9.0Hz), 11.04 (IH, s)
MS (ESI, m/z): 523 (M+H) +
化合物 2— 126
1 H-NMR (DMSO- d 6) δ ppm： 1.32 (3H， i， J=7.0Hz), 2.55-2.70 (4H, m), 2.90-3.10 (4H, m), 3.70 (2H, s), 3.99 (2H, q， J=7.0Hz), 6.60-6.70 (IH, m), 6.80-6.95 (4H, m), 7.30-7.45 (2H, m), 7.60-7.70 (IH, m), 8.00 (IH, brs), 8.05-8.15 (1H， m), 8.27 (1H， brs), 11.02 (IH, brs).
化合物 2— 127 ^- MR (DMSO— d6) δ ppm： 2.20-2.60 (8H, m), 3.45 (2H, s), 3.62 (2H, s), 6.50-6.60 (IH, m), 7.15-7.35 (6H, i), 7.35-7.45 (IH, m), 7.60-7.70 (IH, m), 7.90-8.15 (2H, m), 8.26 (IH, brs), 10.98 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 477 (M+H) +
化合物 2— 128
-匪 R (DMSO - d6) δ ppm： 2.20-2.60 (4H, m), 3.45 (2H, s) 3.62 (2H, s), 6.50-6.60 (IH, m), 7.20-7.40 (6H, m), 7.40-7.50' (IH, m), 7.70-7.80 (IH, m), 7.99 (1H， brs), 8.24 (IH, brs), 8.30-8.40 (IH, m), 11.01 (IH, s) MS (ESI, m/z): 493 (M+H) +
化合物 2— 129
MS (ESI, m/z)： 495 (M+H) + .
化合物 2— 130
^- R (DMS0-d6) δ ppm： 2.30-2.60 (8H, m)， 3.51 (2H， s), 3.62 (2H, s)， 6.57 (IH, d, J=3.1Hz), 7.10-7.20 (2H， m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.35-7.45 (1H， m), 7.55-7.65 (1H， m), 7.85-7.95 (IH, m), 8.08 (IH, brs), 8.34 (IH, brs), 10.95 (IH, s)
MS (ESI, m/z): 513 (M+H) +
化合物 2 - 131
XH-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 2.25-2.60 (8H, in), 3.48 (2H, s), 3.63 (2H, s), 6.58 (IH, d， J=3.7Hz), 7.00-7.20 (3H, m)， 7.30-7.40 (2H， m), 7.50-7.65 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m), 8.07 (IH, brs), 8.34 (1H， brs), 10.95 (IH, s)
MS (ESI, m/z): 513 (M+H) +
化合物 2— 132 '
^-NMR (DMSO— d6) δ ppm： 2.20-2.60 (8H, m), 3.43 (2H, s), 3.62 (2H, s)， 6.50-6.65 (1H， m), 7.05-7. 0 (2H, m)， 7.20-7.40 (3H, m), 7.55-7.65 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m)， 8.07 (1H， brs), 8.34 (IH, brs), 10.94 (IH, s) MS (ESI, m/z): 513 (M+H) +
化合物 2— 133 ' XH-NMR (DMS0-d6) 6 ppm： 2.25-2.60 (8H, m)， 3.42： (2H, brs), 3.6'2 (2H， s), 3.73 (3H, s), 6.58 (IH, d, J=3.5Hz), 6.75-6.95 (3H, m)， 7.15-7.30 (IH, m)， 7.32 (IH, d， J=3.5Hz), 7.55-7.65 (1H， m), 7.85-7.95 (IH, m),
8.07 (IH, brs), 8.34 (IH, brs), 10.95 (IH, s) '
MS (ESI, m/z)： 525 (M+H) +
化合物 2— 134
— NMR (DMSO- d6) δ ppm： 2.20-2.65 (8H, m), 3.25-3.45 (2H, m), 3.62 (2H, s)， 3.72 (3H, s), 6.57 (IH, brs), 6.80-6.95 (2H, m), 7.10-7.25 (2H, m), 7.32 (IH, brs), 7.50-7.65 (IH, ra)， 7.85-8.00 (IH, m)， 8.07 (IH, brs), 8.34 (IH, brs), 10.94 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 525 (MiH) + .
化合物 2— 135
^- MR (DMS0-d6) δ ppm： 2.25-2.60 (8H, m), 3.38 (2H, s), 3.62 (2H, s)， 3.71 (6H, s), 6.30-6.40 (IH, m), 6.40-6.55 (2H, m)， 6.58 (1H， d, J=3.4Hz), 7.32 (IH, d, J-3.4Hz), 7.55-7.65 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m),
8.08 (IH, brs), 8.35 (IH, brs), 10.95 (1H， s)
MS (ESI, m/z)： 555 (M+H) +
化合物 2 - 136
一 NMR (D S0-d6) δ ppm： 2.25-2.65 (8H, m), 3.49 (2H, s), 3.63 (2H， s)， 6.50-6.65 (IH, m), 7.30-7.45 (2H, m), 7.50-7.80 (2H, m), 7.85-8.00 (IH, m), 8.00-8.20 (IH, m), 8.25-8.55 (3H, m), 10.95 (IH, s)
MS (ESI, m/z): 496 (M+H) +
化合物 2 - 137
XH-NMR (DMSO- d6) δ ppm： 2.30-2.60 (8H, m), 3.50 (2H, s)'， 3.64 (2H, s), 6.55-6.65 (IH, m), 7.25-7.40 (3H, m), 7.55-7.65 (IH, m), 7.85-8.00 (IH, m), 8.00-8.15 (IH, m), 8.25-8.45 (IH, m)， 8.45-8.60 (2H, m), 10.95 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 496 (M+H) +
化合物 2— 138 MS (ESI, m/z)： 539 (M+H) +
化合物 2— 139
MS (ESI, m/z): 571 (M+H) +
化合物 - 140
- NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 1.98 (3H, s), 2.35-2.55 (4H, m), 3.35-3.55 (4H, m), 3.68 (2H, s)， 6.61 (IH, d， J=3.5Hz), 7.34 (IH, d, J-3.5Hz), 7.55- 7.70 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m), 8.11 (IH, brs), 8.38 (IH, brs), 10.97 (IH, s)
化合物 2- 141
^- MR (DMSO-d 6 ) 6 ppm： 2.35-2.65 (4H, m), 3.50-3.80 (4H, m), 6.55- 6.70 (IH, m), 7.30-7.50 (6H, m)， 7.55-7.7.0 (IH, m), 7.85-8.00 (IH, m), 8.12 (IH, brs), 8.39 (IH, brs), 10.97 (1H， s)
MS (ESI, m/z)： 509 (MIH) +
化合物 2-142
^- MR (DMSO-d 6) δ ppm： 1.38 (9H, s)， 2.35-2.50 (4H, m), 3.66 (2H, s), 6.61 (IH, d, J=3.4Hz), 7.34 (IH, d, J=3.4Hz) , 7.55-7.70 (IH, m), 7.85- 8.00 (IH, m), 8.11 (1H， brs), 8.38 (IH, brs), 10.97 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 505 (M+H) +
化合物 2— 143
^- MR (CDC13) δ ppm： 2.35-2.80 (12H, m), 3.67 (2H, s), 5.12 (2H， s)， 5.70 (IH, brs), 6.35-6.45 (IH, m), 6.48 (1H， brs), 6.95-7.10 (IH, m), 7.20-7.45 (6H, m), 8.10-8.25 (IH, m), 10.72 (IH, brs)
化合物 2— 144
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 3.45-3.60 (2H, m), 3.60-3.80 ' (2H, m), 4.00- 4.20 (2H, m), 4.67 (2H, s)， 5.11 (2H, m), 6.62 (IH, d, J=3.1Hz), 7.25- 7.45 (6H, m), 7.50-7.65 (IH, m), 7.85-8.00 (IH, m), 8.08 (IH, brs), 8.36 (1H， brs), 11.01 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 553 (M+H) +
化合物 2— 145 1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm： 1.60-1.80 (3H, m)， 2.20-2.80 (10H, m); 3.75 (2H, s), 6.57 (1H, d, J=3.5Hz), 7.32 (1H, d， J=3.5Hz), 7.55-7.65 (1H, m) 7.85-8.00 (1H, m)， 8.10 (1H, brs), 8.40 (1H, brs), 11.00 (1H, brs)
5 実施例 4
5—フルオロー 3 - (4—ヒドロキシ— 3—モルホリン— 4ーィルメチルベンゾ ィルァミノ） ベンゾフラン _ 2—カルボキサミド （化合物 3— 1)
33 -- ((44——ベベンンジジルルォォキキシシーー 33——モモルルホホリリンン一一 44 __
Figure imgf000174_0001
ノノ）） —— 55——フフルルォォロロベベンンゾゾフフラランン—— 22——力力ルルポポキキササミミドド（（化化合合物物 11一一 22 00 22
1100 ..，， 00..002266gg))ををテテトトララヒヒドドロロフフラランン（（33mmLL))にに溶溶かかしし、、 11..00 %%パパララジジウウムム炭炭素素 （（5500%%wweett,, 00..002255gg)) をを加加ええ、、 室室温温水水素素雰雰囲囲気気下下ににてて 66時時間間,,撹撹拌拌ししたた。。 触触媒媒をを濾濾去去後後、、 濾濾液液をを 減減圧圧下下濃濃縮縮ししてて得得らられれたた残残留留物物ををメメタタノノーールルににててココンンデディィシショョニニンンググししたた SSCCXX イイオオンン交交換換カカララムム （（ァァルルゴゴノノーートト社社製製 ll gg、、 溶溶出出溶溶媒媒：：メメタタノノーールル）） ににてて精精製製しし 、、 表表題題化化合合物物 ((OO..OOllgg))をを得得たた。。
1155 11 HH--NNMMRR ((CCDDCC1133)) δδ ppppmm：： 22..4455--22..8800 ((44HH,, mm)),, 22..9966 ((11HH,, bbrrss)),, 33..6655--44..0000 ((66HH,, mm)),, 55..7788 ((11HH,, bbrrss)),, 66..4433 ((11HH,, bbrrss)),, 66..9900--77..0000 ((11HH,, mm)),, 77..1155--77..2255 ((11HH,, mm)),, 77..3355--77..4455 ((11HH，， mm)),, 77..7700--77..8800 ((11HH,, mm)),, 77..8855--77..9955 ((11HH，， mm)),, 88..3300-- 88..4400 ((11HH,, mm)),, 1100..7733 ((11HH,, bbrrss))
2200 33—— （（44一一べべンンジジルルォォキキシシ—— 33 __モモルルホホリリンン一一 44ーーィィルルメメチチルルベベンンゾゾィィルルアアミミ ノノ）） __ 55——フフルルォォロロベベンンゾゾフフラランン __ 22 __カカルルポポキキササミミドド （（化化合合物物 11——220022)) のの 代代わわりりにに、、 33—— ((44——ベベンンジジルルォォキキシシ—— 33——モモルルホホリリンン一一 44——ィィルルメメチチルルベベンンゾゾ ィィルルァァミミノノ）） 一一 55,, ジジフフルルォォロロベベンンゾゾフフラランン一一 22——カカルルポポキキササミミドド （（化化合合物物
11 --220033)) ,, 33—— ((44——ベベンンジジルルォォキキシシーー 33——モモルルホホリリンン—— 44——ィィルルメメチチルルべべ ''2255 ンンゾゾィィルルァァミミノノ）） 一一 66——メメチチルルベベンンゾゾフフラランン一一 22——力力ルルポポキキササミミドド （（化化合合物物 11——
220044)) 、、 33—— （（44一一ベベンンジジルルォォキキシシ—— 33——モモルルホホリリンン一一 44ーーィィルルメメチチルルベベンンゾゾ ィィルルァァミミノノ）） 一一 66——メメトトキキシシベベンンゾゾフフラランン—— 22——カカルルポポキキササミミドド （（化化合合物物 11——22 0055)) 、、 NN—— （（22——力力ルルババモモイイルル __ 55 __フフルルォォロロベベンンゾゾフフラランン一一 33——ィィルル）） イイソソ フフタタルルアアミミドド酸酸べべンンジジルル ((化化合合物物 11——223355)) 、、 33一一 {{44一一 [[33 -- ((22——力力ルルババ モイルー 5， 7—ジフルォロベンゾフラン一 3—ィルカルバモイル） ベン'ジル] ピぺラジン— 1ーィル } プロピオン酸べンジル （化合物 2— 53) 、 4— [3— (2—力ルバモイルー 5， 7—ジフルォ口べンゾフラン一 3—ィルカルバモイ ル） ベンジル] 一 3—ォキソピペラジン一 1一力ルボン酸べンジル （化合物 2— 55) および 4一 [5— （2—力ルバモイルー 5, 7—ジフルォロベンゾフラン —3—ィルカルバモイル） フラン一 2—ィルメチル] 一 3—ォキソピペラジン一 1一力ルボン酸べンジル （化合物 2— 144) を用い'、 実施例 4と同様の方法に より、 化合物 3— 2〜3— 8を合成した。 これらを表 4に示した。
〔表 4〕
Figure imgf000175_0001
化合物 3— 2〜 3 _ 8の物性値を以下に示した。
化合物 3— 2
-醒 R (CDCl3+MeOD-d4) 6 ppm： 2.50-2.80 (4H, m), 3.70-3.85 (4H, m), 3. 83 (2H, s)， 6.90-7.10 (2H, m)， 7.70-7.90 (2H, ) , 8.05-8.15 (1H， ni) 化合物 3 - 3
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm： 2.50 (3H, s)， 2.40-2.80 (4H， m), 3.70-3.85 (4H, m), 3.82 (2H, s), 5.54 (1H， brs), 6.36 (IH, brs), 6.90-6.95 (IH, m), 7.10-7.25 (2H, m), 7.75-7.80 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m)， 8.45-8.55 (IH, m), 10.80 (1H， brs)
化合物 3— 4
1 H-NMR (CDC13) δ ppm： 2.40-2.80 (4H, m), 2.99' (IH, brs), 3.70-3.85 (6H， m), 3.89 (3H, s)， 5.52 (IH, brs), 6.30 (1H， brs), 6.85-7.00 (3H, m)， 7. 70-7.80 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m), 8.50-8.60 (IH, m), 10.86 (IH, brs) 化合物 3— 5
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ppm： 7.35-7.50 (IH, m), 7.62-7.80 (2H, m), 7.90-8.0 9 (2H, m), 8.15-8.35 (3H, m), 8.60 (IH, s), 11.13 (IH, s) , 12.80-13.78 (IH, br)
化合物 3 - 6
1 H-NMR (MeOD-d4) δ ppm： 2.40-2.85 (6H， m), 2.95-3.20 (4H， m), 3.70 (2H, s), 7.15-7.30 (IH, m), 7.45-7.65 (2H, m), 7.85-8.10 (3H， m)
化合物 3— 7
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm： 2.85-2.95 (2H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 4.62 (2H, s)， 7.50-7.70 (3H, m), 7.75-8.00 (3H， m), 8.10 (IH, brs), 8.37 (IH, brs), 10.99 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 429 (M+H) +
化合物 3— 8
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d ppm： 2.60-2.85 (IH, m) , 2.93 (2H, i， J=5.5Hz), 3.29 (2H, s), 3.39 (2H, t, J=5.5Hz), 4.62 (2H, s)， 6.60 (IH, d， J=3.4Hz), 7.34 (IH, d， J=3.4Hz), 7.50-7.65 (IH, m), 7.85-8.00 (IH, m)， 8.11 (IH, brs), 8.39 (IH, brs), 10.99 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 419 (M+H) + 実施例 5 5, 7—ジフルオロー 3— [5- (4—メチルピペラジン一 1—カルボニル） フ ラン一 2—力ルポニル] ァミノべンゾフラン一 2—力ルポキサミド （化合物 4一 1)
二塩化フラン一 2， 5—ジカルポニル（0.073g)のテトラヒドロフラン（3ml)溶液 に、 氷冷下 3—アミノー 5, 7—ジフルォロベンゾフラン一 2—カルボキサミド (0.08g)、 N， N—ジメチルァニリン（0.096ml)を順次加え、 室温にてー晚撹拌し た。 反応混合物に 1—メチルピペラジン（0.085H1L)を加え、 3時間撹拌した。 反 応混合物に水及び酢酸ェチルを加え、 有機層を分離後、 水で洗浄した。 得られた 有機層を 2mol/L塩酸にて抽出し、 水層を酢酸ェチルにて洗浄した。 得られた水 層を飽和炭酸ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした後、 酢酸ェチルを加え、 有 機層を分離後、 7K、 飽和炭酸ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて溶媒を留去し、 得られた残留物をァ ミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサンノ酢酸 ェチル =9Ζ1— 0 1) にて精製し、 表題化合物 (0.004g)を得た。 構造式を表 5に示した。
^- MR (CDCl3+MeOD-d4) δ ppm： 2.30-2.65 (6H, m), 2.37 (3H, s)， 3.95-4. 20 (2H， m)， 7.00-7.10 (1H, m)， 7.20 (1H, d, J=3.5Hz), 7.35 (1H, d， J-3.5 Hz), 8.10-8.25 (1H, m) 1—メチルピペラジンの代わりに 1一ベンジルピペラジンを用い、 実施例 5と 同様の方法により、 3— [5— (4—ベンジルピペラジン一 1—カルボニル） フ ラン一 2—力ルポニル] ァミノ一 5, 7—ジフルォロベンゾフラン一 2—力ルポ キサミド （化合物 4— 2) を合成した。 構造式を表 5に示した。
- NMR (CDCl3+DMS0-d6) δ ppm： 2.50-2.70 (4H, m), 2.88 (2H， s)， 3.55-3. 65 (2H, in), 3.90-4.10 (2H, m), 6.04 (1H, brs), 6.69 (1H, brs), 7.00-7.40 (8H, m), 8.15-8.25 (1H， m) 実施例 6
5一 (2—力ルバモイルー 5， 7ージフルォロベンゾフラン一 3—ィルカルバモ ィル） フラン一 2—カルボン酸 （化合物 5— 1)
二塩化フラン一 2， 5 _ジカルボニル（0.073g)のテトラヒドロフラン（3ml)溶液 に、 氷冷下 3—アミノー 5, 7—ジフルォロベンゾフラン一 2 _カルポキサミド (0.08g)、 N， N—ジメチルァニリン（0.096ml)を順次加え、 室温にてー晚撹拌し た。 反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸ェチルを加え、 水層を分離 後、 酢酸ェチルで洗浄した。 得られた水層に 2molZL塩酸を加え、 析出物を濾取 した。 水、 メタノールで順次洗浄し、 表題化合物 (0.018g)を得た。 構造式を表 5 に示した。
^- MR (DMS0-d6) 6 ppm： 7.40 (1H, d, J=3.8Hz), 7.47 (1H, d， J=3.8Hz), 7.55-7.65 (1H， m), 7.75-7.90 (1H, m), 8.09 (1H, brs), 8.36. (1H, brs), 11 .09 (1H, brs), 13.69 (1H, brs) 実施例 7
5—フルオロー 3— [3- (1—ヒドロキシェチル） ベンゾィルァミノ] ベンゾ フラン— 2—力ルポキサミド （化合物 6— 1)
3 - (3—ァセチルペンゾィルァミノ） 一 5 _フルォロベンゾフラン一 2—力 ルポキサミド（化合物 1— 2 3 6， 0.045g)、 テトラヒドロフラン（5mL)及びメ夕 ノール (3mL)の混合物に、 水素化ホウ素ナトリウム（0.02g)を加え、 室温にて 2時 間撹拌した。 反応混合物に水を加え、さらに 1時間撹拌した。 反応混合物を減圧 濃縮して得られた残留物に水及び酢酸ェチルを加え、 有機層を分離後、 飽和食塩 水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて溶媒を留去し、 得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン/酢 酸ェチル =3ノ1一 0Z1) にて精製し、 表題化合物 (0.038g)を得た。 構造式を 表 5に示した。
一匪 R (CDC13) δ ppm： 1.54 (3H, d, J-6.5Hz), 3.47 (1H, d， J=4.0Hz), 4. 95-5.05 (1H, m)， 6.48 (1H, brs), 6.65 (1H, brs), 7.15-7.25 (1H， m), 7.3 5-7.55 (2H, in), 7.60-7.70 (1H, m), 7.85-7.95 (1H， m), 8.00-8.10 (1H, m), 8.30-8.40 (1H， m), 10.96 (1H, brs) 3— (3—ァセチルベンゾィルァミノ) — 5—フルォロベンゾフラン一 2 _力 ルポキサミド （化合物 1— 2 36) の代わりに、 3— （5—ァセチルフラン一 2 一力ルポニル） アミノー 5—フルォロベンゾフラン一 2—カルボキサミド （化合 物 1— 304) を用い、 実施例 7— 1と同様の方法により、 5—フルオロー 3—
[5— (1—ヒドロキシェチル） フラン一 2—力ルポニル] ァミノべンゾフラン —2—カルポキサミド （化合物 6— 2) を合成した。 構造式を表 5に示した。 XH-NMR (CDC13) δ ppm： 1.63 (3H, d, J=6.6Hz); 3.34 (1H, d, J=2.5Hz), 4.90-5.05 (1H， m)， 6.09 (1H, brs), 6.44 (1H, d, J=3.5Hz), 6.51 (1H, brs), 7.15-7.25 (1H， m)， 7.23 (1H, d, J=3.5Hz)， 7.30-7.40 (1H, m)， 8.30- 8.40 (1H, m)， 10.88 (1H, brs) 実施例 8
5, 7—ジフルオロー 3— [3— (1H—テトラゾール— 5—ィル) ベンゾィル ァミノ] ベンゾフラン一 2—力ルポキサミド （化合物 7— 1)
3— （3—シァノベンゾィルァミノ） 一 5, 7—ジフルォロベンゾフラン一 2 一力ルポキサミド（化合物 1— 2 06, 0,12g)、 アジ化ナトリウム（0.093g)、 ト リメチルアミン塩酸塩 (0.101 g)及び 1—メチル— 2—ピロリドン（3mL)の混合物 を 1 30°Cにて一晩撹拌した。 反応混合物に水 (7niL)を加え、 さらに濃塩酸を加 え、 酸性とした後、 室温にて 1時間撹拌した。 析出物を濾取し、 得られた粗生成 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレンノメタノ一 ル = 1 9/1一 5Z1) にて精製し、 表題化合物（0.046g)を得た。 構造式を表 5 に示した。
- NMR (DMS0- d6) δ ppm： 7.55-7.65 (1H, m), 7.70-7.90 (2H， m)， 8.08 (1H, brs), 8.10-8.20 (1H, m), 8.25-8.35 (1H， m), 8.34 (1H, brs), 8.65-8.75 (1H, m), 11.08 (1H, brs) 実施例 9
7—エトキシ一 5—フルオロー 3 _ (4—フルォ口べンゾィルァミノ） ベンゾフ ラン一 2—力ルポキサミド （化合物 8— 1) 5—フルオロー 3— （4一フルォ口べンゾィルァミノ） 一 7—ヒドロキ ベン ゾフラン— 2—カルポキサミド（化合物 1一 1 7 8， 0.08g)、 炭酸カリウム (O.lg)及び N, N—ジメチルホルムアミド（2mL)の混合物に、 室温にてョ一ドエ タン（0.029mL)を加え、 60°Cにて一晩撹拌した。 反応混合物に水を加え、 析出 物を濾別し、 表題化合物（0.04g)を得た。 構造式を表 5に示した。
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ppm ： 1.43 (3H, t, J=7.1Hz), 4.26-4.36 (2H, m), 7.05-7.15 (1H, m)， 7.35-7.50 (3H, m), 7.90-8.25 (4H, m)， 10.89 (1H, s) 実施例 10
5, 7ージフルオロー 3— (5—ピペラジン一 1ーィルメチルフラン一 2—カル ポニル） ァミノべンゾフラン一 2—力ルポキサミド （化合物 9— 1)
4一 [5— （2—力ルバモイル— 5， 7—ジフルォ口べンゾフラン一 3—ィル 力ルバモイル） フラン一 2—ィルメチル] ピぺラジン— 1—カルボン酸 t e r t—プチル (化合物 2— 142, 0.44g)の 4molZL塩化水素酢酸ェチル溶液（18mL) を室温にて 4時間撹拌した。 反応混合物を減圧下にて溶媒を留去し、 得られた残 留物を酢酸ェチル、 メタノール及び 1 mo 1/L水酸化ナトリゥム水溶液に溶かし、 室温にて 20分間撹拌した。 反応混合物に水及び酢酸ェチルを加え、 有機層を分離 後、 減圧下にて溶媒を留去し、 表題化合物 (0.166g)を得た。 構造式を表 5に示し た。
1 H-NMR (DMS0-d6) δ 卯 m： 2.30-2.50 (4H， m), 2.65-2.80 (4H, m), 3.59 (2H, s), 6.50-6.65 (1H, m), 7.25-7.40 (1H, m)， 7.50-7.65 (1H, m), 7.85- 8.00 (1H， m), 8.06 (1H, brs), 8.39 (1H, brs) 実施例 1 1
6—クロロー 3— (4一フルオロー 3—モルホリン一 4ーィルメチルベンゾィル ァミノ） ベンゾフラン一 2—カルポキサミド （化合物 10— 1)
4一フルオロー 3—メチル安息香酸（O.lg)、 N—ブロモスクシンィミド (0.121g) 過酸化ベンゾィル（0.021g、 25%含水）及び四塩化炭素の混合物を 4 時間加熱還流した。 不溶物を濾去し、 得られた濾液を減圧下にて濃縮し、 得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン：'酢酸ェ チル =9 ： 1-4： 1 ：酢酸 1%添加） にて精製し、 3—ブロモメチル—4ーフ ルォロ安息香酸 (0.151g)を得た。
得られた 3—プロモメチルー 4一フルォロ安息香酸と塩化チォニル（2mL)の混 合物に室温にて N, N—ジメチルホルムアミド （1滴） を加え、 80 にて2.5時間 撹拌した。 反応混合物を減圧下にて濃縮し、 得られた残留物を再びテトラヒドロ フラン（lmL)に溶かし、 得られた溶液を 3—アミノー 6—クロ口べンゾフラン一 2一力ルポキサミド（0. lg)、 ジメチルァニリン（0.19mL)及びテトラヒドロフラン (2mL)の混合物に加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 析出物 を濾取し、 3.— （3—ブロモメチル一4一フルォ口べンゾィルァミノ） 一 6—ク ロロべンゾフラン一 2 _カルポキサミド （0.042g) を得た。
得られた 3_ (3—ブロモメチル _4一フルォ口べンゾィルァミノ） —6—ク ロロべンゾフラン一 2 _カルポキサミド、 モルホリン （0.009 ） 、 PS-NMM (登 録商標） 樹脂 （アルゴノ一ト社製、 100〜200メッシュ、 1%ジビニルベンゼン、 1. 98匪 ol/g樹脂、 0. 1 52 g) 及び 1—メチルー 2—ピロリドン（2mL)の混 合物を 80°Cにて 1時間撹拌した。 室温に放冷した後、 TMI—イソシアナ一ト （ 登録商標） （ミモ 1 プ社製、 D- type、 100/ mol/uni t、 2units) を加え、 80 °Cにて 2時間撹拌した。 反応混合液をメタノールにてコンディショニングした SCXイオン交換カラム （ァルゴノート社製、 2g、 洗浄溶媒： N， N-ジメチルホルム アミド、 溶出溶媒： 2molZLアンモニアメタノール溶液） にて精製し、 表題化合 物 (0.024g)を得た。 構造式を表 5に示した。
1 H-NMR (DMS0- d6) δ ppra： 2.35-2.50 (4H, m), 3.50-3.70 (6H, m), 7.35- 7.50 (2H, m), 7.70-7.80 (1H， m), 7.90-8.15 (3H, m), 8.15-8.35 (2H, m), 11.05 (1H, s)
MS (ESI, m/z) ： 432 (M+H) + 実施例 12
3— [5— (3—ジメチルァミノメチルフエニル） フラン一 2—力ルポニル] ァ ミノー 5， 7—ジフルォロベンゾフラン一 2—カルポキサミド （化合物 1 1一 1 )
3 - [5 - (3—クロロメチルフエニル) フラン一 2—力ルポニル] アミノー 5, 7—ジフルォロベンゾフラン— 2—力ルポキサミド （化合物 1— 3 1 6, 0.041g) 、 ジメチルァミン塩酸塩 (0.0282g) 、 PS-醒 M' (登録商標) 樹脂 （アル ゴノート社製、 100〜200メッシュ、 1 %ジビニルベンゼン、 1.98匪 ol/g樹脂、 0.1 4g) 及び 1—メチル—2—ピロリドン（2mL)の混合物を 80°Cにて 7.5時間撹 拌した。 室温に放冷した後、 TMI—イソシアナ一ト （登録商標） （ミモト一プ社 製、 D- type、 lOO mol/unit, 3units) を加え、 80°Cにて 4時間撹拌した。 反 応混合液をメタノールにてコンディショニングした SCXイオン交換カラム （アル ゴノート社製、 2g、 洗浄溶媒.： N， N-ジメチルホルムアミド、 溶出溶媒： 2mol/ . アンモニアメタノール溶液） にて精製し、 表題化合物（0.0045g)を得た。 構造式 を表 5に示した。
ー丽 R (DMS0-d6) δ ppm： 2.18 (6H, s)， 3.47 (2H, s), 7.20-7.40 (2H, m), 7.40-7.55 (2H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.75-7.90 (2H, m), 7.95-8.10 (1H, m), 8.16 (1H, brs), 8.39 (1H, brs), 11.30 (1H, s)
MS (ESI, m/z) ： 440 (M+H) +
3— [5- (3—クロロメチルフエニル） フラン一2—力ルポニル] アミノー 5， 7—ジフルォロベンゾフラン一 2—カルポキサミド （化合物 1— 316) の 代わりに、 N— (2—力ルバモイルー 5, 7—ジフルォロベンゾフラン一 3—ィ ル） 一 6— （3—クロロメチルフエノキシ) ニコチンアミド （化合物 1—357 ) を用い、 実施例 12と同様の方法により、 N— (2—力ルバモイルー 5， 7— ジフルォロベンゾフラン一 3—ィル） 一6— （3—ジメチルアミノメチルフエノ キシ） ニコチンアミド （化合物 1 1一 2) を合成した。 構造式を表 5に示した。 ^- MR (DMS0- d6) d ppm： 2.17 (6H, brs), 3.44 (2H, brs), 7.05-7.30 (4H, m), 7.35-7.80 (3H, m), 8.07 (1H, brs), 8.34 (1H, brs), 8.35-8.50 (1H, m), 8.75-8.85 (1H, m), 10.88 (1H, brs)
Figure imgf000183_0001
試験例 1
ヒトアデノシン A2A受容体阻害作用試験 .
1) ヒトアデノシン A2A受容体発現細胞の作成
対数増殖期の CH0-K1細胞をトリプシン処理し、 10%ゥシ胎仔血清 （三光純薬社 製） を含む D- MEM/F- 12 培地 (インピトロジェン社製) で浮遊状態にした。 これ に 0PTI-MEM I (インビトロジェン社製） で調製したヒトアデノシン A2A受容体 発現用のプラスミドとトランスフエクシヨン試薬 Lipofectamine 2000 (インビ トロジェン社製） の混合液を加えた。 この細胞懸濁液をポリ- D-リジンコートの 96 ゥエルプレートへ細胞 5 X 1 04個/ well でまき、 37° (：、 5%C02の条件下で 24〜30時間培養後、 試験に使用した。
2) ヒトアデノシン A2A受容体阻害活性の測定
試験化合物をまずジメチルスルホキシドで溶解した後、 細胞由来のリガンドで あるアデノシンを不活化するアデノシンデァミナ一ゼ 2.5 ユニット/ inL (カルビ オケム社製） およびホスホジエステラ一ゼ阻害剤である Rolipram (シグマ社 製） 30 Μを含む D-MEM/F- 12培地で調製した。
細胞を D- MEM/F- 12培地 150 L/we 11で 2回洗浄し、 試験化合物を 50 Lずつ加え た。. 37°C、 5%C〇2下で 10分間培養後、 アデノシンデァミナーゼおよび Rolipram を含む D- MEM/F- 12培地で調製した 1.2nMの 5 ' —N—ェチルカルポキシアミドア デノシン （NECA ;シグマ社製） を 50 Lずつ加え、 37°C、 5%C02下で 25分間培 養した。 この反応の停止およびそれ以降の cAMPの測定は、 アプライドバイオシス テムズ社製の cAMPェンザィムィムノアッセィキットを用いて行った。 化学発光の 検出は Microplate Luminometer TR717(アプライドバイオシステムズ社製）を使用 した。
NECA刺激 cAMP産生に対する試験化合物の阻害率および K iを以下の式に従って 算出した。
阻害率 （％) = [1— { (NECAと試験化合物共存下での cAMP量一アデノシンデ アミ^ "一ゼおよび Rolipramを含む D- MEM/F- 12培地のみの cAMP量） Z (NECA単独刺 激の cAMP量ーァデノシンデァミナーゼおよび Ro 1 i pr amを含む D- MEM/F- 12培地のみ の cAMP量） } ] X 1 0 0
また試験化合物と同一プレートで測定、 算出した NECAに対する Kmを用い、 阻 害定数 K iを、 以下の式に従って算出した。
K i = I C50/ { 1 + (6 X 1 01 °/Km) }
その結果を下記の表 6に示した。 P T/JP2005/001168
183
〔表 6〕
Figure imgf000185_0001
試験例 2
ハロペリドール誘発カタレプシ一に対する作用
薬物誘発パーキンソンモデルを用いて化合物のパーキンソン病治療薬としての 有用性を評価した。 パーキンソン病は、 黒質から線条体に投射するドパミン神経 細胞の変性 ·脱落を伴い、 線条体のドパミン量が著明に減少することによって引 き起こされる運動機能障害である。 ラットにドパミン D2受容体遮断作用のある八 口ペリドールを投与すると、 ドパミン性神経伝達を遮断するためパーキンソン様 症状の一つである力タレプシーを起こす。
雄性ラット（Crj : CD (SD) IGS、 体重 210- 260g、 日本チャールズ ·リバ一株式会 社)、 1群 3- 5匹に、 ドパミン D2拮抗薬ハロペリドール （セレネース注射液、 大日 本製薬株式会社） lmg/kgを腹腔内投与し、 その 5時間後に力タレプシ一症状を水 平棒試験 (Morel l i and Chi ara, Eur. J. Pharmacol . 117 : 179-185 (19.85) )を 用いて測定した。 被験化合物 （10mg/kg) は、 PEG400に溶解し力タレプシー症状 観察の 2時間前に経口投与した。 また対照群として、 PEG400を同様に経口投与し た。 ラットの両前肢を高さ 10-12cmに設定した棒 （直径 3ram) に懸け静止したとき から両前肢が棒から落ちるまでの時間を測定し、 力タレプシ一持続時間とした。 最大 180秒まで測定し、 結果を表 7に示した。
〔表 7〕
Figure imgf000186_0001
本発明の化合物は、 優れた力夕レプシ一改善作用を示し、 パーキンソン病治療 薬としての有用性が確認された。
〔産業上の利用可能性〕
一般式 (I) で表される化合物は、 優れたアデノシン A 2 A受容体拮抗作用を有 するのでアデノシン A2 A受容体が媒介する疾患、 例えば、 運動機能障害、 うつ 病、 不安症、 認知機能障害、 脳虚血性障害、 レストレスレツダス症候群などの治 療または予防剤として有用である。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 (I) ：
Figure imgf000187_0001
〔式中、
R1は、 水素原子または低級アルキル基であり ；
R2は、 以下の a) 〜o) ： '
a) 低級アルキル基、
b) ハロ低級アルキル基、
c) ヒドロキシ低級アルキル基、
d) シクロアルキル基、
e) ァリ一ルシクロアルキル基、
f ) ヘテロシクロアルキル基、
g) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5からなる群から選択される 1〜 5個の基で置換されるァリール基、
h) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5からなる群から選択される ；!〜 5個の基で環が置換されるァラルキル基、
i) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5からなる群から選択される 1〜 5個の基で環が置換されるァリ一ルアルケニル基、
j ) 低級アルコキシ基または低級ァシルォキシ基から選択される基で置換され る低級アルキル基、
k) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5からなる群から選択される 1〜 5個の基で環が置換されるァリ一ルォキシ低級アルキル基、
1) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5からなる群から選択される 1〜 5個の基で環が置換されるァラルキルォキシ低級アルキル基、 h n Ή p q o■
m 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5からなる群から選択される 5個の基で環が置換されるァリ一ルスルファニル低級アルキル基、 n 非置換もしくは X6、 X7および X8からなる群から選択される 1〜3個の 基で環が置換されるへテロァリール基、 または
o 非置換もしくは X6、 X7および X8からなる群から選択される 1〜3個の 基で環が置換されるへテロァリール低級アルキル基であり ；
X 、 X2、 X3、 X4および X5は、 それぞれ独立して、 以下の a)
Figure imgf000188_0001
a ハロゲン原子、
b 低級アルキル基、
c ハロ低級アルキル基、
d シクロアルキル基、
e 低級アルコキシ基、
ハロ低級アルコキシ基、
シクロアルキルォキシ基、
ヘテロシクロアルキルォキシ基、
低級アルコキシ低級アルコキシ基、
ヒドロキシ低級アルキル基、
水酸基、
Figure imgf000188_0002
カルボキシ基、
低級アルコキシカルポニル基、
ァラルキルォキシカルポニル基、
低級ァシル基、
シァノ基、
一 A1— NR20R21、
一 A2 - SR22、
s 一 S02NR23R24、
t 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級ァレキル基、 低級アルコキシ基、 八口低級アルコキシ基およびジ低級アルキル ァミノ低級アルキル基から独立して選択される 1〜 3個の基で置換されるフエ二 ル基、
U) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキル アミノ低級アルキル基から独立して選択される 1〜 3個の基で環が置換されるフ エノ千シ基、
v) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキル ァミノ低級アルキル基から独立して選択される 1〜 3個の基で置換されるへテロ ァリール基、
w) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 八口低級アルコキシ基およびジ低級アルキル ァミノ低級アルキル基から独立して選択される 1〜 3個の基で環が置換されるへ テロアリールォキシ基、 または
X) ァリール基もしくはヘテロァリール基から選択される基で置換される低級 アルコキシ基を表すか、
あるいは X1、 X2、 X3、 X4および X5のうち 2つが隣接する場合、 それらが 一緒になつて— O (CH2) mO—、 -0 (CH2) n―、 または— （CH2) P- で表される基を形成し；
R2Qおよび R21は、 それぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 シクロ アルキル基、 ヘテロシクロアルキル基、 橋かけ環状炭化水素基、 ヘテロァリール 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級ァシル基、 低級アルコキシカルポニル基、 ァラルキルォキシ力ルポ二ル基ま たはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基を表すか、 あるいは R2Qおよび R21 が、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて、 非置換あるいは以下の a) 〜p) からなる群： - a) 低級アルキル基、
b) シクロアルキル基、
c) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基および八口低級アルコキシ基から独立して選択 される 1〜 3個の基で置換されるフエニル基、 ' d) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択 される 1〜3個の基で環が置換されるァラルキル基、 または環の隣接する炭素原 子が、 一 0— （C H2) m—〇一で置換されるァラルキル基、
e ) ヘテロァリール基、
f ) ヘテロァリール低級アルキル基、 '
g) τΚ酸基、 低級アルコキシ基、 カルボキシ基、 ァラルキルォキシカルポニル 基、 環状アミノカルポニル基またはジ低級アルキルアミノ基から選択される基で 置換される低級アルキル基、
h) 水酸基、
i ) ォキソ基、
j ) 低級アルコキシカルボ二ル基、
k) ァラルキルォキシカルボニル基、
1 ) 力ルバモイル基、
m) 低級ァシル基、
n) ベンゾィル基、
o ) ジ低級アルキルアミノ基、 および
P ) ジフエニルメチレン基
から独立して選択される 1〜 2個の基で置換される環状アミノ基を形成し； A 1は、 結合、 （^_3アルキレン基または力ルポ二ル基を表し；
A 2は、 結合または アルキレン基を表し；
R 2 2は、 以下の a ) 〜d) ：
a) 低級アルキル基、
b) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基および八口低級アルコキシ基から独立して選択 される 1〜 3個の基で置換されるフエニル基、
c ) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基および八口低級アルコキシ基から独立して選択 される 1〜 3個の基で置換されるへテロァリ一ル基、 または " d) ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基であり ；
R 23および R 24は、 それぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表す か、 あるいは R 23および R24が、 それらが結合している窒素原子と一緒になつ て、 非置換または以下からなる群：低級アルキル基もしくはァラルキル基から選 択される基で置換される環状アミノ基を形成し；
mは、 1または 2であり； '
nは、 2または 3であり；
pは、 3または 4であり ；
X6、 X7および X8は、 それぞれ独立.して、 以下の a) 〜s) ：
a) ハロゲン原子、
b) 低級アルキル基、
c) ハロ低級アルキル基、
d) ヒドロキシ低級アルキル基、
e) シクロアルキル基、
f ) ヘテロシクロアルキル低級アルキル基、
g) 低級アルコキシ基、
) ハロ低級アルコキシ基、
i) 低級ァシル基、
j) カルボキシ基、
k) 一 A1 - NR20R21、
1) — A2— SR22、
m) _S02NR23R24、 ,
n) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 八口低級アルコキシ基およびジ低級アルキル ァミノ低級アルキル基から独立して選択される 1〜 3個の基で環が置換されるフ ェニル基、
0) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 八口低級アルコキシ基およびジ低級アルキル ァミノ低級アルキル基から独立して選択される 1〜 3個の基で環が置換されるフ エノキシ基、
P ) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキル ァミノ低級アルキル基から独立して選択される 1〜3個の基で環が置換されるァ ラルキル基、
q) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキル アミノ低級アルキル基から独立して選択される 1〜 3個の基で環が置換されるへ テロアリール基、
r ) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 八口低級アルコキシ基およびジ低級アルキル ァミノ低級アルキル基から独立して選択される 1〜 3個の基で置換されるへテロ ァリールォキシ基、 または
s ) ァラルキルォキシ基であり ；
R3、 R 4、 R 5および R 6は、 それぞれ独立して、 以下の a ) 〜m) ： a) 水素原子、
b ) ハロゲン原子、
c ) 低級アルキル基、
d) ハロ低級アルキル基、
e ) 低級アルコキシ基、
f ) ハロ低級アルコキシ基、
g) 水酸基、
h ) シァノ基、
i ) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基および八口低級アルコキシ基から独立して選択 される 1〜 3個の基で環が置換されるァリール基、
j ) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基および八口低級アルコキシ基から独立して選択 される 1〜 3個の基で環が置換されるァラルキルォキシ基、
k) ジ低級アルキルアミノ基、
1) 低級アルキルスルファニル基、 または
m) ニトロ基を表すか、 あるいは R3、 R4、 R5および R6のうち 2つが隣接 5 する場合、 それらが一緒になつて _CH=CH— CH=CH—で表される基を形 成し、 但し、 R3、 R4、 R5および R6の少なくとも一つは、 水素原子以外であ る；
但し、 1—ァセチルァミノナフト [2，卜 b]フラン一 2—カルポキサミド、 1一 ベンゾィルァミノナフト [2，卜 b]フラン—2—力ルポキサミド、 3一ベンゾィル
10 ァミノ一 5—クロ口べンゾフラン一 2—力ルポキサミド、 5—クロ口— 3 - [2 一 （3, 4—ジェトキシフエ二ル) ァセチルァミノ] ベンゾフラン一 2—力ルポ キサミド、 5—プロモー 3— [2 - (3， 4—ジエトキシフエ二ル） ァセチルァ ミノ] ベンゾフラン一 2—力ルポキサミド、 5—クロロー 3— （2—クロロアセ チルァミノ） ベンゾフラン一 2—力ルポキサミドおよび 3—ァセチルァミノ— 5
15 —クロ口べンゾフラン—2—カルポキサミドを除く〕 で表される化合物またはそ のプロドラッグ、 あるいは薬理学的に許容される塩。
2. R1が、 水素原子である、 請求項 1に記載の化合物またはその薬理学的に許 容される塩。
20
3. R3が、 水素原子である、 請求項 2に記載の化合物またはその薬理学的に許 容される塩。
4. R2が、 以下の a) 〜！ 1) ：
•25 a) 低級アルキル基、
b) シクロアルキル基、
c) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5からなる群から選択される 1〜 5個の基で置換されるァリ一ル基、
d) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5からなる群から選択される 1〜 5個の基で環が置換されるァラルキル基、
e) 低級アルコキシ低級アルキル基、
f ) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5からなる群から選択される 1〜 5個の基で環が置換されるァリールォキシ低級アルキル基、
g) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5からなる群から選択される 1〜 5個の基で環が置換されるァラルキルォキシ低級アルキル基、 または h) 非置換もしくは X6、 X7および X8からなる群から選択される 1〜3個の 基で環が置換されるへテロァリ一ル基であり、
X1、 X2、 X3、 X4、 X5、 X6、 X7および X8が、 請求項 1に記載した通り である、 請求項 3に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
5. R4、 R5および R6が、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級 アルキル基、 ハロ低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、 伹し、 R4、 R5および R6の少なくとも 1つは水素原子以外である、 請求項 4記載の化合物 またはその薬理学的に許容される塩。
6. R2が、 以下の a) 〜c) ：
a) シクロアルキル基、
b) 非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5からなる群から選択される 1〜 5個の基で置換されるァリ一ル基、 または
c) 非置換もしくは X6、 X7および X8からなる群から選択される 1〜3個の 基で環が置換されるへテロァリール基である、 請求項 5記載の化合物またはその 薬理学的に許容される塩。
7. X1、 X2、 X3、 X4および X5が、 それぞれ独立して、 以下の a) 〜 i) ： a) ハロゲン原子、
b) 低級アルキル基、
c) 低級アルコキシ基、
d) ハロ低級アルコキシ基、 e) ヘテロシクロアルキルォキシ基、 " f) 水酸基、
g) -A^NR^R21,
) 一 A2 SR22、
i) — S〇2NR23R24、 または
j ) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 八口低級アルコギシ基およびジ低級アルキル ァミノ低級アルキル基から独立して選択される 1〜 3個の基で置換されるへテロ ァリール基であるか、
あるいは X1、 X2、 X3、 X4および X5のうち 2つが隣接する場合、 それらが 一緒になつて一〇CH2〇—を形成し、
X6、 X7および X8が、 それぞれ独立して、 以下の a) 〜i) ：
a) ハロゲン原子、
b) 低級アルキル基、
c) ヒドロキシ低級アルキル基、
d) シクロアルキル基、
e) ヘテロシクロアルキル低級アルキル基、
f ) — A1— NR20R21、
g) 一 S〇2NR23R24、
h) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキル アミノ低級アルキル基から独立して選択される 1〜 3個の基で環が置換されるフ ェニル基、 または
i) 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキル アミノ低級アルキル基から独立して選択される 1〜 3個の基で環が置換されるフ エノキシ基であり、
A1, A2、 R2。、 R21、 R22、 R23および R24が請求項 1に記載した通りで ある、 請求項 6記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
8. 以下からなる群：
3—シクロプロパンカルポニルアミノー 5—フルォロベンゾフラン— 2—カル ポキサミド；
5 5—クロ口— 3—シクロプロパンカルボニルァミノべンゾフラン一 2—力ルポ キサミド；
3― (3 _フルォ口べンゾィルァミノ) —6—メトキシベンゾフラン一 2—力 ルポキサミド；
3 - (4—フルォ口べンゾィルァミノ) —6—メトキシベンゾフラン一2—力 10 ルポキサミド； .
5—フルオロー 3— (3—メチルベンゾィルァミノ) ベンゾフラン— 2—カル ポキサミド；
3― (ベンゾ [1, 3] ジォキソール— 5—力ルポニル） アミノー 6—フルォ 口べンゾフラン— 2—力ルポキサミド；
15 5—クロ口一3— (フラン— 2—力ルポニル) ァミノべンゾフラン一 2—カル ポキサミド；
5, 7—ジフルオロー 3— (フラン一 2—力ルポニル） ァミノべンゾフラン一 2—力ルポキサミド；
5， 7ージフルオロー 3— (5—メチルフラン _2_力ルポニル) ァミノベン 20 ゾフラン一2—カルポキサミド；
3— （5—ェチルフラン— 2—力ルポニル） ァミノ一 5—フルォロベンゾフラ ン— 2—力ルポキサミド；
3— (5—ェチルフラン一 2—力ルポニル） アミノー 5， 7—ジフルォロベン ゾフラン一 2—カルボキサミド；
'25 6—メトキシー 3 _ (5—フエ二ルフラン一 2—力ルポニル） ァミノべンゾフ ラン— 2—カルボキサミド；
6—フルオロー 3— (6—フエノキシピリジン一 3—力ルポニル) ァミノベン ゾフラン一 2—カルボキサミド；
6—メトキシ一 3— (2—メトキシァセチルァミノ) ベンゾフラン一 2—カル ポキサミド；
3— [2— （4—クロロフエノキシ） ァセチルァミノ] 一 5—フルォロベンゾ フラン一 2—力ルポキサミド；
3 - (2—べンジルォキシァセチルァミノ） —5—フルォロベンゾフラン一 2 5 一力ルポキサミド；
6—クロロー 3—シクロプロパン力ルポニルァミノべンゾフラン一 2—力ルポ キサミド； '
3—シクロプロパンカルポニルアミノー 5, 7—ジフルォロベンゾフラン一 2 一力ルポキサミド；
10 7—クロ口 _ 3—シクロプロパンカルポニルアミノー 5—フルォロベンゾフラ ンー 2—力ルポキサミド；
3—シクロプロパン力ルポニルァミノ _ 5—フルオロー 7—メトキシベンゾフ ラン一 2—力ルポキサミド；
3—シクロブタンカルポニルアミノー 5， 7ージフルォロベンゾフラン一 2一 15 力ルポキサミド；
5—フルオロー 7—メトキシー 3— （4—メトキシベンゾィルァミノ） ベンゾ .フラン一 2—力ルポキサミド；
5, 7—ジフルオロー 3—フエ二ルァセチルァミノべンゾフラン一 2—力ルポ キサミド；
20 5, 7—ジフルオロー 3— [3— （4ーメチルピペラジン— 1—カルボニル） ベンゾィルァミノ] ベンゾフラン— 2—力ルポキサミド；
6—メトキシ—3— [3— (4—フエニルピペラジン一 1—ィルメチル） ベン ゾィルァミノ] ベンゾフラン一 2—力ルポキサミド；
6—メトキシー 3— [4— (1ーメチルー 1H—イミダゾールー 2—ィルスル ■25 ファニルメチル） ベンゾィルァミノ] ベンゾフラン一 2—力ルポキサミド；
3- [5- (4一ベンジルピペラジン一 1一ィルメチル） フラン一 2—力ルポ ニル] ァミノ一 5， 7—ジフルォ口べンゾフラン— 2—力ルポキサミド；
3— [5— （4一べンゾ [1, 3] ジォキソール— 5—ィルメチルピペラジン 一 1—ィルメチル） フラン— 2—カルボニル] ァミノ— 5, 7—ジフルォロベン ゾフラン一 2—力ルポキサミド；
4一 [5— （2—力ルバモイルー 5, 7—ジフルォロベンゾフラン一 3—ィル 力ルバモイル） フラン一 2—ィルメチル] ピぺラジン— 1—カルボン酸 tert -ブ チル；および
5 5—フルオロー 3— [5 - (1ーヒドロキシェチル） フラン一 2—力ルポ二 ル] ァミノべンゾフラン一 2—カルボキサミド、
またはその薬理学的に許容される塩から選択される、 '請求項 1記載の化合物。
9. 請求項 1〜 8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容され 10 る塩を有効成分として含有する、 医薬組成物。
10. 請求項 1〜 8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する、 アデノシン A2A受容体関連疾患の治療また は予防剤。
15
11. 前記アデノシン A2A受容体関連疾患が、 運動機能障害である、 請求項 10 に記載の治療または予防剤。
12. 前記運動機能障害が、 パーキンソン病、 ハンチントン病またはウィルソン 20 病である、 請求項 11に記載の治療または予防剤。
13. 前記アデノシン A2A受容体関連疾患が、 うつ病または不安症である、 請求 項 10に記載の治療または予防剤。
'25 14. 前記アデノシン A 2A受容体関連疾患が、 認知機能障害である、 請求項 10 に記載の治療または予防剤。
15. 前記アデノシン A2A受容体関連疾患が、 脳虚血性障害である、 請求項 10 に記載の治療または予防剤。
16. 前記アデノシン A 2 A受容体関連疾患が、 レストレスレツダス症候群であ る、 請求項 1 0に記載の治療または予防剤。
17. 請求項 1〜 8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩と、 アデノシン A 2 A受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、 抗うつ 剤、 認知機能障害治療薬および脳虚血性障害治療薬がら選択される少なくとも 1 種とを組み合わせてなる医薬。
18. アデノシン A 2 A受容体関連疾患の治療または予防剤を製造するための、 請 求項 1〜 8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の 使用。
19. アデノシン A2 A受容体関連疾患の治療または予防方法であって、 該方法は 、 請求項 1〜 8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される 塩の有効量を投与する工程を包含する、 方法。
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