WO2006115134A1 - 新規なベンゾフラン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 - Google Patents

新規なベンゾフラン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 Download PDF

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WO2006115134A1
WO2006115134A1 PCT/JP2006/308171 JP2006308171W WO2006115134A1 WO 2006115134 A1 WO2006115134 A1 WO 2006115134A1 JP 2006308171 W JP2006308171 W JP 2006308171W WO 2006115134 A1 WO2006115134 A1 WO 2006115134A1
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lower alkyl
alkyl group
brs
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PCT/JP2006/308171
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Hiroaki Shiohara
Tetsuya Nakamura
Satoko Kobayashi
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • Novel benzofuran derivatives pharmaceutical compositions containing them, and uses thereof
  • the present invention relates to a novel benzofuran derivative having an adenosine A receptor antagonistic activity
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing these and uses thereof.
  • Adenosine is one of purine nucleosides and has various regulatory functions and physiological activities in vivo.
  • Adenosine A receptor is cholinergic, GABAergic, glutamatergic
  • 2A is also functionally associated with the dopamine D receptor and antagonizes the adenosine A receptor
  • Parkinson's disease is known as a disease caused by an abnormality of dopamine-euron. Parkinson's disease is a progressive neurodegenerative disease that is common among middle-aged and older people, and its main symptoms are coordinated motor dysfunction such as resting tremor, rigidity, ataxia, and posture reflex disorder. The etiology is thought to be due to a lack of striatal dopamine due to degeneration of midbrain nigrodopaminergic neurons. Adenosine A receptors are coordinated
  • adenosine A receptor and dopamine D receptor are in a reciprocal relationship as described above, adenosine is abundant in the striatum that plays an important role in the regulation of dynamic function.
  • Drugs that selectively antagonize A receptors are Parkinson's disease, Huntington's disease, and Wilson.
  • Non-Patent Documents 2 to 4 It is considered useful as a therapeutic drug for motor dysfunction such as illness (see, for example, Non-Patent Documents 2 to 4).
  • antidepressant action and anxiolytic action are achieved by antagonism of adenosine A receptor.
  • Adenosine A receptor antagonists are
  • Adenosine A receptor antagonism is also known to reduce damage after cerebral ischemia and reduce cerebral infarction.
  • adenosine A receptor antagonists are cerebral ischemic disorders (e.g. stroke, cerebral vasospasm)
  • Adenosine A receptor antagonists are also known as restless lettuce syndrome
  • adenosine A receptor antagonists are associated with sleep disorders (eg, narcolepsy, circadian
  • WO02Z12189 has the effect of inhibiting activated lymphocyte proliferation and is useful as a therapeutic agent for diseases caused by lymphocyte proliferation (for example, autoimmune diseases). 1]
  • R A , R B and R e are the same or different and each represents hydrogen, alkyl, halogen, hydroxyl, alkoxy or an optionally substituted amino group, and W is hydrogen, alkyl or And a compound represented by the formula (X A ,) ⁇ and X e are each a neurogen, etc.) (see, for example, Patent Document 5). However, no mention is made of the adenosine A receptor antagonism of these compounds.
  • WO03Z82847 has an active ⁇ blood coagulation factor X inhibitory action and is useful as a therapeutic agent for thrombosis.
  • R D is a hydrogen atom or a lower alkyl group, A is to display the bond or an oxygen atom; R E is substituted, even yo Amino groups, substituted, even by, cyclo An alkyl group or a substituted one, which is a saturated heterocyclic group and Y is —N ⁇ or CH ⁇ ) is disclosed (for example, see Patent Document 6).
  • Patent Document 6 nothing has been described about the adenosine A receptor antagonism of these compounds.
  • Patil V.M. et al. Have the following general formula:
  • R F is an amino group or an unsubstituted or substituted phenol group.
  • R F is an amino group or an unsubstituted or substituted phenol group.
  • the biological activity of these compounds is not described at all (for example, see Non-Patent Document 8).
  • Non-Patent Document l Ferre S. et al., “Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.”, 1991, 88 ⁇ , p.7238-7 241
  • Non-Patent Document 2 Ferre S. et al., “Neurosci. Lett. J, 1991, 130 ⁇ , p.162-164
  • Non-patent literature 3 Mandhane SN et al., “Eur. J. Pharmacol. J, 1997, 328 ⁇ , p.135-141
  • Non-patent literature 4 Varani K. et al.,“ The FASEB Journal ”, 2003, 17 ⁇ . , P.2148-2150
  • Non-patent document 5 EL. Yacoubi M. et al., “British J. Pharmacol. J, 2001, 134 ⁇ , p.68-77
  • Non-patent document 6 Dall, lgna 0. et al. J. Pharmacol. J, 2003, 138 ⁇ , p.1207-1209
  • Non-patent document 7 Phillis JW et al., “Brain Res.
  • Patent Document 1 International Publication No. 2004/108137 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. 2004/019949 Pamphlet
  • Patent Document 3 US Patent Application Publication No. 2004Z0138235
  • Patent Document 4 Pamphlet of International Publication No.99 / 30715
  • Patent Document 5 International Publication No. 2002/12189 Pamphlet
  • Patent Document 6 International Publication No. 2003/82847 Pamphlet
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having an adenosine A receptor antagonistic action and a compound thereof.
  • the benzofuran derivative represented by the general formula (I) is an extremely potent adenosine A receptor antagonistic activity.
  • R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 2 is -NR 1C> R 11 or -OR 12 ;
  • R 1U and R 11 are each independently the following a) to k):
  • k represents a heteroaryl lower alkyl group in which the ring is replaced by 1 to 3 groups which are unsubstituted or also selected as a group force of X 6 , X 7 and X 8 forces,
  • Fuller group to be substituted
  • an unsubstituted group or a group having the following forces 1 to 3 groups independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, no, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, and a non-lower alkoxy group;
  • 1 to 3 groups independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, no, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, and a non-lower alkoxy group;
  • R 1C> and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached, are unsubstituted or a) to:
  • 1 to 3 groups independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, no, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, and a non-lower alkoxy group.
  • An aralkyl group in which the ring is substituted, or a carbon atom adjacent to the ring an aralkyl group substituted with O— (CH 2) 2 O,
  • Group power of force forms a bridged cyclic amino group substituted with 1 to 3 independently selected groups
  • R 2G and R 21 are each independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, cycloalkyl A force representing a group or heterocycloalkyl group, or R 21 together with the nitrogen atom to which they are attached, unsubstituted or a) to c):
  • R 22 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group or a heterocycloalkyl group;
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are each independently a) ⁇ ! 1):
  • X 6 , X 7 and X 8 are each independently the following a) to h):
  • R 12 is a) to f):
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently the following a) to m):
  • Unsubstituted or less powerful group 1 to 3 groups independently selected from halogen atom, lower alkyl group, no, lower alkyl group, lower alkoxy group and halo lower alkoxy group Is a substituted aryl group,
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to adenosine A comprising a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • It relates to a therapeutic or prophylactic agent for 2A receptor-related diseases.
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, a Parkinson's disease therapeutic agent other than an adenosine A receptor antagonist, an antidepressant, and an anxiolytic agent.
  • the present invention relates to a pharmaceutical comprising a combination of at least one selected from a therapeutic agent for cognitive dysfunction and a therapeutic agent for cerebral ischemic disorder.
  • the present invention provides a therapeutic or prophylactic agent for adenosine A receptor-related diseases.
  • the present invention relates to a method for treating or preventing adenosine A receptor-related diseases
  • the method includes the step of administering an effective amount of a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • a fluorine atom is preferred; in R 4 , a chlorine atom or a fluorine atom is preferred, more preferably a fluorine atom; and in R 6 , a chlorine atom or a fluorine atom is preferred. is there.
  • the "lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group.
  • R 1 R 3 , R 4 , R 5, and C are preferably a C lower alkyl group, and may be a methyl group, an ethyl group, or an isopropyl
  • methyl groups More preferred are methyl groups, and most preferred are methyl groups.
  • Cycloalkyl group means a 3- to 7-membered saturated cyclic hydrocarbon, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group. .
  • Heterocycloalkyl group means a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group containing -NH, -O or -S in a ring and bonded via a carbon atom, for example, Tetrahydrofuryl group, Tetrahydrochel group, Tetrahydrobiral group, Pyrrolidine 2-yl group, Pyrrolidine 3-yl group, Piperidine 2-yl group, Piperidine 3-yl group, Examples include piperidine 4 —yl group.
  • the heterocycloalkyl group may be optionally substituted with 1 to 2 lower alkyl groups or an aralkyl group. Examples of such a substituted heterocycloalkyl group include N-methylbiperidyl group. N-4-yl group, N-benzyl piperidine 4-yl group, N-phenethylbiperidine 4-yl group and the like.
  • the "aryl group” means an aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a phenol group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group, preferably a phenol group. It is.
  • aralkyl group means a C lower alkyl group substituted with an aryl group.
  • Examples thereof include a dil group, a phenethyl group, a 1-phenylethyl group, a 3-phenylpropyl group, a 4-phenylbutyl group, a 6-phenylhexyl group, and a naphthylmethyl group, preferably a benzyl group and a phenethyl group. , 1-phenylethyl group, 3-phenylpropyl group or 4-phenylbutyl group.
  • the "aralkyloxy group” means a group represented by (aralkyl) -O, and examples thereof include a benzyloxy group, a phenethyloxy group, a 1-phenyloxy group, and a 3-phenylpropoxy group. A benzyloxy group is preferred.
  • lower alkylsulfur group means a group represented by (C lower alkyl) —S.
  • Taste for example, methylsulfanyl group, ethylsulfanyl group, propylsulfanyl Group, isopropylsulfuric group, butylsulfuric group, hexylsulfuric group and the like.
  • halo lower alkyl group means a C lower alkyl group substituted with 1 to 3 of the same or different halogen atoms, and includes, for example, a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a bromo
  • Examples include a methyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, and a 2, 2, 2-trifluoroethyl group.
  • a trifluoromethyl group is preferred.
  • “Lower alkoxy group” means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group. Group, sec butoxy group, tert butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like. For R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , a C lower alkoxy group is preferred.
  • halo lower alkoxy group means a C lower alkoxy group substituted with 1 to 3 of the same or different halogen atoms, and examples thereof include a difluoromethoxy group and trifluoromethoate.
  • Examples thereof include a xyl group and a 2,2,2-trifluoroethoxy group.
  • the “lower acyl group” is represented by H—CO— or (C lower alkyl) CO 2.
  • Group for example, formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, bivaloyl group and the like.
  • the "lower alkoxycarbo group” is a group represented by (C lower alkoxy) CO2.
  • examples thereof include a carbonyl group, a pentyloxycarbonyl group, and a hexyloxycarboxyl group.
  • the "di-lower alkylamino group” means an amino group disubstituted with a C lower alkyl group.
  • Taste includes, for example, dimethylamino group, jetylamino group, dipropylamino group, diisopropylamino group and the like.
  • Cyclic amino group means a 4- to 8-membered cyclic amine which may contain 1 NH, 1 O or 1 S in the ring, for example, 1 pyrrolidyl group, piperidino group, piperazino group, Examples thereof include morpholino group, thiomorpholino group, and azepane 1-yl group.
  • the cyclic amino group may be, for example, an indoline 1-yl group, such as a condensed cyclic amino group in which carbon atoms of adjacent rings may be condensed with a benzene ring or a cycloalkyl ring as necessary. 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline 1-yl group, octahydroisoindole 2-yl group, and the like.
  • the "bridged cyclic amino group” has 6 to 8 carbon atoms, and —NH—, O— or
  • -S—force may contain selected hetero atoms, nitrogen atoms !, means a cyclic amino group on a bridge with a 5- to 7-membered ring, for example 6 azabicyclo [3,2,1] octyl Group, 2, 5 diazabicyclo [2.2.1] heptyl group, 2 other 5 thiabicyclo [2.2.1] heptyl group, 2-other 5-oxabicyclo [2.2.1] heptyl group.
  • a "heteroaryl group” is a group of 5 to 6 members containing 1 to 5 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms independently selected from a group force consisting of 0, N and S atoms.
  • Monocyclic aromatic heterocycle or 8 to 10 membered containing 1 to 4 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of 0, N and S atoms Means a bicyclic aromatic heterocycle, provided that these rings do not contain adjacent oxygen and Z or sulfur atoms.
  • Monocyclic aromatic heterocycles include, for example, pyrrolyl, furyl, chenyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1, 2, 4 oxadiazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1, 2, 3 thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, Examples include pyrazyl, pyrimidyl and pyridazinyl, and preferred are furyl, chael, isoxazolyl and pyridyl.
  • bicyclic aromatic heterocycle examples include indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzocenyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalajur, benzimidazolyl, benzoxazolyl and the like. All positional isomers of these heterocycles are possible (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, etc.).
  • Heteroaryl lower alkyl group refers to a C lower alkyl group substituted with a heteroaryl group.
  • 1-6 alkyl group for example, 2 furylmethyl group, 3 furylmethyl group, 2 cherylmethyl group, 3 cherylmethyl group, 2 pyridylmethyl group, 3 pyridylmethyl group, 4 pyridylmethyl group, 3 —Pyridylethyl, 3-Benzofurylmethyl, 3-Benzochel A methyl group etc. are mentioned.
  • Lower alkylene group means a divalent straight or branched saturated hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples of the lower alkylene group include, for example, —CH 1, C
  • the present invention relates to a compound in which each asymmetric carbon atom is in the R configuration, a compound in the S configuration, and Also includes deviations of compounds in any combination thereof. Further, those racemic compounds, racemic mixtures, single enantiomers and diastereomeric mixtures are included in the scope of the present invention.
  • the present invention includes any of cis isomer, trans isomer, and mixtures thereof.
  • the compound represented by the general formula (I) includes solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as hydrates and ethanol.
  • the compound represented by the general formula (I) can exist in the form of a salt.
  • Such salts include addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-Toluenesulfonic acid, propionic acid, succinic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, aspartic acid and other organic acids
  • Examples thereof include salts with inorganic bases such as salts, sodium salts, potassium salts and calcium salts, and salts with organic bases such as triethylamine, piperidine, morpholine and lysine.
  • the "prodrug” means a compound that is converted into the general formula (I) in vivo, and such a prodrug is also within the scope of the present invention. It is. Various forms of prodrugs are well known in the art.
  • the compound represented by the general formula (I) has a carboxylic acid functional group, as a prodrug, a hydrogen atom of the carboxylic acid group and the following groups: a lower alkyl group, Lower alkanoyloxymethyl, 1 (lower alkanoyloxy) ethyl, 1-methyl-1 (lower alkanoyloxy) ethyl, lower alkoxycarboxymethyl, 1- (lower alkoxycarboxy) ethyl, 1-methyl-1 ( Lower alkoxy carbo
  • the compound represented by the general formula (I) has a hydroxyl group, as a prodrug, a hydrogen atom of the hydroxyl group and a group such as the following: a lower acyl group (for example, an acetyl group, a propionyl group, a ptylyl group) Group, isobutyryl group, bivaloyl group, etc.); lower alkoxycarbonyl group (for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbol group, isopropoxy group, tert-butoxycarbol group, etc.) ); Or a compound formed by substitution with a succinoyl group.
  • a hydrogen atom of the amino group is used as a prodrug.
  • prodrug compounds are prepared according to known methods, for example, TWGreen and PGHWuts, [Protective Groups in Organic 3 ⁇ 4ynthesis] 3 ⁇ 43 ⁇ 43, and references prepared therewith. be able to.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom
  • R 2 is NR ⁇ R 11 in one aspect, OR 12 in another aspect,
  • R 2 is one NR R 11 , R 1C) and R 11 are preferably unsubstituted or combined with the nitrogen atom to which they are attached, a) to k): a) a lower alkyl group,
  • R 12 is preferably a lower alkyl group
  • R 3 is preferably a hydrogen atom
  • R 4 , R 5 and R 6 are each independently preferably the following a) to d):
  • R 1 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is —NR R 11 .
  • R 1 is a hydrogen atom and R 2 is NR R 1 1 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached are unsubstituted or a) to k):
  • a cyclic amino group substituted with 1-2 groups independently selected from the group consisting of:
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is ⁇ 11
  • R 1C) and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic amino group substituted with —NR 2 R 21 ,
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 , R 5 and R 6 forces are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
  • R 4 , R 5 and R 6 forces are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 10 , R 11 and R 12 are as defined above, and L 1 is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfoloxy group, p-toluenesulfoloxy Represents a leaving group such as a group.
  • Compound (XII) is obtained by condensing 2-hydroxybenzo-tolyl derivative (X) with compound (XI) in the presence of a base in an inert solvent.
  • a base in an inert solvent.
  • the solvent used in this condensation reaction include ethanol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • the base include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and the like.
  • the reaction The temperature is usually from o ° c to room temperature, and the reaction time varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature and the like.
  • compound (XIII) is obtained by ring-closing compound (XII) in the presence of a base in an inert solvent.
  • a base in an inert solvent.
  • the solvent used in the reaction include ethanol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • the base include potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, N, N diisopropylethylamine and the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually 1 hour to 24 hours depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
  • Compound (XIII) can also be produced by carrying out step 1-2 without isolating compound (XII) obtained in step 1-1.
  • the compound ( ⁇ ) is then condensed with chloroformate (XIV) in the presence of a base in an inert solvent to give compound (la).
  • a base inert solvent used in this condensation reaction include acetonitrile, N, N dimethylformamide, tetrahydrofuran, methylene chloride, 1-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • the base include potassium carbonate, triethylamine, N, N diisopropylethylamine, N, N dimethylamine, pyridine and the like.
  • the reaction temperature is usually 20 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually 15 minutes to 24 hours depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
  • compound (la) is converted to compound (lb) by reacting with amine (XV) or a salt thereof in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • solvent used in this reaction include acetonitrile, N, N dimethylformamide, tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethyl sulfoxide, 1-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • Examples of the base include carbonic acid Examples thereof include potassium, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylamino, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU) and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 15 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
  • Compound (Ic) is obtained by condensing compound (XIII) with isocyanate (XVI) in an inert solvent.
  • solvent used in this condensation reaction include acetonitrile, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethyl sulfoxide, 1-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually 15 minutes to 24 hours depending on the starting materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
  • Compound (xvm) is obtained by condensing 2-hydroxybenzo-tolyl derivative (X) with compound ( ⁇ ) in the presence of a base in an inert solvent.
  • a base in an inert solvent.
  • the solvent used in this condensation reaction include ethanol, acetonitrile, 1-methyl 2-pyrrolidone, N, N-dimethylformamide and the like.
  • the base include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, N, N diisopropylethylamine and the like.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 80 ° C., and the reaction time varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, etc. Usually, it is 1 hour to 24 hours.
  • Step 2 the compound (XIX) is obtained by ring-closing the compound (XVIII) in an inert solvent in the presence of a base.
  • a solvent used in the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, and a mixed solvent of these alcohols and water.
  • the base include potassium hydroxide and sodium hydroxide.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
  • Compound (XIX) can be converted to Compound (Id) by reacting with chloroformate (XIV) in the presence of a base in an inert solvent in the same manner as in Step 1-3.
  • Compound (Id) is converted to Compound (Ie) by reacting with amine (XV) or a salt thereof in an inert solvent in the presence or absence of a base in the same manner as in Steps 1 to 4. can do.
  • Compound (XIX) can be converted to compound (If) by condensation with isocyanate (XVI) in an inert solvent in the same manner as in Step 1-5.
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined above.
  • An imine compound can be obtained by condensing the phenol derivative (XX) and hexamethylenetetramine in a trifluoroacetic acid solvent. Subsequently, the imine compound is subjected to acid hydrolysis to obtain compound (XXI).
  • the temperature of this condensation reaction is usually from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is usually 1 to 144 hours depending on the raw material used and the reaction temperature. Examples of the acid used for the hydrolysis include an aqueous sulfuric acid solution. Can be mentioned.
  • the temperature of the hydrolysis reaction is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is from 15 minutes to 12 hours.
  • Compound (XXI) can also be obtained by condensing phenol derivative (XX) and paraformaldehyde in an inert solvent (eg, acetonitrile) in the presence of magnesium chloride and a base.
  • an inert solvent eg, acetonitrile
  • the base used in this reaction include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and the like.
  • the temperature of this condensation reaction is usually from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, although it varies depending on the raw materials used and the reaction temperature.
  • compound (X) is obtained by reacting compound (XXI) with hydroxyamine hydrochloride in an appropriate solvent (eg, 1-methyl-2-pyrrolidone, formic acid, etc.).
  • an appropriate solvent eg, 1-methyl-2-pyrrolidone, formic acid, etc.
  • the reaction temperature is usually room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually 1 to 144 hours depending on the raw material used, the solvent, and the reaction temperature.
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined above, and Y represents a chlorine atom or a bromine atom.
  • Compound (X) can also be obtained by reacting phenol derivative (XX) with methyl thiocyanate in an inert solvent in the presence of a Lewis acid.
  • a Lewis acid examples include dichloromethane and 1,2-dichloroethane.
  • the Lewis acid examples include trihaloboron (for example, trisalt boron or boron tribromide) Z salt aluminum.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time is Although it depends on the raw material used, the solvent, and the reaction temperature, it is usually 1 to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (I) and the intermediate used for producing the compound are, if necessary, isolation / purification means well known to those skilled in the art. It can be isolated and purified by performing operations such as solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography, preparative high performance liquid chromatography and the like.
  • the compound represented by the general formula (I) produced in this manner is an excellent adenosine A receptor.
  • Adenosine A receptor-related diseases such as motor dysfunction due to 2A receptor antagonism
  • the compound represented by the general formula (I) is, if necessary, an adenosine A receptor antagonist.
  • Parkinson's disease therapeutic agents that can be used in combination with such a compound represented by the general formula (I) include, for example, levodono, levodopa Z carbidopa combination, levodopa Z benserazide combination, droxidopa, melevodono, throdops; dopamine D Receptor agonist (eg, strength belgolin, bromo mesylate)
  • COMT catechol O-methyl transferase
  • NMDA antagonists for example, budipine
  • monoamine oxidase B inhibitors for example, selegiline hydrochloride, mesylate) Rasagiline, safinamide mesylate, etc.
  • antidepressants examples include tricyclic antidepressants (for example, imibramin hydrochloride, clomipramine hydrochloride, amitriptyline hydrochloride, nortriptyline hydrochloride, amoxapine, trimipramine maleate, Decibramine hydrochloride, etc.), tetracyclic antidepressants (maprotiline hydrochloride, mianserin hydrochloride, cetipiline maleate, etc.), selective serotonin reuptake inhibitors (eg fluoxetine hydrochloride, sertraline hydrochloride, paroxetine hydrochloride, citalop hydrochloride hydrobromide) Rum, fluvoxamine maleate, etc.); selective noradrenaline reuptake inhibitors (eg, reboxetine mesylate, mirtazapine, bupropion hydrochloride, etc.); serotonin Z-noradrena
  • tricyclic antidepressants for example, imibramin hydroch
  • duloxetine hydrochloride monoamine O Kidder peptidase inhibitors (for example, hydrochloric Seregi phosphorus, Safuinamido mesylate, Mok port base bromide, etc.), 5-HT antagonists (e.g., mirtazapine
  • Anti-anxiety agents that can be used in combination with the compound represented by the general formula (I) include, for example, benzodiazepine receptor antagonists (eg, diazepam, chlordiazepoxide, fluzazepam, etizolam, fltoprazepam, etc.) , 5-HT agonist (eg, buspirone hydrochloride), selective seroto
  • Nin reuptake inhibitors for example, fluoxetine hydrochloride, sertraline hydrochloride, paroxetine hydrochloride, etc.
  • CRF corticotropin releasing factor receptor antagonists
  • a cognitive impairment therapeutic agent for example, an acetylcholinesterase inhibitor (for example, tacrine, donepezil hydrochloride, rivastigmine tartrate, metrifonate, bromide) Galantamine hydride, etc.); memantine hydrochloride; aripiprazole; S-8510; AC-3933, and the like.
  • a thrombolytic agent eg, t-PA (tissue plasminogen activator), urokinase, etc.
  • a thrombin inhibitor eg, argatroban
  • TXA synthase inhibitors eg
  • radical scavengers eg, ebselen, edaravone, dicarabene
  • HT agonist eg SUN-N4057, BAYx3702
  • NMDA NMDA
  • Anti-agents for example, aptiganel hydrochloride, etc.
  • AMPA antagonists for example, S-1746, etc.
  • Rh 0 kinase inhibitors for example, fasudil, etc.
  • src inhibitors and the like.
  • compositions containing the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient are used in various dosage forms depending on the usage.
  • dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches, and the like, oral or parenteral. To be applied.
  • compositions are prepared according to pharmacologically known methods depending on the dosage form, using appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents.
  • it can be formulated by mixing or diluting and dissolving appropriately with pharmaceutical additives such as preservatives, wetting agents, milking agents, dispersants, stabilizers and solubilizing agents.
  • the dose of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is appropriately determined depending on the age, sex, body weight, disease, degree of treatment, etc. of the patient. In the case of adults, it can be administered in a single dose or divided into several doses in the range of about lmg to about 5000 mg per day for adults and in the range of about 0.1 mg to about 500 mg per day for adults. Monkey.
  • a combination of at least one selected drug contains these active ingredients together Or each of these active ingredients can be administered separately.
  • the formulations can be administered separately or simultaneously.
  • these formulations can be mixed using a diluent at the time of use and administered simultaneously.
  • the drug dosage is determined by the patient's age in a drug comprising a combination of a Parkinson's disease treatment other than a 2A receptor antagonist, an antidepressant, an anxiolytic, and at least one cognitive dysfunction.
  • a drug comprising a combination of a Parkinson's disease treatment other than a 2A receptor antagonist, an antidepressant, an anxiolytic, and at least one cognitive dysfunction.
  • Sex, and weight, symptoms, administration time, dosage form, administration method It can be appropriately selected depending on the combination of drugs.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is a potent antagonist of the adenosine A receptor.
  • the compound of the present invention has an adenosine A receptor function.
  • Reference Examples 1 2 and 13 were synthesized in the same manner as in Reference Example 11 1, using 2,4 difluorophenol and 4 fluoro-2-methoxyphenol instead of 2 bromo-4 fluorophenol.
  • Reference Example 2-2 to 2-20 were synthesized in the same manner as in Reference Example 2-1, using the corresponding 2 hydroxybenzaldehyde instead of 2 Fluoro 6 hydroxybenzaldehyde.
  • the obtained solution was washed with dichloromethane, and the obtained aqueous layer was acidified by adding 6 mol / L hydrochloric acid (75 mL), and extracted with jetyl ether.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the organic solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was suspended in hexane and collected by filtration to obtain the title compound (2.5 g).
  • Reference Example 3-2 was synthesized in the same manner as Reference Example 3-1, using 3hydroxybiphenol instead of 3 mouthpiece phenol.
  • Reference Example 4-2-4-27 was synthesized in the same manner as in Reference Example 4-1, using the corresponding 2-hydroxybenzo nitrile instead of 2-fluoro 6-hydroxybenzo-tolyl. These are shown in Table 1.
  • Reference Examples 6-2 to 6-5 were synthesized in the same manner as Reference Example 6-1 using the corresponding amine instead of pyrrolidine. These are shown in Table 2.
  • Methanesulfonic acid (S) -1 benzoylpyrrolidine 3 yl (244 g) and L-valanol (169 mL) were dissolved in acetonitrile (300 mL) and heated to reflux for 3 days.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • To the residue was added 2 mol / L hydrochloric acid (1.2 L), and the mixture was washed with methylene chloride (500 mL ⁇ 2).
  • the aqueous layer was made alkaline (pHIO) with potassium carbonate, sodium chloride was added until saturation, and the mixture was extracted with methylene chloride (500 mL ⁇ 2).
  • Step 5 (S) —2— [((R) -1-Benzylpyrrolidine-1-yl) -1- (2hydroxyethyl) amino] propane-1ol (52.1 g) was stirred with 66% sulfuric acid (194 mL) under ice-cooling. Added over 10 minutes. The reaction mixture was stirred for 10 minutes at room temperature, then gradually heated, and heated to reflux at an internal temperature of 134-147 ° C for 7 hours. To the reaction mixture, 28% aqueous ammonia (450 mL) was added over 75 minutes under ice cooling. Toluene (400 mL) and water (150 mL) were added to the reaction mixture, and the phases were separated.
  • Phenoxycarbolaminobenzofuran 2 Carboxamide (Compound 1 1) 3 Add N, N dimethylamine (3.10 mL) under ice-cooling to a solution of 2-carboxamide (1.77 g) in tetrahydrofuran (3 mL) under ice-cooling, and then add chloroformate formate (1.52 mL). In addition, the mixture was stirred overnight at room temperature. Water and saturated brine were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • CHO-K1 cells were grown to subconfluent, then trypsinized, and suspended in D-MEMZF-12 medium (Invitrogen) containing 10% urine fetal serum (Sanko Junyaku). To this, human adenosine A prepared with OPTI-MEM 1 (Invitrogen) was received.
  • test compound solution Dissolve the test compound in dimethyl sulfoxide and inactivate the cell-derived ligand adenosine 2.5 units / ml adenosine deaminase (Calbiochem) and 30 ⁇ Rolipram (phosphodiesterase inhibitor) A D-MEM / ⁇ -12 medium containing Sigma was added to prepare a test compound solution.
  • the cells were washed twice with 150 ⁇ l Zwell of D-MEMZF-12 medium, and 50 1 of each test compound solution was added. After 10 minutes incubation at 37 ° C, 5% CO, 2.5 units Zml adenosine
  • AMP was measured using a cAMP enzyme immuno assay kit (Applied Biosystems). For detection of chemiluminescence, a Microplate Luminometer TR717 (Applied Biosystems) was used. The test was conducted at Duplicate Towel.
  • Ki IC / ⁇ 1 + ([S] / EC) ⁇
  • Inhibition rate (%) [1— ⁇ (Test compound Base) Z (Control— Base) ⁇ ] ⁇ 100
  • Test compound cAMP amount in the presence of NECA and test compound
  • Parkinson's disease is a motor dysfunction caused by a marked decrease in the amount of dopamine in the striatum, accompanied by degeneration or loss of dopamine neurons that project from the substantia nigra to the striatum. Rats were given haloperidol, which has a blocking effect on dopamine D receptors.
  • mgZkg was administered intraperitoneally, and 5 hours later, force tarepsy symptoms were measured using a horizontal bar test (Morelli and Chiara, “Eur. J. Pharmacol. J, 1985, 117 ⁇ , p.179-185).
  • the test compound (lOmgZkg) was dissolved in PEG400 and orally administered 1 hour before the observation of force tarepsy symptoms, and as a control group, PEG400 was orally administered in the same manner.
  • the time from when the forelimbs left the rod (3 mm in diameter) to rest on the rod was measured as the force talepsie duration, measured up to 180 seconds, and the results are shown in Table 8.
  • the compound of the present invention showed an excellent effect on improving power talepsy, and its usefulness as a therapeutic agent for Parkinson's disease was confirmed.
  • the compound represented by the general formula (I) has an excellent adenosine A receptor antagonistic action.
  • adenosine A receptors Diseases mediated by adenosine A receptors, such as motor dysfunction, depression, cognitive function

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Description

明 細 書
新規なベンゾフラン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの 用途
技術分野
[0001] 本発明は、アデノシン A 受容体拮抗作用を有する新規なベンゾフラン誘導体、そ
2A
れを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
背景技術
[0002] アデノシンは、プリンヌクレオシドの一つであり、生体内において種々の調節機能、 生理活性を有している。アデノシン受容体として、 4つのサブタイプ (A 、 A 、 A お
1 2A 2B よび A受容体）が知られている。アデノシンが示す作用は、 G蛋白共役型受容体ファ
3
ミリ一に属するこれらの膜受容体とアデノシンとの相互作用により媒介されることが知 られている。
[0003] 中枢神経系におけるアデノシン A 受容体の分布および機能についてはよく認識
2A
されており、アデノシン A 受容体はコリン作動性、 GABA作動性、グルタミン酸作動
2A
性-ユーロンの調整に関与していることが明ら力とされている。また、アデノシン A 受
2A 容体はドパミン D受容体とも機能的に関連しており、アデノシン A 受容体を拮抗す
2 2A
ることによりドパミン D受容体に対するドパミンの結合能が増加することが示唆されて
2
いる（例えば、非特許文献 1参照)。ドパミン-ユーロンの異常に起因する疾患として パーキンソン病が知られている。パーキンソン病は中高年齢者に好発する進行性の 神経変性疾患であり、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害などの協調性運動機 能障害を主症状とする。その病因は中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条 体ドパミンの欠乏に起因すると考えられている。アデノシン A 受容体は、協調性運
2A
動機能の調節に重要な役割を果たしている線条体に豊富に存在し、上述のようにァ デノシン A 受容体とドパミン D受容体とは相反性の関係にあることから、アデノシン
2A 2
A 受容体を選択的に拮抗する薬剤はパーキンソン病、ハンチントン病、ウィルソン
2A
病などの運動機能障害の治療薬として有用であると考えられている (例えば、非特許 文献 2〜4参照)。また、アデノシン A 受容体の拮抗により、抗うつ作用、抗不安作 用および神経保護作用が認められることから、アデノシン A 受容体拮抗剤はうつ病
2A
、不安症、認知機能障害 (例えば、アルツハイマー病など)の治療薬として有用であ ると期待されている（例えば、非特許文献 5および 6、特許文献 1参照)。またアデノシ ン A 受容体の拮抗は脳虚血後の障害を軽減し、脳梗塞量を低下させることが知ら
2A
れており、アデノシン A 受容体拮抗剤は脳虚血性障害 (例えば、脳卒中、脳血管攣
2A
縮後の脳障害など)の治療薬として有用であると期待されている (例えば、非特許文 献 7参照)。またアデノシン A 受容体拮抗剤はレストレスレツダス症候群、周期性四
2A
肢運動の治療薬として有用であると期待されている (例えば、特許文献 2および 3参 照)。また、アデノシン A 受容体拮抗剤は睡眠障害 (例えば、ナルコレプシ一、概日
2A
リズム睡眠障害など)の治療薬として有用であると期待されている (例えば、特許文献 4参照)。
[0004] WO02Z12189〖こは、活性化リンパ球増殖抑制作用を有し、リンパ球の増殖に起 因する疾患 (例えば、自己免疫疾患など)の治療薬として有用である、下記一般式： [化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、 RA、 RBおよび Reは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ハロゲ ン、水酸基、アルコキシまたは置換基を有してもよいァミノであり、 Wは水素、アルキ ルまたはヒドロキシカルボ-ルアルキルであり、 XA、 ΧΒおよび Xeはそれぞれノヽロゲン 等である)で表される化合物が開示されている（例えば、特許文献 5参照)。しかしな がら、これらの化合物のアデノシン A 受容体拮抗作用については何ら記載されてい
2A
ない。
[0005] WO03Z82847は、活性ィ匕血液凝固第 X因子阻害作用を有し、血栓症治療薬とし て有用である、下記一般式：
Figure imgf000005_0001
(式中、 RDは水素原子または低級アルキル基であり、 Aは、結合または酸素原子を表 し; REは置換されて 、てもよ 、ァミノ基、置換されて 、てもよ 、シクロアルキル基また は置換されて 、てもよ 、飽和異項環基であり、 Yは— N =または CH =である）で 表される化合物を開示している（例えば、特許文献 6参照)。しかしながら、これらの化 合物のアデノシン A 受容体拮抗作用につ 、ては何ら記載されて ヽな 、。
2A
Patil V.M.らは、下記一般式：
[化 3]
Figure imgf000005_0002
(式中、 RFはアミノ基または非置換もしくは置換フエ-ル基である）で表される化合物 を開示して 、る。し力しながらこれらの化合物の生物活性にっ 、ては何ら記載されて いない (例えば、非特許文献 8参照)。
非特許文献 l:Ferre S.ら,「Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.」， 1991年, 88卷, p.7238-7 241
非特許文献 2:Ferre S.ら，「Neurosci. Lett. J, 1991年， 130卷， p.162-164
非特許文献 3:Mandhane S.N.ら，「Eur. J. Pharmacol. J, 1997年， 328卷， p.135- 141 非特許文献 4:Varani K.ら，「The FASEB Journal] , 2003年， 17卷， p.2148- 2150 非特許文献 5:EL.YacoubiM.ら，「British J. Pharmacol. J, 2001年， 134卷， p.68-77 非特許文献 6:Dall，lgna 0.ら，「British J. Pharmacol. J, 2003年， 138卷， p.1207-1209 非特許文献 7 : Phillis J.W.ら，「Brain Res. J , 1995年， 705卷， p.79-84 非特許文献 8 : Patil V.M.ら，「Indian J. Chem.J , 1984年， 23B卷， p.132-135 特許文献 1：国際公開第 2004/108137号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 2004/019949号パンフレット
特許文献 3 :米国特許出願公開第 2004Z0138235号明細書
特許文献 4:国際公開第 99/30715号パンフレット
特許文献 5 :国際公開第 2002/12189号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 2003/82847号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の目的は、アデノシン A 受容体拮抗作用を有する新規な化合物およびそ
2A
れらの用途を提供することである。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねたところ、驚くべきことに、一 般式 (I)で表されるベンゾフラン誘導体が極めて強力なアデノシン A 受容体拮抗作
2A
用を有し、さらにはアデノシン A
2A受容体関連疾患の治療または予防剤として有用で あることを見出し、本発明を完成するに至った。
[0009] すなわち、本発明は、一般式 (I)：
[化 4]
Figure imgf000006_0001
〔式中、
R1は、水素原子または低級アルキル基であり;
R2は、ーNR1C>R11またはーOR12でぁり； R1Uおよび R11は、それぞれ独立して、以下の a)〜k) ：
a)水素原子、
b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、
d)シクロアルキル基、
e)ヘテロシクロアルキル基、
f) （低級ァノレキレン）
Figure imgf000007_0001
g) （低級ァノレキレン） -OR22,
h)非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5力もなる群力も選択される 1〜5個の基で 置換されるァリール基、
i)非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5力もなる群力 選択される 1〜5個の基で 環が置換されるァラルキル基、
j)非置換もしくは X6、 X7および X8力もなる群力も選択される 1〜3個の基で環が置 換されるヘテロァリール基、または
k)非置換もしくは X6、 X7および X8力もなる群力も選択される 1〜3個の基で環が置 換されるヘテロァリール低級アルキル基を表すか、
あるいは R1C>および R11が、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、非置換 または以下の a)〜o) :
a)低級アルキル基、
b)ハロ低級アルキル基、
c)シクロアルキル基、
d)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるフ -ル基、
e)非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ノ、口低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で環が置換されるァラルキル基、または環の隣接する炭素原子力、 O— (C H ) O で置換されるァラルキル基、 f)ヘテロァリール基、
g)ヘテロァリール低級アルキル基、
h)ォキソ基、
i) NR20R21、
j) OR22、
k) （低級ァノレキレン） -NR2°R2\
1) （低級アルキレン） -OR22,
m) - C (O) NR20R21、
n) - C (0) OR22、および
o) - COR22
からなる群から独立して選択される 1〜2個の基で置換される環状アミノ基を形成する か、
あるいは、 R1C>および R11が、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、非置 換または以下の a)〜； 0 :
a)低級アルキル基、
b)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるフ -ル基、
c)非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ノ、口低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で環が置換されるァラルキル基、または環の隣接する炭素原子力、 O— (C H ) O で置換されるァラルキル基、
2 m
d)—C (O) NR20R21、
e) - C (0) OR22、および
f) COR22
力 なる群力 独立して選択される 1〜3個の基で置換される橋かけ環状アミノ基を形 成し；
R2Gおよび R21は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル 基またはへテロシクロアルキル基を表す力、あるいは および R21が、それらが結合 している窒素原子と一緒になつて、非置換または以下の a)〜c) ：
a)低級アルキル基、
b)シクロアルキル基、および
c)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるフエ-ル基
力もなる群力も独立して選択される 1〜2個の基で置換される環状アミノ基を形成し； R22は、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基またはへテロシクロアルキル 基を表し；
X1、 X2、 X3、 X4および X5は、それぞれ独立して、以下の a)〜！ 1) ：
a)ノヽロゲン原子、
b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、
d)低級アルコキシ基、
e)ハロ低級アルコキシ基、
f)水酸基、
g)低級ァシル基、または
h)シァノ基であり；
X6、 X7および X8は、それぞれ独立して、以下の a)〜h) ：
a)ノヽロゲン原子、
b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、
d)シクロアルキル基、
e)低級アルコキシ基、
f)低級ァシル基、
g)力ノレボキシ基、または
h)低級アルコキシカルボ-ル基であり； mは、 1または 2であり、
R12は、以下の a)〜； f) :
a)低級アルキル基、
b)ハロ低級アルキル基、
c)シクロアルキル基、
d) （低級ァノレキレン） -OR22,
e)非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5力もなる群力も選択される 1〜5個の基で 置換されるァリール基、または
f)非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5力もなる群力も選択される 1〜5個の基で 環が置換されるァラルキル基であり；
R3、 R4、 R5および R6は、それぞれ独立して、以下の a)〜m) ：
a)水素原子、
b)ハロゲン原子、
c)低級アルキル基、
d)ハロ低級アルキル基、
e)低級アルコキシ基、
f)ハロ低級アルコキシ基、
g)水酸基、
h)シァノ基、
i)非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ノ、口低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で環が置換されるァリール基、
j)非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ノ、口低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基力も独立して選択される：!〜 3 個の基で環が置換されるァラルキルォキシ基、
k)ジ低級アルキルアミノ基、
1)低級アルキルスルファ-ル基、または
m)二トロ基を表す力 あるいは R3、 R4、 R5および R6のうち 2つが隣接する場合、そ れらが一緒になつて CH = CH— CH = CH で表される基を形成する〕で表される 化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩に関する
[0010] また、本発明は、一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩 を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
[0011] また、本発明は、一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩 を有効成分として含有する、アデノシン A
2A受容体関連疾患の治療または予防剤に 関する。
[0012] さらに本発明は、一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩 と、アデノシン A 受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬
2A
、認知機能障害治療薬および脳虚血性障害治療薬力 選択される少なくとも 1種とを 組み合わせてなる医薬に関する。
[0013] さらに本発明は、アデノシン A 受容体関連疾患の治療または予防剤を製造するた
2A
めの一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用に関す る。
[0014] さらに本発明は、アデノシン A 受容体関連疾患の治療または予防方法に関し、該
2A
方法は、一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量 を投与する工程を包含する。
[0015] 一般式 (I)で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の 意味を有する。
[0016] 本明細書において、「低級」との用語は、特に断らない限り、炭素数 1〜6個を有す ることを意味する。
[0017] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。 R 3においては、フッ素原子が好適であり； R4においては、塩素原子またはフッ素原子 が好適であり、さらに好適にはフッ素原子であり； および R6においては、塩素原子 またはフッ素原子が好適である。
[0018] 「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を意味し 、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル 基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基 、 tert ペンチル基、 1 メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1, 2—ジメチルプロ ピル基、へキシル基、イソへキシル基などが挙げられる。 R1 R3、 R4、 R5および に お!、ては、 C 低級アルキル基が好適であり、メチル基、ェチル基またはイソプロピ
1-4
ル基がさらに好適であり、メチル基が最も好適である。
[0019] 「シクロアルキル基」とは、 3〜7員の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプ 口ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基およびシクロへプチ ル基が挙げられる。
[0020] 「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に— NH 、—O または— S を含有し、炭 素原子を介して結合する 4〜7員の飽和複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリ ル基、テトラヒドロチェ-ル基、テトラヒドロビラ-ル基、ピロリジン 2—ィル基、ピロリ ジン 3—ィル基、ピぺリジン 2—ィル基、ピぺリジン 3—ィル基、ピぺリジン 4 —ィル基などが挙げられる。また当該へテロシクロアルキル基は、必要に応じて 1〜2 個の低級アルキル基またはァラルキル基で置換されてもよぐこのような置換へテロシ クロアルキル基としては、例えば、 N—メチルビペリジンー4ーィル基、 N べンジル ピぺリジン 4ーィル基、 N—フエネチルビペリジン 4—ィル基などが挙げられる。
[0021] 「ァリール基」とは、炭素数 6〜10個の芳香族炭化水素を意味し、フエ-ル基、 1— ナフチル基、 2—ナフチル基が挙げられ、好適にはフエ-ル基である。
[0022] 「ァラルキル基」とは、ァリール基で置換された C 低級アルキル基を意味し、ベン
1-6
ジル基、フエネチル基、 1—フエ-ルェチル基、 3 フエ-ルプロピル基、 4 フエ- ルブチル基、 6—フエ-ルへキシル基、ナフチルメチル基などが挙げられ、好適には ベンジル基、フエネチル基、 1 フエ-ルェチル基、 3 フエ-ルプロピル基または 4 フエ-ルブチル基である。
[0023] 「ァラルキルォキシ基」とは、（ァラルキル）—O で表される基を意味し、例えば、ベ ンジルォキシ基、フエネチルォキシ基、 1 フエ-ルェトキシ基、 3 フエ-ルプロポキ シ基などが挙げられ、好適にはべンジルォキシ基である。
[0024] 「低級アルキルスルファ-ル基」とは、（C 低級アルキル）— S で表される基を意
1 -6
味し、例えば、メチルスルファニル基、ェチルスルファニル基、プロピルスルファニル 基、イソプロピルスルファ-ル基、ブチルスルファ-ル基、へキシルスルファ-ル基な どが挙げられる。
[0025] 「ハロ低級アルキル基」とは、 1〜3個の同種または異種のハロゲン原子で置換され †:C 低級アルキル基を意味し、例えば、フルォロメチル基、クロロメチル基、ブロモ
1-6
メチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、 2, 2, 2—トリフルォロェチル基 などが挙げられる。 R4、 R5、 R6においては、トリフルォロメチル基が好適である。
[0026] 「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基を意 味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、 イソブトキシ基、 sec ブトキシ基、 tert ブトキシ基、ペンチルォキシ基、へキシルォ キシ基などが挙げられる。 R3、 R4、 R5、 R6にお 、ては、 C 低級アルコキシ基が好適
1-3
であり、メトキシ基またはエトキシ基がさらに好適であり、メトキシ基が最も好適である。
[0027] 「ハロ低級アルコキシ基」とは、 1〜3個の同種または異種のハロゲン原子で置換さ れた C 低級アルコキシ基を意味し、例えば、ジフルォロメトキシ基、トリフルォロメト
1-6
キシ基、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシ基などが挙げられる。
[0028] 「低級ァシル基」とは、 H— CO—もしくは（C 低級アルキル） CO で表される
1-6
基を意味し、例えば、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブ チリル基、バレリル基、イソバレリル基、ビバロイル基などが挙げられる。
[0029] 「低級アルコキシカルボ-ル基」とは、（C 低級アルコキシ） CO で表される基
1-6
を意味し、例えば、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、プロポキシカルボ ニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボ-ル基、イソブトキシカルボ- ル基、 sec ブトキシカルボ-ル基、 tert ブトキシカルボ-ル基、ペンチルォキシカ ルボニル基、へキシルォキシカルボ-ル基などが挙げられる。
[0030] 「ジ低級アルキルアミノ基」とは、 C 低級アルキル基で二置換されたアミノ基を意
1-6
味し、例えば、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピ ルァミノ基などが挙げられる。
[0031] 「環状アミノ基」とは、環内に一 NH 、 一O または一 S を含んでもよい、 4〜8員 の環状アミンを意味し、例えば、 1 ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モル ホリノ基、チオモルホリノ基、ァゼパン一 1—ィル基などが挙げられ、好適には 1—ピロ リジル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、ァゼパン 1ーィル基である。ま た当該環状アミノ基は、必要に応じて隣接する環の炭素原子がベンゼン環またはシ クロアルキル環と縮合されてもよぐこのような縮合環状アミノ基として、例えば、インド リン 1ーィル基、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル基、ォクタヒドロイソイン ドール 2—ィル基などが挙げられる。
[0032] 「橋かけ環状アミノ基」とは、炭素数 6〜8個を有し、環内に— NH―、 O—もしくは
- S—力 選択されるへテロ原子窒素原子を含んでもよ!、、 5〜7員環を有する橋か け上の環状アミノ基を意味し、例えば、 6 ァザビシクロ [3,2,1]ォクチル基、 2, 5 ジ ァザビシクロ [2.2.1]ヘプチル基、 2 ァザー 5 チアビシクロ [2.2.1]ヘプチル基、 2— ァザー5—ォキサビシクロ [2.2.1]ヘプチル基などを意味する。
[0033] 「ヘテロァリール基」とは、 1〜5個の炭素原子ならびに 0、 Nおよび S原子からなる 群力 独立して選択される 1〜4個のへテロ原子を含有する 5〜6員の単環式芳香族 複素環、あるいは 1〜9個の炭素原子ならびに 0、 Nおよび S原子からなる群から独 立して選択される 1〜4個のへテロ原子を含有する 8〜10員の二環式芳香族複素環 を意味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および Zまたは硫黄原子を含まな い。単環式芳香族複素環としては、例えば、ピロリル、フリル、チェニル、イミダゾリル 、ピラゾリル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、 1, 2, 4 ォキサジァゾリル、テトラゾリル 、チアゾリル、イソチアゾリル、 1, 2, 3 チアジアゾリル、トリァゾリル、ピリジル、ピラジ -ル、ピリミジルおよびピリダジニルなどが挙げられ、好適にはフリル、チェ-ル、イソ キサゾリルまたはピリジルである。二環式芳香族複素環としては、例えば、インドリル、 インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチェニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリ ル、フタラジュル、ベンズイミダゾリル、ベンゾォキサゾリルなどが挙げられる。これらの 複素環の全ての位置異性体が考えられる（例えば、 2 ピリジル、 3 ピリジル、 4ーピ リジルなど)。
[0034] 「ヘテロァリール低級アルキル基」とは、ヘテロァリール基で置換された C 低級ァ
1 -6 ルキル基を意味し、例えば、 2 フリルメチル基、 3 フリルメチル基、 2 チェ-ルメ チル基、 3 チェ-ルメチル基、 2 ピリジルメチル基、 3 ピリジルメチル基、 4 ピリ ジルメチル基、 3—ピリジルェチル基、 3—べンゾフリルメチル基、 3—べンゾチェ-ル メチル基などが挙げられる。
[0035] 「低級アルキレン基」とは、炭素数 1〜6の 2価の直鎖もしくは分岐鎖状の飽和炭化 水素鎖を意味する。当該低級アルキレン基の具体例として、例えば、 -CH 一、 C
2
H CH 一、 -CH (CH ) 一、 -CH (CH ) CH 一、 CH CH (CH ) 一、 C (CH
2 2 3 3 2 2 3 3
) 一、 -C (CH ) CH 一、 -CH C (CH ) 一、 CH CH CH 一、 C (CH ) C
2 3 2 2 2 3 2 2 2 2 3 2
H CH 一、 C (CH ) CH CH (CHト、 CH CH CH CH 一、 CH CH C
2 2 3 2 2 3 2 2 2 2 2 2
H CH CH 一、 CH CH CH CH CH CH—などが挙げられ、好適には— CH
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
CH 一である。
2
[0036] 一般式 (I)で表される化合物において 1つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在 する場合、本発明は各々の不斉炭素原子が R配置の化合物、 S配置の化合物、およ びそれらの任意の組み合せの化合物の 、ずれも包含する。またそれらのラセミ化合 物、ラセミ混合物、単一のェナンチォマー、ジァステレオマー混合物が本発明の範 囲に含まれる。本発明の前記一般式 (I)で表される化合物において幾何学異性が存 在する場合、本発明は cis異性体、 trans異性体、およびそれらの混合物のいずれも 包含する。さらに一般式 (I)で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品 として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
[0037] 一般式 (I)で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩とし ては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との付加塩、 ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンス ルホン酸、プロピオン酸、クェン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シユウ酸、マ ロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、ァスパラギン酸等の有機酸 との付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリェチル ァミン、ピぺリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
[0038] 本発明にお 、て「プロドラッグ」とは生体内にぉ 、て前記一般式 (I)に変換される化 合物を意味し、このようなプロドラッグはまた本発明の範囲内である。プロドラッグの様 々な形態が当該分野で周知である。
[0039] 例えば、前記一般式 (I)で表される化合物がカルボン酸官能基を有する場合、プロ ドラッグとして、当該カルボン酸基の水素原子と、以下のような基:低級アルキル基、 低級アルカノィルォキシメチル、 1 (低級アルカノィルォキシ)ェチル、 1ーメチルー 1 (低級アルカノィルォキシ)ェチル、低級アルコキシカルボ-ルォキシメチル、 1一（ 低級アルコキシカルボ-ルォキシ)ェチル、 1ーメチルー 1 （低級アルコキシカルボ
-ルォキシ）ェチル、 N— (低級アルコキシカルボ-ル）アミノメチル、 1一（N— (低級 アルコキシカルボニル）ァミノ）ェチル、 3ーフタリジル、 4ークロトノラクトニル、ガンマ
—ブチ口ラタトン— 4—ィル、 N, N—ジ低級アルキルァミノ—低級アルキル（例えば βージメチルアミノエチル）、力ルバモイルー低級アルキル、 Ν, Ν ジ低級アルキル 力ルバモイルー低級アルキル、あるいはピベリジノー、ピロリジノーまたはモルホリノ低 級アルキルとの置換により形成されるエステルが挙げられる。また前記一般式 (I)で 表される化合物が、水酸基を有する場合、プロドラッグとして、当該水酸基の水素原 子と、以下のような基:低級ァシル基 (例えば、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル 基、イソブチリル基、ビバロイル基など）；低級アルコキシカルボニル基 (例えば、メトキ シカルボニル基、エトキシカルボ-ル基、プロポキシカルボ-ル基、イソプロポキシ力 ルポ-ル基、 tert-ブトキシカルボ-ル基など）；またはスクシノィル基との置換により形 成される化合物が挙げられる。また前記一般式 (I)で表される化合物が、 NHまた は NHのようなアミノ基を有する場合、プロドラッグとして、当該アミノ基の水素原子
2
と、以下のような基:低級ァシル基 (例えば、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基 、イソブチリル基、ビバロイル基など）；または低級アルコキシカルボ-ル基 (例えば、 メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキ シカルボニル基、 tert-ブトキシカルボ-ル基など）との置換により形成される化合物 が挙げられる。これらのプロドラッグ化合物は、公知の方法、例えば、 T.W.Greenおよ び P.G.H.Wuts, [Protective Groups in Organic ¾ynthesis」¾¾3版、およびそこ【こ己¾ された参考文献に従って化合物 (I)力ら製造することができる。
本発明の一般式 (I)で表される化合物のひとつの実施態様において、
R1は、好ましくは水素原子であり；
R2は、ひとつの局面では NR^R11であり、別の局面では OR12であり、
R2が一 NR R11である場合、 R1C)および R11は、好ましくは、それらが結合している窒 素原子と一緒になつて、非置換または以下の a)〜k)： a)低級アルキル基、
b)シクロアルキル基、
c)非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ノ、口低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるフ -ル基、
d)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で環が置換されるァラルキル基、または環の隣接する炭素原子力、 O— (C H ) O で置換されるァラルキル基、
2 m
e)ヘテロァリール基、
f)ヘテロァリール低級アルキル基、
g)ォキソ基、
h)— NR20R21、
i) OR22、
j) -C (0)
Figure imgf000017_0001
および
k) COR22
力 なる群力 独立して選択される 1〜2個の基で置換される環状アミノ基を形成し、 R2が— OR12である場合、 R12は、好ましくは、低級アルキル基であり；
R3は、好ましくは水素原子であり；
R4、 R5および R6は、それぞれ独立して、好ましくは以下の a)〜d)：
a)水素原子、
b)ハロゲン原子、
c)低級アルキル基、または
d)低級アルコキシ基である。
[0041] 本発明の好ましい実施態様では、 R1は、水素原子である。
[0042] 本発明のさらに好ましい実施態様では、 R1は水素原子であり、 R2は— NR R11で ある。
[0043] 本発明のなおさらに好ましい実施態様では、 R1は水素原子であり、 R2は NR R1 1であり、 および R11は、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、非置換ま たは以下の a)〜k)：
a)低級アルキル基、
b)シクロアルキル基、
c)非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ノ、口低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるフ -ル基、
d)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で環が置換されるァラルキル基、または環の隣接する炭素原子力、 O— (C H ) O で置換されるァラルキル基、
2 m
e)ヘテロァリール基、
f)ヘテロァリール低級アルキル基、
g)ォキソ基、
h)— NR20R21、
i) OR22、
j)— C (O) NR20R21、および
k) COR22
からなる群から独立して選択される 1〜2個の基で置換される環状アミノ基を形成する 本発明の特に好ましい実施態様では、
R1は、水素原子であり、
R2は、 ΝΐΛ11であり、
R1C)および R11は、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、—NR2 R21で置 換される環状アミノ基を形成し、
R3は、水素原子であり、
R4、 R5および R6力 それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基 または低級アルコキシ基である。 [0045] 本発明の好ましい化合物の具体例は、以下からなる群：
5 -フルォロ 3— [ ( (R)— 3 ピぺリジン― 1—ィルピロリジン 1 カルボ-ル） ァミノ]ベンゾフラン一 2—カルボキサミド；
3— [ ( (R)— 3 ァゼパン— 1—ィルピロリジン 1 カルボ-ル）ァミノ] 5 フル ォ口べンゾフラン 2—カルボキサミド；
6 -メチル 3— [ ( (R)— 3 ピぺリジン 1 ィルピロリジン— 1 カルボ-ル）アミ ノ]ベンゾフラン 2—カルボキサミド；
5 -フルォロ 3— { [ (R)— 3— (4 メチルビペリジン一 1—ィル）ピロリジン一 1― カルボ-ル]ァミノ }ベンゾフラン 2—カルボキサミド；
5 -フノレオ口 3— [ ( (R)— 3 モノレホリン 4 ィルピロリジン 1 カノレポ-ノレ） ァミノ]ベンゾフラン一 2—カルボキサミド；
5 クロ口一 3— [ ( (R)— 3 モルホリン一 4 ィルピロリジン 1 カルボ-ル）アミ ノ]ベンゾフラン 2—カルボキサミド；
6 クロ口一 3— [ ( (R)— 3 モルホリン一 4 ィルピロリジン 1 カルボ-ル）アミ ノ]ベンゾフラン 2—カルボキサミド；
5 -フルォロ— 3— { [ (R)— 3— ( (S)— 3—メチルモルホリン— 4—ィル）ピロリジン — 1—カルボ-ル]ァミノ }ベンゾフラン 2—カルボキサミド；
5 -クロ口 3— { [ (R)— 3— ( (S)— 3 メチルモルホリン一 4 ィル）ピロリジン一 1 -カルボ-ル]ァミノ }ベンゾフラン 2—カルボキサミド；
6 -クロ口 3— { [ (R)— 3— ( (S)— 3 メチルモルホリン一 4 ィル）ピロリジン一 1 -カルボ-ル]ァミノ }ベンゾフラン 2—カルボキサミド；
6 -メチル 3— [ ( (R)— 3 モルホリン— 4 ィルピロリジン— 1 カルボ-ル）アミ ノ]ベンゾフラン 2—カルボキサミド；および
6—メチル—3— { [ (R)— 3— ( (S)—3—メチルモルホリン— 4—ィル）ピロリジン— 1 -カルボ-ル]ァミノ }ベンゾフラン 2—カルボキサミド、
またはその薬理学的に許容される塩力 選択される化合物である。
[0046] 一般式 (I)で表される化合物は、スキーム 1または 2に示す方法に従って製造するこ とがでさる。 [0047] [化 5]
Figure imgf000020_0001
(lc)
(式中、
Figure imgf000020_0002
R3、 R4、 R5、 R6、 R10, R11および R12は上記と同義であり、 L1は塩素原子 、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホ-ルォキシ基、 p—トルエンスルホ-ルォキシ 基などの脱離基を表す。 )
[0048] 工程 1—1
2—ヒドロキシベンゾ-トリル誘導体 (X)を、不活性溶媒中、塩基の存在下に化合物 (XI)と縮合させることにより、化合物 (XII)が得られる。この縮合反応に用いられる溶 媒としては、例えば、エタノール、ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチ ルスルホキシド、テトラヒドロフラン、 1ーメチルー 2—ピロリドンおよびそれらの混合溶 媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシゥ ム、トリエチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミンなどが挙げられる。その反応 温度は通常、 o°c〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等 により異なる力 通常、 1時間〜 24時間である。
[0049] 工程 1—2
続いて化合物 (XII)を不活性溶媒中、塩基の存在下に閉環させることにより、化合 物 (XIII)が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、ァセ トニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、 1 ーメチルー 2—ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例 えば、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム 、トリエチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミンなどが挙げられる。その反応 温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応 温度等により異なる力 通常、 1時間〜 24時間である。
また、化合物 (XIII)は、工程 1—1で得られる化合物 (XII)を単離することなぐ工程 1—2を行うことによつても製造することが出来る。
[0050] 工程 1—3
次いでィ匕合物 (ΧΠΙ)を、不活性溶媒中、塩基の存在下にクロロギ酸エステル (XIV) と縮合させることにより、化合物（la)が得られる。この縮合反応に用いられる不活性溶 媒としては、例えば、ァセトニトリル、 N, N ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 1—メチル—2—ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。 塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリェチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチル ァミン、 N、 N ジメチルァ-リン、ピリジン等などが挙げられる。その反応温度は通常 20°C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等によ り異なる力 通常、 15分〜 24時間である。
[0051] 工程 1—4
R12がフエ-ル基である場合、化合物 (la)は不活性溶媒中、塩基の存在下または非 存在下にアミン (XV)またはその塩と反応させることにより、化合物 (lb)に変換すること ができる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ァセトニトリル、 N, N ジメチ ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、 1—メチルー 2—ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸 カリウム、トリエチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 N、 N—ジメチルァ- リン、 1, 8—ジァザビシクロ〔5.4.0〕— 7—ゥンデセン（DBU)等などが挙げられる。そ の反応温度は通常 0°C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度等により異なるが、通常、 15分〜 24時間である。
[0052] 工程 1—5
化合物 (XIII)を、不活性溶媒中、イソシアナ一ト (XVI)と縮合させることにより、化合 物（Ic)が得られる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド 、 1ーメチルー 2—ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。その反応温度 は通常 0°C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等 により異なる力 通常、 15分〜 24時間である。
[0053] [化 6]
スキーム 2
Figure imgf000023_0001
(If) (le) (式中、 R3、 R4、 R5、 R6、 R10、 1、 R12および L1は上記と同義である。 )
[0054] 工程 2—1
2—ヒドロキシベンゾ-トリル誘導体 (X)を、不活性溶媒中、塩基の存在下に化合物 ( χνπ)と縮合させることにより、化合物 (xvm)が得られる。この縮合反応に用いられる 溶媒としては、例えば、エタノール、ァセトニトリル、 1—メチル 2—ピロリドン、 N, N —ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸 ナトリウム、炭酸セシウム、トリェチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミンなど が挙げられる。その反応温度は通常、 0°C〜80°Cであり、反応時間は使用する原料 物質や溶媒、反応温度等により異なる力 通常、 1時間〜 24時間である。
[0055] 工程 2— 2 続いて化合物 (XVIII)を不活性溶媒中、塩基の存在下に閉環させることにより、化 合物 (XIX)が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、ェ タノール、イソプロパノールなどのアルコール類、およびこれらアルコール類と水との 混合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕ナトリウムな どが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用す る原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、 1時間〜 24時間である。
[0056] 工程 2— 3〜2— 5
化合物 (XIX)は、工程 1—3と同様にして、不活性溶媒中、塩基の存在下にクロロギ 酸エステル (XIV)と反応させることにより、化合物（Id)へ変換することができる。また、 化合物 (Id)は、工程 1—4と同様にして、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存 在下にアミン (XV)またはその塩と反応させることにより、化合物（Ie)に変換することが できる。また、化合物 (XIX)は、工程 1—5と同様にして、不活性溶媒中、イソシアナ ート (XVI)と縮合させることにより、化合物 (If)へ変換することができる。
[0057] スキーム 1および 2において用いられる出発原料のうち、化合物（X)は以下のスキ ーム 3または 4に示す方法に従って製造することができる。
[0058] [化 7]
スキーム 3
工程 3-1
ホルミル化 へキサメチレン亍トラミン
Figure imgf000024_0001
又ばパラホルムアルデヒ ド
(XX) (XXI) (X)
(式中、 R3、 R4、 R5および R6は上記と同義である。 )
[0059] 工程 3—1
フエノール誘導体 (XX)とへキサメチレンテトラミンとを、トリフルォロ酢酸溶媒中で縮 合させること〖こより、イミンィ匕合物が得られる。続いて、このイミン化合物を酸加水分解 することにより、化合物 (XXI)が得られる。この縮合反応の温度は、通常、室温から還 流温度であり、反応時間は使用する原料物質、反応温度によっても異なる力 通常、 1〜144時間である。加水分解に用いられる酸としては、例えば、硫酸水溶液などが 挙げられる。加水分解反応の温度は、室温から還流温度であり、反応時間は 15分か ら 12時間である。
また、化合物 (XXI)は、フエノール誘導体 (XX)とパラホルムアルデヒドとを、不活性 溶媒 (例えば、ァセトニトリルなど）中、塩ィ匕マグネシウムおよび塩基の存在下に縮合 させること〖こよっても得られる。本反応に用いられる塩基としては、例えば、トリェチル ァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミンなどが挙げられる。この縮合反応の温度 は、通常、室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質、反応温度によ つても異なるが、通常、 0. 5〜48時間である。
[0060] 工程 3— 2
続いて、化合物 (XXI)とヒドロキシァミン塩酸塩とを、適切な溶媒 (例えば、 1—メチ ル— 2—ピロリドン、ギ酸など)中で反応させることにより、化合物 (X)が得られる。その 反応温度は、通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質、溶媒、 反応温度によっても異なる力 通常、 1〜144時間である。
[0061] [化 8] スキーム 4
Figure imgf000025_0001
(XX) (X)
(式中、 R3、 R4、 R5および R6は上記と同義であり、 Yは塩素原子または臭素原子を表 す。）
[0062] 工程 4—1
また化合物 (X)は、フ ノール誘導体 (XX)を、不活性溶媒中、ルイス酸の存在下 にメチルチオシアン酸と反応させることによっても得られる。当該反応に用いられる溶 媒としては、例えば、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタンなどが挙げられる。ルイス酸 としては、三ハロホウ素（例えば、三塩ィ匕ホウ素または三臭化ホウ素） Z塩ィ匕アルミ- ゥムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、 0°C〜還流温度であり、反応時間は 使用する原料物質、溶媒、反応温度によっても異なるが、通常、 1〜24時間である。
[0063] 上記のスキーム 1および 2で用いられるクロロギ酸エステル（XIV)およびイソシアナ 一 HXVI)は、市販の試薬を用いる力、または R12OHもしくは R1GNHから公知の方
2
法（例えば、 Wang Q.ら，「Tetrahedron Lett.J , 2001年， 42卷， p.8881- 8883; Sigurdss on S.T.ら，「J. Org. Chem.J , 1996年， 61卷， p.3883- 3884など）に従って合成すること ができる。
[0064] 上記に示したスキームは、一般式 (I)で表される化合物またはその製造中間体を製 造するための方法の 、くつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこ れらのスキームの様々な改変が可能である。
[0065] 一般式 (I)で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間 体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離'精製手段である溶媒抽出 、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を 行うことにより、単離 ·精製することができる。
[0066] このようにして製造される一般式 (I)で表される化合物は、優れたアデノシン A 受
2A 容体拮抗作用を有するのでアデノシン A 受容体関連疾患、例えば、運動機能障害
2A
(例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、ウィルソン病など）、うつ病、不安症、認知 機能障害 (例えば、アルツハイマー病など)、脳虚血性障害 (脳卒中、脳血管攣縮後 の脳障害など）、レストレスレツダス症候群などの治療または予防薬として有用である
[0067] また、一般式 (I)で表される化合物は、必要に応じて、アデノシン A 受容体拮抗剤
2A
以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、認知機能障害治療薬または脳 虚血性障害治療薬と組み合わせて使用することができる。このような一般式 (I)で表さ れる化合物と組み合わせて使用できるパーキンソン病治療薬として、例えば、レボド ノ 、レボドパ Zカルビドパ合剤、レボドパ Zベンセラジド合剤、ドロキシドパ、メレボド ノ 、スレオドプス；ドパミン D受容体ァゴ-スト（例えば、力べルゴリン、メシル酸ブロモ
2
クリプチン、テルダリド、塩酸タリぺキソール、塩酸ロビニロール、メシル酸ぺルゴリド、 塩酸プラミぺキソール、ロチゴチンなど）；抗コリン剤（例えば、プロフエナミン、塩酸トリ へキシフエ-ジル、塩酸マザチコール、ビペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセ ンなど）； COMT (catechol O- methyl transferase)阻害剤（例えば、トルカポン、ェン タカポンなど）； NMDA拮抗剤（例えば、ブジピンなど）；モノアミンォキシダーゼ B阻 害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフイナミドなど）；ゾ-サ ミド;塩酸アマンタジンなどが挙げられる。一般式 (I)で表される化合物と組み合わせ て使用できる抗うつ剤として、例えば、三環系抗うつ薬 (例えば、塩酸イミブラミン、塩 酸クロミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、ァモキサピン、マレイン 酸トリミプラミン、塩酸デシブラミンなど）、四環系抗うつ薬 (塩酸マプロチリン、塩酸ミ アンセリン、マレイン酸セチプチリンなど）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（例え ば、塩酸フルォキセチン、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、臭化水素酸シタロプ ラム、マレイン酸フルボキサミンなど）；選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例 えば、メシル酸レボキセチン、ミルタザピン、塩酸ブプロピオンなど）；セロトニン Zノル アドレナリン混合型再取り込み阻害剤（例えば、塩酸ベンラフアキシン、塩酸ミルナシ プラン、塩酸デュロキセチンなど）、モノアミンォキダーゼ阻害剤（例えば、塩酸セレギ リン、メシル酸サフイナミド、モク口べミドなど）、 5— HT拮抗剤（例えば、ミルタザピン
2
、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドンなど)などが挙げられる。一般式 (I)で表される化合 物と組み合わせて使用できる抗不安薬として、例えば、ベンゾジァゼピン受容体ァゴ 二スト（例えば、ジァゼパム、クロルジァゼポキシド、フルジァゼパム、ェチゾラム、フル トプラゼパムなど）、 5— HT ァゴ-スト（例えば、塩酸ブスピロンなど）、選択的セロト
1A
ニン再取り込み阻害剤（例えば、塩酸フルォキセチン、塩酸セルトラリン、塩酸パロキ セチンなど）、 CRF (corticotropin releasing factor)受容体拮抗剤（TS- 041、 DPC- 36 8など)などが挙げられる。一般式 (I)で表される化合物と組み合わせて使用できる認 知機能障害治療薬として、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤 (例えば、タク リン、塩酸ドネぺジル、酒石酸リバスチグミン、メトリフォネート、臭化水素酸ガランタミ ンなど）；塩酸メマンチン；ァリピプラゾール； S— 8510 ; AC— 3933などが挙げられる 。一般式 (I)で表される化合物と組み合わせて使用できる脳虚血性障害治療薬として 、血栓溶解剤（例えば、 t—PA (tissue plasminogen activator)、ゥロキナーゼなど）；ト ロンビン阻害剤 (例えば、アルガトロバンなど）； TXA合成酵素阻害剤 (例えば、ォザ
2
ダレルナトリウムなど）；ラジカル消去剤（例えば、エブセレン、エダラボン、二カラベン など）； 5— HT ァゴ-スト（例えば、 SUN-N4057, BAYx3702など）； NMDA拮
1A
抗剤（例えば、塩酸ァプチガネルなど）； AMPA拮抗剤（例えば、 S— 1746など）； Rh 0 kinase阻害剤（例えば、ファスジルなど）； src阻害剤などが挙げられる。
[0068] 一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として 含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型 としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射 剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投 与される。
[0069] これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦 形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳 ィ匕剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈' 溶解することにより製剤化することができる。
[0070] 一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は患者 の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与 の場合成人 1日当たり約 lmg〜約 5000mgの範囲で、非経口投与の場合は、成人 1 日当たり約 0. lmg〜約 500mgの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与するこ とがでさる。
[0071] 一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、アデノシン A
2A 受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、および認知機能 障害治療薬力 選択される少なくとも 1種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有 効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した 製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にま たは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使 用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。
[0072] 一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、アデノシン A
2A 受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、および認知機能 障害治療薬力も選択される少なくとも 1種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤 の投与量は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、 薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
発明の効果
[0073] 本発明の一般式 (I)で表される化合物は、アデノシン A 受容体に対して強力な拮
2A
抗作用を有する。さらに本発明の好ましい化合物は、アデノシン A 受容体に対して
2A
選択的な拮抗作用を有する。従って、本発明の化合物は、アデノシン A 受容体関
2A 連疾患、例えば、運動機能障害、うつ病、不安症、認知機能障害、脳虚血性障害、 レストレスレツダス症候群などの治療または予防剤として有用であり、特にパーキンソ ン病の治療または予防剤として好適である。
発明を実施するための最良の形態
[0074] 本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
実施例
[0075] 参考例 1 1
3 -ブロモ 5 フルォロ 2 ヒドロキシベンズアルデヒド
2 ブロモ 4 フルオロフェノール (2g)のトリフルォロ酢酸 (10mL)溶液に、へキサメ チレンテトラミン (2.94g)を室温にてカ卩え、更に 20時間加熱還流した。反応混合物に 5 0%硫酸 (6mL)を加え、室温にて更に 4時間撹拌した。酢酸ェチルを加えて抽出を行 い、水、 lmol/L塩酸、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥 した。有機溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー により精製し、表題ィヒ合物 (1.93g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 7.25-7.30 (1H, m), 7.56-7.61 (1H, m), 9.83 (1H, s), 11.3
3
5 (1H, s)
[0076] 2 ブロモー 4 フルオロフェノールの代わりに 2, 4 ジフルオロフェノールおよび 4 フルオロー 2—メトキシフェノールを用い、参考例 1 1と同様の方法により、参考 例 1 2および 1 3を合成した。
[0077] 参考例 1 2
3, 5-ジフルォロ 2 ヒドロキシベンズアルデヒド
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 7.08-7.20 (2H, m), 9.88 (1H, d, J=1.9Hz), 10.72 (1H, s) [0078] 参考例 1 3
5 -フルォロ 2 ヒドロキシ - 3 メトキシベンズアルデヒド
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 3.92 (3H, s), 6.85—6.90 (2H, m), 9.87 (IH, s), 10.80 (IH,
3
brs)
[0079] 参考例 2— 1
2 -フルォロ 6 ヒドロキシベンゾニトリル
2 -フルォロ 6 ヒドロキシベンズアルデヒド (lg)の 1—メチルー 2 -ピロリドン (10m L)溶液中、ヒドロキシァミン塩酸塩 (0.60g)を加えた後、 120°Cにて 2日間加熱撹拌し た。酢酸ェチルにて抽出を行い、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥した。減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー にて精製し、表題ィ匕合物 (0.35g)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm: 6.30—6.86 (3H, m), 7.36-7.50 (IH, m)
3
[0080] 2 フルォロ 6 ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに対応する 2 ヒドロキシべ ンズアルデヒドを用い、参考例 2—1と同様の方法により、参考例2— 2〜2— 20を合 成した。
[0081] 参考例 2— 2
5 -フルォロ 2 ヒドロキシベンゾニトリル
1H-NMR (DMSO-d ) δ ppm : 6.95— 7.05 (IH, m), 7.30-7.45 (IH, m), 7.50-7.65 (IH,
6
m), 11.05 (IH, s)
[0082] 参考例 2— 3
4 -フルォロ 2 ヒドロキシベンゾニトリル
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 6.20-6.35 (IH, m), 6.65—6.80 (2H, m), 7.45-7.60 (IH, m)
3
[0083] 参考例 2— 4
3, 5 ジフルオロー 2 ヒドロキシベンゾニトリル
1H-NMR (DMSO-d ) δ ppm : 7.46-7.74 (2H, m), 11.42 (IH, brs)
6
[0084] 参考例 2— 5
3 -ブロモ 5 フルォロ 2 ヒドロキシベンゾニトリル
1H-NMR (DMSO-d ) δ ppm : 7.69-7.76 (IH, m), 7.89-7.96 (IH, m), 11.01(1H, brs) [0085] 参考例 2— 6
2 ヒドロキシ 5 メチルベンゾニトリル
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.29 (3H, s), 6.89 (IH, d, J=8.4Hz), 7.24-7.32 (2H, m)
3
[0086] 参考例 2— 7
2 ヒドロキシ 3 メチルベンゾニトリル
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.28 (3H, s), 5.87 (1H， brs), 6.86—6.94 (IH, m)， 7.30-7.4
3
0 (2H, m)
[0087] 参考例 2— 8
1 ヒドロキシナフタレン 2—カルボ二トリル
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 7.35-7.85 (5H, m), 8.21 - 8.38 (IH, m)
3
[0088] 参考例 2— 9
2 ヒドロキシ 5—メトキシベンゾニトリル
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 3.78 (3H, s), 5.77 (1H， brs), 6.88—6.98 (2H, m), 7.02-7.0
3
8 (IH, m)
[0089] 参考例 2— 10
2 ヒドロキシー4ーメトキシベンゾニトリル
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 3.94 (3H, s), 6.27 (1H， brs), 6.86—7.16 (3H， m)
3
[0090] 参考例 2— 11
4 -ペンジノレオキシ 2 ヒドロキシベンゾニトリノレ
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 5.08 (2H, s), 6.54—6.64 (2H, m), 7.30-7.48 (6H, m)
3
[0091] 参考例 2— 12
2 ヒドロキシ 3—メトキシベンゾニトリル
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 3.83 (3H, s), 6.46—6.58 (2H， m)， 7.40 (1H， d, J=8.8Hz)
3
[0092] 参考例 2— 13
3 エトキシ 2 ヒドロキシベンゾニトリル
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm: 1.48 (3H, t, J=6.9Hz), 4.15 (2H, q, J=6.9Hz), 6.27 (IH, s
3
), 6.80-7.15 (3H, m)
[0093] 参考例 2— 14 4 -ジェチルァミノ 2 ヒドロキシベンゾニトリル
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.06— 1.13 (6H, m), 3.28—3.37 (4H, m), 6.13—6.26 (2H,
6
m), 7.25 (IH, d, J=8.8Hz), 10.35 (IH, s)
[0094] 参考例 2— 15
4, 5 ジフルオロー 2 ヒドロキシベンゾニトリル
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 6.90-7.00 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m), 11.57 (IH, brs)
6
[0095] 参考例 2— 16
3 クロロー 5 フルオロー 2 ヒドロキシベンゾニトリル
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 7.18-7.25 (IH, m), 7.34-7.39 (IH, m)
3
[0096] 参考例 2— 17
5 フルォロ一 2 ヒドロキシ一 3 メトキシベンゾニトリル
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 3.94 (3H, s), 6.04 (IH, s), 6.75—6.85 (2H, m)
3
[0097] 参考例 2— 18
4 ェチル 2 ヒドロキシベンゾニトリル
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.25 (3H, t, J=7.6Hz), 2.67 (2H, q, J=7.6Hz), 6.78—6.92 (
3
2H, m), 7.40-7.50 (IH, m)
[0098] 参考例 2— 19
2 -ヒドロキシ - 4 イソプロピルべンゾニトリル
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.24 (6H, d, J=6.9Hz), 2.75—3.00 (IH, m), 6.35 (IH, brs),
3
6.80-6.95 (2H, m), 7.30-7.50 (IH, m)
[0099] 参考例 2— 20
4 エトキシ 2 ヒドロキシベンゾニトリル
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 1.42 (3H, t, J=6.9Hz), 4.04 (2H, q, J=6.9Hz), 6.40—6.60 (
3
2H, m), 7.30-7.45 (IH, m)
[0100] 参考例 3— 1
4 クロロー 2 ヒドロキシベンゾニトリノレ
氷冷下、 3 クロロフヱノール (2.86mL)をジクロロェタン (48mL)溶液中、塩化アルミ- ゥム (4.00g)、三臭化ホウ素 (3.39mL)を加えた後、更にメチルチオシアン酸 (2.46mL)を カロえて、塩ィ匕アルミニウムが溶解するまで室温にて撹拌した。更に 120°Cにて 20時 間加熱撹拌した。放冷した後、反応混合物に 4mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (99mL) を加え、約 80°Cにて 30分間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンにて洗浄し、得 られた水層に 6mol/L塩酸 (75mL)をカ卩えて酸性とし、ジェチルエーテルにて抽出した 。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 有機溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をへキサンにて懸濁、濾取することにより表 題ィ匕合物 (2.5g)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm: 6.99 (1H, dd, J=1.8, 8.5Hz), 7.03 (1H, d, J=1.8Hz), 7.44
3
(1H, d, J=8.5Hz)
[0101] 参考例 3— 2
3 ヒドロキシビフエニル 4 カルボ二トリル
3 クロ口フエノールの代わりに 3 ヒドロキシビフエ-ルを用い、参考例 3—1と同様 の方法により、参考例 3— 2を合成した。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 6.10 (1H, brs), 7.18-7.28 (2H, m), 7.39-7.50 (3H, m), 7.
3
54-7.60 (3H, m)
[0102] 参考例 4 1
3 アミノー 4 フノレオ口べンゾフラン 2 カノレボキサミド
2 フルォロ 6 ヒドロキシベンゾ-トリル（0.35g)をエタノール (20mL)に溶かし、炭 酸カリウム (0.54g)をカ卩えた後、室温にてブロモアセトアミド (0.43g)をカ卩え、 2時間加熱 還流した。更に水酸化カリウム (0.29g)を加え、 12時間加熱還流した。反応混合物に 水を加え、有機溶媒を減圧濃縮した。析出物を濾取し、表題ィ匕合物 (0.25g)を得た。 1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 5.24 (2H, brs), 5.81 (2H, brs), 6.80—6.96 (1H, m), 7.10-7
3
.42 (2H, m)
[0103] 2 -フルォロ 6 ヒドロキシベンゾ-トリルの代わりに対応する 2 -ヒドロキシベンゾ 二トリルを用い、参考例 4—1と同様の方法により、参考例 4— 2〜4— 27を合成した。 これらを表 1に示した。
[0104] [表 1]
Figure imgf000034_0001
表 1 (続き)
Figure imgf000035_0001
参考例 4 2〜4 27の物性値を以下に示した。
[0105] 参考例 4 2
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 5.97 (2H, s), 7.08-7.72 (5H, m)
6
[0106] 参考例 4 3
1H-NMR (CDCl ) δ ppm: 5.03 (2Η, brs), 5.71 (2H, brs), 6.96—7.14 (2H, m)， 7.44-7
3
.54 (IH, m)
[0107] 参考例 4 4
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 6.02 (2H, s)， 7.12—7.50 (4H, m), 7.94—8.00 (IH, m)
6
[0108] 参考例 4 5
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 6.07 (2H, brs), 7.10—7.36 (3H,m), 7.48-7.58 (IH, m),
6
7.80-7.92 (IH, m) Z) 80· '(ω 'ΗΖ) 20"Z-T6"9 '(s 'ΗΖ) 66'S '(s 'Η 8ΐ·3:ω( g (9p-OS a)H N-Hx
9I-H}% [6Π0] (ω 'ΗΖ) 0Z'L- 0'L '(ω 'Ηΐ) 00"Z-S8"9 '(SJ q 'Η 66"^ '(zH6"9=f 'b 'ΗΖ) fZ'f '(zH6"9=f ' Ήε) SS^radd g ( 3Q0) H N-HX
9I-H}% [8Π0]
Figure imgf000036_0001
2) WL '(ω 'Η S6"9-S8"9 '(s 'ΗΖ) Z6"S '(s Ήε) ΐ8·ε:ω( g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000036_0002
(ui 'HS) WL-L6'9 '(s Ή2) 86'S '(s Ήε) ε6·ε:ω( ρ (9p-OS a)H N-Hx
SI-H}% [9Π0] (ZHZ =1" 'P 'Ηΐ) OVL
Figure imgf000036_0003
'P 'Ηΐ) TS"Z '(sjq Ήζ) ΖΓΖ ' (ΖΗ0·6 Ί'Ζ=ί 'PP 'Ηΐ) 20"Z '(s Ήζ) 06"S '(s Ήε) 6 "S:radd g (9p-OS a)H N-Hx
sx-H}% [eno]
(ω Ή9) 0VS-Z -L '(saq 'H OS"Z '(sjq 'H S0'9:radd ρ (9p-OS a)H N-HX
II-H}% [WIO]
Figure imgf000036_0004
6"Z '(ω 'HZ) 08"Z-SS"Z '(saq 'H 7Z' L '(sjq 'H S0'9:radd ρ (9p-OS a)H N-HX
ox-H}% [επο]
Figure imgf000036_0005
) S9"Z '(ω 'Η ) 82"Z-90"Z '(sjq Ήζ) S6'S '(s Ήε)„ ： mdd ρ ( oS a)H N-Hx
6-H}% [2Π0] (ω 'Ηΐ) 39
•Z— ZS'Z '(ω 'W) 2S" -^0" '(s Ή2) 26"S '(s Ήε) 6S"2:^dd ρ ( oS a)H N-Hx
8- H}% [ΠΐΟ] (ω 'Η 8Z"Z-29"Z '(s 'Η 6Z'L '(saq Ή 90·9:ω( ρ ( oS a)H N-HX
Figure imgf000036_0006
(ω Ή^) S9"Z-SrZ '(saq 'H 0"9:^dd ρ ( oS a)H N-HX
9- H}% [60 TO] l.T80C/900Zdf/X3d H, brs), 7.30-7.52 (5H, m), 7.73 (IH, d, J=8.7Hz)
[0120] 参考例 4 17
1 H-NMR (DMSO-d ) δ ppm: 1.05— 1.18 (6H, m), 3.28—3.52 (4H, m), 5.87 (2H, brs),
6
6.47 (IH, s), 6.60-6.72 (IH, m), 6.84 (2H, brs), 7.55 (IH, d, J=8.9Hz)
[0121] 参考例 4 18
1 H-NMR (DMSO-d ) δ ppm : 6.21 (2H, s), 7.51 (2H, brs), 8.08—8.26 (3H, m)
6
[0122] 参考例 4 19
1 H-NMR (DMSO-d ) δ ppm : 6.04 (2H, brs), 7.29 (2H, brs), 7.55-7.70 (IH, m), 7.8
6
5-7.95 (IH, m)
[0123] 参考例 4 20
1 H-NMR (DMSO-d ) δ ppm : 3.94 (3H, s), 5.93 (2H, brs), 6.93—7.04 (IH, m), 7.13—
6
7.45 (3H, m)
[0124] 参考例 4 21
1 H-NMR (DMSO-d ) δ ppm : 2.31—2.36 (3H, m), 5.96 (2H, s), 7.21 (2H, brs), 7.30—
6
7.37 (IH, m), 7.55-7.65 (IH, m)
[0125] 参考例 4 22
1 H-NMR (DMSO-d ) δ ppm : 2.42 (3H, s), 5.98 (2H, s), 6.95-7.35 (4H, m), 7.68-7.
6
74 (IH, m)
[0126] 参考例 4 23
1H-NMR (CDCl ) δ ppm: 1.28 (3H, t, J=7.6Hz), 2.77 (2H, q, J=7.6Hz), 4.99 (2H, b
3
rs), 7.06-7.22 (2H, m), 7.40-7.48 (IH, m)
[0127] 参考例 4 24
1H-NMR (CDCl ) δ ppm: 1.30 (6H, d, J=6.9Hz), 2.90—3.15 (IH, m), 4.99 (2H, brs),
3
5.71 (2H, brs), 7.05-7.30 (2H, m), 7.40-7.50 (IH, m)
[0128] 参考例 4 25
1H-NMR (CDCl ) δ ppm: 1.37 (9H, s), 4.99 (2H, brs), 7.28-7.50 (3H, m)
3
[0129] 参考例 4 26
1 H-NMR (DMSO-d ) δ ppm : 6.16 (2H, s), 7.41 (2H, brs), 7.55-7.65 (IH, m), 7.73- 7.80(1H, m), 8.05-8.15 (1H, m)
[0130] 参考例 4 27
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm: 1.46 (3H, t, J=6.9Hz), 4.07 (2H, q, J=6.9Hz), 4.99 (2H, b
3
rs), 6.80-6.90 (2H, m), 7.35-7.45 (1H, m)
[0131] 参考例 5— 1
(S) 3 メタンスルホ-ルォキシピロリジンー1一力ルバミン酸 tert-ブチル
(S)—3 ヒドロキシピロリジン一 1—力ルバミン酸 tert-ブチル (1.52g)のテトラヒドロ フラン (10mL)溶液に、トリェチルァミン (1.40mL)をカ卩え、氷冷下メタンスルホユルクロリ ド (0.690mL)をカ卩え、 30分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルにて抽出し た。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題ィ匕合物 (2.14g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.47 (9H, s), 2.05—2.40 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.40—3.75 (
3
4H, m), 5.20-5.30 (1H, m)
[0132] 参考例 6— 1
(R)— [1, 3， ]ビピロリジ-ルー 1，—力ルバミン酸 tert-ブチル
(S)—3—メタンスルホ-ルォキシピロリジン— 1—力ルバミン酸 tert-ブチル (796m g)のジメチルスルホキシド (lOmL)溶液に、ピロリジン (0.800mL)をカ卩え、 80°Cにて 3日間 撹拌した。反応混合物に水 (40mL)を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を炭酸 ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶 媒を減圧下留去し、表題ィヒ合物 (0.74g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.46 (9H, s), 1.55—1.90 (5H, m), 2.00—2.10 (1H, m), 2.45
3
-2.75 (5H, m), 3.05-3.70 (4H, m)
[0133] ピロリジンの代わりに対応するァミンを用い、参考例 6— 1と同様の方法により、参考 例 6— 2〜6— 5を合成した。これらを表 2に示した。
[0134] [表 2]
Figure imgf000039_0001
[0135] 参考例 6— 2〜6— 5の物性値を以下に示した。
[0136] 参考例 6— 2
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.40-1.85 (16H, m), 2.00-2.15 (IH, m), 2.25-2.55 (4H,
3
m), 2.65-2.85 (IH, m), 3.00—3.15 (IH, m), 3.20-3.30 (IH, m), 3.40—3.65 (2H, m) [0137] 参考例 6— 3
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 1.46 (9H, s), 1.50-1.80 (9H, m), 1.95-2.10 (IH, m), 2.55
3
-2.75 (4H, m), 2.95—3.30 (3H, m), 3.40-3.70 (2H, m)
[0138] 参考例 6— 4
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 0.85-0.95 (3H, m), 1.10—1.85 (15H, m), 1.90—2.15 (3H, m
3
), 2.50-3.75 (7H, m)
[0139] 参考例 6— 5
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 1.46 (9H, s), 1.65—1.85 (IH, m), 2.00—2.15 (IH, m), 2.30
3
-2.65 (4H, m), 2.65—2.85 (IH, m), 3.00—3.15 (IH, m), 3.15—3.35 (IH, m), 3.40—3.85 (6H, m)
[0140] 参考例 7— 1
{2- [4- (2, 4ージフルオロフェ -ル）ピぺラジン 1 ィル]ェチル }メチルカルバミ ン酸 tert-ブチノレ (2 ヒドロキシェチル）メチルカルバミン酸 tert-ブチル (921mg)のテトラヒドロフラン（ lOmL)溶液に、トリェチルァミン (1.50mL)をカ卩え、氷冷下メタンスルホユルクロリド (0.40 5mL)をカ卩え、 30分撹拌した。不溶物を濾別し、濾液に 1— (2, 4 ジフルオロフェ- ル)ピぺラジン (992mg)をカ卩え、 50°Cにて 48時間撹拌した。反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下 留去した。残渣をァミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題 化合物 (326mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.46 (9H, s), 2.50—3.10 (13H, m), 3.30—3.45 (2H, m), 6.7
3
0-6.95 (3H, m)
[0141] 参考例 8— 1
{2- [4- (2, 4 ジフルオロフェ -ル）ピぺラジン— 1—ィル]ェチル }メチルァミン二 塩酸塩
{2- [4- (2, 4ージフルオロフェ -ル）ピぺラジン 1 ィル]ェチル }メチルカルバ ミン酸 tert-ブチル (346mg)に 4mol/L塩化水素 酢酸ェチル溶液 (5mL)をカ卩え、メタノ ール (5mL)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、表題化合物（ 324mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 2.55-2.70 (3H, m), 3.10—3.80 (12H, m), 7.00-7.35 (3
6
H, m), 9.25 (2H, brs), 11.23 (1H, brs)
[0142] {2- [4— (2, 4—ジフルオロフェ -ル）ピぺラジン— 1—ィル]ェチル }メチルカルバ ミン酸 tert-ブチルの代わりに対応するカルノ ミン酸 tert-ブチルを用い、参考例 8— 1と同様の方法により、参考例 8— 2〜8— 6を合成した。これらを表 3に示した。
[0143] [表 3]
Figure imgf000041_0001
[0144] 参考例 8— 2〜8— 6の物性値を以下に示した。
[0145] 参考例 8— 2
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.80—2.10 (4H, m), 2.15—2.40 (2H, m), 2.95—3.30 (3H
6
, m), 3.35-3.70 (5H, m), 3.90—4.05 (IH, m), 9.40 (IH, brs), 9.68 (IH, brs), 11.68 ( IH, brs)
[0146] 参考例 8— 3
1H-NMR(DMSO-d )
6 δ ppm: 1.25—1.50 (IH, m), 1.60-1.90 (5H, m), 2.15—2.40 (2H
, m), 2.80-3.65 (8H, m), 3.80—4.00 (IH, m), 9.65 (2H, brs), 11.32 (IH, brs)
[0147] 参考例 8— 4
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.50—2.45 (10H, m), 3.00—3.65 (8H, m), 3.95—4.10 (1
6
H, m), 9.51 (IH, brs), 9.58 (IH, brs), 11.28 (IH, brs)
[0148] 参考例 8— 5
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 0.85—1.15 (4H, m), 1.40—2.00 (4H, m), 2.20-2.45 (2H
6
, m), 2.90-4.10 (9H, m), 9.52 (IH, m), 9.66 (IH, brs), 11.28 (IH, brs)
[0149] 参考例 8— 6
MS (ESI, m/z)： 157 (M+H)+ [0150] 参考例 9 1
(S)—3—メチル 4— (R)—ピロリジン一 3—ィルモルホリン
[化 9]
Figure imgf000042_0001
[0151] 工程 1
( (S)— 3 ヒドロキシピロリジン一 1—ィル）フエ-ルメタノン (173g)のテトラヒドロフラ ン (1.5L)懸濁液にトリェチルァミン（135mL)を加え、氷冷下メタンスルホユルクロリド (7 2mL)を 1時間かけて加えた。反応混合物を室温にて 3時間撹拌した。反応混合物に 水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去してメタンスルホン酸 (S)— 1 ベンゾィル ピロリジン ィル (244g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.10—2.45 (2H, m), 2.95—3.15 (3H, m), 3.55—4.00 (4H, m
3
), 5.20-5.45 (1H, m), 7.35-7.60 (5H, m)
[0152] 工程 2
メタンスルホン酸（S)— 1 ベンゾィルピロリジン 3 ィル (244g)と L -ァラ-ノール (169mL)をァセトニトリル (300mL)に溶かし、 3日間加熱還流した。反応混合物を室温 に冷却し、溶媒を減圧下留去した。残渣に 2mol/L塩酸 (1.2L)を加え、塩化メチレン (5 00mLx2)にて洗浄した。水層を炭酸カリウムにてアルカリ性 (pHIO)にしたのち、塩ィ匕 ナトリウムを飽和するまで加え、塩化メチレン (500mLx2)にて抽出した。有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して [(R) - 3- ( (S) 2 ヒドロキ シ一 1—メチルェチルァミノ）ピロリジン一 1—ィル]フエ-ルメタノン (183g)を得た。 1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 0.95—1.15 (3H, m), 1.65—1.85 (1H, m), 2.05—2.30 (1H, m
3
), 2.60-2.95 (1H, m), 3.10-3.90 (7H, m), 7.35-7.55 (5H, m)
[0153] 工程 3
[(R) - 3- ( (S)—2 ヒドロキシ一 1—メチルェチルァミノ）ピロリジン一 1—ィル]フ ェ-ルメタノン (189g)とトリエチルァミン (265mL)の塩化メチレン (763mL)溶液に氷冷下 ァセトキシァセチルクロリド (171mL)の塩化メチレン (95mL)溶液を 135分間かけて加え た。反応混合物を室温にて 2時間撹拌した。反応混合物に水 (800mL)を加えた。反応 混合物を室温で 20分間撹拌した。反応混合物を分液し、有機層を 2mol/L塩酸水溶 液 (500mL X 2)、水 (500mL)、飽和炭酸カリウム水溶液 (500mL)、水 (500mL)にて順次 洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去してァセト キシ酢酸（S)—2— [ (2 ァセトキシァセチル） （（R)—1—ベンゾィルピロリジン— 3 ィル)ァミノ]プロピル (321g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.05—4.40 (23H, m), 7.30-7.60 (5H, m)
3
MS (ESI, m/z)： 449 (M+H)+
[0154] 工程 4
ァセトキシ酢酸（S)—2— [ (2 ァセトキシァセチル） （（R)—1—ベンゾィルピロリ ジン— 3—ィル）ァミノ]プロピル (80.7g)のテトラヒドロフラン (lOOOmL)溶液をアルゴン雰 囲気下 66°Cに加熱した。その溶液にボランジメチルスルフイド錯体 (90%, lOOmL)を穏 やかに加熱還流が続くように 50分かけて加えた。反応混合物を 2時間加熱還流後、 室温にて撹拌し、ついで氷浴で冷却した。反応混合物に 6mol/L塩酸 (200mL)を 13分 かけて少しずつ滴下した。反応混合物を 45分間室温にて撹拌後、徐々に加熱し、穏 やかに 75分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水 (200mL)とトルエン (2 OOmL)を加え、不溶物をセライトにて濾別した。濾液を分液し、有機層を水 (200mL)に て抽出した。合わせた水層をトルエン (200mL)にて洗浄した。水層を 5mol/L水酸ィ匕ナ トリウム水溶液 (240mL)と炭酸カリウム (212g)にてアルカリ性にしたのち、酢酸ェチル (2 00mLx2)にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下 留去して（S)— 2— [ ( (R)—1—ベンジルピロリジン— 3—ィル）―（2 ヒドロキシェチ ル）ァミノ]プロパン 1 オール (43.5g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 0.87 (3H, d, J=6.5Hz), 1.75-1.90 (1H, m), 2.00—2.10 (1H
3
, m), 2.25-2.50 (4H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 2.55—3.05 (2H, m), 3.25-3.70 (8H, m), 7.20-7.40 (5H, m)
[0155] 工程 5 (S)— 2— [ ( (R)—1—ベンジルピロリジン一 3—ィル）一（2 ヒドロキシェチル）アミ ノ]プロパン 1 オール (52.1g)に氷冷下 66%硫酸 (194mL)を 10分かけて加えた。反 応混合物を 10分間室温にて撹拌後、徐々に加熱し、内温 134-147°Cにて 7時間加熱 還流した。反応混合物に氷冷下 28%アンモニア水 (450mL)を 75分かけて加えた。反応 混合物にトルエン (400mL)と水 (150mL)を加え、分液した。有機層に 2mol/L塩酸 (200 mL)をカ卩え、不溶物をセライトにて濾別した。濾液を分液し、水層をトルエン (200mL) にて洗浄した。水層を 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (200mL)と炭酸カリウム (30g)に てアルカリ性にしたのち、トルエン (200mL x3)にて抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して (S) -4- ( (R) — 1 ベンジルピロリジン— 3 ィル） 3 メチルモルホリン (45.5g)を粗生成物として 得た。
[0156] 工程 6
粗（S) 4— ( (R)—1—ベンジルピロリジン— 3—ィル）—3—メチルモルホリン (45. 4g)のアセトン (650mL)溶液にジベンゾィルー D—酒石酸一水和物のテトラヒドロフラン (lmol/L, 174mL)溶液を加え、反応混合物を一晩撹拌した。析出物を濾取し、ァセト ン (300mL)にて洗浄して（S)— 4— ( (R)—1—ベンジルピロリジン一 3—ィル） 3—メ チルモルホリン =ジベンゾィル -D-酒石酸塩 (84.2g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.05—1.20 (3H, m), 2.00—2.20 (2H, m), 2.50—3.45 (7H, m
3
), 3.50-4.15 (9H, m), 5.86 (2H, brs), 7.10-7.60 (11H, m), 8.05-8.20 (4H, m)
[0157] 工程 7
粗（S) 4— ( (R)—1—ベンジルピロリジン— 3—ィル）—3—メチルモルホリン (48. lg)のメタノール (466mL)溶液にジトルオイル D 酒石酸一水和物 (74.7g)のメタノー ル (466mL)溶液を還流下 45分かけてカ卩えた。反応混合物を 10分加熱還流したのち、 室温にて 4.5時間撹拌した。析出物を濾取し、メタノール (283mL)にて洗浄して（S)— 4— ( (R)—1—ベンジルピロリジン— 3—ィル）—3—メチルモルホリン =ジトルオイル -D-酒石酸塩 (84.3g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 0.90—1.00 (3H, m), 1.70—1.85 (1H, m), 1.90—2.05 (1H
6
, m), 2.35-2.95 (7H, m), 2.37 (6H, s), 3.15—3.65 (7H, m), 3.80—4.00 (2H, m), 5.69 ( 2H, brs), 7.25-7.45 (9H, m), 7.80-7.90 (4H, m)
[0158] 工程 8
炭酸カリウム (51.3g)の水 (500mL)溶液に氷冷下（S)—4 （(R)—1一べンジルピロ リジン— 3—ィル）— 3—メチルモルホリン =ジトルオイル -D-酒石酸塩 (75.8g)を加 えた。反応混合物を酢酸ェチル (270mLx3)にて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して（ S)— 4— ( (R)—1—ベンジルピロリジン— 3—ィル） 3—メチルモルホリン (31.6g)を 得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.01 (3H, d, J=6.5Hz), 1.70-1.80 (1H, m), 2.00—2.10 (1H
3
, m), 2.40-2.80 (7H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.45—3.85 (6H, m), 7.20-7.35 (5H, m) [0159] 工程 9
10%パラジウム Z炭素粉末（56%含水品， 8.76g)およびテトラヒドロフラン (200mL)の混 合物に、氷冷下、アルゴン雰囲気下にて（S)— 4一（（R)— 1一べンジルピロリジン 3—ィル） 3—メチルモルホリン (47.4g)のテトラヒドロフラン (450mL)溶液をカ卩えた。こ の混合物を常圧水素下、内温 50°Cにて 5時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応 混合物にセライトを加え、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮して (S)—3—メチ ル— 4— (R)—ピロリジン— 3—ィルモルホリン (32.2g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.08 (3H, d, J=6.6Hz), 1.60—1.70 (1H, m), 1.90—2.00 (1H
3
, m), 2.40-2.55 (1H, m), 2.65—3.05 (6H, m), 3.20-3.50 (2H, m), 3.65—3.80 (3H, m) [0160] 参考例 10— 1
(R)—4—ピロリジン— 3—ィルモルホリン
(S) 4— ( (R)—1—ベンジルピロリジン— 3—ィル）—3—メチルモルホリンの代わ りに 4— ( (R)—1—ベンジルピロリジン— 3—ィル）モルホリンを用い、参考例 9—1の 工程 9と同様の方法により表題ィ匕合物を合成した。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.50—1.80 (1H, m), 1.85—2.05 (1H, m), 2.35—2.65 (4H, m
3
), 2.65-2.80 (2H, m), 2.85-3.20 (3H, m), 3.65—3.90 (4H, m)
[0161] 実施例 1
3 フエノキシカルボ-ルァミノべンゾフラン 2 カルボキサミド（化合物 1 1 ) 3 ァミノべンゾフラン一 2—カルボキサミド (1.77g)のテトラヒドロフラン (3mL)溶液に 氷冷下 N, N ジメチルァ-リン (3.10mL)をカ卩え、次いでクロ口ぎ酸フエ-ル (1.52mL) を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水と飽和食塩水を加え、酢酸ェチル にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣に少量の酢酸ェチルとへキサンをカ卩え、析出物を濾取し、水、次いで へキサンと酢酸ェチルの混合溶媒にて洗浄し、表題ィ匕合物 (2.37g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ppm: 7.25-7.65 (7H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 7.92 (1H, brs),
6
8.00-8.10 (1H, m), 8.17 (1H, brs), 9.34 (1H, brs)
[0162] 3 ァミノべンゾフランー2 カルボキサミドの代わりに対応する 3 ァミノベンゾフラ ン 2—カルボキサミドを用い、実施例 1と同様の方法により、化合物1 2〜1 10 を合成した。これらを表 4に示した。
[0163] [表 4]
Figure imgf000047_0001
[0164] 化合物 1 2 1 10の物性値を以下に示した。
[0165] 化合物 1 2
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.25-7.55 (6H, m), 7.60-7.70 (IH, m), 7.75-7.90 (IH,
6
m), 7.95 (IH, brs), 8.18 (IH, brs), 10.01 (IH, brs)
[0166] 化合物 1 3
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 3.85 (3H, s), 6.90—7.00 (IH, m), 7.05-7.15 (IH, m), 7
6
.25-7.35 (3H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.84 (IH, brs), 7.95—8.10 (2H, m), 10.07 (IH, brs)
[0167] 化合物 1 4
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.25-7.35 (3H, m), 7.40-7.70 (4H, m), 8.03 (IH, brs),
6
8.27 (IH, brs), 10.05 (IH, brs) [0168] 化合物 1 5
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 0.92 (3Η, t, J=7.4Hz), 1.30—1.45 (2H, m), 1.55—1.70 (
6
2H, m), 4.15 (2H, t, J=6.6Hz), 7.35-7.45 (IH, m), 7.60-7.65 (IH, m), 7.80-7.95 (1 H, m), 7.92 (IH, brs), 8.16 (IH, brs), 9.52 (IH, brs)
[0169] 化合物 1 6
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 3.30 (3H, s), 3.55—3.65 (2H, m), 4.20—4.30 (2H, m), 7
6
.35-7.45 (IH, m), 7.60-7.65 (IH, m), 7.80-7.90 (IH, m), 7.94 (IH, brs), 8.17 (IH, brs), 9.57 (IH, brs)
[0170] 化合物 1 7
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 5.21 (2H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 7.60-7.70 (IH, m), 7
6
.80-7.90 (IH, m), 7.92 (IH, brs), 8.17 (IH, brs), 9.65 (IH, brs)
[0171] 化合物 1 8
MS (ESI, m/z)： 331 (M+H)+
[0172] 化合物 1 9
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.20-7.35 (3H, m), 7.35-7.50 (3H, m), 7.70-7.80 (IH,
6
m), 7.97 (IH, brs), 8.08 (IH, d, J=8.4Hz), 8.20 (IH, brs), 10.07 (IH, brs)
MS (ESI, m/z)： 331 (M+H)+
[0173] 化合物 1 10
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.46 (3H, s), 7.10-7.20 (IH, m), 7.20-7.55 (6H, m), 7
6
.87 (IH, brs), 7.90—8.05 (IH, m), 8.11 (IH, brs), 10.03(1H, brs)
MS (ESI, m/z)： 311 (M+H)+
[0174] 実施例 2
3—（3— {2— [4一（2, 4 ジフルオロフェ -ル）ピぺラジン 1 ィル]ェチル } 3 メチルウレイド） 5 フルォロベンゾフラン 2 カルボキサミド（ィ匕合物 2— 1)
5 フルォロ 3 フエノキシカルボニルァミノべンゾフラン 2 カルボキサミド (48 mg)のジメチルスルホキシド (0.5mL)溶液に {2—[4 (2, 4ージフルオロフヱ-ル）ピ ペラジン— 1—ィル]ェチル }メチルァミン二塩酸塩 (75mg)と 1, 8 ジァザビシクロ [5.4 .0]— 7 ゥンデセン (0.069mL)をカ卩え、 50°Cにてー晚撹拌した。反応混合物に飽和 食塩水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、溶媒を減圧下留去した。残渣をァミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィーに て精製し、表題ィ匕合物 (18mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 2.65—2.80 (6H, m), 2.95—3.10 (4H, m), 3.16 (3H, s),
6
3.55-3.65 (2H, m), 5.62 (1H, brs), 6.34 (1H, brs), 6.75—6.95 (3H, m), 7.10-7.40 (2 H, m), 8.10-8.20 (1H, m), 9.47 (1H, brs)
[0175] 実施例 3
3— (3 シクロペンチルゥレイド）ベンゾフラン 2 カルボキサミド（ィ匕合物 2— 2)
3 フエノキシカルボニルァミノべンゾフラン 2 カルボキサミド (30mg)のテトラヒド 口フラン (0.5mL)溶液にシクロペンチルァミン (0.030mL)をカ卩え、 50°Cにてー晚撹拌し た。反応混合物に水を加え、析出物を濾取し、表題ィ匕合物 (20mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.35—1.75 (6H, m), 1.80—1.90 (2H, m), 3.90—4.05 (1H
6
, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.40-7.60 (3H, m), 7.68 (1H, brs), 7.95 (1H, brs), 8.15—8. 25 (1H, m), 8.95 (1H, brs)
[0176] 5 フルォロ 3 フエノキシカルボ-ルァミノべンゾフラン 2 カルボキサミドぉ よび {2— [4— (2, 4 ジフルオロフェ -ル）ピぺラジン— 1—ィル]ェチル }メチルアミ ンニ塩酸塩の代わりに、対応する 3 フエノキシカルボ-ルァミノべンゾフラン一 2— カルボキサミドおよび対応するァミン塩酸塩またはアミンを用い、実施例 2または 3と 同様の方法により、化合物 2— 3〜2— 49を合成した。これらを表 5に示した。
[0177] [表 5]
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
•Z '(zHS"Z=f '； Ή^) εθ· '(zHS"Z=f ';s;u!nb Ή 9Z'Z ： ^dd g ( p-OS^a)H N-Hx
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'(ω 'Ηΐ) 02"8-0Γ8 '(ω 'ΗΖ) S0"8-06"Z '(sjq Ήΐ) L'L '(ω Ήε) S9"Z-0^"Z '(ω 'Ηΐ) SS"Z-02"Z '(ω 'Η V9- Z'9 '(zH "S=f 'Ρ 'Η SS^ ： ^dd g (9p-OS a)H N-Hx
9-2ί¾?^ [Ϊ8Ϊ0]
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ΐ) OS'8- 0Γ8 '(saq Ήΐ) S6"Z '(sjq Ήΐ) 89"Z '(sjq Ήΐ) 8S"Z '(ω 'Η2) SS"Z-0^"Z '(ω '
H9) es"z-erz '(ω Ήε) ο ·ε— οε·ε '(ω 'Η SS — sz ： ^dd g ( os a)H N-HX
S— S呦 [0810] (sj 'Ηΐ) ZO'6 '(ω 'Ηΐ) SI
•8- 0Γ8 '(saq Ήΐ) S6"Z '(sjq Ήΐ) 89"Z '(ω Ήε) SS"Z-SS"Z '(ω 'Ηΐ) 0S"Z-02"Z '(ω ' HZ) OS'S— SI'S '(ω Ή9) — '(ω Ή9) 09·ΐ— θε·ΐ： ^dd 9 (9p-OS a)H N-Hx
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'Ηΐ) 69· '(ω 'Η8) SS"Z-02"Z '(zH "S=f 'Ρ 'ΗΖ) f£'f ： ^dd 9 (9p-OS a)H N-Hx
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[8 10]
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Figure imgf000053_0005
l.T80C/900Zdf/X3d 1-9 20-7.35 (IH, m), 7.40-7.60 (2H, m), 7.78 (IH, brs), 8.05 (IH, brs), 8.25—8.35 (IH , m), 9.29 (IH, brs)
[0183] 化合物 2— 8
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 2.26 (2H, quintet, J=7.6Hz), 4.03 (4H, t, J=7.6Hz), 7.
6
30-7.40 (IH, m), 7.50-7.60 (IH, m), 7.83 (IH, brs), 8.00—8.20 (2H, m), 9.27 (IH, brs)
[0184] 化合物 2— 9
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.90—2.10 (4H, m), 3.50—3.65 (4H, m), 5.47 (IH, brs), 6.
3
31 (IH, brs), 7.20-7.30 (IH, m), 7.35-7.50 (2H, m), 8.55—8.65 (IH, m), 9.36 (IH, b rs)
[0185] 化合物 2— 10
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm: 1.80-2.05 (4H, m), 3.35—3.50 (4H, m), 7.30-7.40 (IH
6
, m), 7.50-7.60 (IH, m), 7.84 (IH, brs), 8.10-8.20 (IH, m), 8.11 (IH, brs), 9.56 (1 H, brs)
[0186] 化合物 2— 11
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm: 1.50-1.70 (6H, m), 3.40-3.55 (4H, m), 7.20-7.35 (IH
6
, m), 7.40-7.60 (2H, m), 7.79 (IH, brs), 8.08 (IH, brs), 8.20—8.25 (IH, m), 9.73 (1 H, brs)
[0187] 化合物 2— 12
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.60—1.75 (6H, m), 3.50—3.60 (4H, m), 5.46 (IH, brs), 6.
3
28 (IH, brs), 7.10-7.20 (IH, m), 7.25-7.35 (IH, m), 8.15-8.25 (IH, m), 9.49 (IH, b rs)
[0188] 化合物 2— 13
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm: 1.45-1.90 (8H, m), 3.45-3.60 (4H, m), 7.20-7.30 (IH
6
, m), 7.40-7.60 (2H, m), 7.78 (IH, brs), 8.08 (IH, brs), 8.20-8.35 (IH, m), 9.68 (1 H, brs)
[0189] 化合物 2— 14
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.55—2.00 (8H, m), 3.55—3.70 (4H, m), 5.49 (IH, brs), 6. 29 (IH, brs), 7.10-7.20 (IH, m), 7.25-7.40 (IH, m), 8.15-8.25 (IH, m), 9.44 (IH, b rs)
[0190] 化合物 2— 15
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.25—1.40 (3H, m), 1.60-1.80 (2H, m), 1.90—2.20 (2H, m
3
), 3.50-3.70 (2H, m), 4.10—4.30 (IH, m), 5.63 (IH, brs), 6.33 (IH, brs), 7.20-7.50 ( 3H, m), 8.50-8.60 (IH, m), 9.34 (IH, brs)
[0191] 化合物 2— 16
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 2.22 (3H, s), 2.30-2.40 (4H, m), 3.40-3.55 (4H, m),
6
7.25-7.35 (IH, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.81 (IH, brs), 8.09 (IH, brs), 8.15—8.25 (1 H, m), 9.73 (IH, brs)
[0192] 化合物 2— 17
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.00—1.30 (5H, m), 1.50—1.85 (5H, m), 2.20—2.35 (IH
6
, m), 2.45-2.60 (4H, m), 3.40-3.55 (4H, m), 7.20-7.35 (IH, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.80 (IH, brs), 8.09 (IH, brs), 8.15—8.25 (IH, m), 9.73 (IH, brs)
[0193] 化合物 2— 18
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 3.20—3.30 (4H, m), 3.60—3.70 (4H, m), 6.75—6.85 (IH
6
, m), 6.95-7.05 (2H, m), 7.20-7.35 (3H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.82 (IH, brs), 8.11 (IH, brs), 8.20-8.25 (IH, m), 9.80 (IH, brs)
[0194] 化合物 2— 19
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm: 2.35—2.50 (4H, m), 3.40-3.60 (6H, m), 3.53 (2H, s),
6
7.25-7.60 (6H, m), 7.80 (IH, brs), 8.09 (IH, brs), 8.15—8.25 (IH, m), 9.72 (IH, brs )
[0195] 化合物 2— 20
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm: 3.50- -3.70 (8H, m), 6.60—6.75 (IH, m), 6.80—6.95 (IH
6
, m), 7.25-7.35 (IH, m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.83 (IH, brs), 8.10-8.30 (2H, m), 8.11 (IH, brs), 9.78 (IH, brs)
[0196] 化合物 2— 21
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm: 3.40- -3.70 (8H, m), 6.80—6.90 (2H, m), 7.25-7.35 (IH , m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.82 (IH, brs), 8.11 (IH, brs), 8.15-8.30 (3H, m), 9.78 (1 H, brs)
[0197] 化合物 2— 22
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 3.55—3.65 (4H, m), 3.80—3.90 (4H, m), 6.65—6.75 (IH
6
, m), 7.25-7.35 (IH, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.83 (IH, brs), 8.11 (IH, brs), 8.15—8. 25 (IH, m), 8.35-8.45 (2H, m), 9.77 (IH, brs)
[0198] 化合物 2— 23
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.05—2.25 (IH, m), 2.35—2.60 (IH, m), 3.40—3.95 (4H, m
3
), 4.00-4.15 (IH, m), 5.60 (IH, brs), 6.36 (IH, brs), 7.15-7.50 (5H, m), 8.50—8.65 ( 3H, m), 9.47 (IH, brs)
[0199] 化合物 2— 24
1H-NMR(DMS0-d +CD OD) δ ppm: 2.00—2.20 (IH, m), 2.30—2.45 (IH, m), 3.35—
6 3
3.75 (4H, m), 3.90—4.00 (IH, m), 7.30-7.45 (2H, m), 7.50-7.65 (IH, m), 8.05—8.20 (IH, m), 8.45-8.60 (2H, m), 9.55-9.65 (IH, m)
[0200] 化合物 2— 25
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 2.00-2.20 (IH, m), 2.30—2.45 (IH, m), 3.35—3.75 (4H
6
, m), 3.84 (3H, s), 3.85—4.00 (IH, m), 6.85—7.05 (2H, m), 7.30-7.45 (2H, m), 7.67 ( IH, brs), 7.85 (IH, brs), 8.25-8.40 (IH, m), 8.45—8.60 (2H, m), 9.74 (IH, brs) [0201] 化合物 2— 26
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 2.00-2.20 (IH, m), 2.25-2.45 (IH, m), 3.35—3.75 (4H
6
, m), 3.90-4.00 (IH, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.50-7.60 (IH, m), 7.94 (IH, brs), 7.95 -8.05 (IH, m), 8.22 (IH, brs), 8.50—8.60 (2H, m), 9.60 (IH, brs)
[0202] 化合物 2— 27
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.50-2.70 (4H, m), 3.60-3.75 (4H, m) 3.72 (2H, s), 5.87
3
(IH, brs), 6.40 (IH, brs), 7.15-7.50 (5H, m), 7.60-7.75 (IH, m): 8.35-8.50 (IH, m) , 8.55-8.65 (IH, m), 9.59 (IH, brs)
[0203] 化合物 2— 28
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 2.40-2.50 (4H, m), 3.45-3.55 (4H, m), 3.57 (2H, s), 7.20-7.60 (4H, m), 7.70-7.80 (IH, m), 7.80 (IH, brs), 8.09 (IH, brs), 8.15—8.25 ( IH, m), 8.45-8.60 (2H, m), 9.72 (IH, brs)
[0204] 化合物 2— 29
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 2.40-2.50 (4H, m), 3.45—3.55 (4H, m), 3.58 (2H, s),
6
7.20-7.60 (5H, m), 7.80 (IH, brs), 8.09 (IH, brs), 8.15-8.25 (IH, m), 8.45—8.60 (2 H, m), 9.72 (IH, brs)
[0205] 化合物 2— 30
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm: 2.04 (3H, s), 3.40-3.60 (8H, m), 7.30-7.40 (IH, m),
6
7.55-7.65 (IH, m), 7.90 (IH, brs), 7.90—8.00 (IH, m), 8.17 (IH, brs), 9.73 (IH, br s)
[0206] 化合物 2— 31
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.80—2.05 (IH, m), 2.10—2.30 (IH, m), 2.30 (6H, s), 2.70
3
-2.90 (IH, m), 3.25-4.00 (4H, m), 6.05 (IH, brs), 6.42 (IH, brs), 7.20-7.45 (3H, m) , 8.45-8.60 (IH, m), 9.38 (IH, brs)
[0207] 化合物 2— 32
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.80—2.05 (IH, m), 2.10—2.30 (IH, m), 2.30 (6H, s), 2.70
3
-2.90 (IH, m), 3.25-4.00 (4H, m), 6.05 (IH, brs), 6.42 (IH, brs), 7.20-7.45 (3H, m) , 8.45-8.60 (IH, m), 9.38 (IH, brs)
[0208] 化合物 2— 33
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.85—2.05 (IH, m), 2.15—2.30 (IH, m), 2.30 (6H, s), 2.65
3
-2.90 (IH, m), 3.25-3.95 (4H, m), 5.73 (IH, brs), 6.33 (IH, brs), 7.10-7.20 (IH, m) , 7.25-7.35 (IH, m), 8.20-8.35 (IH, m), 9.33 (IH, brs)
[0209] 化合物 2— 34
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm: 1.80—2.00 (IH, m), 2.05—2.45 (7H, m), 2.85—3.05 (IH
6
, m), 3.15-3.75 (4H, m), 3.84 (3H, s), 6.85—7.05 (2H, m), 7.69 (IH, brs), 7.89 (IH, brs), 8.20-8.35 (IH, m), 9.68 (IH, brs)
[0210] 化合物 2— 35
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm: 1.35-1.60 (6H, m), 1.70-1.90 (IH, m), 2.05—2.50 (5H , m), 2.75-2.95 (IH, m), 3.05-3.20 (IH, m), 3.25-3.45 (IH, m), 3.50—3.80 (2H, m), 7.30-7.40 (IH, m), 7.50-7.60 (IH, m), 7.86 (IH, brs), 8.10—8.20 (2H, m), 9.59 (1 H, brs)
[0211] 化合物 2— 36
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.55—2.35 (10H, m), 2.60—2.80 (4H, m), 3.10—4.00 (5H,
3
m), 5.69 (IH, brs), 6.33 (IH, brs), 7.10-7.20 (IH, m), 7.25-7.35 (IH, m), 8.20-8.35 (IH, m), 9.31 (IH, brs)
[0212] 化合物 2— 37
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm: 0.85—0.95 (3H, m), 1.05—1.20 (2H, m), 1.25—1.40 (IH
6
, m), 1.55-1.65 (2H, m), 1.70—1.85 (IH, m), 1.90-2.25 (3H, m), 2.70-2.95 (3H, m), 3.05-3.25 (IH, m), 3.30—3.45 (IH, m), 3.50—3.80 (2H, m), 7.30-7.40 (IH, m), 7.5 0-7.65 (IH, m), 7.87 (IH, brs), 8.05—8.25 (2H, m), 9.59 (IH, brs)
[0213] 化合物 2— 38
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm: 2.55—2.65 (2H, m), 3.20—3.40 (2H, m), 6.45—6.55 (IH
6
, m), 6.60-6.70 (2H, m), 7.25-7.40 (IH, m), 7.50-7.60 (IH, m), 7.60 (IH, brs), 7. 76 (IH, brs), 7.90—8.00 (IH, m), 8.02 (IH, brs), 8.70 (IH, brs), 9.04 (IH, brs)
[0214] 化合物 2— 39
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm: 2.00—2.40 (2H, m), 3.20—3.90 (5H, m), 7.25-7.40 (IH
6
, m), 7.60-7.70 (IH, m), 7.89 (IH, brs), 8.15 (IH, brs), 8.30—8.45 (IH, m), 9.66 (1 H, s)
MS (ESI, m/z)： 376 (M+H)+
[0215] 化合物 2— 40
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm: 2.00—2.20 (IH, m), 2.20-2.40 (IH, m), 3.20—3.80 (5H
6
, m), 3.84 (3H, s), 6.85—6.95 (IH, m), 7.00-7.05 (IH, m), 7.71 (IH, brs), 7.92 (IH, brs), 8.20-8.35 (IH, m), 9.75 (IH, s)
[0216] 化合物 2— 41
1H-NMR(DMS0-d ) δ ppm: 1.30-1.60 (6H, m), 1.65-1.95 (IH, m), 2.00-2.25 (IH
6
, m), 2.25-2.60 (7H, m), 2.70-3.00 (IH, m), 3.00—3.25 (IH, m), 3.50—3.80 (2H, m), 7.00-7.20 (IH, m), 7.32 (IH, s), 7.73 (IH, brs), 8.01 (IH, brs), 8.20—8.35 (IH, m), 9.64 (IH, s)
[0217] 化合物 2— 42
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.65—2.00 (IH, m), 2.00-2.25 (IH, m), 2.25—2.60 (
6
4H, m), 2.70-3.05 (IH, m), 3.05-3.25 (IH, m), 3.25-3.50 (IH, m), 3.50-3.80 (6 H, m), 7.30-7.45 (IH, m), 7.50-7.65 (IH, m), 7.87 (IH, brs), 8.05—8.25 (2H, m) , 9.59 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 377 (M+H)+
[0218] 化合物 2— 43
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.65—2.00 (IH, m), 2.00—2.30 (IH, m), 2.30—2.60 (4H
6
, m), 2.70-3.05 (IH, m), 3.05—3.25 (IH, m), 3.25—3.50 (IH, m), 3.50—3.85 (6H, m), 7.45-7.65 (2H, m), 7.89 (IH, brs), 8.18 (IH, brs), 8.35-8.50 (IH, m), 9.60 (IH, s) MS (ESI, m/z)： 393 (M+H)+
[0219] 化合物 2— 44
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.70-2.60 (4H, m), 2.80—3.50 (3H, m), 3.50—3.80 (5H,
6
m), 7.30-7.40 (IH, m), 7.66 (IH, brs), 7.84 (IH, brs), 8.10 (IH, brs), 8.30—8.45 (1 H, m), 9.61 (IH, brs)
MS (ESI, m/z)： 393 (M+H)+
[0220] 化合物 2— 45
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.03 (3H, d, J=6.4Hz), 1.70—2.30 (2H, m), 2.30—2.85
6
(3H, m), 3.10-3.80 (9H, m), 7.30-7.45 (IH, m), 7.50-7.65 (IH, m), 7.87 (IH, brs), 8.05-8.30 (2H, brs), 9.60 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 391 (M+H)+
[0221] 化合物 2— 46
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.03 (3H, d, J=6.5Hz), 1.75—2.30 (2H, m), 2.30—2.55
6
(IH, m), 2.55-2.75 (2H, m), 3.10-3.80 (9H, m), 7.45-7.65 (2H, m), 7.89 (IH, brs), 8.18 (IH, brs), 8.40-8.50 (IH, m), 9.62 (IH, s)
MS (ESI, m/z)： 407 (M+H)+ [0222] 化合物 2— 47
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.03 (3Η, d, J=6.7Hz), 1.70—2.30 (2H, m), 2.30—2.50
6
(1H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 3.00—3.80 (9H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.86 (1H, brs), 8.13 (1H, brs), 8.35-8.45 (1H, m), 9.63 (1H, s)
MS (ESI, m/z)： 407 (M+H)+
[0223] 化合物 2— 48
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.70-2.30 (2H, m), 2.30—2.45 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2
6
.80-3.30 (2H, m), 3.50—3.80 (6H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.31 (1H, s), 7.70 (1H, br s), 7.98 (1H, brs), 8.20-8.30 (1H, m), 9.63 (1H, s)
MS (ESI, m/z)： 373 (M+H)+
[0224] 化合物 2— 49
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.03 (3H, d, J=6.8Hz), 1.70—1.95 (1H, m), 1.95—2.25
6
(1H, m), 2.30-2.55 (4H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 3.10-3.80 (9H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.74 (1H, brs), 8.02 (1H, brs), 8.20-8.30 (1H, m), 9.65 (1H, brs)
MS (ESI, m/z)： 387 (M+H)+
[0225] 実施例 4
3— [ ( (R)— [ 1 , 3， ]ビピロリジ-ル 1，一カルボ-ル）ァミノ] 5 フルォ口べンゾ フランー2 カルボキサミド塩酸塩 (化合物 3— 1)
5 フルォロ 3 フエノキシカルボニルァミノべンゾフラン 2 カルボキサミド (90 mg)の 1—メチル 2 ピロリドン (2mL)溶液に（R)— [1, 3，]ビピロリジ-ル 2塩酸塩（ 73mg)および 1, 8 ジァザビシクロ〔5.4.0〕一 7 ゥンデセン (0.103mL)を加え、 60°C にて 1時間撹拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽 出した。有機層を水、炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に 4mol/L塩ィ匕水素— 酢酸ェチル溶液 (2mL)を加え、ジェチルエーテルをカ卩え、析出物を濾取し、表題化 合物 (28mg)を得た。構造式を表 6に示した。
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.80—2.10 (4H, m), 2.20-2.50 (2H, m), 3.05—3.20 (2H , m), 3.40-3.75 (5H, m), 3.80—4.05 (2H, m), 7.30-7.45 (IH, m), 7.55-7.65 (IH, m) , 7.90 (IH, brs), 8.00—8.15 (IH, m), 8.19 (IH, brs), 9.61 (IH, brs), 10.68 (IH, brs)
[0226] 5 フルォロ 3 フエノキシカルボ-ルァミノべンゾフラン 2 カルボキサミドぉ よび (R)— [1, 3，]ビピロリジ-ル 2塩酸塩の代わりに、 5, 7 ジフルオロー 3 フエ ノキシカルボニルァミノべンゾフラン一 2—カルボキサミドおよびジメチルー（R)—ピロ リジンー3 ィルァミンを用い、実施例 4と同様の方法により、化合物 3— 2を合成した 。これを表 6に示した。
[0227] 実施例 5
5, 7 ジフルォロ一 3— (3 フエ-ルゥレイド）ベンゾフラン一 2—カルボキサミド（ィ匕 合物 4 1)
3 アミノー 5, 7 ジフルオローべンゾフラン一 2—カルボキサミド（108mg)のテトラ ヒドロフラン (5mL)溶液に室温にてイソシアン酸フエ-ル (0.060mL)をカ卩え、室温にて 一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取した。析出物をへキサン Z酢 酸ェチル混合溶媒にて洗净し、表題ィ匕合物 (29mg)を得た。構造式を表 6に示した。 1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 6.95-7.10 (IH, m), 7.25-7.40 (2H, m), 7.45-7.65 (3H
6
, m), 7.70-7.85 (IH, m), 7.95 (IH, brs), 8.21 (IH, brs), 9.38 (IH, brs), 9.96 (IH, br s)
MS (ESI, m/z)： 332 (M+H)+
[0228] [表 6]
Figure imgf000061_0001
[0229] 化合物 3— 2の物性値を以下に示した。
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.25-2.50 (2H, m), 2.75-2.85 (6H, m), 3.45—3.75 (3H,
6
m), 3.85-4.00 (2H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 7.99 (1H, brs), 8.28 (1H, brs), 9.56 (1H, brs), 11.09 (1H, brs)
[0230] 試験例 1
ヒトアデノシン A 受容体拮抗作用の測定
2A
1)ヒトアデノシン A 受容体発現細胞の作製
2A
CHO—K1細胞をサブコンフルェントまで増殖させた後、トリプシン処理し、 10%ゥ シ胎仔血清（三光純薬)を含む D— MEMZF— 12培地 (インビトロジェン)で浮遊状 態にした。これに OPTI— MEM 1 (インビトロジェン）で調製したヒトアデノシン A 受
2A 容体発現用のプラスミドとトランスフエクシヨン試薬 Lipofectamine 2000 (インビトロ ジェン）の混合液を加えた。この細胞懸濁液をポリ—D—リジンコートの 96ゥエルプレ ートへ 5xl04個 Zwellの細胞数で播種し、 37°C、 5%COの条件下で 24〜30時間
2
培養後、以下の実験に使用した。
2)ヒトアデノシン A 受容体阻害活性の測定
2A
被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、これに細胞由来のリガンドであるアデ ノシンを不活ィ匕する 2. 5ユニット/ mlアデノシンデァミナーゼ (カルビオケム）および ホスホジエステラーゼ阻害剤である 30 μ Μの Rolipram (シグマ）を含む D— MEM /¥ - 12培地を添加して被験化合物の溶液を調製した。
細胞を D— MEMZF— 12培地 150 μ lZwellで 2回洗浄し、被験化合物の溶液を 各 50 1加えた。 37°C、 5%CO下で 10分間培養後、 2. 5ユニット Zmlアデノシンデ
2
アミナーゼおよび 30 μ Μの Rolipramを含む D— MEM/F— 12培地で調製した 1. 2nMの 5，—N—ェチルカルボキシアミドアデノシン（NECA;シグマ）の溶液を各 50 μ 1加え、 37°C、 5%CO下で 25分間培養した。この反応の停止およびそれ以降の c
2
AMPの測定は、 cAMPェンザィムィムノアッセィキット（アプライドバイオシステムズ） を用いて行った。化学発光の検出は Microplate Luminometer TR717 (ァプラ イドバイオシステムズ)を使用した。試験はデュプリケィトウエルで実施した。
NECA刺激 cAMP産生に対する被験化合物の阻害定数 Kiは以下の式により算出 した。
Ki= IC /{ 1 + ([S]/EC ) }
50 50
IC : 50%阻害率を示す被験化合物の濃度
50
[S] : NECAの終濃度
EC ：被験化合物と同一プレート上で測定 '算出した NECA単独刺激における最
50
大反応の 50%の効果を引き起こす NECAの濃度
ただし阻害率は以下のとおり算出した。
阻害率（％) = [1— { (被験化合物 Base)Z(Control— Base) } ]χ100 被験化合物： NECAと被験化合物共存下での cAMP量
Control： NECA単独刺激の cAMP量
Base： 被験化合物および NECA非共存下での cAMP量
その結果を下記の表 7に示した。
[表 7]
Figure imgf000063_0001
試験例 2
ハロペリドール誘発カタレプシ一に対する作用
薬物誘発パーキンソンモデルを用いて化合物のパーキンソン病治療薬としての有 用性を評価した。パーキンソン病は、黒質から線条体に投射するドパミン神経細胞の 変性'脱落を伴い、線条体のドパミン量が著明に減少することによって引き起こされる 運動機能障害である。ラットにドパミン D受容体遮断作用のあるハロペリドールを投
2
与すると、ドパミン性神経伝達を遮断するためパーキンソン様症状の一つであるカタ レプシ一を起こす。
雄性ラット (Crl: CD (SD)、体重 180— 250g、日本チャールズ 'リバ一)、各群 5匹 に、ドパミン D拮抗薬ハロペリドール (セレネース (登録商標)注、大日本住友製薬） 1
2
mgZkgを腹腔内投与し、その 5時間後に力タレプシー症状を水平棒試験（Morelli および Chiara, 「Eur. J. Pharmacol. J , 1985年， 117卷， p.179- 185)を用いて測定した 。被験化合物（lOmgZkg)は PEG400に溶解し、力タレプシー症状観察の 1時間前 に経口投与した。また対照群として、 PEG400を同様に経口投与した。ラットの両前 肢を高さ 9 12cmに設定した棒 (直径 3mm)に懸け静止したときから両前肢が棒か ら離れるまでの時間を測定し、力タレプシー持続時間とした。最大 180秒まで測定し 、結果を表 8に示した。
[0233] [表 8]
Figure imgf000064_0001
[0234] 本発明の化合物は、優れた力タレプシー改善作用を示し、パーキンソン病治療薬と しての有用性が確認された。
産業上の利用可能性
[0235] 一般式 (I)で表される化合物は、優れたアデノシン A 受容体拮抗作用を有するの
2A
でアデノシン A 受容体が媒介する疾患、例えば、運動機能障害、うつ病、認知機能
2A
障害、脳虚血性障害などの治療または予防剤として有用である。

Claims

Figure imgf000065_0001
〔式中、
R1は、水素原子または低級アルキル基であり；
R2は、ーNR1C>R11またはーOR12でぁり；
R1Gおよび R11は、それぞれ独立して、以下の a)〜k)：
a)水素原子、
b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、
d)シクロアルキル基、
e)ヘテロシクロアルキル基、
f) （低級ァノレキレン） -NR2°R2\
g) （低級ァノレキレン） -OR22,
h)非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5力もなる群力も選択される 1〜5個の基で 置換されるァリール基、
i)非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5力もなる群力 選択される 1〜5個の基で 環が置換されるァラルキル基、
j)非置換もしくは X6、 X7および X8力もなる群力も選択される 1〜3個の基で環が置 換されるヘテロァリール基、または
k)非置換もしくは X6、 X7および X8力もなる群力も選択される 1〜3個の基で環が置 換されるヘテロァリール低級アルキル基を表すか、 あるいは および R11が、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、非置換 または以下の a)〜o) :
a)低級アルキル基、
b)ハロ低級アルキル基、
c)シクロアルキル基、
d)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるフ -ル基、
e)非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ノ、口低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で環が置換されるァラルキル基、または環の隣接する炭素原子力、 O— (C H ) O で置換されるァラルキル基、
2 m
f)ヘテロァリール基、
g)ヘテロァリール低級アルキル基、
h)ォキソ基、
i)— NR20R21、
j) - OR
k) （低級ァノレキレン）
Figure imgf000066_0001
1) （低級アルキレン） -OR22,
m) - C (O) NR20R21、
n) - C (0) OR22、および
o) - COR22
からなる群から独立して選択される 1〜2個の基で置換される環状アミノ基を形成する か、
あるいは、 R1C>および R11が、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、非置 換または以下の a)〜； 0 :
a)低級アルキル基、
b)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるフ -ル基、
c)非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ノ、口低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で環が置換されるァラルキル基、または環の隣接する炭素原子力、 O— (C H ) O で置換されるァラルキル基、
2 m
Figure imgf000067_0001
e) - C (0) OR22、および
f) COR22
力 なる群力 独立して選択される 1〜3個の基で置換される橋かけ環状アミノ基を形 成し；
R2Gおよび R21は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル 基またはへテロシクロアルキル基を表す力、あるいは R2および R21が、それらが結合 している窒素原子と一緒になつて、非置換または以下の a)〜c) ：
a)低級アルキル基、
b)シクロアルキル基、および
c)非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ノ、口低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるフエ-ル基
力もなる群力 独立して選択される 1〜2個の基で置換される環状アミノ基を形成し； R22は、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基またはへテロシクロアルキル 基を表し；
X1、 X2、 X3、 X4および X5は、それぞれ独立して、以下の a)〜！ 1) ：
a)ノヽロゲン原子、
b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、
d)低級アルコキシ基、
e)ハロ低級アルコキシ基、 f)水酸基、
g)低級ァシル基、または
h)シァノ基であり；
X6、 X7および X8は、それぞれ独立して、以下の a)〜h)：
a)ノヽロゲン原子、
b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、
d)シクロアルキル基、
e)低級アルコキシ基、
f)低級ァシル基、
g)力ノレボキシ基、または
h)低級アルコキシカルボ-ル基であり；
mは、 1または 2であり、
R12は、以下の a)〜； 0 :
a)低級アルキル基、
b)ハロ低級アルキル基、
c)シクロアルキル基、
d) - (低級ァノレキレン） -OR22,
e)非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5力もなる群力も選択される 1〜5個の基で 置換されるァリール基、または
f)非置換もしくは X1、 X2、 X3、 X4および X5力もなる群力も選択される 1〜5個の基で 環が置換されるァラルキル基であり；
R3、 R4、 R5および R6は、それぞれ独立して、以下の a)〜m)：
a)水素原子、
b)ハロゲン原子、
c)低級アルキル基、
d)ハロ低級アルキル基、
e)低級アルコキシ基、 f)ハロ低級アルコキシ基、
g)水酸基、
h)シァノ基、
i)非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ノ、口低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で環が置換されるァリール基、
j)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で環が置換されるァラルキルォキシ基、
k)ジ低級アルキルアミノ基、
1)低級アルキルスルファ-ル基、または
m) -トロ基を表す力 あるいは R3、 R4、 R5および R6のうち 2つが隣接する場合、そ れらが一緒になつて CH = CH— CH = CH で表される基を形成する〕で表される 化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩。
[2] R1が、水素原子である、請求項 1に記載の化合物またはその薬理学的に許容される 塩。
[3] R2が、 NR R11である、請求項 2に記載の化合物またはその薬理学的に許容され る塩。
[4] R1C>および R11が、それらが結合して 、る窒素原子と一緒になつて、非置換または以 下の a)〜k)：
a)低級アルキル基、
b)シクロアルキル基、
c)非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ノ、口低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で置換されるフ -ル基、
d)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、低級アルコキシ基およびノヽロ低級アルコキシ基カゝら独立して選択される 1〜3 個の基で環が置換されるァラルキル基、または環の隣接する炭素原子力、 O (C H ) O で置換されるァラルキル基、
2 m
e)ヘテロァリール基、
f)ヘテロァリール低級アルキル基、
g)ォキソ基、
h) NR20R21、
i) OR22、
j) -C (O)
Figure imgf000070_0001
および
k) COR22
からなる群から独立して選択される 1〜2個の基で置換される環状アミノ基を形成する 、請求項 3に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[5] R3が水素原子であり、 R4、 R5および R6力 それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原 子、低級アルキル基または低級アルコキシ基である、請求項 4記載の化合物または その薬理学的に許容される塩。
[6] R1C)および R11力 それらが結合している窒素原子と一緒になつて、—NR2 R21で置 換される環状アミノ基を形成する、請求項 5に記載の化合物またはその薬理学的に 許容される塩。
[7] 以下からなる群：
5 -フルォロ 3— [ ( (R)— 3 ピぺリジン― 1—ィルピロリジン 1 カルボ-ル） ァミノ]ベンゾフラン一 2—カルボキサミド；
3— [ ( (R)— 3 ァゼパン— 1—ィルピロリジン 1 カルボ-ル）ァミノ] 5 フル ォ口べンゾフラン 2—カルボキサミド；
6 -メチル 3— [ ( (R)— 3 ピぺリジン 1 ィルピロリジン— 1 カルボ-ル）アミ ノ]ベンゾフラン 2—カルボキサミド；
5 -フルォロ 3— { [ (R)— 3— (4 メチルビペリジン一 1—ィル）ピロリジン一 1― カルボ-ル]ァミノ }ベンゾフラン 2—カルボキサミド；
5 -フノレオ口 3— [ ( (R)— 3 モノレホリン 4 ィルピロリジン 1 カノレポ-ノレ） ァミノ]ベンゾフラン一 2—カルボキサミド；
5 クロ口一 3— [ ( (R)— 3 モルホリン一 4 ィルピロリジン 1 カルボ-ル）アミ ノ]ベンゾフラン 2—カルボキサミド；
6 クロ口一 3— [ ( (R)— 3 モルホリン一 4 ィルピロリジン 1 カルボ-ル）アミ ノ]ベンゾフラン 2—カルボキサミド；
5 -フルォロ— 3— { [ (R)— 3— ( (S)— 3—メチルモルホリン— 4—ィル）ピロリジン — 1—カルボ-ル]ァミノ }ベンゾフラン 2—カルボキサミド；
5 -クロ口 3— { [ (R)— 3— ( (S)— 3 メチルモルホリン一 4 ィル）ピロリジン一 1 -カルボ-ル]ァミノ }ベンゾフラン 2—カルボキサミド；
6 -クロ口 3— { [ (R)— 3— ( (S)— 3 メチルモルホリン一 4 ィル）ピロリジン一 1 -カルボ-ル]ァミノ }ベンゾフラン 2—カルボキサミド；
6 -メチル 3— [ ( (R)— 3 モルホリン— 4 ィルピロリジン— 1 カルボ-ル）アミ ノ]ベンゾフラン 2—カルボキサミド；および
6—メチル—3— { [ (R)— 3— ( (S)—3—メチルモルホリン— 4—ィル）ピロリジン— 1 -カルボ-ル]ァミノ }ベンゾフラン 2—カルボキサミド、
またはその薬理学的に許容される塩から選択される化合物。
[8] 請求項 1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を 有効成分として含有する、医薬組成物。
[9] 請求項 1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を 有効成分として含有する、アデノシン A
2A受容体関連疾患の治療または予防剤。
[10] 前記アデノシン A 受容体関連疾患が、運動機能障害である、請求項 9に記載の治
2A
療または予防剤。
[11] 前記運動機能障害が、パーキンソン病、ハンチントン病またはウィルソン病である、請 求項 10に記載の治療または予防剤。
[12] 前記アデノシン A 受容体関連疾患が、うつ病または不安症である、請求項 9に記載
2A
の治療または予防剤。
[13] 前記アデノシン A 受容体関連疾患が、認知機能障害である、請求項 9に記載の治
2A
療または予防剤。
[14] 前記アデノシン A 受容体関連疾患が、脳虚血性障害である、請求項 9に記載の治
2A
療または予防剤。
[15] 前記アデノシン A 受容体関連疾患が、レストレスレツダス症候群である、請求項 9に
2A
記載の治療または予防剤。
[16] 請求項 1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と 、アデノシン A 受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、
2A
認知機能障害治療薬および脳虚血性障害治療薬力 選択される少なくとも 1種とを 糸且み合わせてなる医薬。
[17] アデノシン A 受容体関連疾患の治療または予防剤を製造するための、請求項 1〜
2A
7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[18] アデノシン A 受容体関連疾患の治療または予防方法であって、該方法は、請求項
2A
1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効 量を投与する工程を包含する、方法。
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