JP2002308882A - チエノピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】メタボトロピックグルタメート受容体作用を有
し、医薬として有用な新規なチエノピリミジン誘導体又
はその塩の提供。 【解決手段】下記一般式（Ｉ）で示されるチエノピリミ
ジン誘導体又はその塩及びそれを有効成分とする医薬。 （式中の記号は、以下の意味を示す。Ｒ^１：Ｈ、ハロゲ
ン、ＯＨ、ＳＨ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキ
ル、シクロアルキル、置換されてもよいアミノ Ｒ^２：−Ｎ（Ｒ^２ａ）Ｒ^２ｂ、−Ｏ−Ｒ^２ａ、−Ｓ−Ｒ
^２ａ、−Ｎ（Ｒ^２ｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２ａ、又は−Ｃ
（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２ａ）Ｒ^２ｂ Ｒ^３：Ｈ、ＯＨで置換されてもよい低級アルキル、又は
含窒素ヘテロ環−低級アルキル− Ｒ^４：Ｈ、アシル、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、
−（Ａｌｋ１）ｐ−Ｘ−（Ａｌｋ２）ｑ−Ｙ−Ｒ^５、−
ＣＨ＝Ｒ^５ａ、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^５ｂ）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬として有用な
新規なチエノピリミジン誘導体又はその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】グルタミン酸は、ほ乳類の中枢神経系に
おいて神経伝達物質として働いている（Mayer M. L. an
d Westbrook G. L., Prog. Neurobiol., 28(1987)197-2
76）。最近の研究により、グルタミン酸の高次脳神経機
能における重要性が明らかにされてきている。グルタミ
ン酸は神経終末より放出され、シナプス後膜あるいは神
経終末に存在するグルタミン酸受容体を介して神経細胞
活性あるいは神経伝達物質の放出を調節している。グル
タミン酸受容体は、種々の薬理学的、生理学的研究か
ら、現在大きく二つのカテゴリーに分類されている。そ
の一つはイオンチャネル内蔵型受容体であり、もう一つ
は代謝調節型（メタボトロピック）の受容体である（Ho
llmann M. and Heinemann S., Annu. Rev. Neurosci.,
17(1994)31-108）。分子生物学的研究により、メタボト
ロピックグルタメート受容体（以下mGluRという場合も
ある）には、現在少なくともmGluR1乃至mGluR8の異なる
８種類のサブタイプが存在することが報告されている。
mGluRは、Ｇタンパク質を介してホスホリパーゼＣと共
役し、イノシトール３リン酸（IP3）の産生、ならびに
細胞内へのカルシウムイオンの動員を促進する受容体
（グループＩ：mGluR1及びmGluR5）と、Ｇｉタンパク質
と共役しｃＡＭＰ産生を抑制する受容体（グループＩ
Ｉ：mGluR2、mGluR3、グループＩＩＩ：mGluR4、mGluR
6、mGluR7及びmGluR8）とに分類される。これら受容体
は、それぞれ異なる脳内分布を示し、例えばmGluR6は脳
内には存在せず網膜上にのみ存在するなどそれぞれの受
容体が異なる生理的役割を担っているものと推察されて
いる（Nakanishi S., Neuron 13(1995)1031-1037）。

【０００３】これまでイオンチャネル内蔵型グルタミン
酸受容体と比較してmGluRに選択的な化合物が報告され
ており（Hayashi Y. et al., Br. J. Pharmacol. 107(1
992)539-543; Hayashi Y. et al., J. Neurosci. 14(19
95)3370-3377）、これらの化合物を用いた研究により、
mGluRと種々の病態との関連が以下乃至に報告され
ている。 mGluR作動薬である（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノシク
ロペンタン−１，３−ジカルボン酸（以下(1S,3R)-ACPD
という）の投与により、てんかんが誘発される（Tizzan
o J. P. et al., Neurosci. Lett., 162(1993)12-16; M
cDonald J. W. etal., J. Neurosci., 13(1993)4445-44
55）。さらに、mGluR1の拮抗薬で、かつmGluR2の作動薬
である（Ｓ）−４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニ
ルグリシン（以下(S)-CHPGという）の種々のてんかんモ
デルでの有効性が報告されている（Dalby, N. O. & Tho
msen, C. J. Pharmacol. Exp. Ther., 276(1996)516-52
2）。 脊髄後角神経細胞への痛覚刺激の伝達にmGluRの関与
することが電気生理学的実験により証明されている（Yo
ung, M. R. et al., Neuropharmacology, 33 (1994)141
-144; ibid, 34(1995)1033-1041）。さらに、ラットに
おいて、(S)-CHPGに熱及び機械的痛覚刺激の回避反応を
遅くさせる作用があることが報告されている（Young,
M. R. et al., Br. J. Pharmacol., 114(1995)316P）。 (1S,3R)-ACPDや（ＲＳ）−３，５−ジヒドロキシフェ
ニルグリシン（以下3,5-DHPGという）をマウスやラット
脳実質に微量投与、又は全身投与するとけいれんを伴っ
て、神経細胞死を引き起こすことが報告されている（Li
partit, M. et al., Life Sci., 52(1993)PL85-90; McD
onald, J. W. et al., J. Neurosci., 13(1993)4445-44
55; Tizzano, J. P., et al., Neuropharmacology, 34
(1995)1063-3067）。これは、mGluR1及びmGluR5が活性
化された結果によると考えられている。 ベンゾジアゼピンの慢性投与により、依存性が形成さ
れることがよく知られている。ベンゾジアゼピンの７日
間持続投与後の２日目と３日目に、(1S,3R)-ACPDのmGlu
Rを介したイノシトール・リン脂質の代謝回転が上昇す
ることが報告され、ベンゾジアゼピンの退薬症候群の発
現にｍＧｌｕＲが関与していることが示唆されている
（Mortensen, M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.,
274(1995)155-163）。 mGluRグループIの拮抗薬である１−アミノインダン−
１，５−ジカルボン酸を脳室内投与することで、Ｎ−メ
チル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピ
リジン誘発黒質ドーパミン神経細胞死が抑制されると報
告されている（Aguirre, J.A. et al., Neuroreport. 1
2 (2001) 2615-2617）。 mGluR1の拮抗薬は三叉神経節電気刺激により硬膜血管
外へたんぱくが漏出することを抑制することが報告され
ている（WO01/32632）。

【０００４】即ち、以上の報告は、mGluR1に作用する化
合物が、てんかん、痛み、神経細胞死の抑制、ベンゾジ
アゼピン退薬症候群に有用であることを示しているま
た、WO99/44639では、mGluR1拮抗剤のラット脳梗塞モデ
ルでの有効性を確認していることから、脳梗塞の予防・
治療剤として有用であると考えられる。更に、mGluR1拮
抗剤が神経因性疼痛モデルでの痛覚閾値の低下を改善す
ることが確認された（PCT/JP00/05074）ことから、帯状
疱疹後神経痛、癌性疼痛、術後疼痛などの神経因性疼痛
の治療剤としても有用である。

【０００５】従来、メタボトロピックグルタメート受容
体に作用を有する化合物としては、アミノ酸又はペプチ
ド構造の化合物（特開平７−２６７９０８号参照）及び
チエノ［２，３−ｂ］インドール構造の化合物（ＷＯ９
５／２５１１０号参照）、シクロプロパクロメンカルボ
ン酸誘導体（特開平８−１６９８８４号参照）、３−ビ
ニルインドール誘導体（ＷＯ９７／０５１０９号参
照）、ピリジノ［２，３−ｂ］インドール誘導体（ＷＯ
９７／０５１３７号参照）、２−アミノ−２−シクロブ
チルプロピオン酸誘導体（特開平１０−１２０６３５参
照）、イミダゾベンゾチアゾール誘導体（ＷＯ９８／０
６７２４号参照）、アリールアミド誘導体（ＷＯ９９／
２６９２７、ＷＯ００／７３２８３参照）、チアゾロベ
ンゾイミダゾール誘導体（ＷＯ９９／４４６３９、ＷＯ
００／５９９１３号参照）、１，２−オキサジン誘導体
（ＷＯ００／２６１９８参照）、アレンスルホニルピロ
リジン又はピペリジン誘導体（ＷＯ００／５８２８５参
照）、カルバミン酸誘導体（ＷＯ００／６３１６６参
照）が報告されている。一方、チエノピリミジン誘導体
としては、ＥＰ４５２００２、ＥＰ４４７８９１、ＵＳ
４１９６２０７、ＤＥ４１４６７１６に、植物用殺菌剤
や除草剤、マダニの忌避剤などの用途が開示されてい
る。また、Khim. Farm. Zh. (1977), 11(9), 38-42には
５，８−ジヒドロ−６，６−ジメチル−４−シクロヘキ
シルアミノ−６Ｈ−ピラノ［4’,3’:4,5］チエノ［2,3
-d］ピリミジンが抗痙攣作用を有するとの記載が有る。
しかしチエノピリミジン誘導体は、メタボトロピックグ
ルタメート受容体作用に関しては開示も示唆もされてい
ない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】メタボトロピックグル
タメート受容体作用薬としては、上記の化合物等が知ら
れているが、さらに優れたメタボトロピックグルタメー
ト受容体拮抗作用を有する化合物が望まれている。本発
明の目的は優れたメタボトロピックグルタメート受容体
拮抗作用を有する化合物を含有する医薬、更に、新規な
チエノピリミジン誘導体及びその塩を提供することであ
る。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を達成すべく鋭意研究を行ったところ、チエノピリミジ
ン誘導体がメタボトロピックグルタメート受容体に強い
活性を有することを見出し本発明を完成させるに至っ
た。即ち、本発明は下記一般式（Ｉ）で示されるチエノ
ピリジン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬、及び
下記一般式（ＩＩ）で示される新規なｍGluR1受容体拮
抗薬に関する。

【０００８】具体的には、下記一般式（Ｉ）で示される
チエノピリミジン誘導体又はその塩を有効成分とする医
薬に関する。

【化３】 （式中の記号は、以下の意味を示す。 Ｒ¹：Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、低級アルキル、ハロ
ゲノ低級アルキル、シクロアルキル、−Ｓ−低級アルキ
ル、−Ｏ−低級アルキル、又は低級アルキルでモノ若し
くはジ置換されてもよいアミノ Ｒ²：−Ｎ（Ｒ^2a）Ｒ^2b、−Ｏ−Ｒ^2a、−Ｓ−Ｒ^2a、−
Ｎ（Ｒ^2c）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^2a、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ
^2a）Ｒ^2b Ｒ^2a： 置換されてもよく架橋を有していてもよい６〜
１０員シクロアルキル、又は置換されてもよい７〜１０
員シクロアルキル−（ＣＨ₂）ｎ− Ｒ^2b 及びＲ^2c：同一又は異なって、Ｈ、又はアリール
で置換されてもよい低級アルキル ｎ：１乃至６の整数 Ｒ³：Ｈ、ＯＨで置換されてもよい低級アルキル、又は
含窒素ヘテロ環−低級アルキル− Ｒ⁴：Ｈ、アシル、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、
−（Alk1）p−Ｘ−（Alk2）q−Ｙ−Ｒ⁵、−ＣＨ＝
Ｒ^5a、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^5b なお、Ｒ^2aが７〜１０員シクロアルキルを示す場合、
Ｒ³及びＲ⁴は隣接する炭素原子と共に一体となって環中
の炭素原子がＮＲ^2c、Ｏ又はＳに置き換わってもよい環
を形成してもよい。 Alk1、及びAlk2：同一又は異なってオキソ基で置換され
てもよい低級アルキレン、又は低級アルケニレン Ｘ：Ｏ又はＮＲ⁶ Ｙ：結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）r、又はＮＲ⁶ ｐ及びｑ：同一又は異なって、０又は１ ｒ：０、１又は２ Ｒ⁵：Ｈ、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
−、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよ
いアリール、置換されてもよいアリール−低級アルキル
−、置換されてもよいヘテロ環、置換されてもよいヘテ
ロ環−低級アルキル−、置換されてもよい含窒素ヘテロ
環−低級アルキル−、低級アルキル−Ｏ−低級アルキル
−、アシル、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^6a）₂又はシアノ 但し、ｑ＝１で且つＹが結合のときは、Ｒ⁵は低級アル
キル以外の基を意味する。また、Ｙが結合のときは、Ｒ
⁵は低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を示さない。 Ｒ^5a：低級アルキリデン又は＝Ｎ−置換されてもよい含
窒素ヘテロ環 Ｒ^5b、Ｒ⁶及びＲ^6a：同一又は異なって、Ｈ、又は低級
アルキル−Ｏ−で置換されてもよい低級アルキル なお、（１）ＹがＮＲ⁶のとき、或いは（２）ＸがＮＲ⁶
で、ｑが０、且つＹが結合のとき、Ｒ⁵とＲ⁶は隣接する
窒素原子と一体となって置換されてもよい含窒素ヘテロ
環を形成してもよい。）

【０００９】好ましくはチエノピリミジン誘導体又はそ
の塩を有効成分として含有するmGluR1受容体拮抗剤に関
する。より好ましくは、上記のチエノピリミジン誘導体
又はその塩のmGluR1受容体結合阻害量を含有するmGluR1
受容体拮抗作用を有する医薬組成物である。更に好まし
くは、上記のチエノピリミジン誘導体又はその塩を有効
成分として含有するmGluR1受容体の活性化が関与する疾
患の治療剤、具体的には、神経因性疼痛の治療剤に関す
る。

【００１０】また、本発明の別の態様として、下記一般
式（ＩＩ）で示されるチエノピリミジン誘導体又はその
塩に関する。

【化４】 （式中の記号は、以下の意味を示す。 Ｒ¹：Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、低級アルキル、ハロ
ゲノ低級アルキル、シクロアルキル、−Ｓ−低級アルキ
ル、−Ｏ−低級アルキル、又は低級アルキルでモノ若し
くはジ置換されてもよいアミノ Ｒ²：−Ｎ（Ｒ^2a）Ｒ^2b、−Ｏ−Ｒ^2a、−Ｓ−Ｒ^2a、−
Ｎ（Ｒ^2c）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^2a、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ
^2a）Ｒ^2b Ｒ^2a： 置換されてもよく架橋を有していてもよい６〜
１０員シクロアルキル、置換されてもよい７〜１０員シ
クロアルキル−（ＣＨ₂）ｎ− Ｒ^2b 及びＲ^2c：同一又は異なって、Ｈ又はアリールで
置換されてもよい低級アルキル ｎ：１乃至６の整数 Ｒ³：Ｈ、ＯＨで置換されてもよい低級アルキル、又は
含窒素ヘテロ環−低級アルキル− Ｒ⁴：Ｈ、アシル、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、
−（Alk1）p−Ｘ−（Alk2）q−Ｙ−Ｒ⁵、−ＣＨ＝
Ｒ^5a、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^5b なお、Ｒ^2aが７〜１０員シクロアルキルを示す場合、
Ｒ³及びＲ⁴は隣接する炭素原子と共に一体となって環中
の炭素原子がＮＲ^2c、Ｏ又はＳに置き換わってもよい環
を形成してもよい。但し、Ｒ¹、Ｒ³、及びＲ⁴は同時に
Ｈを示さない。 Alk1及びAlk2：同一又は異なってオキソ基で置換されて
もよい低級アルキレン、又は低級アルケニレン Ｘ：Ｏ又はＮＲ⁶ Ｙ：結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）r、又はＮＲ⁶ ｐ及びｑ：０又は１ ｒ：０、１又は２ Ｒ⁵：Ｈ、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
−、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよ
いアリール、置換されてもよいアリール−低級アルキル
−、置換されてもよいヘテロ環、置換されてもよいヘテ
ロ環−低級アルキル−、置換されてもよい含窒素ヘテロ
環−低級アルキル−、低級アルキル−Ｏ−低級アルキル
−、アシル、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^6a）₂又はシアノ 但し、ｑ＝１で且つＹが結合のときは、Ｒ⁵は低級アル
キル以外の基を意味する。また、Ｙが結合のときは、Ｒ
⁵は低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を示さない。 Ｒ^5a：低級アルキリデン、又は＝Ｎ−置換されてもよい
含窒素ヘテロ環 Ｒ^5b、Ｒ⁶及びＲ^6a：同一又は異なって、Ｈ、又は低級
アルキル−Ｏ−で置換されてもよい低級アルキル なお、（１）ＹがＮＲ⁶のとき、或いは（２）ＸがＮＲ⁶
で、ｑが０、且つＹが結合のとき、Ｒ⁵とＲ⁶は隣接する
窒素原子と一体となって置換されてもよい含窒素ヘテロ
環を形成してもよい。）

【００１１】好ましくは、上記チエノピリミジン誘導体
において、Ｒ^2aの置換されてもよく架橋を有していても
よい６〜１０員シクロアルキル、置換されてもよい７〜
１０員シクロアルキル、Ｒ⁵の置換されてもよいシクロ
アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよ
いヘテロ環、置換されてもよい含窒素ヘテロ環又は、Ｒ
⁵とＲ⁶が隣接する窒素原子と一体となって置換されても
よい含窒素ヘテロ環を形成する基、又はＲ^5aの置換され
てもよい含窒素ヘテロ環の置換基は以下に示す置換基群
の中から選択される基である。 置換基群：ＯＨで置換されてもよい低級アルキル、Ｏ
Ｈ、低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、低級アルキル−Ｏ
−、低級アルキル−Ｏ−低級アルキル−、低級アルキル
−Ｏ−低級アルキル−Ｏ−、低級アルキル−Ｓ−、低級
アルキル−Ｓ（Ｏ）−、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−、
低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−
Ｏ−、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ハロゲノ低級
アルキル、ハロゲノ低級アルキル−Ｏ−、ハロゲノ低級
アルキル−Ｏ−低級アルキル−、シクロアルキル、シク
ロアルキル−低級アルキル−、ハロゲン原子、シアノ、
ニトロ、ＮＨ₂、オキソ、カルボキシル、低級アルキル
で置換されてもよいカルバモイル、モノ又はジ低級アル
キル−アミノ、１又は２個の低級アルキルで置換された
アミノで置換された低級アルキル−Ｏ−、１又は２個の
低級アルキル若しくは低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−若しく
は低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で置換されてもよいア
ミノ、アミノ−Ｏ−、イミノ、低級アルキルで置換され
てもよいスルファモイル、アリール。

【００１２】更に好ましくは、上記一般式（ＩＩ）にお
いて、 Ｒ¹：Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、SH、低級アルキル、ハロゲ
ノ低級アルキル、シクロアルキル、−Ｓ−低級アルキ
ル、−Ｏ−低級アルキル、又は低級アルキルでモノ若し
くはジ置換されてもよいアミノ Ｒ²：−Ｎ（Ｒ^2a）Ｒ^2b、−Ｏ−Ｒ^2a、又は−Ｓ−Ｒ^2a Ｒ^2a： 置換されてもよく架橋を有していてもよい７〜
１０員シクロアルキル Ｒ^2b：Ｈ又は低級アルキル Ｒ³：Ｈ Ｒ⁴：アシル、−（Alk1）p−Ｘ−（Alk2）q−Ｙ−Ｒ⁵、
−ＣＨ＝Ｒ^5a、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^5b Alk1及びAlk2：同一又は異なって、オキソ基で置換され
てもよい低級アルキレン、又は低級アルケニレン Ｘ：Ｏ又はＮＲ⁶ Ｙ：結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）r、又はＮＲ⁶ ｐ及びｑ：同一又は異なって、０又は１ ｒ：０、１又は２ Ｒ⁵：Ｈ、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
−、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよ
いアリール、置換されてもよいアリール−低級アルキル
−、置換されてもよいヘテロ環、置換されてもよい含窒
素ヘテロ環−低級アルキル−、低級アルキル−Ｏ−低級
アルキル−、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ（ＣＯＯＲ^6a）₂又
はシアノ 但し、ｑ＝１で且つＹが結合のときは、Ｒ⁵は低級アル
キル以外の基を意味する。また、Ｙが結合のときは、Ｒ
⁵は低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を示さない。 Ｒ^5a：低級アルキリデン又は＝Ｎ−置換されてもよい含
窒素飽和ヘテロ環 Ｒ^5b、Ｒ⁶、及びＲ^6a：同一又は異なって、Ｈ、又は低
級アルキル なお、（１）ＹがＮＲ⁶のとき、或いは（２）ＸがＮＲ⁶
で、ｑが０、且つＹが結合のとき、Ｒ⁵とＲ⁶は隣接する
窒素原子と一体となって置換されてもよい含窒素ヘテロ
環を形成してもよい。）で示される化合物；

【００１３】更に好ましくは、上記段落番号００１２の
一般式（ＩＩ）の定義において、 Ｒ¹：Ｈ、ハロゲン、SH、低級アルキル、又は−Ｓ−低
級アルキル Ｒ²：−Ｎ（Ｒ^2a）Ｒ^2bで示される化合物；

【００１４】より好ましくは、 Ｒ¹：Ｈ、ハロゲン、又は低級アルキル Ｒ²：−Ｎ（Ｒ^2a）Ｒ^2b Ｒ^2a：７〜１０員シクロアルキル Ｒ^2b：Ｈ Ｒ³：Ｈ Ｒ⁴：−（Alk1）p−Ｘ−（Alk2）q−Ｙ−Ｒ⁵で示される
化合物；

【００１５】特に好ましくは、(-)-(S)-N-シクロヘプチ
ル-6-{[(テトラヒドロ-3-フリル)アミノ]メチル}チエノ
[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン、(-)-(R)-N-シクロヘ
プチル-6-({[(テトラヒドロ-2-フリル)メチル]アミノ}
メチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン、Ｎ−
シクロヘプチル-6-{[(メチルイソキサゾール-3-イル)ア
ミノ]メチル}チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン、
N-シクロヘプチル-6-[(オキセタン-3-イルアミノ)メチ
ル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミンN-シクロヘ
プチル-6-[(チエタン-3-イルアミノ)メチル]チエノ[2,3
-d]ピリミジン-4-イルアミン又はその塩に関する。

【００１６】

【発明の実施の形態】本発明化合物についてさらに説明
すると、次の通りである。本明細書の一般式の定義にお
いて、特に断らない限り「低級」なる用語は炭素数が１
乃至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。「低級
アルキル」とは、C_1-6アルキルであり、好ましくはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチルなどの
C_1-4アルキル、さらに好ましくはC_1-3アルキルである。
「低級アルキレン」とは、C_1-6アルキレンであり、好ま
しくはメチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチ
レン、プロピレン、エチルエチレン、テトラブチレンな
どの直鎖または分枝C_1-4アルキレン、さらに好ましくは
C_1-3アルキレンである。オキソ基で置換された低級アル
キレンとは、上記低級アルキレンの任意の炭素原子にオ
キソ基が置換した基を意味し、好ましくは、-CH₂-C(O)
-、-C(O)-CH₂-、-CH₂-C(O)-CH₂-、-(CH₂)₂-C(O)-、-C
(O)-(CH₂)₂-である。「低級アルケニレン」とは、C_2-6
アルケニレンであり、好ましくはビニレン、プロペニレ
ン、ブテニレンなどのC_2-4アルケニレン、さらに好まし
くはC_2-3アルケニレンである。「低級アルキリデン」と
は、上記低級アルキルの1価基から、その遊離原子価炭
素のHを1個除いて出来る2価基を意味する。好ましくは
メチリデン(CH₂=)、エチリデン(CH₃-CH=)等である。
「ハロゲン」とは、ハロゲン原子を意味し、例えば、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を意味する。「ハロゲノ
低級アルキル」とは、前記低級アルキルの任意の１以上
の水素原子が上記ハロゲン原子によって置換された基を
意味し、トリフルオロメチルが好ましい。

【００１７】「アシル」とは、ホルミル及び低級アルキ
ル−Ｃ（Ｏ）−を意味し、好ましくはホルミル、アセチ
ルである。「アリール」とは、全体として６〜１４員の
芳香族炭化水素環基であり、好ましくは、フェニル、ナ
フチル等である。「シクロアルキル」とは、３〜８員の
シクロアルキルを意味し、好ましくはシクロプロピル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等で
ある。「６〜１０員シクロアルキル」とは、具体的には
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シ
クロノニル、シクロデカニルである。「７〜１０員シク
ロアルキル」とは、具体的にはシクロヘプチル、シクロ
オクチル、シクロノニル、シクロデカニルである。「架
橋を有する６〜１０員シクロアルキル」とは、２個以上
の炭素原子を共有している複数個の環、好ましくは２ま
たは３個の環からなる６〜１０員シクロアルキルであ
り、ビシクロ［2.2.2］オクチル、ノルボルニル、アダ
マンチル等が挙げられる。

【００１８】「ヘテロ環」とは、不飽和ヘテロ環及び飽
和へテロ環を意味する。なお、これらのヘテロ環の結合
手は環中の炭素原子である。「不飽和ヘテロ環」とは、
窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択されるヘテロ
原子１乃至４個を含む５又は６員芳香族若しくは不飽和
脂肪族ヘテロ環、または、これらのヘテロ環がベンゼン
環や他のヘテロ環と縮合した２環へテロ環を意味し、該
芳香族へテロ環としては、ピロール、イミダゾール、ピ
ラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジ
ン、トリアゾール、チオフェン、チオピラン、フラン、
ピラン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾー
ル、チアジン、オキサゾール、イソキサゾール、オキサ
ジアゾール、フラザン、ジオキサゾール、オキサジン、
オキサジアジン、ジオキサジン、トリアジン、テトラゾ
ール等が挙げられる。不飽和脂肪族へテロ環としては、
２，３−ジヒドロピリジン、３，４−ジヒドロピリジ
ン、２，３−ジヒドロピラジン、イミダゾリン、オキサ
ゾリン、チアゾリン等が挙げられる。縮合したへテロ環
としてはインドール、インドリン、イソインドール、イ
ソインドリン、インダゾール、キノリン、キナゾリン、
キノキサリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベ
ンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベ
ンゾフラザン、イミダゾピリジン、イミダゾピラジン、
ピリドピリジン、フタラジン、ナフチリジン、インドリ
ジン、プリン、キノリジン、シンノリン、イソクロマ
ン、クロマン等が挙げられる。「飽和ヘテロ環」とは、
窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択されるヘテロ
原子１乃至４個を含む３〜８員飽和へテロ環を意味し、
ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジ
ン、イミダゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、オ
キシラン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロフラ
ン、テトラヒドロピラン、［１，３］ジオキソラン、
［１，４］ジオキサン、テトラヒドロチオフェン、
［１，４］ジチアン、ヘキサヒドロアゼピン、ヘキサヒ
ドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン等が
挙げられる。「含窒素ヘテロ環」とは、上記ヘテロ環の
うち、環中のヘテロ原子として必ず窒素原子を含む飽和
へテロ環、不飽和脂肪族ヘテロ環及び芳香族へテロ環を
意味し、その結合手は環中の窒素原子である。即ち、１
乃至３個の窒素原子の他に、酸素原子又は硫黄原子を１
乃至２個を含んでいてもよい３〜８員へテロ環を意味す
る。「含窒素飽和ヘテロ環」とは、上記飽和ヘテロ環の
うち、環中のヘテロ原子として必ず窒素原子を含む飽和
へテロ環を意味し、その結合手は環中の窒素原子であ
る。即ち、１乃至３個の窒素原子の他に、酸素原子又は
硫黄原子を１乃至２個を含んでいてもよい３〜８員飽和
へテロ環を意味する。「隣接する炭素原子と共に一体と
なって環中の炭素原子がＮＲ^2c、Ｏ又はＳに置き換わっ
てもよい環を形成」とは、上記シクロアルキル又は飽和
へテロ環を意味する。

【００１９】置換されてもよく架橋を有していてもよい
７〜１０員シクロアルキル、置換されてもよいシクロア
ルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよい
ヘテロ環、置換されてもよい含窒素ヘテロ環、隣接する
窒素原子と一体となって置換されてもよい含窒素ヘテロ
環を形成する基、又は置換されてもよい含窒素飽和ヘテ
ロ環は、環上の任意の炭素原子又はヘテロ原子に１乃至
３個の置換基を有していてもよい。置換基は、置換され
る基の当該分野で慣用される通常の置換基を意味する
が、ＯＨで置換されていてもよい低級アルキル、ＯＨ、
低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、低級アルキル−Ｏ−、
低級アルキル−Ｏ−低級アルキル−、低級アルキル−Ｏ
−低級アルキル−Ｏ−、低級アルキル−Ｓ−、低級アル
キル−Ｓ（Ｏ）−、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−、低級
アルキル−Ｃ（Ｏ）−、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
−、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ハロゲノ低級ア
ルキル、ハロゲノ低級アルキル−Ｏ−、ハロゲノ低級ア
ルキル−Ｏ−低級アルキル−、シクロアルキル、シクロ
アルキル−低級アルキル−、ハロゲン原子、シアノ、ニ
トロ、ＮＨ ₂、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシル、低級ア
ルキルで置換されていてもよいカルバモイル、モノ又は
ジ低級アルキル−アミノ、１又は２個の低級アルキルで
置換されたアミノで置換された低級アルキル−Ｏ−、１
又は２個の低級アルキル若しくは低級アルキル−Ｃ
（Ｏ）−若しくは低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で置換
されていてもよいアミノ、アミノ−Ｏ−、イミノ（＝Ｎ
Ｈ）、低級アルキルで置換されていてもよいスルファモ
イル、アリール等が挙げられる。

【００２０】好ましくは、ハロゲン原子、低級アルキ
ル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、低級
アルキル−Ｃ（Ｏ）−、低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
−、低級アルキル−Ｓ−、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）−、
低級アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−、低級アルキル−Ｏ−低級
アルキル−Ｏ−、シアノ、ニトロ、オキソ、モノ又はジ
低級アルキル−アミノ、１又は２個の低級アルキルで置
換されたアミノで置換された低級アルキル−Ｏ−、１又
は２個の低級アルキル若しくは低級アルキル−Ｃ（Ｏ）
−若しくは低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で置換されて
いてもよいアミノ、アミノ−Ｏ−、１又は２個の低級ア
ルキルで置換されていてもよいカルバモイル、１又は２
個の低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイ
ル、カルボキシル、ハロゲノ低級アルキル−Ｏ−、ハロ
ゲノ低級アルキル−Ｏ−低級アルキル−、ＯＨ、アリー
ル、イミノ、シクロアルキルである。最も好ましい置換
基としては、ハロゲン、シアノ、ハロゲノ低級アルキ
ル、低級アルキル、ＯＨ、低級アルキル−Ｏ−、オキ
ソ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル、カル
ボキシル、低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、低級アルキ
ル−Ｏ−低級アルキル−、ニトロ、アリール、、イミ
ノ、１又は２個の低級アルキルで置換されていてもよい
アミノ等が挙げられる。

【００２１】本発明化合物は基の種類によっては、光学
異性体（光学活性体、ジアステレオマー等）が存在す
る。また、本発明化合物はアミド結合や、二重結合を有
する化合物もあり、互変異性体や幾何異性体も存在す
る。本発明には、これらの異性体の分離されたもの、あ
るいは混合物を包含する。本発明化合物は酸又は塩基と
塩を形成する。酸との塩としては塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸等の無機酸
や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、
コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、
クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸
付加塩を挙げることができる。塩基との塩としてはナト
リウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミ
ニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、メ
グルミン、エタノールアミン等の有機塩基又はリジン、
アルギニン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やア
ンモニウム塩が挙げられる。さらに、本発明化合物は水
和物、エタノール等との溶媒和物や結晶多形を形成する
ことができる。

【００２２】更に本発明化合物には、薬理学的に許容さ
れるプロドラッグも含まれる。本発明化合物の薬理学的
に許容されるプロドラッグを形成する基としては、Pro
g. Med. 5:2157-2161 (1985)に記載されている基や、広
川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻 分子設計
１６３頁から１９８頁に記載されている基が挙げられ
る。具体的には、加水分解、加溶媒分解により又は生理
学的条件の下で本発明の１級アミン、又は２級アミン、
ＯＨ、ＣＯＯＨ等に変換できる基であり、例としてはＯ
Ｈ基のプロドラッグとしては、例えば−ＯＣ（Ｏ）−置
換されてもよい低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（ＲはＨ
又は低級アルキルを示す、以下同様）、−ＯＣ（Ｏ）−
置換されてもよい低級アルケニレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−
ＯＣ（Ｏ）−置換されてもよいアリール、−ＯＣ（Ｏ）
−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）−置換さ
れてもよい低級アルキル、−ＯＳＯ₂−置換されてもよ
い低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｏ−フタリジル、
５−メチル−１、３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ル−メチルオキシ等が挙げられる。

【００２３】製造法 本明細書中、一般製法、参考例、実施例及び表中の記号
は、以下の意味を示す。 Me:メチル、Et:エチル、Pro:n-フ゜ロヒ゜ル、iPro:iso-フ゜ロヒ゜ル、Bu:n-フ゛
チル、tBu:tert-フ゛チル、cPr:シクロフ゜ロヒ゜ル、cHex:シクロヘキシル、cHep:シ
クロヘフ゜チル、cOct:シクロオクチル、cNon:シクロノニル、cDec:シクロテ゛カニル、Pe
n:ヘ゜ンチル、Py:ヒ゜リシ゛ル、Ph:フェニル、Bn:ヘ゛ンシ゛ル、Ac:アセチル、Boc:t-
フ゛トキシカルホ゛ニル、THF:テトラヒト゛ロフラン、DMF:シ゛メチルホルムアミト゛、DMSO:シ
゛メチルスルホキシト゛

【００２４】第一製法

【化５】 （式中、Ａはハロゲン等の脱離基を、またＺはＮＲ^1b、
Ｏ又はＳを意味する。Ｒ ^1a及びＲ^1bは同一又は異なっ
て、Ｈ又は低級アルキルを意味する。それ以外の記号
は、前記のとおりである。以下同様） （Ｉ’−ａ）から（Ｉ−ｂ、ｃ、ｄ）および（Ｉ−ｏ）
から（Ｉ−ｐ）は通常の置換反応である（ＵＳ４１４７
１６参照）。すなわち、（Ｉ’−ａ）又は（Ｉ−ｏ）を
塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、ＴＨＦ
等の不活性溶媒中、対応するアミン、アルコールまたは
チオールと、必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリ
ウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、あるいはアミン、
アルコールまたはチオールの塩と１０℃から１５０℃で
反応することで合成できる。

【００２５】第二製法

【化６】 （式中、Ｒ⁹は、低級アルキル、低級アルケン、Ｂはハ
ロゲン、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−置換されてもよいアルキル、
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）₂−置換されてもよいアルキル、−Ｏ−
Ｓ（Ｏ）₂−置換されてもよいアリールを意味する。） 工程１ ホルミル化 （Ｉ−ａ）から（ＩＩＩ）は通常のホルミル化反応であ
る。すなわち、（Ｉ−ａ）をＴＨＦ、ジエチルエーテル
等の不活性溶媒中、ブチルリチウム、リチウムジイソプ
ロピルアミド等のリチウム化剤と、必要に応じてヘキサ
メチルリン酸トリアミド等の添加剤共存下、−７８℃か
ら３０℃にて反応させリチウム体とした後に、ＤＭＦ、
一酸化炭素等で処理することによりアルデヒド体（ＩＩ
Ｉ）を合成できる。また（ＩＩＩ）は通常のvilsmeier
反応においても合成することが出来る。すなわち（Ｉ−
ａ）をクロロホルム等の不活性溶媒中または無溶媒で、
ＤＭＦおよびオキシ塩化リンより調製されるvilsmeier
試薬と反応させることで合成できる。 工程２ 還元的アミノ化 （ＩＩＩ）から（Ｉ−ｅ）は通常の還元的アミノ化反応
である。すなわち、（ＩＩＩ）をトリアセトキシ水素化
ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水
素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて1,2-ジクロロ
エタン、塩化メチレン、ＴＨＦ、メタノール等の溶媒
中、必要に応じて酢酸、塩酸等の酸触媒、あるいはチタ
ニウムテトライソプロポキシド等のルイス酸触媒存在
下、対応するアミンと反応させることで（Ｉ−ｅ）が得
られる。（Ｉ−ｅ）は（ＩＩＩ）と対応するアミンとを
トルエン、ベンゼン等の不活性溶媒中、必要に応じてモ
レキュラーシーブス等の脱水剤の存在下または、Dean-S
tark脱水装置等での脱水反応条件下１０℃から１５０℃
で反応させイミンとし、これをメタノール、エタノール
等のアルコール溶媒中水素化ホウ素ナトリウム等の還元
剤で処理することでも合成できる。また上記還元剤の代
わりに通常の接触還元条件、具体的には水素雰囲気下、
パラジウム等の金属触媒を用いて（Ｉ−ｅ）を合成する
こともできる。

【００２６】工程３ 還元 （ＩＩＩ）から（ＩＶ）は通常のアルデヒドのアルコー
ルへの還元である。すなわち、（ＩＩＩ）をＴＨＦ、ジ
エチルエーテル等の不活性溶媒中、またはメタノール、
エタノール等のアルコール溶媒中、水素化リチウムアル
ミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチ
ルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウム
水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウム、ホウ素
酸あるいはその錯体等の還元剤を用いて氷冷下から１０
０℃にて反応させることで（ＩＶ）を合成できる。 工程４ アルキル化 （ＩＩＩ）から（Ｖ）はアルデヒドの通常のアルキル化
反応である。すなわち、（ＩＩＩ）に対し、アルキル化
剤としてGrignard試薬、アルキルリチウム試薬、アルキ
ル銅試薬等を用い、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等の不活
性溶媒中−７８℃から３０℃で反応させることで（Ｖ）
を合成できる。 工程５ アルキル化 （ＩＶ）から（Ｉ−ｆ）は通常のＯ-アルキル化反応で
ある。すなわち、（ＩＶ）をＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨ
Ｆ、アセトン、アセトニトリル等の不活性溶媒中、水素
化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ-ブトキシ
ド、炭酸カリウム等を塩基として用い氷冷下から２００
℃にて対応するアルキル化剤と反応させることで（Ｉ−
ｆ）を合成できる。

【００２７】工程６ 脱離基への変換 （ＩＶ）から（ＶＩ）および（Ｖ）から（ＶＩＩ）はア
ルコールの脱離基への変換である。この際脱離基として
は、クロロ基、ブロモ基等のハロゲノ基、アセテート等
のエステル基、メタンスルホネート、トルエンスルホネ
ート等のスルホン酸エステル基等を用いることが出来
る。例えば（ＩＶ）をクロロホルム、塩化メチレン等の
不活性溶媒中塩化チオニルと氷冷下から１５０℃で反応
させることでクロロ体（ＶＩ）を合成できる。 工程７ アルキル化 （ＶＩ）から（Ｉ−ｇ）および（ＶＩＩ）から（Ｉ−
ｈ）は通常のＮ−アルキル化反応またはＯ-アルキル化
反応である。すなわち、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨ
Ｆ等の不活性溶媒中、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）と対応
するアミンまたはアルコールを炭酸カリウム、水素化ナ
トリウム、トリエチルアミン等の塩基存在下または対応
するアミンを過剰量用いて氷冷下から２００℃で反応さ
せることで（Ｉ−ｇ、ｈ）を合成できる。

【００２８】第三製法

【化７】 （式中、Ｒ¹⁰は−Ｃ（Ｏ）−置換されてもよい低級アル
キル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘ
テロ環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸を意味する。） 工程１、工程６ Wittig-Horner-Emmons反応 （ＩＩＩ）から（ＶＩＩＩ）又は（ＩＸ）へは通常のWi
ttig-Horner-Emmons反応である。すなわち、（ＩＩＩ）
と（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリ
ド、トリエチルホスホノアセテート等の対応するリン試
薬とをジエチルエーテル、ＴＨＦ、ベンゼン等の不活性
溶媒中、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、カリウム
ｔ-ブトキシド等の塩基を用いて氷浴下から１５０℃で
反応させることで（ＶＩＩＩ）又は（ＩＸ）を合成でき
る。また、第二製法 工程７および第三製法 工程１又
は工程６の操作を繰り返し行うことで任意の長さのアル
キレン鎖を合成できる。

【００２９】工程２ 酸加溶媒分解 （ＶＩＩＩ）から（ＸＩ）はビニルエーテルの酸加溶媒
分解反応である。すなわち、（ＶＩＩＩ）を水、ＴＨ
Ｆ、塩化メチレン、アセトンまたはこれらの混合溶媒
中、塩酸、過塩素酸、硫酸、トルエンスルホン酸または
三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体等のルイス酸等
で氷冷下から１５０℃で処理することで（ＸＩ）を合成
できる。 工程３、工程１０ 還元的アミノ化 (ＸＩ)から(Ｉ−ｖ)または（ＸＩＶ）から(Ｉ−ｗ)は通
常の還元的アミノ化反応であり、第二製法、工程２と同
様に行うことが出来る。 工程４ 還元 (ＸＩ)から(ＸＩＩ)は通常のアルデヒドのアルコールへ
の還元であり、第二製法、工程３と同様に行うことが出
来る。 工程５ アシル化 (ＸＩＩ)から(Ｉ−ｉ)は通常のアシル化反応である。す
なわち(ＸＩＩ)をＴＨＦ、ジエチルエーテル、クロロホ
ルム、塩化メチレン等の不活性溶媒中対応するカルボン
酸の酸クロリド、活性エステル、酸無水物等の反応活性
体と反応させることで(Ｉ−ｉ)を合成できる。この際必
要に応じてトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム
等の塩基を用いてもよい。 工程７ 還元 （ＩＸ）から（Ｘ）は通常の二重結合から単結合への還
元反応である。すなわち、（ＩＸ）を水、メタノール、
エタノール等のアルコール、またはＴＨＦ、酢酸エチル
等の不活性溶媒中、水素雰囲気下、あるいは蟻酸アンモ
ニウム等の水素供給剤の存在下に、パラジウム、プラチ
ナ等の金属触媒を用いて１０℃から１５０℃で反応させ
ることで（Ｘ）を合成できる。 工程８ 還元 （Ｘ）から（ＸＩＩＩ）は通常のエステルからアルコー
ルへの還元反応であり、第二製法 工程３と同様の試薬
を用い氷冷下から１５０℃にて反応させる。

【００３０】工程９ 酸化 （ＸＩＩＩ）から（ＸＩＶ）は通常のアルコールからア
ルデヒドへの酸化反応である。すなわち（ＸＩＩＩ）を
ＤＭＳＯ溶媒中三酸化硫黄-ピリジン錯体やジシクロヘ
キシルカルボジイミドまたは1-エチル-3-(3-ジメチルア
ミノプロピル)カルボジイミド等を用いた酸化、または
塩化メチレン等の不活性溶媒中、ＤＭＳＯ、オキザリル
クロリド、トリエチルアミンを用いた酸化反応（Swern
酸化）により（ＸＩＶ）は合成できる。また上記の如く
ＤＭＳＯを用いた酸化反応以外にも通常の酸化反応、具
体的にはクロム酸、過マンガン酸等による酸化によって
も合成できる。

【００３１】第四製法

【化８】 （式中、Ｔはアミノ基の保護基、Ｒ^6'は低級アルキルを
意味する。） 工程１ アミノ基の脱保護 （Ｉ−ｊ）から（Ｉ−ｋ）はアミノ基の脱保護である。
例えば、保護基がフタロイルの場合、（Ｉ−ｊ）を水、
メタノール、エタノール等のアルコール溶媒中、メチル
アミン、ヒドラジン等と１０℃から１５０℃で反応させ
ることで（Ｉ−ｋ）を合成できる。 工程２ 還元的アミノ化 （Ｉ−ｋ）から（Ｉ−ｌ）は通常の還元的アミノ化反応
であり、第二製法 工程２と同様に行うことが出来る。

【００３２】工程３ スルホニル化 （Ｉ−ｋ）から（Ｉ−ｍ）は通常のスルホニル化反応で
ある。すなわち（Ｉ−ｋ）をＴＨＦ、ジエチルエーテ
ル、クロロホルム、塩化メチレン等の不活性溶媒中対応
するスルホン酸の酸クロリド、酸無水物等の反応活性体
と反応させることで（Ｉ−ｍ）を合成できる。この際必
要に応じてトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム
等の塩基を用いてもよい。 工程４ アルキル化 （Ｉ−ｍ）から（Ｉ−ｎ）は通常のスルホンアミドのア
ルキル化反応である。すなわち、（Ｉ−ｍ）をＤＭＦ、
ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、アセトン、アセトニトリル等の不活
性溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウ
ムｔ-ブトキシド、炭酸カリウム等を塩基として用い氷
冷下から１５０℃にて対応するアルキル化剤と反応させ
ることで（Ｉ−ｎ）を合成できる。

【００３３】第五製法

【化９】 （Ｉ−ｑ）から（Ｉ−ｒ）は通常のMitsunobu反応であ
り、Synthesis, 1 (1981)記載の方法等により行うこと
が出来る。 第六製法

【化１０】 工程１ 置換反応 (ＸＶ)から(ＸＶＩ)は通常の置換反応である。すなわち
(ＸＶ)を塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリ
ル、ＴＨＦ、トルエン等の不活性溶媒中、対応するアミ
ンと、必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、
炭酸カリウム等の塩基存在下、あるいはアミンの塩と１
０℃から１５０℃で反応することで合成できる。 工程２ チオフェン環形成反応 (ＸＶＩ)から(Ｉ−ｓ)は通常のチオフェン環形成反応で
ある。すなわち(ＸＶＩ)をアルコール、トルエン、クロ
ロホルム等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン等の存在下、対応するチオグリコ
ール酸誘導体と反応させた後にＤｉｅｃｋｍａｎｎ型反
応を行うことで(Ｉ−ｓ)を合成できる。 工程３ 還元反応 (Ｉ−ｓ)から(Ｉ−ｔ)は通常のエステルからアルコール
への還元反応であり、第二製法工程３と同様の試薬を用
い氷冷下から１５０℃にて反応させる。 工程４ 酸化反応 (Ｉ−ｔ)から(Ｉ−ｕ)は通常のアルコールからアルデヒ
ドへの酸化反応であり、第三製法工程９と同様の方法に
より行うことができる。水酸基、アミノ基およびエステ
ル基等の一般的な保護基等については、PROTECTIVE GRO
UPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREEN and PE
TER G. M. WUTS著に詳細に記載されており、この文献の
開示は本明細書に組み込まれる。

【００３４】なお、上記製造法は式中の置換基に限定さ
れるものではなく本発明化合物が同様の置換基を有する
場合や反応基質と反応試剤が逆の場合にも広く適用され
る。このようにして製造された本発明化合物は、遊離の
まま、あるいはその塩として単離・精製される。単離・
精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各
種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行
われる。各種の異性体は、適当な原料化合物を選択する
ことにより、あるいは異性体間の物理的性質の差を利用
して分離することができる。例えば、光学異性体は、適
当な原料を選択することにより、あるいはラセミ化合物
のラセミ分割法（例えば、一般的な光学活性な塩基との
ジアステレオマー塩に導き、光学分割する方法等）によ
り立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。

【００３５】本発明化合物又はその塩の１種又は２種以
上を有効成分として含有する製剤は、通常製剤化に用い
られる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製され
る。製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は液体いず
れでも良く、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、
スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビ
アゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレン
グリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は
錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による
経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮
等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投
与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の
場合に応じて適宜決定されるが、通常成人１人当たり、
１日につき１〜１，０００ｍｇ、好ましくは５０〜２０
０ｍｇの範囲で１日１回から数回に分け経口投与される
か又は成人１人当たり、１日につき１〜５００ｍｇの範
囲で、１日１回から数回に分け静脈内投与されるか、又
は、１日１時間〜２４時間の範囲で静脈内持続投与され
る。もちろん前記したように、投与量は種々の条件で変
動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合
もある。本発明による経口投与のための固体組成物とし
ては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような
固体組成物においては、一つまたはそれ以上の活性物質
が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マ
ンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリド
ン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。
組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加
剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
や、デンプン、繊維素グルコール酸カルシウムのような
崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又
はアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していても
よい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性あるいは腸
溶性物質のフィルムで被膜してもよい。経口投与のため
の液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、
懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に
用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノール
を含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸
濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤
を含有していてもよい。

【００３６】非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留
水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁
剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノール
のようなアルコール類、ポリソルベート８０等がある。
このような組成物はさらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分
散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤
（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補
助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保
留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によっ
て無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製
造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して
使用することもできる。

【００３７】

【実施例】次に、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。尚、実施例で用いられる原料化合物の製造方法
を参考例として説明する。（以下用いている略号につい
ては製造法と同様である。） ＮＭＲ ：核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d₆または重ク
ロロホルム（以下CDCl₃という）を測定溶媒、テトラメ
チルシランを内部標準に用い、300MHzまたは400MHzで測
定。） ［α］_D ²⁵：Ｄ線を用い、２５℃で測定した旋光度を示
し、カッコ内のｃは溶液100ｍｌ中の化合物のｇ数、及
び溶媒を示す。 ＭＳ ：質量分析（FAB：高速原子衝撃質量分析
法、M：分子量） Ｅｘ ：実施例番号 ｓａｌｔ ：塩 Ｄａｔａ ：物理化学的性状（質量分析） 精製に用いたカラムクロマトは充填剤にシリカゲルを用
いた。 参考例１N-シクロヘプチル-6-クロロメチルチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-4-イルアミン 塩酸塩 実施例72の化合物と同様の方法により得られる(4-シク
ロヘプチルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)メ
タノール(2.14g)の塩化チオニル(21.4ml)混合物を室温
で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣
を塩化メチレンより結晶化させ、塩化メチレンで洗浄す
ることで表題化合物(2.67g)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.40-1.76(m,10H), 1.88-2.01(m,2H),
4.24-4.38(m,1H), 5.15(s,2H), 7.94(s,1H), 8.53(s,1
H), 8.76-8.86(m,1H) 参考例２N-シクロオクチル-6-(2,2-ジエトキシエトキシ)メチル
チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン 水素化ナトリウム(100mg)のＴＨＦ(4ml)懸濁液に氷冷下
2,2-ジエトキシエタノール(350mg)を加えて20分間攪拌
した。これに参考例1と同様の方法により合成できるN-
シクロオクチル-6-クロロメチルチエノ[2,3-d]ピリミジ
ン-4-イルアミン 塩酸塩(400mg)を加えて5分間攪拌し
た。反応混合物に氷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を集め飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマト（溶出
液；ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）で精製することで
表題化合物(340mg)を得た。 MS(FAB):408(M+1)

【００３８】参考例３(N-シクロオクチルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-
イル)メトキシアセトアルデヒド 参考例2の化合物(203mg)の90%酢酸水(2ml)溶液を80℃で
一晩攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽
出液を集めて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および
飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧下留去することで表題化合物(163mg)を得た。 MS(FAB):332(M-1) 参考例４3-(4-シクロオクチルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6
-イル)アクリル酸エチル 水素化ナトリウム(346mg)のＴＨＦ(50ml)懸濁液にジエ
チルホスホノ酢酸エチル(1.73ml)を加えて30分間攪拌し
た。これに氷冷下、実施例5の化合物(500mg)を加えて30
分間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽
出した。抽出液を集め硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去した。残渣をカラムクロマト（溶出液；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）で精製することで表題化合物
(571mg)を得た。 MS(FAB):360(M+1)

【００３９】参考例５3-(4-シクロオクチルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6
-イル)プロピオン酸エチル 参考例４の化合物(565mg)と10%パラジウム含有炭素末(7
0mg)のエタノール(10ml)懸濁液を常圧の水素ガス雰囲気
下室温で一昼夜攪拌した。反応混合物から不溶物を濾別
しクロロホルムで洗浄した。濾液および洗浄液を併せて
減圧下濃縮した。残渣と10%パラジウム含有炭素末(100m
g)のエタノール(12ml)懸濁液を水素ガス雰囲気下室温で
一昼夜攪拌した。反応混合物から不溶物を濾別しクロロ
ホルムで洗浄した。濾液および洗浄液を併せて減圧下濃
縮した。残渣をカラムクロマト（溶出液；ヘキサン：酢
酸エチル＝３：１〜２：１）で精製することで表題化合
物(250mg)を得た。 MS(FAB):362(M+1) 参考例６3-(4-シクロオクチルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6
-イル)プロパノール 水素化ホウ素リチウム(71mg)のＴＨＦ(5ml)懸濁液に、
参考例５の化合物(237mg)のエタノール(5ml)溶液を加え
て室温で20時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸
エチルで抽出した。抽出液を集めて無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧下留去することで表題化合物(196
mg)を得た。 MS(FAB):320(M+1)

【００４０】参考例７3-(4-シクロオクチルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6
-イル)プロピオアルデヒド 参考例６の化合物(196mg)のジメチルスルフィド(6ml)お
よびトリエチルアミン(2ml)溶液に三酸化硫黄ピリジン
錯体(489mg)を加えて室温で20分間攪拌した。反応混合
物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を集めて
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。
残渣をカラムクロマト（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル
＝１：１〜０：１）で精製することで標題化合物(99mg)
を得た。 MS(FAB):316(M-1) 参考例８1-(4-シクロオクチルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6
-イル)エタノール 実施例5の化合物(1.0g)のＴＨＦ(35ml)溶液に、メチル
リチウム（1.1Ｍジエチルエーテル溶液）(9.5ml)を-78
℃で加え30分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え室温まで昇温した後、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を集め無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマト（溶出液；
ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し表題化合物
(1.1g)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃):1.50-2.10(m,17H), 4.27-4.49(m,1H),
4.95-5.05(brd,1H), 5.11-5.21(m,1H), 6.99(s,1H), 8.
45(s,1H)

【００４１】製造例１N-シクロヘプチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミ
ン 4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン(853mg)とシクロヘプ
チルアミン(2.55ml)のクロロホルム(10ml)溶液を12時間
加熱環流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をカ
ラムクロマト（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）で精製することで標題化合物(1040mg)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃):1.50-1.76(m,10H), 2.03-2.18(m,2H),
4.31-4.44(m,1H), 5.12(brd,1H), 7.12(d,1H), 7.26(d,
1H), 8.50(s,1H) 製造例２、３、実施例４、１８９、１９０は製造例１と
同様の方法により合成した。 実施例５4-シクロヘプチルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カ
ルボアルデヒド 製造例１の化合物(39g)のＴＨＦ(800ml)溶液を−10℃以
下に冷却した。これに1.57Mブチルリチウムのヘキサン
溶液(300ml)を反応溶液温度が−10℃を越えないように
加え、さらに30分間攪拌した。これにＤＭＦ(44ml)を反
応溶液温度が−10℃を越えないように加え、さらに30分
間攪拌した。反応混合物に氷水(100ml)を加えた後に室
温まで昇温した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を集め3%クエン酸水溶液、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水で洗浄、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルよ
り再結晶することで表題化合物(27.5g)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃):1.55-1.75(m,10H), 2.06-2.16(m,2H),
4.33-4.48(m,1H), 5.45(d,1H), 7.88(s,1H), 8.55(s,1
H), 9.99(s,1H) （別法）DMSO(2.0ml)に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ
プロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.28g)を加え、40〜50
℃で1時間攪拌した。反応液に（4-シクロヘプチルアミ
ノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル）メタノール(0.20
g)を40〜50℃で加え40〜50℃で1日攪拌した。反応混合
物に、DMSO(1.0ml)に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプ
ロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.28g)を加え、40〜50℃
で1時間攪拌した混合物を40〜50℃で加え、更に40〜50
℃で1日攪拌した。反応混合物に水(2ml)を加えた後、0
〜10℃に冷却し攪拌した。析出した結晶を濾取すること
で表題化合物(0.19g)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.45-2.00(m,12H), 4.32(m,1H), 8.31
(d,1H), 8.44(s,1H), 8.64(s,1H), 10.00(s,1H) 実施例6〜７は実施例5と同様の方法により合成した。

【００４２】実施例８N-シクロオクチル-6-ピペリジノメチルチエノ[2,3-d]ピ
リミジン-4-イルアミン2塩酸塩 ピペリジン(170mg)と4-シクロオクチルアミノチエノ[2,
3-d]ピリミジン-6-カルボアルデヒド(289mg)の1,2-ジク
ロロエタン(10ml)懸濁液を室温で1時間攪拌した。反応
混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(636m
g)を加え室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えた後にクロロホルムで抽出した。
抽出液を集め水ついで飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラム
クロマト(溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：４)で精
製した。得られた化合物を常法により塩酸塩とし、エタ
ノールと酢酸エチルより再結晶することで表題化合物(3
56mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.30-1.92(m,20H), 2.85-3.05(m,2H),
3.33-3.44(m,2H), 4.37-4.48(m,1H), 4.56-4.62(m,2
H), 8.23(d,1H), 8.64(s,1H), 9.40-9.55(m,1H), 11.18
-11.36(m,1H)実施例９〜１６、１９〜４４、１４２〜１
４３、１４８、１６６、１７０〜１７３、１７７〜１８
０、１８２〜１８５、１８７〜１８８は実施例８と同様
の方法により合成した。 実施例２９(-)-(S)-N-シクロヘプチル-6-{[(テトラヒドロ-3-フリ
ル)アミノ]メチル}チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルア
ミン 2塩酸塩 Liebigs Ann. Chem., 12, 1127 (1988)記載の方法によ
り合成した(S)-3-アミノテトラヒドロフラン トシル酸
塩(311mg)の1,2-ジクロロエタン(10ml)懸濁液をトリエ
チルアミン(167μｌ)で処理した。反応混合液に実施例
１の化合物(275mg)を加えて室温で2時間攪拌した。反応
混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(424m
g)を加え室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えた後にクロロホルムで抽出した。
抽出液を集め水ついで飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラム
クロマト(溶出液；酢酸エチル次いでクロロホルム：メ
タノール＝２０：１)で精製した。得られた化合物を常
法により塩酸塩とし、エタノールと酢酸エチルより再結
晶することで表題化合物(336mg)を得た。。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.40-1.80(m,10H), 1.88-2.02(m,2H),
2.05-2.32(m,2H), 3.68(dd,1H), 3.80-3.98(m,4H), 4.
29-4.45(m,1H), 4.48(br,2H), 4.84(br), 8.11(d,1H),
8.59(s,1H), 9.15-9.32(m,1H), 9.87-10.13(m,3H) ［α］_D ²⁵ = -4.4 (c=1.0 ＤＭＦ)

【００４３】実施例３０(+)-(R)-N-シクロヘプチル-6-{[(テトラヒドロ-3-フリ
ル)アミノ]メチル}チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルア
ミン 2塩酸塩 Liebigs Ann. Chem., 12, 1127 (1988)記載の方法によ
り合成した(R)-3-アミノテトラヒドロフランを用いて実
施例２９と同様の方法により合成した。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.42-1.78(m,10H), 1.88-2.00(m,2H),
2.07-2.29(m,2H), 3.64-3.72(m,1H), 3.80-3.98(m,4
H), 4.31-4.55(m,3H), 8.15(s,1H), 8.61(s,1H), 9.24-
9.42(m,1H), 9.94-10.06(m,2H) ［α］_D ²⁵ = +7 (c=1.0 ＤＭＦ) 実施例３４(+)-(S)-N-シクロヘプチル-6-({[(テトラヒドロ-2-フリ
ル)メチル]アミノ}メチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-
イルアミン 2塩酸塩 市販の(S)-テトラヒドロフルフリルアミン(アルドリッ
チ社)を用いて実施例３５と同様の方法により合成し
た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.42-2.05(m,16H), 2.86-2.97(m,1H),
3.03-3.14(m,1H), 3.71(dd,1H), 3.82(dd,1H), 4.17-
4.27(m,1H), 4.32-4.53(m,3H), 8.18(s,1H), 8.63(s,1
H), 9.44-9.72(m,2H), 9.86-10.12(m,1H) ［α］_D ²⁵ = +14.1 (c=1.0 ＤＭＦ)

【００４４】実施例３５(-)-(R)-N-シクロヘプチル-6-({[(テトラヒドロ-2-フリ
ル)メチル]アミノ}メチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-
イルアミン 2塩酸塩 市販の(R)-テトラヒドロフルフリルアミン(アルドリッ
チ社) (455mg)と実施例１の化合物(826mg)の1,2-ジクロ
ロエタン(30ml)懸濁液を室温で2時間攪拌した。反応混
合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1907mg)
を加え室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えた後にクロロホルムで抽出した。抽
出液を集め水ついで飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムク
ロマト(溶出液；酢酸エチル次いで酢酸エチル：メタノ
ール＝１０：１)で精製した。得られた化合物を常法に
より塩酸塩とし、エタノールと酢酸エチルより再結晶す
ることで表題化合物(696mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.42-2.07(m,16H), 2.85-2.99(m,1H),
3.03-3.15(m,1H), 3.71(dd,1H), 3.82(dd,1H), 4.17-
4.27(m,1H), 4.32-4.53(m,3H), 8.16(s,1H), 8.62(s,1
H), 9.44(br,1H), 9.54(br,1H), 9.94(br,1H) ［α］_D ²⁵ = -12.5 (c=1.0 ＤＭＦ) 実施例４１(S)-3-{[(4-シクロヘプチルアミノチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-6-イル)メチル]アミノ}-4,5-ジヒドロチオフェン-
2(3H)-オン ２塩酸塩 市販の(S)-ホモシステインチオラクトン塩酸塩(シグマ
社)を用いて実施例8と同様の方法により合成した。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.44-1.74(m,10H), 1.92-1.99(m,2H),
2.33-2.42(m,1H), 2.79-2.83(m,1H), 3.41-3.51(m,2
H), 4.34-4.43(m,2H), 4.54(d,1H), 4.62(d,1H), 8.16
(s,1H), 8.61(s,1H), 9.32-9.35(m,1H)

【００４５】実施例４２(R)-3-{[(4-シクロヘプチルアミノチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-6-イル)メチル]アミノ}-4,5-ジヒドロチオフェン-
2(3H)-オン ２塩酸塩 市販の(R)-ホモシステインチオラクトン塩酸塩(シグマ
社)を用いて実施例8と同様の方法により合成した。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.47-1.72(m,10H), 1.91-1.99(m,2H),
2.30-2.41(m,1H), 2.79-2.83(m,1H), 3.41-3.51(m,2
H), 4.35-4.42(m,2H), 4.54(d,1H), 4.61(d,1H), 8.09
(s,1H), 8.57(s,1H), 9.04-9.07(m,1H) 実施例４３N-シクロヘプチル-6-{[(1,3-ジオキソラン-2-イルメチ
ル)アミノ]メチル}チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルア
ミン2塩酸塩 市販の2-アミノメチル1,3-ジオキソラン(東京化成工業
(株))を用いて実施例8と同様の方法により合成した。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.41-1.80(m,10H), 1.88-2.01(m,2H),
3.16(br,2H), 3.85-4.05(m,4H), 4.32-4.54(m,3H), 5.
26(t,1H), 8.18(s,1H), 8.63(s,1H), 9.53(br,1H), 9.8
3(br,2H)

【００４６】実施例４４(S)-N-シクロヘプチル-6-{[(テトラヒドロ-3-チエニル)
アミノ]メチル}チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン
2塩酸塩 Synthesis, 10, 947 (1992)記載の方法により合成した
(S)-3-アミノチオランを用いて実施例8と同様の方法に
より合成した。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.41-1.76(m,10H), 1.89-2.01(m,2H),
2.11-2.25(m,1H), 2.36-2.48(m,1H), 2.80-2.99(m,2
H), 3.03(dd,1H), 3.17(dd,1H), 3.70-3.85(m,1H),4.28
-4.43(m,1H), 4.53(br,2H), 8.08(s,1H), 8.57(s,1H)9.
05(br,1H), 10.03(br,2H) 実施例１７N-シクロオクチル-6-[(3-ピリジルアミノ)メチル]チエ
ノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン2塩酸塩 3-アミノピリジン(282mg)と実施例７の化合物(376mg)の
トルエン(10ml)溶液を脱水条件下2時間加熱環流した。
反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をメタノール(10ml)
に懸濁させ、これに水素化ホウ素ナトリウム(57mg)を加
え室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、
水を加えた後に酢酸エチルで抽出した。抽出液を集め水
および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマト(溶出
液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３)で精製した。得ら
れた化合物を常法により塩酸塩とした後にエタノールと
酢酸エチルより再結晶することで表題化合物(255mg)を
得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.46-1.87(m,14H), 4.34-4.48(m,1H),
4.78(br,2H), 7.73-7.80(m,2H), 8.00-8.21(m,3H), 8.
60(d,1H), 9.33(br,1H) 実施例１８、４６〜７１は実施例１７と同様に合成し
た。

【００４７】実施例６７N-シクロヘプチル-6-[(ピリミジン-5-イルアミノ)メチ
ル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン2塩酸塩 5-アミノピリミジンを用いて実施例１７と同様の方法に
より合成した。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.38-1.83(m,10H), 1.86-2.02(m,2H),
4.25-4.48(m,1H), 4.74(s,2H), 8.06(s,1H), 8.37(s,2
H), 8.60(s,1H), 8.65(s,1H), 9.58-9.70(brd,1H) 実施例７０ N-シクロヘプチル-6-[(イソキサゾール-3-イルアミノ)
メチル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン 塩酸
塩 3-アミノイソキサゾール(500mg)と実施例５の化合物(27
5mg)のトルエン(5.5ml)溶液にモレキュラーシーブス4A
(300mg)と酢酸（２滴）を加え、60℃で18時間攪拌し
た。反応混合物を室温に冷却し、エタノール(5.5ml)を
加え、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(80mg)を加え10分
間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加えた後
に酢酸エチルで抽出した。抽出液を集め水および飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマト
(溶出液；クロロホルム：メタノール＝100:0〜98:2)で
精製した。得られた化合物を常法により塩酸塩とした後
にメタノールと酢酸エチルより再結晶することで表題化
合物(207mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.45-1.80(m,10H),1.90-2.02(m,2H),
4.28-4.40(m,1H), 4.54(s,2H), 6.04(d,1H), 6.80-7.21
(br,1H), 7.79(s,1H), 8.43(d,1H), 8.58(s,1H),9.00-
9.20(br,1H)

【００４８】実施例７１N-シクロヘプチル-6-{[(3-メチルイソチアゾール-5-イ
ル)アミノ]メチル}チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルア
ミン 塩酸塩 5-アミノ-3-メチルイソチアゾールを用いて実施例１７
と同様の方法により合成した。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.40-1.80(m,10H), 1.88-2.02(m,2H),
2.22(s,3H), 4.29-4.42(m,1H), 4.65(s,2H), 6.20(s,1
H), 7.94(s,1H), 8.35-8.58(m,1H), 8.62(s,1H),9.25-
9.45(m,1H) 実施例７２(4-シクロオクチルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-
イル)メタノール 氷冷下、実施例７の化合物(60mg)のメタノール(4ml)溶
液に水素化ホウ素ナトリウム(16mg)を加え室温で10分間
攪拌した。反応混合物に水を加えた後に酢酸エチルで抽
出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去した。残渣をカラムクロマト（溶出液；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。得られた化合物
をヘキサンと酢酸エチルより結晶化することで表題化合
物(43mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.44-1.87(m,14H), 4.21-4.38(m,1H),
4.68(d,2H), 5.67(t,1H), 7.52-7.60(m,2H), 8.27(s,1
H)

【００４９】実施例７３2-[(4-シクロヘプチルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-
6-イル)メチル]イソインドリン-1,3-ジオン 参考例1の化合物(831mg)、フタルイミドカリウム(331m
g)および炭酸カルシウム(373mg)のＤＭＦ(10ml)懸濁液
を70℃で15時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後に
酢酸エチルで抽出した。抽出液を集め水および飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去した。残渣をカラムクロマト（溶出液；ヘキサン：
酢酸エチル＝７：３）で精製することで表題化合物(634
mg)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃):1.48-1.74(m,10H), 2.02-2.15(m,2H),
4.25-4.39(m,1H), 5.04(s,1H), 7.15(s,1H), 7.74(dd,2
H), 7.87(dd,2H), 8.43(s,1H) 実施例４５、７４〜１１３は実施例７３と同様の方法に
より合成した。 実施例７８N-シクロオクチル-6-メトキシエチルアミノメチルチエ
ノ[2,3-d]ピリミジン ２塩酸塩 2-メトキシエチルアミンを用いて実施例73と同様の方法
により合成した。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.46-1.88(m,14H), 3.09-3.19(br,2
H), 3.31(s,3H), 3.66(t,2H), 4.31-4.52(m,3H), 8.10
(s,1H), 8.59(s,1H), 9.05-9.30(br,1H), 9.56-9.70(b
r,2H)

【００５０】実施例１１４N-シクロオクチル-6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]チ
エノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン 塩酸塩 氷浴中、水素化ナトリウム(40mg)のＤＭＦ(3ml)懸濁液
に実施例72の化合物(290mg)を加えて20分間攪拌した。
混合物にメトキシエチルクロリド(0.11ml)を加えて50℃
で2時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチル
で抽出した。抽出液を集め水ついで飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。
残渣をカラムクロマト(溶出液；ヘキサン：酢酸エチル
＝１：１)で精製した。得られた化合物を常法により塩
酸塩とし、酢酸エチルで洗浄することで表題化合物(68m
g)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.48-1.90(m,14H), 3.23(s,3H), 3.47
-3.53(m,2H), 3.60-3.66(m,2H), 4.32-4.45(m,1H), 4.7
7(s,2H), 7.85(s,1H), 8.58(s,1H), 8.87-8.97(m,1H) 実施例１１５は実施例１１４と同様の方法により合成し
た。 実施例１１６N-シクロオクチル-6-[(2-ジメチルアミノエトキシ)メチ
ル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン2塩酸塩 氷浴中、水素化ナトリウム(200mg)のＴＨＦ(3.5ml)懸濁
液に2-ジメチルアミノエタノール(0.5ml)を加えて1時間
攪拌した。これに参考例1と同様の方法で得られるN-シ
クロオクチル-6-クロロメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン
-4-イルアミン(350mg)を加えて1時間攪拌した。反応混
合物に氷水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を集
め飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラム
クロマト(溶出液；クロロホルム：メタノール：アンモ
ニア水＝９３：６．３：０．７)で精製した。得られた
化合物を常法により塩酸塩とし、エタノールと酢酸エチ
ルより再結晶することで表題化合物(231mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.46-1.87(m,14H), 2.80(s,6H), 3.29
-3.36(m,2H), 3.80-3.87(m,2H), 4.32-4.50(m,1H), 4.8
2(s,2H), 7.98(s,1H), 8.52(s,1H), 8.70-8.90(m,1H),
10.10-10.25(m, 1H) 実施例１１７〜１３４、１４７は実施例１１６と同様の
方法により合成した。

【００５１】実施例１３５N-シクロオクチル-6-{[2-(チアゾール-2-イルアミノ)エ
トキシ]メチル}チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン
2塩酸塩 参考例３の化合物(190mg)と2-アミノチアゾール(114mg)
の1,2-ジクロロエタン(4ml)懸濁液を室温で30分間攪拌
した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリ
ウム(380mg)を加え室温で一晩攪拌した。反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後にクロロホルムで
抽出した。抽出液を集め飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去した。残渣をカラムクロマト(溶出液；クロロホル
ム：メタノール：アンモニア水＝９７：２．７：０．
３)で精製した。得られた化合物を常法により塩酸塩と
し、エタノールと酢酸エチルより再結晶することで表題
化合物(35mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.46-1.86(m,14H), 3.60-3.75(m,4H),
4.35-4.50(m,1H), 4.81(s,2H), 6.95(d,1H), 7.33(d,1
H), 7.91(s,1H), 8.51(s,1H), 8.65-8.85(m,1H),10.00-
10.20(m, 1H) 実施例１３６〜１４０は実施例１３５と同様の方法によ
り合成した。 実施例１４１N-シクロオクチル-6-(2-メトキシビニル)チエノ[2,3-d]
ピリミジン-4-イルアミン 氷浴中、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム
クロリド(60g)のジメチルスルホキシド(180ml)溶液に水
素化ナトリウム(8.4g)を加えて室温で4時間攪拌した。
これに実施例5の化合物(10g)を加えて２時間攪拌した。
反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を集
めトルエンを加えた後に水および飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残
渣をカラムクロマト(溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝
７：３)で精製し表題化合物(10.1g)をE体とZ体の混合物
として得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.46-1.88(m,14H), 3.68(s,1.5H), 3.
83(s,1.5H), 4.25-4.38(m,1H), 5.69(d,0.5H), 6.10(d,
0.5H), 6.46(d,0.5H), 7.12(d,0.5H), 7.35(s,0.5H),
7.41-7.52(m,1.5H), 8.23(s,0.5H), 8.31(s, 0.5H)

【００５２】実施例１４４2-(4-シクロオクチルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6
-イル)エタノール 実施例141の化合物(2.4g)のＴＨＦ(24ml)溶液に4Ｍ塩酸
・酢酸エチル溶液を加えて室温で3時間攪拌した。反応
混合物を酢酸エチルで薄めて飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去した。得られた化合物のメタノール(30ml)溶液に
氷浴中水素化ホウ素ナトリウム(570mg)を加えて室温で
一昼夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に
酢酸エチルを加え、さらに氷浴中4Ｍ塩酸・酢酸エチル
溶液を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去
した。残渣をカラムクロマト（溶出液；クロロホルム：
メタノール＝９７：３）で粗精製した。得られた混合物
をカラムクロマト（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝４
０：６０）で精製することで表題化合物(364mg)を得
た。¹ H-NMR(CDCl₃):1.52-2.06(m,14H), 3.11(t,2H), 3.94
(t,2H), 4.31-4.45(m,1H),4.95-5.05(m,1H), 6.89(s,1
H), 8.43(s,1H) 実施例１４５酢酸2-(4-シクロオクチルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジ
ン-6-イル)エチルエステル 塩酸塩 実施例144の化合物(200mg)のアセトニトリル(2ml)およ
び塩化メチレン(2ml)の懸濁液にトリエチルアミン(0.11
ml)および4-ジメチルアミノピリジン(1粒)を加え、これ
に氷冷下塩化アセチル(0.05ml)を加えて室温で一晩攪拌
した。反応混合物にさらにトリエチルアミンおよび塩化
アセチルを加えて室温で1時間攪拌した。反応混合物に
氷水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を集め水およ
び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラ
ムクロマト（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）
で精製した。得られた化合物を常法により塩酸塩とし、
メタノールと酢酸エチルより再結晶することで表題化合
物(92mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.48-1.78(m,14H), 2.03(s,3H), 3.23
(t,2H), 4.30(t,2H), 4.32-4.43(m,1H), 7.71(s,1H),
8.54(s,1H), 8.72-8.83(m, 1H) 実施例１４６は実施例１４５と同様の方法により合成し
た。

【００５３】実施例１４９6-アミノメチル-N-シクロヘプチルチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-4-イルアミン2塩酸塩 実施例７３の化合物(578mg)のメタノール(10ml)懸濁液
に40%メチルアミン-メタノール溶液(10ml)を加え室温で
30分、さらに1時間加熱環流した。反応混合物を減圧下
濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび1Ｍ塩酸水を加え、
さらに1Ｍ塩酸水で抽出した。抽出液を集め酢酸エチル
で洗浄後、1Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性と
し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を集め水および飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下
溶媒を留去した。残渣を常法により塩酸塩とした後、メ
タノール、エタノールおよび酢酸エチルで再結晶するこ
とで表題化合物(210mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.40-1.78(m,10H), 1.88-2.00(m,2H),
4.26-4.45(m,3H), 8.06(s,1H), 8.59(s,1H), 8.71(br,
3H), 9.28(br,1H) 実施例１５０N-シクロヘプチル-6-[(オキセタン-3-イルアミノ)メチ
ル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン フマル酸塩 3-オキセタノール(4.0g)のジクロロメタン(60ml)溶液に
ニクロム酸ピリジン(21g)を加え室温で一晩攪拌した。
反応混合物にシリカゲル(25g)、ジクロロメタン(150ml)
を加えた後にセライトを用いて濾過した。濾液に実施例
149の化合物の遊離塩基体(1.0g)、酢酸(1.86ml)を加え
室温で4時間攪拌した。反応混合物にトリアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウム(3.8g)を加え室温で一晩攪拌し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後
にクロロホルムで抽出した。抽出液を集め無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムク
ロマト(溶出液；メタノール：酢酸エチル＝２：９８〜
５：９５)で精製した。得られた化合物を常法によりフ
マル酸塩とし、アセトンより結晶化することで表題化合
物(163mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.35-1.77(m,10H), 1.87-2.00(m,2H),
3.88(s,2H), 3.88-3.98(m,1H), 4.20-4.33(m,1H), 4.3
7(t,2H), 4.61(t,2H), 6.27(s, 2H), 7.50(s,1H), 7.54
(d,1H,), 8.26(s,1H) 実施例１５１は実施例１５０と同様の方法により合成し
た。

【００５４】実施例１５２N-[(4-シクロヘプチルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-
6-イル)メチル]プロパン-2-スルホンアミド 実施例149の化合物の遊離塩基体(600mg)の塩化メチレン
(6ml)溶液に氷冷下トリエチルアミン(0.46ml)およびイ
ソプロピルスルホニルクロリド(0.37ml)を加えて氷浴中
1時間攪拌した。反応混合物にさらにトリエチルアミン
(0.15ml)およびイソプロピルスルホニルクロリド(0.12m
l)を加えて氷浴中30分間攪拌した。反応混合物に氷水を
加えてクロロホルムで抽出した。抽出液を集め3%クエン
酸水溶液、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去
した。残渣をカラムクロマト（溶出液；クロロホルム：
メタノール＝１００：０〜９５：５）で精製することで
表題化合物(600mg)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃):1.38(d,6H), 1.52-1.76(m,10H), 2.02-
2.15(m,2H), 3.05-3.16(m,1H), 4.27-4.41(m,1H), 4.54
(d,2H), 4.82(t,1H), 5.18(d,1H), 7.09(s,1H), 8.45
(s,1H) 実施例１５３N-[(4-シクロヘプチルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-
6-イル)メチル]-N-メチルプロパン-2-スルホンアミド
塩酸塩 実施例152の化合物(233mg)と炭酸カリウム(91mg)のアセ
トン(4.6ml)懸濁液に氷冷下ジメチル硫酸(0.063ml)を加
えて室温で14時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出
液を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残
渣をカラムクロマト（溶出液；クロロホルム：メタノー
ル＝１００：０〜９８：２）で精製した。得られた化合
物を常法により塩酸塩とし、エタノールと酢酸エチルよ
り再結晶することで表題化合物(99mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.28(d,6H), 1.43-1.76(m,10H), 1.90
-2.01(m,2H), 2.84(s,3H), 3.47-3.57(m,1H), 4.30-4.4
1(m,1H), 4.65(s,2H), 7.92(s,1H), 8.61(s,1H),9.16-
9.31(m,1H)

【００５５】実施例１５４2-[2-(4-シクロオクチルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジ
ン-6-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-
1,3-ジオン 塩酸塩 実施例144の化合物(100mg)のＴＨＦ(2ml)溶液に氷浴中
フタルイミド(73mg)、トリフェニルホスフィン(113mg)
およびジイソプロピルアゾジカルボキレート(0.09ml)を
加えて室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃
縮した。残渣をカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル
＝６：４）で精製した。得られた化合物を常法により塩
酸塩とし、メタノールと酢酸エチルより再結晶すること
で表題化合物(63mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.45-1.85(m,14H), 3.26(t,2H), 3.90
(t,2H), 4.28-4.40(m,1H), 7.65(s,1H), 7.82-7.90(m,4
H), 8.50(s,1H), 8.51-8.61(m,1H) 実施例１５５N-シクロヘプチル-6-{[N-メチル-N-(テトラヒドロフラ
ン-3-イル)アミノ]メチル}チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-
イルアミン2塩酸塩 実施例28の遊離塩基化合物(0.17g)の蟻酸(4ml)溶液に37
%ホルマリン水(2ml)を加えて室温で一昼夜攪拌した。反
応液を減圧下濃縮後、酢酸エチルを加えた。飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマト
（溶出液；クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝
９７：３：０．３）で精製した。得られた化合物を常法
により塩酸塩とした後に、メタノールと酢酸エチルより
再結晶することで表題化合物(137mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.47-1.76(m,10H), 1.92-1.99(m,2H),
2.26-2.35(m,2H), 2.70(s,3H), 3.64-3.66(m,1H), 3.8
1-3.83(m,1H), 3.96-4.06(m,2H), 4.28(dd,1H),4.36-4.
39(m,1H), 4.62-4.66(m,2H), 8.25(s,1H), 8.61(s,1H),
9.35(brs,1H),11.87-11.93(m,1H) 実施例１５６は実施例１５５と同様の方法により合成し
た。

【００５６】実施例１５７3-{[(4-シクロヘプチルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン
-6-イル)メチル]アミノ}-1-メチルピロリジン-2-オン2
塩酸塩 常法により遊離塩基とした実施例36の化合物(0.15g)の
ＴＨＦ(5ml)溶液に氷冷下カリウムｔ-ブトキシド(0.04
g)を加えて氷浴中30分間攪拌した。これにヨウ化メチル
(0.10g)を加え氷浴中2時間攪拌した。反応混合物に酢酸
エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残
渣をカラムクロマト（溶出液；クロロホルム：メタノー
ル：アンモニア水＝９７：３：０．３）で精製した。得
られた化合物を常法により塩酸塩とした後に、メタノー
ルと酢酸エチルより再結晶することで表題化合物(64mg)
を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.47-1.72(m,10H), 1.92-1.99(m,2H),
2.08-2.18(m,1H), 2.40-2.51(m,1H), 2.80(s,3H), 3.3
2-3.44(m,2H), 4.02(t,1H), 4.34-4.37(m,1H), 4.58(d,
1H), 4.71(d,1H), 8.10(s,1H), 8.56(s,1H), 9.01-9.02
(m,1H), 10.00-10.07(m,1H), 10.43-10.48(m,1H) 実施例１５８N-シクロオクチル-6-({2-[N-エチル-N-(2-メトキシエチ
ル)アミノ]エトキシ}メチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-
4-イルアミン2塩酸塩 実施例139の化合物の遊離塩基体(200mg)の1,2-ジクロロ
エタン溶液に氷冷下アセトアルデヒド(0.085ml)を加え
て1時間攪拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化
ホウ素ナトリウム(320mg)を加えて15時間攪拌した。反
応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を集め飽和炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
下留去した。残渣をカラムクロマト（クロロホルム：メ
タノール＝９５：５）で精製した。得られた化合物を常
法により塩酸塩とし、ジエチルエーテルで洗浄すること
で表題化合物(36mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.24(t,3H), 1.45-1.90(m,14H), 3.18
-3.45(m,9H), 3.71(t,2H), 3.88(t,2H), 4.30-4.48(m,1
H), 4.81(s,2H), 7.99(s,1H), 8.53(s,1H), 8.80-9.05
(s,1H), 10.10-10.30(m,1H)

【００５７】実施例１５９2-{[(4-シクロオクチルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン
-6-イル)メチル]アミノ}-N-(2-メトキシエチル)アセト
アミド2塩酸塩 常法により遊離体とした実施例164の化合物(0.10g)のＤ
ＭＦ(3ml)溶液に2-メトキシエチルアミン(0.03ml)、1-
エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
塩酸塩(0.07g)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
(0.05g)を加えて室温で一昼夜攪拌した。反応混合物を
減圧下濃縮した。これに酢酸エチルを加え飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマト（溶
出液；クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し
た。得られた化合物を常法により塩酸塩とした後に、メ
タノールと酢酸エチルより再結晶することで表題化合物
(79mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.53-1.62(m,8H),1.74-1.85(m,6H),
3.24(s,3H), 3.28-3.31(m,2H), 3.35-3.38(m,2H), 3.72
(s,2H), 4.36-4.38(m,1H), 4.45(s,2H), 7.88(s,1H),
8.22-8.23(m,1H), 8.42(s,1H), 8.54(t,1H), 9.51-9.52
(m,2H) 実施例１６０N-シクロオクチル-6-ビニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4
-イルアミン 水素化ナトリウム(60mg)のＴＨＦ(2ml)懸濁液に氷冷下2
-(1-モルホリノ)エタノール(200mg)を加えて30分間攪拌
した。これに参考例1と同様の方法により合成したN-シ
クロオクチル-6-クロロエチルチエノ[2,3-d]ピリミジン
-4-イルアミン塩酸塩(220mg)を加えて30分間攪拌した。
反応混合物に氷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
酢酸エチルで抽出した。抽出液を集め飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄、無水硫酸水素マグネシウムで乾燥
後減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマト（溶出
液；ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）で精製するこ
とで表題化合物(121mg)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃):1.50-1.76(m,12H), 1.90-2.05(m,2H),
4.34-4.46(m,1H), 4.93-5.02(m,1H), 5.32(d,1H), 5.64
(d,1H), 6.83(dd,1H), 6.93(s,1H), 8.44(s,1H)

【００５８】実施例１６１2-(4-シクロオクチルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6
-イル)エチル アミノアセテート2塩酸塩 実施例146の化合物の遊離塩基体(240mg)の1,4-ジオキサ
ン(2ml)溶液に4M塩酸・1,4-ジオキサン溶液(2ml)を加え
て室温で20分間攪拌した。これに6M塩酸水(4ml)を加え
て3時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、炭酸水素
ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を集め飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣
をカラムクロマト（クロロホルム：メタノール＝９：
１）で精製した。得られた化合物を常法により塩酸塩と
し、酢酸エチルで洗浄することで表題化合物(164mg)を
得た。¹H-NMR(DMSO-d₆):1.45-1.93(m,14H), 3.28(t,2
H), 3.83-3.91(m,2H), 4.37-4.50(m,3H), 8.06(s,1H),
8.45-8.55(m,2H), 8.61(s,1H), 9.30-9.50(m,1H) 実施例１６２2-{[(4-シクロヘプチルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン
-6-イル)メチル]アミノ}アセトアミド2塩酸塩 常法により遊離体とした実施例45の化合物(0.25g)のＴ
ＨＦ(10ml)およびイソプロパノール(10ml)溶液に飽和ア
ンモニア水(20ml)を加えて封管中120℃で一昼夜攪拌し
た。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマ
ト（溶出液；クロロホルム：メタノール：アンモニア水
＝９６：４：０．４）で精製した。得られた化合物を常
法により塩酸塩とした後に、メタノールと酢酸エチルよ
り再結晶することで表題化合物(79mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.47-1.62(m,10H), 1.91-1.97(m,2H),
3.71(s,2H), 4.37-4.39(m,1H), 4.48(s,2H), 7.57(s,1
H), 7.96(s,1H), 8.13(s,1H), 8.61(s,1H), 9.35(brs,1
H), 9.75(brs,2H)

【００５９】実施例１６３N-シクロオクチル-6-[(2-メチルアミノエトキシ)メチ
ル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン2塩酸塩 実施例120の化合物の遊離塩基体(700mg)の1,4-ジオキサ
ン(10ml)溶液に濃塩酸(5ml)を加えて1.5時間加熱環流し
た。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
て酢酸エチルで抽出した。抽出液を集め飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマト（溶
出液；クロロホルム：10%アンモニア水含有メタノール
＝９３：７〜９０：１０）で精製した。得られた化合物
を常法により塩酸塩とし、エタノールと酢酸エチルより
再結晶することで表題化合物(231mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.48-1.86(m,14H), 2.53-2.59(m,3H),
3.10-3.18(m,2H), 3.76(t,2H), 4.30-4.45(m,1H), 4.8
1(s,2H), 8.01(s,1H), 8.53(s,1H), 8.78-9.00(m,2H) 実施例１６４{[(4-シクロオクチルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6
-イル)メチル]アミノ}酢酸2塩酸塩 常法により遊離体とした実施例20の化合物(0.28g)のメ
タノール(4ml)溶液に1Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(2ml)
を加えて室温で一昼夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃
縮した。氷浴中残渣に1Ｍ塩酸水(2ml)を加えて析出物を
濾取した。得られた化合物を常法により塩酸塩とした後
に、メタノールと酢酸エチルより再結晶することで表題
化合物(126mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.54-1.93(m,8H), 1.74-1.85(m,6H),
3.91(s,2H), 4.41-4.48(m,3H), 8.13(s,1H), 8.63(s,1
H), 9.22-9.32(brs,1H), 9.98-10.01(m,2H) 実施例１６５は実施例１６４と同様の方法により合成し
た。

【００６０】実施例１６７N-シクロヘプチル-2-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4
-イルアミン 4-クロロ-2-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン(1.85g)、
シクロヘプチルアミン(3.2ml)およびジイソプロピルエ
チルアミン(4.4ml)のアセトニトリル(5ml)および塩化メ
チレン(10ml)溶液を室温で2.5時間、50℃で18時間加熱
攪拌した。反応混合物にさらにシクロヘプチルアミン
(3.2ml)を加えて3時間加熱環流した。反応混合物に水を
加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を集めて飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマト
（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し
た。得られた化合物をヘキサンと酢酸エチルより再結晶
することで表題化合物(1.47g)を得た。実施例１６８〜
１６９、１７４〜１７６、１８６は実施例１６７と同様
の方法により合成した。 実施例１８１N-シクロオクチル-6-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチ
ル}-2-メチルスルファニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-
イルアミン2塩酸塩 実施例180の化合物(231mg)とナトリウムメチルメルカプ
タン(127mg)のＴＨＦ(5ml)懸濁液を封管中120℃で4時間
加熱攪拌した。不溶物を濾別しＴＨＦで洗浄した。濾液
および洗浄液を集め減圧下濃縮した。残渣をカラムクロ
マト（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜１：
２）で精製した。得られた化合物を常法により塩酸塩と
した後、イソプロパノールと酢酸エチルより再結晶する
ことで表題化合物(203mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.46-1.88(m,14H), 2.50(s,3H), 3.07
-3.17(m,2H), 3.31(s,3H), 3.64(t,2H), 4.29-4.41(m,3
H), 7.80(s,1H), 8.14(d,1H), 9.44-9.65(m,2H) 実施例１９１N-シクロオクチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':
4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン2塩酸塩 実施例190の化合物(598mg)の1,2-ジクロロエタン(10ml)
溶液に、氷冷下クロロ蟻酸1-クロロエチルエステル(1.6
ml)を加えて室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減
圧下溶媒を留去した。残渣にメタノール(12ml)を加えて
3.5時間加熱環流した。反応混合物から減圧下溶媒を留
去した。残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出
液を集め無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留
去した。残渣をカラムクロマト（溶出液；クロロホル
ム：メタノール＝９８：２）で精製した。得られた化合
物を常法により塩酸塩とすることで表題化合物(257mg)
を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.46-1.89(m,14H), 3.28-3.46(m,4H),
4.47-4.49(m,3H), 6.82(d,1H), 8.53(s,1H), 10.07(br
s,2H) 実施例１９２メチル 4-シクロヘプチルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジ
ン-6-カルボキシレート 4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボアルデヒド(21.43g)
のトルエン(214ml)溶液を0〜10℃に冷却した。これにシ
クロヘプチルアミン(13.98g)、トリエチルアミン(12.50
g）を反応溶液温度0〜10℃で順次加え、さらに２時間攪
拌した。反応混合物に水(214ml)を加え有機層を分液
し、更に有機層を水(214ml)で洗浄した。有機層を減圧
留去することで4-クロロ-6-シクロヘプチルアミノピリ
ミジン-5-カルボアルデヒド(27.25g)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.45-2.05(m,12H), 4.30(m,1H), 8.48
(s,1H), 9.19(d,1H), 10.24(s,1H) 4-クロロ-6-シクロヘプチルアミノピリミジン-5-カルボ
アルデヒド(27.25g)のメタノール(107ml)溶液を0〜10℃
に冷却した。これにチオグリコール酸メチル(12.98g)及
びトリエチルアミン(24.50g)を反応溶液温度0〜20℃で
順次加えた後、加熱還流下2時間攪拌した。反応混合物
に水(214ml)を加えてトルエン(321ml)で抽出した。抽出
液を集め、水(214ml)で洗浄後、溶媒を留去した。得ら
れた粗結晶をトルエンより再結晶することで表題化合物
(25.36g)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.40-2.00(m,12H), 3.89(s,3H), 4.30
(m,1H), 8.14(d,1H), 8.41(s,1H), 8.58(s,1H) 実施例１９３(4-シクロヘプチルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-
イル）メタノール メチル 4-シクロヘプチルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジ
ン-6-カルボキシレート(2.00g)のＴＨＦ(20ml)溶液を-2
0〜10℃に冷却した。これに７０％ナトリウム水素化ビ
ス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムトルエン溶液(5.1
2g)を反応溶液温度-20〜10℃で加えた後、-20〜10℃で1
時間攪拌した。反応混合物に10%水酸化ナトリウム水溶
液(20ml)を加え、有機層と水槽とに分けた。有機層に0.
1M塩酸水(20ml)を加え、酢酸エチル(40ml)で抽出した。
抽出液を集め水(20ml)で洗浄後、溶媒を減圧留去し、析
出した結晶を酢酸エチルを用い加熱懸濁により精製する
ことで表題化合物(1.37g)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):1.42-2.00(m,12H), 4.27(m,1H), 4.69
(d,2H), 5.65(t,1H), 7.53(s,1H), 7.57(d,1H), 8.28
(s,1H) 以下の表に上記実施例の構造及び物性値を示す。

【００６１】

【表１】

【００６２】

【表２】

【００６３】

【表３】

【００６４】

【表４】

【００６５】

【表５】

【００６６】

【表６】

【００６７】

【表７】

【００６８】また、上記実施例の他に、明細書に開示し
た製造方法や、通常の合成法を適応して以下の表に示す
化合物も同様に合成できる。

【００６９】

【表８】

【００７０】

【表９】

【００７１】

【表１０】

【００７２】（試験法）ｍＧｌｕＲ１に対する本発明化
合物の効果はＷＯ００／５９９１３記載の方法に準じて
確認した。本発明化合物の作用はｍＧｌｕＲ１に対する
選択的、かつ強力な作用を有する（６−アミノ−Ｎ−シ
クロヘキシル−Ｎ，３−ジメチルチアゾロ［３，２−
ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド）のトリ
チウムラベル体（特異活性；81 Ci/mmol（Amersham））
を用いた結合実験により確認した。上記化合物は、ｍＧ
ｌｕＲ１α発現細胞を用いたフォスファチジルイノシト
ール（ＰＩ）加水分解系（Nature 383, 89-92, 1996）
においてグルタミン酸の反応に対しIC₅₀ = 24 nMという
高い阻害活性を有している。

【００７３】（ラット小脳P2膜画分の作成）ラット（Wi
star、雄性、9-12週齢）を断頭し、小脳を摘出した。重
量を測定し、7-10倍量の0.32 Mショ糖溶液でホモジナイ
ズした。900 x gで15分間遠心を行い、上清を別の容器
に保管した（氷中）。沈査を１回目と同量の0.32 Mショ
糖溶液で再度ホモジナイズし900 x gで15分間遠心を行
った。この時得られた上清と先に得られた上清を合わせ
15,000 x gで20分間遠心を行った。沈査を5 mM Tris-HC
l、pH 7.4でホモジナイズし、15,000 x gで15分間遠心
を行った。この操作をもう一度繰り返した。沈査を50 m
M Tris-HCl、pH 7.4でホモジナイズし、15,000x gで15
分間遠心を行った。沈査を適量の50 mM Tris-HCl、pH
7.4でホモジナイズし、小分けして-80℃にて保存した。

【００７４】（結合実験）アッセイバッファーとして50
mM Tris-HCl, 2.5 mM CaCl₂, pH 7.4を用いた。[³H]-
（６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，３−ジメチル
チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カル
ボキサミド）（特異活性；81 Ci/mmol；Amersham）、試
験化合物及び約0.1 mgのラット小脳P2膜画分を全量で10
0μLになるように96穴マイクロプレート内に懸濁し、室
温（約25℃）で45分間インキュベーションを行った。イ
ンキュベーションの終了はWhatman GF/B filterを用い
た濾過法で行った。放射能量は液体シンチレーションカ
ウンターで測定した。競合実験には約20 nMの[³H]-６−
アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，３−ジメチルチアゾ
ロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサ
ミドを用い、特異結合は全結合量のうち10μM６−
｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−ネ
オペンチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール
−２−カルボキサミド（WO00/59913 実施例７５に記載
の化合物）によって置換された部分とした。試験化合物
の評価は、特異結合に及ぼす結合阻害率を求めて行っ
た。蛋白定量はBIO-RAD DC protein assay（BIO-RAD）
を用いた。標準物質として牛血清アルブミンを用い行っ
た。 参考文献：Thomsen-C; Mulvihill-ER; Haldeman-B; Pic
kering-DS; Hampson-DR; Suzdak-PD, A pharmacologica
l characterization of the mGluR1 alpha subtype of
the metabotropic glutamate receptor expressed in a
cloned baby hamster kidney cell line., Brain-Res.
1993 Aug 13; 619(1-2): 22-8 上記試験によって、本発明化合物は、ｍＧｌｕＲ１に特
異的に結合する化合物であることが確認された。

【００７５】

【表１１】

【００７６】２．神経因性疼痛に対する抑制効果 （ストレプトゾトシン（Streptozotocin、以下STZとい
う）誘発糖尿病モデル）実験は既報（Pharmacol Bioche
m Behav 39, 541-544, 1991）の一部を改変して行っ
た。4週齢ICRマウスに対してSTZを200 mg/kg腹腔内投与
する。投与２週間後の午後にtail pinch testのpre試験
を行い、反応潜時が３秒以下の動物についてのみ翌日の
実験に供した。薬物は経口投与により負荷し、投与後30
分でtail pinch testを行った。なお、STZを負荷してい
ない正常マウスでは、本試験において平均６−７秒の反
応潜時を示す。今回試験に用いたSTZ負荷マウスは、明
らかな痛覚閾値の低下が認められた反応潜時３秒以下の
ものを用いた。有意差検定は、コントロール群と薬物投
与群との間でSteel testを用いた。実施例２９、５０の
化合物は３０ mg/kgの経口投与で、また、実施例３５、
１５０、１５１の化合物は１０ mg/kg の経口投与で有
効性を示した。これにより、mGluR1拮抗作用を有する化
合物が、糖尿病による神経因性疼痛の治療効果を有する
ことが確認された。

【００７７】２）L5/L6脊髄神経結紮ラット 実験は既報（PAIN 50, 355-363, 1992）の一部を改変し
て行った。SDラットを用い、ペントバルビタール麻酔下
で左側腰神経（L5およびL6）を絹糸で結紮した。術後7
日目に以下の試験を実施した。薬物を経口投与し、30ま
たは45分後にvon Frey hair (VFH) testを行い、機械侵
害刺激に対する痛覚閾値を求めた。測定は左右の後肢で
実施した。なお、擬手術ラットの痛覚閾値は、左右差は
なく、17-20 g (log (g) : 1.23-1.30)であり、L5/L6脊
髄神経結紮ラットの手術側足で機械侵害刺激に対する痛
覚閾値の低下が認められた。有意差検定は、Dunnet法を
用い、左右それぞれの足でコントロール群と薬物投与群
との間で行った。実施例１５０の化合物は３０ｍｇ／ｋ
ｇの経口投与で、また、実施例２９、３５の化合物は１
０ｍｇ／ｋｇの経口投与で有効性を示した。これにより
mGluR1拮抗作用を有する化合物が神経圧迫による神経因
性疼痛の治療効果を有することが確認された。

【００７８】

【発明の効果】本発明化合物は、メタボトロピックグル
タメート受容体に強い作用を示す化合物である。また、
本発明化合物は、毒性試験により臨床用量において低毒
性であることが確認されている。従って、本発明化合物
は、mGluR1受容体が関与していると考えられる疾患、例
えば、てんかん、痛み、神経細胞死の抑制、ベンゾジア
ゼピン退薬症候群、パーキンソン病、偏頭痛、不安障
害、脳梗塞（好ましくは脳梗塞急性期に投与する梗塞巣
の進展防止剤）或いは神経因性疼痛（好ましくは、糖尿
病性神経因性疼痛、帯状疱疹後神経痛、癌性疼痛、術後
疼痛）の予防・治療剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5513 Ａ６１Ｋ 31/5513 Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/16 25/16 25/22 25/22 Ｃ０７Ｄ 495/14 Ｃ０７Ｄ 495/14 Ｄ 519/00 519/00 (72)発明者 野澤 栄典 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 加来 英貴 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 岡田 正路 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 戸谷 充志 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 中村 純 茨城県高萩市赤浜160−２ 山之内製薬株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C071 AA01 BB01 CC02 CC21 EE13 FF05 HH18 JJ06 LL01 4C072 MM10 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB29 MA01 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA15 ZA36 ZB22 ZC39

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で示されるチエノピリミ
   ジン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。 【化１】 （式中の記号は、以下の意味を示す。 Ｒ¹：Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、低級アルキル、ハロ
   ゲノ低級アルキル、シクロアルキル、−Ｓ−低級アルキ
   ル、−Ｏ−低級アルキル、又は低級アルキルでモノ若し
   くはジ置換されてもよいアミノ Ｒ²：−Ｎ（Ｒ^2a）Ｒ^2b、−Ｏ−Ｒ^2a、−Ｓ−Ｒ^2a、−
   Ｎ（Ｒ^2c）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^2a、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ
   ^2a）Ｒ^2b Ｒ^2a： 置換されてもよく架橋を有していてもよい６〜
   １０員シクロアルキル、又は置換されてもよい７〜１０
   員シクロアルキル−（ＣＨ₂）ｎ− Ｒ^2b 及びＲ^2c：同一又は異なって、Ｈ、又はアリール
   で置換されてもよい低級アルキル ｎ：１乃至６の整数 Ｒ³：Ｈ、ＯＨで置換されてもよい低級アルキル、又は
   含窒素ヘテロ環−低級アルキル− Ｒ⁴：Ｈ、アシル、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、
   −（Alk1）p−Ｘ−（Alk2）q−Ｙ−Ｒ⁵、−ＣＨ＝
   Ｒ^5a、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^5b なお、Ｒ^2aが７〜１０員シクロアルキルを示す場合、
   Ｒ³及びＲ⁴は隣接する炭素原子と共に一体となって環中
   の炭素原子がＮＲ^2c、Ｏ又はＳに置き換わってもよい環
   を形成してもよい。 Alk1及びAlk2：同一又は異なってオキソ基で置換されて
   もよい低級アルキレン、又は低級アルケニレン Ｘ：Ｏ又はＮＲ⁶ Ｙ：結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）r、又はＮＲ⁶ ｐ及びｑ：同一又は異なって、０又は１ ｒ：０、１又は２ Ｒ⁵：Ｈ、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
   −、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよ
   いアリール、置換されてもよいアリール−低級アルキル
   −、置換されてもよいヘテロ環、置換されてもよいヘテ
   ロ環−低級アルキル−、置換されてもよい含窒素ヘテロ
   環−低級アルキル−、低級アルキル−Ｏ−低級アルキル
   −、アシル、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^6a）₂又はシアノ但
   し、ｑ＝１で且つＹが結合のときは、Ｒ⁵は低級アルキ
   ル以外の基を意味する。また、Ｙが結合のときは、Ｒ⁵
   は低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を示さない。 Ｒ^5a：低級アルキリデン、又は＝Ｎ−置換されてもよい
   含窒素ヘテロ環 Ｒ^5b、Ｒ⁶及びＲ^6a：同一又は異なって、Ｈ、又は低級
   アルキル−Ｏ−で置換されてもよい低級アルキル なお、（１）ＹがＮＲ⁶のとき、或いは（２）ＸがＮＲ⁶
   で、ｑが０、且つＹが結合のとき、Ｒ⁵とＲ⁶は隣接する
   窒素原子と一体となって置換されてもよい含窒素ヘテロ
   環を形成してもよい。）
2. 【請求項２】請求項第１記載のチエノピリミジン誘導体
   又はその塩を有効成分として含有するmGluR1受容体拮抗
   剤。
3. 【請求項３】下記一般式（ＩＩ）で示されるチエノピリ
   ミジン誘導体又はその塩。 【化２】 （式中の記号は、以下の意味を示す。 Ｒ¹：Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、低級アルキル、ハロ
   ゲノ低級アルキル、シクロアルキル、−Ｓ−低級アルキ
   ル、−Ｏ−低級アルキル、又は低級アルキルでモノ若し
   くはジ置換されてもよいアミノ Ｒ²：−Ｎ（Ｒ^2a）Ｒ^2b、−Ｏ−Ｒ^2a、−Ｓ−Ｒ^2a、−
   Ｎ（Ｒ^2c）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^2a、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ
   ^2a）Ｒ^2b Ｒ^2a： 置換されてもよく架橋を有していてもよい６〜
   １０員シクロアルキル、置換されてもよい７〜１０員シ
   クロアルキル−（ＣＨ₂）ｎ− Ｒ^2b 及びＲ^2c：同一又は異なって、Ｈ又はアリールで
   置換されてもよい低級アルキル ｎ：１乃至６の整数 Ｒ³：Ｈ、ＯＨで置換されてもよい低級アルキル、又は
   含窒素ヘテロ環−低級アルキル− Ｒ⁴：Ｈ、アシル、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、
   −（Alk1）p−Ｘ−（Alk2）q−Ｙ−Ｒ⁵、−ＣＨ＝
   Ｒ^5a、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^5b なお、Ｒ^2aが７〜１０員シクロアルキルを示す場合、
   Ｒ³及びＲ⁴は隣接する炭素原子と共に一体となって環中
   の炭素原子がＮＲ^2c、Ｏ又はＳに置き換わってもよい環
   を形成してもよい。但し、Ｒ¹、Ｒ³、及びＲ⁴は同時に
   Ｈを示さない。 Alk1及びAlk2：同一又は異なってオキソ基で置換されて
   もよい低級アルキレン、又は低級アルケニレン Ｘ：Ｏ又はＮＲ⁶ Ｙ：結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）r、又はＮＲ⁶ ｐ及びｑ：同一又は異なって、０又は１ ｒ：０、１又は２ Ｒ⁵：Ｈ、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
   −、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよ
   いアリール、置換されてもよいアリール−低級アルキル
   −、置換されてもよいヘテロ環、置換されてもよいヘテ
   ロ環−低級アルキル−、置換されてもよい含窒素ヘテロ
   環−低級アルキル−、低級アルキル−Ｏ−低級アルキル
   −、アシル、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^6a）₂又はシアノ但
   し、ｑ＝１で且つＹが結合のときは、Ｒ⁵は低級アルキ
   ル以外の基を意味する。また、Ｙが結合のときは、Ｒ⁵
   は低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を示さない。 Ｒ^5a：低級アルキリデン、又は＝Ｎ−置換されてもよい
   含窒素ヘテロ環 Ｒ^5b、Ｒ⁶及びＲ^6a：同一又は異なって、Ｈ、又は低級
   アルキル−Ｏ−で置換されてもよい低級アルキル なお、（１）ＹがＮＲ⁶のとき、或いは（２）ＸがＮＲ⁶
   で、ｑが０、且つＹが結合のとき、Ｒ⁵とＲ⁶は隣接する
   窒素原子と一体となって置換されてもよい含窒素ヘテロ
   環を形成してもよい。）
4. 【請求項４】(-)-(S)-N-シクロヘプチル-6-{[(テトラヒ
   ドロ-3-フリル)アミノ]メチル}チエノ[2,3-d]ピリミジ
   ン-4-イルアミン、(-)-(R)-N-シクロヘプチル-6-({[(テ
   トラヒドロ-2-フリル)メチル]アミノ}メチル)チエノ[2,
   3-d]ピリミジン-4-イルアミン、Ｎ−シクロヘプチル-6-
   {[(メチルイソキサゾール-3-イル)アミノ]メチル}チエ
   ノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン、N-シクロヘプチル
   -6-[(オキセタン-3-イルアミノ)メチル]チエノ[2,3-d]
   ピリミジン-4-イルアミンN-シクロヘプチル-6-[(チエタ
   ン-3-イルアミノ)メチル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-
   イルアミン又はその塩。