JPWO2006137350A1 - 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 - Google Patents

新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 Download PDF

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聡子 小林
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一道 城
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Abstract

本発明は、一般式（I）〔式中、Ｒ１は水素または低級アルキルであり、Ｒ２は−ＮＲ１０Ｒ１１または−ＯＲ１２であり、−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−は、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３３）−、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−等である〕で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいは薬理学的に許容される塩に関する。本発明の化合物（Ｉ）は、優れたアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するので、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患、特に運動機能障害、うつ病、不安症、認知機能障害、脳虚血性障害、レストレスレッグス症候群などの治療または予防剤として有用である。

Description

本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
アデノシンは、プリンヌクレオシドの一つであり、生体内において種々の調節機能、生理活性を有している。アデノシン受容体として、４つのサブタイプ（Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３受容体）が知られている。アデノシンが示す作用は、Ｇ蛋白共役型受容体ファミリーに属するこれらの膜受容体とアデノシンとの相互作用により媒介されることが知られている。
中枢神経系におけるアデノシンＡ２Ａ受容体の分布および機能についてはよく認識されており、アデノシンＡ２Ａ受容体はコリン作動性、GABA作動性、グルタミン酸作動性ニューロンの調整に関与していることが明らかとされている。また、アデノシンＡ２Ａ受容体はドパミンＤ２受容体とも機能的に関連しており、アデノシンＡ２Ａ受容体を拮抗することによりドパミンＤ２受容体に対するドパミンの結合能が増加することが知られている（例えば、非特許文献１参照）。ドパミンニューロンの異常に起因する疾患としてパーキンソン病が知られている。パーキンソン病は中高年齢者に好発する進行性の神経変性疾患であり、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害などの協調性運動機能障害を主症状とする。その病因は中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条体ドパミンの欠乏に起因すると考えられている。アデノシンＡ２Ａ受容体は、協調性運動機能の調節に重要な役割を果たしている線条体に豊富に存在し、上述のようにアデノシンＡ２Ａ受容体とドパミンＤ２受容体とは相反性の関係にあることから、アデノシンＡ２Ａ受容体を選択的に拮抗する薬剤はパーキンソン病、ハンチントン病、ウィルソン病などの運動機能障害の治療薬として有用であると考えられている（例えば、非特許文献２〜４参照）。また、アデノシンＡ２Ａ受容体の拮抗により、抗うつ作用、抗不安作用および神経保護作用が認められることから、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤はうつ病、不安症、認知機能障害（例えば、アルツハイマー病など）の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献５および６、特許文献１参照）。またアデノシンＡ２Ａ受容体の拮抗は脳虚血後の障害を軽減し、脳梗塞量を低下させることが知られており、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤は脳虚血性障害（例えば、脳卒中、脳血管攣縮後の脳障害など）の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献７参照）。またアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤はレストレスレッグス症候群、周期性四肢運動の治療薬として有用であると期待されている（例えば、特許文献２および３参照）。また、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤は睡眠障害（例えば、ナルコレプシー、概日リズム睡眠障害など）の治療薬として有用であると期待されている（例えば、特許文献４参照）。
ＷＯ２００１／８３４５６には、フォスファチジルイノシトール３キナーゼ阻害作用を有し、制癌剤として有用である三環式縮合ヘテロ環誘導体を合成するための製造中間体として、下記の一般式：
（式中、ＲＡは水素原子、低級アルキル基などであり；ＲＢは水素原子、低級アルキル基、アリール基などであり；ｎは０、１、２または３である）で表される化合物が開示されている（例えば、特許文献５参照）。しかしながら、これらの化合物の生物活性については何ら記載されていない。
ＷＯ２００４／１２６７１は、カンナビノイド−１受容体のアンタゴニストまたはインバースアゴニストであり、カンナビノイド−１受容体によって媒介される疾患（例えば、記憶障害、認知障害、片頭痛、不安症、てんかん、パーキンソン病、統合失調症、肥満、喘息、肝硬変など）の治療薬として有用である、下記一般式：
（式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールであり；ＲＣはＣ１−１０アルキル、アリール、ＣＮ、−ＣＯＮＲＥＲＦなどであり；ＲＤは水素、ＮＲＧＲＨなどであり；ＲＥおよびＲＦは、それぞれ水素、Ｃ１−１０アルキルなどであり；ＲＧおよびＲＨは、それぞれ水素、−Ｃ（Ｏ）ＲＩなどである）で表される化合物を開示している（例えば、特許文献６参照）。しかしながら、これらの化合物のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用については何ら記載されていない。
ＷＯ２００４／６３２０２は、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤として有用である下記一般式：
（式中、Ａｒ３は置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基であり；ＲＪは水素またはアルキルであり；ＲＫは置換されてもよいアミノ、置換されてもよいシクロアルキルなどである）で表される化合物を開示している（例えば、特許文献７参照）。しかしながらこれらの化合物のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用については何ら記載されていない。
ＷＯ２００４／８９９３９には、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有し、フロピリジン骨格を有する下記一般式：
で表される化合物が開示されている（例えば、特許文献８参照）。しかしながら、これらの化合物と本発明の化合物とはフラン環上の２つの置換基が明らかに異なるものである。
Ferre S.ら, 「Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.」, 1991年, 88巻, p.7238-7241 Ferre S.ら, 「Neurosci. Lett.」, 1991年, 130巻, p.162-164 Mandhane S.N.ら, 「Eur. J. Pharmacol.」, 1997年, 328巻, p.135-141 Varani K.ら, 「The FASEB Journal」, 2003年, 17巻, p.2148-2150 EL.Yacoubi M.ら, 「British J. Pharmacol.」, 2001年, 134巻, p.68-77 Dall’lgna O.ら, 「British J. Pharmacol.」, 2003年, 138巻, p.1207-1209 Phillis J.W.ら, 「Brain Res.」, 1995年, 705巻, p.79-84 国際公開第２００４/１０８１３７号パンフレット 国際公開第２００４/０１９９４９号パンフレット 米国特許出願公開第２００４／０１３８２３５号明細書 国際公開第９９/３０７１５号パンフレット 国際公開第２００１/８３４５６号パンフレット 国際公開第２００４/１２６７１号パンフレット 国際公開第２００４/６３２０２号パンフレット 国際公開第２００４/８９９３９号パンフレット
本発明の目的は、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する新規な化合物およびそれらの用途を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねたところ、驚くべきことに、一般式（I）で表されるフロピリジン誘導体が極めて強力なアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有し、さらにはアデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
〔式中、
Ｒ１は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ２は、−ＮＲ１０Ｒ１１または−ＯＲ１２であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｍ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）シクロアルキル低級アルキル基、
ｆ）ヘテロシクロアルキル基、
ｇ）−（低級アルキレン）−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｈ）−（低級アルキレン）−ＯＲ２２、
ｉ）−（低級アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、
ｊ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、
ｋ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｌ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、または
ｍ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール低級アルキル基を表すか、
あるいはＲ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｑ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、または環の隣接する炭素原子が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−で置換されるアラルキル基、
ｇ）ヘテロアリール基、
ｈ）ヘテロアリール低級アルキル基、
ｉ）オキソ基、
ｊ）−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｋ）−ＯＲ２２、
ｌ）−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２３、
ｍ）−（低級アルキレン）−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｎ）−（低級アルキレン）−ＯＲ２２、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、および
ｑ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２
からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換される環状アミノ基を形成するか、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｆ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、または環の隣接する炭素原子が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−で置換されるアラルキル基、
ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、
ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、および
ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２
からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換される多環式環状アミノ基を形成し；
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｍ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｄ）低級アシル基、
ｅ）ハロ低級アシル基、
ｆ）シクロアルキル基、
ｇ）シクロアルキル低級アルキル基、
ｈ）橋かけ環状炭化水素低級アルキル基、
ｉ）ヘテロシクロアルキル基、
ｊ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリール基、
ｋ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｌ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリール基、または
ｍ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール低級アルキル基を表すか、
あるいはＲ２０およびＲ２１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｏ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）オキソ基、
ｆ）−ＯＲ２２、
ｇ）−（低級アルキレン）−ＯＲ２２、
ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、
ｊ）−ＮＲ２４Ｒ２５、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、
ｌ）−ＣＮ、
ｍ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｎ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、および
ｏ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリール基
からなる群から独立して選択される１〜６個の基で置換される環状アミノ基を形成するか、
あるいは、Ｒ２０およびＲ２１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、多環式環状アミノ基を形成し；
Ｒ２２は、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）ヘテロシクロアルキル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるアリール基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、または
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリール基を表し；
Ｒ２３は、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）ハロ低級アルキル基、または
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基およびニトロ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるアリール基を表し；
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキル基を表すか、あるいは、Ｒ２４およびＲ２５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、多環式環状アミノ基を形成し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）低級アルコキシ基、
ｅ）ハロ低級アルコキシ基、
ｆ）水酸基、
ｇ）低級アシル基、または
ｈ）シアノ基であり；
Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）低級アシル基、
ｇ）カルボキシ基、または
ｈ）低級アルコキシカルボニル基であり；
ｍは、１または２であり、
Ｒ１２は、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）ハロ低級アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）−（低級アルキレン）−ＯＲ２２、
ｅ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、または
ｆ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基であり；
−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−は、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−、
ｂ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３３）−、
ｃ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−、
ｄ）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−、
ｅ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ（Ｏ）−、
ｆ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｎ（Ｏ）＝Ｃ（Ｒ３３）−、
ｇ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｎ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−、または
ｈ）−Ｎ（Ｏ）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−であり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｋ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）水酸基、
ｇ）シアノ基、
ｈ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキルオキシ基、
ｉ）ジ低級アルキルアミノ基、
ｊ）低級アルキルスルファニル基、または
ｋ）ニトロ基を表す〕で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
また、本発明は、一般式（I）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
また、本発明は、一般式（I）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防剤に関する。
さらに本発明は、一般式（I）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、認知機能障害治療薬、脳虚血性障害治療薬、およびレストレスレッグス症候群治療薬から選択されるパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、認知機能障害治療薬、脳虚血性障害治療薬、およびレストレスレッグス症候群治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬に関する。
さらに本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防剤を製造するための一般式（I）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用に関する。
さらに本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防方法に関し、該方法は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する。
一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
本明細書において、「低級」との用語は、特に断らない限り、炭素数１〜６個を有することを意味する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。Ｒ３０においては、フッ素原子が好適であり；Ｒ３１においては、塩素原子またはフッ素原子が好適であり、さらに好適にはフッ素原子であり；Ｒ３２およびＲ３３においては、塩素原子またはフッ素原子が好適である。
「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。Ｒ１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３においては、Ｃ１−４低級アルキル基が好適であり、メチル基、エチル基またはイソプロピル基がさらに好適であり、メチル基が最も好適である。
「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換されたＣ１−６低級アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換されたＣ１−６低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基などが挙げられ、好適にはヒドロキシメチル基である。
「橋かけ環状炭化水素低級アルキル基」とは、炭素数７〜１０の橋かけ環状炭化水素で置換されたＣ１−６低級アルキル基を意味し、例えば、アダマンタン−１−イルメチル基などが挙げられる。
「シクロアルキル基」とは、３〜７員の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。
「シクロアルキル低級アルキル基」とは、シクロアルキル基で置換されたＣ１−６低級アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピルメチル基などが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含有し、炭素原子を介して結合する４〜７員の飽和複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基などが挙げられる。また当該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて１〜２個の低級アルキル基またはアラルキル基で置換されてもよく、このような置換ヘテロシクロアルキル基としては、例えば、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル基、Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル基、Ｎ−フェネチルピペリジン−４−イル基などが挙げられる。
「アリール基」とは、炭素数６〜１０個の芳香族炭化水素を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられ、好適にはフェニル基である。
「アラルキル基」とは、アリール基で置換されたＣ１−６低級アルキル基を意味し、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、ナフチルメチル基などが挙げられ、好適にはベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基または４−フェニルブチル基である。
「アラルキルオキシ基」とは、（アラルキル）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、１−フェニルエトキシ基、３−フェニルプロポキシ基などが挙げられ、好適にはベンジルオキシ基である。
「低級アルキルスルファニル基」とは、（Ｃ１−６低級アルキル）−Ｓ−で表される基を意味し、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基などが挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３においては、Ｃ１−３低級アルコキシ基が好適であり、メトキシ基またはエトキシ基がさらに好適であり、メトキシ基が最も好適である。
「ハロ低級アルコキシ基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換されたＣ１−６低級アルコキシ基を意味し、例えば、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基などが挙げられる。
「低級アルコキシ低級アルコキシ基」とは、Ｃ１−６低級アルコキシで置換されたＣ１−６低級アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシメトキシ基、２−メトキシエトキシ基、２−エトキシエトキシ基、２−イソプロポキシエトキシ基、３−メトキシプロポキシ基などが挙げられる。
「低級アシル基」とは、Ｈ−ＣＯ−もしくは（Ｃ１−６低級アルキル）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などが挙げられる。
「ハロ低級アシル基」とは、（ハロ低級アルキル）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基などが挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、（Ｃ１−６低級アルコキシ）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、Ｃ１−６低級アルキル基で二置換されたアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基などが挙げられる。
「環状アミノ基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−から選択されるヘテロ原子を含んでもよい、３〜８員の、飽和もしくは部分不飽和の単環式環状アミンを意味する。飽和の環状アミンの具体例としては、例えば、アジリジン−１−イル基、アゼチジン−１−イル基、１−ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、アゼパン−１−イル基、アゾカン−１−イル基、チアゾリジン−３−イル基などが挙げられ、好適には１−ピロリジル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基またはアゼパン−１−イル基である。部分不飽和の環状アミンの具体例としては、例えば、２，５−ジヒドロピロール−1−イル基などが挙げられる。
「多環式環状アミノ基」とは、
１）単環式環状アミノ基の隣接する環の炭素原子がベンゼン環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環または橋かけ環状炭化水素と縮合された、６〜１３員の縮合環状アミン；
２）炭素数６〜８個を有し、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−から選択されるヘテロ原子を含んでもよい、橋かけ状の環状アミノ基；あるいは
３）単環式環状アミノ基の環の炭素原子がシクロアルキル環とスピロ結合を形成するスピロ環状アミノ基を意味する。
縮合環状アミノ基の具体例として、例えば、インドリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基、オクタヒドロイソインドール−２−イル基、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル基、オクタヒドロキノリン−１−イル基、オクタヒドロイソキノリン−２−イル基、３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−イル基、ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール−２−イル基、３−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−３−イル基、４−アザトリシクロ［5.2.1.0２，６］デカ−４−イル基、４−アザトリシクロ［5.2.2.0２，６］ウンデカ−４−イル基、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［3,2-c］ピリジン−５−イル基などが挙げられる。
橋かけ環状アミノ基の具体例として、例えば、６−アザビシクロ[3.2.1]オクチル基、２，５−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル基、２−アザ−５−チアビシクロ[2.2.1]ヘプチル基、２−アザ−５−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチル基、３−オキサ−９−アザビシクロ［3.3.1］ノナ−９−イル基、８−オキサ−３−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−３−イル基などが挙げられる。
スピロ環状アミノ基の具体例として、例えば、２−アザスピロ［4.5］デカン−２−イル基、８−アザスピロ［4.5］デカン−８−イル基などが挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、１〜５個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環式芳香族複素環、あるいは１〜９個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する８〜１０員の二環式芳香族複素環を意味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。単環式芳香族複素環としては、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジル基およびピリダジニル基などが挙げられ、好適にはフリル基、チエニル基、イソキサゾリル基またはピリジル基である。二環式芳香族複素環としては、例えば、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基などが挙げられる。これらの複素環の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基など）。
「ヘテロアリール低級アルキル基」とは、ヘテロアリール基で置換されたＣ１−６低級アルキル基を意味し、例えば、２−フリルメチル基、３−フリルメチル基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、３−ピリジルエチル基、３−ベンゾフリルメチル基、３−ベンゾチエニルメチル基などが挙げられる。
「低級アルキレン基」とは、炭素数１〜６の２価の直鎖もしくは分岐鎖状の飽和炭化水素鎖を意味する。当該低級アルキレン基の具体例として、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などが挙げられ、好適には−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。
一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はcis異性体、trans異性体、およびそれらの混合物のいずれも包含する。さらに一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ナパジシル酸、グルクロン酸、イセチオン酸、サリチル酸、パモ酸、グルコン酸、キシナホ酸等の有機酸との付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン、エチレンジアミン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
本発明において「プロドラッグ」とは生体内において前記一般式（Ｉ）に変換される化合物を意味し、このようなプロドラッグはまた本発明の範囲内である。プロドラッグの様々な形態が当該分野で周知である。
例えば、前記一般式（Ｉ）で表される化合物がカルボン酸官能基を有する場合、プロドラッグとして、当該カルボン酸基の水素原子と、以下のような基：低級アルキル基、低級アルカノイルオキシメチル、１−(低級アルカノイルオキシ)エチル、１−メチル−１−(低級アルカノイルオキシ)エチル、低級アルコキシカルボニルオキシメチル、１−(低級アルコキシカルボニルオキシ)エチル、１−メチル−１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）エチル、Ｎ−（低級アルコキシカルボニル）アミノメチル、１−（Ｎ−（低級アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、あるいはピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ低級アルキルとの置換により形成されるエステルが挙げられる。また前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、水酸基を有する場合、プロドラッグとして、当該水酸基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基など）；またはスクシノイル基との置換により形成される化合物が挙げられる。また前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、−ＮＨまたは−ＮＨ２のようなアミノ基を有する場合、プロドラッグとして、当該アミノ基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；または低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。これらのプロドラッグ化合物は、公知の方法、例えば、T.W.GreenおよびP.G.H.Wuts，「Protective Groups in Organic Synthesis」第３版、およびそこに記載された参考文献に従って化合物（Ｉ）から製造することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のひとつの実施態様において、
Ｒ１は、好ましくは水素原子であり；
Ｒ２は、ひとつの局面では−ＮＲ１０Ｒ１１であり、別の局面では−ＯＲ１２であり、
Ｒ２が−ＮＲ１０Ｒ１１である場合、Ｒ１０およびＲ１１は、好ましくは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｐ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、または環の隣接する炭素原子が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−で置換されるアラルキル基、
ｇ）ヘテロアリール基、
ｈ）ヘテロアリール低級アルキル基、
ｉ）オキソ基、
ｊ）−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｋ）−ＯＲ２２、
ｌ）−（低級アルキレン）−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｍ）−（低級アルキレン）−ＯＲ２２、
ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、および
ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２
からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換される環状アミノ基を形成し、
Ｒ２が−ＯＲ１２である場合、Ｒ１２は、好ましくは、低級アルキル基であり；
Ｒ２０およびＲ２１は、好ましくはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｏ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）オキソ基、
ｆ）−ＯＲ２２、
ｇ）−（低級アルキレン）−ＯＲ２２、
ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、
ｊ）−ＮＲ２４Ｒ２５、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、
ｌ）−ＣＮ、
ｍ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｎ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、および
ｏ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリール基
からなる群から独立して選択される１〜６個の基で置換される環状アミノ基を形成するか、
あるいは、Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、多環式環状アミノ基を形成し、
さらに好ましくは、Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｆ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）オキソ基、
ｃ）−ＯＲ２２、
ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、および
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基
からなる群から独立して選択される１〜６個の基で置換される環状アミノ基を形成するか、
あるいは、Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、多環式環状アミノ基を形成し；
Ｒ２２は、好ましくは水素原子、低級アルキル基あるいは非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるアリール基であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、好ましくはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、または水酸基であり；
Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、好ましくはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、またはハロ低級アルキル基であり；
−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−は、好ましくは−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−であり；
Ｒ３０、Ｒ３１、およびＲ３２は、それぞれ独立して、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、さらに好ましくは水素原子または低級アルキル基である。
本発明の好ましい実施態様では、Ｒ１は、水素原子である。
本発明のさらに好ましい実施態様では、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２は−ＮＲ１０Ｒ１１である。
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２は−ＮＲ１０Ｒ１１であり、−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−は、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−である。
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２は−ＮＲ１０Ｒ１１であり、−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−は、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−であり、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基またはハロ低級アルキル基である。
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１は水素原子であり、
Ｒ２は−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｐ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、または環の隣接する炭素原子が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−で置換されるアラルキル基、
ｇ）ヘテロアリール基、
ｈ）ヘテロアリール低級アルキル基、
ｉ）オキソ基、
ｊ）−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｋ）−ＯＲ２２、
ｌ）−（低級アルキレン）−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｍ）−（低級アルキレン）−ＯＲ２２、
ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、および
ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２
からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換される環状アミノ基を形成し、
−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−は、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−であり、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基またはハロ低級アルキル基である。
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１は水素原子であり、
Ｒ２は−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｑ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、または環の隣接する炭素原子が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−で置換されるアラルキル基、
ｇ）ヘテロアリール基、
ｈ）ヘテロアリール低級アルキル基、
ｉ）オキソ基、
ｊ）−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｋ）−ＯＲ２２、
ｌ）−（低級アルキレン）−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｍ）−（低級アルキレン）−ＯＲ２２、
ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、および
ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２
からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換される環状アミノ基を形成し、
Ｒ２０およびＲ２１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｏ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）オキソ基、
ｆ）−ＯＲ２２、
ｇ）−（低級アルキレン）−ＯＲ２２、
ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、
ｊ）−ＮＲ２４Ｒ２５、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、
ｌ）−ＣＮ、
ｍ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｎ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、および
ｏ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリール基、
からなる群から独立して選択される１〜６個の基で置換される環状アミノ基を形成するか、
あるいは、Ｒ２０およびＲ２１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、多環式環状アミノ基を形成し、
−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−は、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−であり、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基またはハロ低級アルキル基である。
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１は水素原子であり、
Ｒ２は−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｑ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、または環の隣接する炭素原子が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−で置換されるアラルキル基、
ｇ）ヘテロアリール基、
ｈ）ヘテロアリール低級アルキル基、
ｉ）オキソ基、
ｊ）−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｋ）−ＯＲ２２、
ｌ）−（低級アルキレン）−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｍ）−（低級アルキレン）−ＯＲ２２、
ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、および
ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２
からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換される環状アミノ基を形成し、
Ｒ２０およびＲ２１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｏ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）オキソ基、
ｆ）−ＯＲ２２、
ｇ）−（低級アルキレン）−ＯＲ２２、
ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、
ｊ）−ＮＲ２４Ｒ２５、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、
ｌ）−ＣＮ、
ｍ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｎ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、および
ｏ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリール基、
からなる群から独立して選択される１〜６個の基で置換される環状アミノ基を形成するか、
あるいは、Ｒ２０およびＲ２１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、多環式環状アミノ基を形成し、
−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−は、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−であり、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立して水素原子または低級アルキル基である。
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１は水素原子であり、
Ｒ２は−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−ＮＲ２０Ｒ２１または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１で置換される環状アミノ基を形成し、
Ｒ２０およびＲ２１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｏ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）オキソ基、
ｆ）−ＯＲ２２、
ｇ）−（低級アルキレン）−ＯＲ２２、
ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、
ｊ）−ＮＲ２４Ｒ２５、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、
ｌ）−ＣＮ、
ｍ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｎ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、および
ｏ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリール基、
からなる群から独立して選択される１〜６個の基で置換される環状アミノ基を形成するか、
あるいは、Ｒ２０およびＲ２１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、多環式環状アミノ基を形成し、
−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−は、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−であり、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立して水素原子または低級アルキル基である。
本発明の特に好ましい実施態様では、
Ｒ１は水素原子であり、
Ｒ２は−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−ＮＲ２０Ｒ２１で置換される環状アミノ基を形成し、
Ｒ２０およびＲ２１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｏ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）オキソ基、
ｆ）−ＯＲ２２、
ｇ）−（低級アルキレン）−ＯＲ２２、
ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、
ｊ）−ＮＲ２４Ｒ２５、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、
ｌ）−ＣＮ、
ｍ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｎ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、および
ｏ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリール基、
からなる群から独立して選択される１〜６個の基で置換される環状アミノ基を形成するか、
あるいは、Ｒ２０およびＲ２１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、多環式環状アミノ基を形成し、
−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−は、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−であり、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立して水素原子または低級アルキル基である。
本発明の好ましい化合物の具体例は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である：
（１）３−［（３−シクロペンチルピロリジン−１−カルボニル）アミノ］フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；
（２）３−［（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−カルボニル）アミノ］フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；
（３）５−フルオロ−３−［（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−カルボニル）アミノ］フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；
（４）６−メチル−３−［（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−カルボニル）アミノ］フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；
（５）３−｛［（Ｒ）−３−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；
（６）３−［（（Ｓ）−２−オキソ−［1,3’］ビピロリジニル−１’−カルボニル）アミノ］フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；
（７）６−メチル−３−［（（Ｒ）−３，３，４，４−テトラメチル［1,3’］ビピロリジニル−１’−カルボニル）アミノ］フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；
（８）６−メチル−３−［（３−フェニルピペリジン−１−カルボニル）アミノ］フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
（９）６−メチル−３−［（（Ｒ）−３−モルホリン−４−イルピロリジン−１−カルボニル）アミノ］フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
（10）６−メチル−３−｛［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−1−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
（11）６−メチル−３−｛［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−メチルピペリジン−1−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
（12）６−メチル−３−｛［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
（13）６−メチル−３−｛［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
（14）３−｛［（Ｒ）−３−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝−６−メチルフロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
（15）３−｛［（Ｒ）−３−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝−６−メチルフロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
（16）３−｛［（Ｒ）−３−（３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝−６−メチルフロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
（17）３−｛［（Ｒ）−３−（３−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタ−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝−６−メチルフロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
（18）６−メチル−３−｛［（Ｒ）−３−（８−オキサ−３−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
（19）６−メチル−３−｛［（Ｒ）−３−（３−オキサ−９−アザビシクロ［3.3.1］ノナ−９−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
（20）６−メチル−３−｛［３−（ピペリジン−1−カルボニル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
（21）６−メチル−３−｛［（Ｒ）−３−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
（22）３−｛［（Ｒ）−３−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝−６−メチルフロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
（23）３−｛［（Ｒ）−３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
（24）６−メチル−３−｛［（Ｒ）−３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
（25）３−［（（Ｒ）−３−｛４−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］−６−メチルフロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
（26）３−｛［（Ｒ）−３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝−６−メチルフロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
（27）３−｛［（Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝−６−メチルフロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
（28）３−｛［（Ｒ）−３−（シクロヘキシルエチルカルバモイル）ピペリジン−1−カルボニル］アミノ｝−６−メチルフロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
（29）６−メチル−３−｛［（Ｒ）−３−（ピペリジン−1−カルボニル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
（30）６−メチル−３−｛［（Ｒ）−３−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
（31）６−メチル−３−｛［２−（ピペリジン−１−カルボニル）モルホリン−４−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
（32）６−メチル−３−｛［（Ｒ）−３−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
（33）６−メチル−３−｛［（Ｒ）−３−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
（34）３−｛［（Ｒ）−３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝−６−メチルフロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；および
（35）３−｛［（Ｒ）−３−（２，２−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝−６−メチルフロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１、５、６、７または８に示す方法に従って製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は上記と同義である。）
工程１−１
化合物（X）を、不活性溶媒中、塩基の存在下にクロロギ酸エステル（XI）と縮合させることにより、化合物（Ia）が得られる。この縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン等などが挙げられる。その反応温度は通常−２０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
工程１−２
Ｒ１２がアリール基である場合、化合物（Ia）は不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下にアミン（XII）またはその塩と反応させることにより、化合物（Ib）に変換することができる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等などが挙げられる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
工程１−３
化合物（X）を、不活性溶媒中、イソシアナート（XIII）と縮合させることにより、化合物（Ic）が得られる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
スキーム１で用いられる出発原料（X）は、スキーム２、３、４または９に示す方法に従って製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は上記と同義であり、Ｌ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を表し、Ｌ２は塩素原子、フッ素原子などの脱離基を表す。）
工程２−１
ヒドロキシニトリル誘導体（XIV）を、不活性溶媒中、塩基の存在下に化合物（XV）と縮合させることにより、化合物（XVI）が得られる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸銀、酸化銀、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
工程２−２
また、この化合物（XVI）は、化合物（XVII）とヒドロキシアセトアミド誘導体（XVIII）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下に縮合させることによっても得ることができる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、tert-ブタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
工程２−３
続いて化合物（XVI）を不活性溶媒中、塩基の存在下に閉環させることにより、化合物（X）が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、tert-ブタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜７２時間である。
また、化合物（X）は、工程２−１または２−２で得られる化合物（XVI）を単離することなく、工程２−３を行うことによっても製造することが出来る。
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＬ１は上記と同義である。）
工程３−１
２−ヒドロキシニトリル誘導体(XIV)を、不活性溶媒中、塩基の存在下に化合物(XIX)と縮合させることにより、化合物（XX）が得られる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸銀、酸化銀、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
工程３−２
続いて化合物（XX）を不活性溶媒中、塩基の存在下に閉環させることにより、化合物（XXI）が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、およびこれらアルコール類と水との混合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
（式中、Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｌ１およびＬ２は上記と同義であり、Ｒ４０は、低級アルキル基を表す。）
工程４−１
ヒドロキシニトリル誘導体（XIV）を、不活性溶媒中、塩基の存在下に化合物（XXII）と縮合させることにより、化合物（XXIII）が得られる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸銀、酸化銀、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
工程４−２
また、この化合物（XXIII）は、化合物（XVII）とヒドロキシ酢酸エステル誘導体（XXIV）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下に縮合させることによっても得ることができる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、tert-ブタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
工程４−３
続いて化合物（XXIII）を不活性溶媒中、塩基の存在下に閉環させることにより、化合物（XXV）が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、tert-ブタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜７２時間である。
また、化合物（XXV）は、工程４−１または４−２で得られる化合物（XXIII）を単離することなく、工程４−３を行うことによっても製造することが出来る。
工程４−４
化合物（XXV）は、不活性溶媒中、オートクレーブなどの耐圧反応容器を用いてアミン（XXVI）と反応させることにより、化合物（X）に変換することができる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリドン、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。その反応温度は通常室温〜２００℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
また、一般式（Ie）で表される化合物は、一般式（Id）で表される化合物からスキーム５に示す方法に従って製造することができる。
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同義であり、−Ａ１１＝Ａ１２−Ａ１３＝Ａ１４−は、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３３）−、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−を表し、−Ａ２１＝Ａ２２−Ａ２３＝Ａ２４−は、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｎ（Ｏ）＝Ｃ（Ｒ３３）−、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｎ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−、または−Ｎ（Ｏ）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−を表し、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は上記と同義である。）
工程５−１
化合物（Id）を、適切な溶媒中、酸化剤により酸化することにより、化合物（Ie）が得られる。この酸化反応に用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、エタノール、メタノール、アセトニトリル、水、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、トリフルオロ酢酸およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。酸化剤としては、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、ジメチルジオキシラン、オキソン、酸素／イソブチルアルデヒドなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜９６時間である。
また、一般式（Ig）で表される化合物は、一般式（Ia）で表される化合物からスキーム６に示す方法に従って製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ１２、Ｒ２３、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は上記と同義であり、［環状アミン］は環内に−Ｏ−もしくは−Ｓ−から選択されるヘテロ原子を含んでもよい、４〜８員の、飽和の単環式環状アミンを意味し、Ｎｕは−ＮＲ２０Ｒ２１または−ＯＲ２２を意味し、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は上記と同義である。）
工程６−１
化合物（Ia）は、工程１−２と同様の方法によりアミン（XXVII）と縮合することにより、化合物（If）に変換することができる。
工程６−２
化合物（If）は不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下に求核剤（XXVIII）と反応させることにより、化合物（Ig）に変換することができる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−5−エン（ＤＢＮ）などが挙げられる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜９６時間である。
また、一般式（Ij）で表される化合物は、一般式（Ia）で表される化合物からスキーム７に示す方法に従って製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ１２、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ２０、Ｒ２１および［環状アミン］は上記と同義であり、Ｒ４１は低級アルキル基またはベンジル基を意味する。）
工程７−１
化合物（Ia）は、工程１−２と同様の方法によりアミン（XXIX）と縮合することにより、化合物（Ih）に変換することができる。
工程７−２
化合物（Ih）は、適切な溶媒中、塩基存在下に加水分解することにより、化合物（Ii）に変換することができる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、並びにこれらアルコール類およびエーテル類と水との混合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
また、Ｒ４１がベンジル基の場合、化合物（Ih）は不活性溶媒中パラジウム炭素粉末などの触媒存在下に水素化分解することにより、化合物（Ii）に変換することができる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、酢酸エチルおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
工程７−３
化合物（Ii）とアミン（XXX）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下に、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノりん酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル等の縮合剤の存在下で反応させることにより、化合物（Ij）に変換することができる。また、本反応は必要に応じて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドなどを添加して行ってもよい。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、塩化メチレンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−5−エン（ＤＢＮ）などが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分〜７２時間である。
また、一般式（Im）で表される化合物は、一般式（Ik）で表される化合物からスキーム８に示す方法に従って製造することができる。
（式中、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は上記と同義であり、ｔＢｕはtert-ブチル基を意味する。）
工程８−１
化合物（Ik）は、適切な溶媒中、酸を用いてtert-ブチル基を除去することにより、化合物（Im）に変換することができる。この反応に用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、水、トリフルオロ酢酸およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、例えば、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、５分〜２４時間である。
また、スキーム１において用いられる出発原料（X）のうち、Ｒ１が水素原子である化合物（XXI）は、スキーム９に示す方法に従っても製造することができる。
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびｔＢｕは上記と同義である。）
工程９−１
化合物（Xa）を用いて、工程８−１と同様の反応を行うことにより、出発原料（XXI）を製造することができる。
上記のスキーム１で用いられるクロロギ酸エステル（XI）およびイソシアナート（XIII）は、市販の試薬を用いるか、またはＲ１２ＯＨもしくはＲ１０ＮＨ２から公知の方法（例えば、Wang Q.ら, 「Tetrahedron Lett.」, 2001年, 42巻, p.8881-8883; Sigurdsson S.T.ら, 「J. Org. Chem.」, 1996年, 61巻, p.3883-3884など）に従って合成することができる。
上記に示したスキームは、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。
一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
このようにして製造される一般式（Ｉ）で表される化合物は、優れたアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するのでアデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患、例えば、運動機能障害（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、ウィルソン病など）、うつ病、不安症、認知機能障害（例えば、アルツハイマー病など）、脳虚血性障害（脳卒中、脳血管攣縮後の脳障害など）、レストレスレッグス症候群などの治療または予防薬として有用である。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物は、必要に応じて、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、認知機能障害治療薬、脳虚血性障害治療薬、およびレストレスレッグス症候群治療薬と組み合わせて使用することができる。このような一般式（I）で表される化合物と組み合わせて使用できるパーキンソン病治療薬として、例えば、レボドパ、レボドパ／カルビドパ合剤、レボドパ／ベンセラジド合剤、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス；ドパミンＤ２受容体アゴニスト（例えば、カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロチゴチンなど）；抗コリン剤（例えば、プロフェナミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マザチコール、ピペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど）；ＣＯＭＴ（catechol O-methyltransferase）阻害剤（例えば、トルカポン、エンタカポンなど）；ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、ブジピンなど）；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフィナミドなど）；ゾニサミド；塩酸アマンタジンなどが挙げられる。一般式（I）で表される化合物と組み合わせて使用できる抗うつ剤として、例えば、三環系抗うつ薬（例えば、塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、マレイン酸トリミプラミン、塩酸デシプラミンなど）、四環系抗うつ薬（塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリン、マレイン酸セチプチリンなど）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、塩酸フルオキセチン、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、臭化水素酸シタロプラム、マレイン酸フルボキサミンなど）；選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、メシル酸レボキセチン、ミルタザピン、塩酸ブプロピオンなど）；セロトニン／ノルアドレナリン混合型再取り込み阻害剤（例えば、塩酸ベンラファキシン、塩酸ミルナシプラン、塩酸デュロキセチンなど）、モノアミンオキダーゼ阻害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸サフィナミド、モクロべミドなど）、５−ＨＴ２拮抗剤（例えば、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドンなど）などが挙げられる。一般式（I）で表される化合物と組み合わせて使用できる抗不安薬として、例えば、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト（例えば、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、フルジアゼパム、エチゾラム、フルトプラゼパムなど）、５−ＨＴ１Ａアゴニスト（例えば、塩酸ブスピロンなど）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、塩酸フルオキセチン、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチンなど）、ＣＲＦ（corticotropin releasing factor）受容体拮抗剤（TS-041、DPC-368など）などが挙げられる。一般式（I）で表される化合物と組み合わせて使用できる認知機能障害治療薬として、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン、塩酸ドネペジル、酒石酸リバスチグミン、メトリフォネート、臭化水素酸ガランタミンなど）；塩酸メマンチン；アリピプラゾール；Ｓ−８５１０；ＡＣ−３９３３などが挙げられる。一般式（I）で表される化合物と組み合わせて使用できる脳虚血性障害治療薬として、血栓溶解剤（例えば、ｔ−ＰＡ（tissue plasminogen activator）、ウロキナーゼなど）；トロンビン阻害剤（例えば、アルガトロバンなど）；ＴＸＡ２合成酵素阻害剤（例えば、オザグレルナトリウムなど）；ラジカル消去剤（例えば、エブセレン、エダラボン、ニカラベンなど）；５−ＨＴ１Ａアゴニスト（例えば、ＳＵＮ−Ｎ４０５７、ＢＡＹｘ３７０２など）；ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、塩酸アプチガネルなど）；ＡＭＰＡ拮抗剤（例えば、Ｓ−１７４６など）；Rho kinase阻害剤（例えば、ファスジルなど）；ｓｒｃ阻害剤などが挙げられる。一般式（I）で表される化合物と組み合わせて使用できるレストレスレッグス症候群治療薬として、例えば、レボドパ、レボドパ／カルビドパ合剤、レボドパ／ベンセラジド合剤、エンタカポン；ドパミン作動薬（例えば、カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、塩酸プラミペキソール、ロチゴチン、ピリベジルなど）；鎮静剤（例えば、テマゼパム、クロナゼパムなど）；鎮痛剤（例えば、コデイン、プロポキシフェン、メタドン、オキシコドン、トラマドール、ヒドロコドン、モルヒネ、ブピバカインなど）；抗痙攣薬（例えば、バルプロ酸，カルバマゼピン、ガバペンチンなど）などが挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより製剤化することができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約１ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、認知機能障害治療薬、脳虚血性障害治療薬、およびレストレスレッグス症候群治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、および認知機能障害治療薬、脳虚血性障害治療薬、およびレストレスレッグス症候群治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の投与量は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
本発明の一般式（I）で表される化合物は、アデノシンＡ２Ａ受容体に対して強力な拮抗作用を有する。さらに本発明の好ましい化合物は、アデノシンＡ２Ａ受容体に対して選択的な拮抗作用を有する。従って、本発明の化合物は、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患、例えば、運動機能障害、うつ病、不安症、認知機能障害、脳虚血性障害、レストレスレッグス症候群などの治療または予防剤として有用であり、特にパーキンソン病の治療または予防剤として好適である。
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
参考例１−１
３−アミノフロ[2,3-c]ピリジン−２−カルボキサミド
３−ヒドロキシイソニコチノニトリル(0.4g)のエタノール(40mL)溶液に、２−クロロアセトアミド(0.374g)、炭酸カリウム(0.692g)およびヨウ化カリウム(0.11g)を室温にて加え、アルゴン下で３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水酸化カリウム(0.374g)を加え、５時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルとメタノールの混合溶媒にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物(28.8mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：6.11 (2H, brs), 7.00-8.00 (3H, m), 8.40 (1H, d, J=5.5Hz), 8.82 (1H, s)
３−ヒドロキシイソニコチノニトリルの代わりに３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニトリルを用い、参考例１−１と同様の方法により、参考例１−２を合成した。これらを表１に示した。
参考例１−２の物性値を以下に示した。
参考例１−２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：5.83 (2H, brs), 7.20-7.65 (3H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.50-8.60 (1H, m)
参考例２−１
３−アミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボン酸tert-ブチルアミド
２−クロロニコチノニトリル(0.5g)およびＮ-tert-ブチル−２−ヒドロキシアセトアミド(0.473g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(6mL)溶液に、室温にて水素化ナトリウム(純度55%, 0.165g)を加えた。反応混合物を１４０℃にて３時間撹拌後、室温にて水素化ナトリウム(純度55%, 0.165g)を加え、室温にて１０分間撹拌した。反応混合物に１mol/L塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を１mol/L塩酸、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(0.254g)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.41 (9H, s), 6.13 (2H, brs), 7.09 (1H, brs), 7.25-7.45 (1H, m), 8.20-8.46 (2H, m)
２−クロロニコチノニトリルの代わりに対応するクロロピリジンカルボニトリルを用い、Ｎ-tert-ブチル−２−ヒドロキシアセトアミドの代わりに対応する２−ヒドロキシ酢酸エチルまたは２−ヒドロキシアセトアミドを用い、参考例２−１と同様の方法により、参考例２−２〜２−６を合成した。これらを表２に示した。
参考例２−２〜２−６の物性値を以下に示した。
参考例２−２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 4.31 (2H, q, J=7.1Hz), 6.52 (2H, brs), 7.33-7.41 (1H, m), 8.39-8.50 (2H, m)
参考例２−３
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.44 (3H, t, J=7.3Hz), 4.44 (2H, q, J=7.3Hz), 4.98 (2H, brs), 7.60-7.70 (1H, m), 8.30-8.40 (1H, m)
参考例２−４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 2.55 (3H, s), 4.29 (2H, q, J=7.1Hz), 6.44 (2H, brs), 7.23 (1H, d, J=8.0Hz), 8.27 (1H, d, J=8.0Hz)
参考例２−５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.32 (3H, t, J=7.3Hz), 4.31 (2H, q, J=7.3Hz), 6.60 (2H, brs), 7.56 (1H, dd, J=5.7, 0.9Hz), 8.56 (1H, d, J=5.7Hz), 9.22 (1H, d, J=0.9Hz)
参考例２−６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.40 (9H, s), 2.54 (3H, s), 6.09 (2H, brs), 6.97 (1H, brs), 7.20 (1H, d, J=7.8Hz), 8.16 (1H, d, J=7.8Hz)
参考例３−１
３−アミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド
（方法１）
３−アミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボン酸エチル(14g)のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(15mL)溶液に濃アンモニア水(28%, 45mL)を加え、封管した耐圧反応容器を用いて１２０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、粗結晶を得た。粗結晶をジエチルエーテルにて洗浄後，エタノールから再結晶して表題化合物(2.03g)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：6.16 (2H, s), 7.05-7.80 (3H, m), 8.20-8.50 (2H, m)
（方法２）
３−アミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボン酸tert-ブチルアミド(0.1g)のジクロロメタン(1mL)溶液に、濃硫酸(98%, 0.5mL)を加え、室温にて１０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、さらに炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物(0.06g)を得た。
３−アミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボン酸エチルまたは３−アミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボン酸tert-ブチルアミドの代わりに対応する３−アミノフロピリジン−２−カルボン酸エチルまたは３−アミノフロピリジン−２−カルボン酸tert-ブチルアミドを用い、参考例３−１と同様の方法により、参考例３−２〜３−４を合成した。これらを表３に示した。
参考例３−２〜３−４の物性値を以下に示した。
参考例３−２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：6.14 (2H, brs), 7.32 (1H, brs), 7.62 (1H, brs), 8.15-8.25 (1H, m), 8.40-8.45 (1H, m)
参考例３−３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.54 (3H, s), 6.11 (2H, s), 7.05-7.50 (3H, m), 8.17 (1H, d, J=7.8Hz)
参考例３−４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：6.26 (2H, brs), 7.10-7.70 (3H, m), 8.53 (1H, d, J=6.0Hz), 9.13 (1H, d, J=0.9Hz)
参考例４−１
［２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］メチルカルバミン酸tert-ブチル
（tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ）酢酸 (3g)、１−イソプロピルピペラジン(2.4mL)、（３−ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩(3.34g)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.36g)、およびトリエチルアミン(2.5mL)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(30 mL)溶液を室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物(3.90g)を得た。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.04(6H, d, J=6.3Hz), 1.35-1.55(9H, m), 2.40-2.55(4H, m), 2.65-2.80(1H, m), 2.85-3.00(3H, m), 3.35-3.50(2H, m), 3.50-3.70(2H, m), 3.90-4.10(2H, m)
（tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ）酢酸の代わりに対応するカルボン酸を用い、１−イソプロピルピペラジンの代わりに対応するアミンを用い、参考例４−１と同様の方法により、参考例４−２〜４−６を合成した。
参考例４−２
３−（ピペリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert-ブチル
MS (ESI, m/z): 283 (M+H)＋
参考例４−３
（Ｒ）−３−（２，２−ジメチルピペリジン−1−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：0.70-1.00 (1H, m), 1.15-1.95 (12H, m), 2.40-3.75 (4H, m), 3.90-4.40 (2H, m), 5.00-5.20 (2H, m), 7.20-7.50 (5H, m)
参考例４−４
（Ｒ）−３−（２，２，４−トリメチルピペリジン−1−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：0.80-1.10 (5H, m), 1.10-1.45 (4H, m), 1.50-1.90 (5H, m), 2.00-3.65 (7H, m), 3.90-4.70 (2H, m), 5.00-5.30 (2H, m), 7.30-7.50 (5H, m)
参考例４−５
３−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸tert-ブチル
MS (ESI, m/z): 410 (M+H)＋
参考例４−６
３−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］ピロリジン−１−カルボン酸tert-ブチル
MS (ESI, m/z): 396 (M+H)＋
参考例５−１
（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−カルボン酸tert-ブチル
（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸tert-ブチル(1.52g)のテトラヒドロフラン(10ｍL)溶液に、トリエチルアミン(1.40mL)を加え、氷冷下メタンスルホニルクロリド(0.690mL)を加え、30分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物(2.14g)を得た。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.47 (9H, s), 2.05-2.40 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.40-3.75 (4H, m), 5.20-5.30 (1H, m)
（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸tert-ブチルの代わりに対応するアルコールを用い、参考例５−１と同様の方法により、参考例５−２〜５−４を合成した。
参考例５−２
（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−カルボン酸tert-ブチル
1H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.47 (9H, s), 2.05-2.40 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.40-3.75 (4H, m), 5.20-5.30 (1H, m)
参考例５−３
メタンスルホン酸（Ｓ）−１−ベンゾイルピロリジン−３−イル
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 2.10-2.45 (2H, m), 2.95-3.15 (3H, m), 3.55-4.00 (4H, m), 5.20-5.45 (1H, m), 7.35-7.60 (5H, m)
参考例５−４
メタンスルホン酸（Ｒ）−１−ベンゾイルピロリジン−３−イル
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 2.10-2.45 (2H, m), 2.95-3.15 (3H, m), 3.55-4.00 (4H, m), 5.20-5.45 (1H, m), 7.35-7.60 (5H, m)
参考例６−１
（Ｒ）−［１，３’］ビピロリジニル−１’−カルボン酸tert-ブチル
（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−カルボン酸tert-ブチル (796mg)のジメチルスルホキシド(10ｍL)溶液に、ピロリジン(0.800mL)を加え、80℃にて3日間撹拌した。反応混合物に水(40ｍL)を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物(0.74g)を得た。
1H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.46 (9H, s), 1.55-1.90 (5H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.45-2.75 (5H, m), 3.05-3.70 (4H, m)
（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−カルボン酸tert-ブチルの代わりに対応するメシラートを用い、ピロリジンの代わりに対応するアミンを用い、参考例６−１と同様の方法により、参考例６−２〜６−１４を合成した。これらを表４に示した。
参考例６−２〜６−１４の物性値を以下に示した。
参考例６−２
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.40-1.85 (16H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.25-2.55 (4H, m), 2.65-2.85 (1H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.40-3.65 (2H, m)
参考例６−３
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.40-1.85 (16H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.25-2.55 (4H, m), 2.65-2.85 (1H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.40-3.65 (2H, m)
参考例６−４
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.46 (9H, s), 1.50-1.80 (9H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.55-2.75 (4H, m), 2.95-3.30 (3H, m), 3.40-3.70 (2H, m)
参考例６−５
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：0.85-0.95 (3H, m), 1.10-1.85 (15H, m), 1.90-2.15 (3H, m), 2.50-3.75 (7H, m)
参考例６−６
MS (ESI, m/z): 238 (M+H)＋
参考例６−７
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.45 (9H, s), 1.65-1.85 (1H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.15-2.90 (12H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 3.20-3.35 (1H, m), 3.35-3.80 (2H, m)
参考例６−８
MS (ESI, m/z): 368 (M+H)＋
参考例６−９
MS (ESI, m/z): 368 (M+H)＋
参考例６−１０
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：0.92 (12H, s), 1.45 (9H, s), 1.65-2.00 (2H, m), 2.55-2.65 (4H, m), 2.90-3.60 (5H, m)
参考例６−１１
MS (ESI, m/z): 297 (M+H)＋
参考例６−１２
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.40-1.50 (9H, m), 1.60-1.85 (1H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.25-2.65 (4H, m), 2.65-2.90 (1H, m), 3.00-3.20 (1H, m), 3.20-3.35 (1H, m), 3.35-3.80 (6H, m), 5.13 (2H, s), 7.25-7.45 (5H, m)
参考例６−１３
MS (ESI, m/z): 269 (M+H)＋
参考例６−１４
MS (ESI, m/z): 309 (M+H)＋
参考例７−１
｛２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝メチルカルバミン酸 tert-ブチル
（２−ヒドロキシエチル）メチルカルバミン酸 tert-ブチル(921mg)のテトラヒドロフラン(10ｍL)溶液に、トリエチルアミン(1.50mL)を加え、氷冷下メタンスルホニルクロリド(0.405mL)を加え、30分撹拌した。不溶物を濾別し、濾液に１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン(992mg)を加え、50℃にて48時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(326mg)を得た。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.46 (9H, s), 2.50-3.10 (13H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 6.70-6.95 (3H, m)
（２−ヒドロキシエチル）メチルカルバミン酸 tert-ブチルの代わりにジプロピレングリコールを用い、１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジンの代わりに（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イルアミンを用い、参考例７−１と同様の方法により、参考例７−２を合成した。
参考例７−２
４−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３，５−ジメチルモルホリン
MS (ESI, m/z): 275 (M+H)＋
参考例８−１
｛２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝メチルアミン二塩酸塩
｛２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝メチルカルバミン酸tert-ブチル(346mg)に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5ｍL)を加え、メタノール(5mL)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、表題化合物(324mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.55-2.70 (3H, m), 3.10-3.80 (12H, m), 7.00-7.35 (3H, m), 9.25 (2H, brs), 11.23 (1H, brs)
｛２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝メチルカルバミン酸tert-ブチルの代わりに対応するカルバミン酸tert-ブチルを用い、参考例８−１と同様の方法により、参考例８−２〜８−２１を合成した。これらを表５に示した。
参考例８−２〜８−２１の物性値を以下に示した。
参考例８−２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.80-2.10 (4H, m), 2.15-2.40 (2H, m), 2.95-3.30 (3H, m), 3.35-3.70 (5H, m), 3.90-4.05 (1H, m), 9.40 (1H, brs), 9.68 (1H, brs), 11.68 (1H, brs)
参考例８−３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.25-1.50 (1H, m), 1.60-1.90 (5H, m), 2.15-2.40 (2H, m), 2.80-3.65 (8H, m), 3.80-4.00 (1H, m), 9.65 (2H, brs), 11.32 (1H, brs)
参考例８−４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.25-1.50 (1H, m), 1.60-1.90 (5H, m), 2.15-2.40 (2H, m), 2.80-3.65 (8H, m), 3.80-4.00 (1H, m), 9.65 (2H, brs), 11.32 (1H, brs)
参考例８−５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.50-2.45 (10H, m), 3.00-3.65 (8H, m), 3.95-4.10 (1H, m), 9.51 (1H, brs), 9.58 (1H, brs), 11.28 (1H, brs)
参考例８−６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.85-1.15 (4H, m), 1.40-2.00 (4H, m), 2.20-2.45 (2H, m), 2.90-4.10 (9H, m), 9.52 (1H, m), 9.66 (1H, brs), 11.28 (1H, brs)
参考例８−７
MS (ESI, m/z): 138 (M+H)＋
参考例８−８
MS (ESI, m/z): 170 (M+H)＋
参考例８−９
MS (ESI, m/z): 268 (M+H)＋
参考例８−１０
MS (ESI, m/z): 268 (M+H)＋
参考例８−１１
MS (ESI, m/z) : 200 (M+H)＋
参考例８−１２
MS (ESI, m/z) : 157 (M+H)＋
参考例８−１３
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.00-1.20 (12H, m), 2.35-2.55 (1H, m), 2.65-2.80 (1H, m), 3.00-3.90 (7H, m), 3.95-4.15 (1H, m), 4.30-4.55 (1H, m), 9.42 (1H, brs), 10.03 (1H, brs), 11.55 (1H, brs)
参考例８−１４
MS (ESI, m/z) : 290 (M+H)＋
参考例８−１５
MS (ESI, m/z) : 169 (M+H)＋
参考例８−１６
MS (ESI, m/z) : 169 (M+H)＋
参考例８−１７
MS (ESI, m/z) : 197 (M+H)＋
参考例８−１８
MS (ESI, m/z) : 209 (M+H)＋
参考例８−１９
MS (ESI, m/z) : 183 (M+H)＋
参考例８−２０
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.70-2.10 (4H, m), 3.10-3.60 (8H, m), 3.80-4.20 (4H, m), 6.85-7.05 (2H, m), 7.50-7.70 (1H, m), 8.25 (1H, brs), 9.27 (1H, brs)
参考例８−２１
MS (ESI, m/z): 296 (M+H)＋
参考例９−１
１−ベンジル−３−シクロペンチルピロリジン
リチウムアルミニウムヒドリド(0.078g)のテトラヒドロフラン(1mL)懸濁液に、氷冷下１−ベンジル−３−シクロペンチルピロリジン−２，５−ジオン(0.263g)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を加え、６０℃にて５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(3ml)、メタノール(1mL)、および水(13μL)を加えた。反応混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物(0.241g)を得た。
MS(ESI, m/z): 230 (M+H)＋
参考例１０−１
１，３−ジベンジルピロリジン−３−オール
１−ベンジルピロリジン−３−オン（1.029g）の乾燥テトラヒドロフラン（10mL）溶液に−50℃にて1mol/Lベンジルマグネシウムクロリド−テトラヒドロフラン溶液（8mL）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に10％塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（0.430g）を得た。
MS(ESI, m/z): 268 (M+H)＋
ベンジルマグネシウムクロリドの代わりに対応するグリニャール試薬を用い、参考例１０−１と同様の方法により、参考例１０−２を合成した。これらを表６に示した。
参考例１０−２の物性値を以下に示した。
参考例１０−２
MS(ESI, m/z): 282 (M+H)＋
参考例１１−１
３−シクロペンチルピロリジン酢酸塩
１−ベンジル−３−シクロペンチルピロリジン（0.241g）のメタノール(3mL)-酢酸(0.3mL) 溶液に10％パラジウム炭素粉末（50％含水、0.100g）を加え、５０℃にて水素雰囲気下３時間撹拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮して表題化合物（0.262g）を得た。
MS(ESI, m/z): 140 (M+H)＋
１−ベンジル−３−シクロペンチルピロリジンの代わりに対応する１−ベンジルピロリジンを用い、参考例１１−１と同様の方法により、参考例１１−２〜１１−３を合成した。これらを表７に示した。
参考例１１−２〜１１−３の物性値を以下に示した。
参考例１１−２
MS(ESI, m/z): 178(M+H)＋
参考例１１−３
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 1.70-2.05 (4H, m), 2.65-3.85 (8H, m), 7.10-7.35 (5H, m)
参考例１２−１
３−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール塩酸塩
３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール(0.527g)を2mol/L塩酸(30mL)に溶かし、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物（0.262g）を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 4.12 (2H, brs), 4.31 (2H, brs), 6.40 (1H, brs), 7.15-7.30 (2H, m), 7.50-7.65 (2H, m), 9.94 (2H, brs)
参考例１３−１
３−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−２，４−ジオン
（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イルアミン(200mg)と３−オキサビシクロ［3.1.0］ヘキサン−２，４−ジオン(127mg)の混合物をマイクロ波合成装置（Initiator，バイオタージ社製）中200℃にて２０分間加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(274mg)を得た。構造式を表８に示した。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 1.25-1.35 (1H, m), 1.40-1.55 (1H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.35-2.55 (3H, m), 2.65-2.80 (1H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 3.35-3.75 (2H, m), 4.45-4.60 (1H, m), 7.20-7.35 (5H, m)
MS(ESI, m/z): 271(M+H)＋
３−オキサビシクロ［3.1.0］ヘキサン−２，４−ジオンの代わりに対応する酸無水物を用い、参考例１３−１と同様の方法により、参考例１３−２〜１３−５を合成した。これらを表８に示した。
参考例１３−２〜１３−５の物性値を以下に示した。
参考例１３−２
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：2.00-2.25 (4H, m), 2.55-2.70 (3H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.90-3.05 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.60-3.75 (2H, m), 4.70-4.85 (1H, m), 7.20-7.40 (5H, m)
参考例１３−３
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.90-2.35 (6H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.70-2.95 (3H, m), 3.60-3.75 (2H, m), 4.75-4.85 (2H, m), 5.05-5.20 (1H, m), 7.20-7.35 (5H, m)
参考例１３−４
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.40-1.80 (2H, m), 1.80-2.20 (2H, m), 2.35-2.50 (1H, m), 2.60-3.00 (3H, m), 3.10-3.50 (4H, m), 3.50-3.80 (2H, m), 4.50-4.70 (1H, m), 6.00-6.20 (2H, m), 7.10-7.50 (5H, m)
参考例１３−５
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.30-1.45 (2H, m), 1.50-1.70 (2H, m), 1.90-2.20 (2H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.65-2.95 (5H, m), 3.05-3.20 (2H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 4.55-4.75 (1H, m), 6.05-6.20 (2H, m), 7.15-7.40 (5H, m)
参考例１４−１
[（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）ピロリジン−１−イル]フェニルメタノン
メタンスルホン酸（Ｓ）−１−ベンゾイルピロリジン−３−イル(244g)とＬ−アラニノール(169mL)をアセトニトリル(300mL)に溶かし、3日間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下留去した。残渣に2mol/L塩酸(1.2L)を加え、塩化メチレン(500mLx2)にて洗浄した。水層を炭酸カリウムにてアルカリ性(pH10)にしたのち、塩化ナトリウムを飽和するまで加え、塩化メチレン(500mLx2)にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して表題化合物 (183g)を得た。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：0.95-1.15 (3H, m), 1.65-1.85 (1H, m), 2.05-2.30 (1H, m), 2.60-2.95 (1H, m), 3.10-3.90 (7H, m), 7.35-7.55 (5H, m)
メタンスルホン酸（Ｓ）−１−ベンゾイルピロリジン−３−イルの代わりに対応するスルホナートを用い、Ｌ−アラニノールの代わりに対応するアミンを用い、参考例１４−１と同様の方法により、参考例１４−２〜１４−３を合成した。
参考例１４−２
[（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）ピロリジン−１−イル]フェニルメタノン
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：0.95-1.15 (3H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 1.95-2.25 (1H, m), 2.70-2.90 (1H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.35-4.00 (5H, m), 7.35-7.60 (5H, m)
参考例１４−３
［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニルメタノン
MS (ESI, m/z): 277 (M+H)＋
参考例１５−１
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール
（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イルアミン(2.5g)、（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド(1.0g)、ヨウ化ナトリウム(0.680g)を５０℃にて3日撹拌した。反応混合物に塩化メチレンと水を加え、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して表題化合物(3.45g)を得た。
MS (ESI, m/z) : 235 (M+H)＋
参考例１５−２
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール
（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシドの代わりに（Ｒ）−（−）−プロピレンオキシドを用い、参考例１５−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
MS (ESI, m/z) : 235 (M+H)＋
参考例１６−１
２−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）−２−メチルプロピオン酸エチル
（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イルアミン(3.54g)の１−メチル−２−ピロリドン(3mL)溶液に、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル(5.12g)を加え、マイクロ波反応装置中160℃にて5分間撹拌した。反応混合物に１mol/L塩酸(40mL)を加え、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層に炭酸カリウムを加えアルカリ性にしたのち、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して表題化合物(2.38g)を得た。
MS (ESI, m/z): 291 (M+H)＋
参考例１６−２
１−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルの代わりに１−クロロ−２−メチルプロパン−２−オールを用い、参考例１６−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.14 (6H, s), 1.50-1.65 (2H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.35-2.55 (4H, m), 2.60-2.75 (2H, m), 3.10-3.35 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 7.20-7.40 (5H, m)
参考例１７−１
アセトキシ酢酸（Ｓ）−２−［（２−アセトキシアセチル）−（（Ｒ）−1−ベンゾイルピロリジン−３−イル）アミノ］プロピル
［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）ピロリジン−１−イル]フェニルメタノン(189g)とトリエチルアミン(265mL)の塩化メチレン(763mL)溶液に氷冷下アセトキシアセチルクロリド(171mL)の塩化メチレン(95mL)溶液を135分間かけて加えた。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水(800mL)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物を分液し、有機層を2mol/L塩酸 (500mLx2)、水(500mL)、飽和炭酸カリウム水溶液(500mL)、水(500mL)にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して表題化合物 (321g)を得た。構造を表９に示した。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 1.05-4.40 (23H, m), 7.30-7.60 (5H, m)
MS (ESI, m/z) : 449 (M+H)＋
[（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）ピロリジン−１−イル]フェニルメタノンの代わりに対応するアミンを用い、アセトキシアセチルクロリドの代わりに対応する酸ハライドを用い、参考例１７−１と同様の方法により、参考例１７−２〜１７−８を合成した。これらを表９に示した。
参考例１７−２〜１７−８の物性値を以下に示した。
参考例１７−２
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.15-4.90 (18H, m), 7.30-7.60 (5H, m)
参考例１７−３
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.15-4.90 (18H, m), 7.30-7.60 (5H, m)
参考例１７−４
MS (ESI, m/z) : 355 (M+H)＋
参考例１７−５
MS (ESI, m/z) : 391 (M+H)＋
参考例１７−６
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.05-1.35 (6H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.15-2.50 (3H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.75-3.15 (1H, m), 3.30-3.85 (4H, m), 4.05-4.20 (2H, m), 4.40-4.70 (1H, m), 7.20-7.40 (5H, m)
参考例１７−７
MS (ESI, m/z) : 377 (M+H)＋
参考例１７−８
MS (ESI, m/z) : 355 (M+H)＋
参考例１８−１
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−６−メチルモルホリン−３−オン
水素化ナトリウム(純度60%, 0.625g)のテトラヒドロフラン(15mL)懸濁液に室温にてＮ−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−２−ブロモ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド(4.20g)のテトラヒドロフラン（15mL）溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に少量の水と酢酸エチルを加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣に塩化メチレンを加え、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物 (0.680g)を得た。
MS (ESI, m/z) : 275 (M+H)＋
Ｎ−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−２−ブロモ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミドの代わりに対応するハロアルコールを用い、参考例１８−１と同様の方法により、参考例１８−２〜１８−３を合成した。
参考例１８−２
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−６−メチルモルホリン−３−オン
MS (ESI, m/z) : 275 (M+H)＋
参考例１８−３
４−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン
MS (ESI, m/z): 289 (M+H)＋
参考例１９−１
２−［（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−メチルプロパン−１−オール
水素化アルミニウムリチウム(0.54g)のテトラヒドロフラン(30mL)懸濁液に、２−［（２−アセトキシアセチル）−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ］−２−メチルプロピオン酸エチル(1.85g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を少しずつ加えた。反応混合物を外温６０℃にて一晩撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物に少量の水を加え、反応を停止した。反応混合物に無水硫酸マグネシウムを加え、不溶物をセライトにて濾別し、濾液を減圧濃縮して表題化合物(1.33g)を得た。構造式を表１０に示した。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.00-1.10 (6H, m), 1.75-2.00 (2H, m), 2.30-2.95 (6H, m), 3.31 (2H, s), 3.50-3.80 (7H, m), 7.20-7.35 (5H, m)
２−［（２−アセトキシアセチル）−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ］−２−メチルプロピオン酸エチルの代わりに対応するアミドを用い、参考例１９−１と同様の方法により、参考例１９−２〜１９−１２を合成した。これらを表１０に示した。
参考例１９−２〜１９−１２の物性値を以下に示した。
参考例１９−２
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：0.85-0.95 (3H, m), 1.70-2.00 (2H, m), 2.45-2.75 (5H, m), 2.80-3.05 (3H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.45-3.65 (5H, m), 7.20-7.35 (5H, m)
参考例１９−３
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：0.85-0.95 (3H, m), 1.70-2.00 (2H, m), 2.45-2.75 (5H, m), 2.80-3.05 (3H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.45-3.65 (5H, m), 7.20-7.35 (5H, m)
参考例１９−４
MS (ESI, m/z) : 261 (M+H)＋
参考例１９−５
MS (ESI, m/z) : 261 (M+H)＋
参考例１９−６
MS (ESI, m/z) : 185 (M+H)＋
参考例１９−７
MS (ESI, m/z) : 307 (M+H)＋
参考例１９−８
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：0.25-0.40 (1H, m), 0.65-0.75 (1H, m), 1.20-1.35 (2H, m), 1.60-1.75 (1H, m), 1.85-2.00 (1H, m), 2.20-2.35 (3H, m), 2.40-2.55 (1H, m), 2.60-2.80 (2H, m), 2.80-3.05 (3H, m), 3.50-3.65 (2H, m), 7.15-7.35 (5H, m)
参考例１９−９
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.65-1.90 (3H, m), 1.95-2.20 (5H, m), 2.35-2.90 (9H, m), 3.55-3.70 (2H, m), 7.20-7.40 (5H, m)
参考例１９−１０
MS (ESI, m/z) : 273 (M+H)＋
参考例１９−１１
MS (ESI, m/z) : 295 (M+H)＋
参考例１９−１２
MS (ESI, m/z) : 309 (M+H)＋
参考例２０−１
（Ｓ）−２−［（（Ｒ）−1−ベンジルピロリジン−3−イル）−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロパン−1−オール
アセトキシ酢酸（Ｓ）−２−［（２−アセトキシアセチル）−（（Ｒ）−1−ベンゾイルピロリジン−３−イル）アミノ］プロピル(80.7g)のテトラヒドロフラン(1000mL)溶液をアルゴン雰囲気下66℃に加熱した。その溶液にボランジメチルスルフィド錯体(90%, 100mL)を穏やかに加熱還流が続くように50分かけて加えた。反応混合物を2時間加熱還流後、室温にて撹拌し、ついで氷浴で冷却した。反応混合物に6mol/L塩酸(200mL)を13分かけて少しずつ滴下した。反応混合物を45分間室温にて撹拌後、徐々に加熱し、穏やかに75分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水(200mL)とトルエン(200mL)を加え、不溶物をセライトにて濾別した。濾液を分液し、有機層を水(200mL)にて抽出した。合わせた水層をトルエン(200mL)にて洗浄した。水層を5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(240mL)と炭酸カリウム(212g)にてアルカリ性にしたのち、酢酸エチル(200mL x2)にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して表題化合物 (43.5g)を得た。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 0.87 (3H, d, J=6.5Hz), 1.75-1.90 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.25-2.50 (4H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 2.55-3.05 (2H, m), 3.25-3.70 (8H, m), 7.20-7.40 (5H, m)
参考例２１−１
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−メチルモルホリン
（Ｓ）−２−［（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロパン−1−オール(52.1g)に氷冷下66%硫酸(194mL)を10分かけて加えた。反応混合物を10分間室温にて撹拌後、徐々に加熱し、内温134-147℃にて7時間加熱還流した。反応混合物に氷冷下28%アンモニア水(450mL)を75分かけて加えた。反応混合物にトルエン(400mL)と水(150mL)を加え、分液した。有機層に2mol/L塩酸(200mL)を加え、不溶物をセライトにて濾別した。濾液を分液し、水層をトルエン(200mL)にて洗浄した。水層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(200mL)と炭酸カリウム(30g)にてアルカリ性にしたのち、トルエン(200mL x3)にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して表題化合物 (45.5g)を粗生成物として得た。
参考例２１−２
４−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３，３−ジメチルモルホリン
２−［（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−メチルプロパン−１−オール(714mg)に66%硫酸(3mL)を加え、120℃にて４時間撹拌した。反応混合物を氷冷した炭酸カリウム水溶液に注ぎ、飽和食塩水を加え、酢酸エチルを加えた。不溶物をセライト濾過し、濾液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／1〜１／４）にて精製し、表題化合物 (45.5g)を得た。構造式を表１１に示した。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.00 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.75-1.90 (2H, m), 2.40-2.80 (6H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.45-3.85 (5H, m), 7.20-7.35 (5H, m)
２−［（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−メチルプロパン−１−オールの代わりに対応するジオールを用い、参考例２１−２と同様の方法により、参考例２１−３〜２１−５を合成した。これらを表１１に示した。
参考例２１−３〜２１−５の物性値を以下に示した。
参考例２１−３
MS (ESI, m/z): 289 (M+H)＋
参考例２１−４
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：0.95-1.05 (3H, m), 1.70-1.95 (2H, m), 2.35-2.75 (7H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.50-3.80 (6H, m), 7.20-7.35 (5H, m)
参考例２１−５
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：0.95-1.05 (3H, m), 1.70-1.95 (2H, m), 2.35-2.75 (7H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.50-3.80 (6H, m), 7.20-7.35 (5H, m)
参考例２２−１
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−メチルモルホリン＝ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩
粗（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−メチルモルホリン(45.4g)のアセトン(650mL)溶液にジベンゾイル−Ｄ−酒石酸一水和物のテトラヒドロフラン(1mol/L，174mL)溶液を加え、反応混合物を一晩撹拌した。析出物を濾取し、アセトン(300mL)にて洗浄して表題化合物 (84.2g)を得た。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 1.05-1.20 (3H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 2.50-3.45 (7H, m), 3.50-4.15 (9H, m), 5.86 (2H, brs), 7.10-7.60 (11H, m), 8.05-8.20 (4H, m)
参考例２２−２
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−メチルモルホリン＝ジトルオイル−Ｄ−酒石酸塩
粗（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−メチルモルホリン(48.1g)のメタノール(466mL)溶液にジトルオイル−Ｄ−酒石酸一水和物(74.7g)のメタノール(466mL)溶液を還流下４５分かけて加えた。反応混合物を10分加熱還流したのち、室温にて4.5時間撹拌した。析出物を濾取し、メタノール(283mL)にて洗浄して 表題化合物(84.3g)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 0.90-1.00 (3H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.35-2.95 (7H, m), 2.37 (6H, s), 3.15-3.65 (7H, m), 3.80-4.00 (2H, m), 5.69 (2H, brs), 7.25-7.45 (9H, m), 7.80-7.90 (4H, m)
参考例２３−１
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−メチルモルホリン
炭酸カリウム(51.3g)の水(500mL)溶液に氷冷下（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−メチルモルホリン＝ジトルオイル−Ｄ−酒石酸塩(75.8g)を加えた。反応混合物を酢酸エチル(270mLx3)にて抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して表題化合物 (31.6g)を得た。構造式を表１１に示した。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 1.01 (3H, d, J=6.5Hz), 1.70-1.80 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.40-2.80 (7H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.45-3.85 (6H, m), 7.20-7.35 (5H, m)
参考例２４−１
４−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）モルホリン
モルホリン(300mg)、１−ベンジルピペリジン−３−オン塩酸塩(881mg)、酢酸(0.22mL)、およびトリエチルアミン(0.504mL)の混合物を１−メチル−２−ピロリドン(7 mL)中室温にて3.5時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.47g)を加え、室温にて４日撹拌した。反応混合物に水を加え、1mol/L塩酸にて酸性にした。反応混合物を酢酸エチルにて洗浄した。水層を5mol/L水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性にし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(0.591g)を得た。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 1.10-1.30 (1H, m), 1.45-1.80 (2H, m), 1.80-2.00 (3H, m), 2.35-2.65 (5H, m), 2.70-2.85 (1H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 3.40-3.60 (2H, m), 3.60-3.80 (4H, m), 7.15-7.40 (5H, m)
参考例２４−２
３−（ベンジルピペリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン
モルホリンの代わりに３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン塩酸塩を用い、参考例２４−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：0.25-0.40 (1H, m), 0.55-0.65 (1H, m), 1.00-1.20 (1H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.45-1.75 (2H, m), 1.75-1.95 (3H, m), 2.20-2.45 (3H, m), 2.65-2.80 (1H, m), 2.85-3.05 (3H, m), 3.40-3.60 (2H, m), 7.15-7.40 (5H, m)
MS (ESI, m/z) : 257 (M+H)＋
参考例２５−１および参考例２５−２
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−２−メチルピペリジンおよび（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−２−メチルピペリジン
（Ｒ）−1−ベンジルピロリジン−３−イルアミン(10g)、６−クロロヘキサン−２−オン(7.86mL)、および酢酸(6.5mL)のテトラヒドロフラン(250mL)溶液に室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(24.05g)を加えた。8.5時間撹拌後、反応混合物に水および炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０）にて精製し、低極性化合物として（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−２−メチルピペリジン(107mg)を得、高極性化合物として（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−２−メチルピペリジン(516mg)を得た。
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−２−メチルピペリジン
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.03 (3H, d, J=6.9Hz), 1.20-1.90 (8H, m), 2.20-2.35 (1H, m), 2.40-2.80 (6H, m), 3.45-3.70 (3H, m), 7.15-7.40 (5H, m)
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−２−メチルピペリジン
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.03 (3H, d, J=6.2Hz), 1.25-1.85 (7H, m), 1.95-2.15 (1H, m), 2.25-2.55 (3H, m), 2.55-2.75 (4H, m), 3.40-3.70 (3H, m), 7.20-7.40 (5H, m)
参考例２６−１
（Ｒ）−１’−ベンジル−３，３，４，４−テトラフルオロ［1,3’］ビピロリジニル
２，２，３，３−テトラフルオロブタン−１，４−ジオール(690mg)の塩化メチレン(10mL)懸濁液に、氷浴下ピリジン(0.810mL)、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.48mL)を滴下した。そのまま30分撹拌後、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンにて薄め、水と飽和食塩水を加え、分液した。有機層を30℃以下で減圧濃縮し、残渣に（Ｒ）−1−ベンジルピロリジン−３−イルアミン(0.715g)とトリエチルアミン(1.40mL)のエタノール(40mL)溶液を加え、一晩加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水と炭酸カリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／３）にて精製し、表題化合物を(882mg)を得た。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.65-1.80 (1H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.35-2.75 (4H, m), 2.95-3.15 (5H, m), 3.50-3.65 (2H, m), 7.20-7.35 (5H, m)
２，２，３，３−テトラフルオロブタン−１，４−ジオールの代わりに対応するジオールを用い、参考例２６−１と同様の方法により、参考例２６−２および２６−３を合成した。
参考例２６−２
１−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３，３，４，４，５，５−ヘキサフルオロピペリジン
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.65-1.80 (1H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.35-2.65 (3H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 2.90-3.15 (4H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.50-3.65 (2H, m), 7.20-7.40 (5H, m)
参考例２６−３
１−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３，３−ジメチルピペリジン
MS (ESI, m/z): 273 (M+H)＋
参考例２７−１
（Ｓ）−３−メチル−４−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルモルホリン
10%パラジウム／炭素粉末（56%含水品，8.76g）およびテトラヒドロフラン(200mL)の混合物に、氷冷下、アルゴン雰囲気下にて（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−メチルモルホリン(47.4g)のテトラヒドロフラン(450mL)溶液を加えた。この混合物を常圧水素下、内温50℃にて5時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合物にセライトを加え、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮して表題化合物 (32.2g)を得た。構造式を表１２に示した。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 1.08 (3H, d, J=6.6Hz), 1.60-1.70 (1H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.40-2.55 (1H, m), 2.65-3.05 (6H, m), 3.20-3.50 (2H, m), 3.65-3.80 (3H, m)
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−メチルモルホリンまたは１−ベンジル−３−シクロペンチルピロリジンの代わりに対応するベンジルアミンを用い、参考例２７−１または参考例１１−１と同様の方法により参考例２７−２〜２７−２４を合成した。これらを表１２に示した。
参考例２７−２〜２７−２４の物性値を以下に示した。
参考例２７−２
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 1.50-1.80 (1H, m), 1.85-2.05 (1H, m), 2.35-2.65 (4H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.85-3.20 (3H, m), 3.65-3.90 (4H, m)
参考例２７−３
MS (ESI, m/z) : 171 (M+H)＋
参考例２７−４
MS (ESI, m/z) : 169 (M+H)＋
参考例２７−５
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.65-1.75 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.75-3.20 (9H, m)
参考例２７−６
MS (ESI, m/z): 169 (M+H)＋
参考例２７−７
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.55-1.70 (1H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.90-3.25 (8H, m)
参考例２７−８
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.00-1.15 (3H, m), 1.60-1.80 (2H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 2.65-3.15 (6H, m), 3.25-3.50 (2H, m), 3.65-3.80 (3H, m)
参考例２７−９
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.00-1.15 (3H, m), 1.60-1.80 (2H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 2.65-3.15 (6H, m), 3.25-3.50 (2H, m), 3.65-3.80 (3H, m)
参考例２７−１０
MS (ESI, m/z) : 171 (M+H)＋
参考例２７−１１
MS (ESI, m/z) : 171 (M+H)＋
参考例２７−１２
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.05 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.65-1.80 (2H, m), 2.50-3.00 (6H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.60-3.80 (3H, m)
参考例２７−１３
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.60-2.00 (12H, m), 2.55-3.10 (9H, m)
参考例２７−１４
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.31 (6H, s), 1.65-1.75 (1H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.75-2.95 (2H, m), 3.00-3.25 (4H, m), 4.16 (2H, s), 5.00-5.15 (1H, m)
参考例２７−１５
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：0.85-1.00 (6H, m), 1.60-2.10 (2H, m), 2.15-2.30 (2H, m), 2.40-2.55 (1H, m), 2.75-3.05 (3H, m), 3.35-3.95 (5H, m)
参考例２７−１６
MS (ESI, m/z) : 185 (M+H)＋
参考例２７−１７
MS (ESI, m/z) : 153 (M+H)＋
参考例２７−１８
MS (ESI, m/z) : 167 (M+H)＋
参考例２７−１９
MS (ESI, m/z) : 167 (M+H)＋
参考例２７−２０
MS (ESI, m/z) : 183 (M+H)＋
参考例２７−２１
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.15-1.50 (4H, m), 1.55-2.20 (8H, m), 2.20-2.55 (3H, m), 2.65-3.10 (7H, m)
参考例２７−２２
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.20-2.00 (12H, m), 2.10-3.15 (12H, m)
参考例２７−２３
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：0.80-1.50 (3H, m), 1.50-2.30 (8H, m), 2.50-3.50 (6H, m)
参考例２７−２４
１H-NMR（CDCl３）δ ppm： 0.80-1.10 (6H, m), 1.10-1.60 (9H, m), 2.70-3.20 (2H, m)
実施例１
３−フェノキシカルボニルアミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド（化合物１）
３−アミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド(1.883g)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液に氷冷下Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン(3.10mL)を加え、次いでクロロぎ酸フェニル(1.6mL)を加え、室温にて９時間撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、析出物を濾取し、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒にて洗浄し、表題化合物(3.00g)を得た。
１H-NMR (DMSO-d６)δ ppm： 7.25-7.35 (3H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 8.05 (1H, brs), 8.39 (1H, brs), 8.45-8.55 (1H, m), 8.55-8.65 (1H, m), 10.18 (1H, brs)
３−アミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミドの代わりに対応する３−アミノフロピリジン−２−カルボキサミドを用い、必要に応じクロロぎ酸フェニルの代わりに対応するクロロギ酸エステルを用い、実施例１と同様の方法により、化合物２〜８を合成した。これらを表１３に示した。
化合物２〜８の物性値を以下に示した。
化合物２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.25-7.35 (3H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 8.07 (1H, brs), 8.35-8.45 (2H, m), 8.50-8.60 (1H, m), 10.13 (1H, brs)
化合物３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.58 (3H, s), 7.25-7.35 (4H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.97 (1H, brs), 8.25 (1H, brs), 8.48 (1H, d, J=8.1Hz), 10.13 (1H, brs)
化合物４
MS (ESI, m/z): 298 (M+H)＋
化合物５
MS (ESI, m/z): 298 (M+H)＋
化合物６
MS (ESI, m/z): 328 (M+H)＋
化合物７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.92 (3H, t, J=7.4Hz), 1.30-1.45 (2H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 4.17 (2H, t, J=6.6Hz), 7.30-7.40 (1H, m), 7.99 (1H, brs), 8.32 (1H, brs), 8.45-8.55 (1H, m), 8.60-8.70 (1H, m), 9.69 (1H, brs)
化合物８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：5.23 (2H, s), 7.30-7.55 (6H, m), 7.98 (1H, brs), 8.32 (1H, brs), 8.40-8.70 (2H, m), 9.81 (1H, brs)
実施例２
３−｛３−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル］ウレイド｝フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド（化合物９）
４−（２−アミノエチル）ベンゼン−1，２−ジオール塩酸塩(69mg)と１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−ウンデセン(0.109mL)の１−メチル−２−ピロリドン(1mL)溶液に３−フェノキシカルボニルアミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド(30mg)を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣に少量の酢酸エチルとヘキサンを加え、析出物を濾取して表題化合物(11mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.55-2.65 (2H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 6.40-6.70 (3H, m), 7.30-7.45 (1H, m), 7.68 (1H, brs), 7.77 (1H, brs), 8.13 (1H, brs), 8.40-8.50 (1H, m), 8.60-8.90 (3H, m), 9.20 (1H, brs)
実施例３
３−［（アゼチジン−１−カルボニル）アミノ］フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド（化合物１０）
３−フェノキシカルボニルアミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド(60mg)のテトラヒドロフラン(0.5mL)溶液にアゼチジン(0.030mL)を加え、60℃にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取して表題化合物(27mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.20-2.35 (2H, m), 3.95-4.15 (4H, m), 7.35-7.50 (1H, m), 7.89 (1H, brs), 8.26 (1H, brs), 8.40-8.55 (1H, m), 8.75-8.90 (1H, m), 9.47 (1H, brs)
３−フェノキシカルボニルアミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミドおよび４−（２−アミノエチル）ベンゼン−1，２−ジオール塩酸塩の代わりに、対応する３−アリールオキシカルボニルアミノフロピリジン−２−カルボキサミドおよび対応するアミン塩酸塩またはアミンを用い、実施例２または３と同様の方法により、化合物１１〜６２を合成した。これらを表１４に示した。
化合物１１〜６２の物性値を以下に示した。
化合物１１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.85-2.05 (4H, m), 3.35-3.50 (4H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.89 (1H, brs), 8.26 (1H, brs), 8.40-8.50 (1H, m), 8.80-8.90 (1H, m), 9.76 (1H, brs)
化合物１２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.80-2.00 (4H, m), 2.57 (3H, s), 3.35-3.45 (4H, m), 7.26 (1H, d, J=8.2Hz), 7.80 (1H, brs), 8.11 (1H, brs), 8.73 (1H, d, J=8.2Hz), 9.76 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 289 (M+H)＋
化合物１３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.50-1.70 (6H, m), 3.40-3.55 (4H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.91 (1H, brs), 8.29 (1H, brs), 8.40-8.50 (1H, m), 8.70-8.80 (1H, m), 9.98 (1H, brs)
化合物１４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.40-1.95 (8H, m), 3.40-3.60 (4H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.89 (1H, brs), 8.28 (1H, brs), 8.40-8.50 (1H, m), 8.70-8.85 (1H, m), 9.93 (1H, brs)
化合物１５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.40-1.90 (10H, m), 3.40-3.55 (4H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.89 (1H, brs), 8.28 (1H, brs), 8.40-8.50 (1H, m), 8.75-8.85 (1H, m), 9.91 (1H, brs)
化合物１６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.20-1.70 (8H, m), 2.10-2.45 (2H, m), 3.25-3.55 (4H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.88 (1H, brs), 8.27 (1H, brs), 8.40-8.50 (1H, m), 8.85-8.95 (1H, m), 9.76 (1H, brs)
化合物１７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.20-1.70 (8H, m), 2.05-2.50 (2H, m), 3.35-3.60 (4H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.89 (1H, brs), 8.18 (1H, brs), 8.56 (1H, d, J=5.7Hz), 9.66 (1H, d, J=1.2Hz), 9.74 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 329 (M+H)＋
化合物１８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.00-1.70 (8H, m), 2.00-2.50 (2H, m), 3.05-3.70 (4H, m), 7.49 (1H, dd, J=8.5, 4.5Hz), 7.84 (1H, brs), 7.95-8.20 (2H, m), 8.27 (1H, s), 8.60 (1H, dd, J=4.5, 1.3Hz)
化合物１９
MS (ESI, m/z): 357 (M+H)＋
化合物２０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.00-2.20 (1H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 3.25-3.65 (4H, m), 3.70-3.85 (1H, m), 7.35-7.50 (1H, m), 7.92 (1H, brs), 8.30 (1H, brs), 8.40-8.55 (1H, m), 8.75-8.85 (1H, m), 9.83 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 343 (M+H)＋
化合物２１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.10-1.25 (2H, m), 1.40-1.85 (8H, m), 1.95-2.25 (2H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 3.25-3.45 (1H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J=7.9, 4.7Hz), 7.87 (1H, brs), 8.24 (1H, brs), 8.46 (1H, dd, J= 4.7, 1.9Hz), 8.85 (1H, dd, J=7.9, 1.9Hz), 9.76 (1H, brs)
化合物２２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.00-2.45 (2H, m), 3.30-4.00 (5H, m), 7.20-7.55 (6H, m), 7.89 (1H, brs), 8.27 (1H, brs), 8.40-8.50 (1H, m), 8.80-8.95 (1H, m), 9.82 (1H, brs)
化合物２３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.55-1.70 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 4.10-4.25 (2H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.25-7.35 (4H, m), 7.42 (1H, dd, J=7.9, 4.7Hz), 7.93 (1H, brs), 8.31 (1H, brs), 8.48 (1H, dd, J=4.7, 1.9Hz), 8.78 (1H, dd, J=7.9, 1.9Hz), 10.05 (1H, brs)
化合物２４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.00-2.45 (2H, m), 3.30-3.80 (4H, m), 3.85-4.00 (1H, m), 7.10-7.25 (2H, m), 7.35-7.50 (3H, m), 7.89 (1H, brs), 8.27 (1H, brs), 8.40-8.50 (1H, m), 8.80-8.95 (1H, m), 9.82 (1H, brs)
化合物２５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.45 (2H, brs), 4.64 (2H, brs), 6.47 (1H, brs), 7.20-7.30 (2H, m), 7.35-7.65 (3H, m), 7.91 (1H, brs), 8.29 (1H, brs), 8.40-8.55 (1H, m), 8.80-8.95 (1H, m), 9.90 (1H, brs)
化合物２６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.00-3.10 (2H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J=7.9, 4.7Hz), 7.95 (1H, brs), 8.33 (1H, brs), 8.48 (1H, dd, J=4.7, 1.9Hz), 8.75 (1H, dd, J=7.9, 1.9Hz), 10.05 (1H, brs)
化合物２７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.65-1.75 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 5.20 (1H, s), 7.20-7.25 (1H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J=7.9, 4.7Hz), 7.50-7.55 (2H, m), 7.92 (1H, brs), 8.31 (1H, brs), 8.48 (1H, dd, J=4.7, 1.9Hz), 8.78 (1H, dd, J=7.9, 1.9Hz), 10.06 (1H, brs)
化合物２８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.00-2.50 (2H, m), 3.50-3.90 (4H, m), 5.50-5.75 (1H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.35-7.45 (3H, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.91 (1H, brs), 8.29 (1H, brs), 8.45-8.50 (1H, m), 8.80-8.95 (1H, m), 9.83 (1H, brs)
化合物２９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.95-2.50 (2H, m), 3.50-3.85 (4H, m), 5.65 (1H, brs), 7.10-7.25 (2H, m), 7.35-7.70 (3H, m), 7.88 (1H, brs), 8.26 (1H, brs), 8.40-8.55 (1H, m), 8.80-8.95 (1H, m), 9.81 (1H, brs)
化合物３０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.10-1.30 (2H, m), 1.55-1.90 (3H, m), 2.40-2.60 (2H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 7.10-7.50 (6H, m), 7.88 (1H, brs), 8.26 (1H, brs), 8.40-8.55 (1H, m), 8.65-8.80 (1H, m), 9.97 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 379 (M+H)＋
化合物３１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.60-2.15 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.20-3.60 (4H, m), 4.85-5.10 (1H, m), 7.15-7.35 (5H, m), 7.35 (1H, dd, J=7.9, 4.7Hz), 7.90 (1H, brs), 8.27 (1H, brs), 8.46 (1H, dd, J=4.7, 1.6Hz), 8.75-8.85 (1H, m), 9.72 (1H, brs)
化合物３２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.75-2.05 (4H, m), 2.60-2.85 (2H, m), 3.35-3.65 (4H, m), 4.93 (1H, brs), 7.10-7.45 (6H, m), 7.88 (1H, brs), 8.25 (1H, brs), 8.40-8.55 (1H, m), 8.80-8.90 (1H, m), 9.75 (1H, brs)
化合物３３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.05-2.25 (1H, m), 2.40-2.60 (1H, m), 3.40-3.95 (4H, m), 4.00-4.15 (1H, m), 5.60 (1H, brs), 6.48 (1H, brs), 7.15-7.35 (3H, m), 8.40-8.65 (3H, m), 9.00-9.10 (1H, m), 9.63 (1H, brs)
化合物３４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.30-2.60(2H, m), 3.55-3.80(3H, m), 3.85-4.00(1H, m), 5.00-5.20(1H, m), 6.25-6.30(1H, m), 7.35-7.55(2H, m), 7.80-8.00(2H, m), 8.28(1H, brs), 8.40-8.55(1H, m), 8.80-8.90(1H, m), 9.82(1H, s)
MS (ESI, m/z): 341 (M+H)＋
化合物３５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.25-3.40 (2H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 4.04 (2H, s), 7.42 (1H, dd, J=7.9, 4.7Hz), 7.97 (1H, brs), 8.22 (1H, brs), 8.33(1H, brs), 8.48 (1H, dd, J=4.7, 1.9Hz), 8.73 (1H, dd, J=7.9, 1.9Hz), 9.95 (1H, brs)
化合物３６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.80-1.95 (4H, m), 2.05-2.25 (1H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.45-3.70 (3H, m), 4.20-4.40 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J=7.9, 4.7Hz), 7.92 (1H, brs), 8.15-8.25 (1H, m), 8.29 (1H, brs), 8.47 (1H, dd, J=4.7, 1.9Hz), 8.86 (1H, dd, J=7.9, 1.9Hz), 7.79 (1H, brs)
化合物３７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.80-1.95 (4H, m), 2.05-2.25 (1H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.45-3.70 (3H, m), 4.20-4.40 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J=7.9, 4.7Hz), 7.92 (1H, brs), 8.15-8.25 (1H, m), 8.29 (1H, brs), 8.47 (1H, dd, J=4.7, 1.9Hz), 8.86 (1H, dd, J=7.9, 1.9Hz), 7.79 (1H, brs)
化合物３８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.90-2.10 (1H, m), 2.10-2.40 (1H, m), 3.35-3.80 (4H, m), 4.35-4.55 (1H, m), 7.35-7.50 (1H, m), 7.91 (1H, brs), 8.28 (1H, brs), 8.40-8.55 (1H, m), 8.80-8.90 (1H, m), 9.74 (1H, brs), 9.80 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 386 (M+H)＋
化合物３９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.90-2.10 (1H, m), 2.10-2.40 (1H, m), 3.35-3.80 (4H, m), 4.35-4.55 (1H, m), 7.35-7.50 (1H, m), 7.91 (1H, brs), 8.28 (1H, brs), 8.40-8.55 (1H, m), 8.80-8.90 (1H, m), 9.74 (1H, brs), 9.80 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 386 (M+H)＋
化合物４０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.70-2.35 (6H, m), 2.50-3.05 (5H, m), 3.35-3.95 (4H, m), 5.75 (1H, brs), 6.50 (1H, brs), 7.20-7.35 (1H, m), 8.35-8.50 (1H, m), 8.95-9.05 (1H, m), 9.53 (1H, brs)
化合物４１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.40-1.70 (6H, m), 1.75-2.65 (6H, m), 2.70-3.10 (1H, m), 3.20-4.05 (4H, m), 5.80 (1H, brs), 6.52 (1H, brs), 7.20-7.35 (1H, m), 8.40-8.50 (1H, m), 8.95-9.10 (1H, m), 9.54 (1H, brs)
化合物４２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.35-1.45 (2H, m), 1.45-1.60 (4H, m), 1.70-1.95 (1H, m), 2.05-2.25 (1H, m), 2.25-2.60 (4H, m), 2.75-3.00 (1H, m), 3.05-3.25 (1H, m), 3.50-3.80 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J=7.8, 4.7Hz), 7.89 (1H, brs), 8.27 (1H, brs), 8.40-8.55 (1H, m), 8.80-8.90（1H, m）, 9.78(1H, s)
MS (ESI, m/z): 358 (M+H)＋
化合物４３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.30-1.60 (6H, m), 1.70-1.90 (1H, m), 2.00-2.25 (1H, m), 2.25-2.60 (4H, m), 2.75-3.05 (1H, m), 3.05-3.25 (1H, m), 3.25-3.50 (1H, m), 3.50-3.80 (2H, m), 7.95 (1H, brs), 8.31 (1H, brs), 8.45-8.55 (1H, m), 8.64 (1H, dd, J=9.0, 3.2Hz), 9.76 (1H, s)
化合物４４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.30-1.60 (6H, m), 1.65-1.90 (1H, m), 2.05-2.25 (1H, m), 2.25-2.60 (7H, m), 2.70-3.25 (2H, m), 3.25-3.45 (1H, m), 3.45-3.80 (2H, m), 7.27 (1H, d, J=8.2Hz), 7.82 (1H, brs), 8.15 (1H, brs), 8.72 (1H, d, J=8.2Hz), 9.79 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 372 (M+H)＋
化合物４５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.30-1.60(6H, m), 1.65-1.95(1H, m), 2.00-2.25(1H, m), 2.25-2.55(4H, m), 2.70-3.05(1H, m), 3.05-3.25(1H, m), 3.25-3.50(1H, m), 3.50-3.80(2H, m), 7.60(1H, d, J=5.8Hz), 7.91(1H, brs), 8.20(1H, brs), 8.56(1H, d, J=5.8Hz), 9.64(1H, s), 9.76(1H, brs)
MS (ESI, m/z): 358 (M+H)＋
化合物４６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.20-1.85(7H, m), 2.00-2.20(1H, m), 2.25-2.60(4H, m), 2.75-2.95(1H, m), 3.00-3.20(1H, m), 3.20-3.45(1H, m), 3.50-3.65(1H, m), 3.65-3.80(1H, m), 7.40-7.55(1H, m), 7.84(1H, brs), 8.00-8.20(2H, m), 8.29(1H, s), 8.55-8.65(1H, m)
MS (ESI, m/z): 358 (M+H)＋
化合物４７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.55-2.35 (10H, m), 2.60-2.80 (4H, m), 3.20-4.00 (5H, m), 5.70 (1H, brs), 6.48 (1H, brs), 7.20-7.35 (1H, m), 8.40-8.50 (1H, m), 8.95-9.10 (1H, m), 9.51 (1H, brs)
化合物４８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.85-1.00 (3H, m), 1.20-2.35 (9H, m), 2.75-3.05 (3H, m), 3.25-4.05 (4H, m), 5.56 (1H, brs), 6.45 (1H, brs), 7.20-7.35 (1H, m), 8.40-8.50 (1H, m), 8.95-9.10 (1H, m), 9.53 (1H, brs)
化合物４９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.65-1.90 (1H, m), 2.00-2.70 (12H, m), 2.75-3.00 (1H, m), 3.05-3.25 (1H, m), 3.25-3.50 (1H, m), 3.50-3.80 (2H, m), 7.30-7.50 (1H, m), 7.87 (1H, brs), 8.25 (1H, brs), 8.40-8.55 (1H, m), 8.75-8.90 (1H, m), 9.77 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 373 (M+H)＋
化合物５０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.55-1.85 (4H, m), 1.95-2.35 (4H, m), 3.20-3.55 (4H, m), 3.55-3.70 (2H, m), 5.00-5.20 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J=7.9, 4.8Hz), 7.89 (1H, brs), 8.27 (1H, brs), 8.46 (1H, dd, J=4.8, 1.7Hz), 8.80-8.90 (1H, m), 9.78 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 372 (M+H)＋
化合物５１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.55-1.85 (4H, m), 1.95-2.35 (4H, m), 3.20-3.55 (4H, m), 3.55-3.70 (2H, m), 5.00-5.20 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J=7.9, 4.8Hz), 7.89 (1H, brs), 8.27 (1H, brs), 8.46 (1H, dd, J=4.8, 1.7Hz), 8.80-8.90 (1H, m), 9.78 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 372 (M+H)＋
化合物５２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.85-2.00 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 3.35-3.45 (3H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 4.55-4.70 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J=7.9, 4.7Hz), 7.88 (1H, brs), 8.25 (1H, brs), 8.47 (1H, dd, J=4.7, 1.6Hz), 8.85 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 9.79 (1H, brs)
化合物５３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.85-2.00 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 3.35-3.45 (3H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 4.55-4.70 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J=7.9, 4.7Hz), 7.88 (1H, brs), 8.25 (1H, brs), 8.47 (1H, dd, J=4.7, 1.6Hz), 8.85 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 9.79 (1H, brs)
化合物５４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.70-2.00 (1H, m), 2.05-2.35 (1H, m), 2.45-2.80 (4H, m), 2.80-3.85 (9H, m), 6.90-7.30 (3H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.90 (1H, brs), 8.28 (1H, brs), 8.40-8.50 (1H, m), 8.80-8.90 (1H, m), 9.80 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 471 (M+H)＋
化合物５５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.70-2.00 (1H, m), 2.05-2.35 (1H, m), 2.45-2.80 (4H, m), 2.80-3.85 (9H, m), 6.90-7.30 (3H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.90 (1H, brs), 8.28 (1H, brs), 8.40-8.50 (1H, m), 8.80-8.90 (1H, m), 9.80 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 471 (M+H)＋
化合物５６
MS (ESI, m/z): 400 (M+H)＋
化合物５７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.05-1.20 (2H, m), 1.55-1.70 (1H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 4.53 (1H, t, J=5.4Hz), 7.41 (1H, dd, J=7.9, 4.7Hz), 7.92 (1H, brs), 8.30 (1H, brs), 8.47 (1H, dd, J=4.7, 1.9Hz), 8.74 (1H, dd, J=7.9, 1.9Hz), 9.99 (1H, brs)
化合物５８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.04 (3H, s), 3.40-3.60 (8H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 8.30-8.55 (2H, m), 8.65-8.80 (1H, m), 9.99 (1H, brs)
化合物５９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.50-1.65 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.00-4.15 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J=7.9, 4.7Hz), 7.50-7.60 (2H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.93 (1H, brs), 8.00-8.10 (2H, m), 8.32 (1H, brs), 8.48 (1H, dd, J=4.7, 1.9 Hz), 8.73 (1H, dd, J=7.9, 1.9Hz), 10.00 (1H, brs)
化合物６０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.70-0.80 (4H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 3.45-3.90 (8H, m), 7.42 (1H, dd, J=7.9, 4.7Hz), 7.95 (1H, brs), 8.33 (1H, brs), 8.48 (1H, dd, J=4.7, 1.9Hz), 8.73 (1H, dd, J=7.9, 1.9Hz), 9.99 (1H, brs)
化合物６１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.62 (6H, brs), 6.65-6.75 (1H, m), 6.85-6.95 (1H, m), 7.35-7.65 (2H, m), 7.95 (1H, brs), 8.10-8.20 (1H, m), 8.32 (1H, brs), 8.45-8.55 (1H, m), 8.70-8.80 (1H, m), 10.03 (1H, brs)
化合物６２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.97(6H, d, J=6.3Hz), 2.30-2.55(4H, m), 2.60-2.80(1H, m), 3.03(3H, s), 3.30-3.50(4H, m), 4.28(2H, s), 7.35-7.45(1H, m), 7.91(1H, brs), 8.28(1H, brs), 8,40-8.50(1H, m), 8.75-8.80(1H, m), 9.98(1H, brs)
MS (ESI, m/z): 403 (M+H)＋
実施例４
３−［（（Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−カルボニル）アミノ］フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（化合物６３）
３−フェノキシカルボニルアミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド(0.06g)の１−メチル−２−ピロリドン(1mL)溶液に（３Ｒ）−（＋）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン(0.07g)を加え、６０℃にて１時間撹拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に５％塩化水素−メタノール溶液を加え、減圧濃縮した。残渣に塩化メチレンを加え、析出物を濾取し、表題化合物(15mg)を得た。構造式を表１５に示した。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.25-2.50 (2H, m), 2.81 (3H, s), 2.82 (3H, s), 3.40-4.05 (5H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.94 (1H, brs), 8.33 (1H, brs), 8.45-8.55 (1H, m), 8.75-8.85 (1H, m), 9.81 (1H, brs), 10.82 (1H, brs)
実施例５
２−カルバモイル−３−［（オクタヒドロイソインドール−２−カルボニル）アミノ］フロ[3,2-c]ピリジン＝５−オキシド（化合物６４）
３−［（オクタヒドロイソインドール−２−カルボニル）アミノ］フロ[3,2-c]ピリジン−２−カルボキサミド(10mg)のジクロロメタン(2mL)懸濁液にｍ−クロロ過安息香酸（純度６５％、20.4mg）を加え、室温にて４日間撹拌した。反応混合物をアルミナカラムにて精製し、表題化合物(11mg)を得た。構造式を表１５に示した。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.10-1.70 (8H, m), 2.00-2.60 (2H, m), 3.00-4.30 (4H, m), 7.20-7.85 (3H, m), 7.98 (1H, brs), 8.24 (1H, brs), 9.66 (1H, brs)
MS (ESI, m/z): 345 (M+H)＋
実施例６
６−メチル−３−［（（Ｒ）−３，３，４，４−テトラメチル［1,3’］ビピロリジニル−１’−カルボニル）アミノ］フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド（化合物６５）
（Ｒ）−３，３，４，４−テトラメチル［1,3’］ビピロリジニル二塩酸塩(76mg)および１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−ウンデセン(0.085mL)の１−メチル−２−ピロリドン(1mL)溶液に、６−メチル−３−フェノキシカルボニルアミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド(60mg)を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜0/1）にて精製し、表題化合物(40mg)を得た。構造式を表１６に示した。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：0.93 (6H, s), 0.95 (6H, s), 1.85-2.15 (2H, m), 2.60-2.75 (4H, m), 2.64 (3H, s), 3.13 (1H, brs), 3.35-3.80 (4H, m), 5.82 (1H, brs), 6.45 (1H, brs), 7.10-7.20 (1H, m), 8.85-8.95 (1H, m), 9.51 (1H, brs)
６−メチル−３−フェノキシカルボニルアミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミドまたは３−フェノキシカルボニルアミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミドおよび（Ｒ）−３，３，４，４−テトラメチル［1,3’］ビピロリジニル二塩酸塩、４−（２−アミノエチル）ベンゼン−1，２−ジオール塩酸塩またはアゼチジンの代わりに、対応する３−アリールオキシカルボニルアミノフロピリジン−２−カルボキサミドおよび対応するアミン塩酸塩またはアミンを用い、実施例６、２または３と同様の方法により、化合物６６〜１３２を合成した。これらを表１６に示した。
化合物６６〜１３２の物性値を以下に示した。
化合物６６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 0.10-0.25 (2H, m), 0.35-0.50 (2H, m), 0.85-1.05 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.95-3.05 (2H, m), 7.15-7.30 (1H, m), 7.60-7.85 (2H, m), 8.00 (1H, brs), 8.45-8.65 (1H, m), 9.21 (1H, brs)
MS (ESI, m/z) : 289 (M+H)＋
化合物６７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.50-1.70 (6H, m), 2.57 (3H, s), 3.40-3.50 (4H, m), 7.27 (1H, d, J=8.2Hz), 7.82 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.63 (1H, d, J=8.2Hz), 9.99 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 303 (M+H)＋
化合物６８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 4.25 (4H, brs), 5.97 (2H, s), 7.35-7.50 (1H, m), 7.89 (1H, brs), 8.26 (1H, brs), 8.40-8.55 (1H, m), 8.80-8.95 (1H, m), 9.78 (1H, brs)
MS (ESI, m/z) : 273 (M+H)＋
化合物６９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 2.10-2.60 (2H, m), 3.50-4.00 (4H, m), 4.70-5.00 (1H, m), 7.35-7.50 (1H, m), 7.80-8.05 (1H, m), 8.15-8.40 (1H, m), 8.40-8.60 (1H, m), 8.75-8.90 (1H, m), 9.70-9.95 (1H, m)
MS (ESI, m/z) : 309 (M+H)＋
化合物７０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.90 (3H, d, J=6.6Hz), 1.05-1.25 (1H, m), 1.35-1.85 (4H, m), 2.57 (3H, s), 2.60-2.70 (1H, m), 2.90-3.00 (1H, m), 3.80-3.95 (2H, m), 7.26 (1H, d, J=8.1Hz), 7.83 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.63 (1H, d, J=8.1Hz), 10.01 (1H, s)
化合物７１
MS (ESI, m/z) : 345 (M+H)＋
化合物７２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.50-2.05 (4H, m), 2.70-2.85 (1H, m), 2.90-3.20 (2H, m), 3.95-4.25 (2H, m), 7.15-7.50 (6H, m), 7.91 (1H, brs), 8.27 (1H, brs), 8.40-8.55 (1H，m), 8.70-8.85 (1H, m), 10.07 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 365 (M+H)＋
化合物７３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.50-1.90 (3H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.70-2.85 (1H, m), 2.90-3.15 (2H, m), 3.95-4.20 (2H, m), 7.15-7.40 (6H, m), 7.84 (1H, brs), 8.15 (1H, brs), 8.65 (1H, d, J=8.1Hz), 10.09 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 379 (M+H)＋
化合物７４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.70-2.00 (1H, m), 2.00-2.25 (1H, m), 2.30-2.70 (7H, m), 2.75-3.05 (1H, m), 3.10-3.50 (2H, m), 3.50-3.80 (6H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.80 (1H, brs), 8.13 (1H, brs), 8.65-8.80 (1H, m), 9.78 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 374 (M+H)＋
化合物７５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.70-2.00 (1H, m), 2.00-2.25 (1H, m), 2.30-2.70 (7H, m), 2.75-3.05 (1H, m), 3.10-3.50 (2H, m), 3.50-3.80 (6H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.80 (1H, brs), 8.13 (1H, brs), 8.65-8.80 (1H, m), 9.78 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 374 (M+H)＋
化合物７６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.20-1.60 (8H, m), 1.70-1.95 (2H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 2.40-2.65 (7H, m), 2.75-3.00 (2H, m), 3.80-4.15 (2H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.89 (1H, brs), 8.18 (1H, brs), 8.55-8.70 (1H, m), 10.04 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 386 (M+H)＋
化合物７７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.35-1.55 (2H, m), 1.70-2.00 (2H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 2.40-2.70 (7H, m), 2.80-3.10 (2H, m), 3.45-3.70 (4H, m), 3.75-4.15 (2H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.86 (1H, brs), 8.15 (1H, brs), 8.55-8.70 (1H, m), 10.04 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 388 (M+H)＋
化合物７８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.90-1.10 (3H, m), 1.25-1.70 (6H, m), 1.70-2.25 (2H, m), 2.30-2.80 (6H, m), 3.00-3.70 (4H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.83 (1H, brs), 8.16 (1H, brs), 8.65-8.80 (1H, m), 9.75-9.90 (1H, m)
MS (ESI, m/z) : 386 (M+H) ＋
化合物７９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.85-2.20 (2H, m), 2.57 (3H, s), 3.10-3.70 (9H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.81 (1H, brs), 8.13 (1H, brs), 8.65-8.75 (1H, m), 9.75 (1H, brs)
化合物８０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.01 (3H, d, J=6.7Hz), 1.20-1.70 (6H, m), 1.70-2.15 (2H, m), 2.20-2.35 (1H, m), 2.50-2.70 (4H, m), 2.75-2.90 (1H, m), 3.00-3.20 (1H, m), 3.20-3.75 (3H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.83 (1H, brs), 8.15 (1H, brs), 8.65-8.80 (1H, m), 9.79 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 386 (M+H)＋
化合物８１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.85-2.00 (1H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.15-3.80 (9H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.82 (1H, brs), 8.13 (1H, brs), 8.65-8.75 (1H, m), 9.75 (1H, brs)
化合物８２
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.05-1.15 (3H, m), 1.95-2.25 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.70-2.80 (2H, m), 3.30-3.60 (4H, m), 3.65-3.85 (5H, m), 5.47 (1H, brs), 6.36 (1H, brs), 7.10-7.20 (1H, m), 8.85-8.95 (1H, m), 9.56 (1H, brs)
化合物８３
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.05-1.15 (3H, m), 1.90-2.15 (2H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.70-2.90 (2H, m), 3.30-3.90 (9H, m), 5.45 (1H, brs), 6.35 (1H, brs), 7.10-7.20 (1H, m), 8.85-8.95 (1H, m), 9.55 (1H, brs)
化合物８４
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.05-1.15 (3H, m), 1.90-2.15 (2H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.70-2.90 (2H, m), 3.30-3.90 (9H, m), 5.45 (1H, brs), 6.35 (1H, brs), 7.10-7.20 (1H, m), 8.85-8.95 (1H, m), 9.55 (1H, brs)
化合物８５
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.15-1.20 (3H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.15-2.35 (2H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.80-3.00 (2H, m), 3.30-3.95 (7H, m), 5.48 (1H, brs), 6.37 (1H, brs), 7.10-7.20 (1H, m), 8.85-8.95 (1H, m), 9.56 (1H, brs)
化合物８６
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.10-1.20 (3H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.15-2.80 (5H, m), 2.65 (3H, s), 3.30-3.95 (7H, m), 5.48 (1H, brs), 6.38 (1H, brs), 7.10-7.20 (1H, m), 8.80-8.90 (1H, m), 9.53 (1H, brs)
化合物８７
MS (ESI, m/z): 402 (M+H)＋
化合物８８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.70 (2H, s), 1.85-2.00 (1H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.75-2.90 (1H, m), 3.10-3.70 (9H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.80 (1H, brs), 8.12 (1H, brs), 8.65-8.75 (1H, m), 9.76 (1H, brs)
化合物８９
MS (ESI, m/z): 402 (M+H)＋
化合物９０
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：0.90-1.00 (6H, m), 1.90-3.00 (7H, m), 2.65 (3H, s), 3.35-4.00 (7H, m), 5.68 (1H, brs), 6.42 (1H, brs), 7.10-7.20 (1H, m), 8.80-8.90 (1H, m), 9.55 (1H, brs)
化合物９１
MS (ESI, m/z): 402 (M+H)＋
化合物９２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.70-2.00 (1H, m), 2.00-2.70 (5H, m), 2.75-3.90 (9H, m), 5.08 (2H, s), 7.20-7.50 (6H, m), 7.90 (1H, brs), 8.28 (1H, brs), 8.40-8.55 (1H, m), 8.75-8.90 (1H, m), 9.77 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 493 (M+H)＋
化合物９３
１H-NMR（CD３OD）δ ppm： 0.35-0.45 (1H, m), 0.60-0.75 (1H, m), 1.40-1.50 (2H, m), 1.80-2.25 (2H, m), 2.40-2.55 (2H, m), 2.80-3.15 (3H, m), 3.20-3.40 (1H, m), 3.40-3.60 (1H, m), 3.60-3.75 (2H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 8.35-8.45 (1H, m), 8.80-8.90 (1H, m)
化合物９４
MS (ESI, m/z) : 370 (M+H)＋
化合物９５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 0.20-0.35 (1H, m), 0.45-0.55 (1H, m), 1.30-1.50 (4H, m), 1.60-1.80 (1H, m), 1.80-1.95 (1H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.25-2.45 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.85-3.15 (4H, m), 3.70-4.00 (2H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.89 (1H, brs), 8.17 (1H, brs), 8.60-8.70 (1H, m), 10.06 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 384 (M+H)＋
化合物９６
MS (ESI, m/z) : 384 (M+H)＋
化合物９７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.50-2.20 (4H, m), 2.35-2.50 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.80-2.95 (1H, m), 3.10-3.70 (7H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 4.33 (1H, brs), 7.20-7.35 (1H, m), 7.81 (1H, brs), 8.12 (1H, brs), 8.65-8.75 (1H, m), 9.75 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 386 (M+H)＋
化合物９８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.55-1.65 (1H, m), 1.65-2.00 (2H, m), 2.00-2.25 (1H, m), 2.40-2.65 (4H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 3.10-3.70 (7H, m), 3.90 (1H, d, J=7.6Hz), 4.34 (1H, s), 7.20-7.35 (1H, m), 7.83 (1H, brs), 8.15 (1H, brs), 8.65-8.80 (1H, m), 9.76 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 386 (M+H)＋
化合物９９
MS (ESI, m/z) : 400 (M+H)＋
化合物１００
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.75-2.00 (5H, m), 2.05-2.25 (1H, m), 2.35-2.70 (4H, m), 2.65 (3H, s), 2.80-3.05 (1H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 3.40-3.60 (1H, m), 3.65-3.90 (2H, m), 4.25-4.35 (2H, m), 5.47 (1H, brs), 6.37 (1H, brs), 7.10-7.20 (1H, m), 8.85-8.95 (1H, m), 9.53 (1H, brs)
化合物１０１
MS (ESI, m/z) : 412 (M+H)＋
化合物１０２
MS (ESI, m/z) : 414 (M+H)＋
化合物１０３
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.15-1.50 (4H, m), 1.50-3.00 (16H, m), 3.30-3.90 (4H, m), 5.53 (1H, brs), 6.37 (1H, brs), 7.15 (1H, d, J=8.2Hz), 8.89 (1H, d, J=8.2Hz), 9.51 (1H, s)
化合物１０４
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.20-1.85 (10H, m), 1.90-2.30 (4H, m), 2.40-2.95 (8H, m), 3.30-4.00 (4H, m), 5.54 (1H, brs), 6.37 (1H, brs), 7.15 (1H, d, J=8.2Hz), 8.89 (1H, d, J=8.2Hz), 9.52 (1H, s)
化合物１０５
MS (ESI, m/z) : 374 (M+H)＋
化合物１０６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 2.05-2.40 (2H, m), 3.40-3.90 (4H, m), 5.00-5.25 (1H, m), 6.90-7.05 (3H, m), 7.25-7.50 (3H, m), 7.80-8.00 (1H, brs), 8.15-8.35 (1H, brs), 8.40-8.55 (1H, m), 8.75-8.90 (1H, m), 9.70-9.90 (1H, brs)
化合物１０７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.50-1.90 (3H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.35-3.65 (3H, m), 3.80-4.00 (1H, m), 4.40-4.60 (1H, m), 6.85-7.05 (3H, m), 7.20-7.35 (3H, m), 7.81 (1H, brs), 8.12 (1H, brs), 8.59 (1H, d, J=7.9Hz), 10.01 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 395 (M+H)＋
化合物１０８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.00-2.40 (5H, m), 3.45-3.90 (4H, m), 5.00-5.25 (1H, m), 6.80-6.95 (1H, m), 6.95-7.10 (1H, m), 7.10-7.25 (2H, m), 7.35-7.50 (1H, m), 7.80-8.00 (1H, m), 8.15-8.35 (1H, m), 8.40-8.55 (1H, m), 8.75-8.90 (1H, m), 9.82 (1H, brs)
MS (ESI, m/z) : 381 (M+H)＋
化合物１０９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.50-1.90 (3H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.35-3.60 (3H, m), 3.80-3.95 (1H, m), 4.35-4.50 (1H, m), 6.95-7.15 (4H, m), 7.27 (1H, d, J=8.3Hz), 7.81 (1H, brs), 8.13 (1H, brs), 8.59 (1H, d, J=8.3Hz), 10.00 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 413 (M+H)＋
化合物１１０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.10-2.45 (2H, m), 3.45-3.95 (4H, m), 5.20-5.35 (1H, m), 7.25-7.45 (4H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.90 (1H, brs), 8.26 (1H, brs), 8.40-8.50 (1H, m), 8.75-8.85 (1H, m), 9.75-9.90 (1H, m)
MS (ESI, m/z) : 435 (M+H)＋
化合物１１１
MS (ESI, m/z) : 400 (M+H)＋
化合物１１２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.40-1.65 (6H, m), 1.95-2.20 (2H, m), 2.57 (3H, s), 3.40-3.70 (9H, m), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.81 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=8.1Hz), 9.77 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 400 (M+H)＋
化合物１１３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.35-1.65 (8H, m), 1.65-1.90 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.35-3.55 (4H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 7.26 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.82 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.61 (1H, d, J=8.1Hz), 10.00 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 414 (M+H)＋
化合物１１４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.75-1.00 (6H, m), 1.20-1.90 (10H, m), 2.57 (3H, s), 2.75-3.20 (3H, m), 3.40-4.10 (3H, m), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.82 (1H, brs), 8.13 (1H, brs), 8.55-8.70 (1H, m), 9.95-10.10 (1H, m)
化合物１１５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.70-1.90 (12H, m), 2.57 (3H, s), 2.80-3.20 (2H, m), 3.45-4.20 (3H, m), 7.15-7.40 (1H, m), 7.82 (1H, brs), 8.13 (1H, brs), 8.50-8.70 (1H, m), 9.90-10.10 (1H, m)
MS (ESI, m/z) : 456 (M+H)＋
化合物１１６
MS (ESI, m/z) : 513 (M+H)＋
化合物１１７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.00-2.25 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.90-3.05 (4H, m), 3.40-3.75 (9H, m), 6.95-7.30 (3H, m), 7.27 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.81 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.72 (1H, d, J=8.1Hz), 9.78 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 513 (M+H)＋
化合物１１８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.50-1.95 (4H, m), 2.57 (3H, s), 2.80-3.15 (7H, m), 3.55-3.80 (4H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 6.95-7.35 (3H, m), 7.26 (1H, d, J=8.1Hz), 7.83 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.61 (1H, d, J=8.1Hz), 10.01 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 527 (M+H)＋
化合物１１９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.15-0.25 (1H, m), 0.70-0.80 (1H, m), 1.55-1.75 (2H, m), 3.40-3.65 (4H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.91 (1H, brs), 8.28 (1H, brs), 8.40-8.50 (1H, m), 8.80-8.85 (1H, m), 9.76 (1H, s)
化合物１２０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.15-0.25 (1H, m), 0.70-0.80 (1H, m), 1.55-1.75 (2H, m), 2.56 (3H, s), 3.40-3.65 (4H, m), 7.26 (1H, d, J=8.2Hz), 7.84 (1H, brs), 8.15 (1H, brs), 8.70 (1H, d, J=8.2Hz), 9.77 (1H, s)
化合物１２１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.65-1.80 (2H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.90-3.10 (2H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 3.50-3.65 (2H, m), 7.28 (1H, d, J=8.2Hz), 7.83 (1H, brs), 8.16 (1H, brs), 8.76 (1H, d, J=8.2Hz), 9.91 (1H, s)
化合物１２２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.20-1.60 (10H, m), 1.60-2.00 (2H, m), 3.25 (2H, s), 3.40-3.60 (2H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.89 (1H, brs), 8.28 (1H, brs), 8.40-8.50 (1H, m), 8.80-8.90 (1H, m), 9.77 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 343 (M+H)＋
化合物１２３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.90-1.35 (7H, m), 1.50-1.80 (5H, m), 2.50-2.65 (1H, m), 2.85-3.05 (1H, m), 3.85-4.15 (2H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.90 (1H, brs), 8.26 (1H, brs), 8.40-8.50 (1H, m), 8.70-8.80 (1H, m), 10.00 (1H, s)
化合物１２４
MS (ESI, m/z) : 343 (M+H)＋
化合物１２５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.57(3H, s), 2.85-3.00(2H, m), 3.75-3.90(2H, m), 4.62(2H, s), 6.90-7.00(1H, m), 7.27(1H, d, J=8.1Hz), 7.30-7.40(1H, m), 7.85(1H, brs), 8,18(1H, brs), 8.59(1H, d, J=8.1Hz), 10.08(1H, brs)
MS (ESI, m/z) : 357 (M+H)＋
化合物１２６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.15-2.40 (2H, m), 2.57 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.40-3.90 (4H, m), 5.37 (1H, brs), 7.28 (1H, d, J=7.8Hz), 7.84 (1H, brs), 8.15 (1H, brs), 8.69 (1H, d, J=7.8Hz), 9.82 (1H, s)
化合物１２７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.10-2.45 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.40-3.90 (4H, m), 5.30-5.50 (1H, m), 7.35-7.50 (1H, m), 7.91 (1H, brs), 8.28 (1H, brs), 8.40-8.55 (1H, m), 8.75-8.90 (1H, m), 9.81 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 369 (M+H)＋
化合物１２８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.18 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45-1.80 (3H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.15-3.35 (2H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.09 (2H, q, J=7.1Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.82 (1H, brs), 8.14 (1H, brs), 8.55-8.65 (1H, m), 10.02 (1H, brs)
化合物１２９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.18 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45-1.80 (3H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.15-3.35 (2H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.09 (2H, q, J=7.1Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.82 (1H, brs), 8.14 (1H, brs), 8.55-8.65 (1H, m), 10.02 (1H, brs)
化合物１３０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.21 (3H, t, J=7.2Hz), 2.57 (3H, s), 3.30-3.45 (2H, m), 3.55-3.70 (2H, m), 3.85-4.05 (2H, m), 4.10-4.25 (2H, m), 4.25-4.40 (1H, m), 7.28 (1H, d, J=8.2Hz), 7.86 (1H, brs), 8.17 (1H, brs), 8.61 (1H, d, J=8.2Hz), 10.04 (1H, s)
化合物１３１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.45-1.60 (1H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 5.13 (2H, s), 7.25-7.45 (6H, m), 7.89 (1H, brs), 8.26 (1H, brs), 8.40-8.50 (1H, m), 8.65-8.75 (1H, m), 10.00 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 423 (M+H)＋
化合物１３２
(ESI, m/z) : 437 (M+H)＋
実施例７
６−メチル−３−｛［（Ｒ）−３−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物１３３）
３−［（（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−カルボニル）アミノ］−６−メチルフロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド(52mg)の１−メチル−２−ピロリドン(0.5mL)溶液に、４−フェノキシピペリジン(49mg)を加え、90℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水(3mL)と炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=3/1〜0/1）にて精製し、表題化合物(23mg)を得た。構造式を表１７に示した。
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.75-2.10 (5H, m), 2.15-2.55 (3H, m), 2.64 (3H, s), 2.70-3.10 (3H, m), 3.25-4.05 (4H, m), 4.30-4.45 (1H, m), 5.71 (1H, brs), 6.43 (1H, brs), 6.85-7.00 (3H, m), 7.10-7.35 (3H, m), 8.85-8.95 (1H, m), 9.55 (1H, brs)
３−［（（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−カルボニル）アミノ］−６−メチルフロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミドおよび４−フェノキシピペリジンの代わりに、対応するスルホナートおよびアミンを用い、実施例７と同様の方法により、化合物１３４〜１５５を合成した。これらを表１７に示した。
化合物１３４〜１５５の物性値を以下に示した。
化合物１３４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.86 (9H, s), 1.65-2.15 (2H, m), 2.20-2.40 (2H, m), 2.57 (3H, s), 3.10-3.70 (5H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.79 (1H, brs), 8.11 (1H, brs), 8.65-8.80 (1H, m), 9.75 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 374 (M+H)＋
化合物１３５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.10-0.30 (2H, m), 0.30-0.50 (2H, m), 1.70-2.20 (3H, m), 2.57 (3H, s), 3.15-3.70 (5H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.80 (1H, brs), 8.11 (1H, brs), 8.70-8.80 (1H, m), 9.74 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 344 (M+H)＋
化合物１３６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.05-0.20 (2H, m), 0.30-0.50 (2H, m), 0.75-0.95 (1H, m), 1.60-1.95 (1H, m), 1.95-2.15 (1H, m), 2.30-2.50 (2H, m), 2.57 (3H, s), 3.10-3.70 (5H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.83 (1H, brs), 8.14 (1H, brs), 8.65-8.80 (1H, m), 9.75 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 358(M+H)＋
化合物１３７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.75-3.70 (24H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.80 (1H, brs), 8.11 (1H, brs), 8.65-8.80 (1H, m), 9.70-9.80 (1H, m)
MS (ESI, m/z) : 400 (M+H)＋
化合物１３８
MS (ESI, m/z) : 394 (M+H)＋
化合物１３９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.70-2.20 (2H, m), 2.57 (3H, s), 3.20-3.80 (7H, m), 7.15-7.45 (6H, m), 7.80 (1H, brs), 8.11 (1H, brs), 8.65-8.80 (1H, m), 9.74 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 394 (M+H)＋
化合物１４０
MS (ESI, m/z) : 408 (M+H)＋
化合物１４１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.60-2.25 (3H, m), 2.57 (3H, s), 2.65-2.90 (4H, m), 3.10-3.70 (5H, m), 7.10-7.35 (6H, m), 7.80 (1H, brs), 8.11 (1H, brs), 8.65-8.80 (1H, m), 9.74 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 408 (M+H)＋
化合物１４２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.70-1.95 (1H, m), 2.05-2.25 (1H, m), 2.50-2.85 (11H, m), 2.95-3.45 (3H, m), 3.50-3.80 (2H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.81 (1H, brs), 8.13 (1H, brs), 8.65-8.80 (1H, m), 9.78 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 390 (M+H)＋
化合物１４３
MS (ESI, m/z) : 386 (M+H)＋
化合物１４４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.30-1.60 (4H, m), 1.65-1.90 (1H, m), 2.00-2.75 (10H, m), 2.75-3.00 (1H, m), 3.00-3.20 (1H, m), 3.20-3.50 (1H, m), 3.50-3.80 (2H, m), 4.14 (1H, s), 7.10-7.35 (6H, m), 7.79 (1H, brs), 8.12 (1H, brs), 8.65-8.80 (1H, m), 9.76 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 478 (M+H)＋
化合物１４５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.50-1.70 (2H, m), 1.70-2.00 (3H, m), 2.05-2.35 (3H, m), 2.80-3.10 (3H, m), 3.10-3.50 (3H, m), 3.50-3.85 (2H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.80-8.05 (3H, m), 8.25 (1H, brs), 8.40-8.50 (1H, m), 8.80-8.90 (1H, m), 9.78 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 462 (M+H)＋
化合物１４６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.50-1.70 (2H, m), 1.70-1.95 (3H, m), 2.05-2.35 (3H, m), 2.57 (3H, s), 2.80-3.25 (4H, m), 3.25-3.50 (2H, m), 3.55-3.80 (2H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.83 (1H, brs), 7.90-8.05 (2H, m), 8.16 (1H, brs), 8.65-8.80 (1H, m), 9.80 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 476 (M+H)＋
化合物１４７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.55-2.00 (5H, m), 2.00-2.30 (3H, m), 2.40-3.85 (8H, m), 7.10-7.50 (6H, m), 7.88 (1H, brs), 8.26 (1H, brs), 8.40-8.55 (1H, m), 8.75-8.90 (1H, m), 9.80 (1H, brs)
MS (ESI, m/z) : 434 (M+H)＋
化合物１４８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.50-2.30 (8H, m), 2.40-3.85 (11H, m), 7.10-7.40 (6H, m), 7.84 (1H, brs), 8.17 (1H, brs), 8.65-8.80 (1H, m), 9.82 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 448 (M+H)＋
化合物１４９
MS (ESI, m/z): 509 (M+H)＋
化合物１５０
MS (ESI, m/z): 523 (M+H)＋
化合物１５１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.10-1.35 (2H, m), 1.40-1.65 (3H, m), 1.65-2.30 (4H, m), 2.40-2.65 (5H, m), 2.65-3.00 (3H, m), 3.00-3.25 (1H, m), 3.25-3.50 (1H, m), 3.50-3.80 (2H, m), 7.10-7.35 (6H, m), 7.80 (1H, brs), 8.12 (1H, brs), 8.65-8.80 (1H, m), 9.77 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 462 (M+H)＋
化合物１５２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.00-1.35 (2H, m), 1.35-1.65 (3H, m), 1.65-2.30 (4H, m), 2.40-2.60 (2H, m), 2.65-3.00 (3H, m), 3.00-3.25 (1H, m), 3.25-3.50 (1H, m), 3.50-3.80 (2H, m), 7.00-7.30 (4H, m), 7.30-7.50 (1H, m), 7.87 (1H, brs), 8.25 (1H, brs), 8.40-8.55 (1H, m), 8.75-8.90 (1H, m), 9.76 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 466 (M+H)＋
化合物１５３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.80-2.05 (1H, m), 2.15-2.40 (1H, m), 2.60-2.95 (4H, m), 3.00-3.95 (7H, m), 7.00-7.20 (4H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.89 (1H, brs), 8.26 (1H, brs), 8.40-8.55 (1H, m), 8.75-8.90 (1H, m), 9.79 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 406 (M+H)＋
化合物１５４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.80-2.10 (1H, m), 2.10-2.40 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.60-2.90 (4H, m), 3.00-3.90 (7H, m), 7.00-7.20 (4H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.81 (1H, brs), 8.13 (1H, brs), 8.65-8.80 (1H, m), 9.80 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 420 (M+H)＋
化合物１５５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.75-2.05 (1H, m), 2.10-2.40 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.70-2.90 (4H, m), 3.00-3.70 (6H, m), 3.70-3.90 (1H, m), 6.82 (1H, d, J=5.2Hz), 7.20-7.35 (2H, m), 7.84 (1H, brs), 8.16 (1H, brs), 8.72 (1H, d, J=8.3Hz), 9.80 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 426 (M+H)＋
実施例８
３−［（（Ｓ）−３−カルボキシピペリジン−1−カルボニル）アミノ］−６−メチルフロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物１５６）
３−［（（Ｓ）−３−エトキシカルボニルピペリジン−1−カルボニル）アミノ］−６−メチルフロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド(140mg)をエタノール(0.6mL)に懸濁し、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.6mL)を加え、50℃にて30分撹拌した。反応混合物に1mol/L塩酸(1.2mL)を加え、析出物を濾取して表題化合物(121mg)を得た。構造式を表１８に示した。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.45-1.80 (3H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.40-2.55 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.05-3.25 (2H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.82 (1H, brs), 8.13 (1H, brs), 8.55-8.65 (1H, m), 10.03 (1H, brs), 12.43 (1H, brs)
実施例９
３−［（３−カルボキシピペリジン−1−カルボニル）アミノ］フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物１５７）
３−［（３−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−1−カルボニル）アミノ］フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド(100mg)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に10％パラジウム炭素粉末（50％含水、10mg）を加え、室温にて水素雰囲気下一晩撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、エタノール、水を加えた。不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮して表題化合物（67mg）を得た。構造式を表１８に示した。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.40-1.80 (3H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 3.05-3.25 (2H, m), 3.70-3.85 (1H, m), 3.95-4.15 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.88 (1H, brs), 8.25 (1H, brs), 8.40-8.50 (1H, m), 8.70-8.80 (1H, m), 10.01 (1H, s), 12.44 (1H, brs)
３−［（（Ｓ）−３−エトキシカルボニルピペリジン−1−カルボニル）アミノ］−６−メチルフロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミドまたは３−［（３−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−1−カルボニル）アミノ］フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミドの代わりに対応するエステルを用い、実施例８または９と同様の方法により、化合物１５８〜１６０を合成した。これらを表１８に示した。
化合物１５８〜１６０の物性値を以下に示した。
化合物１５８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.45-1.80 (3H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.40-2.55 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.05-3.25 (2H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.82 (1H, brs), 8.13 (1H, brs), 8.55-8.65 (1H, m), 10.03 (1H, brs), 12.43 (1H, brs)
化合物１５９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.45-1.80 (3H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.40-2.55 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.05-3.25 (2H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.82 (1H, brs), 8.13 (1H, brs), 8.55-8.65 (1H, m), 10.03 (1H, brs), 12.43 (1H, brs)
化合物１６０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.57 (3H, s), 3.20-3.45 (2H, m), 3.55-3.70 (2H, m), 3.85-4.05 (2H, m), 4.15-4.30 (1H, m), 7.28 (1H, d, J=8.2Hz), 7.86 (1H, brs), 8.17 (1H, brs), 8.62 (1H, d, J=8.2Hz), 10.06 (1H, s), 13.04 (1H, brs)
実施例１０
３−｛［３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝−６−メチルフロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物１６１）
３−［（（Ｓ）−３−カルボキシピペリジン−1−カルボニル）アミノ］−６−メチルフロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド (30mg)、３−アザビシクロ［3.3.0］オクタン塩酸塩(13mg)、（３−ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩(18mg)、 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール(14mg)、およびトリエチルアミン(0.012mL)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、表題化合物(37mg)を得た。構造式を表１９に示した。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.30-2.00 (10H, m), 2.50-2.75 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.90-3.20 (3H, m), 3.40-3.80 (2H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.82 (1H, brs), 8.14 (1H, brs), 8.55-8.70 (1H, m), 10.00 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 440 (M+H)＋
３−［（（Ｓ）−３−カルボキシピペリジン−1−カルボニル）アミノ］−６−メチルフロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミドおよび３−アザビシクロ［3.3.0］オクタン塩酸塩の代わりに、対応するカルボン酸およびアミン塩酸塩またはアミンを用い、実施例１０と同様の方法により、化合物１６２〜２５１を合成した。これらを表１９に示した。
化合物１６２〜２５１の物性値を以下に示した。
化合物１６２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.25 (9H, s), 1.30-1.90 (4H, m), 2.20-2.45 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.80-3.10 (2H, m), 3.80-4.10 (2H, m), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.47 (1H, s), 7.84 (1H, brs), 8.14 (1H, brs), 8.62 (1H, d, J=8.1Hz), 10.00 (1H, s)
化合物１６３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.29 (9H, s), 2.57 (3H, s), 2.90-3.25 (2H, m), 3.50-4.15 (5H, m), 7.03 (1H, s), 7.29 (1H, d, J=8.1Hz), 7.87 (1H, brs), 8.20 (1H, brs), 8.61 (1H, d, J=8.1Hz), 10.04 (1H, s)
化合物１６４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.00-2.00 (6H, m), 2.57 (3H, s), 2.80-3.10 (2H, m), 7.20-7.40 (1H, m), 7.70-7.90 (1H, m), 8.50-8.70 (1H, m), 9.90-10.10 (1H, m)
化合物１６５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.35-1.90 (8H, m), 2.57 (3H, s), 2.90-3.25 (2H, m), 3.50-3.70 (1H, m), 3.70-3.85 (1H, m), 3.85-4.15 (4H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.65-7.80 (1H, m), 7.87 (1H, brs), 8.19 (1H, brs), 8.55-8.65 (1H, m), 10.03 (1H, s)
化合物１６６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.10-0.20 (2H, m), 0.30-0.45 (2H, m), 0.80-0.95 (1H, m), 1.35-1.95 (4H, m), 2.30-2.45 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.90-3.10 (4H, m), 3.80-4.10 (2H, m), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.85 (1H, brs), 7.95-8.05 (1H, m), 8.18 (1H, brs), 8.62 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.02 (1H, s)
化合物１６７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.35-1.70 (14H, m), 1.70-1.80 (1H, m), 1.80-1.95 (4H, m), 2.35-2.50 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.65-2.90 (2H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.80-4.05 (2H, m), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.70-7.80 (1H, m), 7.83 (1H, brs), 8.17 (1H, brs), 8.62 (1H, d, J=8.1Hz), 10.03 (1H, s)
化合物１６８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.40-2.10 (4H, m), 2.57 (3H, s), 2.90-3.20 (2H, m), 3.90-4.20 (2H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.20-7.40 (3H, m), 7.50-7.70 (2H, m), 7.87 (1H, brs), 8.19 (1H, brs), 8.55-8.70 (1H, m), 9.95-10.15 (2H, m)
化合物１６９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.40-2.00 (4H, m), 2.57 (3H, s), 2.90-3.20 (2H, m), 3.80-4.15 (2H, m), 4.28 (2H, d, J=5.4Hz), 7.10-7.40 (5H, m), 7.86 (1H, brs), 8.18 (1H, brs), 8.40-8.55 (1H, m), 8.62 (1H, d, J=8.1Hz), 10.04 (1H, s)
化合物１７０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.30-2.00 (4H, m), 2.57 (3H, s), 2.90-3.20 (2H, m), 3.80-4.10 (2H, m), 4.27 (2H, d, J=5.4Hz), 6.10-6.50 (2H, m), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.57 (1H, s), 7.83 (1H, brs), 8.14 (1H, brs), 8.35-8.45 (1H, m), 8.61 (1H, d, J=8.1Hz), 10.01 (1H, s)
化合物１７１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.34 (9H, s), 1.45-1.95 (4H, m), 2.57 (3H, s), 2.70-2.85 (1H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.80-4.10 (2H, m), 7.26 (1H, d, J=8.1Hz), 7.83 (1H, brs), 8.13 (1H, brs), 8.55-8.70 (1H, m), 9.95-10.05 (1H, m)
化合物１７２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.00-1.35 (12H, m), 1.50-1.90 (4H, m), 2.57 (3H, s), 2.65-3.10 (3H, m), 3.80-4.20 (4H, m), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.82 (1H, brs), 8.13 (1H, brs), 8.60 (1H, d, J=8.1Hz), 9.99 (1H, s)
化合物１７３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.00-1.35 (12H, m), 1.50-1.90 (4H, m), 2.57 (3H, s), 2.65-3.10 (3H, m), 3.80-4.20 (4H, m), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.82 (1H, brs), 8.13 (1H, brs), 8.60 (1H, d, J=8.1Hz), 9.99 (1H, s)
化合物１７４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.80-1.90 (20H, m), 2.57 (3H, s), 2.70-3.30 (3H, m), 3.80-4.20 (2H, m), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.82 (1H, brs), 8.13 (1H, brs), 8.55-8.70 (1H, m), 9.90-10.10 (1H, m)
MS (ESI, m/z) : 456 (M+H)＋
化合物１７５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.00-2.30 (7H, m), 2.57 (3H, s), 2.80-3.10 (2H, m), 3.70-4.30 (6H, m), 7.27 (1H, d, J=8.2Hz), 7.84 (1H, brs), 8.15 (1H, brs), 8.61 (1H, d, J=8.2Hz), 9.99 (1H, s)
化合物１７６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.40-1.95 (9H, m), 2.57 (3H, s), 2.90-3.10 (2H, m), 3.40-3.60 (2H, m), 3.90-4.15 (2H, m), 7.20-7.40 (1H, m), 7.83 (1H, brs), 8.14 (1H, brs), 8.61 (1H, d, J=8.1Hz), 9.90-10.10 (1H, m)
化合物１７７
MS (ESI, m/z) : 414 (M+H)＋
化合物１７８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.35-1.65 (8H, m), 1.65-1.90 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.35-3.55 (4H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 7.26 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.82 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.61 (1H, d, J=8.1Hz), 10.00 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 414 (M+H)＋
化合物１７９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.45-1.95 (4H, m), 2.30-2.50 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.70-3.10 (3H, m), 3.40-3.70 (7H, m), 3.85-4.10 (2H, m), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.70-8.30 (2H, m), 8.61 (1H, d, J=8.1Hz), 10.02 (1H, s)
化合物１８０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.30-1.70 (6H, m), 2.50-2.65 (3H, m), 3.05-3.95 (10H, m), 4.25-4.40 (1H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.85 (1H, brs), 8.17 (1H, brs), 8.55-8.70 (1H, m), 9.95-10.10 (1H, m)
化合物１８１
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：2.64 (3H, s), 3.30-4.30 (15H, m), 6.22 (1H, brs), 6.66 (1H, brs), 7.15 (1H, d, J=8.2Hz), 8.75 (1H, d, J=8.2Hz), 9.95 (1H, s)
化合物１８２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.40-2.00 (4H, m), 2.57 (3H, s), 2.60-3.20 (4H, m), 3.50-4.20 (4H, m), 4.30-4.80 (2H, m), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.83 (1H, brs), 8.14 (1H, brs), 8.50-8.70 (1H, m), 9.90-10.10 (1H, m)
化合物１８３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.40-1.90 (12H, m), 2.57 (3H, s), 2.70-3.10 (3H, m), 3.25-3.60 (4H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.82 (1H, brs), 8.14 (1H, brs), 8.62 (1H, d, J=8.1Hz), 10.02 (1H, s)
化合物１８４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.40-1.80 (8H, m), 2.57 (3H, s), 3.10-4.00 (10H, m), 4.25-4.40 (1H, m), 7.28 (1H, d, J=8.2Hz), 7.86 (1H, brs), 8.18 (1H, brs), 8.62 (1H, d, J=8.2Hz), 10.01 (1H, s)
化合物１８５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.50-1.90 (4H, m), 2.57 (3H, s), 2.75-3.15 (4H, m), 3.65-4.10 (6H, m), 7.28 (1H, d, J=8.1Hz), 7.86 (1H, brs), 8.18 (1H, brs), 8.61 (1H, d, J=8.1Hz), 9.95-10.05 (1H, m)
化合物１８６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.40-1.80 (4H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.90-3.10 (2H, m), 3.85-4.15 (4H, m), 4.35-4.55 (2H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.84 (1H, brs), 8.18 (1H, brs), 8.55-8.65 (1H, m), 9.90-10.05 (1H, brs)
化合物１８７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.40-2.00 (5H, m), 2.57 (3H, s), 2.95-3.40 (2H, m), 3.85-4.60 (4H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.86 (1H, brs), 8.18 (1H, brs), 8.55-8.65 (1H, m), 9.95-10.05 (1H, m)
化合物１８８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.95-2.70 (6H, m), 2.57 (3H, s), 2.90-4.50 (4H, m), 7.20-8.70 (4H, m), 9.90-10.10 (1H, m)
化合物１８９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.40-2.15 (9H, m), 2.57 (3H, s), 2.85-3.10 (2H, m), 3.80-4.30 (3H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.85 (1H, brs), 8.17 (1H, brs), 8.50-8.70 (1H, m), 9.95-10.10 (1H, m)
化合物１９０
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.05-1.15 (3H, m), 1.40-2.70 (8H, m), 2.65 (3H, s), 2.90-3.20 (3H, m), 3.30-3.85 (3H, m), 4.05-4.40 (2H, m), 5.65 (1H, brs), 6.42 (1H, brs), 7.10-7.20 (1H, m), 8.70-8.80 (1H, m), 9.70-9.85 (1H, m)
化合物１９１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.00-1.80 (15H, m), 2.57 (3H, s), 2.70-3.20 (3H, m), 3.80-4.40 (3H, m), 7.20-7.40 (1H, m), 7.85 (1H, brs), 8.16 (1H, brs), 8.50-8.70 (1H, m), 9.90-10.10 (1H, m)
化合物１９２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.80-0.95 (3H, m), 1.05-1.90 (10H, m), 2.57 (3H, s), 2.70-3.10 (3H, m), 3.70-4.40 (4H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.85 (1H, brs), 8.17 (1H, brs), 8.50-8.70 (1H, m), 9.90-10.10(1H, m)
化合物１９３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.80-1.15 (5H, m), 1.45-1.90 (7H, m), 2.57 (3H, s), 2.75-3.10 (4H, m), 3.85-4.10 (3H, m), 4.30-4.45 (1H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.84 (1H, brs), 8.17 (1H, brs), 8.55-8.65 (1H, m), 9.95-10.05 (1H, m)
化合物１９４
MS (ESI, m/z) : 430 (M+H)＋
化合物１９５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.70-1.80 (8H, m), 2.30-3.50 (7H, m), 3.55-4.00 (5H, m), 4.25-4.40 (2H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.85 (1H, brs), 8.18 (1H, brs), 8.55-8.70 (1H, m), 9.95-10.10 (1H, m)
化合物１９６
MS (ESI, m/z) : 430 (M+H)＋
化合物１９７
MS (ESI, m/z) : 430 (M+H)＋
化合物１９８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.50-1.65 (2H, m), 1.65-1.90 (2H, m), 2.15-2.45 (4H, m), 2.18 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.70-3.10 (3H, m), 3.35-3.60 (4H, m), 3.90-4.20 (2H, m), 7.28 (1H, d, J=8.1Hz), 7.85 (1H, brs), 8.17 (1H, brs), 8.61 (1H, d, J=8.1Hz), 10.01 (1H, s)
化合物１９９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.50-2.00 (14H, m), 2.57 (3H, s), 2.60-3.20 (3H, m), 3.80-4.10 (2H, m), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.82 (1H, brs), 8.13 (1H, brs), 8.50-8.70 (1H, m), 9.90-10.10 (1H, m)
MS (ESI, m/z) : 442 (M+H)＋
化合物２００
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.83 (9H, s), 0.85-1.30 (3H, m), 1.45-1.95 (6H, m), 2.57 (3H, s), 2.70-3.20 (4H, m), 3.80-4.15 (3H, m), 4.40-4.60 (1H, m), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.70-7.90 (1H, m), 8.13 (1H, brs), 8.55-8.70 (1H, m), 9.90-10.10 (1H, m)
化合物２０１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.00-1.10 (6H, m), 1.45-1.95 (7H, m), 2.57 (3H, s), 2.90-3.10 (2H, m), 3.20-3.45 (3H, m), 3.50-3.70 (1H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.84 (1H, brs), 8.17 (1H, brs), 8.55-8.65 (1H, m), 9.95-10.05 (1H, m)
化合物２０２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.80-0.95 (6H, m), 1.30-1.95 (7H, m), 2.57 (3H, s), 2.75-3.60 (8H, m), 3.85-4.10 (2H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.80-7.95 (1H, m), 8.10-8.25 (1H, m), 8.55-8.70 (1H, m), 9.95-10.05 (1H, m)
化合物２０３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.25-1.35 (6H, m), 1.45-1.90 (4H, m), 2.57 (3H, s), 2.70-3.10 (3H, m), 3.40-4.10 (6H, m), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.83 (1H, brs), 8.16 (1H, brs), 8.61 (1H, d, J=8.1Hz), 10.00 (1H, s)
化合物２０４
MS (ESI, m/z): 444 (M+H)＋
化合物２０５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.00-1.95 (15H, m), 2.57 (3H, s), 2.60-3.20 (4H, m), 3.80-4.10 (2H, m), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.83 (1H, brs), 8.13 (1H, brs), 8.50-8.70 (1H, m), 10.01 (1H, s)
化合物２０６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.80-0.95 (6H, m), 1.20-2.05 (9H, m), 2.57 (3H, s), 2.70-3.20 (3H, m), 3.80-4.10 (3H, m), 4.30-4.50 (1H, m), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.82 (1H, brs), 8.14 (1H, brs), 8.55-8.70 (1H, m), 9.95-10.10 (1H, m)
化合物２０７
MS (ESI, m/z): 444 (M+H)＋
化合物２０８
MS (ESI, m/z): 444 (M+H)＋
化合物２０９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.75-0.90 (6H, m), 0.95-1.05 (3H, m), 1.40-2.00 (5H, m), 2.57 (3H, s), 2.80-4.10 (9H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.75-7.95 (1H, m), 8.10-8.20 (1H, m), 8.55-8.65 (1H, m), 9.95-10.05 (1H, m)
化合物２１０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.85-0.95 (12H, m), 1.40-1.95 (5H, m), 2.57 (3H, s), 2.90-3.60 (6H, m), 3.85-4.10 (2H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.82 (1H, brs), 8.17 (1H, brs), 8.55-8.65 (1H, m), 10.01 (1H, brs)
化合物２１１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.10-1.95 (9H, m), 2.57 (3H, s), 2.75-3.15 (4H, m), 3.85-4.20 (3H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.81 (1H, brs), 8.14 (1H, brs), 8.55-8.70 (1H, m), 9.90-10.10 (1H, m)
化合物２１２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.80-1.40 (9H, m), 1.45-1.90 (12H, m), 2.57 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.80-4.10 (3H, m), 4.40-4.55 (1H, m), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.81 (1H, brs), 8.14 (1H, brs), 8.50-8.70 (1H, m), 9.90-10.10 (1H, m)
化合物２１３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.10-2.10 (6H, m), 2.57 (3H, s), 2.85-3.10 (3H, m), 3.45-3.75 (2H, m), 3.90-4.40 (3H, m), 4.70-5.10 (1H, m), 7.20-7.40 (1H, m), 7.85 (1H, brs), 8.17 (1H, brs), 8.55-8.70 (1H, m), 9.90-10.10 (1H, m)
化合物２１４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.45-2.40 (6H, m), 2.45-2.75 (4H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.30-4.15 (6H, m), 5.00-5.15 (1H, m), 6.90-7.05 (3H, m), 7.20-7.40 (3H, m), 7.75-7.90 (1H, m), 8.10-8.25 (1H, m), 8.55-8.65 (1H, m), 9.95-10.05 (1H, m)
化合物２１５
MS (ESI, m/z): 492 (M+H)＋
化合物２１６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.40-2.05 (8H, m), 2.57 (3H, s), 2.80-3.55 (5H, m), 3.75-4.10 (4H, m), 4.55-4.70 (1H, m), 6.90-7.05 (3H, m), 7.20-7.35 (3H, m), 7.85 (1H, brs), 8.17 (1H, brs), 8.55-8.65 (1H, m), 9.95-10.05 (1H, brs)
化合物２１７
MS (ESI, m/z) : 506 (M+H)＋
化合物２１８
MS (ESI, m/z) : 524 (M+H)＋
化合物２１９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.40-2.00 (8H, m), 2.57 (3H, s), 2.75-3.10 (3H, m), 3.40-3.70 (2H, m), 3.80-4.20 (3H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.85 (1H, brs), 8.18 (1H, brs), 8.55-8.70 (1H, m), 9.95-10.10 (1H, m)
化合物２２０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.45-2.00 (8H, m), 2.55 (3H, s), 2.90-3.60 (4H, m), 3.80-4.20 (3H, m), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.85 (1H, brs), 8.17 (1H, brs), 8.55-8.65 (1H, m), 9.95-10.10 (1H, m)
化合物２２１
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.55-2.15 (8H, m), 2.64 (3H, s), 2.95-3.70 (9H, m), 4.00-4.40 (4H, m), 5.87 (1H, brs), 6.48 (1H, brs), 7.10-7.20 (1H, m), 8.70-8.85 (1H, m), 9.78 (1H, brs)
化合物２２２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.40-2.10 (8H, m), 2.57 (3H, s), 2.85-3.15 (2H, m), 3.15-3.30 (4H, m), 3.35-3.60 (2H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 7.28 (1H, d, J=8.1Hz), 7.85 (1H, brs), 8.17 (1H, brs), 8.55-8.70 (1H, m), 9.95-10.10 (1H, m)
化合物２２３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.40-2.10 (6H, m), 2.57 (3H, s), 2.60-2.80 (1H, m), 2.90-3.10 (4H, m), 3.55-3.70 (2H, m), 3.85-4.30 (3H, m), 6.89 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.84 (1H, brs), 8.17 (1H, brs), 8.61 (1H, d, J=8.1Hz), 10.00 (1H, s)
化合物２２４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.40-2.30 (8H, m), 2.57 (3H, s), 2.60-3.20 (3H, m), 3.50-4.80 (5H, m), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.83 (1H, brs), 8.15 (1H, brs), 8.55-8.65 (1H, m), 9.95-10.10 (1H, m)
化合物２２５
MS (ESI, m/z): 490 (M+H)＋
化合物２２６
MS (ESI, m/z) : 476 (M+H)＋
化合物２２７
MS (ESI, m/z) : 476 (M+H)＋
化合物２２８
MS (ESI, m/z) : 490 (M+H)＋
化合物２２９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.20-2.00 (6H, m), 2.50-3.25 (7H, m), 3.80-4.60 (4H, m), 7.10-7.50 (6H, m), 7.70-8.30 (2H, m), 8.50-8.70 (1H, m), 9.90-10.20 (1H, m)
化合物２３０
MS (ESI, m/z) : 490 (M+H)＋
化合物２３１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.20-2.00 (8H, m), 2.57 (3H, s), 2.70-3.30 (4H, m), 3.80-4.70 (4H, m), 7.10-7.40 (6H, m), 7.70-8.00 (1H, m), 8.19 (1H, brs), 8.55-8.65 (1H, m), 9.95-10.10 (1H, m)
化合物２３２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.50-2.00 (3H, m), 2.57 (3H, s), 2.80-3.20 (7H, m), 3.50-4.10 (6H, m), 6.95-7.35 (4H, m), 7.85 (1H, brs), 8.17 (1H, brs), 8.61 (1H, d, J=8.1Hz), 10.01 (1H, s)
化合物２３３
MS (ESI, m/z) : 490 (M+H)＋
化合物２３４
MS (ESI, m/z) : 504 (M+H)＋
化合物２３５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.80-1.95 (9H, m), 2.50-2.65 (3H, m), 2.70-3.10 (5H, m), 3.80-4.45 (4H, m), 7.10-7.35 (7H, m), 7.84 (1H, brs), 8.16 (1H, brs), 8.60 (1H, d, J=8.1Hz), 10.00 (1H, s)
化合物２３６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm： 1.40-2.00 (7H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 2.50-2.70 (3H, m), 2.70-3.10 (2H, m), 3.85-4.20 (2H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 7.20-7.40 (2H, m), 7.50-7.70 (1H, m), 7.87 (1H, brs), 8.19 (1H, brs), 8.30-8.50 (2H, m), 8.60-8.70 (1H, m), 9.90-10.20 (1H, m)
MS (ESI, m/z): 477 (M+H)＋
化合物２３７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.45-2.00 (4H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.90-4.20 (3H, m), 7.20-7.40 (3H, m), 7.85 (1H, brs), 8.18 (1H, brs), 8.40-8.55 (1H, m), 8.55-8.70 (1H, m), 10.00-10.10 (1H, m)
MS (ESI, m/z): 477 (M+H)＋
化合物２３８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.00-2.20 (10H, m), 2.57 (3H, s), 2.80-3.30 (3H, m), 3.80-4.20 (3H, m), 7.10-7.70 (3H, m), 7.84 (1H, brs), 8.15 (1H, brs), 8.30-8.80 (3H, m), 9.95-10.10 (1H, m)
MS (ESI, m/z): 491 (M+H)＋
化合物２３９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.20-1.40 (2H, m), 1.45-1.85 (8H, m), 2.57 (3H, s), 3.80-4.20 (3H, m), 7.10-7.40 (3H, m), 7.83 (1H, brs), 8.15 (1H, brs), 8.40-8.80 (3H, m), 9.90-10.20 (1H, m)
MS (ESI, m/z): 491 (M+H)＋
化合物２４０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.00-2.10 (11H, m), 2.57 (3H, s), 2.70-3.30 (4H, m), 3.80-4.20 (3H, m), 7.00-7.95 (5H, m), 8.14 (1H, brs), 8.50-8.70 (2H, m), 9.90-10.10 (1H, m)
MS (ESI, m/z): 491 (M+H)＋
化合物２４１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.40-1.95 (7H, m), 2.57 (3H, s), 2.80-3.40 (3H, m), 3.50-4.10 (5H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.70-8.25 (2H, m), 8.55-8.70 (1H, m), 9.95-10.05 (1H, m)
化合物２４２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.40-2.30 (8H, m), 2.60-3.30 (6H, m), 3.35-4.25 (5H, m), 7.20-7.40 (1H, m), 7.70-8.30 (2H, m), 8.50-8.70 (1H, m), 9.90-10.10 (1H, m)
化合物２４３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.40-2.00 (6H, m), 2.57 (3H, s), 2.65-3.35 (4H, m), 3.35-3.85 (3H, m), 3.90-4.20 (2H, m), 4.50-4.85 (2H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.84 (1H, brs), 8.14 (1H, brs), 8.55-8.70 (1H, m), 9.90-10.10 (1H, m)
MS (ESI, m/z) : 428 (M+H)＋
化合物２４４
MS (ESI, m/z) : 454 (M+H)＋
化合物２４５
MS (ESI, m/z) : 456 (M+H)＋
化合物２４６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.45-2.00 (4H, m), 2.57 (3H, m), 2.65-3.20 (5H, m), 3.55-3.85 (2H, m), 3.85-4.15 (2H, m), 4.61 (1H, s), 4.65-4.85 (1H, m), 7.10-7.35 (5H, m), 7.82 (1H, brs), 8.13 (1H, brs), 8.55-8.70 (1H, m), 10.01 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 462 (M+H)＋
化合物２４７
(ESI, m/z) : 468 (M+H)＋
化合物２４８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.30-1.70 (14H, m), 1.70-1.90 (3H, m), 2.55-2.70 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.90-3.10 (2H, m), 3.45-4.10 (3H, m), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.81 (1H, brs), 8.14 (1H, brs), 8.50-8.70 (1H, m), 9.90-10.10 (1H, m)
化合物２４９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.20-1.90 (17H, m), 2.57 (3H, s), 2.70-4.10 (7H, m), 7.28 (1H, d, J=8.1Hz), 7.85 (1H, brs), 8.18 (1H, brs), 8.61 (1H, d, J=8.1Hz), 10.01 (1H, s)
化合物２５０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.20-0.60 (2H, m), 1.30-2.10 (7H, m), 2.20-2.40 (2H, m), 2.50-3.30 (10H, m), 3.40-4.10 (4H, m), 7.20-7.40 (1H, m), 7.70-8.30 (2H, m), 8.50-8.70 (1H, m), 10.00 (1H, s)
化合物２５１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.10-2.20 (12H, m), 2.50-3.30 (12H, m), 3.35-4.20 (4H, m), 7.20-7.40 (1H, m), 7.70-8.00 (1H, m), 8.17 (1H, brs), 8.50-8.70 (1H, m), 10.00 (1H, s)
実施例１１
６−メチル−３−｛［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（化合物２５２）
６−メチル−３−｛［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド (290mg)の塩化メチレン／メタノール(1/1)混合溶液(10mL)に4mol/L塩化水素酢酸エチル溶液(0.23mL)を加え、室温にて30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(311mg)を得た。構造式を表２０に示した。
MS (ESI, m/z) : 386 (M+H)＋
６−メチル−３−｛［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミドの代わりに、対応するアミンを用い、実施例１１と同様の方法により、化合物２５３〜２６２を合成した。これらを表２０に示した。
化合物２５３〜２６２の物性値を以下に示した。
化合物２５３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.00-4.20 (15H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.84 (1H, brs), 8.17 (1H, brs), 8.60-8.75 (1H, m), 9.83 (1H, s), 11.22 (1H, brs)
化合物２５４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.30-1.45 (3H, m), 2.35-2.60 (2H, m), 2.57 (3H, s), 3.05-4.50 (12H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.87 (1H, brs), 8.20 (1H, brs), 8.60-8.75 (1H, m), 9.75-9.90 (1H, m), 11.45-11.75 (1H, m)
化合物２５５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.20-2.70 (5H, m), 3.10-3.80 (9H, m), 3.80-4.20 (4H, m), 7.29 (1H, d, J=8.2Hz), 7.86 (1H, brs), 8.21 (1H, brs), 8.68 (1H, d, J=8.2Hz), 9.80-10.10 (2H, m)
化合物２５６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.20-1.50 (3H, m), 2.10-2.60 (2H, m), 2.57 (3H, s), 3.00-4.60 (12H, m), 7.29 (1H, d, J=8.1Hz), 7.85 (1H, brs), 8.18 (1H, brs), 8.60-8.75 (1H, m), 9.83 (1H, s), 10.00-10.25 (1H, m)
化合物２５７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.20-2.65 (5H, m), 3.00-3.80 (9H, m), 3.80-4.20 (4H, m), 7.29 (1H, d, J=8.2Hz), 7.87 (1H, brs), 8.21 (1H, brs), 8.68 (1H, d, J=8.2Hz), 9.80-10.00 (2H, m)
化合物２５８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.20-1.30 (3H, m), 2.00-2.60 (2H, m), 2.57 (3H, s), 3.00-4.60 (12H, m), 7.29 (1H, d, J=8.1Hz), 7.87 (1H, brs), 8.22 (1H, brs), 8.60-8.75 (1H, m), 9.84 (1H, s), 9.85-11.00 (1H, m)
化合物２５９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.50-4.30 (18H, m), 7.28 (1H, d, J=8.2Hz), 7.85 (1H, brs), 8.19 (1H, brs), 8.69 (1H, d, J=8.2Hz), 9.70-10.10 (2H, m)
化合物２６０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.20-2.55 (5H, m), 2.57 (3H, s), 3.05-3.35 (2H, m), 3.55-3.80 (4H, m), 3.85-4.10 (4H, m), 7.11 (2H, d, J=7.9Hz), 7.29 (1H, d, J=8.2Hz), 7.47 (2H, d, J=7.9Hz), 7.85 (1H, brs), 8.19 (1H, brs), 8.68 (1H, d, J=8.2Hz), 9.84 (1H, s), 10.13 (1H, brs)
化合物２６１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.20-1.50 (3H, m), 2.00-2.50 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.00-4.55 (9H, m), 7.11 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=8.3Hz), 7.45-7.50 (2H, m), 7.87 (1H, brs), 8.21 (1H, brs), 8.60-8.75 (1H, m), 9.84 (1H, brs), 9.85-10.10 (1H, m)
化合物２６２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.20-1.50 (3H, m), 2.25-2.55 (2H, m), 2.57 (3H, s), 3.00-4.55 (12H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.87 (1H, brs), 8.21 (1H, brs), 8.60-8.75 (1H, m), 9.83 (1H, s), 11.00-12.00 (2H, m)
試験例１
ヒトアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用試験
１）ヒトアデノシンＡ２Ａ受容体発現細胞の作製
ＣＨＯ−Ｋ１細胞をサブコンフルエントまで増殖させた後、トリプシン処理し、１０％ウシ胎仔血清（三光純薬）を含むＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地（インビトロジェン）で浮遊状態にした。これにＯＰＴＩ−ＭＥＭ Ｉ（インビトロジェン）で調製したヒトアデノシンＡ２Ａ受容体発現用のプラスミドとトランスフェクション試薬Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（インビトロジェン）の混合液を加えた。この細胞懸濁液をポリ−Ｄ−リジンコートの９６ウェルプレートへ５ｘ１０４個／ｗｅｌｌの細胞数で播種し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で２４〜３０時間培養後、以下の実験に使用した。
２）ヒトアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用の測定
被験化合物をジメチルスルホキシドで溶解し、これに細胞由来のリガンドであるアデノシンを不活化する２．５ユニット／ｍｌアデノシンデアミナーゼ（カルビオケム）およびホスホジエステラーゼ阻害剤である３０μＭのＲｏｌｉｐｒａｍ（シグマ）を含むＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地を添加して被験化合物の溶液を調製した。
細胞をＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地１５０μｌ／ｗｅｌｌで２回洗浄後、被験化合物を各５０μｌ加えた。３７℃、５％ＣＯ２下で１０分間培養後、２．５ユニット／ｍｌアデノシンデアミナーゼおよび３０μＭのＲｏｌｉｐｒａｍを含むＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地で調製した１．２ｎＭの５’−Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシン（ＮＥＣＡ；シグマ）の溶液を各５０μｌ加え、３７℃、５％ＣＯ２下で２５分間培養した。この反応の停止およびそれ以降のｃＡＭＰの測定は、ｃＡＭＰエンザイムイムノアッセイキット（アプライドバイオシステムズ）を用いて行った。化学発光の検出はＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ ＴＲ７１７（アプライドバイオシステムズ）を使用した。試験はデュプリケイトウェルで実施した。
ＮＥＣＡ刺激ｃＡＭＰ産生に対する被験化合物の阻害定数Ｋｉは以下の式により算出した。
Ｋｉ= ＩＣ５０／｛１＋（[Ｓ]／ＥＣ５０）｝
ＩＣ５０：５０％阻害率を示す被験化合物の濃度
[Ｓ]：ＮＥＣＡの終濃度
ＥＣ５０：被験化合物と同一プレート上で測定・算出したＮＥＣＡ単独刺激における最大反応の５０％の効果を引き起こすＮＥＣＡの濃度
ただし阻害率は以下のとおり算出した。
阻害率（％）＝［１−｛（被験化合物−Base）／（Control−Base）｝］ｘ１００
被験化合物 ：ＮＥＣＡと被験化合物共存下でのｃＡＭＰ量
Ｃｏｎｔｒｏｌ：ＮＥＣＡ単独刺激のｃＡＭＰ量
Ｂａｓｅ： 被験化合物およびＮＥＣＡ非共存下でのｃＡＭＰ量
その結果を下記の表２１に示した。
試験例２
ハロペリドール誘発カタレプシーに対する作用
薬物誘発パーキンソンモデルを用いて化合物のパーキンソン病治療薬としての有用性を評価した。パーキンソン病は、黒質から線条体に投射するドパミン神経細胞の変性・脱落を伴い、線条体のドパミン量が著明に減少することによって引き起こされる運動機能障害である。ラットにドパミンＤ２受容体拮抗作用のあるハロペリドールを投与すると、ドパミン性神経伝達を遮断するためパーキンソン様症状の一つであるカタレプシーを起こす。
雄性ラット(Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）、体重１８０−２５０ｇ、日本チャールズ・リバー)、各群８−１０匹に、ドパミンＤ２拮抗薬ハロペリドール（セレネース（登録商標）注、大日本住友製薬）１ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与し、その5時間後にカタレプシー症状を水平棒試験 （MorelliおよびChiara,「Eur. J. Pharmacol.」, 1985年, 117巻, p.179-185）を用いて測定した。被験化合物（３ｍｇ／ｋｇ）は０．５％カルボキシメチルセルロース溶液に溶解し、カタレプシー症状観察の２時間前に経口投与した。また対照群として、０．５％カルボキシメチルセルロース溶液を同様に経口投与した。ラットの両前肢を高さ９−１２ｃｍに設定した棒（直径３ｍｍ）に懸け静止したときから両前肢が棒から離れるまでの時間を測定し、カタレプシー持続時間とした。最大１８０秒まで測定し、化合物のカタレプシー持続時間を対照群に対する％として示した。結果を表２２に示した。
本発明の化合物は、優れたカタレプシー改善作用を示し、パーキンソン病治療薬としての有用性が確認された。
一般式（I）で表される化合物は、優れたアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するのでアデノシンＡ２Ａ受容体が媒介する疾患、例えば、運動機能障害、うつ病、不安症、認知機能障害、脳虚血性障害、レストレスレッグス症候群などの治療または予防剤として有用である。

Claims (22)

  1. 一般式（Ｉ）：
    〔式中、
    Ｒ１は、水素原子または低級アルキル基であり；
    Ｒ２は、−ＮＲ１０Ｒ１１または−ＯＲ１２であり；
    Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｍ）：
    ａ）水素原子、
    ｂ）低級アルキル基、
    ｃ）ハロ低級アルキル基、
    ｄ）シクロアルキル基、
    ｅ）シクロアルキル低級アルキル基、
    ｆ）ヘテロシクロアルキル基、
    ｇ）−（低級アルキレン）−ＮＲ２０Ｒ２１、
    ｈ）−（低級アルキレン）−ＯＲ２２、
    ｉ）−（低級アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、
    ｊ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、
    ｋ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
    ｌ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、または
    ｍ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール低級アルキル基を表すか、
    あるいはＲ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｑ）：
    ａ）ハロゲン原子、
    ｂ）低級アルキル基、
    ｃ）ハロ低級アルキル基、
    ｄ）シクロアルキル基、
    ｅ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
    ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、または環の隣接する炭素原子が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−で置換されるアラルキル基、
    ｇ）ヘテロアリール基、
    ｈ）ヘテロアリール低級アルキル基、
    ｉ）オキソ基、
    ｊ）−ＮＲ２０Ｒ２１、
    ｋ）−ＯＲ２２、
    ｌ）−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２３、
    ｍ）−（低級アルキレン）−ＮＲ２０Ｒ２１、
    ｎ）−（低級アルキレン）−ＯＲ２２、
    ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、
    ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、および
    ｑ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２
    からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換される環状アミノ基を形成するか、
    あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｆ）：
    ａ）低級アルキル基、
    ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
    ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、または環の隣接する炭素原子が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−で置換されるアラルキル基、
    ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、
    ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、および
    ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２
    からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換される多環式環状アミノ基を形成し；
    Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｍ）：
    ａ）水素原子、
    ｂ）低級アルキル基、
    ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、
    ｄ）低級アシル基、
    ｅ）ハロ低級アシル基、
    ｆ）シクロアルキル基、
    ｇ）シクロアルキル低級アルキル基、
    ｈ）橋かけ環状炭化水素低級アルキル基、
    ｉ）ヘテロシクロアルキル基、
    ｊ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリール基、
    ｋ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、
    ｌ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリール基、または
    ｍ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール低級アルキル基を表すか、
    あるいはＲ２０およびＲ２１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｏ）：
    ａ）ハロゲン原子、
    ｂ）低級アルキル基、
    ｃ）ハロ低級アルキル基、
    ｄ）シクロアルキル基、
    ｅ）オキソ基、
    ｆ）−ＯＲ２２、
    ｇ）−（低級アルキレン）−ＯＲ２２、
    ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、
    ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、
    ｊ）−ＮＲ２４Ｒ２５、
    ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、
    ｌ）−ＣＮ、
    ｍ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
    ｎ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、および
    ｏ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリール基
    からなる群から独立して選択される１〜６個の基で置換される環状アミノ基を形成するか、
    あるいは、Ｒ２０およびＲ２１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、多環式環状アミノ基を形成し；
    Ｒ２２は、以下のａ）〜ｇ）：
    ａ）水素原子、
    ｂ）低級アルキル基、
    ｃ）シクロアルキル基、
    ｄ）ヘテロシクロアルキル基、
    ｅ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるアリール基、
    ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、または
    ｇ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリール基を表し；
    Ｒ２３は、以下のａ）〜ｃ）：
    ａ）低級アルキル基、
    ｂ）ハロ低級アルキル基、または
    ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基およびニトロ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるアリール基を表し；
    Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキル基を表すか、あるいは、Ｒ２４およびＲ２５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、多環式環状アミノ基を形成し；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｈ）：
    ａ）ハロゲン原子、
    ｂ）低級アルキル基、
    ｃ）ハロ低級アルキル基、
    ｄ）低級アルコキシ基、
    ｅ）ハロ低級アルコキシ基、
    ｆ）水酸基、
    ｇ）低級アシル基、または
    ｈ）シアノ基であり；
    Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｈ）：
    ａ）ハロゲン原子、
    ｂ）低級アルキル基、
    ｃ）ハロ低級アルキル基、
    ｄ）シクロアルキル基、
    ｅ）低級アルコキシ基、
    ｆ）低級アシル基、
    ｇ）カルボキシ基、または
    ｈ）低級アルコキシカルボニル基であり；
    ｍは、１または２であり、
    Ｒ１２は、以下のａ）〜ｆ）：
    ａ）低級アルキル基、
    ｂ）ハロ低級アルキル基、
    ｃ）シクロアルキル基、
    ｄ）−（低級アルキレン）−ＯＲ２２、
    ｅ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、または
    ｆ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基であり；
    −Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−は、以下のａ）〜ｈ）：
    ａ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−、
    ｂ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３３）−、
    ｃ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−、
    ｄ）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−、
    ｅ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ（Ｏ）−、
    ｆ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｎ（Ｏ）＝Ｃ（Ｒ３３）−、
    ｇ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｎ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−、または
    ｈ）−Ｎ（Ｏ）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−であり；
    Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｋ）：
    ａ）水素原子、
    ｂ）ハロゲン原子、
    ｃ）低級アルキル基、
    ｄ）ハロ低級アルキル基、
    ｅ）低級アルコキシ基、
    ｆ）水酸基、
    ｇ）シアノ基、
    ｈ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキルオキシ基、
    ｉ）ジ低級アルキルアミノ基、
    ｊ）低級アルキルスルファニル基、または
    ｋ）ニトロ基を表す〕で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が、水素原子である、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  3. Ｒ２が、−ＮＲ１０Ｒ１１である、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  4. −Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−が、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−である、請求項３記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  5. Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、またはハロ低級アルキル基である、請求項４に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  6. Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｐ）：
    ａ）ハロゲン原子、
    ｂ）低級アルキル基、
    ｃ）ハロ低級アルキル基、
    ｄ）シクロアルキル基、
    ｅ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
    ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、または環の隣接する炭素原子が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−で置換されるアラルキル基、
    ｇ）ヘテロアリール基、
    ｈ）ヘテロアリール低級アルキル基、
    ｉ）オキソ基、
    ｊ）−ＮＲ２０Ｒ２１、
    ｋ）−ＯＲ２２、
    ｌ）−（低級アルキレン）−ＮＲ２０Ｒ２１、
    ｍ）−（低級アルキレン）−ＯＲ２２、
    ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、
    ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、および
    ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２
    からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換される環状アミノ基を形成する、請求項５に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  7. Ｒ２０およびＲ２１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｏ）：
    ａ）ハロゲン原子、
    ｂ）低級アルキル基、
    ｃ）ハロ低級アルキル基、
    ｄ）シクロアルキル基、
    ｅ）オキソ基、
    ｆ）−ＯＲ２２、
    ｇ）−（低級アルキレン）−ＯＲ２２、
    ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、
    ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、
    ｊ）−ＮＲ２４Ｒ２５、
    ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、
    ｌ）−ＣＮ、
    ｍ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
    ｎ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、および
    ｏ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリール基
    からなる群から独立して選択される１〜６個の基で置換される環状アミノ基を形成するか、
    あるいは、Ｒ２０およびＲ２１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、多環式環状アミノ基を形成する、請求項６に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  8. Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２が、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキル基である、請求項７記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  9. Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−ＮＲ２０Ｒ２１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１で置換される環状アミノ基を形成する、請求項８に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  10. Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−ＮＲ２０Ｒ２１で置換される環状アミノ基を形成する、請求項８に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  11. 以下からなる群：
    （１）３−［（３−シクロペンチルピロリジン−１−カルボニル）アミノ］フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；
    （２）３−［（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−カルボニル）アミノ］フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；
    （３）５−フルオロ−３−［（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−カルボニル）アミノ］フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；
    （４）６−メチル−３−［（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−カルボニル）アミノ］フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；
    （５）３−｛［（Ｒ）−３−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；
    （６）３−［（（Ｓ）−２−オキソ−［1,3’］ビピロリジニル−１’−カルボニル）アミノ］フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；
    （７）６−メチル−３−［（（Ｒ）−３，３，４，４−テトラメチル［1,3’］ビピロリジニル−１’−カルボニル）アミノ］フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；
    （８）６−メチル−３−［（３−フェニルピペリジン−１−カルボニル）アミノ］フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
    （９）６−メチル−３−［（（Ｒ）−３−モルホリン−４−イルピロリジン−１−カルボニル）アミノ］フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
    （10）６−メチル−３−｛［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−1−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
    （11）６−メチル−３−｛［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−メチルピペリジン−1−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
    （12）６−メチル−３−｛［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
    （13）６−メチル−３−｛［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
    （14）３−｛［（Ｒ）−３−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝−６−メチルフロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
    （15）３−｛［（Ｒ）−３−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝−６−メチルフロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
    （16）３−｛［（Ｒ）−３−（３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝−６−メチルフロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
    （17）３−｛［（Ｒ）−３−（３−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタ−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝−６−メチルフロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
    （18）６−メチル−３−｛［（Ｒ）−３−（８−オキサ−３−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
    （19）６−メチル−３−｛［（Ｒ）−３−（３−オキサ−９−アザビシクロ［3.3.1］ノナ−９−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
    （20）６−メチル−３−｛［３−（ピペリジン−1−カルボニル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
    （21）６−メチル−３−｛［（Ｒ）−３−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
    （22）３−｛［（Ｒ）−３−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝−６−メチルフロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
    （23）３−｛［（Ｒ）−３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
    （24）６−メチル−３−｛［（Ｒ）−３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
    （25）３−［（（Ｒ）−３−｛４−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］−６−メチルフロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
    （26）３−｛［（Ｒ）−３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝−６−メチルフロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
    （27）３−｛［（Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝−６−メチルフロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
    （28）３−｛［（Ｒ）−３−（シクロヘキシルエチルカルバモイル）ピペリジン−1−カルボニル］アミノ｝−６−メチルフロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
    （29）６−メチル−３−｛［（Ｒ）−３−（ピペリジン−1−カルボニル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
    （30）６−メチル−３−｛［（Ｒ）−３−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
    （31）６−メチル−３−｛［２−（ピペリジン−１−カルボニル）モルホリン−４−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
    （32）６−メチル−３−｛［（Ｒ）−３−（２−メチルピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
    （33）６−メチル−３−｛［（Ｒ）−３−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝フロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；
    （34）３−｛［（Ｒ）−３−（３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝−６−メチルフロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド；および
    （35）３−｛［（Ｒ）−３−（２，２−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝−６−メチルフロ［2,3-b］ピリジン−２−カルボキサミド、
    またはその薬理学的に許容される塩から選択される、請求項１記載の化合物。
  12. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
  13. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防剤。
  14. 前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が、運動機能障害である、請求項１３に記載の治療または予防剤。
  15. 前記運動機能障害が、パーキンソン病、ハンチントン病またはウィルソン病である、請求項１４に記載の治療または予防剤。
  16. 前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が、うつ病または不安症である、請求項１３に記載の治療または予防剤。
  17. 前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が、認知機能障害である、請求項１３に記載の治療または予防剤。
  18. 前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が、脳虚血性障害である、請求項１３に記載の治療または予防剤。
  19. 前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が、レストレスレッグス症候群である、請求項１３に記載の治療または予防剤。
  20. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、認知機能障害治療薬、脳虚血性障害治療薬、およびレストレスレッグス症候群治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬。
  21. アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防剤を製造するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
  22. アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防方法であって、該方法は、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する、方法。
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