UA127921C2 - Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування - Google Patents

Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування Download PDF

Info

Publication number
UA127921C2
UA127921C2 UAA202001059A UAA202001059A UA127921C2 UA 127921 C2 UA127921 C2 UA 127921C2 UA A202001059 A UAA202001059 A UA A202001059A UA A202001059 A UAA202001059 A UA A202001059A UA 127921 C2 UA127921 C2 UA 127921C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
compounds
epilepsy
related disorders
formula
Prior art date
Application number
UAA202001059A
Other languages
English (en)
Inventor
Браян Д. Клейн
Гільде Лаврейсен
Стефан Марія Кристіаан Пайп
Рой Е. Тваймен
Оселар Ненсі Еулаліє Сильвен ван
Г. Стивен Вайт
Марк Андре Сестер
Хосе Марія Сід-Нуньєс
Андрес Авеліно Трабанко-Суарес
Роджер Френсіс Боун
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of UA127921C2 publication Critical patent/UA127921C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/1787—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for neuromediators, e.g. serotonin receptor, dopamine receptor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

Даний винахід стосується комбінації для лікування або попередження епілепсії і пов'язаних з нею розладів, невропатичного болю, мігрені або стійкого головного болю, біполярних і пов'язаних з ними розладів, яка містить: (a) ліганд білка синаптичних везикул 2А ("SV2A"), вибраний з групи, що складається з леветирацетаму, бриварацетаму і селетрацетаму; і (b) ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, вибраний з LY-404039 та LY-2140023.

Description

(54) КОМБІНАЦІЇ, ЯКІ МІСТЯТЬ ПОЗИТИВНІ АЛОСТЕРИЧНІ МОДУЛЯТОРИ АБО ОРТОСТЕРИЧНІ
АГОНІСТИ МЕТАБОТРОПНОГО ГЛУТАМАТЕРГІЧНОГО РЕЦЕПТОРА 2 ПІДТИПУ, ТА ІХ
ЗАСТОСУВАННЯ
(57) Реферат:
Даний винахід стосується комбінації для лікування або попередження епілепсії і пов'язаних з нею розладів, невропатичного болю, мігрені або стійкого головного болю, біполярних і пов'язаних з ними розладів, яка містить: (а) ліганд білка синаптичних везикул 2А ("З5М2А"), вибраний з групи, що складається з леветирацетаму, бриварацетаму і селетрацетаму; і (Б) ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, вибраний з ІУ- 404039 та І У-2140023.
Даний винахід стосується комбінацій, що містять позитивний алостеричний модулятор ("РАМ") метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("т(ІША2") або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або сполуку, яка являє собою ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, і ліганд, який являє собою білок синаптичних везикул 2А ("ЗМ2А").
Терміном "епілепсія" описують стан, під час якого у індивідуума виникають епілептичні напади, що рецидивують, викликані хронічним обумовлюючим процесом. Епілепсія відноситься скоріше до клінічного симптому ніж до окремої нозологічної форми, оскільки існує велика кількість форм і причин епілепсії. При використанні визначення епілепсії як двох або більше неспровокованих епілептичних нападів частота виникнення епілепсії оцінюється приблизно в 0,3-0,5 відсотка у різних популяціях в усьому світі, при цьому поширеність епілепсії оцінюють в 5-10 людей на 1000.
Важливою стадією в оцінці і веденні пацієнта з епілептичним нападом є визначення типу епілептичного нападу, що виник. Основна характеристика, яка дозволяє відрізняти різні категорії епілептичних нападів, полягає у визначенні того, чи є судомна активність парціальною (синонім з фокальною) або генералізованою.
До парціальних нападів належать такі напади, під час яких судомна активність обмежена окремими ділянками кори головного мозку. Якщо свідомість повністю зберігається протягом епілептичного нападу, то клінічні прояви розглядають як відносно прості, а епілептичний напад називають простим парціальним нападом. Якщо свідомість порушується, то епілептичний напад називають складним парціальним нападом. Важлива додаткова підгрупа включає епілептичні напади, які починаються з парціального нападу, а потім дифузно поширюються по всій корі головного мозку, що відомі як парціальні напади із вторинною генералізацією.
Генералізовані епілептичні напади одночасно залучають дифузні ділянки мозку білатерально-симетричним чином. Абсанс або малі епілептичні напади характеризуються раптовими короткочасними провалами у свідомості без втрати контролю над положенням тіла.
Атипові абсансні напади зазвичай включають провал у свідомості більшої тривалості, менш раптовий початок і припинення й більш виражені моторні ознаки, які можуть включати фокальні ознаки або ознаки, що латералізуються. Генералізовані тоніко-клонічні або великі епілептичні напади, які представляють собою основний тип генералізованих епілептичних нападів, характеризуються раптовим початком без провісників. У початковій фазі епілептичного нападу зазвичай спостерігається тонічне скорочення м'язів, порушення дихання, значне підсилення симпатичного тонусу, що призводить до збільшення частоти серцевих скорочень, кров'яного тиску ії розмірів зіниць. Через 10-20 сек. тонічна фаза епілептичного нападу зазвичай переходить в клонічну фазу, яка складається з чергування періодів міорелаксації і тонічного скорочення м'язів. Періоди релаксації поступово збільшуються до кінця іктальної фази, яка зазвичай триває не довше 1 хв. Постіктальна фаза характеризується несприйнятливістю, м'язовою млявістю і надмірною салівацією, що може викликати хрипляче дихання і часткове порушення прохідності дихальних шляхів. Атонічні напади характеризуються раптовою втратою тонусу постуральних м'язів, що триває 1-2 сек. Свідомість короткочасно порушується, але після нападу зазвичай не спостерігається сплутаність свідомості. Міоклонічні напади характеризуються раптовим і короткочасним скороченням м'язів, яке може залучати частину тіла або тіло повністю.
Білок синаптичних везикул 2А ("ЗМ2А") був визначений як протисудомна мішень з широким спектром в моделях парціальної та генералізованої епілепсії. Результати досліджень, що здійснювали на тваринних моделях і тканинах людини, свідчать про те, що зміни експресії ХМ2А залучені у розвиток епілепсії (для огляду див., наприклад: (а) Мепадога-Гоітеріапса єї аї. "Бупаріїс мезісіе ргоїєїп 2А: равіс Тасів апа гоїє іп взупаріїс їшпсіоп" Етореап доштаї! ої
Мешцгозсієпсе 2013, рр. 1-11; (5) Катіп5Кі ВМ, еї аї. "Тагдейпуд 5М2А ог Оізсомегу ої Апіієріеріїс
Огид5в". В: Моереїв У, Амоїї М, Нодаму5Кі МА, еї аї., едіог5. давзрег5 Вазіс Меспапізтв5 ої Ше
Еріїіерзієз (Іпіегпеї). Ай едйіоп. Вешйезаа (МО): Маййопа! Сепіег їог Віоїесппоіоду Іпіоптаїйоп (05); 2012. Доступний на пір/Лумлму.псобрі.піт.пін.дом/боок5/МВКУг8183/).
Точна роль 5М2А залишається нез'ясованою, але результати досліджень свідчать про те, що зміни експресії «ХМ2А порушують синаптичну функцію (Моучаск еї аї. "І емейгасеїат гемег5ев5 5упаріїс адеїїсії ргодисед ру омегехргезвіоп ої БМ2А" Рі о5 Опе 2011, Моїште 6 (12), е29560).
Також передбачається, що 5М2А є ключовим в екзоцитозі і залучений в передачу нервових імпульсів (Стомдег єї аї. "Арпогтаї! пеигоїгапетіввіоп іп тісе ІасКіпд зупаріїс мевісіє ргоївіп 2А (5М2А) Ртос Маї Асай сі ОБА 1999, 96, рр. 15268-15273), а результати досліджень на нокаутних мишах свідчать про те, що нестача 5М2А призводить в результаті до дисбалансу між бо глутаматергічною та САВА-ергічною передачею нервового імпульсу (МепКаїезап єї аї. "АМегей раїапсе реїмуєеп ехсіїаіюгу апа іппіріюгу іприїв опіо СА ругатіда! пешгоп5 їот ЗМ2А-аеїїсівепі риї пої 5М2В-аеїїсіепі тісе" ) Мешгозсі Не 2012, 90, рр. 2317-2327). Знижена експресія ХМ2А може бути причиною судомної активності та може бути залучена в прогресування епілепсії (мап Мієї еї а. "Оесстеазей ехргезвіоп ої зупаріїс мевісіє ргоївїп 2А, Ше бБіпаїпд 5іїе ог Ісмейгасеїат, дигіпд еріеріодепевів апа спгопіс еріерзу" Еріїерзіа 2009, 50, рр. 422-433; Реп еї аї. "Оомп-тедшайоп ої зупаріїйс мевзісіє ргоївїп 2А іп Ше апіегіог їетрога! пеосопех ої райепів м/п іпігасіабріє еріїерзу" /
Мої Мешгозсі 2009, 39, рр. 354-359; Тоегіпд єї а). "Ехргеззіоп райцеттпз5 ої зупаріїс мевзісіє ргоївіп 2А іп оса! сопіса! аузріазіа апа Т5б-сопіса! їбегв" Ерієерзіа 2009, 50, рр. 1409-1418), а також епілептогенез у пацієнтів з пухлинами головного мозку (де Стгоої еї а). "Ехргезвіоп ої зупаріїс мевісіє ргоївїп 2А іп ерііерзу-аззосіаїей Ббгаїп штогз апа іп їйе репіитогаї! сопйех" Мешго-Опсоіоду 2010, 12, рр. 265-273).
Ліганди 5М2А включають леветирацетам (І упсі еї а!. "Тне зупаріїс мевісіє ргоївіп 5М2А із Те
Біпаїпд 5йе ог Ше апіієрііеріїс агид Іемейгасеїат" Ргос. Маї!. Асад. 5сі. ОБА 2004, Мої. 101, рр. 9861-9866), бриварацетам і селетрацетам (КатіпзКкі ВМ, еї аї. "Тагдеїйпдуд 5М2А ог Рівзсомегу ої
Апііеріїеріїс Огидв". В: Моере!5 У, Амоїї М, НодамубКі МА, еї аї., едіїюогв. дазрег5 Вавіс Меспапізтв5 ог Ше Ерііерзієз (Іпіегпед). Ай єдійоп. Веїйезаа (МО): Маїйопа! Сепієг їог Віоїесппоіоду Іптогтаїйоп (05); 2012. Доступні на пЕр:/Лимли.пебі.піт.пін-дом/рбооКк5/МВКО8183/; Моучаск еї аї. "І емейгасеїат гемегзе5 зупаріїс аеїїсіїє роодисед ру омегехргезвзіоп ої ЗМ2А" Рі обБопе ЮОесетбрег 2011, Мої. 6(12), е29560).
Леветирацетам, /(-)-(5)-а-етил-2-оксо-1-піролідинацетамід або (5)-2-(2-оксопіролідин-1- іл)бутанамід, ую
МН». являє собою протиепілептичний лікарський засіб. Леветирацетам не продемонстрував активність в традиційних моделях гострих форм (тести епілептичних нападів з максимальним електрошоком і пентилентетразолом), але було виявлено, що він є ефективним у моделях хронічної епілепсії та в генетичних моделях генералізованої епілепсії. Була продемонстрована висока надійність у порівнянні з іншими протиепілептичними лікарськими засобами (Кійдаага "| емейгасеїат: Ше ргесіїпіса! ргойе ої а пем/ сіаз5 ої апііеріеріїс дгидв" Еріїерзіа 2001, 42 (Зирріеєтепі 4), рр. 13-18). Його випускають під торговою маркою Керрга?, він доступний у
Зо формі таблеток, у формі перорального розчину та у формі концентрату, з якого готують розчин для інфузій. Керрга? був затверджений в Європі для монотерапії у пацієнтів віком від 16 років із вперше діагностованою епілепсією, при лікуванні парціальних нападів (судом) із вторинною генералізацією або без неї та як додаткової терапії для застосування з іншими протиепілептичними лікарськими засобами під час лікування парціальних нападів з генералізацією або без неї у пацієнтів віком від 1 місяця; міоклонічних нападів у пацієнтів віком від 12 років з ювенільною міоклонічною епілепсією; і первинних генералізованих тоніко- клонічних нападів у пацієнтів віком від 12 років з ідіопатичною генералізованою епілепсією (му'млуи. ета.еигора.еи). КерргаФ також був затверджений у США як додаткової терапії для лікування парціальних нападів у пацієнтів віком від 1 місяця; міоклонічних нападів у пацієнтів віком 12 років і старше з ювенільною міоклонічною епілепсією; і первинних генералізованих тоніко-клонічних нападів у пацієнтів віком б років і старше з ідіопатичною генералізованою епілепсією. Керрга ХЕ?У, доступний у формі таблеток із уповільненим вивільненням, був затверджений в США для додаткового лікування парціальних нападів у пацієнтів віком 16 років і старше з епілепсією (пер:/Лумли.ассеззаава. а. дом/5спіріб/сдег/агидзанаалпаех.стт).
Бриварацетам, 4-н-пропільний аналог леветирацетаму, (25)-2-(4Н8)-оксо-4-пропіл-піролідин- 1-іл|Ісутанамід,
М, из
МН» проходить стадію клінічних випробувань і досліджується як монотерапія при парціальних нападах і постгерпетичній невралгії а також як додаткова терапія при рефракторних парціальних нападах, хворобі Унферріхта-Лундборга у підлітків і дорослих і при фотогенній епілепсії (млум/.сіІїпісангіаІ!5. дом).
Селетрацетам, (25)-2-(45)-4-(2,2,-дифторвініл)-2-оксо-піролідин-1-іл|бутанамід,
Е тд.
Мм' о ии?
МНь був протестований у клінічних дослідженнях.
Способи одержання даних трьох сполук відомі з літератури. Наприклад, способи одержання леветирацетаму розкриті, наприклад, в патентних документах ЕР 0162036 та в ОВ 2225322.
Спосіб одержання бриварацетаму розкритий, наприклад, в патентному документі УМО 01/62726.
Спосіб одержання селетрацетаму відомий, наприклад, з патентного документу УМО2005/121082.
Альтернативні способи одержання даних трьох сполук розкриті в патентному документі
ЕР11806339.
Була встановлена доцільність застосування протиепілептичних лікарських засобів при неврологічних і психічних розладах, включаючи невропатичний біль, мігрень, есенціальний тремор, і при тривожному стані, шизофренії та біполярному розладі (Іапатагск "АпііерПеріїс дов іп поп-еріїерзу дізогаег5. Веїайоп5 рбеїмеєп тесНапівтв ої асіюп апа сіїпіса! ейісасу" СМ5
Огид5е 2008, Мої. 22(1), рр. 27-47; Саїабгеві єї аї. "Апііеріеріїс агпов іп тідгаіпе: їот сіїпіса! азресів іо сеїЇшаг теснапібзтв" Тгепаз іп Рнаптасоіодіса! Зсієпсе5 2007, Мої. 28(4), рр. 188-195;
Кодаму5кі апа І бзспег "Тпе пешигобіоіоду ої апіеріїєрійс дгид5 їТог (Ше їгеайтепі ої поперііеріїс сопапйопв" Маї Меа 2004, Мої. 10, рр. 685-692).
Було встановлено, що леветирацетам є ефективним або є потенційно ефективним при широкому спектрі психоневрологічних розладів, включаючи афективні розлади (Мигаїййпагап апа Внаджадаг "Роїепііа! ої Іемеїігасеїат іп тооад аїізогаегв: а ргеїїтіпагу геміем/" СМ5 ЮОгидв 2006,
Мої. 20, рр. 969-979; Миша еї аїЇ. "Те гоїЇє ої апіісопмцізапі агид5 іп апхієїу аібзогаегтв: а спіїсаї! гемієму ої Ше емідепсе" У Сіїпй Репусорнагптасої 2007, Мої. 27, рр. 263-272), тривожні неврози (Кіпгуз єї аї. "І емейгасеїат аз адійпсіїме ШТегару ог геїгасіогу апхівїу дізогаетгв" У Сіїп Рзусніану 2007, Мої. 68, рр. 1010-1013; 7Напа еї аї. "І емейгасеїат іп зосіа! рпобіа: а ріасеро сопігоїейа рії вішау" У Рвуспорпаптасо!ї 2005, Мої. 19, рр. 551-553; Кіпгув вї аї. "І емейгасеїат ог ігеаїтепі- геїгасюгу розйгайтаїйс 5іге55 дівогаєг" У Сіїп Рзуспіаїту 2006, Мої. 67, рр. 211-214), біль (Епдааата еї а). "Зресіїйс енесі ої Іємейгасеїат іп ехрегітепіа! питап раїп тоадве!їв5" Єиг у Раїп 2006, Мої. 10, рр. 193-198; Оипіетап "І емейгасеїат ав ап адіипсіїме апаЇІдевіс іп пеоріавіїс ріехораїйіевв: савзе
Зо зейез апа соттепіагу" У Раїп Раїайме Саге РНаптасоїйег 2005, Мої. 19, рр. 35-43; Ріїсе "| емейігасеіат іп їНе ігеаїтепі ої пепгораййіс раїп: Інгеє сазе зіцаїев" Сіїп У Раїп 2004, Мої. 20, рр. 33-36), рухові розлади (Визгнага єї аї. "Пе епПесі ої Іемейгасеїат оп еззепіа! ігето!" Меигоіоду 2005, Мої. 64, рр. 1078-1080; МеСаміп еї аї "І емеїйігасеїат аз а ігєаїтепі ог їагаїме аузКіпевзіа: а сабзе геропі" Мейгоіоду 2003, Мої. 61, рр. 419; Мооаз єї аї. "ЕМНесів ої Ісмейгасеїат оп їагаїме аузКіпевіа: а гапдотігеад, доибіе-біїпа, ріасеро-сопігоїей взіцау" У Сіїп Рзуспіану 2008, Мої. 69, рр. 546-554; /ЛмКоміс еї а). ""'єаїтепі ої їагаїме аузКіпезіа м/йй Іеємеїйгасеїат іп а ігаперіапі раїепі"
Асіа Мешго! 5сапа 2008, Мої. 117, рр. 351-353; 5ійапо еї аї. "Огатаїййс гезропзе Юю Іемеїїгасеїат іп рові-ізспаєтіс Ноїтев' Метог" ) Мешиго!ї Мештозигу Рзуспіанту 2007, Мої. 78, рр. 438-439), а також передбачається, що він може демонструвати потенційно корисні ефекти на когнітивні функції (Ріагліпі єї аї. "| емейгасеїат: Ап ітргометепі ої абепіоп апа ої ога! Яшепсу іп райепів м/п рапіаї! еріїеєрзу" Еріерзу Везєатгсп 2006, Мої. 68, рр. 181-188; де Стгоої єї аї. "І емейгасеїат ітргомев5 мегба! тетогу іп підп-дгаде діюта раїепів" Мейиго-опсоіоду 2013, Мої. 15(2), рр. 216-223; Ваккег еї аЇ. "Недисіп ої Пірросатра! Нпурегасіїмйу ітргоме5 содпйоп іп атпебвіїс тій содпіїйме ітраіптиепі" Мейгтоп 2012, Мої. 74, рр. 467-474; для огляду: Едау єї аІ. "Пе содпійме ітрасі ої апіеріеріїс агид5" Тег Айм Мешго! Оізога 2011, Мої. 4(6), рр. 385-407 а також посилання процитовані там; МУ/пеї!ез5 "І емейгасеїат іп Ше гєаїтепі ої спідноса еріерзу" Мешигорзуспіатіс різєазе апа Тгеаїтенпі 2007, Мої. 3(4), рр. 409-421) та поведінкові симптоми деменції (Юоїдег апа
Меаїу "Не ейісасу апа з5аїеїу ої пемжег апіїсопмиї5апізв іп райепів м/п детепіа" Огид5 Адіпа 2012,
Мої. 29(8), рр. 627-637). Дані отримані на тваринах та деякі результати попередніх клінічних випробувань свідчать про те, що леветирацетам може мати потенціал для стримування посттравматичної епілепсії, такої як епілепсія, спровокована епілептичним статусом, травматичним пошкодженням головного мозку та ішемічним інсультом, і, очевидно, спричиняє нейропротективні ефекти. Потенціал леветирацетаму для ослаблення епілептогенезу або когнітивної дисфункції необхідно з'ясувати за допомогою остаточних клінічних випробувань і досліджень на тваринах (для огляду: І|б5сопег апа Вгапаї "Ргемепіоп ог тоайісайоп ої еріеріодепевзів апйег Бгаїп іпзийв: ехрегітепіа! арргоаснев5 апа гапвіайопаї! гезеагсп" Рпагтасої!
Вем 2010, Мої. 62, 668-700; Зпейцу "Ргозресів ої Іємеїгасеїат а5 а пеигоргоїесіїме апа адаїнві 5Іайнв еріеріїсиб5, їШацйтаїййс гай іпішгу апа о5іоКе" Бкопі Мецг2013, 4172. бої: 10.3389/пеиг.2013.00172), оскільки він виявив протиєепілептогенну активність в кіндлінг моделі у мишей та щурів. Також було показано, що леветирацетам пригнічує вивільнення глутамату (І ее еї аї. "І емейгасеїат іппірії5 дішатаге ігап5тіввіоп Ійгоцдй ргезупаріїс Р/О-їуре саісіит спаппеїв оп їйе дгапше сеї ої Те депіаїе дуги5" Вийїби дошигпаї! ої Рпаптасоіоду 2009, Мої. 158, рр. 1753- 1762).
Було виявлено, що селетрацетам і бриварацетам зменшують ступінь тяжкості дистонії в моделі на хом'якові, мутантному за ав, і можуть бути корисними для деяких пацієнтів, що страждають на дискінетичний і дистонічний розлади руху (Натапп еї аї. "Віїмагасеїат апа зеІвігасеїат, їмо пем/ ЗМ2А Іідапав, ітргоме рагохузта! аузіопіа іп Ше ав: тшапі Натввіег"
Ейтореап уошгпаї ої Рпапптасоіоду 2008, Мої. 601, рр. 99-102).
Нещодавно були виявлені позитивні алостеричні модулятори таішН2 як перспективні нові терапевтичні підходи для лікування ряду захворювань ЦНС, включаючи епілепсію, тому деякі
РАМ тав в наш час проходять клінічні випробування щодо лікування шизофренії і депресії, пов'язаних з почуттям неповноцінності (млллиу.сіїпісайлаіє.дом, див., наприклад: М.- 40411813/А0Х71149 ру Айдех Тпегарешісв апа дапбобзеп РІаптасецшіїса!в5, Іпс.). Початкове припущення, що лікарські засоби, які ослаблюють глутаматергічну передачу нервового імпульсу, можуть бути ефективними для лікування епілепсії, було висунуто по результатам ранніх доклінічних досліджень зі змішаними агоністами рецепторів тш2/3 (Моїагісн еї аї. "Сішатаїе теїароїгоріс гесеріогз аз їагаєїв5 їог апа ІНегару іп еріерзу" ЕБиг У РНаптасої. 2003,
Мої. 476, рр. 3-16). 1379268 і 1389795, два агоністи рецепторів таїШ2/3, виявились неефективними при блокуванні МЕ5 епілептичних нападів аж до доз, що викликають рухову недостатність, але були виявлені як ефективні в 6 Гц моделі із дозозалежним характером (Вапоп вї аІ. "Сотрагізоп ої Те ейесі ої дішатаїе гесеріог тодиіаюгв іп Ше 6 Нл2 апа тахітаї)! еіесігто5поскК 5ві2йиге тоавеїв" Еріерзу Незеагсп 2003, Мої. 56, рр. 17-26). Тривале застосування
Зо агоністу тоіІш2/3 парадоксально індукує судомну активність під час довгострокових токсикологічних досліджень (ЮОипауемісй еї аї. "Епісасу апа юїіегарійу ої ап тс ІШ2/3 адопіві іп Те ї'єаїтенпі ої депегаїї2ей апхієїу дізотаег" Меигорзуспорпаттасоїоду. 2008, Мої. 33(7), рр. 1603-10).
Цей парадоксальний ефект може бути пов'язаний зі змінами чутливості рецепторної системи (тахіфілаксія), індукованими агоністом, але все ж таки його не відзначали в доклінічних дослідженнях епілепсії на модельних об'єктах. Навпаки, позитивні алостеричні модулятори модулюють безперервну передачу нервового імпульсу, але не спричиняють безпосередньої стимулюючої дії із зниженням таким чином ризику розвитку тахіфілаксії.
Перед судомною активністю за результатами вимірювання відзначають підвищення рівнів позаклітинного глутамату у гіпокампі людини, і це підвищення зберігається протягом епілептогенної активності (ЮОигіпд апа бБрепсег "ЕхігасейшШаг ПНірросатра! дішатаїе апа вропіапеои5 5еі2гиге іп Ше сопб5сіоиб5 питап Бгаіїп" Гапсеї 1993, Мої. 341(8861), рр. 1607-10), таким чином, це надає підтвердження ідеї, що зниження рівнів глутамату може спричиняти сприятливий ефект при лікуванні епілепсії. Фактично, під час судомної активності рівні глутамату підвищуються до потенційно нейротоксичних рівнів. Судомна активність призводить в результаті до прогресуючого структурного ураження головного мозку у людини, яке індукує додаткові відхилення в метаболізмі глутамату (Реїгоїї еї аІ. "СІішатаї(е-дішатіпе сусіїпу іп Ше еріїеріїс питап пірросатрив" ЕрііІєрзіа 2002, Мої. 43(7), рр. 703-10). Таким чином, передбачають, що позитивний алостеричний модулятор таШН2 або ортостеричний агоніст тО(ІША2 можуть захищати нейрони від пошкодження, індукованого епілептичним нападом.
В патентних документах М/О2009/033704 та МО2010/130424 розкриті позитивні алостеричні модулятори тонша, їх застосування та способи синтезу даних сполук. В патентних документах
МО1997/18199 та УУМО2003/104217 розкриті сполуки-модулятори збуджуючих амінокислотних рецепторів, для яких пізніше була показана ортостерична активність агоніста тоішЧ2/3 (див., наприклад, Когіск-Кенп еї аї. (2007) Те дошитпаї ої Рпагтасоїоду апа Ехрегітепіаї! Шегарешісв
МоОІ. 321, Мо. 1, рр. 308-317), додатково в науковій і патентній літературі розкриті додаткові приклади сполук, які мають ортостеричну активність агоніста то|ц2/3, а в патентному документі
УММО2008/150233 розкриті сполуки з алостеричною активністю активатора ток.
Доступні в наш час протиепілептичні засоби впливають не тільки на глутаматергічну передачу нервового імпульсу. Їх механізм дії зазвичай пояснюють зміною балансу між бо збуджувальною (опосередкованою глутаматом) і гальмівною (опосередкованою САВА)
передачею нервового імпульсу (Чопаппеззеп І апата!к "Апіієеріеріїс агидбе іп поп-ерієрзу дібвогаетгв: геіаййоп5 рбеїмеєеп теспапівтв ої асійп апа сіїпіса! енісасу" СМ5 Огидв 2008, Мої. 22(1), рр. 27-47).
Суттєвим обмежувальним фактором у застосуванні лігандів 5М2А є переносимість та профіль побічних ефектів. Наприклад, ефективна доза леветирацетаму для парціальних нападів становить 1000 мг, 2000 мг і 3000 мг, яку вводять двічі на добу. Побічні ефекти, відзначені для леветирацетаму, включають агресивну або тривожну поведінку, тривожність, зміну особистості, лихоманку, кашель або хрипоту, плач, деперсоналізацію, діарею, ксеростомію, ейфорію, гарячку, загальне відчуття дискомфорту або хворобливості, головний біль, гіпервентиляцію, нерегулярне серцебиття, дратівливість, біль в суглобах, зниження апетиту, поперекові болі або болі в боці, депресію, ломоту і болі в м'язах, нудоту, болісне або утруднене сечовиділення, параною, гостре реагування або надлишкову емоційність, швидку зміну настрою, занепокоєння, тремтячий параліч, тремор, нестачу повітря, сонливість або незвичну млявість, біль у горлі, закладений ніс або нежить, пітливість, порушення сну, незвичну втомлюваність або слабкість і блювоту. Таким чином, як і раніше існує необхідність в забезпеченні ефективного лікування низькою ефективною дозою леветирацетаму і з більш сприятливим профілем побічних ефектів для лікування епілепсії і пов'язаних з нею розладів не лише для дорослих, але також і для пацієнтів дитячого віку.
Фігура 1. Дозозалежний ефект для стимульованого 6 Гц, 44 мА, визначення ЕЮбхо для спол.
Мо 2 ії ЕМ окремо і в комбінації.
Фігура 2. Ізоболографічний аналіз для комбінації спол. Мо 1 з леветирацетамом (І ЕМ) в аналізі зі стимуляцією 6 Гц (44 мА). Вихідні значення ЕОбзо (показані нижче) визначали як для спол. Мо 1,так і для Г ЕМ (точки на графіку по осях х і у; заштриховані ромби). Теоретична лінія адитивності з'єднує розраховані значення ЕЮзо для двох сполук (суцільна чорна лінія). На графік нанесені теоретичні ЕЮвзо (ї- ЗЕМ) для трьох комбінацій з фіксованими співвідношеннями доз (ЕМ: спол. Мо 1): 1:3 - заштриховані квадрати/суцільна чорна лінія, 1:11 - заштриховані, спрямовані вгору трикутники/суцільна чорна лінія і 3:11 - заштриховані, направлені вниз трикутники/суцільна чорна лінія. Дози для експериментального лікування з самого початку були похідними теоретичних значень та їх коригували згідно до спостережуваних ефектів. Також
Зо показані експериментально встановлені значення ЕЮво (ї 5ЕМ) для кожної комбінації з фіксованим співвідношенням доз: 1:3 - незаштриховані квадрати/пунктирна лінія, 1:11" - незаштриховані, спрямовані вгору трикутники/пунктирна лінія та 3:11 - незаштриховані, спрямовані вниз трикутники/пунктирна лінія. Порівняння між теоретичними і експериментально встановленими значеннями ЕОзо проводили за допомогою і-критерію (Р«к0,001). М-8 на групу.
На фігурі 2 співвідношення І ЕМ і спол. Мо 1 відображено наступним чином:
ЕОзо (СЕМ) - 345 мг/кг (211-485) (внутрішньочеревинно, і.р.)
ЕОбо (спол. Мо 1) - 10,2 мг/кг (3,1-12,4) (підшкірно, 5.с.)
Фігура 3. Дослідження комбінацій для спол. Мо 25-а з леветирацетамом (ЕМ) в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц (44 мА). При дозі 10 мг/кг, 5.с., спол. Мо 25-а підвищує ефективність ГЕМ, що призводить до приблизно 70-кратного зсуву ЕЮ»»о. Це свідчить про позитивний фармакодинамічний взаємозв'язок.
Фігура 4. Дослідження комбінацій для спол. Мо 2-а з леветирацетамом (ІЕМ) в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц (44 мА). При дозі 10 мг/кг, 5.с., спол. Мо 2-а підвищує ефективність ІЕМ, що призводить до приблизно 35-кратного зсуву ЕЮ»»о. Це свідчить про позитивний фармакодинамічний взаємозв'язок.
Фігура 5. Дослідження комбінацій для спол. Мо 6-5 з леветирацетамом (ІЕМ) в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц (44 мА). При дозі 10 мг/кг, р.о., спол. Мо 6-65 підвищує ефективність І ЕМ, що призводить приблизно до 100-кратного зсуву ЕЮ»во. Це свідчить про позитивний фармакодинамічний взаємозв'язок.
Фігура 6. Дослідження комбінацій для І У-404039 з леветирацетамом (ІЕМ) в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц (44 мА). При дозі 5 мг/кг, 5.с., І -404039 підвищує ефективність ГЕМ, що призводить приблизно до 27-кратного зсуву ЕЮ»во. Це свідчить про позитивний фармакодинамічний взаємозв'язок.
Даний винахід стосується комбінації, яка містить (а) ліганд, який являє собою білок синаптичних везикул 2А ("5М2А"); і (Б) сполуку, яка являє собою позитивний алостеричний модулятор ("РАМ") метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("тоїІшК2"), або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або сполуку, яка являє собою ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
В конкретному варіанті здійснення даний винахід, описаний в даному документі, стосується фармацевтичної комбінації, зокрема фармацевтичного комбінованого продукту, який містить (а) ліганд, який являє собою білок синаптичних везикул 2А ("5М2А"; і (Б) сполуку, яка являє собою позитивний алостеричний модулятор ("РАМ") метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("тоїІшК2"), або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або сполуку, яка являє собою ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват; і (с) щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
В додатковому варіанті здійснення даний винахід стосується описуваної в даному документі комбінації для застосування як лікарського препарату.
Додатковий варіант здійснення за даним винаходом стосується застосування описуваної в даному документі комбінації для виробництва лікарського препарату або фармацевтичного продукту для лікування або попередження епілепсії і пов'язаних з нею розладів, невропатичного болю, мігрені або стійкого головного болю та біполярних і пов'язаних з ними розладів.
Додатковий варіант здійснення за даним винаходом стосується застосування описуваної в даному документі комбінації для виробництва лікарського препарату або фармацевтичного продукту для нейропротекції.
Додатковий варіант здійснення за даним винаходом стосується застосування описуваної в даному документі комбінації для виробництва лікарського препарату або фармацевтичного продукту для попередження епілептогенезу.
Додатковий варіант здійснення стосується лікування або попередження у суб'єкта епілепсії і пов'язаних з нею розладів, невропатичного болю, мігрені або стійкого головного болю та біполярних і пов'язаних з ними розладів, яке передбачає одночасне або послідовне введення суб'єкту, який потребує цього, ліганду, який являє собою білок синаптичних везикул ("5М2А"); і сполуки, яка являє собою позитивний алостеричний модулятор ("РАМ") метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("тоїІшК2"), або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або сполуки, яка являє собою ортостеричний агоніст метаботропного
Зо глутаматергічного рецептора 2 підтипу, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в кількостях, що будуть терапевтично ефективними при спільному введенні ліганду ЗМ2А і сполуки тека.
Додатковий варіант здійснення стосується описуваної в даному документі комбінації для нейропротекції; або описуваної в даному документі комбінації для застосування в нейропротекції.
Додатковий варіант здійснення стосується описуваної в даному документі комбінації для попередження епілептогенезу; або описуваної в даному документі комбінації для застосування в попередженні епілептогенезу.
В додатковому варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування або попередження у пацієнтів з епілепсією і пов'язаних з нею розладів, невропатичного болю, мігрені або стійкого головного болю, біполярних і пов'язаних з ними розладів, який передбачає введення комбінації з фіксованою дозою (а) ліганду, який являє собою білок синаптичних везикул 2А ("ЗМ2А"); і (Б) сполуки, яка являє собою позитивний алостеричний модулятор ("РАМ") метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("то К2"), або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або сполуки, яка являє собою ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в кількостях, які можуть бути терапевтично ефективними при спільному введенні ліганду
ЗМ2А і сполуки ток.
В додатковому варіанті здійснення даний винахід стосується способу нейропротекції за допомогою комбінації, визначеної у даному документі.
В додатковому варіанті здійснення даний винахід стосується способу проти епілептогенезу за допомогою комбінації, визначеної у даному документі.
Додатковий варіант здійснення стосується способу лікування або попередження епілепсії і пов'язаних з нею розладів, невропатичного болю, мігрені або стійкого головного болю; біполярних і пов'язаних з ними розладів, при цьому зазначений спосіб передбачає введення терапевтично ефективної кількості комбінації або комбінованого продукту, що містять (а) ліганд, який являє собою білок синаптичних везикул 2А ("ЗМ2А"); і (Б) сполуку, яка являє собою позитивний алостеричний модулятор ("РАМ") метаботропного бо глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("птоїШКк2"), або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або сполуку, яка являє собою ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, суб'єкту, який потребує цього, такому як теплокровна тварина, зокрема людині.
Додатковий варіант здійснення стосується способу нейропротекції, при цьому вказаний спосіб передбачає введення терапевтично ефективної кількості комбінації або комбінованого продукту, які містять (а) ліганд, який являє собою білок синаптичних везикул 2А ("ЗМ2А"); і (Б) сполуку, яка являє собою позитивний алостеричний модулятор ("РАМ") метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("тоїІшК2"), або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або сполуку, яка являє собою ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, суб'єкту, який потребує цього, такому як теплокровна тварина, зокрема людині.
Додатковий варіант здійснення стосується способу проти епілептогенезу, при цьому вказаний спосіб передбачає введення терапевтично ефективної кількості комбінації або комбінованого продукту, які містять (а) ліганд, який являє собою білок синаптичних везикул 2А ("ЗМ2А"); і (Б) сполуку, яка являє собою позитивний алостеричний модулятор ("РАМ") метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("тоїІш2"), або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або сполуку, яка являє собою ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, суб'єкту, який потребує цього, такому як теплокровна тварина, зокрема людині.
В додатковому варіанті здійснення даний винахід стосується фармацевтичного продукту або комерційної упаковки, які містять комбінацію згідно з описуваним в даному документі даним винаходом, зокрема разом з інструкціями, для одночасного, окремого або послідовного її застосування в лікуванні або попередженні епілепсії і пов'язаних з нею розладів; невропатичного болю, мігрені або стійкого головного болю, біполярних і пов'язаних з ними розладів. додатковому варіанті здійснення даний винахід ст ться М втичного продукт
В додатково аріанті здійсне а ахід стосується фармаце ого про або комерційної упаковки, які містять комбінацію згідно з описуваним в даному документі даним винаходом, зокрема разом з інструкціями, для одночасного, окремого або послідовного її застосування в нейропротекції.
В додатковому варіанті здійснення даний винахід стосується фармацевтичного продукту або комерційної упаковки, які містять комбінацію згідно з описуваним в даному документі даним винаходом, зокрема разом з інструкціями, для одночасного, окремого або послідовного її застосування проти епілептогенезу.
В додатковому варіанті здійснення даний винахід стосується комбінації, що містить кількість, яка в сукупності є терапевтично ефективною щодо епілепсії і пов'язаних з нею розладів, невропатичного болю, мігрені або стійкого головного болю, біполярних і пов'язаних з ними розладів, (а) ліганду, який являє собою білок синаптичних везикул 2А ("5М2А"); і (Б) сполуки, яка являє собою позитивний алостеричний модулятор ("РАМ") метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("тоїІш2"), або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або сполуку, яка являє собою ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
В додатковому варіанті здійснення даний винахід стосується комбінації, яка містить кількість, що в сукупності є терапевтично ефективною як нейропротектор, (а) ліганду, який являє собою білок синаптичних везикул 2А ("ЗМ2А"); і (Б) сполуки, яка являє собою позитивний алостеричний модулятор ("РАМ") метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("птоїШКк2"), або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або сполуку, яка являє собою ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
В додатковому варіанті здійснення даний винахід стосується комбінації, яка містить кількість, що в сукупності є терапевтично ефективною в попередженні епілептогенезу, (а) ліганду, який являє собою білок синаптичних везикул 2А ("ЗМ2А"); і (Б) сполуки, яка являє собою позитивний алостеричний модулятор ("РАМ") метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("тоїІшК2"), або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або сполуку, яка являє собою ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
В додатковому варіанті здійснення даний винахід стосується застосування (а) ліганду, який являє собою білок синаптичних везикул 2А ("ЗМ2А"); і (5) сполуки, яка являє собою позитивний алостеричний модулятор ("РАМ") метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("тоїІшк2"), або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або сполуки, яка являє собою ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату для одержання комбінованого продукту згідно з даним винаходом.
Компоненти (Б) комбінації за даним винаходом в цілому називають в даному документі "сполуками тоіШКк2", або "РАМ тоішК2/сполуками-агоністами тоїішт2", або "позитивним алостеричним модулятором то|ІйКк2г/сполукою-ортостеричним агоністом то|шКк2", що означає, що сполуки загалом мають активність щодо метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу і, зокрема, вибрані з позитивних алостеричних модуляторів (РАМ) метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу та ортостеричних агоністів метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу. Спеціаліст в даній галузі буде обізнаний про високу гомологію птоішШК2 і тоіІшШАЗ, у зв'язку з чим деякі ортостеричні агоністи тошШК2 також проявляють активність, яка аналогічна активності ортостеричних агоністів тоІШКЗ. Так справа полягає у випадку з, наприклад, (-)-(18,45,55,65)-4-аміно-2-сульфонілбіцикло|3.1.0|-гексан-4,6- дикарбонової кислоти (також відомої як І У-404,039 |(СА5 635318-11-5)) з К-149 нМ (рецептор тоіш2) ї КІ-92 нМ (рецептор тоіи3), яка характеризується 100-кратною селективністю до тоЧ2 і тОШЗ у порівнянні з тогда, -6, -7а та -ва, при цьому в неї відсутня активність щодо тома і таїиба (Вогіск-Кенп еї аї. (2007) Те доштаї ої Рнаппасоіоду апа Ехрегітепіа! Тнегарецшіїсв Мої. 321, Мо. 1, рр. 308-317). Таким чином, термін "сполуки тоїЇШК2", або "ТАМ то К2/сполуки- агоністи тоїШК2", або "позитивний алостеричний модулятор то К2/сполука-ортостеричний агоніст тоІШК2г" не виключають сполуку, яка проявляє деяку додаткову другорядну активність іп міго або іп мімо.
Сполуки РАМ тоішК2 комбінації за даним винаходом, зокрема, вибрані з розкритих у патентному документі УМО2010/130424. Конкретну підгрупу вказаних сполук, розкритих в
Зо патентному документі УМО2010/130424, можна охарактеризувати наступною формулою (1): 2 е М - (), або їх стереоізомерну форму, де
В" вибрано з групи, що складається з (Сз-7циклоалкіл)С:-залкілу-, моно- або полігалоген-Сч- 4алкілу та (С:-залкіл)-О-(С:-лалкілу);
Вг являє собою галоген або полігалоген-С.-залкіл;
А являє собою ковалентний зв'язок або -СНе-;
Ї вибрано з радикалів (а), (Б) і (с):
С 7 М вра да ж
Кк (ак ; (Б) ; (с) де
За вибрано з незаміщеного фенілу або фенілу, заміщеного 1 або 2 галогеновими замісниками;
В: вибрано з групи водню, Сі-залкілу і галогену; або КзЗа-С-Вла разом являють собою радикал формули (а-1),
Се доза (а-ї1), де ІН»а є воднем або галогеном;
ВЗь вибрано з групи з фенілу, заміщеного 1 або 2 галогеновими замісниками, піридинілу, заміщеного 1 або 2 галогеновими замісниками, незаміщеного піримідинілу і піримідинілу, заміщеного 1 або 2 Сі-залкілокси замісниками; або їх фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
Таким чином, згідно з конкретним варіантом здійснення за даним винаходом сполука, яка являє собою позитивний алостеричний модулятор("РАМ") метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("птОІшШК2"), являє собою сполуку формули (І), яку визначено в даному документі.
В конкретному варіанті здійснення сполуки формули (І) визначені в даному документі, де
АВ' вибрано з групи, яка складається з циклопропілметилу-, 2,2,2-трифторетилу та СНз-О-
СНне-;
В? являє собою хлор або СЕз;
А являє собою ковалентний зв'язок або -СНе-;
Ї вибрано з радикалів (а), (Б) і (с): вра да ж
Кк (ак ; (Б) , (с) де дЗг вибрано з незаміщеного фенілу або фенілу, заміщеного 1 або 2 фтор-замісниками;
В: вибрано з групи водню, метилу і фтору; або КзЗа-С-Вла разом являють собою радикал формули (а-1), о да (а-ї1), де 52 являє собою водень або фтор;
Аз вибрано з групи фенілу, заміщеного 1 або 2 фтор-замісниками, піридинілу, заміщеного 1 або 2 фтор-замісниками, незаміщеного піримідинілу і піримідинілу, заміщеного 1 або 2 метокси- замісниками; або їх фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
В конкретному варіанті здійснення сполуки формули (І) визначені в даному документі, де () якщо А являє собою СнНег; а К? являє собою трифторметил; то
В' являє собою циклопропілметилх-; і
Ї вибрано з тк /х
М М г й / і
Е ; (І--а) ; (Б) КО (о) /х (7 /х Е м
М х о. и (дів (і-е); (її) якщо А являє собою СН»; а Ег являє собою хлор; то
В' являє собою циклопропілметиля-; і
Зо Ї являє собою
/х (З /
Р (І--а); (ії) якщо А являє собою ковалентний зв'язок; а К? являє собою трифторметил; то
В' являє собою циклопропілметил; і
Ї вибрано з /ч
М
Е ме
МИ о -щ
Х М / . ;(-5) ;(І--е) М (і о Х -м М-
М ;(--9) (ім) якщо А являє собою ковалентний зв'язок; а КЕ? являє собою СІ; то (ім-а) А' являє собою циклопропілметил, а І. являє собою /х ( /
Е ;(І-а) або (ім-б) А" являє собою 2,2,2-трифторетил, і І. вибрано з лад, / мА син о-дфі іп (м) якщо А являє собою СН», а К! являє собою -СН2-0О-СНз; то
В2 являє собою -СЕз, а Ї являє собою
Н
- те
Н рац-(2аа, За, Зав) (І-ї); або їх фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
Сполуки формули (І) розкриті в патентному документі УМО2010/130424 і можуть бути одержані згідно з описуваними в даному документі способами, які включено в даний документ за допомогою посилання у повному їх обсязі.
Конкретні сполуки формули (І) включають
СЕЗ
Бор утрем збе
М М-И / ТА й: де М М
Е спол. Мо 1; або її хлористоводневу сіль (спол. Ме спол. Мо 2; або її хлористоводневу сіль (НОСІ)
ЦЕ (спол. Мо 2а)
СЕЗ
М де, СЕз до з и МИ ; о
Е с СЕЗ
І С Фо. МОМ ув м і
Е т спол. Мо 5 спол. Мо 6; або її хлористоводневу сіль (спол.
ШІ Мо ба)
Е
ЕзС і Р
З А-м М Е А-м / 1 - хи І
М М хм М о - М М / -
Кф
М Е СІ М. 5-0 -м М / мА Р М я КА
М х / -
СІ М
"М сі
Е /й Е М. ся а; шк ; М-й МК в о -Щ Е
СЕЗ м-м
Е ення
Е гм й М С тт в Е / У /л-
М М
- мо Хе М Х
НнОхАМ 82
Е зим рац-(2ас, За, Зас)
У варіанті здійснення за даним винаходом сполука формули (І) являє собою
СЕЗ
Е Мам, бу о
Е спол. Мо 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, переважно її хлористоводневу сіль.
У додатковому варіанті здійснення за даним винаходом сполука формули (І) являє собою
ЕзС М.
ДМ
Ок А - спол. Мо 2 або її фармацевтично прийнятну сіль, переважно її хлористоводневу сіль (НС).
Сполуки РАМ тоїШКк2 комбінації за даним винаходом, також, зокрема, вибрані із сполук, розкритих у патентному документі М/О2009/033704. Зазначені сполуки, розкриті в патентному документі УМО2009/033704, можна позначити наступною формулою (І-А): о) 2 1 вв
М д- « я (-А), та їх стереохімічно ізомерні форми, де
В' являє собою Сі-валкіл або С:-залкіл, заміщений Сз-7циклоалкілом, фенілом або фенілом, заміщеним галогеном, трифторметилом або трифторметокси;
В2 являє собою галоген, трифторметил, С:-залкіл або циклопропіл;
ВЗ являє собою водень, фтор, гідроксил, гідроксі-С:-залкіл, гідроксі-С:-залкілокси, фтор-С:-залкіл, фтор-С:-залкілокси або ціано; та
Аг являє собою незаміщений феніл або феніл, заміщений п радикалами РУ, де п дорівнює 1, 2 або 3;
В" вибрано з групи, що складається з водню, галогену, С:-залкілу, гідроксі-С:-залкілу, полігалоген-С:-залкілу, ціано, гідроксилу, аміно, карбоксилу,
Сі-залкілоксі-С:-залкілу, Сі залкілокси, полігалоген-С:-залкілокси, С: залкілкарбонілу, моно- та ді(С:-залкіл)аміно і морфолінілу; або два сусідніх КЕ" радикали, що узяті разом, утворюють двовалентний радикал формули -М-СН-МН- (Її), -бнН-СнН-МН- (ії) або -0-Сно-сСно-МН- (ії); або
ВЗ ї радикал РЕ" в орто-положенні, узяті разом, утворюють двовалентний радикал формули -Сне-О- (ім) або -0-СнНе- (хм); а також їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати.
Зо В конкретному варіанті здійснення сполуки формули (1-А) визначені в даному документі, де
В' являє собою С: -валкіл або Сі-залкіл, заміщений Сз-7циклоалкілом, фенілом або фенілом, заміщеним галогеном, трифторметилом або трифторметокси;
В2 являє собою галоген, трифторметил, С:-залкіл або циклопропіл;
ВЗ являє собою водень, фтор, гідроксил, гідроксі-С:-залкіл, гідроксі-С:-залкілокси, фтор-С:-залкіл, фтор-С:-залкілокси або ціано; та
Аг являє собою незаміщений феніл або феніл, заміщений п радикалами К", де п дорівнює 1, 2 або 3;
В" вибрано з групи, що складається з водню, галогену, С:-залкілу, гідроксі-С:-залкілу, полігалоген-С:-залкілу, ціано, гідроксилу, аміно, карбоксилу,
Сі-залкілоксі-С:-залкілу, Сі-залкілокси, полігалоген-С:-залкілокси, С: залкілкарбонілу, моно- та ді(С:-залкіл)аміно і морфолінілу; або два сусідніх РЕ" радикали, що узяті разом, утворюють двовалентний радикал формули -М-СН-МН- (Її), -бнН-СнН-МН- (ії) або -0-Сно-сСно-МН- (її); а також їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
В конкретному варіанті здійснення сполуки формули (1-А) визначені в даному документі, де
В' являє собою Сі-валкіл або С:-залкіл, заміщений Сз-7циклоалкілом, фенілом або фенілом, заміщеним галогеном, трифторметилом або трифторметокси;
В? являє собою галоген, трифторметил, С: -залкіл або циклопропіл;
ВЗ являє собою водень, фтор, гідроксил, гідроксі-С:-залкіл, гідроксі-С:-залкілокси, фтор-С:- залкіл, фтор-С:-залкілокси або ціано; і
Аг є незаміщеним фенілом; а також їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
В додатковому варіанті здійснення сполуки формули (І-А) визначені в даному документі, де
В' являє собою 1-бутил, 2-метил-1-пропіл, З-метил-1-бутил, (циклопропіл)уметил або 2- (циклопропіл)-3-етил;
ВЗ являє собою водень, фтор або ціано; і
Аг є незаміщеним фенілом; а також їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
В додатковому варіанті здійснення сполуки формули (І-А) визначені в даному документі, де
ВА" являє собою 1-бутил, З-метил-1-бутил, (циклопропіл)метил або 2-(циклопропіл)-1-етил;
В? являє собою хлор;
ВЗ являє собою водень або фтор; і
Аг є незаміщеним фенілом; а також їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати.
В додатковому варіанті здійснення сполуки формули (1-А) визначені в даному документі, де
В' являє собою Сі-валкіл або С:-залкіл, заміщений Сз-7циклоалкілом, фенілом або фенілом, заміщеним галогеном, трифторметилом або трифторметокси;
В2 являє собою галоген, трифторметил, С:-залкіл або циклопропіл;
ВЗ являє собою водень, фтор, гідроксил, гідроксі-С:-залкіл, гідроксі-С:-залкілокси, фтор-С:-залкіл, фтор-С:-залкілокси або ціано; та
Аг являє собою феніл, заміщений п радикалами ЕК", де п дорівнює 1, 2 або 3;
В" вибрано з групи, що складається з галогену, С: -залкілу, гідроксі-С:-залкілу,
С:і-залкілокси, полігалоген-С:-залкілокси, С:-залкілкарбонілу, моно- та ді(С:-залкіл)аміно і морфолінілу; або
Зо два сусідніх Е" радикали, що узяті разом, утворюють двовалентний радикал формули -М-СН-МН- (Її), -бнН-СнН-МН- (ії) або -0-Сно-сСно-МН- (ії); або
ВЗ ї радикал ЕК" в орто-положенні, узяті разом, утворюють двовалентний радикал формули -Сно-О- (ім), -0-СнНе- (хм); а також їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
В додатковому варіанті здійснення сполуки формули (І-А) визначені в даному документі, де
В" являє собою 1-бутил, 2-метил-1-пропіл, З-метил-1-бутил, (циклопропіл)метил або 2-(циклопропіл)-1-етил;
ВЗ являє собою водень, фтор або ціано; і
Аг являє собою феніл, заміщений галогеном, трифторметилом, морфолінілом або гідроксі-
С:-залкілом; а також їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
В додатковому варіанті здійснення сполуки формули (1-А) визначені в даному документі, де
В' являє собою 1-бутил, З-метил-1-бутил, (циклопропіл)метил або 2-(циклопропіл)-1-етил;
В2 являє собою хлор;
ВЗ являє собою водень або фтор; і
Аг являє собою феніл, заміщений щонайменше однією галогеновою групою; а також їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
В додатковому варіанті здійснення сполуки формули (І-А) визначені в даному документі, де
В' являє собою 1-бутил, 3-метил-1-бутил, (циклопропіл)метил або 2-(циклопропіл)-1-етил;
В? являє собою хлор;
ВЗ являє собою водень або фтор; і
Аг являє собою феніл, заміщений щонайменше двома групами фтору; а також їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
Сполуки формули (І-А) розкриті в патентному документі УУО2009/033704 і можуть бути одержані згідно з описуваними в даному документі способами, які включено в даний документ за допомогою посилання у повному їх обсязі. бо Конкретні сполуки формули (І-А) включають о о АЗА сі у с М -- | -д- спол. Мо 1-а спол. Мо 18-а о о у
СІ
Да зо
С ДЇ - гу -ї- спол. Мо 2-а спол. Мо 19-а о о сі
М сл і й спол. Мо 3-а спол. Мо 20-а о о
Е. Е сі М
ІДтя Е - С
М с і Я спол. Мо 4-а спол. Мо 21-а о о
СІ я о М ке
Е
Он спол. Мо 5-а спол. Мо 22-а о о
СІ Му сі АЖ
І, т 9 юю і . Мо 23- спол. Мо б-а спол. М З о о сі АЖ
СІ ли ї
Гу | я
Е М
ОН
Е Е спол. Ме 7-а спол. Ме 24-а о о с і бу
Е спол. Ме 8-а спол. Мо 25-а о о рих во к | я мин
Е но спол. Ме 9-а спол. Мо 26-а о о сі - мо і с он спол. Мо 10-а спол. Мо 27-а о о
С - до й спол. Мо 11-а спол. Мо 28-а о о вод: шт -
М - Е М но
Е спол. Мо 12-а спол. Мо 29-а о о
СІ сі
М М да Хо су що т о. спол. Мо 13-а спол. Мо 30-а о
СІ Ї в М
М Ту до а
М в ( . Мо 14- спол а спол. Мо 31-а о о с сі
М нео хх , о,
М со ОО 7
СІ о спол. Мо 15-а спол. Мо 32-а о
СІ о
І сі
М - мли
СО
Е--жї о
Е спол. Мо 33-а спол. Мо 16-а в)
СІ
М ва -ї
М до спол. Мо 17-а а також їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати.
У варіанті здійснення за даним винаходом сполука формули (І-А) являє собою о ер 2 7 спол. Мо 2-а або о ди і
Е спол. Мо 25-а, або їх фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
Сполуки РАМ тоїшК2 комбінації за даним винаходом також, зокрема, вибрані із сполук, розкритих в РСТ/ЕР2014/068676. Зазначені сполуки, розкриті в патентному документі
РСТ/ЕР2014/068676, можна визначити наступною формулою (1-В): воООМ-М
Е
Ї я у о й 2 кл (І-В), та їх стереохімічно ізомерні форми, де
А" вибрано з групи, що складається з С.-валкілу, (Сз--зциклоалкіл) С. -залкілу і (Сі-залкілокси)С.-залкілу; кожен К2? незалежно вибрано з Е, СІ, Сі-залкілу, С:-залкілокси, моно- або полігалоген-С:-залкілу та моно- або полігалоген-С:-залкілокси; п є цілим числом, вибраним з 1, 2 і 3; а також їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати.
Сполуки РАМ тонка комбінації за даним винаходом, зокрема, вибрані із сполук формули (І-В), що визначені в даному документі вище, та їх стереоїзомерних форм, де К!' вибрано з групи, яка складається з СНзСНг?, СНзСНеСН», (циклопропіл)метилу, (циклобутил)метилу,
етилоксиметилу та метилоксиметилу; а інші змінні є такими, як визначено в даному документі; та їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
В додатковому варіанті здійснення сполуки РАМ то|шК2 комбінації за даним винаходом, зокрема, вибрані із сполук формули (І-В), що визначені в даному документі вище, та їх стереосізомерних форм, де ЕЕ! вибрано з групи, яка складається з СНзСН», (циклопропіл)метилу, (циклобутил)уметилу та метилоксиметилу; а інші змінні є такими, як визначено в даному документі; та їх фФармацевтично прийнятні солі і сольвати.
В додатковому варіанті здійснення сполуки РАМ то|шК2 комбінації за даним винаходом, зокрема, вибрані із сполук формули (І-В), що визначені в даному документі вище, та їх стереоіїзомерних форм, де К' вибрано з групи, яка складається з СНіСН», (циклопропіл)метилу, (циклобутил)уметилу та етилоксиметилу; а інші змінні є такими, як визначено в даному документі; та їх фрармацевтично прийнятні солі і сольвати.
Таким чином, згідно з конкретним варіантом здійснення за даним винаходом сполука, яка являє собою позитивний алостеричний модулятор("РАМ") метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("птпОЇШК2"), являє собою сполуку формули (І-В), яку визначено в даному документі.
В додатковому варіанті здійснення сполуки формули (І-В) визначені в даному документі, де кожен Б? незалежно вибраний з Е, СІ, СНз, СНзО і СЕз; а також її фармацевтично прийнятних солей і сольватів.
В додатковому варіанті здійснення сполуки формули (1-В) визначені в даному документі як такі, що мають формулу
ЕООМ-М
Е
І! У
М
Е
2 о Жї-Х
У
(І-Ва), де змінні визначені в формулі (І-В) в даному документі, а також їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
В додатковому варіанті здійснення сполуки формули (І-В) визначені в даному документі як такі, що мають формулу (І-ВБ)
ЕООМ-М
Е і У в
М
Е
2 о Жї-Х (І-ВБ); де змінні визначені в формулі (І-В) в даному документі, а також їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
Зо Конкретні сполуки формули (І-В) включають
З-(циклопропілметил)-7-(1-(4-фторфеноксі)етил|-8-«'трифторметил)|1,2,4|гриазоло-|4,3- а|піридин;
З-(циклопропілметил)-7-(178)-1-(4-фторфеноксі)етил|-8-«"трифторметил)|1,2,4|Ітриазолої|4,3- а|піридин;
З-(циклопропілметил)-7-((175)-1-(4-фторфеноксі)етил|-8-«(трифторметил)|1,2,4)гриазолої|4,3- а|піридин;
З-(циклопропілметил)-7-((15)-1-(2,4-дифторфеноксі)етил|-8-(трифторметил)|1,2,4)гриазолої|4,3- а|піридин;
З-(циклопропілметил)-7-((1 8)-1-(2,4-дифторфеноксі)етил|-8-(трифторметил)|1,2,4Ігриазоло!|4,3- а|піридин;
З-(циклопропілметил)-7-(1-(2,4-дифторфеноксі)етил|-8-(трифторметил)|1,2,4)гриазоло- 4,3-а|Іпіридин;
З-(циклопропілметил)-7-((15)-1-(3,5-дифторфеноксі)етил|-8-(трифторметил)|1,2,4)гриазолої|4,3- а|піридин;
З-(циклопропілметил)-7-((15)-1-(3,4-дифторфеноксі)етил|-8-(трифторметил)|1,2,4)гриазолої|4,3- а|піридин;
З-(циклопропілметил)-7-((15)-1-(2,3-дифторфеноксі)етил|-8-(трифторметил)|1,2,4)гриазолої|4,3- а|піридин;
З-(циклопропілметил)-7-((15)-1-(2,5-дифторфеноксі)етил|-8-(трифторметил)|1,2,4)гриазолої|4,3- а|піридин;
З-(циклопропілметил)-7-((15)-1-(2,6-дифторфеноксі)етил|-8-(трифторметил)|1,2,4)гриазолої|4,3- а|піридин;
З-(циклопропілметил)-7-((15)-1-(4-фтор-2-метоксифеноксі)етил|-8- (трифторметил)|(1,2,4|Ітриазолої|4,3-а|піридин;
З-(циклобутилметил)-7-(1-(2,4-дифторфеноксі)етил|-8-(трифторметил)1,2,4|гриазоло-І|4,3- а|піридин; 7-К15)-1-(2-хлор-4-метилфеноксі)етил|-3-(циклопропілметил)-8- (трифторметил)|(1,2,4|Ітриазолої|4,3-а|піридин;
З-(циклопропілметил)-7-((15)-1-(4-фтор-2-метилфеноксі)етил|-8- (трифторметил)|(1,2,4)гтриазоло|4,3-а|піридин;
З-(циклопропілметил)-8-(трифторметил)-7-(1 5)-1-(2,4,6- трифторфеноксі)етилі(1,2,гриазолої|4,3-а|Іпіридин;
З-(циклобутилметил)-7-(178)-1-(2,4-дифторфеноксі)етил|-8-(трифторметил)|1,2,4|гриазолої4,3- а|піридин;
З3-(циклобутилметил)-7-((175)-1-(2,4-дифторфеноксі)етил|-8-«(трифторметил)|(1,2,4|гриазолої4,3- а|піридин;
З-(етоксиметил)-8-(трифторметил)-7-(178)-1-(2,4,6-трифторфеноксі)етилі(1,2,4)гриазоло- 4,3-а|Іпіридин;
З-(етоксиметил)-8-(трифторметил)-7-((175)-1-(2,4,6-трифторфеноксі)етилі(/1,2,4Ігриазоло- 4,3-а|Іпіридин; 7-ЩК175)-1-(-2,4-дифторфеноксі)етил|-3-(етоксиметил)-8-(трифторметил)|1,2,4А)триазоло- 4,3-а|Іпіридин; 7-МК178)-1-(-2,4-дифторфеноксі)етил|-3-(етоксиметил)-8-(трифторметил)|1,2,4)гриазоло- 4,3-а|Іпіридин; 7-(178)-1-(-2,4-дифторфеноксі)етил|-3-етил-8-(трифторметил)|(1,2,4)гриазоло-(4,3-а|піридин; 7-ЩК175)-1-(-2,4-дифторфеноксі)етил|-3-етил-8-(трифторметил)|1,2,4|гриазоло- 4,3-а|Іпіридин; 7-1-(2,4-дифторфеноксі)етил|-З-пропіл-8-«(трифторметил)|1,2,4|гриазоло- 4,3-а|Іпіридин;
З-етил-8-«трифторметил)-7-(17Н8)-1-(2,4,6-трифторфеноксі)етилі-(1,2,4)|триазоло- 4,3-а|Іпіридин;
З-етил-8-(трифторметил)-7-(175)-1-(2,4,6-трифторфеноксі)етиліІ-П1,2,4Ігриазоло- 4,3-а|Іпіридин; 7-МК178)-(2,4-дифторфеноксі)етил|-З-пропіл-8-«трифторметил)-(1,2,4)гриазоло- 4,3-а|Іпіридин і 7-К175)-(2,4-дифторфеноксі)етил|-З-пропіл-8-(трифторметил)-І(1,2,А)гриазоло- 4,3-а|Іпіридин.
В обсяг даного переліку включені їх стереоїзомерні форми, фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
В додатковому варіанті здійснення сполука може бути вибрана з гідрохлоридної солі 3-(циклопропілметил)- 7-1 5)-1-(2,4-дифторфеноксі)етил|-8- (трифторметил)|1,2,4Ітриазолої|4,3-а|піридину.
Ортостеричні агоністи то К2/лтоїЇШК2/3 комбінації за даним винаходом включають без обмеження, наприклад, ІМУ-404039; І У-2969822; І М-2934747; І У-379268; ЮСа-ІМ; І Х-354740;
І х-314582; 1и-544344; | У-2140023;
ЇМ-181837; 1-389795; 1м-446433; 1М-450477; 1-395756; 1 -566332; 1 -541850; 1ІМ- 2300559; І М-404040; І У-281223; І У-2979165; талаглюметад; МОе5З008; МОа50022; Мма5БзоО28; мазоо039;
(-)-2-окса-4-амінобіцикло|3.1.0)гексан-4,6-дикарбоксилат; (т)-4-аміно-2- сульфонілбіциклої|3.1.О|гексан-4,6-дикарбонову кислоту; (ж)-2-аміно-4-фторбіцикло-|3.1.0)гексан- 2,6-дикарбонову кислоту; 15,2К,55,65-2-аміно-6-фтор-4-оксобіцикло-І3.1.0|гексан-2,6- дикарбонову кислоту; 15,22,45,55,65-2-аміно-6-фтор-4-гідроксибіциклої|3.1.ОІгексан-2,6- дикарбонову кислоту; 15,2Е,3К,55,65-2-аміно-3-фторбіцикло|3.1.0)гексан-2,6-дикарбонову кислоту; 15,2К,35,55,65-2-аміно-6-фтор-3-гідроксибіциклоїЇ3.1.О|гексан-2,6-дикарбонову кислоту; (ж)-4-аміно-2-сульфонилбіцикло-І3.1.0Ігексан-4,6-дикарбонову кислоту; (ж)-2-аміно-4- фторбіциклої3.1.ОІгексан-2,6-дикарбонову кислоту; 15,2К,55,65-2-аміно-6б-фтор-4- оксобіциклоїЇ3.1.О|гексан-2,б-дикарбонову кислоту; 15,2К,45,55,65-2-аміно-6-фтор-4- гідроксибіциклоїЇ3.1.0Ігексан-2,6-дикарбонову кислоту; 15,2К,3К,55,65-2-аміно-3- фторбіциклої|3.1.0|гексан-2г,б-дикарбонову кислоту або 15,21,35,55,65-2-аміно-6-фтор-3- гідроксибіцикло-І3.1.0)гексан-2,6-дикарбонову кислоту.
Конкретна група агоністів тосЇШК2 включає І У-379268; ОСО-ІМ; І У-354740;
І У-404039; І М-2969822; І -2934747; І М-544344 та І М-2140023.
Ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу комбінації за даним винаходом, зокрема, додатково вибрані з агоністів, розкритих в УМО1997/18199 та
ММО2003/104217, включених в даний документ у повному їхньому обсязі. Конкретними розкритими у вказаних документах сполуками Є (-)-(18,45,55,65)-4-аміно-2- сульфонілбіцикло!ї3.1.0|-гексан-4,6-дикарбонова кислота (також відома як І У-404039) он о- 8о.Н в н Зх но. З о
МН» о або її сіль або сольват, та 2,2-діоксид (1Е,45,55,65)-4-І(25)-2-аміно-4- (метилтіо)-1-оксобутиліаміно|-2-тіабіцикло|3.1.О)гексан-4,6-дикарбонової кислоти (також відомий як І У-2140023 |(СА5 635318-55-7|) но но З о но Мн о ка 5 мн» / або її сіль або сольват, наприклад, її моногідрат.
Назви сполук за даним винаходом були складені відповідно до правил номенклатури, прийнятих Хімічною реферативною службою (С.А.5.), з використанням програмного забезпечення Адмапсед Спетіса! ОемеІортепі, Іпс. (версія продукту АСО/Мате 10.01.0.14105, жовтень 2006 р.). У випадку таутомерних форм складали назву представленої таутомерної форми структури. При цьому необхідно розуміти, що інша не представлена таутомерна форма також включена в обсяг даного винаходу.
Зо Позначення "Сз-залкіл", "Сі-залкіл" або "Сі-валкіл", що використовуються в даному документі як групи або частини групи, вказує на насичений, прямий або розгалужений вуглеводневий радикал, що має від 1 до 3, або від 1 до 4, або від 1 до 6 атомів вуглецю, такий як метил, етил, 1-пропіл, 1-метилетил, бутил, 1-метилпропіл, 2-метил-1-пропіл, 1,1-диметилетил, З-метил-1- бутил, 1-пентил, 1-гексил тощо.
Позначення "Сз-7циклоалкіл" або "Сзациклоалкіл" як групи або частини групи вказує на насичений, циклічний вуглеводневий радикал, що має від З до 7 або від З до 8 атомів вуглецю, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил.
Позначення "галогенід" або "галоген", що використовуються в даному документі як групи або частини групи, стосуються фтору, хлору, брому або йоду, при цьому фтор або хлор є переважними.
Позначення "моно- і полігалоген-Сі-залкіл" або "моно- і полігалоген-С:-алкіл" буде відповідно вказувати на С:-залкіл або С.-залкіл, як визначено раніше, заміщених 1, 2, З або, при наявності можливості, більшою кількістю атомів галогенів, як визначено раніше.
Передбачається, що термін "заміщений" в усіх випадках використання в даному винаході означає, якщо не зазначено інше або чітко не випливає з контексту, що один або декілька атомів водню, переважно від 1 до З атомів водню, більш переважно від 1 до 2 атомів водню, більш переважно 1 атом водню, на атомі або радикалі, позначених з використанням виразу "заміщений", є заміщеними вибраним із вказаної групи за умови, що не перевищується нормальна валентність і що заміщення дає в результаті хімічно стабільну сполуку, тобто сполуку, яка є достатньо стійкою, щоб витримати виділення з реакційної суміші до придатного ступеня чистоти і складання у терапевтичний засіб.
Термін "протиепілептичний засіб", що використовується в даному документі, якщо не зазначено інше, і скорочення "АЕЮ" будуть застосовуватися взаємозамінно з терміном "протисудомний засіб", і в контексті даного винаходу вони стосуються засобу, за допомогою якого можна лікувати, пригнічувати або попереджати судомну активність або іктогенез при введенні засобу суб'єкту або пацієнту.
Термін "ліганд, що являє собою білок синаптичних везикул 2А", що використовується в даному документі, якщо не вказано інше, і скорочення "ліганд 5М2А" будуть використовуватися взаємозамінно. Приклади лігандів 5М2А включають без обмеження сполуки, включені в публікації СВ 1039113, СВ 1309692, ЕР 1262036, ЕР 1806339, МО 2001/062726, 05 2002/094787, МО 2004/087658,иО0 2005/121082, УМО 2005/054188, МО 2006/128692, МО 2006/128693, МО 2007/065595, МО 2008/132139 ї МО 2008/132142, МО 2011/047860, МО 2012/143116 і МО 2012/143117. Придатні конкретні приклади лігандів 5М2А включають без обмеження леветирацетам, бриварацетам і селетрацетам.
Таким чином, у варіанті здійснення за даним винаходом ліганд 5М2А вибраний з леветирацетаму, бриварацетаму і селетрацетаму.
В конкретному варіанті здійснення лігандом 5М2А є леветирацетам.
В конкретному варіанті здійснення лігандом 5М2А є бриварацетам.
Способи одержання вищезазначених лігандів 5М2А відомі з літератури і розкриті, наприклад, в ЕР 1806339; в ЕР 0162036 і в ОВ 2225322 (леветирацетам); в УМО 01/62726 (бриварацетам); і в МО 2005/121082 (селетрацетам); таким чином, ці способи включені за допомогою посилання у повному їхньому обсязі.
В додатковому варіанті здійснення комбінація згідно з даним винаходом містить (а) ліганд
Зо ЗМ2А, вибраний з леветирацетаму або бриварацетаму; і (Б)
СЕЗ
Е сисо ду ме Ще
Е спол. Мо 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, переважно її хлористоводневу сіль, або її сольват.
В додатковому варіанті здійснення фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить (а) фармацевтично ефективну кількість леветирацетаму або бриварацетаму; і (Б) фармацевтично ефективну кількість
СЕЗ
Е сисо ду ме Ще
Е спол. Мо 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, переважно її хлористоводневу сіль, або її сольват.
В додатковому варіанті здійснення комбінація згідно з даним винаходом містить (а) фармацевтично ефективну кількість леветирацетаму або бриварацетаму; і (Б) фармацевтично ефективну кількість о с я (спол. Мо 2-а) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
В додатковому варіанті здійснення фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить (а) фармацевтично ефективну кількість леветирацетаму або бриварацетаму; і (Б) фармацевтично ефективну кількість о о і (спол. Мо 2-а) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
В додатковому варіанті здійснення комбінація згідно з даним винаходом містить (а) фармацевтично ефективну кількість леветирацетаму або бриварацетаму; і (Б) фармацевтично ефективну кількість о сі у бу і
Е (спол. Мо 25-а) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
В додатковому варіанті здійснення фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить (а) фармацевтично ефективну кількість леветирацетаму або бриварацетаму; і (Б) фармацевтично ефективну кількість о сі у бу і
Е (спол. Мо 25-а) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
В додатковому варіанті здійснення комбінація згідно з даним винаходом містить (а) фармацевтично ефективну кількість леветирацетаму або бриварацетаму; і (Б) фармацевтично ефективну кількість
ЕооМ-М
І У
Е М е їх 5
С
Е Р (спол. Мо 6-5) або її фармацевтично прийнятної солі, зокрема її хлористоводневої солі, або її сольвату.
В додатковому варіанті здійснення фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить (а) фармацевтично ефективну кількість леветирацетаму або бриварацетаму; і (Б) фармацевтично ефективну кількість
Е -щл/
І Х
Е М о їй 5
СХ,
Р Р (спол. Мо 6-5) або її фармацевтично прийнятної солі, зокрема її хлористоводневої солі, або її сольвату.
В додатковому варіанті здійснення комбінація згідно з даним винаходом містить (а) фармацевтично ефективну кількість леветирацетаму або бриварацетаму і (Б) фармацевтично ефективну кількість 1/-404039 або її фармацевтично прийнятної солі, зокрема її хлористоводневої солі, або її сольвату.
В додатковому варіанті здійснення фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить (а) фармацевтично ефективну кількість леветирацетаму або бриварацетаму; і (Б) фармацевтично ефективну кількість І У-404039 або її фармацевтично прийнятної солі, зокрема її хлористоводневої солі, або її сольвату.
В додатковому варіанті здійснення комбінація згідно з даним винаходом містить (а) фармацевтично ефективну кількість леветирацетаму або бриварацетаму; і (Б) фармацевтично ефективну кількість І У-2140023 або її фармацевтично прийнятної солі, або її сольвату, зокрема її моногідрату.
В додатковому варіанті здійснення фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить (а) фармацевтично ефективну кількість леветирацетаму або бриварацетаму; і (Б) фармацевтично ефективну кількість І М-2140023 або її фармацевтично прийнятної солі, або її сольвату, зокрема її моногідрату.
Комбінований продукт за даним винаходом, зокрема, фармацевтична композиція згідно з даним винаходом переважно призначена для лікування епілепсії і пов'язаних з нею розладів.
Необхідно розуміти, що деякі сполуки тоіШкК2, зокрема РАМ тоішК2г/сполуки-агоністи то|ШКа2 за даним винаходом і їх фармацевтично прийнятні адитивні солі та їх сольвати, можуть містити один або декілька хіральних центрів та існувати у вигляді стереоїізомерних форм.
Термін "сполука за даним винаходом", що використовується в даному документі, розуміють як такий, що включає сполуки РАМ тоїшКк2, зокрема сполуки формули ()/1-А)ЛІ-В) і сполуки- агоністи ток, які розкриті в даному документі, та їх солі і сольвати.
Як використовується в даному документі, будь-яка хімічна формула із зв'язками, показаними лише у вигляді безперервних ліній, а не у вигляді безперервних клиноподібних або пунктирних клиноподібних зв'язків, або іншим чином показана як така, що має конкретну конфігурацію (наприклад, К, 5) навколо одного або декількох атомів, охоплює кожен можливий стереоізомер або суміш двох або більше стереоізомерів.
Вище й нижче в даному документі терміни "сполука тоЇШК2 " та "НАМ тоїІшКк2г/сполука- агоніст тоІШК2" розуміють як такі, що включають їх стереоізомери і їх таутомерні форми. Вище
Зо й нижче в даному документі терміни "стереоіїзомери", "стереоізомерні форми" або "стереохімічно ізомерні форми" використовують взаємозамінно. Даний винахід включає всі стереоізомери сполук за даним винаходом або у вигляді чистого стереоізомеру, або у вигляді суміші двох або більше стереоізомерів. Енантіомери є стереоізомерами, які являють собою незбіжні дзеркальні відображення один одного. Суміш 1:11 пари енантіомерів являє собою рацемат або рацемічну суміш. Діастереомери (або діастереоїзомери) являють собою стереоіїзомери, які не є енантіомерами, тобто вони не співвідносяться як дзеркальні відображення. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, то замісники можуть бути в Е- або 7- конфігурації. Замісники в бівалентних циклічних (частково) насичених радикалах можуть перебувати або в цис-, або в транс-конфігурації; наприклад, якщо сполука містить двозаміщену циклоалкільну групу, то замісники можуть перебувати в цис- або транс-конфігурації. Таким чином, даний винахід включає енантіомери, діастереомери, рацемати, Е-ізомери, 2-ізомери, цис-ізомери, транс-ізомери та їх суміші в усіх випадках, якщо це можливо з точки зору хімії.
Значення всіх цих термінів, тобто енантіомери, діастереомери, рацемати, Е-ізомери, 2-ізомери, цис-ізомери, транс-ізомери та їх суміші, відомі спеціалісту в даній галузі. Абсолютну конфігурацію визначають згідно з системою Кана-Інгольда-Прелога. Конфігурація при асиметричному атомі визначається як К або як 5. Виділені стереоізомери, абсолютна конфігурація яких невідома, можуть бути позначені як (х) або (-) в залежності від напрямку, в якому вони обертають плоскополяризоване світло. Наприклад, виділені енантіомери, абсолютна конфігурація яких невідома, можуть позначатися як (ж) або (-) в залежності від напрямку, в якому вони обертають плоскополяризоване світло.
Якщо зазначають конкретний стереоіїзомер, це означає, що вказаний стереоізомер практично не містить інші ізомери, тобто зв'язаний з менше 50 95, переважно менше 20 95, більш переважно менше 10 95, ще більш переважно менше 5 95, зокрема менше 2 95 і найбільш переважно менше 195 інших ізомерів. Таким чином, якщо сполука тоїішКк2, наприклад, зазначена як (К), то це означає, що сполука практично не містить ізомер (5); якщо сполука то|ШК2, наприклад, зазначена як Е, то це означає, що сполука практично не містить ізомер 7; якщо сполука тоІШК2, наприклад, зазначена як цис, то це означає, що сполука практично не містить транс-ізомер.
Деякі сполуки тоШКа2 також можуть існувати в своїх таутомерних формах. З огляду на те, що такі форми можуть існувати, передбачається, що вони, хоча явно і не показані вищенаведеною формулою, включені в обсяг даного винаходу.
Внаслідок цього одна сполука може існувати як в стереоізомерних, так і в таутомерних формах.
Для застосування в медицині солі сполук за даним винаходом стосуються нетоксичних "фармацевтично прийнятних солей" (солей сполук за даним винаходом, де протиіїон є фармацевтично прийнятним). Проте інші солі можуть застосовувати для одержання або очищення сполук згідно з даним винаходом або їх фармацевтично прийнятних солей і можуть охоплювати кислоти і основи, які не є фармацевтично прийнятними. Усі солі, незалежно від того, чи є вони фармацевтично прийнятними чи ні, включені в обсяг даного винаходу.
Передбачається, що фармацевтично прийнятні адитивні солі кислот і основ, зазначені вище або нижче в даному документі, включають терапевтично активні нетоксичні форми солей приєднання кислот і основ, які можуть утворювати сполуки за даним винаходом. Придатні фармацевтично прийнятні солі таких сполук включають адитивні солі кислот, які можуть бути, наприклад, утворені шляхом змішування розчину сполуки з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, такої як, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогенводневі кислоти, наприклад, хлористоводнева або бромистоводнева кислота, сірчана, азотна, фосфорна та інші кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, пропіонова, гідроксіоцтова, молочна, піровиноградна, щавлева (тобто етандикислота), малонова, бурштинова (тобто бутандикислота), малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, п-толуолсульфонова, цикламова, саліцилова, п- аміносаліцилова, памова та ін. кислоти. | навпаки, зазначені форми солей можна перетворювати на форму вільної основи шляхом обробки відповідною основою. Крім того, якщо сполуки за даним винаходом несуть кислотний фрагмент, то їх придатні фармацевтично прийнятні солі можуть включати органічні і неорганічні основи. Відповідні форми основних солей включають, наприклад, солі амонію, солі лужних та лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію тощо, солі органічних основ, наприклад, первинних, вторинних і третинних аліфатичних і ароматичних амінів, таких як метиламін, етиламін, пропіламін, ізопропіламін, чотири ізомери бутиламіну, диметиламін, диетиламін, диетаноламін, дипропіламін, диізопропіламін, ди-н-бутиламін, піролідин, піперидин, морфолін, триметиламін, триетиламін, трипропіламін, хінуклідин, піридин, хінолін та ізохінолін; солі бензатину, М-метил-О-глюкаміну, гідрабаміну, а також солі амінокислот, таких як, наприклад, аргінін, лізин тощо. І навпаки, форми солей можна перетворювати на форму вільної кислоти шляхом обробки кислотою.
Термін "сольват" включає адитивні форми розчинника, а також їх солей, які можуть утворювати сполуки формули (І). Прикладами таких адитивних форм розчинника є, наприклад, гідрати, алкоголяти тощо.
Одержання сполук формули (І-В)
Сполуки формули (І-В) згідно з даним винаходом загалом можна одержувати за допомогою послідовності стадій, кожна з яких відома спеціалісту в даній галузі. Зокрема, сполуки можна одержувати згідно з наступними способами синтезу.
Сполуки формули (І-В) можна синтезувати у вигляді рацемічних сумішей енантіомерів, які можна відділити один від одного відповідно до відомих з рівня техніки процедур розділення.
Рацемічні сполуки формули (І-В) можна перетворювати у відповідні форми діастереомерних солей за допомогою реакції з придатною хіральною кислотою. Зазначені форми діастереомерних солей потім розділяють, наприклад, за допомогою селективної або фракціонної кристалізації, а енантіомери звідти виділяють за допомогою лугів. Альтернативний спосіб розділення енантіомерних форм сполук формули (І-В) включає рідинну хроматографію або надкритичну рідинну хроматографію (ЗЕС) із застосуванням хіральної нерухомої фази.
Зазначені чисті стереохімічно ізомерні форми також можна одержувати з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних вихідних матеріалів за умови, що реакція протікає стереоспецифічно.
А. Одержання кінцевих сполук формули (1-В)
Кінцеві сполуки формули (І-В) можна одержувати шляхом реакції проміжної сполуки формули (ІІ) зі сполукою формули (ІІ) відповідно до схеми реакції (1), цю реакцію здійснюють в умовах класичної реакції Міцунобу. Реакцію переважно проводять з фосфіном і естером або амідом азодикарбонової кислоти в тетрагідрофурані, 1,4-діоксані, діетиловому етері, толуолі, бензолі, дихлорметані або їхніх сумішах при від -30 до 150 "С при термічному нагріванні або під бо впливом мікрохвильового випромінення. Фосфінами, які часто використовуються, є трифенілфосфін і трибутилфосфін, які зазвичай комбінують з диметилазодикарбоксилатом, діетилазодикарбоксилатом, діззопропілазодикарбоксилатом, ди-(4- хлорбензил)азодикарбоксилатом, дибензилазодикарбоксилатом, ди-трет- бутилазодикарбоксилатом, біс-(диметиламідом) азодикарбонової кислоти, дипиперідидом азодикарбонової кислоти або диморфолідом азодикарбонової кислоти. На схемі реакції (1) всі змінні є такими, які визначені в формулі (І-В).
Схема реакції 1 он М 2 Е М-
Е 0Мм-М (вх КТ й й / У. 1 ! ХМ в в (І) Е М
Е | М --------кЕп но у-б 2 о - (Кк
І-В (В (в)
В. Одержання проміжних сполук
Експериментальна процедура 2
Проміжні сполуки формули (Ії) можна одержати шляхом, коли проміжну сполуку формули (ІМ) піддають умовам, відомим спеціалістам в даній галузі. Це проілюстровано на схемі реакції (2), де всі змінні визначені так, як зазначено в даному документі вище. Способи здійснення даних перетворень добре відомі спеціалістам в даній галузі. Обробка альдегіду формули (ІМ) металорганічною сполукою, такою як метиллітій або бромід метилмагнію, в результаті дає сполуку формули (Ії). Придатним розчинником для даної реакції є сетер, такий як тетрагідрофуран, і реакцію зазвичай здійснюють при температурі від -78 "С до 40 С. На схемі реакції 2 все змінні є такими, які визначено в формулі (І-В).
Схема реакції 2
Е М-М
Е М-М Е Х
Е Ї '
Е ГИ мМемах Е | я -я Я 5 5 хЯх35 5 3 ' (' (х 35 о | я но р
Нн (М) (Б)
Експериментальна процедура З
Проміжні сполуки згідно формули (ІМ) можна одержати за допомогою реакції проміжної сполуки формули (М) в умовах дигідроксилювання і окиснювального розщеплення, які відомі спеціалістам в даній галузі і можуть бути реалізовані, наприклад, за допомогою оксону, тетраоксиду осмію. Спосіб можна необов'язково здійснювати в розчиннику, такому як 1,4- діоксан, вода, і, як правило, при температурах від приблизно -100 "С до приблизно 100 20.
Короткий опис таких способів можна знайти в "Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапетогптацйопв", УСН
РибріїзНегз, (1989), В.С. агосК, рр.595-596. Це проілюстровано на схемі реакції (3), де всі змінні визначені так, як зазначено в даному документі вище.
Зо Схема реакції З воО0М-М Е Мм-М
Е / 1 Е / хХ в 1
Е бак Е я сх дб - - ть о -йб н (М) (ІМ) .
Експериментальна процедура 4
Проміжні сполуки згідно формули (М) можна одержати за допомогою реакцій сполучення, таких як реакції Стілле або Судзукі, проміжної сполуки формули (МІ) зі сполукам формули (МІЇ) в умовах, відомих спеціалістам в даній галузі Спосіб можна необов'язково здійснювати в розчиннику, такому як 1,4-діоксан, вода, і, як правило, при температурах від приблизно к.т. до приблизно 200 "С в присутності основи. Це проілюстровано на схемі реакції (4), де всі змінні визначені, як зазначено в даному документі вище, де М являє собою триалкілолово, боронову кислоту або боронатний естер, і присутній паладієвий каталізатор, а галоген являє собою хлор, бром або йод.
Схема реакції 4 м
ЕоомАМ о Ром-М
Е я я
Ди ПИ Ав о - ж о- но галоген
Пападієвни катапізатор ;
З. гл ,
Експериментальна процедура 5
Проміжні сполуки згідно формули (МІ) можна одержати з дотриманням процедур, відомих з рівня техніки, шляхом циклізації проміжної сполуки формули (МІ) у присутності засобу для галогенування, такого як, наприклад, оксихлорид фосфору (М) (РОСІв»), у придатному розчиннику, такому як, наприклад, дихлоретан, при перемішуванні під впливом мікрохвильового випромінення протягом придатного періоду часу, який дозволяє завершити реакцію, наприклад, 5 хв. при температурі 140-200 С. На схемі реакції (5) КЕ" визначений як у формулі (І-В), а галогеном є хлор, бром або йод.
Схема реакції 5 осв! їн Е М-А-М
Е Е НМ Е г Хв ши рт с щ гапоген й сл Тл
Експериментальна процедура 6
Проміжні сполуки формули (МІ) можна одержати відповідно до процедур, відомим з рівня техніки, шляхом реакції гідразинової проміжної сполуки формули (ІХ) з галогенангідридами формули (Х). Реакцію можна здійснювати з використанням інертного розчинника, такого як, наприклад, ОСМ, в присутності основи, такої як, наприклад, триетиламін, наприклад, при к.т. протягом придатного періоду часу, який дозволяє завершити реакцію, наприклад, 20 хв. На схемі реакції (6) КЕ! визначений як в формулі (І-В).
Схема реакції 6 ос ян, о) т ; р вонм
Кк СІ Е че -
С С
(х) (МІН)
Експериментальна процедура 7
Проміжні сполуки формули (ІХ) можна одержати шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХІ) з гідразином відповідно схеми реакції (7), цю реакцію здійснюють в придатному реакційно- інертному розчиннику, такому як, наприклад, етанол, ТНЕ або 1,4-діоксан, в таких температурних умовах, як, наприклад, нагрівання реакційної суміші, наприклад, при 160 С під впливом мікрохвильового опромінення протягом 30 хв. Або шляхом класичного термічного
Зо нагрівання при 70 "С протягом 16 год. На схемі реакції (7) галоген являє собою хлор, бром або йод.
Схема реакції 7 талотен кг ве ню:
Е ом ішнНе шо Р,
С дО гро їх, шо
Експериментальна процедура 8
Проміжні сполуки формули (ХІ) можна одержати за допомогою реакції проміжної сполуки формули (ХІІ) з бензиловим спиртом відповідно до схеми реакції (8), цю реакцію здійснюють у придатному реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, М,М-диметилформамід, у присутності придатної основи, такої як, наприклад, гідрид натрію, при к.т. протягом придатного періоду часу, що дозволяє завершити реакцію, такого як, наприклад, 1 год. На схемі реакції (8) галоген являє собою хлор, бром або йод.
Схема реакції 8 ро Татоген Е гапоген
Е Е тапоганосчояя пи С до
ХВ ЇХ
10 .
Експериментальна процедура 9
Проміжні сполуки формули (ХІІ) можна одержати за допомогою реакції проміжної сполуки формули (ХІІ) з придатним трифторметилювальним засобом, таким як, наприклад, метиловий естер фторсульфонілідифтор)оцтової кислоти, відповідно до схеми реакції (9). Цю реакцію здійснюють в придатному реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, М,М- диметилформамід, у присутності придатного засобу для сполучення, такого як, наприклад, йодид міді(І), в таких температурних умовах, як, наприклад, нагрівання реакційної суміші, наприклад, при 160 "С під впливом мікрохвильового випромінення протягом 45 хв. На схемі реакції (9) галоген являє собою хлор, бром або йод.
Схема реакції 9 тапотен Е а о Е талоген о ви Е ; -щ МВ-Щ 62666 галогяв галоген що їХхНО ос
Вихідні матеріали згідно сполук формул (Ії), (МІ), «Х) або (ХІІЇ) являють собою сполуки, які є комерційно доступними або можуть бути одержані згідно з традиційними процедурами реакцій, що загальновідомі спеціалістам в даній галузі.
Термін "композиція", що використовується в даному документі, призначений для охоплення продукту, який містить визначені інгредієнти у визначених кількостях, а також будь-якого продукту, який одержують прямо або опосередковано, в результаті комбінування визначених інгредієнтів у визначених кількостях.
Термін "суб'єкт", що використовується в даному документі, стосується тварини, переважно
Зо ссавця, найбільш переважно дорослої людини, дитини або немовля, які є або були об'єктом лікування, дослідження або експерименту.
Термін "терапевтично ефективна кількість", що використовується в даному документі, означає таку кількість активної сполуки або фармацевтичного засобу, які викликають біологічну або медичну відповідь в системі тканин у тварини або людини, який є необхідним досліднику, ветеринару, лікарю або іншому клініцисту, що включає полегшення одного або декількох симптомів захворювання або розладів, які піддають лікуванню; та/або зменшення важкості одного або декількох симптомів захворювання, яке піддають лікуванню.
Комбінація сполук (а) ліганду 5М2А ії (Б) позитивного алостеричного модулятора ("РАМ") метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("тоІшШКк2") або їх фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або ортостеричного агоніста метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, незалежно від того, чи вводять сполуки (а) і (Б) одночасно, окремо або послідовно, може спричинювати більш сприятливий ефект у порівнянні з ефектом сполук (а) або (Б), що вводяться окремо. Зокрема, може спостерігатися щонайменше один сприятливий ефект, наприклад, взаємне підсилення ефекту сполук (а) і (б), ефект, що перевищує адитивний, зокрема, синергічний ефект; додаткові сприятливі ефекти включають, наприклад, значне зниження ефективної дози для комбінації (а) і (Б); додатковий терапевтичний ефект, який не спостерігається для будь-якої із сполук (а) або (Б) окремо, більш сприятливий профіль побічних ефектів, або комбінований терапевтичний ефект при неефективному дозуванні одного з (а) і (б) або як першої, так і другої сполуки.
Як визначено в контексті даної заявки вираз "фіксоване співвідношення доз (а) ліганду, який являє собою білок синаптичних везикул 2А, та (Б) сполуки формули (І), що становить 1:1, розраховане по значенням ЕЮОво для окремих сполук (а) і (Б)" стосується композицій, які містять сполуки (а) і (Б) в дозі, що відповідає 50 95 відносної дози ЕЮОзо для сполук (а) і (Б) окремо або величині, кратній такому фіксованому співвідношенню доз. Термін "фіксоване співвідношення доз (а) ліганду, який являє собою білок синаптичних везикул 2А: (Б) сполуки формули (І), яке становить 3:1, розраховане по значенням ЕЮво для окремих сполук (а) і (Б)", стосується композицій, які містять (б) сполуку формули (І) в дозі, що відповідає 75 95 відносної дози ЕЮбо, і сполуку (а) в дозі, що відповідає 25 95 відносної дози ЕЮзхо для сполуки (а), або величині, що кратна такому фіксованому співвідношенню доз, тощо.
Таким чином, в другом варіанті здійснення за даним винаходом (а) ліганд 5М2А і (р) сполука формули (І) є присутніми в фармацевтичній композиції при фіксованому співвідношенні доз (а):(Б) від приблизно 1:10 до приблизно 10:1, переважно від приблизно 1:5 до приблизно 5:1, більш переважно від приблизно 1:3 до приблизно 3:11, в другому варіанті здійснення від приблизно 1:1 до приблизно 3:1; в альтернативному варіанті здійснення 1:3; в ще одному варіанті здійснення 1:1; в додатковому варіанті здійснення 3:1; де фіксоване співвідношення доз розраховане по значенням ЕОзо для окремих сполук (а) і (Б).
При цьому даний винахід направлено на котерапію або комбіновану терапію, яка передбачає введення (а) ліганду, який являє собою білок синаптичних везикул 2А ("ЗМ2А"); та (Б) РАМ то|ІшК2г/сполуки-агоніста тоШК2, зокрема сполуки формули (1)ЛІ-А)ДІ-В), які визначено
Зо в даному документі, при цьому фармацевтична або терапевтично ефективна кількість повинна означати таку кількість комбінації взятих разом засобів, при якій комбінований ефект викликає необхідну біологічну або медичну реакцію. Наприклад, терапевтично ефективна кількість при котерапії, що передбачає введення (а) ліганду 5М2А, який визначений в даному документі, та (Б) РАМ то|ІшК2г/сполуки-агоніста тоШК2, зокрема сполуки формули (1)ЛІ-А)ДІ-В), які визначено в даному документі, може бути кількістю (а) ліганду 5М2А, який визначений в даному документі, і кількістю (6) РАМ тс Кк2/сполуки-агоніста тоШКк2, зокрема сполуки формули ()/1І-А)ДІ-В), які при спільному або послідовному прийомі спричинюють комбінований ефект, який є терапевтично ефективним. Додатково спеціаліст в даній галузі визнає, що у випадку котерапії терапевтично ефективною кількістю, як у вищеописаному прикладі, кількість РАМ то К2/сполуки-агоніста тоішШК2, зокрема, сполуки формули (0)/1І-А)ЛІ-В), та/або кількість придатного ліганду 5М2А окремо може бути або може не бути терапевтично ефективною.
Даний винахід пропонує способи попередження або лікування, які передбачають призначення суб'єкту, який потребує цього, котерапії терапевтично ефективною кількістю ліганду ЗМ2А і терапевтично ефективною кількістю РАМ тоїІшКк2/сполуки-агоніста тека, зокрема сполуки формули ()/Л1І-А)ЛДІ-В), яка описана в даному документі. Для досягнення даної мети сполуки або композиції за даним винаходом необхідно застосовувати у правильних терапевтично ефективній кількості або дозі, які описані нижче.
Оптимальні дозування і схеми лікування, які необхідно призначати, можуть з легкістю визначити спеціалісти в даній галузі, і вони будуть змінюватися в залежності від конкретної сполуки, яка застосовується, способу введення, активності препарату і прогресування хворобливого стану. Крім того, фактори, пов'язані з конкретним пацієнтом, якого піддають лікуванню, у тому числі вік, вага, харчовий раціон і час введення будуть обумовлювати необхідність у корегуванні дозувань.
Спеціаліст в даній галузі зрозуміє, що терапевтично ефективне дозування сполук за даним винаходом може включати повторні дози в рамках подовженої схеми лікування, які будуть забезпечувати клінічно значущі результати.
Кількості РАМ то|ІшКк2г/сполуки-агоніста тошкК2, зокрема сполуки формули ()Х1І-А)ЛІ-В), в комбінаціях за даним винаходом, які вводять щодобово, можуть варіювати від приблизно 0,01 до приблизно 2000 мг. Приклади добових кількостей сполуки формули (Х1-А)ЛІ-В) становлять 60 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 750 та
1000 міліграмів для симптоматичного регулювання дозування для пацієнта, який підлягає лікуванню. Ефективну кількість лікарського засобу, як правило, вводять при рівні дозування від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 150,0 мг/кг ваги тіла на добу або в будь-якому діапазоні в межах даного діапазону. Переважно діапазон становить від приблизно 0,1 до приблизно 100,0 мг/кг ваги тіла на добу, більш переважно від приблизно 0,5 мг/кг до приблизно 50 мг/кг, більш переважно від приблизно 1,0 до приблизно 25,0 мг/кг ваги тіла на добу. Сполуки можна вводити по схемі 1, 2, З або 4 рази на добу. Кількості ліганду 5М2А, які вводять щодобово, можуть варіювати від приблизно 0,01 до приблизно 7000 мг, переважно будуть становити від 250 до 5000 мг або більш переважно будуть становити від 500 до 3000 мг. Прикладами добової кількості ліганду 5М2А є 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500, 750, 1000, 1500 і 3000 міліграмів для симптоматичного регулювання дозування у пацієнта, який підлягає лікуванню. Ефективну кількість лікарського засобу, як правило, вводять при рівні дозування від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 150,0 мг/кг ваги тіла на добу або в будь-якому діапазоні в межах даного діапазону. Переважно діапазон становить від приблизно 0,1 до приблизно 100,0 мг/кг ваги тіла на добу, більш переважно від приблизно 0,5 мг/кг до приблизно 50 мг/кг, більш переважно від приблизно 1,0 до приблизно 25,0 мг/кг ваги тіла на добу. Сполуки можна вводити по схемі 1, 2, З або 4 рази на добу. Всі кількості, які згадують в даному і наступних абзацах, стосуються вільної форми (тобто несольової форми). Наведені вище значення представляють еквіваленти вільної форми, тобто величини вільної форми, які будуть вводитися. При введенні солей кількості необхідно розрахувати в залежності від співвідношення молекулярних мас форми солі і вільної форми.
Зазначені вище щодобові дози розраховані для середньої ваги тіла, яка становить приблизно 70 кг, і повинні бути перераховані у випадку застосування в педіатрії або при застосуванні щодо пацієнтів із суттєвим відхиленням ваги тіла.
Дозування можуть бути представлені у вигляді однієї, двох, трьох або чотирьох або більше частин дози, які вводять через визначені інтервали протягом дня. Дозування, що використовується, переважно відповідає добовій кількості РАМ тосіІшК2г/сполуки-агоніста тошКк2, зокрема сполуки формули ()ЛІ-А)ЛІ-В), або ліганду 5М2А, зазначеного вище, або частині його дози, такої як його 1/2, 1/3, 1/4. Лікарська форма може містити РАМ
Зо то К2/сполуку-агоніст тоїІшКк2, зокрема сполуку ()ЛІ-А)ЛІ-В), або ліганд 5М2А, або обидві сполуки разом у кількості, яка дорівнює діапазонам або кількостям, згаданим у попередніх абзацах, наприклад, лікарська форма може містити 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 150 мг або 200 мг
РАМ/сполуки-агоніста тоіШК2, зокрема сполуки (ОХІ-А)ЛІ-В), 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг або 250 мг ліганда ЗМ2А, або в окремих складах, або в комбінованих складах. В одному варіанті здійснення РАМ то К2/сполуку-агоніст тоІшШкК2, зокрема сполуку формули (І)/1І-А)ДІ-В), вводять один раз на добу (д.4.), зокрема у вигляді однієї дози на добу, а ліганд 5М2А вводять один раз на добу або два рази на добу (д.а. або б.і.а.), зокрема у вигляді однієї або двох доз на добу. У випадку, коли обидві сполуки підлягають введенню один раз на добу, це можна здійснювати шляхом введення двох окремих доз, одну з РАМ тоїІшК2г/сполукою-агоністом тошК2, зокрема із сполукою формули (І)/ЛІ-А)ЛІ-В), одну з лігандом ЗМ2А, або шляхом введення комбінованої дози, що містить РАМ то|ІшК2/сполуку-агоніст тоШК2, зокрема сполуку формули (І)Х1І-А)ДІ-В), і ліганд 5М2А.
Комбінації за даним винаходом можна вводити один, два, три, чотири або у випадку необхідності багато раз на добу. В одному варіанті здійснення комбінацію вводять один раз на добу. В другому варіанті здійснення комбінацію вводять два рази на добу або три рази на добу.
Введення доз можна здійснювати за допомогою окремих лікарських форм, тобто за допомогою лікарських форм, що містять тільки РАМ то Кк2/сполуку-агоніст тоШКк2, зокрема сполуку формули ()ЛІ-А)ДІ-В), або тільки ліганд 5М2А; або за допомогою комбінованих лікарських форм, що містять активні інгредієнти РАМ то Кк2/сполуку-агоніст то/ШКк2, зокрема сполуку формули (ОХІ-А)ДІ-В), і ліганд 5М2А. Також можна застосовувати поєднання застосування комбінованої лікарської форми і застосування окремих лікарських форм. Лікарські форми, які можна вводити, описані далі в даному документі, при цьому лікарські форми для перорального застосування, зокрема, таблетки або капсули, є переважними.
Активні інгредієнти можуть бути складені в фармацевтичні композиції або окремо, або як комбінована фармацевтична композиція. В останньому випадку одержують фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість РАМ тоіШК2г/сполуки-агоніста тошКк2, зокрема сполуки формули (І)/ЛІ-А)ЛІ-В) або її фармацевтично прийнятної солі, та ліганду ЗМ2А, при цьому вищезазначене є таким, як вказано в даному документі, і фармацевтично прийнятний носій.
В додатковому аспекті даний винахід стосується способу одержання фармацевтичної композиції, описаної в даному документі, який передбачає ретельне перемішування фармацевтично прийнятного носія з терапевтично ефективною кількістю РАМ тої К2г/сполуки- агоніста тоїШКк2, зокрема сполуки формули ()ХІ-А)ЛІ-В) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, і терапевтично ефективною кількістю щонайменше одного ліганду ЗМ2А.
Комбінації, представлені в даному документі, також можуть бути складені у вигляді комбінованого препарату для одночасного, окремого або послідовного застосування в попередженні або лікуванні епілепсії і пов'язаних з нею розладів, невропатичного болю, мігрені або стійкого головного болю, біполярних і пов'язаних з ними розладів, в нейропротекції або в попередженні епілептогенезу. В такому випадку РАМ то К2г/сполуку-агоніст тоїШК2, зокрема сполуку формули ()/ЛІ-А)ЛІ-В), складають в фармацевтичну композицію, яка містить інші фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, а ліганд 5М2А складають окремо в фармацевтичну композицію, яка містить інші фармацевтично прийнятні допоміжні речовини.
Кажучи умовно, ці окремі фармацевтичні композиції можуть бути частиною набору для одночасного, окремого або послідовного застосування.
Окремі компоненти комбінації за даним винаходом можна вводити одночасно або окремо в різні моменти часу протягом курсу терапії або паралельно в розділених або одиничних комбінованих формах.
З урахування вищезазначеного, РАМ тої К2г/сполуки-агоністи тоїШКк2, зокрема сполуки формули (І)/1І-А)ЛІ-В), і ліганд ЗМ2А, окремо або в комбінації, можуть бути складені в окремі придатні для введення фармацевтичні композиції. В цих композиціях терапевтично ефективну кількість конкретної сполуки або обох сполук об'єднують з фармацевтично прийнятним носієм, причому носій може набувати широкого різноманіття форм в залежності від необхідної для введення форми препарату. Фармацевтичні композиції можуть бути одержані у вигляді лікарських препаратів для перорального, парентерального (в тому числі підшкірного (5.с.), внутрішьом'язового (і1т.) їі внутрішньовенного (і.м.)), ректального, трансдермального, трансбукального або інтраназального введення. Також можна одержати фармацевтичні композиції для введення безпосередньо в нервову систему шляхами, в том числі без обмеження шляхом інтрацеребрального, інтравентрикулярного, інтрацеребровентрикулярного,
Зо інтратекального, інтрацистернального, інтраспінального та/або периспінального шляхів за допомогою доставки через голки та/або катетери для інтракраніального або інтравертебрального введення за допомогою насосних пристроїв або без них. Придатні композиції для перорального введення включають порошки, грануляти, агрегати, таблетки, пресовані або вкриті оболонкою пілюлі, драже, саше, тверді або желатинові капсули, сиропи і суспензії. Придатні композиції для парентерального введення включають водні або неводні розчини або емульсії, у той час як придатні композиції для ректального введення включають супозиторії з гідрофільним або гідрофобним наповнювачем. Для місцевого введення можна використовувати придатні системи трансдермальної доставки, а для назальної доставки можна використовувати придатні аерозольні системи доставки.
Наприклад, при одержані композицій для перорального введення можна використовувати будь-яке звичайне фармацевтичне середовище, таке як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти тощо, у випадку рідких композицій для перорального введення, таких як суспензії, сиропи, еліксири, емульсії і розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, змащувальні речовини, зв'язувальні речовини, розрихлювачі тощо, у випадку твердих композицій. У випадку композицій для парентерального введення носій буде, як правило, містити стерильну воду, щонайменше в значному ступені, хоча туди можна додати інші інгредієнти, такі як солюбілізатори, емульгатори або додаткові допоміжні речовини. Можуть бути одержані розчини для ін'єкцій, в яких носій містить сольовий розчин, розчин глюкози або суміш обох з них. Також можна одержати суспензії для ін'єкцій, у випадку яких можна використовувати придатні рідкі носії, суспендувальні засоби тощо. Також включені препарати в твердій формі, які призначені для перетворення безпосередньо перед застосуванням в препарати в рідкій формі, такі як порошки для розчинення. В композиціях, придатних для підшкірного введення, носій необов'язково містить засіб, підсилювач проникнення через шкіру та/або змочувальний засіб, необов'язкового об'єднаний з придатними сумісними із шкірою добавками в незначних кількостях. Сполука РАМ то К2г/сполука-агоніст тоЇШК2, зокрема сполука формули ()Х1-А)ДІ-
В), або ліганд 5М2А або їх комбінації також можна вводити за допомогою пероральної інгаляції або інсуфляції складів, придатних для даного типу введення, таких як розчин, суспензія або сухий порошок. Придатні фармацевтичні композиції для введення в формі аерозолів або спреїв являють собою, наприклад, суспензії РАМ тон К2г/сполуки-агоніста тоїіШК2, зокрема сполуки бо формули ()ЛХІ-А)І-В), або ліганду 5М2А, або як у фармацевтично прийнятному рідкому носії,
Зо такому як етанол або вода, або їх суміш. За необхідності склад може також додатково містити інші фармацевтичні допоміжні речовини, такі як поверхнево-активні речовини, емульгатори і стабілізатори, так же як і діючу речовину. Такий препарат зазвичай містить активну сполуку в концентрації від приблизно 0,1 до 50 95, зокрема від приблизно 0,3 95 до З 95 за вагою.
Фармацевтичні композиції можуть містити активний інгредієнт сполуку РАМ то К2г/сполуку- агоніст тоШКк2, зокрема сполуку формули ()/1І-А)ЛІ-В), або ліганд ЗМ2А, або обидві складові в комбінації в концентрації від приблизно 0,1 96 до приблизно 50 95, або від приблизно 1 95 до приблизно 3095, або від приблизно З 95 до приблизно 2095, або від приблизно 595 до приблизно 20 95, при цьому всі відсотки зазначені за вагою, причому сумарно всі компоненти у вказаних фармацевтичних композиціях не перевищують 100 95. В композиціях, які містять обидві сполуки, сполуку РАМ тоїІшК2г/сполуку-агоніст тсІШК2, зокрема сполуку формули (І)/І1-
А)ДІ-В), та ліганд 5М2А, сполука РАМ тоїшКк2г/сполука-агоніст тошК2, зокрема сполука формули ()/ХІ-А)І-В) присутня в концентрації від приблизно 0,1 95 до приблизно 50 95, або від приблизно 195 до приблизно 3095, або від приблизно З 95 до приблизно 20 95, або від приблизно 5 95 до приблизно 20 95; а ліганд З5М2А присутній в концентрації від приблизно З 95 до приблизно 50 95, або від приблизно 595 до приблизно 5095, або від приблизно 1095 до приблизно 50 95, або від приблизно 1095 до приблизно 40 95, або від приблизно 10 95 до приблизно 30 95, причому сумарно всі компоненти у вказаних фармацевтичних композиціях не перевищують 100 95.
Фармацевтичні композиції можуть бути умовно представлені в стандартній лікарській формі для простоти введення і рівномірності дозування. Приклади включають таблетки (зокрема таблетки з насічкою або вкриті оболонкою), капсули, пігулки, супозиторії, пакетики з порошком, облатки, розчини або суспензії для ін'єкцій тощо, а також їх сукупність. Інтерес являють тверді лікарські форми для перорального введення, такі як таблетки або капсули.
Тверді лікарські форми у формі стандартної дози можуть бути упаковані в будь-яку відому упаковку, при цьому блістерна упаковка є переважною, зокрема, для таблеток і капсул. Якщо
РАМ то|ІшКк2г/сполука-агоніст тоїШК2, зокрема сполука формули ()/Л1І-А)ЛДІ-В), і ліганд ЗМ2А складені окремо, вони можуть бути упаковані в окремі блістери, але один блістер може також містити форми стандартної дози РАМ тоішК2г/сполуки-агоністу тоішК2, зокрема сполуки
Зо формули ()1-А)ДІ-В), і ліганду 5М2А, наприклад, один ряд з одиницями РАМ то Кк2г/сполуки- агоніста тоЇШКк2, зокрема сполуки формули ()/Л1І-А)ДІ-В), а інший з лігандом 5М2А. Інші варіанти також є можливими.
Комбінації за даним винаходом можна застосовувати для лікування або попередження епілепсії і пов'язаних з нею розладів, невропатичного болю, мігрені або стійкого головного болю, біполярних і пов'язаних з ними розладів; або їх можна застосовувати як нейропротектор або для попередження епілептогенезу.
Передбачається, що термін "лікування", що використовується в даному документі, стосується всіх способів, яка можуть передбачати уповільнення, порушення, пригнічування або зупинення прогресування хвороби або полегшення симптомів, але необов'язково означає повне усунення всіх симптомів.
В контексті даної заявки, якщо не зазначено інше, терміни "епілепсія і пов'язані з нею розлади" або "епілепсія або пов'язаний з нею розлад" будуть означати будь-який розлад, під час якого суб'єкт (переважно доросла людина, дитина або немовля) зазнає один або декілька епілептичних нападів та/або нападів тремору. Прийнятні приклади включають без обмеження епілепсію (в тому числі, без обмеження, локалізаційно-обумовлені форми епілепсії, генералізовані форми епілепсії, форми епілепсії як з генералізованими, так і з локальними нападами тощо), парціальні напади з генералізацією або без неї, міоклоничні напади, первинні генералізовані тоніко-клонічні напади, особливо у пацієнтів з ідіопатичною генералізованю епілепсією, напади, асоційовані з синдромом Леннокса-Гасто, напади як ускладнення захворювання або стану (як, наприклад, напади, асоційовані з енцефалопатією, фенілкетонурією, ювенільною формою хвороби Гоше, прогресуючою міоклонічною епілепсією
Лундборга, інсультом, травмою голови, стресом, гормональними змінами, вживанням лікарських засобів або відміною лікарських засобів, вживанням алкоголю або відміною алкоголю, депривацією сну, лихоманкою, інфекцією тощо), епілептичний статус (судомний або безсудомний), есенціальний тремор, синдром неспокійних кінцівок. Розлад переважно вибрано з епілепсії (незалежно від типу, першопричини або походження), есенціального тремору або синдрому неспокійних кінцівок. Більш переважно, розлад являє собою епілепсію (незалежно від типу, першопричини або походження) або есенціальний тремор. Конкретним прикладом епілепсії є рефрактерна епілепсія, яку також називають епілепсією, стійкою до лікування або бо терапії. Цей термін часто використовується, якщо застосування пацієнтами трьох або більше протиепілептичних лікарських засобів (АЕС) не дало результату. Рефрактерна епілепсія також включає рефрактерну парціальну епілепсію і рефрактерну генералізовану епілепсію (в тому числі ідіопатичну або симптоматичну).
Термін "невропатичний біль", що використовується в даному документі, включає біль в результаті хронічних або виснажувальних станів або розладів. Хронічні або виснажливі стани чи розлади, які можуть призвести до невропатичного болю, включають без обмеження больову форму діабетичної периферичної нейропатії, постгерпетичну невралгію, тригемінальну невралгію, постінсультний біль, біль, асоційований з розсіяним склерозом, біль, асоційований з невропатіями, такий як при ідіопатичній або посттравматичній невропатії і мононевриті, невропатичний біль, асоційований з ВІЛ, невропатичний біль, асоційований з раком, невропатичний біль, асоційований з каналом зап'ястка, біль, асоційований з ушкодженням спинного мозку, комплексний регіональний больовий синдром, невропатичний біль, асоційований з фіброміалгією, люмбарний і цервікальний біль, рефлекторну симпатичну дистрофію, синдром фантомного болю та інші больові синдроми, асоційований з хронічними і виснажливими станами.
Термін "мігрень", що використовується в даному документі, буде означати хронічний, епізодичний і виснажувальний клінічний стан, який діагностують по наявності середньо-важких пульсуючих односторонніх головних болів, які тривають від 4 до 72 год., який включає мігрень без аури і мігрень з аурою. Термін "мігрень без аури", що використовується в даному документі, буде вказувати щонайменше на п'ять нападів, що відповідають наступним критеріям: (а) напад головного болю триває від 4 до 72 годин з головним болем, який має щонайменше дві з наступних особливостей: одностороння локалізація, пульсуючий характер, помірна або важка інтенсивність з безпосереднім впливом на активності в повсякденному житті і погіршення стану при підйомі по сходам або при подібних процедурах; і (б) під час нападу головного болю щонайменше виникає наступне: нудота та/"або блювота і побоювання світла та фонофобія.
Термін "мігрень з аурою", що використовується в даному документі, буде вказувати щонайменше на два напади, які супроводжуються щонайменше 3 з 4 наступних особливостей: (а) один або декілька повністю зворотних симптомів аури; (б) щонайменше один симптом аури, який поступово розвивається протягом більше чотирьох хвилин, або два або більше симптомів,
Зо які проявляються послідовно; (с) відсутність симптому аури, який триває більше 60 хвилин; (4) головний біль з'являється до, одночасно з аурою або після аури з невизначеним інтервалом між аурою і головним болем, що становить менше приблизно 60 хвилин.
Термін "біполярні і пов'язані з ними розлади", що використовується в даному документі, буде включати біполярний розлад | (наприклад, одиночний маніакальний епізод, недавній гіпоманіакальний епізод, недавній маніакальний епізод, недавній змішаний епізод, недавній депресивний епізод і недавній невизначений епізод), біполярний розлад ІІ, циклотимічний розлад і біполярний розлад без додаткових уточнень (оскільки ці терміни визначені за їх діагностичними критеріями в Оіадповіїс апа егайізіса! тапиаї ої Мепаї! Обізогает5 4 Еайоп, Техі
Вемізіоп, Атегісап Рвуспіайіс Авзосіайоп, 2000 (О5М-ІМ-ТЕ) або в 51" Едйоп, Техі Вемівіоп,
Атеїгісап РвзусНіайіс Аввосіайоп, 2013 (05М-5'М). Переважно біполярний розлад характеризується депресивною і маніакальною (або гіпоманіакальною) фазами, причому фази є циклічними. Переважно біполярний розлад являє собою біполярний розлад | або біполярний розлад ІІ типу. Термін "манія", що використовується в даному документі, буде включати манію або фазу маніакальної схильності, без урахування першопричини. Мається на увазі, що термін "біполярна манія", що використовується в даному документі, означає манію, асоційовану з біполярним розладом, характерну для нього або яка є його симптомом. Таким чином, способи лікування біполярної манії за даним винаходом направлені на способи, за допомогою яких лікують манію та/або маніакальну фазу біполярних розладів. Мається на увазі, що термін "біполярна депресія", що використовується в даному документі, означає депресію, асоційовану з біполярним розладом, характерну для нього або яка є його симптомом. Таким чином, способи лікування біполярної депресії за даним винаходом направлені на способи, за допомогою яких лікують депресію та/або депресивну фазу біполярних розладів. В контексті даного документу, якщо не зазначено інше, терміни "періодичність" або "біполярна періодичність" будуть стосуватися зміни настрою від депресивної до маніакальної фаз, характерних для біполярних розладів. Таким чином, даний винахід включає способи стабілізації зазначеної циклічності, що передбачають без обмеження зменшення частоти періодичності та/або зменшення інтенсивності маніакальних та/або депресивних фаз.
Таким чином, в одному варіанті здійснення фармацевтичну композицію за даним винаходом можна використовувати для стабілізації настрою, зокрема стабілізації настрою при маніакальній 60 депресії.
Термін "епілептогенез", що використовується в даному документі, стосується поступовому процесу розвитку епілепсії. Даний процес може виникати після крововиливів у мозок або ряду станів, включаючи нейродегенеративні захворювання, травматичне пошкодження головного мозку, інсульт, пухлину головного мозку, інфекції центральної нервової системи і епілептичний статус, або він може виникнути після генних мутацій.
Термін "тривожність", що використовується в даному документі, стосується, зокрема, генералізованого тривожного розладу.
Термін "приблизно", що використовується в даному документі, має своє загальновживане значення. В конкретних варіантах здійснення, перебуваючи у зв'язку з числовим значенням, воно може бути інтерпретоване як числове значення х 10 95, або ж 5 95, або ж 2 95, або 5 1 об, або ж 0,5 95, або х 0,1 95. В інших варіантах здійснення мають на увазі точне значення, тобто з виключенням слова "приблизно". "Та/або" означає, що кожний компонент, або обидва, або всі компоненти або характеристики з переліку є можливими варіантами, особливо два або більше з них, у вигляді альтернативи або спільно.
Форми "однини", "множини" і подібні терміни, що використовуються в контексті даного винаходу (особливо в контексті формули винаходу), необхідно трактувати як такі, що охоплюють як форми однини, так і форми множини, якщо в даному документі не зазначено інше або це очевидно не заперечується контекстом.
ПРИКЛАДИ
Наступні приклади наведені з метою сприяння розумінню даного винаходу, не передбачаються і не повинні тлумачитися як такі, що будь-яким чином обмежують даний винахід, викладений у формулі винаходу, яка наведена далі.
А) СПОЛУКИ ФОРМУЛИ (І1-В) - ХІМІЯ ТА ТЕСТУВАННЯ ІМ МІТКО
Деякі способи одержання сполук формули (І-В) за даним винаходом проілюстровані в наступних прикладах. Якщо не зазначено інше, всі витратні матеріали одержували від приватних постачальників і застосовували без додаткового очищення.
Далі в даному документі "водн." означає водний; "ОСЕ" означає 1,2-дихлоретан, "ОСМ" означає дихлорметан; "СІРЕ" означає діїіззопропіловий етер; "ОСІРЕА" означає М, М- діізопропілетиламін; "ОМЕ" означає М, М-диметилформамід; "Ев" означає електророзпилення; "ЕвМ" означає триетиламін; "ЕБбО" означає діетиловий етер; "ЕІАсС" означає етилацетат; "год." означає години; "НРІ С" означає високоефективну рідинну хроматографію; "НКМ5" означає мас-спектри/спектрометрію з високою роздільною здатністю; "л" означає літр; ""КМ5" означає мас-спектри/спектрометрію з низькою роздільною здатністю; "МеонН" означає метанол; "хв." означає хвилину(хвилини); "т.пл." означає температуру плавлення; "Ра(РРз)" означає тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0); "КР" означає зворотну фазу; "кл" означає кімнатну температуру; "с" означає секунди; "насич." означає насичений; "ЗЕС" означає надкритичну рідинну хроматографію; "розч." означає розчин; "ТНЕ" означає тетрагідрофуран.
Реакції за допомогою мікрохвильового випромінення проводили в однорежимному реакторі, мікрохвильовому реакторі Іпйаг"М Біхіу ЕХР (Віоїаде АВ), або в багаторежимному реакторі
Місто УМТН Гарзіаїйоп (Мііезіюпе, Іпс.).
Тонкошарову хроматографію (ТІ С) проводили на пластинках із шаром силікагелю 60 Е254 (Мегск) із застосуванням розчинників чистих для аналізу. Хроматографію на відкритих колонках здійснювали на силікагелі з розміром частинок 60 А при 230-400 меш (МегсК) із застосуванням стандартних методик. Автоматизовану колонкову флеш-хроматографію проводили (із застосуванням готових до підключення картриджів від МегсК на силікагелі із частинками неправильної форми з розміром частинок 15-40 мкм (одноразові колонки для нормально- фазової флеш-хроматографії) в системі 5РОТ або Г АЕРГАЗН від Агтеп Іпзігитепі.
Абсолютну стереохімічну конфігурацію для деяких сполук визначали за допомогою вібраційного кругового дихроїзму (МСО). Їх вимірювали на Вгикег Едшіпох 55, обладнаному РМА 37, в рідинній кюветі з вікном з КВг із використанням СО2Сі2 як розчинника (РЕМ: 1350 см-1, ПА: 1 мВ, роздільна здатність: 4 см"). Опис застосування МСО для визначення абсолютної конфігурації наведено в БуаїкКіп А.В. еї. аї, Спігаійу, 14:215-219 (2002).
В усіх випадках позначення "К5", зазначене в даному документі, означає, що сполука являє собою рацемічну суміш, якщо не зазначено інше. Стереохімічна конфігурація для деяких сполук була позначена як "К" або "5", якщо суміш була розділеною; для деяких сполук стереохімічна конфігурація була позначена як ""К" або "5", якщо абсолютна стереохімічна конфігурація не визначена, хоча саму сполуку виділили як окремий стереоізомер і вона є енантіомерно чистою.
Енантіомерний надлишок сполук, описаних в даному документі, визначали за допомогою аналізу рацемічної суміші за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (ЕС) з наступним порівнянням розділених під час 5ЕС енантіомерів.
Одержання проміжних сполук
Опис 1 - проміжна сполука 1 о
І АХ
Циклопропілоцтову кислоту (СА5 5239-82-7|, 50 г, 500 ммолів) розчиняли в СНеосСі2 (300 мл), а потім додавали 5ОСІ» (100 мл). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 2 год., а потім розчинник випарювали з одержанням проміжної сполуки 1 (53 г, 90 95), яку застосовували без додаткового очищення.
Опис 2 - проміжна сполука 2
СІ
Р Е ех со -
М СІ
В розчин 2,4-дихлор-З-йодпіридину (САЗ 343781-36-2|, 290 г, 1058 ммолів) в ОМЕ (1,7 л) додавали метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)ацетат ПСАБ5 680-15-9|, 403 г, 2098 ммолів) і Си! (403 г, 2,13 моля), а потім реакційну суміш нагрівали при 100 "С протягом 5 год.
Реакційну суміш охолоджували і фільтрували. Фільтрат розбавляли за допомогою НО, і екстрагували за допомогою Еб2О, і промивали розчином МНз. Органічний шар висушували (Маг25054), фільтрували і концентрували іп масо з одержанням проміжної сполуки 2 (160 г), яку застосовували без додаткового очищення.
Опис З - проміжна сполука З й Е
СІ і с ом го т,
В розчин Ман (60 95 в маслі, 24 г, 600 ммолів) в ОМЕ (2 л) при 0 "С додавали бензиловий спирт (35 г, 325 ммоля), а потім реакційну суміш перемішували протягом 2 хв. Проміжну сполуку 2 (160 мг, 741 ммоль) додавали однією порцією і перемішували при 0 "С протягом 1 год.
Реакційну суміш розбавляли шляхом додавання НО і екстрагували за допомогою ЕСО.
Органічний шар висушували (Ма»5О4), фільтрували та концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: петролейний етер/ЕІАс-20/1). Очищені фракції збирали і розчинник випарювали з одержанням проміжної сполуки З (100 г, 38 Об).
Опис 4 - проміжна сполука 4
Е
Е Е
СХ о М й "мно хо ОМ
Зо .
В розчин проміжної сполуки З (100 г, 277 ммолів) в 1,4-диоксані (1,5 л) додавали гідрат
МНеМН» (85 95 розчин у воді, 300 г, 9,11 моля), а потім реакційну суміш нагрівали в запаяній пробірці при 160 "С протягом 2 год. Суміш концентрували іп масо, розчиняли в ОСМ, промивали за допомогою МанНсСоОз. Органічний шар висушували (Ма»5О54), фільтрували і концентрували іп масо з одержанням проміжної сполуки 4 (90 г, 90 95), яку застосовували без додаткового очищення.
Опис 5 - проміжна сполука 5
Е
Е Е
С х й М о
Н
ЧИ
В розчин проміжної сполуки 4 (90 г, 318 ммолів) в СНесСі»г (1,5 л) додавали триетиламін (64,3 г, 636 ммолів), суміш охолоджували до 0 2С, а потім додавали розчин проміжної сполуки 1 (53 г, 449 ммолів) в СНоСі». Розчин перемішували при к.т. протягом 1 год. Реакційну суміш промивали насич. водн. розч. МансСоОз та екстрагували за допомогою СНесСі». Органічний шар висушували (Маг25054), фільтрували і концентрували іп масо з одержанням проміжної сполуки 5 (104,4 г, 90 об).
Наступні проміжні сполуки синтезували згідно з послідовністю синтезу, аналогічною вказаній в описі 5 (05). о
Е
Е вн о МІН Пропіонілхлорид Додатковий прогон при й Ї (САБ5 79-03-81) кт. ««!
Проміжна сполука 6 ко ною
М
СХ о Е Ко Циклобутанацетилхлорид
З ((СА5 59543-38-31) Умови аналогічні О5. хо М
Проміжна сполука 7
Е еЕ о о Аля о. им 2-етоксіацетилхлорид (СА5 с.
Ї Н 14077-58-8І) Умови аналогічні 05. с ИМ
Проміжна сполука 8
Н о Е МУ ЛХ/и- -7в я М дуипхлорид (САБ 141-751 Умови аналогічні 05. хо О.М
Проміжна сполука 25
Опис 6 (а) Проміжна сполука 9 воО0М-М
Е / Х т т
СІ 4
В розчин проміжної сполуки 5 (101 г, 277 ммолів) в СНзСМ (1,2 л) додавали оксихлорид фосфору(м) (84,7 г, 553 ммоля) та М,М-діїзопропілетиламін (71,3 г, 553 ммоля). Реакційну суміш перемішували при 902С протягом 38 год. Реакційну суміш потім розбавляли за допомогою ОСМ і промивали розчином Маг2бОз. Органічний шар висушували (Маг5О54), фільтрували та концентрували іп масио. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: петролейний етер/БОАс-4/1). Очищені фракції збирали і розчинник випарювали з одержанням проміжної сполуки 9 (31,39 г, 41 95). (Б) Проміжна сполука 10
ЕО0МА-М
Е | У /
А си
Реакцію проводили в 4 партіях, а потім об'єднували для виділення та очищення.
В розчин проміжної сполуки б (7 г, 206 ммоля) в ОСЕ (50 мл) додавали М, М- диїзопропілетиламін (3,96 мл, 22,69 ммоля), а потім оксихлорид фосфору (2,12 мл, 22,69 ммоля), і реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовій печі при 1509 протягом 5 хв. Потім додавали ОСМ, і органічний шар промивали насич. розч. МансСоОз, висушували (Маг25О»4) та концентрували іп масо з одержанням необхідної сполуки, яку очищували за допомогою колонкової хроматографії (градієнтне елюювання: від 100 956 ЮОСМ до 2 95 МеОН.МНз в ОСМ) з одержанням проміжної сполуки 10 (2,5 г, 49 95).
Наступні проміжні сполуки синтезували згідно з послідовністю синтезу, аналогічною вказаній в описі б(а) або (Б).
Реакцію проводили аналогічно як в (а), але в СНІСМ. Після завершення реакції реакційну
Е Е в суміш виливали в воду з льодом, а / потім промивали насич. розч.
Е | М Проміжна сполука 7 | МаНсоз і екстрагували за р допомогою ОСМ, висушували
СІ (Маг5054), фільтрували і
Проміжна сполука 11 концентрували. Очищення проводили в рої (картридж з 5і, елюент ОСМ/ЕЮАс до 10-20 95).
ЕЕ М--М о-/ Реакцію проводили аналогічно як в
Е | У-ї (б). Очищення за допомогою
Е М Проміжна сполука 8 |колонкової флеш-хроматографії - (діоксид кремнію; ЕТОАс в ОСМ від сі 0/100 до 40/60).
Проміжна сполука 12
Е М--М Р . .
Е | У еакцію проводили аналогічно як в о (а). Очищення за допомогою
Проміжна сполука 25 | колонкової флеш-хроматографії сі - (діоксид кремнію; МеОН в СНосСіг від 0/100 до 4/96).
Проміжна сполука 26
Опис 7 - проміжна сполука 13 го М-М о М
Е М до
До перемішуваного розчину проміжної сполуки 9 (10 г, 36,28 ммоля) і 4,4,5,5-тетраметил-2- вініл-1,3,2-діоксоборолану Ц(САБ 75927-49-0)Ї, 7,77 мл, 43,53 ммоля) в дезоксигенованому діоксані (30 мл) і дезоксигенованому насиченому розчині МансСОз (30 мл) в атмосфері азоту додавали (РізР)Ра (2,096 г, 1,81 ммоля). Суміш перемішували при 100 "С протягом 18 год.
Суміш розбавляли сумішшю ЕАс/вода і фільтрували через прокладку з діатомітової землі.
Зб
Фільтрат обробляли сольовим розчином і екстрагували за допомогою ЕАс. Органічний шар відділяли, висушували (Маг50»4), фільтрували і розчинники випарювали іп масо. Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії (діоксид кремнію; ЕТАсС в
СНесіг від 0/100 до 5/95). Необхідні фракції збирали та концентрували іп масцо з одержанням проміжної сполуки 13 (6,08, 63 95) у вигляді жовтої твердої речовини.
Наступні проміжні сполуки синтезували згідно з послідовністю синтезу, аналогічною вказаній в описі 7.
Ео0Мм-М ! У / Реакцію проводили при 150 "С.
Е Е М Очищення за допомогою р Проміжна сполука 10 | колонкової флеш-хроматографії (діоксид кремнію; 7М розчин аміаку в метанолі в ОСМ від 0/100 до 1/9).
Проміжна сполука 14 ! Екстракція за допомогою ОСМ,
Е Е | М Проміжна сполука 11 очищення за допомогою колонкової р Р У флеш-хроматографії (діоксид кремнію; МеОН в ОСМ 4/96).
Проміжна сполука 15
Е М--М о-/
Е | У-/ Очищення за допомогою
Е М . колонкової флеш-хроматографії - Проміжна сполука 12 (діоксид кремнію; ЕТОАс в ОСМ від 0/100 до 10/90).
Проміжна сполука 16
Е М--М и -
Е | У З реакційною сумішшю проводили
Е М дії при 150 "С в мікрохвильовій
Проміжна спопука 26 печі. Очищення за допомогою ря Р У колонкової флеш-хроматографії (діоксид кремнію; ЕТОАс в ОСМ від 0/100 до 10/90).
Проміжна сполука 27
Опис 8 (а) Проміжна сполука 17
Е ОМА
Е | у
Е | М
Нн - о
В суспензію проміжної сполуки 13 (6,08 г, 20,02 ммоля) в диоксані (192 мл) додавали тетраоксид осмію (2,5 95 в трет-ВИОН, 10,103 мл, 0,781 ммоля), а потім перйодат натрію (12,53 г, 58,58 ммоля) у воді (48,5 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год.
Суміш обробляли водою і ЕІОАс та відфільтровували через прокладку з діатомітової землі.
Фільтрат екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар відділяли, висушували (Маг5О»), фільтрували і розчинники випарювали іп масио. Неочищений продукт промивали за допомогою
ЕС2О і його фільтрували й висушували з одержанням проміжної сполуки 17 (4,25 г, 79 Фо) у вигляді коричневої твердої речовини. (Б) Проміжна сполука 18
Е М-М / У /
Е М є
Н -- о
В перемішуваний розчин тетраоксиду осмію (2,5 95 в трет-ВиИОН, 4,06 мл, 0,31 ммоля) і проміжної сполуки 14 (2,08 г, 7,85 ммоля) в диоксані (75 мл) додавали суспензію перйодату натрію (5,04 г, 23,54 ммоля) в дистильованій воді (19 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 150 хв., а потім суміш обробляли насич. МаНсоОз і сольовим розчином та екстрагували за допомогою ОСМ. Органічний шар відділяли, висушували (Маг50О54), фільтрували та концентрували іп масо. Продукт розтирали в порошок з ЕСО і фільтрували іп масио, а потім поміщали в сушильну шафу при 50 "С на 18 год. з одержанням проміжної сполуки 18 (1,6 г, 80 95) у вигляді коричневої твердої речовини.
Наступні проміжні сполуки синтезували згідно з послідовністю синтезу, аналогічною вказаній в описі 8.
Е М-А-М /
Е М
Е | р Проміжна сполука 15 | Аналогічна процедура як в (а).
Н о
Проміжна сполука 19
Е М--М о-/
Е | У /
Е М . . 0 Проміжна сполука 16 | Аналогічна процедура як в (а).
Н - о
Проміжна сполука 20
Е М--М Аналогічна процедура як в (а),
Е у У уч порядок додавання: тетраоксид осмію
Е М додавали в перемішуваний розчин проміжної сполуки 27 в 1,4-диоксані, н -д Проміжна сполука 27 | потім додавали суспензію перйодату натрію у воді, і реакційну суміш о перемішували протягом 2 год. при к.т.
Проміжна сполука 28 Фільтрацію через прокладку з діатомітової землі не проводили.
Опис 9 (а) Проміжні сполуки 21а, 216 та 21с
Е М--М Е М--М Е М--М ! і Ї М Ї и
Е М Е М Е М є -- - - - 5 он он он
Проміжна сполука 21а Проміжна сполука 216 Проміжна сполука 21с
В перемішувану суспензію проміжної сполуки 17 (4,25 г, 15,79 ммоля) в ТНЕ (281,07 мл) при -20 "С в атмосфері Мо по краплям додавали бромід метилмагнію (1,4 М в ТНЕ, 12,40 мл, 17,37 ммоля). Суміш перемішували при -20 "С протягом 45 хвилин. Неочищений продукт обробляли насич. розч. МНАСІ ї екстрагували за допомогою Е(Ас. Органічний шар відділяли, висушували (Маг25О04), фільтрували та концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії (діоксид кремнію; МеоН в ОСМ від 0/100 до 4/96). Необхідні фракції збирали та концентрували іп масо з одержанням проміжної сполуки 21а (рацемічна суміш) (2,96 г, 66 95). Проміжну сполуку 21а (1,82 г) очищували за допомогою хіральної ЗЕС
Інерухома фаза: СНІКАГ РАК АБ-Н (5 мкм, 250 х 20 мм), рухома фаза: 80 95 СО», 20 95 ЕЮНІ з одержанням 215 (К-енантіомеру) (0,453 г, 10 95) у вигляді блідо-сірої твердої речовини і проміжної сполуки 21с (5-енантіомеру) (0,439 г, 10 У). (Б) Проміжна сполука 22
Е М-М
Ї У /
Е М й
З он
В перемішувану суспензію проміжної сполуки 18 (1,23 г, 5,06 ммоля) в ТНЕ (90 мл) при -20 9 в атмосфері М2 по краплям додавали бромід метилмагнію (1,4 М в ТНЕ, 3,97 мл, 5,56 ммоля).
Суміш перемішували при -20 "С протягом 45 хвилин. Неочищений продукт обробляли насич. розч. МНАСІ ії екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар відділяли, висушували (Маг25О04), фільтрували та концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії (діоксид кремнію; МеОН в ОСМ від 0/100 до 4/96). Необхідні фракції збирали та концентрували іп масо. Залишок, одержаний таким чином, розтирали в порошок з Е2О з одержанням проміжної сполуки 22 (620 мг, 35 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Наступні проміжні сполуки синтезували згідно з послідовністю синтезу, аналогічною вказаній в описі 9.
Е М-М /
Е М є || я Проміжна сполука 19 | Процедура (б).
З он
Проміжна сполука 23
ЕоО00оМм-М
А М
Ж- Проміжна сполука 20 |Процедура (б). он
Проміжна сполука 24а
Ї ЇХ
Е М
Р | Ж-б Проміжна сполука 28 |Процедура (б). 5 он
Проміжна сполука 29
Проміжну сполуку 24а додатково розділяли на проміжну сполуку 246 і проміжну сполуку 24с:
І У, І У,
Е М Е М є | є - - "в. "5 он он
Проміжна сполука 24р Проміжна сполука 24с
Умови хіральної БЕС: Нерухома фаза: СпігаІрак АС-Н, 5 мкм, 250730 мм; рухома фаза: 80 95
СОог, 15 5 ЕЮН. 5
Одержання кінцевих сполук формули (1І-В)
Приклад 1 (а) Синтез сполук 4-Бр, 6-56 і 5-6
Е -щ/
Х
Е М є -- т
СХ,
Р Р Сполука 4-6
Е но /
Х
-
СХ,
Р Р Сполука 6-р
Е -/
Х
",, ж
Вп 7 о
Р Р Сполука 5-6
До перемішуваного розчину проміжної сполуки 21а (2 г, 7,01 ммоля), 2,4-дифторфенолу (1,00 мл, 10,52 ммоля) і трифенілфосфіну (2,76 г, 10,52 ммоля) в ТНЕ (74,18 мл)упри 0 Сів 5 атмосфері азоту по краплям додавали ОІАО (2,07 мл, 10,52 ммоля). Суміш перемішували при 1009 протягом 10 хвилин під впливом мікрохвильового випромінювання. Суміш розбавляли за допомогою ЕЇОАс і промивали насич. розч. МансСоО»з. Органічний шар відділяли, висушували (Маг25О04), фільтрували та концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії (діоксид кремнію; МеоН в ОСМ від 0/100 до 97/3). Необхідні фракції збирали та концентрували іп масио. Залишок розтирали в порошок з СІРЕ з одержанням сполуки 4-6 (1,46 г, 52 95) у вигляді білої твердої речовини, яку очищували за допомогою хіральної ЗЕС Інерухома фаза: Спігаірак АО (5 мкм, 250730 мм, рухома фаза: 85 95 СО», 15 95
ІРГОН))| з одержанням сполуки 6-Б (0,659 г, 24 Фо) і сполуки 5-6 (0,693 г, 25 Об). (5) Альтернативний синтез сполуки 6-6
Е нт / х
Е М
То ря 5
СХ,
Р Р Спол. Мо 6-6
До перемішуваного розчину проміжної сполуки 2160 (30 мг, 0,11 ммоля), 2,4-дифторфенолу (15,07 мкл, 0,16 ммоля) і трифенілфосфіну (41,38 мг, 0,16 ммоля) в ТНЕ (1,11 млупри 0 Сів атмосфері азоту по краплям додавали ОІАО (31,06 мкл, 0,16 ммоля). Суміш перемішували при 100 "С протягом 10 хвилин під впливом мікрохвильового випромінювання. Суміш розбавляли за допомогою ЕЮАс і промивали насич. розч. МансСоОз. Органічний шар відділяли, висушували (Маг25О04), фільтрували та концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії (діоксид кремнію; МеоН в ОСМ від 0/100 до 97/3). Необхідні фракції збирали та концентрували іп масио. Залишок розтирали в порошок з СІРЕ з одержанням сполуки 6-6 (40 мг, 96 95) у вигляді білої твердої речовини. (с) Синтез хлористоводневої солі (НСІ) сполуки 6-0
До перемішуваного розчину проміжної сполуки 2156 (200 мг, 0,70 ммоля), 2,4-дифторфенолу (100,45 мкл, 1,05 ммоля) і трифенілфосфіну (275,84 мг, 1,0516 ммоля) в ТНЕ (4 мл) при ОС і в атмосфері азоту по краплям додавали ОІАО (207,06 мкл, 1,05 ммоля). Суміш перемішували при 1009 протягом 15 хвилин під впливом мікрохвильового випромінювання. Суміш розбавляли за допомогою ЕЮАс і промивали насич. розч. МансСоОз. Органічний шар відділяли, висушували (Маг25054), фільтрували та концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою КР НРІ С
(нерухома фаза: С18 ХВгідде, 30х100 мм, 5 мкм, рухома фаза: градієнт від 60 95 0,1 96 розчину
МНАСОЗзН/МНОН з рн 9 у воді, 40 95 СНзСМ до 43 95 0,1 95 розчину МНАСОЗН/МНАОН з рН 9 у воді, 57 У СНзСМ) з одержанням білого твердого залишку, який розчиняли в ЕСО (8 мл) та 1,4- діоксані (0,5 мл). До одержаного таким чином розчину по краплям додавали НСІ (4 М в діоксані, 200 мкл). Білий твердий осад фільтрували, промивали за допомогою ЕСО, висушували (Маг5О54) і випарювали під впливом вакууму. Одержаний таким чином білий залишок розтирали в порошок з ЕСО з одержанням сполуки 6-Б.НСЇ (110 мг, 36 95) у вигляді білої твердої речовини.
Наступні сполуки синтезували згідно з послідовністю синтезу, аналогічною описаній в прикладі 1(Б), починаючи з проміжної сполуки 216. -М
Е чі у
Е М
То рЙй 8 о "С що "А и то 12-65 Сг
Е
Р Е
СІ
Е пт 10-56 т 13-56 и"
Е
Е
11-ь су 14-ь су
Е Е
Приклад 2
Синтез сполуки 7-0
Ео0МА-М ос
Е М є й 5
КЕ. і о
Е
Спол. Мо 7-6
Процедура (а). До перемішуваного розчину проміжної сполуки 216 (30 мг, 0,105 ммоля), 3,5- дифторфенолу (20,52 мг, 0,158 ммоля) і трифенілфосфіну (41,38 мг, 0,158 ммоля) в ТНЕ (1,113 мл) при 0 2С ії в атмосфері азоту по краплям додавали РІАО (31,06 мкл, 0,158 ммоля). Суміш перемішували при 100 С протягом 10 хвилин під впливом мікрохвильового випромінювання.
Суміш розбавляли за допомогою ЕЇОАс і промивали насич. розч. МансСОз. Органічний шар відділяли, висушували (Маг5054), фільтрували та концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії (діоксид кремнію; МеОН в ОСМ від 0/100 до 96/4). Необхідні фракції збирали та концентрували іп масо. Залишок розтирали в порошок з
ПІРЕ з одержанням сполуки 7-БЬ (21 мг, 50 95) у вигляді білої твердої речовини.
Процедура (Б). Альтернативно, сполуку 7 також синтезували згідно з послідовністю синтезу, аналогічною описаній в прикладі 1(Б), починаючи з проміжної сполуки 216.
Приклад З
Синтез сполуки 8-6 -М щи
ТО є й 5 о
Я
Е
Спол. Мо 8-6
Процедура (а). До перемішуваного розчину проміжної сполуки 216 (30 мг, 0,105 ммоля), 3,4- дифторфенолу (20,52 мг, 0,158 ммоля) і трифенілфосфіну (41,38 мг, 0,158 ммоля) в ТНЕ (1,11 мл) при 02С і в атмосфері азоту по краплям додавали РІАО (31,06 мкл, 0,158 ммоля). Суміш перемішували при 1002 протягом 10 хвилин під впливом мікрохвильового випромінювання.
Суміш розбавляли за допомогою ЕЇОАс і промивали насич. розч. МансСОз. Органічний шар відділяли, висушували (Маг50»4), фільтрували та концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії (діоксид кремнію; МеОН в ОСМ від 0/100 до 96/4). Необхідні фракції збирали та концентрували іп масо. Залишок розтирали в порошок з
ОІРЕ з одержанням сполуки 8-56 (10,6 мг, 25 95) у вигляді білої твердої речовини.
Процедура (Б). Альтернативно, сполуку 8-5 також синтезували згідно з послідовністю синтезу, аналогічною описаній в прикладі 1(Б), починаючи з проміжної сполуки 216.
Приклад 4
Синтез сполуки 15-06 -К
Е т у
Е М о
Е 5
Со
Р Р Спол. Ме 15-65
Процедура (а). До перемішуваного розчину проміжної сполуки 216 (150 мг, 0,526 ммоля), 2,4,6-трифторфенолу (116,8 мг, 0,789 моля) і трифенілфосфіну (206,88 мг, 0,789 ммоля) в ТНЕ (5,56 мл) при 0 2С ї в атмосфері азоту по краплям додавали СІАО (155,3 мкл, 0,789 ммоля).
Суміш перемішували при 100 9С протягом 10 хвилин під впливом мікрохвильового
Зо випромінювання. Суміш розбавляли за допомогою ЮСМ і промивали насич. розч. Мансоз.
Органічний шар відділяли, висушували (Маг5О4), фільтрували і концентрували іп масио, потім очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; МеОнН/МН:з 7 М в ОСМ від 0/100 до 90/10). Необхідні фракції збирали та концентрували іп масио. Проводили очищення за допомогою КР НРІС (нерухома фаза: С18 ХВгідде, 30 х 100 мм, 5 мкм, рухома фаза: градієнт від 54 95 0,1 95 розчину МНАСОЗН/МНАОН з рн 9 у воді, 46 95 СНЗСМ до 64 95 0,1 95 розчину
МНАСОзЗН/МНа.ОН з рН о У у воді, 3695 СНзСМ) з одержанням безбарвного масла, яке кристалізувалося під час відстоювання (2 доби). Тверду речовину розтирали в порошок з гептаном з одержанням сполуки 15-р (129,8 мг, 59 95) у вигляді білої твердої речовини.
Процедура (Б). Альтернативно, сполуку 15-б також синтезували згідно з послідовністю синтезу, аналогічною описаній в прикладі 1(б), починаючи з проміжної сполуки 216.
Приклад 5
Синтез сполук 1-0, 2-5 і 3-5
Е МАМ Еооом- у | у Е п
Е М
-д до -
З -в "5
Ї і У
ЛУ ЛУ Е
Сполука 1-65 Сполука 2-6 Сполука 3-6
Сполуки 1-0, 2-0 ії 3-Ю синтезували згідно з процедурою, описаною в прикладі 1(а). Таким чином, в результаті реакції ОІАО (500,05 мкл, 2,54 ммоля), проміжної сполуки 21а (483 мг, 1,69 ммоля), 4-фторфенолу (227,77 мг, 2,03 ммоля) і трифенілфосфіну (666,14 мг, 2,54 ммоля) в
ТНЕ (17,91 мл), описаній в прикладі 1(а), одержували залишок, який очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії (діоксид кремнію; ЕТОАс в ОСМ від 0/100 до 90/10). Необхідні фракції збирали та концентрували іп масио. Одержаний в результаті залишок розтирали в порошок з СІРЕ з одержанням сполуки 1-6 (320 мг, 50 95) у вигляді білої твердої речовини, яку очищували за допомогою хіральної БЕС Інерухома фаза: Спігаїрак АО (5 мкм, 250730 мм, рухома фаза: 77 95 СО», 23 95 МеонН)| з одержанням сполуки 2-5 (131 мг, 20 95) і сполуки 3-6 (129 мг, 20 95) у вигляді білих твердих речовин.
Приклад 6
Синтез сполук 24-Б, 26-Б і 27-65
Е МАМ ЕооМ-М воООМ-М
У / | У / | У /
Е М Е М
ЩІ ДІ Її - - - "в "5
СХ Со і
Е Е Е Е ХХ,
Сполука 24-65 Сполука 26-56 Сполука 27-56
Сполуки 24-р, 26-Б і 27-65 синтезували згідно з процедурою, описаною в прикладі 1(а). Таким чином, в результаті реакції ОІАО (364,57 мкл, 1,85 ммоля), проміжної сполуки 22 (320 мг, 1,23 ммоля), 2,4-дифторфенолу (176,86 мкл, 1,85 ммоля) і трифенілфосфіну (485,67 мг, 1,85 ммоля) в ТНЕ (13,06 мл), описаній в прикладі 1(а), одержували залишок, який очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії (діоксид кремнію; МеОН в ОСМ від 0/100 до 96/4). Необхідні фракції збирали та концентрували іп масо з одержанням безбарвного масла, яке кристалізувалося при використанні ОІРЕ з одержанням сполуки 24 у вигляді білої твердої речовини, яку очищували за допомогою КР НРІ С (нерухома фаза: С18 ХВгіаде, 30 х 100 мм, 5 мкм, рухома фаза: градієнт від 54 95 0,1 95 розчину МНАСОЗН/МНАОН з рн 9 у воді, 46 95 СНзСМ до 6495 0,195 розчину МНаСОзЗН/МНаАОН при рН 9 у воді, 3695 СНзСМ) з одержанням безбарвного масла, яке кристалізувалося при розтиранні в порошок з гептаном з одержанням 240 мг (52 95) сполуки 24-р у вигляді білої твердої речовини, яку потім очищували за допомогою
Зо хіральної ЕС (нерухома фаза: СНІКАГ РАК АОБ-Н, 5 мкм, 250 х 20 мм; рухома фаза: 85 95 СО», 15 95 ІРОН (0,3 95 ІРІМНг)) з одержанням сполуки 26-65 (103 мг, 22 95) і сполуки 27-65 (107 мг, 23 У).
Наступні сполуки одержували згідно з послідовністю синтезу, аналогічною описаній в прикладі 1 а).
Е хх Е МАМ Е Мм-М є | м І У-/ ОО
Е М г | до Р | - ; Р | А
Е А5 Е 4 Е т5 о - о - о г г ; ; ст ов
Сполука 25-65 Сполука 28-56 полука 29-
Вихідний матеріал: Проміжна сполука 22 Умови хіральної БЕС: нерухома фаза: СпігаІрак АО-
Н, 5 мкм, 250 х 20 мм; рухома фаза: 85 95 СО», 1595 суміш ЕЮН/РГОН, 50/50 об./о6б. (10,3 95
ІРИМНг
ЕЕ ООМ-М ЕЕ М-М Е Мм-М
І х І З І З
Е М єї Е ЕТ М Е ЕТ М - - - к5 "ж «в о 7 о 7 о
ХХ, Е Е Е Е
Сполука 16-65 Сполука 17-56 Сполука 18-56
Вихідний матеріал: Проміжна сполука 23
Умови хіральної БЕС: нерухома фаза: СпігаІрак АСБ-Н (5 мкм, 250730 мм); рухома фаза: 80 95
Со», 20 95 суміш МеОН/РГОН, 50/50 об./об. (10,3 95 ІР/ИМН»)
Наступні сполуки синтезували згідно з послідовністю синтезу, аналогічною описаній в прикладі 1(б), починаючи із зазначених проміжних сполук.
Е М--М о-/ Е М-М о-/
Е М Е М є | є - - в е "в
Е Е Е
Сполука 20-Б; одержана з проміжної сполуки Сполука 21-р; одержана з проміжної сполуки 24с 4р
Е М--М о-/ Е М-М о-/
Е М Е М є - - е вв Е г
Е Е Е
Сполука 19-р; одержана з проміжної сполуки Сполука 22-р; одержана з проміжної сполуки 24а 4с
Ео0М-М о--/ м--М
Е -
І У / Е / х
Е М М
Е | Е во о й о ЇХ
Е Е Сполука 30-р; одержана з проміжної спо 29
Сполука 23-р; одержана з проміжної сполуки держана з проміжної сполуки 24р во М-М Ео0М-М у/ у/
Е М Е М є | є - -
Е "в Е «5
Е Е
Сполука 31-Б; Сполука 32-65;
Вихідний матеріал: Проміжна сполука 30
Умови хіральної БЕС: нерухома фаза: Спігаірак А0С-Н, 5 мкм, 250 х 20 мм; рухома фаза: 5 8595 СО», 15 95 ІРОН.
В таблиці А нижче перераховані додаткові сполуки формули (І-В), які одержували по аналогії з вищенаведеними прикладами (Мо експ.).
Таблиця А
Типові сполуки формули (1-В) 7 означає, що експериментальна процедура описана в прикладах.
МАМ взс. А я о
Ат їх конфігурація 1-0 ЕБ Оу ДІ 5
Е вію Й ї
Е зобом 1 з
Е вн з
Е Е в-во у ХХ
Е Е
6-6.НОЇ | Ес)? М ве 5
Е п 70 Е» у ІФ й
Е
Е ше ом ІД
Е
Е п Е и
Ето) У СУ І
Е й 10-65. ЕТ) Ку С 5
Е
Е
11-56. |в) У Фе 5
Е
12-ю |в! Оу | ЇЇ ев ДК ть ЕВ) Ще ХХ ? сі 110) ще г ?
Е
Е
15-6. |Е4е шт; С І
Е Е
16-65 ЕТ) т дх в5
Е Е пів а ДК
Е Е
18-65 ЕТ (а) т дх "в
Е Е
19-56. Ет(Б) што, дх в5
Е Е
20-р. |Ет(В) што, дх «В
Е Е
21-р. |Е1() што, дх в
Е Е
Е
22-6. |Е1(В) тт, С "В
Е Е
Е
23-56. |Е(В) тд С "5
Е Е
Е Е
Е
25-65. |Е(а) шт С во
Е Е
26-56 |Е6? ма дх "в
Е Е
Е Е
Е о8-ь. |Е(а) шт С "В
Е Е
Е
29-65. |Е(а) шт С "5
Е Е
30-65 ЕТ) Ти дх 5
Е Е
31-66. |Е1(Б) ти дх "в
Е Е
32-56 |Е(Б) Ти дх 5
Е Е
Аналітична частина
Оптичне обертання
Оптичне обертання вимірювали на поляриметрі РегКкіп-ЕІтег 341 з натрієвою лампою і виражали наступним чином: Фіг (ХА, с г/100 мл, розчинник, ТС).
ІФА" - (100с9/| х с): де І означає довжину пробігу в дм, а с означає концентрацію в г/100 мл для зразка при температурі Т (С) ії довжині хвилі А (в нм). Якщо довжина хвилі світла, що застосовується, становить 589 нм (О-лінія натрію), то замість цього можна застосовувати символ О. Завжди необхідно наводити знак напрямку обертання (жї- або -). У випадку застосування даного рівняння концентрацію і розчинник завжди наводять в круглих дужках після кута обертання. Кут обертання зазначають в градусах, а одиниці концентрації не наводять (вважають, що вони являють собою г/100 мл).
ЇСсМ5
Для одержання характеристик сполук за даним винаходом за допомогою (ІС)М5 використовували наступні способи.
Загальна процедура
Вимірювання під час високоефективної рідкої хроматографії (НРІС) проводили за допомогою насоса для І С, детектора на діодній матриці (БАС) або ОМ-детектора та колонки, як описано у відповідних способах. За необхідності включали додаткові детектори (див. наведену нижче таблицю способів).
Потік із колонки спрямовували до мас-спектрометра (М5), який був оснащений джерелом іонізації при атмосферному тиску. У компетенції фахівця в даній галузі є установка параметрів для налаштування (наприклад, діапазону сканування, мінімального часу вимірювання тощо) для одержання іонів, що забезпечують визначення номінальної моноіїзотопної молекулярної ваги (МУМ) сполуки. Збір даних проводили за допомогою відповідного програмного забезпечення.
Сполуки описані за їхнім експериментальним часом утримування (Кі) та іонами. Якщо не вказано інше, у таблиці даних вказаний молекулярний іон являє собою |ІМ--НІ (протоновану молекулу) та/або |М-НІ (депротоновану молекулу). У випадку, якщо сполука не була безпосередньо здатна до іонізації, вказують тип адукту (тобто (МАМНАГ, (МАНСООЇ тощо). Для молекул зі складними ізотопними розподіленнями (Вг, СІ тощо) описане значення є таким, яке одержане для найменшої ізотопної ваги. Усі результати одержували з експериментальними похибками, що зазвичай пов'язані зі способом, що застосовується.
Нижче в даному документі "БОЮ" означає одиночний квадрупольний детектор, "КТ" означає кімнатну температуру, "ВЕН" означає містковий гібрид етилсилоксан/діоксид кремнію, "Не" означає діоксид кремнію підвищеної міцності, "АЮ" означає детектор на діодній матриці.
Таблиця В
Коди способів І СМ5 (потік виражений в мл/хв; температура колонки (Т) в "С; час аналізу в хвилинах)
Потік . птн Час ЇСсМ5
Прилад Колонка Рухома фаза Градієнт т аналізу Спосіб колонки . . Від 9595 А до , Адіепі: Єсіїрзе о досі Рів СІВА: 95 б мМ а у вАНО (1,8 СНЗСООМНа | тт 5 1
ОРІ 69 - ОА : , утримування та 800 мкм, 2,1 х 50 СНіІСМ, В: СНЗСМ протягом 04 50
ММ)
ХВ.
Від 9595 А до . о досі Мат: сБНТМА: 9535 б ММ ла Оу
С18 (1,7 мкм/ СНЗСООМНА5 бв| тт 5 2
ОРІ С2 - ОАДО " " , утримування та ХО 2,1 х 50 мм) СНЗСМ, В: СНЗСМ протягом 0,4 50 хв.
Від 84295. А протягом 0,49 хв. до 10,5 965 А
Маїс: за 2,18 хв., о , А: 9595 7 мМ)|утримування
Асадийу ММаїетє: ВЕН о 0,343
ОРІ Се - ОАО С18. (1,7. мкм, СНІСООМНУ/5 У протягом 1,947 в З та Омайо 2 х 100 мм). | СНОМ, хв. назад до /(
Містотм ' В: СНІЗСМ 842956 А за істо 0,73 ХВ., утримування протягом 0,73
ХВ.
Від 9595 А до . о дови М/аіет: СВНТМА: 95 в ММ За ЛО
С18 (1,7 мкм/ СНЗСООМНА5 бв| тт 4
ОРІ 69 - ОА ' " , утримування та ХО 2,1 х 50 мм) СНЗСМ, В: СНЗСМ протягом 1,2 50
ХВ.
Температури плавлення
Значення являють собою пікові значення, та їх одержують з експериментальними похибками, які зазвичай пов'язані з даним аналітичним способом.
Прилад Мешег ЕР 81НТ/ЕРОО
Для ряду сполук температури плавлення визначали у відкритих капілярних трубках на приладі ЕР 81НТ/ЕРОО (МешШег-ТоІєдо). Температури плавлення вимірювали при градієнті температури 1, 3, 5 або 10 "С/хвилина. Максимальна температура становила 300 "с.
Температуру плавлення зчитували з цифрового дисплея.
Таблиця С
Фізико-хімічні дані для деяких сполук, час утримування (Кі) в хв., пік, який відповідає (МАНІ (протонована молекула), спосіб | СМ5 і т. пл. (температура плавлення в"). (н. в. - не визначено).
Т. пл. СС) СпосібіСМ5| Оптичнеобертання 156,49. | 232 | З80 | 1 -58,57 (589 нМ, с 0,53 59,47 (589 нМ, с 0,52 121,7 | 241 | 398. | 1 |! 95,7" (589 нМ, с 0,69 -95,47 (589 нМ, с 0,7 ваг./об. Об, -55,77 (589 нМ, с 0,96 780 |нв. | 232 | 398 17.2 |нв 777771 11790 |нв. | 232 | 398 1.2 |нв 77777 110-677 |нв. | 225 | 398 1.2 |нв ССС 11-77 |нв. | 228 | 398 1772 |нв ССС 112067 |нв. | 216 | 40 177712 |нв.СССсС 1441 | 268 | 40 | 2 |нв' 161,7. | 251 | 394 | 2 |нв б Ф -167,07 (589 нМ, с 0,55 11606777 |нв. | 250 | 412 1772 |нвСССсС 111707 |нв. | 32 1 412 1777113 інв. 118677 |нв. | 32 | 412 177713 |нв.СС1С 7196... |нв. | 239 | 402 1.72 |нв 7777777 72006 |нв. | 23 | 402172 |нв ССС 121 |нв. | 896 | 40217777 |нв.ССсС 111226 |нв. | 235 | 420 1772 |нв ССС 1723360 |нв. | 235 | 420 1772 |нв ССС 135,7. | 2,05 | 372 | 2 |нв' 138,39. | 2иЗ3 | 390 | 2 |нв б бЩщЩ -83,97 (589 нМ, с 0,52 92,17 (589 нМ, с 0,55 -129,27 (589 НМ, с 0,5 137,37 (589 нМ, с 0,51 130,6. | 229 | 386 | 2 |нв 777777 -67,5"7 (589 нМ, с 0,83 89,57 (589 нМ, с 0,83
ЗЕО-М5
Загальна процедура
Вимірювання під час 5ЕС проводили із застосуванням аналітичної системи від Вегдег іпзігитепі, яка містить гідравлічний модуль керування насосом для двокомпонентних сумішей
ЕСМ-1200 для доставки діоксиду вуглецю (СО2) і модифікатора, автоматичний пробовідбірник для рідин СТС Апа/міс5, модуль контролю температури ТСМ-20000 для нагрівання колонки від кімнатної температури до 80 "С. Використовували УФ-детектор на фотодіодній матриці Адіїепі 1100, обладнаний проточною кюветою для роботи під високим тиском, яка витримує тиск до 400 бар. Потік з колонки розділяли для М5о-спектрометра. М5-детектор був обладнаний джерелом іонізації при атмосферному тиску. Параметри іонізації для мас-спектрофотометра Умаїег5 20 є наступними: сила струму коронного розряду: 9 мкА, температура джерела: 140 "С, напруга на конусі: 30 В, температура зонда 450 "С, напруга на екстракторі З В, швидкість потоку газу для десольватації 400 л/год., швидкість потоку газу через конус 70 л/год. Як газ-розпилювач застосовували азот. Збір і обробку даних проводили за допомогою системи збору і обробки даних Маз5і упх-Орепіупх від Умаїег5-Містотав5.
Спосіб 1: додатково до загальної процедури: аналітичне хіральне розділення протягом ЗЕС-
М5 проводили на колонці СНІКАГ РАК АЮ ВАЇСЕГ (10 мкм, 4,6 х 250 мм) при 35 2С зі швидкістю потоку 3,0 мл/хв. Рухома фаза являє собою 85 95 СО», 15 95 ІРГОН (-- 0,3 Фо ІРІИМН») з утриманням протягом 7 хв. в ізократичному режимі.
Спосіб 2: додатково до загальної процедури: аналітичне хіральне розділення протягом ЗЕС-
М5 проводили на колонці СНІКАГРАК АЮ бАЇСЕЇГ. (10 мкм, 4,6 х 250 мм) при 352С зі швидкістю потоку 3,0 мл/хв. Рухома фаза являє собою 75 95 СО2, 15 95 ІРГОН (0,3 Фо ІРИМН») з утриманням протягом 7 хв. в ізократичному режимі.
Спосіб 3: додатково до загальної процедури: аналітичне хіральне розділення протягом ЗЕС-
М5 проводили на колонці СНІКАГ РАК АЮ ВАЇСЕЇГ (10 мкм, 4,6 х 250 мм) при 35 "С зі швидкістю потоку 3,0 мл/хв. Рухома фаза являє собою 80 95 002, 10 95 метанол «ж 10 95 ІРОН (-- 0,3 95
ІРИМН») при витримуванні протягом 7 хв. в ізократичному режимі.
Таблиця Ю
Аналітичні дані БЕС-Ні означає час утримування (в хвилинах), МАНІ" означає вагу протонованої сполуки, спосіб стосується способу, що використовується для аналізу енантіомерно чистих сполук за допомогою 5ЕС/М5.
Вимірювання порівнювали із сумішшю ізомерів 66 | 428 | 398. | лоб | 1 А 50 | 598 | 398 | 700 Її 1 |в 350 | 297 | з80 | ло | 2 |в ль | зл2 | 42 | 700 їз Ів г « зав | 381 | 386. | л00 | 1 |в ( "А означає, що елююється перший ізомер. В означає, що елююється другий ізомер
Ядерний магнітний резонанс (ЯМР)
Для ряду сполук ІН-ЯМР-спектри реєстрували на спектрометрах ВгиКег ОРХ-400 або ВгиКег
АУ-500 зі стандартними послідовностями імпульсів, які експлуатували при 400 МГц і 500 МГц відповідно. Хімічні зсуви (б) зазначали в частинах на мільйон (ррт) для слабкопольного зсуву від тетраметилсилану (ТМ5), який використовували як внутрішній стандарт.
Спол. Мо 6-р: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б рріт 0,30-0,38 (т, 2 Н), 0,59-0,68 (т, 2 Н), 1,14-1,22
Зо (т, 1 Н), 1,72 (0, 9-6,5 Гц, З Н), 3,02-3,14 (т, 2 Н), 5,84 (д, 9-6,3 Гц, 1 Н), 6,67-6,73 (т, 1 Н), 6,80- 6,89 (т, 2 Н), 7,30 (ад, 9-7,4 Гц, 1 Н), 8,11 (а, 9-74 Гц, 1 Н)
Спол. Мо 7-р: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б рріт 0,30-0,39 (т, 2 Н), 0,59-0,68 (т, 2 Н), 1,11-1,23 (т, 1 Н), 1,70 (а, 9-6,5 Гц, З Н), 3,01-3,14 (т, 2 Н), 5,83 (9, 9-6,2 Гц, 1 Н), 6,35-6,45 (т, З Н), 7,13 (4,9-7,2 Гц, 1 Н), 8,08 (а, 9-74 Гц, 1 Н)
Спол. Мо 8-Ю: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт 0,30-0,38 (т, 2 Н), 0,58-0,68 (т, 2 Н), 1,11-1,22 (т, 1 Н), 1,69 (а, 9-6,2 Гу, З Н), 3,01-3,13 (т, 2 Н), 5,79 (ад, 9-6,2 Гц, 1 Н), 6,53 (44, 9-92, 3,1, 3,1, 1,7 Гц, 1 Н), 6,72 (ада, 9-11,6, 6,5, 3,1 Гц, 1 Н), 6,95-7,04 (т, 1 Н), 7,15 (д,9-74 Гц, 1 Н), 8,07 (а, 9-74 Гц, 1 Н)
Спол. Мо 15-рБ: "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б ррт 0,30-0,41 (т, 2 Н), 0,59-0,71 (т, 2 Н), 1,16-1,25 (т, 1 Н), 1,70 (а, 9-6,4 Гц, З Н), 3,05-3,16 (т, 2 Н), 5,80 (9, 9У-6,4 Гц, 1 Н), 6,62-6,70 (т, 2 Н), 7,45 (а, 9-7,5 Гц, 1 Н), 8,16 (а, 9-7,2 Гц, 1 Н)
Спол. Мо 13-р: "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б ррт 0,27-0,39 (т, 2 Н), 0,58-0,67 (т, 2 Н), 1,12-1,21 (т, 1 Н), 1,73 (а, 9-6,4 Гу, З Н), 2,22 (5, З Н), 3,06 (да, 9У-15,4, 6,6 Гу, 2 Н), 5,92 (4, У-6,4 Гц, 1 Н), 6,71 (а, 9-8,4 Гу, 1 Н), 6,89 (да, 9У-8,4, 1,4 Гц, 1 Н), 7,18 (а, 9-1,7 Гу, 1 Н), 7,32 (а, 9-7,2 Гц, 1 Н), 8,07 (а, 9-72 Гц, 1 Н)
Спол. Мо 14-р: "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б ррт 0,28-0,39 (т, 2 Н), 0,57-0,69 (т, 2 Н), 1,12-1,21 (т, 1 Н), 1,70 (а, 9-6,6 Гу, З Н), 2,31 (5, З Н), 3,01-3,12 (т, 2 Н), 5,79 (ад, 9-6,6 Гу, 1 Н), 6,55 (да, 99,0, 4,3 Гц, 1 Н), 6,69 (19, 9У-8,5, 3,0 Гу, 1 Н), 6,687 (аа, 9У-9,0, 2,9 Гц, 1 Н), 7,17 (а, 927,5 Гц, 1 Н), 8,06 (а, 9-72 Гц, 1 Н)
Спол. Мо 20-Б: "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз») б рріт 1,22 (1, 9-71 Гц, З Н), 1,72 (а, 9-64 Гц, З Н), 3,58 (а, 9-71 Гц, 2 Н), 5,03-5,10 (т, 2 Н), 5,84 (д, 9-6,5 Гц, 1 Н), 6,67-6,74 (т, 1 Н), 6,81-6,88 (т, 2
Н), 7,34 (9, 9-7,2 Гц, 1 Н), 8,40 (а, 9-7,5 Гц, 1 Н)
Спол. Мо 22-р: "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) б ррт 1,23 (Її, 9-6,9 Гц, З Н), 1,70 (а, 9-64 Гц, З Н), 3,58 (а, 9-7,0 Гц, 2 Н), 5,05-5,12 (т, 2 Н), 5,81 (а, 9-6,6 Гу, 1 Н), 6,62-6,70 (т, 2 Н), 7,48 (0, 9-7,5
Гц, 1 Н), 8,45 (а, 9-72 Гц, 1 Н)
Спол. Мо 31-р:. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б ррт 1,07 (Її, 9У-7,40 Гц, З Н) 1,72 (а, 9-6,24 Гц, З Н) 1,92 (5хі, У-7,63 Гц, 2 Н) 2,98-3,14 (т, 2 Н) 5,84 (д, 9У-6,47 Гц, 1 Н) 6,65-6,74 (т, 1 Н) 6,78-6,89 (т, 2 Н) 7,29 (а, 9-7,40 Гц, 1 Н) 8,02 (а, 9-7,40 Гу, 1 Н).
Іп міго тестування сполук формули (1-В)
Сполуки формули (І-В), представлені в даному винаході, є позитивними алостеричними модуляторами тоїІшШК2. Дані сполуки, ймовірно, підсилюють відповіді на глутамат шляхом зв'язування з алостеричною ділянкою, яка відмінна від глутамат-зв'язувальної ділянки. У випадку присутності сполук формули (І-В) відповідь тоіШК2 на концентрацію глутамату підсилюється. Передбачається, що сполуки формули (І-В) спричиняють свій ефект головним чином на тоішКа завдяки своїй здатності до посилення функції рецептора. Ефекти позитивних алостеричних модуляторів, які тестували щодо тоішШкК2 з використанням способу аналізу зв'язування (5|СТРУ5, описаного нижче, який підходить для ідентифікації таких сполук, і більш
Зо конкретно, сполук формули (І-В), показані в таблиці Е.
Аналіз зв'язування ІЗ55|С ТРУ
Аналіз зв'язування (|35|ЗТРуз являє собою функціональний аналіз із застосуванням мембран, що використовується для дослідження функції рецепторів, спряжених з с-білком (СРСК), за допомогою якого вимірюють включення форми СТР, що не гідролізується, 5|СТРУЗ (гуанозин-5'-трифосфату, міченого гамма-випромінювальним 255). «-Субодиниця О- білка каталізує обмін гуанозин-5'і'-дифосфату (ЗОР) на гуанозинтрифосфат (СТР), і під час активації СРСЕК агоністом відбувається включення |І55|ЗТРУБ, який не може бути розщепленим для продовження циклу обміну (Нагрег (1998) Сигепі Ргоїосоїі5 іп Рпаптасоїоду 2.6.1-10, доНп
Уміеу 8 Зоп5, Іпс.). Кількість включеного радіоактивного (5|ЗТРУБЗ є безпосереднім критерієм активності (-білка і внаслідок цього можна визначити активність агоніста. Показано, що рецептори тоіц2 переважно спряжені з Саїі-білюом, що являє собою переважне спряження для даного способу і внаслідок цього він широко застосовується для дослідження рецепторної активації рецепторів тоіІш2 як в рекомбінантних лініях клітин, так і в тканинах. В даному документі описано застосування аналізу зв'язування |5|зТРуЗз з використанням мембран клітин, трансфекованих рецептором тОіц2 людини, на основі матеріалів 5спапйнаизег еї аї. (МоІесшаг РПаптасоіоду, 2003, 4:798-810) для виявлення властивостей позитивного алостеричного модулювання (МАМ) у сполук за даним винаходом.
Одержання мембран
Клітини СНО культивували до передконфлюєнтності і стимулювали 5 мМ бутиратом протягом 24 год. Потім клітини збирали шляхом зішкрябування в РВ5, і суспензію клітин центрифугували (10 хв. при 4000 об./хв. в настільній центрифузі). Надосадову рідину зливали, і осад обережно ресуспендувади в 50 мМ Ттгіб5-НСЇІ, рН 7,4, шляхом перемішування за допомогою вортексу та набирання в піпетку і випускання з піпетки. Суспензію центрифугували при 16000 об./хв. (5огмаї! ЕС-5С Рій з ротором 55-34) протягом 10 хвилин і зливали надосадову рідину.
Осад гомогенізували в 5 мМ Тті5з-НСЇ, рН 7,4, за допомогою гомогенізатора Шга Тиггах і знову центрифугували (18000 об./хв., 20 хв., 4 "С). Кінцевий осад повторно суспендували в 50 мМ Ттів-
НС, рн 7.4, і зберігали при -80 "С у відповідних аліквотах до застосування. Концентрацію білка визначали за способом Бредфорда (Віо-Кай, США) з використанням бичачого сироваткового альбуміну як стандарту. 60 Аналіз зв'язування (5|СТРУуЗ
Вимірювання активності позитивного алостеричного модулювання тосішШкК2 у тестових сполук проводили наступним чином. Тестові сполуки і глутамат розбавляли в аналітичному буфері, який містить 10 мМ НЕРЕЗ у формі кислоти, 10 мМ НЕРЕЗ у формі солі, рН 7,4, 100 мМ
Масі, З мМ Масі?» і 10 мкМ СОР. Мембрани, які містять рецептор тоіц2 людини, розморожували на льоду і розбавляли аналітичним буфером, доповненим 14 мкг/мл сапоніну. Мембрани попередньо інкубували зі сполукою окремо або разом з глутаматом в попередньо визначеній (-ЕСго) концентрації (аналіз РАМ) протягом 30 хв. при 302С. Після додавання (55|ЗТРУуЗ (кінцева концентрація 0,1 нМ) аналітичні суміші струшували протягом короткого періоду і додатково інкубували для забезпечення включення |25|СТРУЗ при активації (30 хвилин, 30 "С).
Кінцеві аналітичні суміші містили 7 мкг мембранного білка в 10 мМ НЕРЕЗ у формі кислоти, 10
ММ НЕРЕЗ у формі солі, рН 7,4, 100 мМ Масі, З мМ Мосі», 10 мкМ СОР і 2 мкг/мл сапоніну.
Загальний обсяг реакційної суміші становив 200 мкл. Реакції зупиняли шляхом швидкої фільтрації через планшети Опійнег-9б6 СБР/В (РегКкіп ЕІтег, Масачусетсе, США) за допомогою універсального колектора ЕРійегМасе для 96б-лункових планшетів. Фільтри 6 разів промивали льодяною сумішшю 10 мМ МанНегРОї/10 мМ МагНРО», рН 7,4. Потім фільтри висушували на повітрі і в кожну лунку додавали 40 мкл рідкого сцинтиляційного коктейлю (Місговсіпі-О).
Радіоактивність мембранозв'язаних комплексів підраховували в сцинтиляційному (|і люмінісцентному лічильниках для мікропланшетів від РегКкіп ЕІптег.
Аналіз даних
Побудову кривих залежності концентрація-відповідь для ілюстративних сполук за даним винаходом, отримуваних за присутності ЕСго агоніста тоІШкК2 глутамату, для визначення позитивного алостеричного модулювання (РАМ) здійснювали за допомогою програмного інтерфейсу Іехіє (розробленого в 8)). Розрахунок даних здійснювали у вигляді бо від контрольної відповіді на глутамат, яка визначається як максимальна відповідь, що викликається при додаванні глутамату окремо. Сигмоїдальні криві залежності концентрація-відповідь, побудовані шляхом відкладання цих відсоткових значень в залежності від логарифму концентрації тестової сполуки, аналізували за допомогою нелінійного регресійного аналізу.
Потім розраховували концентрацію, яка викликає напівмаксимальний ефект, у вигляді ЕСбо.
Наведені нижче значення рЕСвхо розраховували у вигляді -І04 ЕСво, якщо ЕСво виражали в
Зо М. ЄЕтах визначали як відносний максимальний ефект (тобто максимальний 95 ефекту у порівнянні з контрольною відповіддю на глутамат).
В таблиці Е нижче показані фармакологічні дані, одержані для сполук формули (І-В), та поточні фармакологічні дані, одержані для сполук формул (І) та (І-А).
Таблиця Е
Фармакологічні дані для сполук за даним винаходом г 6ь111111111111171111111111111789111111111111111256сС1С 56111111 6ов611111 1111111
ПП вь111111111711111111111170411171 11111111 вив лав 68911777111111171111111111111781 1 еБ67771171111171111117771717171716811111111117111111111112331 1 вов111111111171111111111111716811111111171111111111112271 в 11111716 1 ва1111111117117711111111111176877111 11111111 2611 вв з36071 91111116 4621 в 11171161 281 нн"6НІІУжИНИнннних пиши: ши
Ба 1 ба 171117171717171716841111111171|11111111111255сС ба1111111111Ї17111117171717171604777111111171Ї171111111111571 ба 1711111171717171716591111111171Ї11111111222сСсСС лап 11 1 8а7777111111717711717171717171717171696111111111171Ї11111111112971 8ба11111 111 вас 1832а111111111171117171717171717171666777111111117 11111117 п.с. означає, що рЕСвзо не могла бути розрахованою. пі. означає не тестували
Значення рЕСбхо не розраховували у випадках, коли крива залежності концентрація-відповідь не досягала рівня плато
Всі сполуки тестували за присутності глутаматергічного агоніста тоІШК2 в попередньо визначеній концентрації ЕСго для визначення позитивного алостеричного модулювання.
Значення рЕСво розраховували як результат експерименту по дослідженню залежності концентрація-відповідь щонайменше по 8 концентраціям.
В) ДОСЛІДЖЕННЯ ПРОТИСУДОМНИХ ЗАСОБІВ ЗІ СПОЛУКАМИ /тсішк2 (ОРТОСТЕРИЧНИМ АГОНІСТОМ І СПОЛУКАМИ ФОРМУЛ ()Х1-АХМІ-В)
Загальна інформація
Одержання сполук і розчинів
Тестові сполуки вводили з використанням оптимального співвідношення обсягу рідкої форми і обсягу рідин тіла. Тестові сполуки вводили мишам в обсязі 0,01 мл/г ваги тіла (М/пйе
Н.5., єї аї,, Сепегаї Ргіпсіріев: Ехрегітепіа! зеІесіп, диапійісайоп, апа емаІчайоп ої апііерііеріїс дов, іп Апііеріеріїс Огидв5, Еошпй Еайіоп, В. Н. І ему, В.Н. Майзоп, апа В. 5. Меїдгит, Еайогв. 1995, Намеп Ргев5, Ца.: Мем МоїКк, рр. 99-110). Для підшкірного (5.с.) введення тестові сполуки вводили в складку шкіри вздовж спини тварини за виключенням сполуки 6-6, яку вводили перорально (р.о). Для кожного з тестів, які проводять для тестових сполук (за виключенням сполуки 6-5), кінцеві концентрації сполук вводили у вигляді водного розчину в 20 95 Нр-В-СО.
Для сполуки 6-6Б спочатку готували 4095 вихідний розчин Нр-В-СО і використовували для складання сполуки 6-Бб в необхідних концентраціях для тестування шляхом перорального введення; кінцеві концентрації сполуки вводили у вигляді суспензії в 20 95 Нр-В-СО. Для груп, які одержували інертну речовину, використовували 20 95 розчин Нр-В-СО.
Що стосується І У-404039, то кінцеві концентрації сполуки вводили у вигляді розчину натрію хлориду 5.6.
Що стосується сполуки СА5 1092453-15-0, то кінцеві концентрації сполуки вводили в 10 95 інертній речовині Нр-В-СО (ї«Ммасі) після розчинення.
Підсумкові концентрації леветирацетаму вводили у водному розчині 0,5 96 метилцелюлози (МС), який вводять шляхом інтраперитонеальної (і.р.) ін'єкції.
Важливі реагенти а) Розчини інертних речовин 0,5 96 метилцелюлози (МС) 40 95 вихідний розчин гідроксипропіл-В-циклодекстрину (Нр-В-СО)
В) Інші розчини
Тетракаїн (розчин 0,5 95 ваг./об.) додавали по краплям з пластикового флакона-крапельниці в очі всіх тварин, які згодом повинні були одержати стимуляцію електричним струмом за допомогою рогівкових електродів.
Тварини і умови утримання тварин
Дорослих самців мишей-альбіносів СЕ Мо 1 (26-35 г) одержували з Спагієз5 Кімег, Портедж,
Мічіган. Тварин витримували на придатному раціоні (Ргоїарб КМН 3000), та їм надавали вільний доступ до їжі і води за виключенням короткого періоду часу, коли їх виймали з клітки для тестування. Нещодавно одержаним тваринам в лабораторії надавали достатньо часу для введення поправки на можливе обмеження в їжі і воді, якого вони зазнавали при перевезенні, перед використанням в тестуванні. Всіх мишей тримали в пластикових клітках у спеціально сконструйованих камерах з регульованою вологістю, повітрообміном і регульованим освітленням (12 годин увімкнено - 12 годин вимкнено). Тварин утримували, годували і забезпечували доглядом відповідно до рекомендації публикації Національної ради "Сціде ог Те
Саге апа Ове ої І арогайфогу Апітаї!в5".
Мінимальна рухова недостатність (ММІ)
Гостру ММІ оцінювали за допомогою комбінації безпосередніх спостережень за твариною щодо явних симптомів, пов'язаних з неврологічною або м'язовою функцією у тварини. Для мишей використовували процедуру з обертовим стрижнем з метою виявлення мінімальної
Зо м'язової або неврологічної недостатності. Якщо мишу поміщали на стрижень, що обертається зі швидкістю б об./хв., тварина могла підтримувати свою рівновагу протягом тривалих періодів часу. Тварину вважали нездоровою, якщо вона падала з цього обертового стрижня тричі протягом періоду 1 хв.
Визначення медіанних ефективних і токсичних доз (ЕЮво та ТОво)
Для визначення ЕЮво або ТО5о для кожної тестової сполуки перша доза, яку вводили, зазвичай вже була тією ж дозою, яку застосовували при успішному визначенні ТРЕ. Якщо вихідна доза, що використовувалась, була ефективною або токсичною в більше 50 95 тварин, то наступна доза становила половину від вихідної дози; якщо вихідна доза була ефективною або токсичною в менше 50 95 тварин, то наступна доза була двічі більшою вихідної дози. Третю і четверту дози підбирали для одержання лінії дозозалежного ефекту з рівними інтервалами між точками. Необхідно мінімум 4 точки, які або включають 0 ії 100 95, або розташовані в цьому діапазоні.
Визначення ТРЕ
Тваринам в групах, як правило, по чотири в кожній вводили тестові сполуки, і кожну групу тестували в один з п'яти моментів часу: 0,25, 0,5, 1, 2 або 4 год. після обробки (Уупйе еї аї. 1995). ТРЕ визначали за допомогою аналізу зі стимуляцією в 6 Гц (32 мА). Момент часу (0,25, 0,5, 1, 2 або 4 год. після обробки), в який спостерігався максимальний захист, вважали часом пікового ефекту (ТРЕ).
При ТРЕ, визначеного для даного дослідження або визначеного раніше, сполуки тестували в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц (32 та/або 44 мА) в декількох дозах, які включають дози, що викликають захист від незначного або відсутнього до повного захисту.
ЕЮво і 9595 довірчий інтервал (С.І розраховували за допомогою пробіт-аналізу в комп'ютерній програмі наданою лабораторією (Ріппеу "РгоБбії Апаїубіє" 344 Еа 1971, І опдоп:
Сатьгідде Опімегейу Ргевв).
Збирання сироватки крові для аналізу рК/ро
В різних тестах тварин забивали після тестування, і кров, злиту з тулуба, та/або тканину головного мозку (цілий головний мозок) збирали для кількісної оцінки рівнів лікарського засобу.
Відразу після тестування тварин декапітували, і кров, злиту з тулуба, збирали в пробірку ВО
Масшаїпегя, яка містить К2ЕЮОТА, і охолоджували на льоду до центрифугування. Після бо центрифугування (13000-18000 об./хв., 5-7 хв.) плазму крові видаляли і переносили в промарковану мікроцентрифужну пробірку і зберігали при -80 "С. Для збору тканин головного мозку головні мізки мишей видаляли відразу після декапітації і негайно заморожували.
Заморожений зразок поміщали в мічену центрифужну пробірку і зберігали при -80 "С.
Тест психомоторних нападів при стимуляції в 6 Гц у мишей
Тест нападів при стимуляції в б Гц використовують як модель фармакорезистентних лімбічних нападів. Напад під час стимуляції в б Гу відображає стійкість до фенітоїну, карбамазепіну, ламотриджину і топірамату (Вагоп еї аї. "Рпагтасоїодіса! спагасієгігавноп ої Пе 6
Н2 рзуспотоїог 5еї2гиге тодеї! ої рапіа! еріїеєрзу" Ерперзу Незеагсі 2001, Мої. 47, рр. 217-222).
Спосіб проведения тесту психомоторних нападів при стимуляції в 6 Гц
У мишей викликали фокальні епілептичні напади шляхом стимуляції рогівки (6 Гц, прямокутний імпульс 0,2 мс, тривалістю З с; Вапоп еї а. 2001). Мишей тестували при 32 мА або 44 мА. Перед стимуляцією в кожне око наносили краплі 0,5 95 тетракаїну. Напади, викликані стимуляцією рогівки в даному аналізі, характеризуються мінімальною клонічною фазою з наступними стереотипними автоматичними формами поведінки, які включають оглушеність, клонус передніх кінцівок, сіпання вібрисів і хвіст Штрауба. Тварини, що не проявляють ці форми поведінки, вважалися захищеними.
ПРИКЛАД 1 - ДОСЛІДЖЕННЯ З ВИКОРИСТАННЯМ СПОЛУК 1 ТА 2 1.1. Дослідження комбінацій зі спол. Мо 1, спол. Мо 2 та леветирацетамом
Спочатку кожну сполуку тестували індивідуально з дозою, яка демонструвала мінімальну активність в тесті зі стимуляцією в 6 Гц 44 мА в момент ТРЕ кожної сполуки. Якщо сполуки РАМ тоШК2 і леветирацетам вводили в комбінації (за аналогічної дози і моменту часу, як і для індивідуальних тестів), то спостерігали практично повний захист в тесті зі стімуляцією в 6 Гу 44
МА (таблиця 2). Додатково до реєстрації даних ефективності і токсичності для таких сполук окремо або в комбінації в кожній групі відбирали як зразки плазми крові, так і головного мозку для фармакокінетики/фармакокінетичного аналізу. Не спостерігали будь-якої фармакокінетичної взаємодії, виходячи з рівнів сполук в зразках плазми крові і головного мозку (дані не зазначені). Потрібно відзначити, що сполуки 1 та 2 демонстрували позитивну фармакодинамічну взаємодію з леветирацетамом в моделі зі стимуляцією в 6 Гц, яка, імовірно, не була викликана фармакокінетичною взаємодією, і без підвищення рухової недостатності
Зо (таблиці 2, 2а, 25). Ефект 1 дози сполуки 2 також тестували щодо дозозалежного ефекту І ЕМ.
Як видно в таблиці 3, відбувалося -«-200-разове відхилення ЕЮОво ЕМ у порівнянні з результатами, одержаними при тестуванні окремо ГЕМ. Г ЕМ, імовірно, незначно підвищує ефективність спол. Мо 2 (таблиця 3). 1.2. Ізоболографічний аналіз взаємодій між спол. Мо 1 та леветирацетамом в моделі епілептичного нападу при стимуляції в 6 Гц
Проводили ізоболографічні дослідження для комбінованого введення спол. Ме 1 з леветирацетамом (ГЕМ) в аналізі зі стимуляцією б Гц (44 мА). Дослідження здійснювали відповідно до описаних раніше способів (Мадзеп еї аї. 2011). Вихідні значення ЕЮзхо визначали як для спол. Мо 1, так і для І ЕМ і використовували для розрахунку теоретичних значень ЕОбо (-- стандартна похибка середнього, ЗЕМ) для трьох комбінацій фіксованих співвідношень доз (І ЕМ: спол. Мо 1): 1:3, 1:1 та 3:1. Дози, що використовувались, були пропорційними до розрахункових значень ЕЮ»5хо. Наприклад, співвідношення доз, що використовувалось для схеми 1.1, базувалося на 0,5хЕЮзхо для ЕМ і 0,5хЕЮ5о для спол. Мо 1. Аналогічно у випадку схеми 1:3 використовували 0,25хЕЮОво для ІЕМ і 0,75хЕЮО»во для спол. Мо 1. У випадку співвідношення доз 3:11 використовували 0,75хХЕЮ5о І ЕМ і 0,25 х ЕО5о для спол. Мо 1. Дози для експериментального лікування (дивись таблицю 4) були похідними теоретичних значень та їх коригували відповідно до спостережуваних ефектів. Експериментально виявлені значення ЕЮзо (-5ЕМ) для кожної комбінації фіксованого співвідношення доз зі статистичною метою порівнювали з теоретичними значеннями (І-критерій). Співвідношення доз визначали як нададитивне (синергетичне), якщо експериментально виявлене значення ЕЮзо було значно нижче теоретичного ЕЮО»во. Потім визначали експериментальні комбіновані дози для аналогічних схем в тесті епілептичних нападів зі стимуляцією в 6 Гц (таблиця 4 нижче). Результати ізоболографічного дослідження зі сполукою 1 та леветирацетамом у моделі зі стимуляцією в б Гц демонстрували значний синергізм фармакодинамічної взаємодії при всіх оцінюваних співвідношеннях доз і близько відповідало рівням сполуки 1 в плазмі крові. Крім того, не спостерігали будь-якої рухової недостатності при будь-якому з оцінюваних співвідношень доз, що вказувало на те, що синергетична фармакодинамічна взаємодія не спричиняла підвищеної токсичності на рухові функції. 1.3. Мишача модель рогівкового кіндлінгу і дослідження зі сполукою 1
У мишей електричним струмом провокували напади за допомогою стимулів тривалістю З секунди, З мА, 60 Гц, двічі на добу за допомогою рогівкових електродів до досягнення критерію послідовних епілептичних нападів на стадії 5 згідно зі шкалою Расіна (Касіпе "Модійсаоп ої веїгиге асіїмпу Бу еіІесігіса! віїтшиайоп" І. тоїог веї2гиге" ЕІесітоепсері! Сіїп Мешигорпузіої! 1972, 32, 5 рр. 281-294). Після досягнення у мишей стійкого стану кіндлінгу вводили тестову сполуку або інертну речовину і, в попередньо визначений ТРЕ, кожній тварині подавали електричний стимул, як зазначено вище. Після стимуляції тварин досліджували щодо наявності або відсутності судомної активності по шкалі Расіна (0-5), де 5 вказує на найвищий ступінь падіння і підйому. Одну дозу ЕМ та дві дози спол. Мо 71 тестували окремо і в комбінації щодо епілептичних нападів, спровокованих шляхом повторної стимуляції рогівки. Комбінація сполуки 1 з леветирацетамом в даній моделі свідчить про позитивну фармакодинамічну взаємодію (таблиця 5 нижче).
Підсумкові дані для тестованих окремо сполук наведені в таблиці 1, а додаткові результати досліджень, проведених згідно з прикладом 1, наведені в таблицях 2-5 нижче.
Підсумкові дані протисудомних ефектів при гострому нападі в моделі зі стимуляцією в 6 Гц при 32 мА і 44 мА для сполук РАМ то|їШКа 1, 2, 11, 2-а, 25-а, 6-6 та І У-404039 після 5.б. введення (за виключенням сполуки 6-0, яку тестували р.о.) ТРЕ означає час пікового ефекту, СІ означає довірчий інтервал, 5.с5. означає підшкірно, р.о. означає перорально, п.ї. означає не тестували. ТРЕ визначали в тесті зі стимуляцією 6 Гц, 32 мА. Ефекти, як правило, спостерігали для доз, які не викликали зниження під час тесту обертового стрижня. Для сполук 11 і 2-а представлені окремі значення повторних експериментів. Для сполуки 25а для досліджень зі стимуляцією в 6 Гу (44 мА) використовували моменти часу як 0,25, так і 1 год.
Таблиця 1
Бал
ЕОзво (95 95 СІ) мг/кг, 5.6. епілептичного нападу (доза)
Мо спол. ТРЕ (год.) Провокування 32 МА 44 МА нападів шляхом рогівкового кіндлінгу 4,77 (3,54-6,76) 2,6 3,4 3,7 1 година ТРЕ: 25,9 (15,5-33,7) 25-а 1 7,7 (2,3-18,4) 0,25 година ТРЕ: пі. 29,1 (21,6-39,6 44,7 (23,4-80,5) БО 95 захист при 100 44 2-а 0,5 20,8 (10,0-31,7) мг/кг (100 мг/кг) 12,2 (8,4-17 4 21 (17,9-27,4 71111166 7777717 105 | 72(е1,8) | 161(13,0-201) (п/о
З
Таблиця їа
Підсумкові результати визначення ТРЕ при стимуляції в 6 Гц 32 мА для спол. Мо 1
Доза (мг/кг, 5.с.) 6 Гц, 32 мА
Б вл2 вл2
ОБ
! (Число мишей, захищених при стимуляції в 6 Гц або підданих токсичному впливу за оцінкою здатності утримуватися на обертовому стрижні/число протестованих мишей)
Таблиця 16
Дослідження дозозалежного ефекту спол.
Мо 1 Попередньо було визначено, що ТРЕ для спол.
Мо 1 становить 0,5 год. (результати показані вище в таблиці Та).
Деякі дози спол. Мо 1 вводили при даному ТРЕ і тестували в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц при інтенсивностях стимуляції як 32, так і 44 мА
Число з руховою недостатністю за
Число захищених/число результатами тесту з
Тест Доза (мг/кг, 5.с.) протестованих обертовим стрижнем/число протестованих бГц 32 МА 101 1111111117811 11111111 0о8сСс21 6 вла ол 11111125 76 ол6 0 177711111065 11111718 11111111 0о8сСс21
ЕОзо (95 95 СІ): 2,8 мг/кг (від 1,3 до 4,3) бГгц 44 МА 15111178 11111111 0о8сСс2С 10111111 481111 11111111 0о8сСсС2С 1е6111171171111111108111117 11111111 0о8сСс21
ЕОгво (95 95 СІ): 10,2 мг/кг (від 3,1 до 12,4)
Таблиця 2
Підсумкові дані взаємодії спол. Мо 1 та спол.
Мо 2 з леветирацетамом (ГЕМ) у мишачій моделі епілептичного нападу при стимуляції в 6 Гц, 44 МА
Результати наведені у вигляді числа мишей, в яких спостерігали повний захист/загальне число протестованих мишей в кожній групі дозування (для заданих рівнів дозування тестової сполуки або комбінації)
Число з токсичними
Число ефектами щодо
Доза Час (год.) захищених/число г. рухомих функцій/число протестованих протестованих мг/кг, і.р.
Спол. Ме 27 ЕМ 10 мг/кг, і.р.
Спол. Ме 1-ГЕМ
Таблиця 2а
Рівні спол. Мо 1. в плазмі крові і головному мозку в дослідженні комбінації з леветирацетамом (ІЕМ) ВО. означає нижче межі, що може бути кількісно визначеною
Плазма крові Плазма крові Захист при спол. Мо 1 ГЕМ спол. Мо 1 стимуляції в (нг/мл) (нг/мл) 6 Гц 6 Гц 44 мА 9350 нини шисї 71111111 24 | ні 17711111 10900 77111111 134 | Так нн ЕЕ 77771111. 9382 | Так 11111111 9780 77111111 46 | Так 11111111 9780 71111111 11377 | так 11111111 13700 11111126 ві 17711111 лото 77771111. 607 | Так
Середній рівень 657,1 нини
Середні рівні в плазмі крові (не 1/8 8254 0/8 438 комбінація)
Середній рівень в плазмі крові, показаний в круглих дужках 0), розраховували з видаленням статистичного критерію для визначення викидів"
Таблиця 26
Рівні спол. Мо 2. в плазмі і головному мозку в дослідженні комбінацій з леветирацетамом (ІЕМ) АОЇ. означає нижче кількісно межі, що може бути кількісно визначеною
Плазма - |спол. Мео| Плазма - |Захист при . Головний : Головний ш спол. Мо 2 ГЕМ крові мозок (нг/мл) 2 крові мозок (нг/мл) стимуляції (нг/мл) (нг/мл) вб Гц бгц44МмА | 10) 6450 6290 З 1830 1540 Так мг/кг мг/кг 11171711 8200 7990. | --.МЙИиИЙЛЇ з86 | 1020 111111117119540 4766... | КМ, | 4700 1310 11711111 9850 | МА | | 467 | МА уи«| н 11117171 3890 з960 | | гово 1140 ни
Середні рівні в плазмі крові/головно- 5513 5876 1893 1226 5/6 му мозку ни
Середні рівні в плазмі крові/головно- 1/6 8750 5773 1/6 1295 1113 му мозку (не комбінація)
МА - зразок, не доступний для аналізу
Таблиця 3. Визначення ЕОзо в моделі епілептичного нападу при стимуляції в 6 Гц (44 мА) для спол. Мо 2 та леветирацетаму (ГЕМ) окремо і в комбінації ІЕМ в дозі 10 мг/кг підвищував активність спол. Ме 2 (х5-разове відхилення ЕЮво). Спол. Мо 2 в дозі З мг/кг підвищувала як ефективність (до 100 95 захисту), так і активність ГЕМ («200-разове відхилення ЕЮзбо).
На фігурі 1 показано дозозалежний ефект для результатів визначень ЕОзо при стимуляції в б
Гу, 44 мА, для спол. Мо 2 і Г ЕМ окремо і в комбінації.
Таблиця З
Обробка ЕОво (95 95 СІ) мг/кг Максимальний ефект (9о захисту) 6,97 о,
Спол. Мо 2 окремо 544-830 100 95 1,35 о
Спол. Мо 2-44 І ЕМ (10 мг/кг) 0,8-1,9 100 95
ІЕМ окремо 1,0 о
І ЕМ Ж спол. Мо 2 (З мг/кг) 0,23-2,24 100 95
Таблиця 4
Результати спол. Мо 1 і леветирацетаму в ізоболографічному дослідженні
Обертовий стрижень
Числоз | вгц(44 мА)
Спол токсичними Число
ГЕМ І . ефектами
Мо 1 Комбінована захище-
Група (мг/кг, Ї Ї щодо . (мг/кг, доза (мг/кг) них/число ів.) 5.с.) рухомих протестова- 7 функцій/чис- них ло протестова- них і 0,5 0,5 ов
ЕОгво (95 95 СІ; мг/кг): 22,2 (8,4-35,7) теме з т
ЕОво (95 95 СІ; мг/кг): 5,9 (3,5-8,7)
ЕОво (95 95 Сі; мг/кг): 86,3 (56,8-131,4)
Результати ізоболографічного аналізу (фігура 2) свідчать про те, що комбінація спол. Мо 1 та леветирацетаму призводить в результаті до значного позитивного синергетичного ефекту.
Таблиця 5
Результати спол. Мо 1 та леветирацетаму в дослідженні комбінацій в моделі рогівкового кіндлінгу у мишей
Число Середня оцінка
Сполука(сполуки) захищених/число до захищених епілептичного протестованих нападу
Інертна речовина (2095 НРВСО через 30 хв., 5.6.; ло 0 бо 4,7 0,5 96 МС через 60 хв., і.р.)
ІЕМ, З мг/кг, і спол. Ме 1, 30 мг/кг 10/10 мою 106
ІЕМ, З мг/кг, і спол. Ме 1, 20 мг/кг 710
Оцінка о "де ? відсутність судомної епілептичного ВІДСУТ уд - | активності нападу по шкалі й : 5 - максимальна судомна
Расіна . активність
ПРИКЛАД 2 - ДОСЛІДЖЕННЯ З ВИКОРИСТАННЯМ СПОЛУК 25-а ТА 2-а 2.41. Дослідження комбінацій зі спол. Мо 25 та леветирацетамом
Здійснювали незалежні дослідження дозозалежного ефекту в тесті зі стимуляцією в 6 Гц, 44
МА для обох сполук з метою визначення значень ЕЮзхо в ТРЕ 1 год., і.р., для леветирацетаму, і для 1 год., 5.с., для спол. Мо 25-а. Значення ЕО5о для спол. Мо 25-а становило 25,9 мг/кг, а для леветирацетаму значення оцінювали як таке, що дорівнює приблизно 345 мг/кг. Дозозалежний ефект для леветирацетаму повторювався при комбінованому введенні 10 мг/кг спол. Мо 25-а (доза спол. Мо 25-а, яка окремо не захищала в моделі зі стимуляцією в б Гц, 44 мА).
Комбіноване введення 10 мг/кг спол. Мо 25-а давало ЕЮв5о для дозозалежного ефекту леветирацетаму в 4,9 мг/кг (770-разове зниження у порівнянні з леветирацетамом окремо) і, що важливо, забезпечувало повний захист в моделі епілептичного нападу при стимуляції в 6 Гц, 44 мА. Такі результати дозволяють зробити припущення про позитивну фармакодинамічну взаємодію між спол. Мо 25-а і леветирацетамом в моделі епілептичного нападу при стимуляції в 6 Гц.
Таблиця 6. Визначення часу досягнення пікового ефекту для спол. Мо 25-а в аналізі зі стимуляцією в б Гц (32 мА). В даному досліджені використовували дві дози, 10 ї 20 мг/кг, в деяких моментах часу (0,25-4 год.). Сполука виявила найбільший ступінь захисту в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц, від 0,25 до 1 год., який був найбільш вираженим при 20 мг/кг. Рівні сполуки в плазмі крові, як правило, відповідали захисту від поведінкового нападу. ТРЕ 0,25 год. використовували для досліджень зі стимуляцією в 6 Гц (32 мА), при цьому для досліджень зі стимуляцією в 6 Гу (44 мА) використовували моменти часу як 0,25, так і 1 год. 5.6. означає підшкірний
Число з руховою недостатністю за ко.
Доза (мг/кг Число результатами тесту з Середні рівні спол. "| Час (год.) | захищених/число Мо 25-а (нг/мл) в плазмі 5.6.) обертовим , протестованих крові стрижнем/число протестованих 10 ни), 20
Середній рівень в плазмі крові, показаний в круглих дужках (), розраховували з видаленням статистичного критерію для визначення викидів.
Таблиця 7
Дослідження дозозалежних ефектів для спол. Мо 25-а в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц (32 мАз і 44 мА?)
Число з руховою недостатністю за 2.
Число захище- Середні рівні спол. Мо
Тест Доза (мг/кг, них/число результатами тесту з 25-а (нг/мл) в плазмі 5.6.) обертовим І протестованих крові стрижнем/число протестованих бГц 32 МА бгц 44 МА аЧас досягнення пікового ефекту в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц, 32 мА, для спол. Мо 25-а визначали як такий, що становить 0,25 год. (див. таблицю 1).
ЬЧас досягнення пікового ефекту в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц, 44 мА, для спол. Мо 25-а був однаковим для 0,25 год. і 1 год.; результати для 1 год. підтверджували ЕЮзо (95 95 СІ) 25,9 (15,5-33,7) (див. таблиці 1 і 6).
Середній рівень в плазмі крові, показаний в круглих дужках (), розраховували з видаленням статистичного критерію для визначення викидів.
Таблиця 8
Дослідження комбінацій для спол. Мо 25-а з леветирацетамом (ГЕМ) в аналізі зі стимуляцією в 6 Гу (44 мА)
Число з руховою недостатністю за . 0. Число захище- результатами тесту з
Лікарський засіб Доза (мг/кг, 5.6.) них/число обертовим протестованих стрижнем/число протестованих 00181175
ЕОгво (95 95 СІ): 345,4 мг/кг (211,0-485,3)
ІЕМ -- спол. Мо 25-а, 200 в/в 1/8 10 мг/кг 00011176 01010181 00111716 вв
ЕОво (95 о СІ): 4,9 (0,0-14.2) спол. Мо 25-а (5.с.), 10 мг/кг, протестована в комбінації з ІЕМ (і.р.) - спол. Мо 25-а, 10 мг/кг, не активна при окремому введенні 2.2. Дослідження комбінацій зі спол. Мо 2 і леветирацетамом
Здійснювали дослідження дозозалежного ефекту в тестах зі стимуляцією в 6 Гц, 32 мА і 44 мА, (таблиця 9 нижче) і в тесті комбінацій з леветирацетамом (вплив спол. Ме 2-а на дозозалежний ефект ІЕМ в таблицях 10а і вплив ЕМ на дозозалежний ефект спол. Мо 2-а в таблиці 106 нижче) таким чином, як описано для досліджень зі спол. Мо 25-а і леветирацетамом вище.
Таблиця 9
Дослідження дозозалежних ефектів для спол.
Мо 2-а в аналізі зі стимуляцією в 6 Гу (32 мА і 44 мА; 0,5 год. ТРЕ)
Час досягнення пікового ефекту 0,5 год. визначали в тесті зі стимуляцією в 6 Гц, 32 мА (5.с.), і використовували для досліджень зі стимуляцією в 6 Гц (32 мА і 44 мА)
Число з руховою недостатністю за
Число езультатами тесту з
Тест Доза (мг/кг, 5.6.) захищених/число резу обертовим протестованих стрижнем/число протестованих зма 00981 32 МА 10 4/8 0/8
ЕОгво (95 95 СІ): 12,2 мг/кг (8,4-17,4) 3/8 0/8 бГц |в 0/8 1/8
ЕОгво (95 95 СІ): 21,0 мг/кг (17,9-27,4)
ТОрво: » 40 мг/кга а40 мг/кг - 6 з 16 у підсумку (комбіновані 32 мА і 44 мА) з недостатністю.
Доза, вибрана для досліджень комбінації З! ЕМ в 6 Гц (44 мА): спол. Мо 2-а 10 мг/кг.
Таблиця 10р
Дослідження комбінацій для спол. Мо 2-а з леветирацетамом (ГЕМ) в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц (44 мА) Комбінація 350 мг/кг леветирацетаму з різними дозами спол. Мо 2-а
Число з руховою недостатністю за
Число результатами
Лікарський засіб Доза (мг/кг) захищених/число тесту з протестованих обертовим стрижнем/число протестованих
ІЕМ 350 мг/кг ж спол. Мо 2-а? 11111111
Попереднє значення ЕОвзо для спол. Мо 2-а (95 905 СІ): 21,0 мг/кг (від 17,9 до 27,4)
ЕОво для комбінації І ЕМ та спол. Мо 2-а (95 95 СІ): 1,5 мг/кг (0,1-2,7) -14-кратне відхилення активності аЕЮ»во для ГЕМ (представлене окремо), попередньо визначене при стимуляції в 6 Гц (44
МА): 345 мг/кг. ьСпол. Мо 2-а (5.с.) 10 мг/кг, тестували в комбінації з ІЕМ (і.р.); спол. Мо 2-а, 10 мг/кг, не активна при введенні окремо
Додаткові контрольні групи для І ЕМ (низьке дозування) тестували при 25 і 6,25 мг/кг (1/8 та 0/6 захищених відповідно).
Миші, оброблені інертною речовиною (0,5 95 метилцелюлозою, і.р., (1 год.) / 20 95 НРВСОО, 5.с. (0,5 год.) не демонстрували захист (0/8 захищених).
При дозі 10 мг/кг, 5.с., спол. Мо 2-а підвищує ефективність ІЕМ, що призводить до приблизно
ЗБ5-кратного зсуву ЕЮ»во. Це свідчить про позитивний фармакодинамічний взаємозв'язок (таблиця 10а). При дозі 350 мг/кг, і.р., ГЕМ підвищує ефективність спол. Мо 2-а, що призводить до приблизно 14-разового зсуву ЕЮво. Це свідчить про позитивний фармакодинамічний взаємозв'язок (таблиця 105).
ПРИКЛАД З - ДОСЛІДЖЕННЯ ЗІ СПОЛУКОЮ 6-6 3.1. Дослідження комбінацій зі спол. Мо 6-6 та леветирацетамом
Здійснювали незалежні дослідження дозозалежного ефекту в тесті зі стимуляцією в 6 Гц, 44 мА для обох сполук з метою визначення значень ЕЮОхо в ТРЕ 1 год., і.р., для леветирацетаму, так і для 0,5 год., р.о., для спол. Мо 6-ЮБ. Значення ЕЮво для спол. Мо 6-65 становило 16,1 мг/кг, а для леветирацетаму значення оцінювали як таке, що становить приблизно 345 мг/кг.
Дозозалежний ефект для леветирацетаму повторювався при комбінованому введенні 10 мг/кг спол. Мо 6-5 (доза спол. Мо 6-р, яка окремо не захищала в моделі зі стимуляцією в 6 Гц, 44 мА).
Комбіноване введення 10 мг/кг спол. Мо 6-06 давало ЕЮОз5о для дозозалежного ефекту леветирацетаму в 2,4 мг/кг (7100-разове зниження у порівнянні з леветирацетамом окремо) і, що важливо, забезпечувало повний захист в моделі епілептичного нападу при стимуляції в 6 Гц, 44 мА. Такі результати дозволяють зробити припущення про позитивну фармакодинамічну взаємодію між спол. Мо 6-65 та леветирацетамом в моделі епілептичного нападу при стимуляції в 6 Гц.
Результати досліджень, проведених зі сполукою 6-0, наведені в таблицях 11-13 нижче.
Таблиця 11
Визначення часу досягнення пікового ефекту для спол.
Мо 6-65 (р.о.) в аналізі зі стимуляцією в 6 Гу (32 мА)
Число з руховою недостатністю за
Число захищених/число | результатами тесту з
Доза (мг/кг, р.о.) Час (год.) протестованих обертовим стрижнем/число протестованих нШИИИННІнннннншшш
Визначили, що ТРЕ становило 0,5 год.
Таблиця 12
Дослідження дозозалежних ефектів для спол. Мо 6-6 в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц (32 мА і 44 мА; 0,5 год. ТРЕ)
Число з руховою недостатністю за
Тест Доза (мг/кг, р.о.) Число захищених/число| результатами тесту з протестованих обертовим стрижнем/число протестованих бГу 32 МА ло 6811111171|111111108с1щС ншишниннишиши тини т ши 01112511 11111108
ЕОзо (95 905 СІ): 7,2 мг/кг (4,2-11,8 бГгц 44 МА 21111116 11111108 61117114 11111108 ло 11111111о81111171 11111108
ЕОгво (95 95 СІ): 16,1 мг/кг (13,0-20,1)
Таблиця 13
Дослідження комбінацій для спол. Мо 6-5 з | ЕМ в аналізі зі стимуляцією в 6 Гу (44 мА).
Ч Число з руховою исло недостатністю за результатами
Лікарський засіб Доза (мг/кг) захищених/число тесту з обертовим протестованих стрижнем/число протестовани 40011148 Ї111111111111108ссСсСсСс2С 01111800 олег ол
ЕОво (95 905 СІ): 345,4 мг/кг (211,0-485,3
МЕМ ж спол. Мо 6-Бр, 200 в/в 0/8 10 мг/кг лво1111111111118811171111111111111108ссСсС1С 50111115 Ї111111111111108ссСсС1С о11111111158117Ї111111111111108сСсС1С тв 11111118
ЕОво (95 96 СІ): 2,4 (0,0-6,4)
Спол. Мо 6-65 (р.о.), 10 мг/кг, протестована в комбінації з Г ЕМ (і.р.)
Спол. Мо 6-0, 10 мг/кг, не активна при окремому введенні
ПРИКЛАД 4 - ДОСЛІДЖЕННЯ ЗІ СПОЛУКОЮ І У404039 3.1. Дослідження комбінації з І 404039 і леветирацетамом
І У-404039 тестували окремо і в комбінації з леветирацетамом згідно з процедурами, вже описаними в даному документі вище. Результати досліджень, проведених зі сполукою Ім- 404039, наведені в таблицях 14-15 нижче.
Таблиця 14
Дослідження дозозалежних ефектів для І 404039 в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц (32 мА і 44 мА). Час досягнення пікового ефекту 0,5 год. визначали в тесті зі стимуляцією в 6 Гц, 32 мА (5.6.), і використовували для досліджень зі стимуляцією в 6 Гц (32 мА і 44 мА)
Число з руховою
Число недостатністю за
Тест Доза (мг/кг, 5.6.) захищених/число результатами тесту з протестованих обертовим стрижнем/число протестованих бГЦ 32 МА
ЕОгво (95 95 СІ): 10,9 мг/кг (7,8-15,9) бГЦ 44 мА
ЕОво (95 95 СІ): 14,1 мг/кг (10,0-20,6)
ТОрво: » 40 мг/кга а40 мг/кг - З з 16 у підсумку (комбіновані 32 мА і 44 мА) з недостатністю.
Примітка: не спостерігали активність після введення інертної речовини при 32 або 44 мА.
Доза, вибрана для досліджень комбінації З ЕМ в 6 Гц (44 мА): І 404039 5 мг/кг
Таблиця 15
Дослідження комбінацій для І 404039 з леветирацетамом (ЕМ) в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц (44 мА)
Число з руховою . - Число недостатністю за
Лікарський . Доза (мг/кг) захищених/число результатами тесту з засіб протестованих обертовим стрижнем/число протестованих
ГЕМ ЕОво (95 95 СІ): 345,4 мг/кг (211,0-485,3)
ЕМеіу404098,
ГЕМ ЕОво (95 95 СІ): 12,8 мг/кг (2,5 - 25,2) а| ЕМ окремо показаний раніше, дози підтвердження здійснювали в комбінації зі спол. Мо 2- а (див. попередню таблицю вище). ь| 404039 (5.с.), 5 мг/кг, протестована в комбінації з І ЕМ (і.р.); І 404039, 5 мг/кг, не була активною при окремому введенні.
Додаткові контрольні групи для І ЕМ (низьке дозування) тестували при 25 і 6,25 мг/кг (1/8 та 0/6 захищених відповідно).
Миші, оброблені інертною речовиною (10 95 стерильна вода - Масі; 5.с., 0,5 год. ТРЕ і 0,5 95 МС, і.р., 1 год. ТРЕ), не демонстрували захист або погіршення при оцінці здатності до утримання на обертовому стрижні
В дозі 5 мг/кг 404039 підвищує ефективність ЕМ, що призводить приблизно до 27- разового зсуву ЕОзо. Це свідчить про позитивний фармакодинамічний взаємозв'язок.
ПРИКЛАД 4 - ДОСЛІДЖЕННЯ З ВИКОРИСТАННЯМ СПОЛУКИ 1092453-15-0 4.1. Дослідження комбінацій з /2,3-дигідро-7-метил-5-І3-(1-піперазинілметил)-1,2,4- оксадіазол-5-іл|-2-(4-(трифторметокси)феніл|метил/|-1Н-ізоїндол-ї-оном |САБ 1092453-15-0 (описаним у МО 2008150233, УМО 2011084098) та леветирацетамом
Е
Е
Ба о о-М о у, с дог о х, о Н
СА5 1092453-15-0 тестували окремо і в комбінації з леветирацетамом згідно з процедурами, що вже описували в даному документі вище. Результати прикладу 5 наведені в таблицях 16-17.
Таблиця 16
Дослідження дозозалежних ефектів для СА5 1092453-15-0 в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц (32 мА)
Число з руховою
Число недостатністю за
Доза (мг/кг, Ч вс.) ас (год.) захищених/число результатами тесту з 7 протестованих обертовим стрижнем/число протестованих зо
Спостерігали низьку активність в протестованих дозах і моментах часу. Найвищу активність через 0,25-1 год. в протестованих дозах. Дослідження комбінацій проводили з використанням мг/кг, 5.с, 1 год. ТРЕ в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц (44 мА).
Таблиця 17
Дослідження комбінацій для СА5 1092453-15-0 з леветирацетамом (І ЕМ) в аналізі зі стимуляцією в 6 Гу (44 мА)
Число з руховою недостатністю за
Число . - . Доза Г ЕМ результатами тесту з
Лікарський засіб захищених/число (мг/кг) обертовим протестованих стрижнем/число протестованих
ГЕМ ЕОво (95 95 СІ): 345,4 мг/кг (211,0-485,3)
ІСАЄ 1092453-15-0)| (20 мг/кг, окремо) 0/8 0/8 ом 20 мг/кг?
ГЕМ ЕОво (95 95 СІ): 238,9 мг/кг (41,6 - перевищує найвищу протестовану дозу) аДодаткові контрольні групи для ГЕМ (низьке дозування) тестували при 25 і 6,25 мг/кг (1/8 та 0/6 захищених відповідно).
СА 1092453-15-01, 20 мг/кг (5.с.; 1 год. ТРЕ), протестовані в комбінації з І ЕМ (і.р.; 1 год.
ТРЕ); ІЇСАБ 1092453-15-0Ї, 20 мг/кг, демонстрували низьку активність при окремому введенні (6 Гц, 32 мА) та їх не тестували в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц (44 мА). Дана сполука демонструвала іп міго ЕС5о-562 НМ (Етах-197 95) при тестуванні в аналізі ЗТРУБ, який описували вище в даному документі, і будь-якої зайнятості не спостерігали в ех мімо експериментах з щурами.
Примітка: тварини, оброблені інертною речовиною (10 95 НРВСО-Масі, 5.с., 1 год. і 0,5 95
МС, і.р., 1 год.), не демонстрували захист або рухову недостатність, М-8
Поточний набір даних свідчить про те, що РАМ тоіШ2 або молекули-агоністи тоїЇШ2 мали протисудомну активність в тваринній моделі при стимуляції в 6 Гц. Протестовані РАМ тої|ц2 з
ЕСво активностями «150 нМ (які визначали в аналізі (5|СТРУЗ), відповідними РК параметрами і здатністю до проникнення в головний мозок демонстрували активність як в схемі зі стимуляцією в 32 мА, так і в схемі зі стимуляцією в 44 мА, 6 Гц. Крім того, всі протестовані молекули демонстрували синергетичні ефекти з І ЕМ. Навпаки, молекула СА5 1092453-15-0, яка була лише в незначному ступені активною (ЕСво 562 нМ) іп міго, не демонструвала активність в будь-якому із тестів зі стимуляцією в 6 Гц, а також не демонструвала синергізм з І ЕМ.
Необхідно відзначити, що дані свідчать про те, що в умовах зіставних РК характеристик і відповідної здатності до проникнення в головний мозок найбільш активні РАМ то|цЧ2, виходячи з іп міго значень ЕСзхо, також проявляли себе як найбільш активні іп мімо, що свідчить про те, що іп мійго та іп мімо активності можуть бути пов'язаними. Крім того, синергетичні ефекти з ЕМ закономірно спостерігали для доз РАМ тоїи2, подібних до ЕЮ5хо, одержаних в моделі зі стимуляцією в 32 мА, або при дозі щонайменше в 2-рази нижче ЕЮзхо, визначеній в схемі зі стимуляцією в 44 мА (тобто доза була неактивною в тесті зі стимуляцією в 44 мА при тестуванні окремих молекул).
Також відносно І 404039, агоніста тоіІц2/3, спостерігали активність в обох тестах зі стимуляцією в 6 Гц, а синергізм спостерігали при дозі в З рази менше ЕОзо, визначеній в моделі зі стимуляцією в 44 мА, яка була неактивною при тестуванні окремо.
На основі загальнодоступних даних доклінічних досліджень в моделі зі стимуляцією в 6 Гц, 44 мА очевидно, що введення комбінації активного ліганду ЗМ2А і активного РАМ тоїш2 призводить до зниження медіанної ефективної дози або ЕЮбхо ліганду 5М2А, такого як І ЕМ, в 35- 100 разів.
Таким чином, без поглиблення в будь-яку теорію вважають, що сполуки, які являють собою позитивний алостеричний модулятор метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу (РАМ тоїішКк2), зокрема сполуки РАМ тоіШкК2, які мають активність ЕСв5о в «150 нМ (за результатами визначення в аналізі (»5|ЗТРУБ), де ЕСзо являє собою концентрацію, яка дає напівмаксимальний ефект в кривій залежності концентрація-відповідь, одержаній в присутності
ЕСго глутамату, і з відповідними РК параметрами і здатністю до проникнення в головний мозок, дають в результаті синергетичну комбінацію з лігандом 5М2А, зокрема леветирацетамом, при неефективних дозах одного або комбінації і першої, і другої сполуки (а) і сполуки (Б) за даним винаходом.
Таким чином, в додатковому варіанті здійснення сполуку, яка являє собою позитивний алостеричний модулятор метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу (РАМ ток), комбінації за даним винаходом, яку визначено в даному документі, вибрано зі сполуки
РАМ тоіика2, яка має активність ЕСво в «150 нМ (як визначено в аналізі (»5|ЗТРУБ), де ЕСво являє собою концентрацію, яка дає напівмаксимальний ефект на кривій залежності концентрація-відповідь, одержаній в присутності ЕСго глутамату.
ПРИКЛАДИ МОЖЛИВОГО ЗАСТОСУВАННЯ
А) ДОМІНАНТНО-ПІДКОРЕНІ ВІДНОСИНИ (О5БК) У ЩУРІВ В АНАЛІЗІ ІМ МІМО
Аналіз О5К розділений на дві моделі: зменшення манії в моделі домінантної поведінки (КОВМ) і зменшення депресії в моделі підкореної поведінки (КЗВМ). Модель КОВМ, в якій домінантних тварин обробляли тестовою сполукою, дозволяє прогнозувати здатність тестової
Зо сполуки лікувати манію. Модель КЗВМ, в якій підкорених тварин обробляли тестовою сполукою, дозволяє прогнозувати здатність тестової сполуки лікувати депресію.
В даному аналізі використовували самців щурів лінії Спраг-Доулі (від 140 до 160 г) з Спагіе5
Кімег Габрогайогіех, Вілмінгтон, Масачусетс. Партії щурів одержували з двотижневими інтервалами. Кожну партію піддавали п'ятиденному карантину, однотижневому періоду акліматизації і однотижневому процесу відбору з наступною п'ятитижневою обробкою відібраних пар лікарським засобом або інертною речовиною.
Щурів утримували в клітках по чотири особини на кожну. Доступ до їжі обмежували до однієї години на день після проведення тестування з понеділка по четвер. Після проведення тестування в п'ятницю щурам надавали вільний доступ до їжі до повторного утримування від вживання їжі у неділю. Протягом всіх періодів часу щурів не позбавляли води. Задіяні періоди позбавлення їжі спричиняли незначний ефект на збільшення ваги, оскільки середня вага щурів до завершення досліджень становила приблизно 300 г. В кінці експерименту щурів забивали шляхом декапітації, кров, злиту з тулуба, і головні мізки відбирали для експериментів іп міго та вимірювань концентрації лікарського засобу.
Основний пристрій для тестування складався з двох камер, з'єднаних лише тунелем, настільки великим, щоб дозволити одному щуру проходити крізь нього в конкретний момент часу. На дні, в середній частині тунелю, розташовували ємність з підсолодженим молоком. Цей основний пристрій дублювали таким чином, щоб сумарно одночасно чотири пари щурів можна було реєструвати на відеокамеру. Камера могла розпізнавати щурів, мічених різними квітами.
Так, голови щурів фарбували з метою відеозапису червоним кольором в одній клітці і жовтим кольором в іншій. Тільки одна тварина у визначений момент часу може мати вільний доступ до годівниці, але обидві тварини щоденно можуть пити молоко протягом п'ятихвилинного періоду.
Протягом щодобових п'ятихвилинних періодів, час, проведений в зоні годівниці кожним щуром, зафіксовували програмним забезпеченням для захоплення відео і зберігали в текстовий файл.
Тест розпочинали з рандомізованого розділення щурів на пари. Кожного щура з пари розміщали в протилежній камері пристрою для проведення тесту. Записували час, проведений кожною твариною в зоні годівниці. Протягом першого тижня (п'яти діб) тестування тварин привчали до нового середовища перебування. Домінування приписували тварині з найвищим показником протягом другого тижня тестування при виконанні трьох критеріїв. По-перше, бо повинна існувати значуща різниця (двосторонній І-критерій, Р«0,05) між середніми щоденними показниками пиття в обох тварин. По-друге, показник домінантної тварини повинен бути щонайменше на 25 95 вищим, ніж показник підкореної тварини. У підсумку, не повинно бути "змін" протягом тижня відбору пар, під час яких гіпотетично підкорений щур випереджав за показником свого домінантного партнера в одиничних випадках. В ідеальному варіанті протягом тижня акліматизації зміни мають бути мінімальними. Тільки пари тварин, які відповідали цим критеріям, продовжували брати участь в дослідженні.
Значущі відмінності між часом, проведеним біля годівниці домінантного і підкореного щурів, визначали з використанням АМОМА за допомогою програмного забезпечення сгарпРай Ргізт (СгтгарпРад Зойм'аге, Іпс., Сан-Дієго, Каліфорнія) з наступною оцінкою двостороннім І-критерієм (Р«0,05). Проводили порівняння між групами обробки за допомогою нормалізованих значень рівня домінування у тварин в парі. Рівень домінування являв собою значення, за допомогою якого вимірювали соціальні взаємовідносини між суб'єктами в парі. Рівень домінування (0) -
ЕТО-ЕТ5, де ЕТО являє собою час, проведений біля годівниці домінантними щурами, а ЕТ5 являє собою час, проведений біля годівниці з підкореними щурами. Нормалізацію здійснювали відповідно до формули: рівень домінування (тиждень, п у 95) - (рівень домінування (тиждень, п))/рівень домінування (тиждень 2).
Статистичну значущість різниці рівня домінування між контрольною групою (пари щурів, де як домінантних, так і підкорених тварин обробляли інертною речовиною) і групою обробки (підкорених щурів обробляли лікарським засобом, а домінантних щурів інертною речовиною) визначали за допомогою АМОМА з наступною оцінкою і-критерієм. Значення часу до початку дії на рівні 5095 реакції (АОТ-50) і мінімальну, і максимальну реакцію на лікарський засіб з урахуванням зменшення значення рівня домінування розраховували за допомогою аналізу нелінійної регресії (сгарпРай Зоймаге, Іпс., Сан-Дієго, Каліфорнія). Для даних розрахунків використовували нормалізовані значення ОЇ, де значення ОЇ для тижнів обробки нормалізували у вигляді відсоткового значення другого тижня (до обробки) такої пари відповідно до наведеної вище формули. При таких параметрах мінімальна реакція (0) вказувала на позитивну активність лікарського засобу відповідно до ефективності, оскільки значення ОЇ зменшувалися, якщо реакція на лікарський засіб була позитивною. У випадку
Зо негативної реакції на лікарський засіб (зростання вираженості симптомів) значення Оі підвищувалися. Якщо лікарський засіб не проявляв таку активність, тоді максимальна реакція не перевищувала 10095. Будь-яке максимальне значення ОЇ, яке суттєво перевищує контрольне значення (приблизно 100 95), свідчило про негативну активність лікарського засобу.
Леветирацетам та РАМ то К2г/сполука-агоніст то ШКа2 (наприклад, сполуки 2, 2-а, 25-а, 6-
Б або І У-404039) оцінювали в щурячій моделі КОВМ відповідно до процедури, описаної більш детально нижче.
Групи домінантних щурів обробляли р.о. ОО леветирацетамом, 10 мг/кг, і сполукою РАМ то К2г/сполукою-агоністом тоІШК2 в різних концентраціях від приблизно 0,05 мг/кг (п23), в кількості 0,5 мг/кг (п23), в кількості 2,5 мг/кг (п23), в кількості 5,0 мг/кг (п23) і в кількості 50,0 мг/кг (п23). Одну контрольну групу домінантних щурів з інертною речовиною обробляли з використанням 0,595 метилцелюлози (п23), а другу контрольну групу домінантних щурів обробляли і.р. ОО вальпроатом натрію при 30 мг/кг (п26 після 2 досліджень п23 кожна).
Всі обробки проводили приблизно за 1 годину до проведення тестування. Всі обробки розпочинали в суботу після другого тижня тестування (тиждень відбору). Леветирацетам та
РАМ то Кк2/сполуку-агоніст тоШКа2 вводили перорально (р.о.).
Якщо домінантних тварин обробляли леветирацетамом в дозі 10 мг/кг і сполукою РАМ то Кк2/сполукою-агоністом тоїшШК2, то різниця між домінантною і підкореною тваринами зникала після першого або другого тижня обробки в залежності від дозування. Аналогічним чином, якщо домінантних тварин обробляли вальпроатом натрію, то різниця між домінантними і підкореними щурами також зникала після першого тижня обробки. Можна було спостерігати підвищення терплячості у домінантних щурів, оброблених леветирацетамом і РАМ та|ішК2/сполукою-агоністом тоїШК2 або вальпроатом натрію. Так, оброблені домінантні щури дозволяли своїм підкореним партнерам збільшувати свій час перебування біля годівниці.
Для порівняння різних лікарських засобів та їх ефектів доз дані нормалізували щодо вихідних значень контрольного тижня. Найбільш сильний ефект комбінації леветирацетаму та
РАМ тоінК2г/сполуки-агоніста тоішК2 спостерігали у тому випадку, коли була суттєва різниця значень рівня домінування (0) між щурами, обробленими інертною речовиною і комбінацією, розпочинаючи з другого тижня і продовжуючи протягом періоду обробки до 5 тижнів. При порівнянні тварини (30 мг/кг), яких обробляли вальпроатом натрію, стійко демонстрували знижений рівень домінування після другого тижня обробки, при цьому ефект збільшувався в наступні тижні.
Для оцінки часу до початку дії (АОТ) щоденні середні значення часу, проведеного біля годівниці, для пар домінантної і підкореної тварин наносили на графік і розраховували значущі різниці між цими двома групами за допомогою двостороннього і-критерію.
Для порівняння часу до початку дії (АХОТ) між різними обробками час до початку дії оцінювали за допомогою графіка нелінійної регресії. Модель нелінійної регресії давала графік для кожного лікарського засобу, комбінації і щоденних значень ОЇ, нормалізованих для дози.
Ефекти леветирацетаму та РАМ то|ІшК2/сполуки-агоніста тоїшК2 в ЕОВМ потенційно були залежними від дози.
Відповідно до цього аналізу комбінація леветирацетаму та РАМ тбсіц2/сполуки-агоніста тоШК2 потенційно зменшувала домінантну поведінку, що свідчило про те, що комбінація є активною як протиманіакального засобу. .
В) ТАБЛЕТКИ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИЙОМУ
Як конкретний варіант здійснення композиції для перорального прийому 100 мг РАМ то К2г/сполуки-агоніста то|ШК2 складали з достатньо тонкодисперсної лактози з одержанням загальної кількості від 580 до 590 мг для заповнення твердої желатинової капсули розміром 0.
Незважаючи на те, що у вищенаведеному описі викладені основні ідеї даного винаходу, за допомогою прикладів, наведених з ілюстративною метою, зрозуміло, що практичне здійснення даного винаходу охоплює всі звичайні варіанти, адаптації та/або модифікації, які підпадають під обсяг наведеної далі формули винаходу, та їх еквіваленти.

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 25 1. Комбінація для лікування або попередження епілепсії і пов'язаних з нею розладів, невропатичного болю, мігрені або стійкого головного болю, біполярних і пов'язаних з ними розладів, яка містить: (а) ліганд білка синаптичних везикул 2А ("5М2А"), вибраний з групи, що складається з леветирацетаму, бриварацетаму і селетрацетаму; і Зо (5) ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, вибраний з: 1) Гм-404039, он о- н р 5 / н Зх 5 о но й чн 2 о та 2) Гх-2140023, о Н що Кк но З МН о Н о 5 / М Но або його моногідрату.
  2. 2. Комбінація за п. 1, де ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу являє собою І У-404039.
  3. З. Комбінація за п. 1 або 2, де ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу являє собою І у-2140023.
  4. 4. Фармацевтична композиція, яка містить комбінацію за будь-яким із пп. 1-3 і фармацевтично прийнятний носій.
  5. 5. Спосіб отримання фармацевтичної композиції за п. 4, де комбінацію за будь-яким із пп. 1-3 ретельно змішують із фармацевтичним носієм.
  6. 6. Застосування ортостеричного агоніста метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, як визначено за будь-яким із пп. 1-3, у комбінації із лігандом 5М2А, вибраним із групи, що складається із леветирацетаму і бриварацетаму, для лікування або попередження епілепсії і пов'язаних з нею розладів, невропатичного болю, мігрені або стійкого головного болю, біполярних і пов'язаних з ними розладів.
  7. 7. Застосування ортостеричного агоніста за п. б, де ліганд 5М2А і ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу вводять в роздільних лікарських формах.
  8. 8. Застосування комбінації за будь-яким із пп. 1-3 для отримання лікарського засобу для лікування епілепсії і пов'язаних з нею розладів, невропатичного болю, мігрені або стійкого головного болю, біполярних і пов'язаних з ними розладів.
  9. 9. Застосування комбінації за будь-яким із пп. 1-3 для отримання лікарського засобу для попередження епілепсії і пов'язаних з нею розладів, невропатичного болю, мігрені або стійкого головного болю, біполярних і пов'язаних з ними розладів.
  10. 10. Застосування за п. 9, де лікарський засіб призначений для лікування епілепсії і пов'язаних з нею розладів.
  11. 11. Застосування за п. 10, де епілепсія і пов'язані з нею розлади вибрані з парціальних нападів з генералізацією або без неї, міоклонічних нападів, первинних генералізованих тоніко-клонічних нападів і стійкої до лікування або рефрактерної епілепсії.
  12. 12. Застосування за п. 11, де первинні генералізовані тоніко-клонічні напади відбуваються у пацієнтів з ідіопатичною генералізованою епілепсією. Зо
  13. 13. Застосування за п. 11, де рефрактерна епілепсія являє собою рефрактерну парціальну епілепсію або рефрактерну генералізовану епілепсію
  14. 14. Застосування за п. 10 як нейропротектора.
  15. 15. Застосування фармацевтичної композиції за п. 4 як лікарського засобу для лікування або попередження епілепсії і пов'язаних з нею розладів, невропатичного болю, мігрені або стійкого головного болю, біполярних і пов'язаних з ними розладів.
  16. 16. Застосування фармацевтичної композиції за п. 4 для лікування або попередження епілепсії і пов'язаних з нею розладів, невропатичного болю, мігрені або стійкого головного болю, біполярних і пов'язаних з ними розладів.
  17. 17. Застосування за п. 16 для лікування або попередження епілепсії і пов'язаних з нею розладів.
  18. 18. Застосування за п. 17 як нейропротектора. свох неї тадечену М етевні ви вавевчни пк ; В в лаухацювтяк нудаихтє вофнха ин ю пе ветвркнитя у В лееті при стик ІРЦ яд " ; й код . «еле. М Х заст нря птн а з Я ек Флуок КОХ Кк БЖУ 1 ке Те фен о Ж зе З ББУ єсСтюв. ве ліз межи ! ТОЖ о сен Хекрено Ж У х хх З і м со Оєраме ЦЕУ з й І БО Б ї з їх і ге Е і щі 1 в - ке БО ЖжЖ ож зе за» Деза око Фіг. 1 Доза
UAA202001059A 2014-01-21 2015-01-20 Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування UA127921C2 (uk)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461929795P 2014-01-21 2014-01-21
EP14153880 2014-02-04
EP14153887 2014-02-04
EP14183324 2014-09-03
EP14187429 2014-10-02
US201462091668P 2014-12-15 2014-12-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127921C2 true UA127921C2 (uk) 2024-02-14

Family

ID=53680862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202001059A UA127921C2 (uk) 2014-01-21 2015-01-20 Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування

Country Status (21)

Country Link
US (4) US10537573B2 (uk)
EP (4) EP3431106B1 (uk)
JP (1) JP6629740B2 (uk)
KR (8) KR20220038826A (uk)
CN (3) CN106061504B (uk)
AU (7) AU2015208233B2 (uk)
BR (2) BR112016016390B1 (uk)
CA (1) CA2933394C (uk)
CY (2) CY1122696T1 (uk)
DK (1) DK3431106T3 (uk)
EA (4) EA202192105A3 (uk)
MX (2) MX2016009471A (uk)
MY (1) MY182627A (uk)
PH (1) PH12016501213A1 (uk)
PL (2) PL3431106T3 (uk)
RS (2) RS59302B1 (uk)
SG (1) SG11201605742TA (uk)
SI (2) SI3096790T1 (uk)
TW (5) TW202335671A (uk)
UA (1) UA127921C2 (uk)
WO (1) WO2015110435A1 (uk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3031592A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Oxopicolinamide derivative, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
CA3040482A1 (en) * 2016-10-14 2018-04-19 Scott P. Falci Treating neuropathic pain in spinal cord injured individuals

Family Cites Families (490)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2976146A (en) 1958-11-28 1961-03-21 Eastman Kodak Co Novel cyan-forming couplers
GB1309692A (en) 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
BE790440A (uk) 1971-10-23 1973-04-24 Bayer Ag
JPS524071B2 (uk) 1972-01-20 1977-02-01
JPS538707B2 (uk) 1974-02-05 1978-03-31
US3906953A (en) 1974-05-23 1975-09-23 American Optical Corp Endoscopic surgical laser system
SU509578A1 (ru) 1974-09-19 1976-04-05 Стерлитамакский Химический Завод Способ получени пропилендиаминов
IE43079B1 (en) 1975-03-20 1980-12-17 Ici Ltd Quinolone derivatives
GB1502312A (en) 1975-03-20 1978-03-01 Ici Ltd Quinolone derivatives
FR2311776A1 (fr) 1975-05-23 1976-12-17 Sogeras Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation
JPS524071A (en) 1975-06-30 1977-01-12 Matsushita Electric Works Ltd Buffer device for electomagnetic contactor
GB1570494A (en) 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
JPS5382783A (en) 1976-12-29 1978-07-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel pyridone derivs and process for their preparation
ZA782648B (en) 1977-05-23 1979-06-27 Ici Australia Ltd The prevention,control or eradication of infestations of ixodid ticks
DE2750288A1 (de) 1977-11-10 1979-05-17 Thomae Gmbh Dr K Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JPS5676589A (en) 1979-11-28 1981-06-24 Tokyo Shibaura Electric Co Wiring pattern
JPS5718381A (en) 1980-07-08 1982-01-30 Mitsubishi Electric Corp Printed circuit board
JPS6057300B2 (ja) 1980-09-11 1985-12-14 株式会社東芝 超電導コイル間のエネルギ転送装置
US4432979A (en) 1981-10-26 1984-02-21 William H. Rorer, Inc. Pyridone compounds
FI824314L (fi) 1981-12-16 1983-06-17 Sankyo Co Thienopyrimidin-derivater, deras framstaellning och deras medicinska anvaendning
US4358453A (en) 1982-01-08 1982-11-09 Schering Corporation 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines
US4520025A (en) 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
JPS60159184A (ja) 1984-01-27 1985-08-20 Agency Of Ind Science & Technol 水電解用陽極
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
GB8412357D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
GB8412358D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
US4550166A (en) 1984-05-21 1985-10-29 American Cyanamid Company (Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines
JPS6211798A (ja) 1985-07-09 1987-01-20 Tokyo Gas Co Ltd 液化天然ガスの増熱方法
DE3717561A1 (de) 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5175157A (en) 1985-11-27 1992-12-29 Boehringer Ingelheim Gmbh Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them
JPH081861Y2 (ja) 1986-06-13 1996-01-24 カシオ計算機株式会社 印刷装置のカ−トリツジ構造
JPS6211797A (ja) 1986-07-24 1987-01-20 Idemitsu Petrochem Co Ltd 炭化水素の熱分解管
US4866074A (en) 1987-05-08 1989-09-12 Rorer Pharmaceutical Corporation Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses
EP0308020A3 (en) 1987-09-18 1990-12-05 Merck & Co. Inc. 5-(aryl and heteroaryl)-6-(aryl and heteroaryl)-1,2-dihydro-2-oxo 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
US5260293A (en) 1988-01-30 1993-11-09 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia
GB8804448D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
JP2614081B2 (ja) 1988-05-27 1997-05-28 大塚化学株式会社 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法
JPH02124871A (ja) 1988-07-27 1990-05-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １位が置換された複素環式カルボン酸アミド誘導体
DE68923527D1 (de) 1988-10-20 1995-08-24 Sandoz Ag Faserreaktive Azofarbstoffe.
GB8827389D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
US5032602A (en) 1988-12-14 1991-07-16 Bayer Aktiengesellschaft Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH02277044A (ja) 1989-04-19 1990-11-13 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5280026A (en) 1989-05-30 1994-01-18 Smithkline Beecham Intercredit B.V. Thienopyrimidines
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
US4978663A (en) 1989-08-16 1990-12-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone compounds which have pharmaceutical utility
GB8926560D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
DE3940480A1 (de) 1989-12-07 1991-06-13 Bayer Ag Chromogene enaminverbindungen, ihre herstellung und verwendung als farbbildner
AU6979091A (en) 1989-12-22 1991-07-24 Upjohn Company, The Pyridinones useful as antiatherosclerotic agents
FR2657610A1 (fr) 1990-01-29 1991-08-02 Rhone Poulenc Agrochimie Triazolopyridines herbicides.
GB9104238D0 (en) 1990-03-16 1991-04-17 Ici Pharma 3-tetrazolylthiomethyl cephalosporin antibiotics
DE4008726A1 (de) 1990-03-19 1991-09-26 Basf Ag Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate
AU651337B2 (en) 1990-03-30 1994-07-21 Dowelanco Thienopyrimidine derivatives
JP2503317Y2 (ja) 1990-05-25 1996-06-26 日本電気株式会社 空気調節装置
RU1796625C (ru) 1990-06-27 1993-02-23 Киевский Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко 3-Амино-7-нитро-4(2,3,4-триметоксифенил)-2-фенил-1(2Н)изохинолон, обладающий аналептическим действием
ATE180475T1 (de) 1990-09-21 1999-06-15 Rohm & Haas Dihydropyridazinone und pyridazinone als fungizide
KR920008026A (ko) 1990-10-24 1992-05-27 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 무독성 산부가염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 조성물
AU1532492A (en) 1991-04-18 1992-11-17 Dr. Lo Zambeletti S.P.A. Use of heterocyclic compounds for the treatment of inflammatory pain
DE4122240A1 (de) 1991-07-05 1993-01-07 Boehringer Mannheim Gmbh Dibenz(b,e)azepinderivate und diese enthaltende arzneimittel
US5332750A (en) 1991-09-04 1994-07-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1,2-dihydro-2-oxopyridines
DE4129340A1 (de) 1991-09-04 1993-03-11 Merck Patent Gmbh 1,2-dihydro-2-oxopyridine
DE4131924A1 (de) 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
US5204198A (en) 1991-10-28 1993-04-20 Eastman Kodak Company Photoelectrographic elements utilizing nonionic sulfonic acid photogenerators
US5416099A (en) 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4221583A1 (de) 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
JP2878531B2 (ja) 1991-12-16 1999-04-05 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
AU668694B2 (en) 1991-12-19 1996-05-16 Sanofi-Synthelabo Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
US5378720A (en) 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
TW219935B (uk) 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
GB9200293D0 (en) 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9201694D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
JP3042156B2 (ja) 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
DE4206045A1 (de) 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
US5922773A (en) 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
AU660132B2 (en) 1992-12-21 1995-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine
SE9300657D0 (sv) 1993-02-26 1993-02-26 Astra Ab New compounds
US5814645A (en) 1993-03-24 1998-09-29 Bayer Aktiengesellschaft Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides
DE4316077A1 (de) 1993-05-13 1994-11-17 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone
EP0702671A4 (en) 1993-06-09 1996-06-19 Smithkline Beecham Corp BICYCLIC FIBRINOGEN ANTAGONISTS
DE4326758A1 (de) 1993-08-10 1995-02-16 Basf Ag [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine
BR9407313A (pt) 1993-08-19 1996-10-08 Janssen Pharmaceutica Nv Ariloxialquil diaminas substituÍdas vasoconstritivas
PL181385B1 (pl) 1993-08-19 2001-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Nowe pochodne dihydrobenzopiranu o wlasciwosciach naczyniozwezajacych, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnych dihydrobenzopiranu PL PL PL PL PL PL
AU7467294A (en) 1993-08-20 1995-03-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Tyrosine kinase inhibitor
JP3701984B2 (ja) 1993-08-31 2005-10-05 サントリー株式会社 ラベル化シクロプロパン誘導体およびその製造方法
US5424435A (en) 1993-10-18 1995-06-13 Olin Corporation 1-hydroxy-6-substituted-2-pyridones
US5500420A (en) 1993-12-20 1996-03-19 Cornell Research Foundation, Inc. Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia
US5679683A (en) 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
HU224822B1 (en) 1994-03-10 2006-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Naphthalene derivatives as prostaglandin i2 agonists, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing them
ES2079323B1 (es) 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
GB9416554D0 (en) 1994-08-19 1994-10-12 Ciba Geigy Ag Glutamate receptor
JPH10504569A (ja) 1994-08-24 1998-05-06 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 向代謝性グルタメート受容体拮抗剤としてのピロリジニルジカルボン酸誘導体
US6017697A (en) 1994-11-14 2000-01-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor protein and related nucleic acid compounds
US5473077A (en) 1994-11-14 1995-12-05 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists
US5512576A (en) 1994-12-02 1996-04-30 Sterling Winthrop Inc. 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5789426A (en) 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5869486A (en) 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
DE19507522C2 (de) 1995-03-03 2003-05-28 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen und 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen
US5869428A (en) 1995-03-13 1999-02-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Pyridonesulfonylurea compounds, process for their production and herbicides containing them
DE19510965A1 (de) 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
CN1131210C (zh) 1995-04-27 2003-12-17 三菱制药株式会社 杂环类酰胺化合物及其医药用途
JPH08325248A (ja) 1995-05-26 1996-12-10 Chugoku Kayaku Kk テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法
US5849587A (en) 1995-06-09 1998-12-15 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells
US5659033A (en) 1995-09-13 1997-08-19 Neurogen Corporation N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
DE69605430T2 (de) 1995-09-15 2000-07-13 Sanofi Synthelabo Chinolin-2-on derivate als serotonin antagonisten
JPH1045750A (ja) 1995-09-20 1998-02-17 Takeda Chem Ind Ltd アゾール化合物、その製造方法及び用途
US6130217A (en) 1995-09-20 2000-10-10 Pfizer Inc Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
KR19990067598A (ko) * 1995-11-16 1999-08-25 피터 지. 스트링거 여기성 아미노산 유도체
PT1162201E (pt) 1995-12-08 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de ( imidazol-5-il ) metil-2-quinolinona como inibidores da proteina farnesil transferase
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US6313127B1 (en) 1996-02-02 2001-11-06 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602294D0 (en) 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US6084084A (en) 1996-02-21 2000-07-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Human metabotropic glutamate receptor
US5710274A (en) 1996-02-28 1998-01-20 Neurogen Corporation N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5756518A (en) 1996-04-02 1998-05-26 Kowa Co., Ltd. Phenylene derivatives
JPH1029979A (ja) 1996-04-12 1998-02-03 Ajinomoto Co Inc 新規ピリジン誘導体
US5741798A (en) 1996-06-03 1998-04-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents
WO1998006724A1 (fr) 1996-08-09 1998-02-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Agonistes du recepteur du glutamate metabotropique
DE19632423A1 (de) 1996-08-12 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
US6093718A (en) 1996-08-14 2000-07-25 Zeneca Limited Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use
US6159980A (en) 1996-09-16 2000-12-12 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
DE19638486A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19638484A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19644228A1 (de) 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
US6284794B1 (en) 1996-11-05 2001-09-04 Head Explorer Aps Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase
AU735901C (en) 1996-12-05 2004-02-12 Amgen, Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
DE69812934T2 (de) 1997-01-24 2004-01-29 Conpharma As Oslo Gemcitabin-derivate
US5855654A (en) 1997-01-30 1999-01-05 Rohm And Haas Company Pyridazinones as marine antifouling agents
FR2759366B1 (fr) 1997-02-11 1999-04-16 Centre Nat Rech Scient Composes constituant notamment des effecteurs de recepteurs du systeme nerveux central sensibles aux amino acides neuroexcitateurs, leur preparation et leurs applications biologiques
US6262068B1 (en) 1997-02-21 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
WO1998038168A1 (en) 1997-02-27 1998-09-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors
ES2131463B1 (es) 1997-04-08 2000-03-01 Lilly Sa Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas.
GB9708945D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
SI0891978T1 (en) 1997-07-18 2002-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag 5H-Thiazolo (3,2-a) pyrimidine derivatives
US6204292B1 (en) 1997-07-18 2001-03-20 Georgetown University Bicyclic metabotropic glutamate receptor ligands
TR200000221T2 (tr) 1997-07-31 2000-09-21 Celgene Corporation Değiştirilmiş alkanohidroksamik asitler ve TNF alfa seviyelerinin azaltılması yöntemi.
CA2297732C (en) 1997-08-14 2008-04-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic vinylethers against neurological disorders
US6358975B1 (en) 1997-08-15 2002-03-19 Johns Hopkins University Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
US6121278A (en) 1997-09-03 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US20020028813A1 (en) 1997-09-03 2002-03-07 Paul F. Jackson Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
WO1999011622A1 (en) 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
AU9740998A (en) 1997-09-08 1999-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives against malaria
DE69815008T2 (de) 1997-09-19 2004-04-01 Ssp Co., Ltd. Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel
JP2001518470A (ja) 1997-09-26 2001-10-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 新規な血管形成阻害剤
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
WO1999018096A1 (en) 1997-10-02 1999-04-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
CA2306811A1 (en) 1997-10-14 1999-04-22 Yoshiyuki Aoki Piperazine compounds and medicinal use thereof
WO1999021992A2 (en) 1997-10-23 1999-05-06 Ganimed Pharmaceuticals Gmbh Nucleic acid molecules encoding a glutamate receptor
WO1999031062A1 (fr) 1997-12-17 1999-06-24 Shionogi & Co., Ltd. Nouveaux composes de pyridine
US6013672A (en) 1997-12-18 2000-01-11 Uab Research Foundation Agonists of metabotropic glutamate receptors and uses thereof
WO1999031066A1 (en) 1997-12-18 1999-06-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyridones as src family sh2 domain inhibitors
EP1042293B9 (en) 1997-12-19 2008-09-03 Amgen Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and their pharmaceutical use
FR2772763B1 (fr) 1997-12-24 2004-01-23 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
IT1298155B1 (it) 1998-01-19 1999-12-20 Moreno Paolini Composti pirimidin 3-ossido per il trattamento delle patologie muscolo-scheletriche, in particolare per il trattamento della
US6664250B2 (en) 1998-01-20 2003-12-16 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
PT1052246E (pt) 1998-01-28 2003-06-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados de amino-acidos contendo fluor
US6200977B1 (en) 1998-02-17 2001-03-13 Tularik Inc. Pyrimidine derivatives
HUP0101031A3 (en) 1998-03-17 2003-05-28 Pfizer Prod Inc Bicyclo[2.2.1]heptanes and related compounds
EP1076655A1 (en) 1998-04-08 2001-02-21 Novartis AG N-pyridonyl herbicides
AU3170099A (en) 1998-04-16 1999-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for obesity
EP0955301A3 (en) 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
DE19822198C2 (de) 1998-05-16 2003-02-13 Wella Ag Oxonolfarbstoffe enthaltende Mittel und Verfahren zur Erzeugung von semipermanenten Färbungen auf Haaren
IL139811A0 (en) 1998-06-04 2002-02-10 Abbott Lab Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
JP2000072751A (ja) 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリノン誘導体
JP2000072731A (ja) 1998-08-31 2000-03-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ４−置換−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物
EP1110943B1 (en) 1998-08-31 2004-06-16 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. 6-fluorobicyclo 3. 1.0]hexane derivatives
CA2341409A1 (en) 1998-08-31 2000-03-09 Merck And Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
CH694053A5 (de) 1998-09-03 2004-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten.
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
SE9803518D0 (sv) 1998-10-15 1998-10-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
PE20001236A1 (es) 1998-11-13 2000-11-10 Lilly Co Eli Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores
US6133271A (en) 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US5948911A (en) 1998-11-20 1999-09-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to thienopyrimidine derivatives
EP1006112A1 (en) 1998-12-01 2000-06-07 Cerebrus Pharmaceuticals Limited 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers
PL196955B1 (pl) 1998-12-04 2008-02-29 Bristol Myers Squibb Co Pochodna 3-podstawionego -4-arylochinolin -2-onu jako modulator kanałów potasowych, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
US6245759B1 (en) 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TW564247B (en) 1999-04-08 2003-12-01 Akzo Nobel Nv Bicyclic heteraromatic compound
GB9908175D0 (en) 1999-04-09 1999-06-02 Lilly Co Eli Method of treating neurological disorders
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AU4797400A (en) 1999-05-17 2000-12-05 Eli Lilly And Company Metabotropic glutamate receptor antagonists
JP2003500480A (ja) 1999-06-02 2003-01-07 エヌピーエス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド 代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストおよび中枢神経系の疾病を治療するためのその使用
US6498180B1 (en) 1999-06-03 2002-12-24 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
CA2390948A1 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
JP4783967B2 (ja) 1999-07-21 2011-09-28 大正製薬株式会社 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬
AU6420700A (en) 1999-08-05 2001-03-05 Prescient Neuropharma Inc. Novel 1,4-benzodiazepine compounds and derivatives thereof
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US7040838B2 (en) 1999-08-27 2006-05-09 Kristar Enterprises, Inc. High capacity catch basin filtration system with adjustable deflector ring
HUP0203142A3 (en) 1999-10-15 2003-03-28 Hoffmann La Roche Benzodiazepine derivatives, process for preparation of the compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use
NZ518037A (en) 1999-10-15 2004-04-30 F Benzodiazepine derivatives useful as metabotropic glutamate receptors
DZ3223A1 (fr) 1999-10-19 2001-04-26 Merck & Co Inc Inhibiteurs de tyrosine kinases
SV2002000205A (es) 1999-11-01 2002-06-07 Lilly Co Eli Compuestos farmaceuticos ref. x-01095
GB2355982A (en) 1999-11-03 2001-05-09 Lilly Co Eli Heterocyclic amino acids
NZ518901A (en) * 1999-12-01 2004-08-27 Ucb S A levetiracetam alone or in combination with a compound inducing neural inhibition mediated by the GABA receptors for treatment of chronic pain, bipolar disorder, mania and migraine
WO2001046190A1 (fr) 1999-12-22 2001-06-28 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Composes tricycliques et sels d'addition de ceux-ci
EP1254904B1 (en) 2000-01-20 2006-05-24 Eisai Co., Ltd. Novel piperidine compounds and drugs containing the same
GB0002100D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
AU2001234420A1 (en) 2000-02-03 2001-08-14 Eli Lilly And Company Potentiators of glutamate receptors
GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
PL203805B1 (pl) 2000-02-25 2009-11-30 Hoffmann La Roche Zastosowanie cyklicznych związków heteroaromatycznych, lek i cykliczne związki heteroaromatyczne
FR2806171B1 (fr) 2000-03-10 2002-06-14 France Telecom Source a peu de photons commandable
DE10012373A1 (de) 2000-03-14 2001-09-20 Dresden Arzneimittel Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion
GB0007108D0 (en) 2000-03-23 2000-05-17 Novartis Ag Organic compounds
EP1268432A1 (en) 2000-03-24 2003-01-02 Millenium Pharmaceuticals, Inc. ISOQUINOLONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
GB0007193D0 (en) 2000-03-25 2000-05-17 Univ Manchester Treatment of movrmrnt disorders
US20020094787A1 (en) 2000-04-07 2002-07-18 Avnet Mark S. Method and apparatus for transmitting information from point-to-point
KR100830859B1 (ko) 2000-04-27 2008-05-21 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 이미다조피리딘 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
TWI282786B (en) 2000-04-28 2007-06-21 Nihon Nohyaku Co Ltd A process for preparing 2-halogenobenzoic acids
US6897237B2 (en) 2000-04-28 2005-05-24 Shionogi & Co. Ltd. MMP-12 inhibitors
US20020009713A1 (en) 2000-05-11 2002-01-24 Miller Freda D. Methods for identifying modulators of neuronal growth
AU2000258650A1 (en) 2000-05-11 2001-11-20 Eli Lilly And Co 2-piperidone compounds for the treatment of cancer
US20040077599A1 (en) 2000-05-11 2004-04-22 Kenneth Curry Novel spiro[2.4]heptane amino carboxy compounds and derivatives thereof
US7081481B2 (en) 2000-05-31 2006-07-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
AU6272301A (en) 2000-06-12 2001-12-24 Eisai Co Ltd 1,2-dihydropyridine compounds, process for preparation of the same and use thereof
JP2002003401A (ja) 2000-06-27 2002-01-09 Japan Science & Technology Corp 脳由来神経栄養因子誘導剤
JP2002012533A (ja) 2000-06-27 2002-01-15 Kao Corp 染毛剤組成物
AU2001276610A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Centre National De La Recherche Scientifique-Cnrs Mammal 2p domain mechano-sensitive k+ channel, cloning and applications thereof
AU6785401A (en) 2000-06-28 2002-01-08 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Novel dicarboxylic acid derivatives
DE10031390A1 (de) 2000-07-03 2002-01-17 Knoll Ag Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
US20020041880A1 (en) 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
JP2002069057A (ja) 2000-07-07 2002-03-08 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピペリジン誘導体
JP2002040252A (ja) 2000-07-27 2002-02-06 Shiseido Co Ltd コレステリック液晶層を含む光学シート、それを用いた情報記録体、情報記録方法並びに情報判別方法
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
EP1308441B1 (en) 2000-08-11 2009-10-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. 2-aminopyridine compounds and use thereof as drugs
ATE386736T1 (de) 2000-09-11 2008-03-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Verfahren zur herstellung von benzimidazol-2-yl - chinolinonderivaten
WO2002022622A2 (en) 2000-09-13 2002-03-21 Georgetown University Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof
JP2002105085A (ja) 2000-09-28 2002-04-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規イミダゾチアゾール誘導体
AU9384701A (en) 2000-10-02 2002-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Metabotropic glutamate receptor antagonists
DE10058663A1 (de) 2000-11-25 2002-05-29 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
JPWO2002051849A1 (ja) 2000-12-26 2004-04-22 第一製薬株式会社 Ｃｄｋ４活性阻害剤
ES2330719T3 (es) 2000-12-28 2009-12-15 SHIONOGI & CO., LTD. Derivados de 2-piridona con afinidad para el receptor cannabinoide de tipo 2.
JP2002308882A (ja) 2001-02-08 2002-10-23 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd チエノピリミジン誘導体
US20030130264A1 (en) 2001-02-16 2003-07-10 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
ATE497603T1 (de) 2001-03-02 2011-02-15 Gpc Biotech Ag Drei-hybrid-assaysystem
AU2002308354A1 (en) 2001-03-08 2002-09-24 Ilfa Industrieelektronik Und Leiterplattenfertigung Aller Art Gmbh Multilayer printed circuit board
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
WO2002079498A1 (en) 2001-04-02 2002-10-10 Merck & Co., Inc. In vivo methods of determining activity of receptor-type kinase inhibitors
YU79003A (sh) 2001-04-12 2006-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati dihidro-benzo/b/ /1,4/diazepin-2-ona kao mglur2 antagonisti ii
RU2270197C2 (ru) 2001-04-12 2006-02-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРОБЕНЗО[b][1,4]ДИАЗЕПИН-2-ОНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ I mGluR2
SE0101579D0 (sv) 2001-05-04 2001-05-04 Astrazeneca Ab New compounds
PL366577A1 (en) 2001-05-14 2005-02-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands
WO2002094264A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Tularik Inc. Ccr4 antagonists
JP2004536807A (ja) 2001-05-30 2004-12-09 アルテオン インコーポレイテッド 緑内障ｖの治療方法
WO2002096363A2 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
US6720321B2 (en) 2001-06-05 2004-04-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds
EP1408042A4 (en) 2001-06-14 2005-02-02 Banyu Pharma Co Ltd NOVEL ISOXAZOLOPYRIDONE DERIVATIVES AND THEIR USE
US7087614B2 (en) 2001-06-19 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Co. Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (PDE) 7
JP2003012653A (ja) 2001-06-28 2003-01-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd キナゾリン誘導体
AU2002321878A1 (en) 2001-08-02 2003-02-17 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
US7427623B2 (en) 2001-09-11 2008-09-23 Smithkline Beecham Corporation 4-Amino-2,3-disubstituted thieno[2,3-d]pyrimidines and pharmacetical compositions thereof
EP1432714B1 (en) 2001-10-02 2008-08-06 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
TWI330183B (uk) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
TW200406466A (en) 2001-11-13 2004-05-01 Ciba Sc Holding Ag Compositions comprising at least one oxonol dye and at least one metal complex
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
EP1458374A2 (en) 2001-12-14 2004-09-22 Novo Nordisk A/S Compounds and uses thereof for decreasing activity of hormone-sensitive lipase
CA2469435A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of lxr
US7157594B2 (en) 2001-12-27 2007-01-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 6-Fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
JP2005170790A (ja) 2002-01-09 2005-06-30 Ajinomoto Co Inc Ｎ−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体
WO2003062192A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
JP2005519915A (ja) 2002-01-18 2005-07-07 セレテック・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｅｄｇ受容体に関連する症状の処置方法
WO2003064428A1 (en) 2002-01-29 2003-08-07 H. Lundbeck A/S Furano- and thienopyrimidines as neurokinase inhibitors
US6949542B2 (en) 2002-02-06 2005-09-27 Hoffman-La Roche Inc. Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives
WO2003065994A2 (en) 2002-02-07 2003-08-14 University Of Miami Schwann cell and phosphodiesterase inhibitors based therapy
US20040116489A1 (en) 2002-02-12 2004-06-17 Massey Steven Marc Synthetic excitatory amino acids
EP1484320A1 (en) 2002-02-13 2004-12-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
ES2334990T3 (es) 2002-02-14 2010-03-18 Pharmacia Corporation Piridinonas sustituidas como moduladores de p38 map quinasa.
WO2003070712A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 H. Lundbeck A/S Thioibotenic acid and derivatives thereof
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
MXPA04008822A (es) 2002-03-14 2004-11-26 Bayer Healthcare Ag Aroilpiridinonas monociclicas.
WO2003082191A2 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
MXPA04009435A (es) 2002-03-29 2005-01-25 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinolina y quinolinona radiomarcados y su uso como ligandos de receptor de glutamato metabotropico.
AU2003218063A1 (en) 2002-04-03 2003-10-20 Eli Lilly And Company Therapy for psychoses combining an atypical antipsychotic and an mglu2/3 receptor agonist
US6864261B2 (en) 2002-05-02 2005-03-08 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
ATE381332T1 (de) 2002-05-02 2008-01-15 Merck & Co Inc Tyrosinkinase-hemmer
AU2003234628B2 (en) 2002-05-21 2007-08-23 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
MXPA04012518A (es) 2002-06-11 2005-02-17 Lilly Co Eli Profarmacos de aminoacidos excitadores.
AU2003245442B2 (en) 2002-06-13 2009-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazole-4-carboxylic acid derivatives and related compounds as gyrase and/or topoisomerase IV inhibitors for the treatment of bacterial infections
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
GB0214268D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2004004720A1 (en) 2002-07-03 2004-01-15 Astex Technology Limited 3-`(hetero) arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US20040138238A1 (en) 2002-08-08 2004-07-15 Dhanoa Dale S. Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
GB0218800D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2004017950A2 (en) 2002-08-22 2004-03-04 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
CA2495756A1 (en) 2002-08-26 2004-03-04 Merck & Co., Inc. Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
US20060110358A1 (en) 2002-08-28 2006-05-25 Hsu Henry H Combination therapy for treatment of fibrotic disorders
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
EP1539149B1 (en) 2002-09-10 2012-01-04 Novartis AG Combinations of metabotropic glutamate receptor antagonists and their use in treating addictive disorders
US20060147923A1 (en) 2002-09-11 2006-07-06 Daggett Lorrie P Nucleic acid sequences encoding novel point mutations on mglur2 and mglur3
JP2006505532A (ja) 2002-09-19 2006-02-16 ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター
US7105510B2 (en) 2002-09-19 2006-09-12 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
TW200410975A (en) 2002-09-26 2004-07-01 Nihon Nohyaku Co Ltd New pesticide and method for using it, new substituted thienopyrimidine derivative, its intermediate, and method for producing it
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
US7998163B2 (en) 2002-10-03 2011-08-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Expandable retrieval device
AU2003275613A1 (en) 2002-10-23 2004-05-13 Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. Novel fructosyl peptide oxidase and utilization thereof
US20040138204A1 (en) 2002-10-30 2004-07-15 Harrington James Frederick Compositions and methods for pain reduction
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
WO2004041818A1 (en) 2002-11-01 2004-05-21 Abbott Laboratories Anti-infective agents
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
DK2316831T3 (da) 2002-11-21 2013-06-10 Novartis Ag 2-(Morpholin-4-yl)pyrimidiner som phosphotidylinositol (PI)-3-kinaseinhibitorer samt deres anvendelse ved behandling af cancer
AU2003289386A1 (en) 2002-12-18 2004-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Jnk inhibitors
KR20050090435A (ko) 2002-12-30 2005-09-13 셀진 코포레이션 플루오로알콕시-치환된 1,3-디히드로-이소인돌릴 화합물 및그의 제약학적 용도
WO2004065380A1 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
ITMI20030151A1 (it) 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
RU2330849C2 (ru) 2003-02-04 2008-08-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг МАЛОНАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ γ-СЕКРЕТАЗЫ
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PL378295A1 (pl) 2003-02-24 2006-03-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Podstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu glukozy oraz profilaktyka i leczenie zaburzeń tego metabolizmu
ATE381334T1 (de) 2003-03-03 2008-01-15 Hoffmann La Roche 2,5-substituiertetetrahydroisochinoline zur verwendung als 5-ht6 modulatoren
ITFI20030058A1 (it) 2003-03-06 2004-09-07 Univ Firenze Formulazioni farmaceutiche contenenti tiazolidinedioni
DE10311065A1 (de) 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
TW200508197A (en) 2003-03-31 2005-03-01 Ucb Sa Indolone-acetamide derivatives, processes for preparing them and their uses
WO2004092123A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Microbia, Inc. Inhibitors of fungal invasion
ES2300798T3 (es) 2003-04-15 2008-06-16 Astrazeneca Ab Benzosulfonamidas sustituidas como potenciadores de los receptores de glutamato.
JP2004339080A (ja) 2003-05-13 2004-12-02 Tokyo Institute Of Technology ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤
WO2004110350A2 (en) 2003-05-14 2004-12-23 Torreypines Therapeutics, Inc. Compouds and uses thereof in modulating amyloid beta
WO2005040337A2 (en) 2003-05-20 2005-05-06 The Regents Of The University Of California METHODS FOR BINDING AGENTS TO β-AMYLOID PLAQUES
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
EP1680125A1 (en) 2003-07-02 2006-07-19 Warner-Lambert Company LLC Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
MXPA06000514A (es) 2003-07-14 2006-06-20 Decode Genetics Ehf Metodos de diagnostico y tratamiento del asma y otras enfermedades respiratorias basandose en la asociacion de haplotipos.
GB0320300D0 (en) 2003-08-29 2003-10-01 Cancer Rec Tech Ltd Pyrimidothiophene compounds
EA009920B1 (ru) 2003-08-29 2008-04-28 Вернэлис (Кембридж) Лимитед Соединения пиримидотиофена
GB0322016D0 (en) 2003-09-19 2003-10-22 Merck Sharp & Dohme New compounds
EP2050736A1 (en) 2003-12-02 2009-04-22 UCB Pharma, S.A. Imidazole derivatives, processes for preparing them and their uses
WO2005080356A1 (en) 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonits
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
WO2005100365A1 (ja) 2004-04-12 2005-10-27 Sankyo Company, Limited チエノピリジン誘導体
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
JP4866352B2 (ja) 2004-06-11 2012-02-01 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム ２−オキソ−１−ピロリジン誘導体の製造方法
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US8063004B2 (en) 2004-07-22 2011-11-22 Malcera, L.L.C. Chemical composition of matter for the liquefaction and dissolution of asphaltene and paraffin sludges into petroleum crude oils and refined products at ambient temperatures and method of use
US20080293684A1 (en) 2004-07-30 2008-11-27 Anthony B Pinkerton Heterocyclic Acetophenone Potentiators of Metabotropic Glutamate Receptors
CA2574971A1 (en) 2004-07-30 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
JP2008508337A (ja) 2004-08-02 2008-03-21 シュバルツ ファルマ アクチェンゲゼルシャフト インドリジンカルボキサミド並びにそのアザ及びジアザ誘導体
EP1778093B1 (en) 2004-08-11 2013-04-03 Koninklijke Philips Electronics N.V. Ultrasonic diagnosis of ischemic cardiodisease
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
WO2006018727A2 (en) 2004-08-18 2006-02-23 Pharmacia & Upjohn Company Llc Triazolopyridine compounds useful for the treatment of inflammation
DE102004044884A1 (de) 2004-09-14 2006-05-24 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
EP1799273A2 (en) 2004-10-07 2007-06-27 Koninklijke Philips Electronics N.V. Use of the staudinger ligation in imaging and therapy end kits for imaging and therapy
AU2005299797A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Merck & Co., Inc. Heterocyclic indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
ATE461188T1 (de) 2004-11-22 2010-04-15 Lilly Co Eli Verstärker von glutamat-rezeptoren
US7434262B2 (en) 2004-12-08 2008-10-07 At&T Intellectual Property I, L.P. Methods and systems that selectively resurrect blocked communications between devices
DE102004061288A1 (de) 2004-12-14 2006-06-29 Schering Ag 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2006071730A1 (en) 2004-12-27 2006-07-06 Astrazeneca Ab Pyrazolone compounds as metabotropic glutamate receptor agonists for the treatment of neurological and psychiatric disorders
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
US7960417B2 (en) 2005-02-24 2011-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzazole potentiators of metabotropic glutamate receptors
CA2602444C (en) 2005-03-23 2013-03-19 F.Hoffmann-La Roche Ag Acetylenyl-pyrazolo-pyrimidine derivatives as mglur2 antagonists
KR20080004584A (ko) 2005-04-08 2008-01-09 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 불수의 운동 치료제
CA2610695A1 (en) 2005-06-01 2006-12-07 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives and their therapeutic use on the central nervous system
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2006137350A1 (ja) 2005-06-22 2006-12-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
CN101268077A (zh) 2005-08-05 2008-09-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 三环苯并咪唑及其作为代谢型谷氨酸受体调节剂的用途
EP1912940A1 (en) 2005-08-12 2008-04-23 AstraZeneca AB Substituted isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
WO2007027669A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Cps Biofuels, Inc. Improved biodiesel fuel, additives, and lubbricants
EP1764099A3 (en) 2005-09-17 2007-05-09 Speedel Experimenta AG Diaminoalcohol derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV
JP2009507900A (ja) 2005-09-17 2009-02-26 シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー 高血圧の処置のためのレニン阻害剤としての５−アミノ−４−ヒドロキシ−７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−８−メチル−ノナミド誘導体および関連化合物
US8492428B2 (en) 2005-09-20 2013-07-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small-molecule botulinum toxin inhibitors
WO2007039439A1 (en) 2005-09-27 2007-04-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolyl pyrazolo-pyrimidines as mglur2 antagonists
CA2755268C (en) 2005-11-15 2013-12-31 Array Biopharma, Inc. Erbb inhibitors
WO2007065595A2 (en) 2005-12-07 2007-06-14 Ucb Pharma, S.A. Xanthine derivatives, processes for preparing them and their uses
TW200732313A (en) 2005-12-15 2007-09-01 Astrazeneca Ab Oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
TW200804281A (en) 2006-02-16 2008-01-16 Astrazeneca Ab New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones
WO2007103760A2 (en) 2006-03-02 2007-09-13 Smithkline Beecham Corporation Thiazolones for use as pi3 kinase inhibitors
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
GB0606774D0 (en) 2006-04-03 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
GB0608263D0 (en) 2006-04-26 2006-06-07 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007135529A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators
WO2007135527A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds
EA027836B1 (ru) * 2006-06-15 2017-09-29 ЮСиБи ФАРМА ГМБХ Фармацевтическая комбинация для профилактики, облегчения и/или лечения приступов эпилепсии и ее применение
ATE556061T1 (de) 2006-06-19 2012-05-15 Toray Industries Therapeutisches oder prophylaktisches mittel gegen multiple sklerose
EP2046788A1 (en) 2006-07-12 2009-04-15 Syngeta Participations AG Triazolopyridine derivatives as herbicides
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
WO2008012622A2 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
WO2008032191A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 Astrazeneca Ab Spiro-oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
ATE542818T1 (de) 2006-10-11 2012-02-15 Amgen Inc Imidazo- und triazolopyridinverbindungen und verfahren zu deren anwendung
EP2089389A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa-b activity
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JP5442448B2 (ja) 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド Ｆｇｆｒインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物
PL2121687T3 (pl) 2006-12-22 2016-03-31 Astex Therapeutics Ltd Pochodne amin tricyklicznych jako inhibitory białkowej kinazy tyrozynowej
JP2010518104A (ja) 2007-02-09 2010-05-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アザ−イソインドロンおよび代謝型グルタミン酸レセプター増強剤−６１３としてのそれらの使用
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
EA016887B1 (ru) 2007-03-07 2012-08-30 Янссен Фармацевтика Н.В. ЗАМЕЩЁННЫЕ ФЕНОКСИАМИНОТИАЗОЛОНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РОДСТВЕННОГО ЭСТРОГЕНОВОМУ РЕЦЕПТОРУ РЕЦЕПТОРА-α
TW200902508A (en) 2007-03-07 2009-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted phenoxy thiazolidinediones as estrogen related receptor-α modulators
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200900391A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
PT2132188E (pt) 2007-03-07 2012-02-13 Janssen Pharmaceutica Nv Tiazolidinedionas n-alquiladas fenoxi substituídas como moduladores de receptores-alfa de estrogénio
JP5351056B2 (ja) 2007-03-09 2013-11-27 サノフイ 置換されたジヒドロ及びテトラヒドロオキサゾロピリミジノン、その製造並びに使用
WO2008124085A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
WO2008130853A1 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Astrazeneca Ab Hydrazides and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 681
WO2008132142A2 (en) 2007-04-27 2008-11-06 Ucb Pharma S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
RU2479577C2 (ru) 2007-05-25 2013-04-20 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг Гетероциклические соединения в качестве положительных модуляторов метаботропного глутаматного рецептора 2 (рецептора mglu2)
TWI417100B (zh) 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
TW200911255A (en) 2007-06-07 2009-03-16 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841
WO2009004430A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors
JP5133416B2 (ja) 2007-09-14 2013-01-30 オルソー−マクニール−ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １’，３’−二置換−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２ｈ，１’ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−オン
US8722894B2 (en) 2007-09-14 2014-05-13 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones
TW200922566A (en) 2007-09-14 2009-06-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
US20100324049A1 (en) 2007-09-27 2010-12-23 Makoto Ando Diaryl ketimine derivative having antagonism against melanin-concentrating hormone receptor
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2009062676A2 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US20100292241A1 (en) 2008-01-24 2010-11-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 3,5-substituted-1,3-oxazolidin-2-one derivatives
JP5309162B2 (ja) 2008-03-06 2013-10-09 サノフイ 置換されたジヒドロ、トリヒドロ及びテトラヒドロシクロアルキルオキサゾロピリミジノン、その製造及び使用
DE102008001056A1 (de) 2008-04-08 2009-10-15 Robert Bosch Gmbh Umlenkeinrichtung für einen Strahl einer elektromagnetischen Welle
AU2009246626A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolobenzimidazole derivatives
CA2723729A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolobenzimidazole derivatives
SA109300358B1 (ar) 2008-06-06 2012-11-03 استرازينيكا ايه بي مقويات مستقبل جلوتامات ذي انتحاء أيضي من أيزو إندولون
TW201006801A (en) 2008-07-18 2010-02-16 Lilly Co Eli Imidazole carboxamides
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
WO2010022081A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors
US8691849B2 (en) 2008-09-02 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP2346505B1 (en) 2008-10-16 2014-04-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AT507619B1 (de) 2008-12-05 2011-11-15 Oesterreichisches Forschungs Und Pruefzentrum Arsenal Ges M B H Verfahren zur approximation des zeitlichen verlaufs von verkehrsdaten
US8637505B2 (en) 2009-02-04 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010089372A1 (en) * 2009-02-09 2010-08-12 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical compositions comprising brivaracetam
WO2010114726A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminobenzotriazole derivatives
WO2010117926A1 (en) 2009-04-07 2010-10-14 Schering Corporation Substituted triazolopyridines and analogs thereof
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
EP2430031B1 (en) 2009-05-12 2013-04-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8937060B2 (en) * 2009-05-12 2015-01-20 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of prevention of neurological and psychiatric disorders
WO2010141360A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl benzotriazole derivatives
SI2464645T1 (sl) 2009-07-27 2017-10-30 Gilead Sciences, Inc. Zlite heterociklične spojine kot ionsko kanalni modulatorji
EP2470527A4 (en) 2009-08-20 2013-02-27 Merck Sharp & Dohme BENZOTRIAZOLE D ETHER DERIVATIVES
CN102002040A (zh) 2009-09-01 2011-04-06 上海药明康德新药开发有限公司 一种三唑并吡啶环化合物的合成方法
AR078171A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas
AR078173A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Bifeniloximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas, su preparacion y su uso
AR078172A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Fenoximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas y uso de las mismas como moduladores de receptores metabotropicos de mglur
WO2011034741A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridin-2-one derivatives
JP5204071B2 (ja) 2009-09-25 2013-06-05 パナソニック株式会社 電気かみそり
EA201200616A1 (ru) 2009-10-23 2012-12-28 Юсб Фарма, С.А. Производные 2-оксо-1-пирролидинилимидазотиадиазола
WO2011051490A2 (en) 2009-11-02 2011-05-05 N.V. Organon Heterocyclic derivatives
CA2782947A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic thiazoles as allosteric modulators of mglur5 receptors
JO2978B1 (en) * 2009-12-21 2016-03-15 ايلي ليلي اند كومباني MGLU2 aids
CA2791672A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
US8748632B2 (en) 2010-03-19 2014-06-10 Sanford-Burnham Medical Research Institute Positive allosteric modulators of group II mGluRs
US8735397B2 (en) 2010-03-29 2014-05-27 Vanderbilt University Method for treating schizophrenia and related diseases
US8664214B2 (en) 2010-03-30 2014-03-04 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I
US8314120B2 (en) 2010-03-30 2012-11-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors
WO2011137046A1 (en) 2010-04-29 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 1,3-benzothiazol-2(3h)-ones and [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2(1h)-ones as positive allosteric modulators of mglur2
US20130237548A1 (en) 2010-04-30 2013-09-12 Astrazeneca Ab Injectable emulsion of sedative hypnotic agent
WO2011156245A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
CN101893589B (zh) 2010-06-29 2012-10-17 中国人民解放军第三0二医院 一种无菌检查方法及其使用的全封闭集菌安瓿培养器
WO2012021382A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
US8785481B2 (en) 2010-09-29 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
WO2012062750A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
AU2011328195B2 (en) 2010-11-08 2015-04-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US20130230459A1 (en) 2010-11-08 2013-09-05 Janssen Pharmaceuticals, Inc. RADIOLABELLED mGluR2 PET LIGANDS
WO2012143116A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Ucb Pharma, S.A. 4-oxo-1-imidazolidinyl imidazothiadiazole derivatives
SI2699581T1 (sl) 2011-04-18 2016-02-29 Ucb Biopharma Sprl Derivati 2-okso-1-imidazolidinil imidazotiadiazola
US8772276B2 (en) 2011-05-03 2014-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkyne benzotriazole derivatives
WO2012151140A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxymethyl biaryl benzotriazole derivatives
EP2704573A4 (en) 2011-05-03 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme AMINOMETHYL biaryl BENZOTRIAZOL DERIVATIVES
US8765767B2 (en) 2012-03-16 2014-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Positive allosteric modulators of mGluR2
US20130289019A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Amazing Grace, Inc. Methods of treating behaviorial and/or mental disorders
JP6211797B2 (ja) 2012-05-14 2017-10-11 パナソニック株式会社 除臭剤を備えた除臭装置、および除臭装置を備えた冷蔵庫
US9682980B2 (en) 2012-06-21 2017-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Positive allosteric modulators of mGluR2
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
US9191739B2 (en) 2013-03-25 2015-11-17 Bose Corporation Active reduction of harmonic noise from multiple rotating devices
JP6211798B2 (ja) 2013-05-17 2017-10-11 富士機械製造株式会社 基板上の異物検査方法および異物検査装置
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) * 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
CN103462886B (zh) * 2013-09-13 2015-05-13 四川鼎诺泰宸科技有限公司 稳定的左乙拉西坦注射液
JOP20150179B1 (ar) 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
RU2695651C2 (ru) 2014-12-11 2019-07-25 Янссен Фармацевтика Нв 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ MGLUR2

Also Published As

Publication number Publication date
CA2933394C (en) 2024-02-20
AU2021200512B2 (en) 2023-01-19
US11103506B2 (en) 2021-08-31
KR20200130502A (ko) 2020-11-18
KR20220084436A (ko) 2022-06-21
AU2022246400A1 (en) 2022-11-03
AU2020286269B2 (en) 2023-03-23
CY1124207T1 (el) 2021-10-29
EP3827830A1 (en) 2021-06-02
TW202206067A (zh) 2022-02-16
US20220047593A1 (en) 2022-02-17
TWI747005B (zh) 2021-11-21
BR112016016390A2 (pt) 2017-08-08
US20200138813A1 (en) 2020-05-07
WO2015110435A1 (en) 2015-07-30
MY182627A (en) 2021-01-27
EP3096790B1 (en) 2019-07-10
AU2019208181B2 (en) 2021-02-11
RS59302B1 (sr) 2019-10-31
MX2020011811A (es) 2020-12-07
EA202192128A1 (ru) 2022-02-28
MX2016009471A (es) 2016-10-13
JP6629740B2 (ja) 2020-01-15
AU2015208233B2 (en) 2019-08-29
JP2017503825A (ja) 2017-02-02
CY1122696T1 (el) 2021-03-12
TWI823160B (zh) 2023-11-21
KR20220051273A (ko) 2022-04-26
CA2933394A1 (en) 2015-07-30
EA201891617A3 (ru) 2019-04-30
CN109999025A (zh) 2019-07-12
TW201940196A (zh) 2019-10-16
RS61334B1 (sr) 2021-02-26
EA202192105A3 (ru) 2022-02-28
KR20220039824A (ko) 2022-03-29
AU2020286271A1 (en) 2021-01-21
BR122020008947B1 (pt) 2023-04-11
PH12016501213B1 (en) 2016-08-22
TWI674095B (zh) 2019-10-11
KR102461134B1 (ko) 2022-10-28
KR20160108359A (ko) 2016-09-19
AU2019208181A1 (en) 2019-08-08
AU2021200512A1 (en) 2021-02-25
TWI745716B (zh) 2021-11-11
US20220143141A1 (en) 2022-05-12
CN106061504A (zh) 2016-10-26
US10537573B2 (en) 2020-01-21
DK3431106T3 (da) 2021-03-15
EA033889B1 (ru) 2019-12-05
US20160367554A1 (en) 2016-12-22
AU2015208233A1 (en) 2016-06-16
PL3431106T3 (pl) 2021-06-28
TW201940168A (zh) 2019-10-16
EP3431106B1 (en) 2020-12-30
EP3431106A1 (en) 2019-01-23
AU2019208178A1 (en) 2019-08-08
EA201691467A1 (ru) 2016-12-30
EP3424535A1 (en) 2019-01-09
SI3431106T1 (sl) 2021-03-31
EP3096790A1 (en) 2016-11-30
SG11201605742TA (en) 2016-08-30
CN109999033B (zh) 2022-12-23
KR102414246B1 (ko) 2022-06-27
KR102502485B1 (ko) 2023-02-21
AU2020286271B2 (en) 2022-11-10
BR112016016390A8 (pt) 2020-06-09
CN109999033A (zh) 2019-07-12
EA202192105A2 (ru) 2021-11-30
BR112016016390B1 (pt) 2023-04-11
TW201620513A (zh) 2016-06-16
KR20220049612A (ko) 2022-04-21
EA201891617A2 (ru) 2018-12-28
CN106061504B (zh) 2019-09-06
TW202335671A (zh) 2023-09-16
SI3096790T1 (sl) 2019-11-29
KR20200037877A (ko) 2020-04-09
AU2020286269A1 (en) 2021-01-21
PH12016501213A1 (en) 2016-08-22
KR20220038826A (ko) 2022-03-29
PL3096790T3 (pl) 2020-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220143141A1 (en) Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
UA121965C2 (uk) Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування
EA045021B1 (ru) Комбинации, содержащие положительные аллостерические модуляторы метаботропного глутаматергического рецептора 2 подтипа, и их применение