JP2008513413A - 新規なチエノ−ピリジンおよびチエノ−ピリミジン誘導体およびmglur2−受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 - Google Patents
新規なチエノ−ピリジンおよびチエノ−ピリミジン誘導体およびmglur2−受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
Nakanishiら、(1998)Brain Res Brain Res Rev.,26: 230−235)。
mGluR類は、カルシウム感知、GABAb、およびフェロモン受容体とともにGPCR類のファミリー3に属する7回膜貫通型Gタンパク質結合受容体(GPCR類)である。
es 30:65−82)。mGluR2の活性化は、不安障害を治療するのに有効であることが臨床試験で示された(Levineら(2002)Neuropharmacology 43: 294 ; Holden(2003)Science 300:1866−68; Grillonら(2003)Psychopharmacology
168:446−54 ; Kellnerら(2005)Psychopharmacology 179: 310−15)。さらに、さまざまな動物モデルにおいてmGluR2の活性化が、有効であることが示され、かくして、統合失調症(SchoeppおよびMarek(2002)Curr Drug Targets.1:215−25に概説)、てんかん(Moldrichら、(2003)Eur J Pharmacol.476:3−16に概説)、片頭痛(Johnsonら(2002)Neuropharmacology 43:291)、耽溺/薬物依存症(Heltonら(1997)J Pharmacol Exp Ther 284: 651−660)、パーキンソン病(Bradleyら(2000)J Neurosci.20(9):3085−94)、疼痛(Simmonsら(2002)Pharmacol Biochem Behav 73:419−27)、睡眠障害(Feinbergら(2002)Pharmacol Biochem Behav 73 :467−74)およびハンチントン氏病(Schieferら(2004)Brain Res 1019:246−54)の処置についての有力で新規な治療のためのアプローチが示されている。
Schaffhauserら(2003)Mol Pharmacol.64:798−810)。むしろそれらは、それ自身が引き起こす反応が最小限であるグルタメート濃度に対し、受容体が最大限の反応を生じることを可能にする。変異解析により、mGluR2ポジティブアロステリックモジュレーターの結合は、オルトステリック(ortho
steric)部位では起こらず、その代わり該受容体の7回膜貫通型領域内に位置するアロステリック部位で起こることがはっきりと示された(Schaffhauserら(2003)Mol Pharmacol.64:798−810)。
15(18):4068−72)またはアンフェタミンに誘発される(Galiciら(2005)J Pharm Exp Ther Fast Forward,2005
Aug 25,Epub ahead of print)自発運動の亢進(hyperlocomotion)とは逆に、統合失調症の音響驚愕効果(Galiciら J Pharm E
xp Ther Fast Forward,2005 Aug 25,Epub ahead of print)モデルの、アンフェタミンに誘発される前パルス阻害の破壊とは逆に作用することが示された。
Yは、−N−および−C(R2)−から選択され;
Xは、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−O−および−N(R3)−から選択され;
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、水素、ハロ、−CN、−OH、−NO2、−CF3、−NH2、−SH、−C(=NR4)NR5R6、−C(=O)R4、−C(=NR4)
R5、−C(=O)OR4、−C(=O)NR4R5、−SR4、−S(O)R4、−S(O)2R4、−NR4R5、−NR4C(=O)R5、−NR4C(=NR5)R6、−NR4C(=NR5)NR6R7、−NR4C(=O)OR5、−NR4C(=O)NR5R6、−NR4S(O
)2R5、−S(O)2NR4R5、−C(=S)NR4R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)NR4R5、−OR4、置換されていてもよい基として−(C1〜C6)アルキル、−(
C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C3〜C8)−シクロアルケニル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリールおよびヘテロアリールの群から選択される基、ならびに−V1−T1−M1として
記載される基、
よりなる群から選択され;
Z1、Z2、Z3およびZ4は、場合により1〜4個の基Anによって置換されていてもよ
い5員または6員のヘテロアリール環またはアリール環を形成することを条件として、共有結合、C、S、NおよびOからそれぞれ独立に選択され;
An基は、それぞれ独立に、水素、ハロ、−CN、−OH、−NO2、−CF3、−SH
、−NH2、置換されていてもよい基として−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)ア
ルキルハロ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−O−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキルハロ、−O−(C1〜C6)アルキルシアノ、−O−(C3〜C6)アルキニル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル、−O−(C2〜C6)アルケニル、−O−(C2〜C6)アルキル−OR8、−O−(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリール、−O−(
C0〜C6)アルキルアリール、−(C0〜C6)アルキル−OR8、−(C3〜C7)シクロ
アルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリール、アリール、−O−アリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR8、−(C3〜C6)アルキニル−OR8、−(C3〜C6)アルケニル−OR8、−(C0〜C6)アルキル−SR8、−O−(C2〜C6)アルキル−SR8、−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R8、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R8、−
(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R8、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2
−R8、−(C0〜C6)アルキル−NR8R9、−O−(C2〜C6)アルキル−NR8R9、
−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−NR8−S(=O)2R9、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR8R9、−O−(C1〜C6)
アルキル−NR8−S(=O)2R9、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR8R9、
−(C0〜C6)アルキル−NR8C(=O)−R9、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR8R9、−O−(C1〜C6)アルキル−NR8C(=O)−R9、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)−R8、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−OR8、−O−(C1〜C6)アルキル−OC(=O)−R8、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−
OR8、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R8、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R8、−(C0〜C6)アルキル−NR8−C(=O)−OR9、−(C0〜C6)ア
ルキル−O−C(=O)−NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−NR8−C(=NR9)−NR10R11、−(C0〜C6)アルキル−NR8−C(=O)−NR9R10、−(C0〜C6)アルキル−NR8−C(=S)−NR9R10の群から選択される基、ならびに−V2−T2−M2基、
よりなる群から選択され;
nは、1から4までの整数であり;
T1、V1、T2およびV2は、それぞれ独立に、共有結合、−O−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NR12−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S
(O)2NR12−、−NR12−、−NR12C(=O)−、−NR12C(=O)NR13−、
−NR12S(O)2−、−NR12C(=S)NR13−、−OC(=O)−、−OC(=O
)NR12、−NR12C(=O)O−、ならびに置換されていてもよい基として−(C1〜
C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルキニル−、−(C2〜C6)アルケニル−、−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C3〜C8)シクロアルケニル−、−(C1〜C6)アルキ
ルハロ−、−(C1〜C6)アルキルシアノ−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C4〜C10)アルキルシクロアル
キル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C4〜C10
)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR12−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR12−(C2〜C6)アルキニル
−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR12−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0
〜C6)アルキル−C(=O)NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)
アルキル−C(=O)NR12−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6
)アルキル−S−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C4
〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0
〜C6)アルキル−S(O)−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−S
(O)−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)−(C4〜
C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C1〜C6)
アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C4
〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C2〜
C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C2〜C6)アルケニル−、−
(C0〜C6)アルキル−NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−
(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C4〜C10)アルキルシクロアル
キル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12S(
O)2−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C3
〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C4〜C10)
アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=S)NR13−(C1
〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=S)NR13−(C2〜C6)
アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=S)NR13−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=S)NR13−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=S)NR13−(C4〜C10)アルキルシク
ロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)−
(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)NR12−(C1
〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)NR12−(C2〜C6)アル
キニル−、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)NR12−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)NR12−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル
−、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)O−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)O−(C2〜C6
)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)O−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)O−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)O−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル
−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=NR13)NR14−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=NR13)NR14−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=NR13)NR14−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=NR13)NR14−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=NR13)NR14−(C4〜C10)アルキルシクロア
ルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=NR13)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=NR13)−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0
〜C6)アルキル−NR12C(=NR13)−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)
アルキル−NR12C(=NR13)−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=NR13)−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6
)アルキル−C(=NR12)NR13−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=NR12)NR13−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=NR12)NR13−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=NR12)NR13−(C3〜C7)シクロアルキル−および−(C0〜C6)アルキル−C(=NR12)NR13−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−の群から選択される基、
よりなる群から選択され;
M1およびM2は、それぞれ独立に、水素、−CN、−OH、−NO2、−CF3、−NH2、−SH、−C(=O)R15、−C(=NR15)R16、−C(=O)OR15、−C(=
O)NR15R16、−SR15、−S(O)R15、−S(O)2R15、−NR15R16、−NR15C(=O)R16、−NR15C(=NR16)R17、−NR15C(=NR16)NR17R18、
−NR15C(=O)OR16、−NR15C(=O)NR16R17、−NR15S(O)2R16、
−C(=S)NR15R16、−OC(=O)R15、−OC(=O)NR15R16、−OR15、−S(O)2NR15R16、置換されていてもよい基として−(C1〜C6)アルキル、−(
C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキルおよび−(C3〜C8)シクロアルケニルの群から選択される基、ならびにアリール、ヘテロア
リール、複素環およびシクロアルキル環の群から選択される場合によって置換されている3員から10員環、
よりなる群から選択され;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は、それぞれ独立に、水素または−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル
、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、−(C2〜C6)アルキニル−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2
〜C6)アルキニル−ヘテロアリール、−(C2〜C6)アルキニル−アリール、−(C2〜C6)アルケニル−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C6)アルケニル−ヘテロア
リールおよび−(C2〜C6)アルケニル−アリールの群から選択される、場合によって置換されている基であり;
R4、R5、R6およびR7は、一緒になって、場合によって置換されている3員から10員の非芳香族複素環または場合によって置換されている5員から10員の芳香族複素環を形成していてもよく;
R8、R9、R10およびR11は、一緒になって、場合によって置換されている3員から10員の非芳香族複素環または場合によって置換されている5員から10員の芳香族複素環を形成していてもよく;
R12、R13およびR14は、一緒になって、場合によって置換されている3員から10員の非芳香族複素環または場合によって置換されている5員から10員の芳香族複素環を形成していてもよく;
R15、R16、R17およびR18は、一緒になって、場合によって置換されている3員から10員の非芳香族複素環または場合によって置換されている5員から10員の芳香族複素環を形成していてもよい。
Z1、Z2、Z3およびZ4は、1から4個の基Anにより場合によって置換されていても
よい5員または6員のヘテロアリールまたはアリール環を形成することを条件として、CおよびNからそれぞれ独立に選択され;
基
基
その他の基はすべて式(I)におけるものと同じである。
式(II)による好ましい構造を、下の図Aに示す。
図A
R2は、水素、ハロ、−CN、−OH、−NO2、−CF3、−NH2、−SH、−C(=NR4)NR5R6、−C(=O)R4、−C(=NR4)R5、−C(=O)OR4、−C(
=O)NR4R5、−SR4、−S(O)R4、−S(O)2R4、−NR4R5、−NR4C(
=O)R5、−NR4C(=NR5)R6、−NR4C(=NR5)NR6R7、−NR4C(=
O)OR5、−NR4C(=O)NR5R6、−NR4S(O)2R5、−S(O)2NR4R5、−C(=S)NR4R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)NR4R5、−OR4、ならびに置換されていてもよい基として−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C3〜C8)−シクロアルケニル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリールおよびヘテロアリールの群から選択される基、
よりなる群から選択され;
An基は、それぞれ独立に、水素、ハロ、−CN、−OH、−NO2、−CF3、−SH
、−NH2、ならびに置換されていてもよい基として−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−O−(C1〜C6)アルキル、
−O−(C1〜C6)アルキルハロ、−O−(C1〜C6)アルキルシアノ、−O−(C3〜
C6)アルキニル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル、−O−(C2〜C6)アルケニル
、−O−(C2〜C6)アルキル−OR8、−O−(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリール
、−O−(C0〜C6)アルキルアリール、−(C0〜C6)アルキル−OR8、−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−
ヘテロアリール、アリール、−O−アリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR8、−(C3〜C6)アルキニル−OR8、−(C3〜C6)アルケニル−OR8、−(C0〜C6)アルキル−SR8、−O−(C2〜C6)アルキル−SR8
、−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R8、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O
)−R8、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R8、−O−(C1〜C6)アルキル−
S(=O)2−R8、−(C0〜C6)アルキル−NR8R9、−O−(C2〜C6)アルキル−NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−
NR8−S(=O)2R9、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR8R9、−O−(C1〜C6)アルキル−NR8−S(=O)2R9、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−
NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−NR8C(=O)−R9、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR8R9、−O−(C1〜C6)アルキル−NR8C(=O)−R9、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)−R8、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−OR8、−O−(C1〜C6)アルキル−OC(=O)−R8、−O−(C1〜C6)アルキル−C
(=O)−OR8、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R8、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R8、−(C0〜C6)アルキル−NR8−C(=O)−OR9、−(C0〜C6)アルキル−O−C(=O)−NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−NR8−C(=NR9)−NR10R11、−(C0〜C6)アルキル−NR8−C(=O)−NR9R10および
−(C0〜C6)アルキル−NR8−C(=S)−NR9R10の群から選択される基、
よりなる群から選択され;
nは、1から3までの整数である。
式(II−a)のより好ましい態様において、本発明は、式(II−a1)
V1およびV2は、それぞれ独立に、共有結合、−O−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NR12−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR12−、−NR12−、−NR12C(=O)−、−NR12C(=O)NR13−、−NR12S(O)2−、−NR12C(=S)NR13−、−OC(=O)−、−OC(=O)NR12、−
NR12C(=O)O−、ならびに置換されていてもよい基として−(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルキニル−、−(C2〜C6)アルケニル−、−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C3〜C8)シクロアルケニル−、−(C1〜C6)アルキルハロ−、−(C1〜C6)アルキルシアノ−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C3〜C7)シクロアルキ
ル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C4〜C10)
アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C4〜C10
)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR12−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR12−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR12−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜
C6)アルキル−C(=O)NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)ア
ルキル−C(=O)NR12−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)
アルキル−S−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C4〜
C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜
C6)アルキル−S(O)−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−S(
O)−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C2〜C6)アルキニル−
、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0
〜C6)アルキル−NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−
NR12−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C
(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル
−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜
C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)
アルキル−NR12C(=O)NR13−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O
)2−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C3〜
C7)シクロアルキル−および−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C4〜C10
)アルキルシクロアルキル−の群から選択される基、
よりなる群から選択される。
式(II−a1)のさらに好ましい態様において、V1は、−O−、−C(=O)−、
−C(=O)O−、−C(=O)NR12−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−
S(O)2NR12−、−NR12−、−NR12C(=O)−、−NR12C(=O)NR13−
、−NR12S(O)2−、−NR12C(=S)NR13−、−OC(=O)−、−OC(=
O)NR12、−NR12C(=O)O−、ならびに置換されていてもよい基として−(C1
〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルキニル−、−(C2〜C6)アルケニル−、−(
C3〜C7)シクロアルキル−、−(C1〜C6)アルキルハロ−、−(C1〜C6)アルキルシアノ−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C4〜C10)シクロアル
キル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜
C6)アルキル−C(=O)O−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキ
ル−C(=O)NR12−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C1〜C6)ア
ルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(
C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アル
キル−S(O)2NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−N
R12−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜
C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)ア
ルキル−NR12C(=O)NR13−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C1〜C6)アルキル−および−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C3〜C7)シクロアルキル−の群から選択される基、
よりなる群から選択される基である。
式(II)の第2の好ましい態様において、本発明は式(II−b)
R2は、水素、ハロ、−CN、−OH、−NO2、−CF3、−NH2、−SH、−C(=NR4)NR5R6、−C(=O)R4、−C(=NR4)R5、−C(=O)OR4、−C(
=O)NR4R5、−SR4、−S(O)R4、−S(O)2R4、−NR4R5、−NR4C(
=O)R5、−NR4C(=NR5)R6、−NR4C(=NR5)NR6R7、−NR4C(=
O)OR5、−NR4C(=O)NR5R6、−NR4S(O)2R5、−S(O)2NR4R5、−C(=S)NR4R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)NR4R5、−OR4、ならび
に置換されていてもよい基として−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C3〜C8)−シクロアルケニル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリールおよびヘテロアリールの群から選択される基、
よりなる群から選択され;
An基は、それぞれ独立に、水素、ハロ、−CN、−OH、−NO2、−CF3、−SH
、−NH2、ならびに置換されていてもよい基として−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−O−(C1〜C6)アルキル、
−O−(C1〜C6)アルキルハロ、−O−(C1〜C6)アルキルシアノ、−O−(C3〜
C6)アルキニル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル、−O−(C2〜C6)アルケニル
、−O−(C2〜C6)アルキル−OR8、−O−(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリール
、−O−(C0〜C6)アルキルアリール、−(C0〜C6)アルキル−OR8、−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−
ヘテロアリール、アリール、−O−アリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR8、−(C3〜C6)アルキニル−OR8、−(C3〜C6)アルケニル−OR8、−(C0〜C6)アルキル−SR8、−O−(C2〜C6)アルキル−SR8
、−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R8、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O
)−R8、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R8、−O−(C1〜C6)アルキル−
S(=O)2−R8、−(C0〜C6)アルキル−NR8R9、−O−(C2〜C6)アルキル−NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−
NR8−S(=O)2R9、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR8R9、−O−(C1〜C6)アルキル−NR8−S(=O)2R9、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−
NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−NR8C(=O)−R9、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR8R9、−O−(C1〜C6)アルキル−NR8C(=O)−R9、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)−R8、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−OR8、−O−(C1〜C6)アルキル−OC(=O)−R8、−O−(C1〜C6)アルキル−C
(=O)−OR8、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R8、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R8、−(C0〜C6)アルキル−NR8−C(=O)−OR9、−(C0〜C6)アルキル−O−C(=O)−NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−NR8−C(=NR9)−NR10R11、−(C0〜C6)アルキル−NR8−C(=O)−NR9R10および
−(C0〜C6)アルキル−NR8−C(=S)−NR9R10の群から選択される基、
よりなる群から選択され;
nは、1から3までの整数である。
式(II−b)の好ましい態様において、本発明は、式(II−b1)
形態およびそのN−オキシド形態を提供する。上式中:
V1およびV2は、それぞれ独立に、共有結合、−O−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NR12−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR12−、−NR12−、−NR12C(=O)−、−NR12C(=O)NR13−、−NR12S(O)2−、−NR12C(=S)NR13−、−OC(=O)−、−OC(=O)NR12、−
NR12C(=O)O−、ならびに置換されていてもよい基として−(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルキニル−、−(C2〜C6)アルケニル−、−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C3〜C8)シクロアルケニル−、−(C1〜C6)アルキルハロ−、−(C1〜C6)アルキルシアノ−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C4〜C10)
アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C4〜C10
)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR12−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR12−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR12−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜
C6)アルキル−C(=O)NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)ア
ルキル−C(=O)NR12−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)
アルキル−S−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C4〜
C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜
C6)アルキル−S(O)−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−S(
O)−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C2〜C6)アルキニル−
、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0
〜C6)アルキル−NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−
NR12−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C
(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル
−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜
C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)
アルキル−NR12C(=O)NR13−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O
)2−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C3〜
C7)シクロアルキル−および−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C4〜C10
)アルキルシクロアルキル−の群から選択される基、
よりなる群から選択される。
式(II−b1)のさらに好ましい態様において、本発明は、式(II−b1)による化合物を提供する。式中:
V1は、共有結合、−O−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NR12
−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR12−、−NR12−、−NR12C(=O)−、−NR12C(=O)NR13−、−NR12S(O)2−、−NR12C(=
S)NR13−、−OC(=O)−、−OC(=O)NR12、−NR12C(=O)O−、ならびに置換されていてもよい基として−(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルキニル−、−(C2〜C6)アルケニル−、−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C1〜C6)アルキルハロ−、−(C1〜C6)アルキルシアノ−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C4〜C10)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O
)O−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR12−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C3
〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C3〜C7)シ
クロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C1〜C6)アルキル−
および−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C3〜C7)シクロアルキル−の群
から選択される基、
よりなる群から選択される。
、場合によって置換されている3員から10員の環である。
その他の基はすべて式(II−b1)におけるものと同じである。
Z5、Z6、Z7、Z8およびZ9は、1から5個の基Bmによりさらに置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールまたはアリール環を形成することを条件として、共有結合、C、S、NおよびOからそれぞれ独立に選択され;
Bm基は、それぞれ独立に、水素、ハロ、−CN、−OH、−NO2、−CF3、−SH
、−NH2、ならびに置換されていてもよい基として−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−O−(C1〜C6)アルキル、
−O−(C1〜C6)アルキルハロ、−O−(C1〜C6)アルキルシアノ、−O−(C3〜
C6)アルキニル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル、−O−(C2〜C6)アルケニル
、−O−(C2〜C6)アルキル−OR22、−(C0〜C6)アルキル−OR22、−O−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−(C3〜C6)アルキニル−OR22、−(C3〜C6)アルケニル−OR22、−(C0〜C6)アルキル−S−R22、−(C0〜C6)アルキル−NR22R23、−O−(C2〜C6)アルキル−NR22R23、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR22R23、−(C0〜C6)アルキル−NR22−S(=O)2R23、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR22R23、−O−(C1〜C6)アルキル−NR22−S(=O)2R23、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR22R23、−(C0〜C6)アルキル−NR22C(=O)−R23、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR22R23、−O−(C1〜C6)アルキル−NR22C(=O)−R23、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)−R22、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−OR22、−O−(C1〜C6)アルキル−OC(=O)−R22、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−OR22、−(C0〜
C6)アルキル−C(=O)−R22および−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R22の群から選択される基、
よりなる群から選択される。;
mは、1から5までの範囲の整数であり;
R22およびR23は、それぞれ独立に、水素または−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロ
アルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、−(C2〜C6)アルキニル−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C6)アルキニル−ヘテロアリール、−(C2〜C6)アルキニル−アリール、−(C2〜C6)アルケニル−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C6)アルケニル−ヘテロアリールおよび−(C2〜C6)アルケニル−アリールの群から選択され、場合によって置換されている基であり;
Z1、Z2およびZ3は、少なくとも1個の窒素が存在することを条件として、Cおよび
Nからそれぞれ独立に選択され;
V1およびV2は、それぞれ独立に、共有結合および−C(=O)−、ならびに置換されていてもよい基として−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜
C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(
C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C0〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR7−(C0〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキル−O−(C0〜C6)ア
ルキル、−(C0〜C6)アルキル−S−(C0〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C0〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR7−(C0〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキル−NR7−(C0〜C6)アルキル、−(C0〜
C6)アルキル−NR7C(=O)−(C0〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキル−NR7S(O)2−(C0〜C6)アルキルの群から選択される基、
よりなる群から選択される。;
R7は、水素または−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキルおよび−
(C1〜C6)アルキルシアノの群から選択され、場合によって置換されている基であり;
Anは、水素、ハロ、−CN、−OH、−NO2、−CF3、−NH2、ならびに置換されていてもよい基として−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2
〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(
C1〜C6)アルキルシアノ、−O−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキルハロ、−O−(C1〜C6)アルキルシアノ、−O−(C3〜C6)アルキニル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル、−O−(C2〜C6)−アルケニル、−O−(C2〜C6)アルキル−OR8、−(C0〜C6)アルキル−OR8、−O−ヘテロアリール、−(C0〜C6)アルキル−SR8、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2R8、−O−(C1〜C6)アルキ
ル−S(=O)2R8、−(C0〜C6)アルキル−NR8R9、−(C0〜C3)アルキル−O−(C2〜C6)アルキル−NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−NR8C(=O)−R9、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R8および−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R8の群から選択される基、
よりなる群から選択される。。
式(II−b2)のさらに好ましい態様において、本発明は、式(II−b2)による化合物を提供する。式中:
Z1、Z2およびZ3は、少なくとも2個の窒素が存在することを条件として、Cおよび
Nからそれぞれ独立に選択され;
V1は、共有結合、−C(=O)−、ならびに−OCH3、−OCF3、−CF3、−Fおよび−CNの群からの1つまたは複数の基によって場合によって置換されている−(C1
〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C1〜C6)アルキル−および−(C0〜C6)アルキル−NR12−
(C1〜C6)アルキル−の群から選択され、場合によって置換されている基であり;
V2は、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケ
ニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C0〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR7−(C0〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキル−O−(C0〜C6)アルキル、−(
C0〜C6)アルキル−S−(C0〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2
−(C0〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR7−(C0〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキル−NR7−(C0〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキ
ル−NR7C(=O)−(C0〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキル−NR7S(O)2−(C0〜C6)アルキルの群から選択され、場合によって置換されている基であり
;
R2は、水素、ハロ、−OCH3、−OCF3、−CF3、ならびに−CN、−OCH3、
−OCF3、−CF3またはハロにより場合によって置換されている線状(C1〜C6)アルキル基の群から選択され;
Anは、水素、ハロ、−CN、−OH、−CF3、−NH2、ならびに置換されていても
よい基として−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−O−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキルハロ、−O−(C1〜C6)アルキルシアノ、−O−(C3〜C6)アルキニル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル、−O−(C2〜C6)−アルケニル、−O−(C2〜C6)アルキル−OR18、−(C0〜C6)アルキル−OR18、−(C0〜C6)アルキル−NR18R19および−(C0〜C3)アルキル−O−(C2〜C6)アルキル−NR18R19の群から選択される基、
よりなる群から選択される。;
基
の群から選択される。
本発明のさらに好ましい態様において、本発明は、
Xが、−S−であり;
R1が、−(C1〜C6)アルキルまたは基V1−T1−M1であり;
Z1、Z2、Z3およびZ4が、n個の基Anで置換されている6員のヘテロアリール環が
形成されることを条件として、CおよびNからそれぞれ独立に選択され;
An基が、それぞれ独立に、水素、ハロ、−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6
)アルキル、−(C0〜C6)アルキル−NR8R9、および基V2−T2−M2の群から選択
され;
nが、1から2までの範囲の整数であり;
T1およびT2がそれぞれ共有結合であり;
V1およびV2が、それぞれ独立に、共有結合、−C(=O)−、ならびに置換されていてもよい基として、−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキル−S−(C1〜C6)アルキル−および−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C1〜C6)アルキル−(ここでR12は、水素またはヒドロキシで置換されていてもよい−(C1〜C6)アルキルである)の群から選択され;
M1およびM2が、それぞれ独立に、水素、−CN、−OH、−NR15R16、−OR15、ならびにアリールおよびヘテロアリールの群から選択される置換されていてもよい6員環、
よりなる群から選択され、;
R8、R9、R12、R15およびR16は、それぞれ独立に、水素または−(C1〜C6)アルキルおよびアリールの群から選択され、置換されていてもよい基であり;
アリールは、フェニルであり;
上記にいう「場合による置換」とは、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキルオキシ、アリール、複素環、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−およびジ−((C1〜C6)アルキルカルボニル)アミノ、(C1〜C6)アルキルスルホニルおよびアミノスルホニルの群から選択される1個または複数の置換基を指す、式(I)による化合物を提供する。
Xが、−S−であり;
Z1がNであり、Z2がCであり、Z3がNまたはCであり、Z4がCであり;
Aが、水素、ハロ、−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキル−NR8R9(ここでR8およびR9はそれぞれ独立に、水素または−(C1〜C6)アルキルである)の群から選択され;
nが、1または2に等しい整数であり;
R1が、−(C1〜C6)アルキルまたは基V1−T1−M1であり;
T1が、共有結合であり;
V1が、共有結合、−C(=O)−および−(C1〜C6)アルキル−、より具体的には
−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH(CH3)CH2−、−CH2
CH2CH2CH2−および−CH2CH(CH3)CH2−(ここで各アルキル基はヒドロキシで置換されていてもよい)の群から選択され;
M1が、水素、−OH、−NR15R16(ここでR15およびR16は、それぞれ独立に、水
素または−(C1〜C6)アルキルである)、−OR15(ここでR15は−(C1〜C6)アルキルである)、およびフェニルの群から選択され;
V2が、共有結合、−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C1〜C6)アルキル−(ここ
でR12は、水素またはヒドロキシで置換されていてもよい−(C1〜C6)アルキルである)、および−(C0〜C6)アルキル−S−(C1〜C6)アルキル−の群から選択され;
M2が、フェニル、−CN、ベンゾピペリジニル、ピリジニル、チエニル、ピペリジニ
ル、フリル、OR15(ここでR15は、フェニルまたは−(C1〜C6)アルキルである)、−NR15R16(ここでR15およびR16は、それぞれ独立に、水素またはフェニルである)、−C(=O)R15(ここでR15は、フェニルである)の群から選択され、各アルキル部分およびフェニル部分が、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、フェニル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチルカルボニルアミノ、メチルスルホニル、アミノスルホニル、テトラゾリル、テトラゾリル(C1〜C6)アルキルおよびテトラゾリル(C1〜C6)アルキルオキソの群から選択される1個または2個の基で場合によって置換されている、式(I)による化合物を提供する。
N−ベンジル−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(3,4−ジメトキシフェネチル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(3,4−ジメトキシフェネチル)−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(3,4−ジメトキシフェネチル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(4−メトキシフェネチル)−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(4−メトキシフェネチル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(4−メトキシフェネチル)−2−エチル−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(3,4−ジメトキシフェネチル)−2−エチル−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(4−メトキシフェネチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
6−エチル−N−(1−フェニルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(3−メトキシベンジル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(4−フルオロベンジル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(3−メトキシフェネチル)−2−エチル−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(3−メトキシベンジル)−2−エチル−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(4−メトキシフェネチル)−6−ベンジル−2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(3−メトキシベンジル)−6−ベンジル−2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(3−クロロベンジル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
6−エチル−N−フェネチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
6−エチル−N−(3−フェニルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(4−メトキシフェネチル)−6−エチル−2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(3,4−ジメトキシフェネチル)−6−エチル−2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(4−クロロフェネチル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
2,6−ジメチル−N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(4−フルオロフェネチル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(4−メチルフェネチル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−ベンジル−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(3−メトキシベンジル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(3−(トリフルオロメチル)フェネチル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(4−メトキシフェネチル)−N,2,6−トリメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(4−メトキシフェネチル)−6−プロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−フェネチル−6−プロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(3−メトキシベンジル)−6−プロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(4−メトキシフェネチル)−6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
6−イソプロピル−N−フェネチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(3−メトキシプロピル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(3−メトキシベンジル)−6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
6−エチル−N−(フラン−2−イルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
6−エチル−4−(3−メチルピペリジン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
N−(4−メトキシフェネチル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(3−メトキシフェネチル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(2−メトキシフェネチル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(3−メトキシフェネチル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
2,6−ジメチル−N−フェネチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
2,6−ジメチル−N−(2−フェニルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
2−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルチオ)アセトニトリル
4−(2−(2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)エチル)フェノール
2−(2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−1−フェニルエタノール
N−(3−(4−メトキシフェニル)プロピル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(3−(3−メトキシフェニル)プロピル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
2−(2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
6−ブチル−N−フェネチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
2−エチル−N−フェネチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(4−アミノフェネチル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
4−(2−(6−プロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)エチル)フェノール
N−(3,4−ジメトキシフェネチル)−6−プロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
2−メチル−N−フェネチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
2−エチル−N−フェネチルチエノ[2,3−b]ピリジン−4−アミン
2−クロロ−6−メチル−N−フェネチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
2,6−ジメチル−N−(4−フェニルブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
2,6−ジメチル−N−(2−フェノキシエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
2−メトキシ−6−メチル−N−フェネチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N2,N2,6−トリメチル−N4−フェネチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
N−(4−メトキシベンジル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(2−クロロフェネチル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(3−フルオロフェネチル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(3−メチルフェネチル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(2−メチルフェネチル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(4−エチルフェネチル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(3−クロロフェネチル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(3−フルオロフェネチル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(3,5−ジメトキシフェネチル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(4−エトキシフェネチル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
2,6−ジメチル−N−(2−(チオフェン−2−イル)エチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(4−(メチルスルホニル)フェネチル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
2,6−ジメチル−N−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(3−ヒドロキシフェネチル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
4−(2−(2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
N−(4−フェニル)ベンジル−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(4−(2−(2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)エチル)フェニル)アセトアミド
(4−(フェネチルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)メタノール
N,N−ジメチル−4−(フェネチルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
1−(4−(フェネチルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)プロパン−1−オール
N−(4−((2H−テトラゾール−5−イル)メトキシ)フェネチル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
2−(2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−1−フェニルエタノン
N−(2−(フェニルアミノ)エチル)−6−プロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
4−(2−(2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−2−メトキシフェノール
4−(2−(2−クロロ−6−プロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)エチル)フェノール
6−イソブチル−N−フェネチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
2−エトキシ−N−フェネチル−6−プロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
2−エトキシ−N−フェネチル−6−プロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(4−メトキシフェネチル)−2−メトキシ−6−プロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(3−メトキシベンジル)−2−エトキシ−6−プロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
4−(2−(2−メトキシ−6−プロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)エチル)フェノール
N2−メチル−N4−フェネチル−6−プロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン、および
N−(4−((1H−テトラゾール−5−イル)メトキシ)フェネチル)−2−メトキシ−6−プロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン。
用語の定義
下に掲げたのは、本発明を説明する明細書および特許請求の範囲で用いられているさまざまな用語の定義である。
2つ以上の結合が相互に隣接しているとき、それらは1つの結合と同等とみなされる。例えば、AおよびBが結合であり得る基、−A−B−は、その基は単一の結合を表現している。
本明細書において、他に記述がない限り、用語「アルキル」は、直鎖および分岐鎖のアルキル基を含み、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、t−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシルまたはイソヘキシル、t−ヘキシルを含む。用語「(C0〜C3)アルキル」は、0、1、2または3個の炭素原子を有するアルキル基を指し、メチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルであり得る。
本明細書において、他に記述がない限り、用語「アルキルハロ」は、1個または複数のハロ基で置換されている、上記定義のアルキル基を意味する。用語「(C1〜C6)アルキルハロ」は、これらに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチルおよびジフルオロエチルを含み得る。用語「O−(C1〜C6)アルキルハロ」は、これらに限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびフルオロエトキシを含み得る。
本明細書において、他に記述がない限り、用語「場合によって置換されていてもよい」は、これらに限定されないが、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキルオキシ、メルカプト、アリール、複素環、ハロ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジニル、カルボキシル、カルボキシアミド、(C1〜C6)アルキルオキシカルボニルおよびスルホニルであり得る1個または複数の置換基をさらに持っている基を指す。より具体的には、用語「場合によって置換されていてもよい」は、ヒドロキシ;(C1〜C6)アルキルオキシ、特にメトキシおよびエトキシ;アリール、特にフェニル;複素環、特にテトラゾリル;ハロ、特にクロロおよびフルオロ;トリフルオロメチル;アミノ;アミド、特にモノ−およびジ−((C1〜C6)アルキルカルボニル)アミノ、より具体的にはメチルカルボニルアミノ;およびスルホニル、特に(C1〜C6)アルキルスルホニル、より具体的にはメチルスルホニルおよびアミノスルホニルの群から選択される1個または複数の置換基をさらに持っている基を指す。
医薬品組成物
本明細書に記載のmGluR2のポジティブアロステリックモジュレーター、および製薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物は、製薬学的に許容される担体または
希釈剤と組み合わせた医薬品に使用することができる。製薬学的に許容される適切な担体として、不活性な固体賦形剤または希釈剤および無菌の水性溶液または有機の溶液が挙げられる。mGluR2のポジティブアロステリックモジュレーターは、本明細書に記載されている範囲内の所望の投薬量含量を提供するのに充分な量で当該医薬品組成物中に存在するであろう。本発明の化合物の処方方法および投与の技術は、Remingtonのthe Science and Practice of Pharmacy,19th edition,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1995)の中で見出すことができる。
ば皮下または筋肉内への埋め込み、あるいは筋肉内注射によって投与することができる。
したがって、例えば、許容され得る油、またはイオン交換樹脂中のエマルジョンとして、あるいは微溶性誘導体、例えばやや溶けにくい塩として投与することができる。
薬理
本発明で提供される化合物は、代謝型受容体のポジティブアロステリックモジュレーターであり、特にそれらはmGluR2のポジティブアロステリックモジュレーターである。本発明の化合物は、グルタメート認識部位、すなわちオルトステリックリガンド部位に結合するのではなく、むしろ該受容体の7回膜貫通領域内のアロステリック部位に結合するようである。グルタメートまたはmGluR2のアゴニストの存在する中で、本発明の化合物は、mGluR2反応を増大する。本発明で提供される化合物は、グルタメートまたはmGluR2アゴニストに対する該受容体の反応を増強するその能力に基づいて、mGluR2でのそれらの効果を示すことが期待され、その結果、該受容体の反応を高める。それゆえ本発明は、薬物として使用するための化合物、ならびに治療もしくは予防が、mGluR2アロステリックモジュレーター、特にポジティブmGluR2アロステリックモジュレーターの神経調節性作用によって影響または促進される、哺乳動物(ヒトを含む)の病気を治療もしくは予防するための薬物の製造における本発明化合物または本発明による医薬品組成物の使用に関する。
性疼痛、神経因性疼痛、および外傷後の痛みを含む)、遅発性ジスキネジア、睡眠障害(ナルコレプシーを含む)、注意欠陥/多動性障害、および行為障害。
好ましくは、該中枢神経系障害は、強迫性人格障害および分裂性統合失調型障害の群から選択される人格障害である。
好ましくは、該中枢神経系障害は、両相性障害(IおよびII)、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病性障害および物質誘発性気分障害の群から選択される気分障害である。
好ましくは、該中枢神経系障害は、非痙攣性全般てんかん、痙攣性全般てんかん、小発作性てんかん重積、大発作性てんかん重積、意識障害を伴うか伴わない部分てんかん、幼児けいれn(Infantile spasms)、部分持続てんかん(epilepsy
partialis continua)、およびその他の形態のてんかんの群から選択されるてんかんまたは痙攣性の障害である。
好ましくは、該中枢神経系障害は、譫妄、物質誘発持続性譫妄、認知症、HIV疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、物質誘発持続性認知症および軽度認知障害の群から選択される認知障害である。
現時点で、米国精神医学会(American Psychiatric Association)の「精神障害の診断と統計の手引き(“Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders”)」の第4版(DSM−IV)は、本明細書に記載の障害を確認するための診断用手段を提供している。当業者であれば、本明細書に記載した神経障害および精神障害についての別の命名法、疾病分類、および分類体系が存在すること、およびこれらは医学および科学の進歩とともに進化することを認識していよう。
合成方法
本発明による化合物、特に式(I)、(II)、(II−a)、(II−al)、(II−b)、(II−bl)および(II−b2)による化合物は、有機合成分野の技術で知られている方法および以下の合成スキームに従って調製することができる。以下に記載のスキームのすべてにおいて、官能性基または反応性基のための保護基は、当然のこととして、有機化学の一般的原則に従って必要な場合に採用される。保護基は、標準的な方法(T.W.GreenおよびP.G.M.Wuts,1991,Protecting Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons)に従って取り扱われる。これらの基は、次に、合成の都合のよい段階で、当業者にはすぐに分かる方法を用いて除去される。
Press)中でよく知られている合成経路を用いて調製することができる。
一般的合成スキーム
本発明の一実施態様において、式(II−al)、(II−bl)および(II−b2)の化合物は、化合物g14(式中、Xは、−S−である)によって示され、スキーム1で示される合成手順によって調製することができる。
媒中、適当な温度で、チオグリコレートで処理して縮合環チオフェン2−カルボキシレートg3に転化させることができる(例えば、J.Med.Chem,2001,44,988)。実験条件によっては、中間体化合物g2が単離され、続いてNa2CO3、t−BuOK、Cs2CO3などのようなアルカリ性条件で処理して化合物g3を生成させることができる。
ール、ベンゾオキサゾールまたはイソオキサゾールなどの複素環であり得る。
別法で化合物g6は、化合物g5と、適当なM1−LG基(LGはハロゲン、メシレー
トまたはトシレートなどの離脱基である)とを反応させることによって直接調製することができる。
応(例えば、Suzuki、SonogashiraまたはHeck反応)により導入することもできる(ここで、V2は、−(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)−アルケ
ニル−、−(C2〜C6)−アルキニル−から選択される)。
=Z3=NおよびZ2=Cである)によって示すことができる。重要化合物g18は、市販の、あるいは文献(米国特許第4196207号)に記載されている手順に従って合成された2−アミノチオフェン3−カルボニトリル(スキーム8)から調製することができる。
ルケニル−または−(C2〜C6)−アルキニル−から選択される本発明の化合物は、Pd/CとH2またはギ酸アンモニウムといった触媒条件のもとでさらに水素化され、V2が−(C2〜C6)アルキル−類似物に転化した化合物g14(すなわちg22)を形成することができ、これもまた本発明の一部である。
である)は、また以下の合成手順によって調製することができる。適当に置換されているヘテロアリールg23は、適当なオルトエステル(orthoester)中で加熱することによりエトキシメチレンアミノ誘導体g24に転化させ、次いで、メタノールまたはエタノールのような極性およびプロトン性の溶媒中で、適当な第一級アミンにより適当な温度で処理することにより、ジムロート転位(Dimroth's rearrangement)を経て化合物g25を形
成させることができる(Heterocyclic Chem.1991,28,1709およびChem.Pharm.Bull.1997,45,832.)。
式g28の化合物は、適当な誘導体g24をアンモニアのアルコール溶液で処理することによって調製することができる。
aHまたはK2CO3などの塩基の存在下、離脱基W−T2−M2(式中、Wは、Cl、Br、IまたはO−LGであり、LGは、トシレート、メシレートから選択される離脱基である)の置換によって実施することができる。
度において、THFなどの適当な溶媒中で使用することができる。
適当な溶媒中、カルボン酸誘導体M2−T2−COOW(式中、Wは、H、ClまたはLGであり、LGは、任意の他の離脱基である)から既知の手順によりアミド誘導体g29を調製することによって達成することができる。同族体化誘導体g30は、適当な圧力および温度でTHFなどの適当な溶媒中、LiAlH4などの還元剤の存在下でアミド官能性
を引き続き還元することによって得ることができる。
は、中間体g17(式中、A2は、ヒドロキシル基である)から、スキーム5で記載した
ものと同様の経路を経て調製することができる。環化ステップは、適当な溶媒中および温度で、Na2CO3または同種の塩基を使用する穏やかなアルカリ性条件下で実施することができる。
別法では、A2基は、また遷移金属により触媒される交差カップリング反応(例えば、
Suzuki、SonogashiraまたはHeck反応)により導入することができる。
Synthesis,John Wiley et Sons)。
と同様の経路を経て調製することができる。
化合物g22およびg25は、チアゾール、オキサジアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾールといった複素環形成のため、酸、ニトリルまたはアミドの基などの絶好の基準点に相当し、本発明化合物g23を提供することが理解できよう。本発明の組成物は、上記の複素環のみに限定されることはなく、同様のスキームによって合成することができる、選ばれた複素環のリストにまで及ぶ(A.R.KatrizkyおよびCW.Rees,1984,Comprehensive Heterocyclic Chemistry,Pergamon Press)。
−NR−である)は、合成スキーム12により調製することができる。化合物g26は、アミノ部分によって都合よく置換されたアリール基を導入することによって、上記スキームに従い調製することができる。必要であれば化合物g26中の保護されているアミノ基は、技術的によく知られている古典的条件下で除去することができる。得られた第一級アミンは、標準的な手順によってアシル化するか、以下のスキームに記されているように還元アミノ化に付すことができる。
CH2)n−NR−である)は、合成スキーム13により調製することができる。化合物g
29は、アルコキシ部分によって都合よく置換されたアリール基を導入することによって調製することができる。必要であれば化合物g29中のR’基は、当業者にはよく知られている古典的条件下で除去することができる。得られたヒドロキシル基は、以下のスキームに記されている標準的手順によりアシル化またはアルキル化することができる。
本発明の化合物を製造するいくつかの方法を、以下の実施例で例示する。
特に明記しない限り、すべての出発原料は市販のものを購入し、さらなる精製を行わずに用いた。
a)5−エチル−2−エトキシメチレンアミノ−3−シアノチオフェン
スキーム6、ステップ1に従う:標題化合物は、2−アミノ−3−シアノ−5−エチルチオフェン(5.91mmol)およびオルトギ酸トリエチル(59.13mmol)から、文献(US04,196,207)に記載された手順に従って製造した。粗物質(1.151g)を、次のステップに直接用いた。
スキーム9、ステップ1に従う:5−エチル−2−エトキシメチレンアミノ−3−シアノチオフェン(4.08mmol)に、7Nアンモニアのメタノール溶液(10ml)を加えた。混合物を、r.t.にて15時間撹拌した。該溶液を濃縮乾固して、0.700gの粗物質を得た。残渣をアセトニトリルに採取し、ろ過し、乾燥して、標題化合物(0.513g、70%)を得た。
スキーム9、方法A、ステップ2に従う:6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(0.56mmol)のジメチルホルムアミド溶液(10ml)に、水素化ナトリウム(鉱物油中に55%、0.61mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を15分間撹拌し、次いで臭化α−メチルベンジル(0.84mmol)を加えた。混合物をr.t.にて2時間撹拌し、次いで水に注ぎ込み酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄しMgSO4で乾燥し、ろ過して蒸発乾燥した。残渣(0.192g)を、シリカゲル
のフラッシュクロマトグラフィー(Flashpack 10g SiO2(40−60um);ジクロロメタン/AcOEt 90:10)により精製し、標題化合物(0.089g、56%)を、白色固体として得た。
mp: 141°C; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm Column) : Rt = 4.48min ; MS m/z (CI) [MH]+= 284; 1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 1.36 (3H, t, 7.52Hz), 1.66 (3H, d, 6.85Hz), 2.91 (2H, qd, 7.52Hz, 1.08Hz), 5.26 (1H, m), 5.6 (1H, qd, 6.85Hz, 7.09Hz), 6.8 (1H, d, 1.08Hz), 7.29 (1H, m), 7.37 (2H, m), 7.42 (2H, m), 8.44 (1H, s).
実施例2:N−フェネチル−6−プロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(最終化合物79)
a)5−プロピル−2−エトキシメチレンアミノ−3−シアノチオフェン
スキーム6、ステップ1に従う:標題化合物は、2−アミノ−3−シアノ−5−プロピルチオフェン(0.50g、3.00mmol)およびオルトギ酸トリエチル(30.00mmol)から、文献(US04,196,207)に記載される手順に従って製造した。粗物質(0.710g)を、次のステップに直接用いた。
b)N−フェネチル−6−プロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
スキーム7に従う:5−プロピル−2−エトキシメチレンアミノ−3−シアノチオフェン(0.48mmol)およびフェネチルアミン(2.25mmol)とのメタノール(
1ml)中の混合物を、マイクロ波の下で150℃にて1時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を、水酸化ナトリウムの1N溶液(3ml)に採取し、マイクロ波の下で150℃にて30分間加熱した。
て蒸発乾燥した。残渣(0.461g)を、シリカゲル・クロマトグラフィー(Flashmart Pack:25g/60−40um、溶出液:シクロヘキサン/酢酸エチル/1:1)により精製し、ペンタン中で結晶化して、標題化合物(0.091g、68%)を、黄色の結晶として得た。
mp: 110.5°C; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm Column) : Rt = 4.71min; MS m/z (CI) [MH]+= 298; 1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 1.01 (3H, t, 7.34Hz), 1.75 (2H, tq, 7.34Hz, 8.01Hz), 2.83 (2H, t, 8.01Hz), 3.01 (2H, t, 6.87Hz), 3.89 (2H, td, 6.87Hz, 5.92Hz), 5.04 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.26 (3H, m), 7.34 (2H, m), 8.48 (1H, s).
実施例3:N−(4−メトキシフェネチル)−N,2,6−トリメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(最終化合物51)
a)5−メチル−2−エトキシエチレンアミノ−3−シアノチオフェン
スキーム6、ステップ1に従う:標題化合物を、2−アミノ−3−シアノ−5−メチルチオフェン(2.76g、20.0mmol)およびオルト酢酸トリエチル(32.0g、0.20mol)から、文献(US04196207)に記載される手法に従って製造した。粗物質(3.87g)を、次のステップに直接用いた。
b)N−(4−メトキシフェネチル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
スキーム7に従う:標題化合物を、実施例2−ステップbに従って、5−メチル−2−エトキシエチレンアミノ−3−シアノチオフェン(1.00g、4.80mmol)および4−メトキシ−フェネチルアミン(3.51ml、24.01mmol)から調製し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(Flashmart Pack:25g/60−40um、溶出液:ジクロロメタン/メタノール/NH4OH=95:5:0.1)により精製し、ジイソプロピルエーテル中で結晶化して、標題化合物(0.241g、16%)を、淡黄色の結晶として得た。
c)N−(4−メトキシフェネチル)−N,2,6−トリメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
スキーム14に従う:N−(4−メトキシフェネチル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(0.050g、0.160mmol)のTHF溶液(30ml)に、水素化ナトリウム(0.012g、0.480mmol)を、0℃にて窒素雰囲気下に少しずつ加えた。混合物を0℃にて45分間撹拌し、次いでヨードメタン(0.07g、0.480mmol)を0℃にて滴下した。混合物をr.t.にて3時間加温した。反応を完了するために、新たな過剰の水素化ナトリウム(0.024g、0.960mmol)およびヨードメタン(0.14g、0.960mmol)を加え、反応混合物をr.t.にて一晩撹拌した。
ろ過して蒸発乾燥した。残渣(1.0g)をシリカゲルクロマトグラフィー(Flashmart Pack:25g/60−40um、溶出液:シクロヘキサン/酢酸エチル/2:1)により精製し、次いでペンタン中で結晶化して、標題化合物(0.028g、53%)を、白色の結晶として得た。
mp: 81°C; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm Column) : Rt = 3.63min; MS m/z (CI)
[MH]+= 328; 1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 2.52 (3H, d, 1.04Hz), 2.58 (3H, s), 2.94 (2H, t, 7.61Hz), 3.28 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.92 (2H, t, 7.61Hz), 6.86 (2H, d, 8.57Hz), 7 (1H, d, 1.04Hz), 7.17 (2H, d, 8.57Hz).
実施例4:N,N−ジメチル−4−(フェネチルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(最終化合物62)
a)エチル2−(6−クロロ−5−ホルミルピリミジン−4−イルチオ)アセテート
スキーム1、ステップ1に従う:2,4−ジクロロピリミジン−3−カルボキサルデヒド(3.14g、17.8mmol)およびジエチルイソプロピルアミン(2.30g、17.8mmol)のジクロロメタン(60mL)中の混合物に、−10℃にて窒素雰囲気下で、チオグリコール酸メチル(1.92g、16.0mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液を30分にわたって加えた。反応混合物を室温まで2時間温め、次いで水に注いだ。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して標題化合
物を得た(5.0g)。
b)エチル4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
スキーム1、ステップ2に従う:エチル2−(6−クロロ−5−ホルミルピリミジン−4−イルチオ)アセテート(4.63g、17.8mmol)およびジエチルイソプロピルアミン(2.30g、17.8mmol)のシクロヘキサノール中の混合物を、不活性雰囲気下で、120℃にて90分間加熱した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Flashmart Pack:25g/60−40um、溶出液:ジクロロメタン/シクロヘキサン=1:1)により精製して、標題化合物(2.50g、58%)を、明黄色の固体として得た。
c)エチル4−(フェネチルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
スキーム5、方法A、ステップ5に従う:エチル4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート(2.5g、10.3mmol)、炭酸カリウム(2.14g、15.5mmol)およびフェネチルアミン(1.55mL、12.4mmol)のアセトニトリル(20mL)中の混合物を、50℃にて2時間加熱した。反応混合物をろ過し、次いで有機層を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、蒸発乾燥
して標題化合物(3.11g、92%)を白色の固体として得て、次のステップに直接用いた。
d)4−(フェネチルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸
スキーム15、ステップ1に従う:エチル4−(フェネチルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート(1.50g、4.6mmol)および水酸化リチウム(2.10g、27.0mmol)の、THF/水の1:1混液(100ml)中の溶液を、r.t.にて一晩撹拌した。混合物を、HClの1N溶液を用いて弱酸性(pH3〜4)にし、沈殿物をろ過し、水で洗浄し、40℃にて減圧下で一晩乾燥して標題化合物(0.95g、70%)を、白色の固体として得た。
e)N,N−ジメチル−4−(フェネチルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
スキーム15、ステップ2に従う:4−(フェネチルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(0.10g、0.33mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.055g、0.44mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.10g、0.50mmol)を加えた。10分後に、ジメチルアミン(0.2mlの2M溶液、0.44mmol)をゆっくりと加え、反応混合物をr.t.にて一晩撹拌した。水を加え、溶液をジクロロメタンで2回抽出した。有機層を、炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して蒸発乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー(Flashmart Pack:25g/60−40um、溶出液:ジクロロメタン/メタノール=99:1)により精製して、標題化合物(0.004g、4%)を、黄色の固体として得た。
mp: 157°C; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm Column) : Rt = 3.63min; MS m/z (CI) [MH]+= 327; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18 (6H, s), 2.95 (2H, t), 3.85 (2H, td), 5.71 (1H, m), 7.17-7.29 (5H, m), 7.37 (1H, s), 8.46 (1H, s).
実施例5:N−(3−(4−メトキシフェニル)プロピル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(最終化合物56)
a)2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
スキーム9、ステップ1に従う:標題化合物を、実施例1−ステップbに従って、2−エトキシエチレン−5−メチル−3−シアノチオフェン(1.00g、4.801mmol)から調製し、標題化合物を茶色の結晶として得た(0.550g、64%)。
b)3−(4−メトキシフェニル)−N−(2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)プロパンアミド
スキーム9、方法B、ステップ2に従う:3−(4−メトキシフェニル)プロピオン酸(0.202g、1.12mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.32g、1.7mmol)のジクロロメタン(7ml)溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.19g、1.2mmol)、次いでトリエチルアミン(0.32ml、2.23mmol)を加えた。2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(0.20g、1.12mmol)を最後に加え、反応混合物を50℃にて17時間撹拌した。次いで、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過して蒸発乾燥した。粗物質(0.
150g)をシリカゲルクロマトグラフィー(Flashmart Pack:25g/60−40um、溶出液:ジクロロメタン/酢酸エチル=80:20)により精製し、ペンタンで洗浄してアセトニトリル中で結晶化して、標題化合物を白色の固体として得た(0.039g、10%)。
d)N−(3−(4−メトキシフェニル)プロピル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
スキーム9、方法B、ステップ3に従う:3−(4−メトキシフェニル)−N−(2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)プロパンアミド(0.29mmol)のTHF(5ml)溶液に、水素化リチウムアルミニウム(0.44mmol)を0℃にて少しずつ加えた。反応混合物を0℃にて1時間、次いでr.t.にて24時間撹拌した。反応が完了していない場合には、わずかに過剰の水素化リチウムアルミニウムを加えることができ、反応混合物を50℃にて2時間加熱することができる。
シュクロマトグラフィー(Flashsmart Pack:5g /60−40um;溶出液:ジクロロメタン/酢酸エチル=4:1)により精製し、次いでペンタン中で結晶化して標題化合物(0.017g、17%)を、白色の固体として得た。
mp: 120°C; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm Column) : Rt = 3.23min ; MS m/z (CI) [MH]+= 328; 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 1.99 (2H, tt, 7.17Hz, 7.43Hz), 2.51 (3H, d, 1.02Hz), 2.57 (3H, s), 2.71 (2H, t, 7.43Hz), 3.64 (2H, td, 5.63Hz, 7.17Hz), 3.8 (3H, s), 4.75 (1H, s), 6.5 (1H, d, 1.02Hz), 6.84 (2H, d, 8.71Hz), 7.14 (2H, d, 8.71Hz)
実施例6:2−エチル−N−フェネチルチエノ[2,3−b]ピリジン−4−アミン(最終化合物96)
a)エチル4−ヨードチエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート
スキーム1、ステップ1および2に従う:2−クロロ−3−ホルミル−4−ヨードピリジン(1.00g、3.74mmol)および炭酸カリウム(0.568g、4.11mmol)のDMF(8ml)中の混合物を、80℃にて加熱した。次いで、エチル−2−メルカプトアセテート(0.396ml、3.59mmol)を、80℃にて2時間滴下した。次いで、混合物をその温度にて19時間加熱し、水(200ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過して蒸発乾燥した。残渣(1.25
g)をクロマトグラフィー(Cl8、Flashmart Pack:65g/60−40um、溶出液:ACN/水=60:40)により精製して、標題化合物(0.415g
、46%)を、白色の固体として得た。
b)エチル4−(フェネチルアミノ)チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート
スキーム5、方法A、ステップ5に従う:エチル4−ヨードチエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート(0.415g、1.72mmol)、フェネチルアミン(0.323ml、2.58mmol)およびトリエチルアミン(0.478ml、3.43mmol)のアセトニトリル(3ml)中の混合物を、マイクロ波の下で180℃にて1時間加熱した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で
乾燥し、ろ過して蒸発乾燥した。残渣(0.81g)を、シリカゲルクロマトグラフィー(Flashmart Pack:50g/60−40um、溶出液:DCM/酢酸エチル=90:10)により精製し、次いでペンタン中で結晶化して、標題化合物(0.270g、48%)を、黄色の固体として得た。
c)1−(4−(フェネチルアミノ)チエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル)エタノン
スキーム3、方法B、ステップ1に従う:エチル4−(フェネチルアミノ)チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート(0.320g、0.98mmol)のTHF(10ml)溶液に、メチルリチウム(1.8ml、2.9mmol)の1.6M溶液を、−78℃にて窒素雰囲気下、20分かけて滴下した。混合物を−78℃にて3時間撹拌し、少量の水をゆっくりと加え、混合物をr.t.まで温めた。
た。残渣(0.473g)を、シリカゲルクロマトグラフィー(Flashmart Pack:25g/60−40um、溶出液:シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)により精製して、標題化合物(0.062g、21%)を、黄色の固体として得た。
d)1−(4−(フェネチルアミノ)チエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル)エタノール
スキーム3、方法B、ステップ2に従う:1−(4−(フェネチルアミノ)チエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル)エタノン(0.062g、0.21mmol)のメタノール(6ml)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.026g、0.69mmol)を0℃にて少しずつ加えた。混合物を0℃にて1時間30分撹拌し、次いで水をゆっくりと加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、
ろ過し、蒸発乾燥して、標題化合物を黄色の固体として得た(0.060g、96%)。e)2−エチル−N−フェネチルチエノ[2,3−b]ピリジン−4−アミン
スキーム3、ステップ3に従う:1−(4−(フェネチルアミノ)チエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル)エタノール(0.062g、0.21mmol)のジエチルエーテル(6ml)溶液に、塩化アルミニウム(0.14g、1.00mmol)を、r.t.にて少しずつ加えた。混合物を0℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム(0.039g、1.00mmol)を注意しながら加え、反応混合物を0℃にて2時間撹拌した。酢酸エチルをゆっくりと加えて過剰の水素化物を分解し、水をゆっくりと加えた。反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、ろ過
して蒸発乾燥した。残渣(0.030g)をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Flashsmart Pack:10g/60−40um;溶出液:ジクロロメタン/酢酸エチル=9:1)により精製し、次いでペンタン中で結晶化して、標題化合物(0.011g、19%)を固体として得た。
mp: 88°C; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm Column) : Rt = 3.19min ; MS m/z (CI) [MH]+= 283; 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 1.35 (3H, td, 7.43Hz, 1.02Hz), 2.89 (2H, q, 7.43Hz), 3.01 (2H, t, 7.04Hz), 3.56 (2H, td, 5.89Hz, 7.04Hz), 4.51 (1H, s), 6.42 (1H, d, 5.38Hz), 6.68 (1H, d, 1.02Hz), 7.22-7.37 (5H, m), 8.2 (1H, d, 5.38Hz).
実施例7:2−メトキシ−6−メチル−N−フェネチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
−4−アミン(最終化合物15)
a)6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
スキーム10、ステップ1に従う:2−エトキシエチレンアミノ−5−メチルチオフェン−3−カルボキサミド(1.45g、6.35mmol)および炭酸ナトリウム(4.02g、38.2mmol)の水(15ml)中の混合物を、マイクロ波の下で150℃にて10分間加熱した。混合物を水に注ぎ、濃塩酸でpH=7に中和し、ろ過し、乾燥して標題化合物を茶色の固体として得た(0.890g、77%)。
b)2,4−ジクロロ−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
スキーム10、ステップ2に従う:6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(0.890g、0.488mmol)を、オキシ塩化リン(5.92ml、63.5mmol)に20分間少しずつ加えた。混合物をr.t.にて10分間撹拌し、次いでピリジン(9.77mmol)を5分間滴下した。次いで、混合物を110℃にて45分間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを減圧除去し、残渣をジクロロメタンに採取し、冷水で素早く洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、蒸発乾
燥して、標題の粗化合物を茶色の固体として得た(0.790g、74%)。
c)2−クロロ−6−メチル−N−フェネチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
スキーム10、ステップ3に従う:2,4−ジクロロ−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(0.700g、3.20mmol)、フェネチルアミン(0.481ml、3.83mmol)および炭酸カリウム(0.662g、4.79mmol)のアセトニトリル(6ml)中の懸濁液を、80℃にて17時間加熱した。次いで、少量の水を混合物に加え、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、
ろ過して蒸発乾燥した。残渣(茶色の固体、1.00g)をシリカゲルクロマトグラフィー(Flashmart Pack:50g/60−40um、溶出液:DCM)により精製して、標題化合物(0.900g、92.7%)を、黄色の固体として得た。
d)2−メトキシ−6−メチル−N−フェネチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
スキーム10、ステップ4に従う:ナトリウムメトキシド(0.008gのナトリウムから0.35mmol)のメタノール溶液に、2−クロロ−6−メチル−N−フェネチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(0.070g、0.23mmol)を、r.t.にて加えた。混合物をマイクロ波の下で135℃にて1時間加熱した。冷却した反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過して
蒸発乾燥した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Flashsmart Pack:10g/60−40um;溶出液:ジクロロメタン)により精製して、標題化合物(0.051g、74%)を、白色の固体として得た。
mp: 138.5°C; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm Column) : Rt = 4.45min ; MS m/z (CI) [MH]+= 300; 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 2.4 (3H, d, 1.02Hz), 2.9 (2H, t, 6.66Hz), 3.78 (2H, td, 5.89Hz, 6.66Hz), 3.93 (3H, s), 4.91 (1H, s), 6.45 (1H, d, 1.02Hz), 7.17 (3H, m), 7.26 (2H, m).
実施例8:N−(3−ヒドロキシフェネチル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(最終化合物22)
a)2−アミノ−5−メチルチオフェン−3−カルボキサミド
スキーム5、ステップ1に従う:濃硫酸(38.8ml)中の2−アミノ5−メチルチオフェン−3−カルボニトリル(4.00g、28.9mmol)を、r.t.にて20時間撹拌した。混合物を氷水(250g)に注ぎ、濃水酸化ナトリウム溶液でpH=7に中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過して蒸発乾
燥した。残渣を、シリカゲル・クロマトグラフィー(Flashmart Pack:85g/60−40um、溶出液:酢酸エチル)により精製して、標題化合物(3.10g、69%)を、茶色の固体として得た。
b)2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
スキーム5、ステップ2および3に従う:2−アミノ−5−メチルチオフェン−3−カルボキサミド(2.00g、12.8mmol)およびオルト酢酸トリエチル(7ml、38.4mmol)のトルエン(10ml)溶液を、マイクロ波の下で170℃にて1時間、3回加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタンに採取し、ろ過し、乾燥して標題化合物(1.56g、67%)を、茶色の固体として得た。
c)4−クロロ−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
スキーム5、ステップ4に従う:2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(1.55g、8.660mmol)のオキシ塩化リン(10ml、107.5mmol)中の混合物を、100℃にて2時間加熱した。混合物を蒸発乾燥し、残渣(茶色の油、3.00g)を、シリカゲルクロマトグラフィー(Flashmart
Pack:70g/60−40um、溶出液:ジクロロメタン/酢酸エチル/50:50、次いで酢酸エチル)により精製して、標題化合物(1.70g、100%)を、黄色の固体として得た。
d)N−(3−ヒドロキシフェネチル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
スキーム5、方法A、ステップ5に従う:標題化合物は、実施例7−ステップcに従い、2,6−ジメチル−4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジン(0.35mmol)および3−ヒドロキシフェネチルアミン塩酸塩(0.53mmol)から調製し、次いでシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー(Flashmart Pack:10g/60−40um,溶出液:シクロヘキサン/酢酸エチル=1:1)により精製して、標題化合物(0.040g、38%)を、白色の固体として得た。
mp: 162.5°C; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm Column) : Rt = 2.60min; MS m/z (CI) [MH]+= 300; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.51 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.93 (2H,
t, 6.61Hz), 3.85 (2H, td, 6.01Hz, 6.61Hz), 6.64 (1H, s), 6.73-6.81 (3H, m), 7.19 (1H, dd, 7.8Hz, 8.4Hz).
実施例9:2−(2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−1−フェニルエタノン(最終化合物12)
a)2−(2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−1−フェニルエタノール
スキーム5、方法A、ステップ5に従う:標題化合物は、実施例8−ステップdに従い、2,6−ジメチル−4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジン(0.100g、0.50mmol)および2−アミノ−1−フェニルエタノール(0.083g、060mmol)から調製し、次いでシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー(Flashmart Pack:10g/60−40um、溶出液:シクロヘキサン/酢酸エチル=3:2)により精製して、標題化合物(0.047g、31%)を、オレンジ色の固体として得た。
b)2−(2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−1−フェニルエタノン
スキーム16に従う:2−(2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−1−フェニルエタノール(0.047g、0.16mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、ピリジニウムクロロクロメート(0.060g、0.28mmol)を加えた。混合物をr.t.にて5時間撹拌し、次いでセライト上でろ過し、次いでジクロロメタンで数回洗浄した。有機相を蒸発乾燥した。残渣を、シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー(Flashmart Pack:5g/60−40um、溶出液:シクロヘキサン/酢酸エチル=4:1)により精製して、標題化合物(0.040g、38%)を、黄色の固体として得た。
mp: 159°C; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm Column) : Rt = 3.48min; MS m/z (CI) [MH]+= 298; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.50 (3H, d, 1.19Hz), 2.55 (3H, s), 5.01 (2H, d, 4.11Hz), 6.12 (1H, t, 4.11Hz), 6.85 (1H, d, 1.19Hz), 7.48 (2H, t, 7.42Hz), 7.59 (1H, t, 7.42Hz), 8.03 (2H, d, 8.45Hz).
実施例10:6−(メトキシメチル)−N−フェネチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(最終化合物59)
a)(4−(フェネチルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)メタノール
スキーム2、ステップ1に従う:エチル4−(フェネチルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート(実施例4−ステップc;0.25g、0.76mmol)の乾燥THF(10mL)溶液に、水素化リチウムアルミニウム(0.087g、2.29mmol)を、0℃にて窒素雰囲気下、徐々に加えた。混合物をその温度にて6時間撹拌し、次いでr.t.まで温めた。該混合物を、水(80μL)、1M水酸化ナトリウム溶液(80μL)を用いて0℃にて加水分解し、最後に240mLの水を加えた。次いで、混合物をセライト上でろ過し、DCMで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥
し、ろ過して蒸発乾燥した。残渣を、シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー(Flashmart Pack:50g/60−40um、溶出液:ジクロロメタン/メタノール=98.5:1.5)により精製して、標題化合物(0.100g、46%)を、黄色の油として得た。
b)6−(ブロモメチル)−N−フェネチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
スキーム2、方法A、ステップ2に従う:(4−(フェネチルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)メタノール(0.33g、1.20mmol)のTHF(3mL)溶液に、−10℃にて激しく撹拌しながらトリフェニルホスフィン(0.36g、1.39mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(0.25mg、1.39mmol)を加えた。反応混合物をその温度にて3時間、次いでr.t.にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を、シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー(Flashmart
Pack:20g/60−40um、溶出液:ジクロロメタン/メタノール=98:2)により精製して、標題化合物(0.02g、5%)を、黄色の油状物質として得た。
c)6−(メトキシメチル)−N−フェネチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
スキーム2、方法A、ステップ3に従う:6−(ブロモメチル)−N−フェネチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(0.02g、0.06mmol)のメタノール(0.5mL)溶液に、0℃にて、ナトリウムメトキシド溶液(2.5mLの乾燥メタノール中の0.3gナトリウムから)を徐々に加えた。反応混合物を0℃にて2時間撹拌し、r.t.まで温めた。次いで、水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して蒸発乾燥した。残渣を、シリカゲル・
フラッシュクロマトグラフィー(Flashmart Pack:5g/60−40um、溶出液:ジクロロメタン/メタノール=99.5:0.5)により精製して、標題化合物(0.004g、23%)を、黄色の油として得た。
; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm Column) : Rt = 3.89min; MS m/z (CI) [MH]+= 300; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.94 (2H, t, 6.92Hz), 3.35 (3H, s), 3.83 (2H, td, 6.57Hz, 6.92Hz), 4.56 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.14-7.32 (5H, m), 8.42 (1H, s).
実施例11:N−(4−(2−(2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−フェニル)アセトアミド(最終化合物43)
a)N−(4−アミノフェネチル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
スキーム7に従う:標題化合物は、実施例2−ステップbに従って、5−メチル−2−エトキシエチレンアミノ−3−シアノチオフェン(0.200g、0.960mmol)および2−(4−アミノフェニル)エチルアミン(0.392g、2.88mmol)から調製し、次いでジイソプロピルエーテル中で結晶化して、茶色の固体(0.210g、73.3%)を得て、さらなる精製を行わずに用いた。
b)N−(4−(2−(2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)エチル)フェニル)アセトアミド
スキーム12、ステップ2に従う:N−(4−アミノフェネチル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(0.050g、0.17mmol)およびトリエチルアミン(0.047ml、0.34mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、0℃にて、塩化アセチル(0.012ml、0.17mmol)を徐々に加えた。混合物を0℃にて3時間撹拌し、次いで水(10mL)を加えた。水層をジクロロメタンで抽出し、次いで有機層をまとめ、MgSO4で乾燥し、ろ過して蒸発乾燥した。残
渣(黄色の固体、0.148g)を、シリカゲルクロマトグラフィー(Flashmart Pack:20g/60−40um、溶出液:ジクロロメタン/酢酸エチル=70:30〜純粋な酢酸エチル)により精製し、ペンタン中で結晶化して、標題化合物(0.018g、32%)を、黄色の固体として得た。
mp: 248°C; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm Column) : Rt =2.66min ; MS m/z (CI) [MH]+= 341; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.19 (3H, s), 2.52 (3H, d), 2.61 (3H, s), 2.95 (2H, t, 6.91Hz), 3.85 (2H, td, 6.72Hz, 6.91Hz), 6.61 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.18 (2H, d, 8.7Hz), 7.45 (2H, d, 8.7Hz).
実施例12:(4−(フェネチルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)メタノール(最終化合物58)
a)エチル4−(フェネチルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
スキーム5、方法A、ステップ5に従う:エチル4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート(実施例4−ステップc;2.5g、10.3mmol)、フェネチルアミン(1.55mL、12.4mmol)および炭酸カリウム(2.14g、15.5mmol)のアセトニトリル(20mL)中の混合物を、50℃にて2時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ過物を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、
ろ過し、濃縮乾燥して標題化合物(3.11g、92%)を、固体として得た。
b)(4−(フェネチルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)メタノール
スキーム2、ステップ1に従う:エチル4−(フェネチルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート(1.027g、3.14mmol)の乾燥THF(20mL)溶液に、0℃にて窒素雰囲気下で、水素化リチウムアルミニウム(190mg、7.84mmol)を少しずつ加えた。反応混合物をその温度にて6時間撹拌し、r.t.まで5時間温めた。混合物を、0℃にて、400μLの水、400μLの1N水酸化ナトリウム溶液および1.2mLの水を加えることにより反応停止し、次いでセライト上でろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、ろ過し
て蒸発乾燥した。残渣を、シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン/メタノール=98:2)により精製して、4−(フェネチルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルバルデヒドおよび標題化合物(0.150g、62%)を、白色の固体として得た。
mp: 155°C; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm Column) : Rt =3.03min ; MS m/z (CI) [MH]+= 286; 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 3.00 (t, Jt = 7.2Hz, 2H), 3.89 (q, Jq = 6.9Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.22-7.35 (m, 5H), 8.49 (s, 1H).
実施例13:N−(4−((2H−テトラゾール−5−イル)メトキシ)フェネチル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(最終化合物46)
a)2−(4−(2−(2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)エチル)フェノキシ)アセトニトリル
4−(2−(2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)エチル)フェノール(実施例2;0.323g、1.08mmol)のアセトン(10mL)溶液に、0℃にて、ブロモアセトニトリル(0.129g、1.08mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を0℃にて1時間撹拌し、次いで50℃にて一晩加熱した。溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン/メタノール=95:5)により精製して、標題化合物(0.323g、88%)を、オレンジ色の
固体として得た。
b)N−(4−((2H−テトラゾール−5−イル)メトキシ)フェネチル)−2,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
スキーム11、方法A、ステップ1に従う:2−(4−(2−(2,6− ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)エチル)フェノキシ)アセトニトリル(0.323g、0.95mmol)、アジドトリメチルシラン(0.659g、5.72mmol)および酸化ジブチル錫(0.052g、0.21mmol)のトルエン(30mL)中の混合物を、110℃にて一晩加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタンおよび水に採取した。水相を、1M塩酸溶液で酸性にし、沈殿をろ取し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物(0.095g、26%)を、茶色の固体として得た。
mp: 205°C; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm Column) : Rt =2.88min ; MS m/z (CI) [MH]+= 382; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.34 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.77 (2H, t,
7.21Hz), 3.52 (2H, t, 7.21Hz), 5.35 (2H, s), 6.89 (2H, d, 7.9Hz), 7.1 (1H, s), 7.12 (2H, d, 7.9Hz), 7.8 (1H, s).
実施例14:6−イソブチル−N−フェネチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(最終化合物95)
a)2−メチル−l−(4−(フェネチルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)プロパン−1−オール
イソプロピルマグネシウムブロミド(0.13mLの2M溶液、0.25mmol)のTHF(1mL)溶液に、0℃にて、4−(フェネチルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルバルデヒド(実施例11−ステップdから;0.060g、0.21mmol)のTHF(1mL)溶液を滴下した。反応混合物をr.t.まで温め、その温度にて一晩撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎ、次いでジエチルエーテルで抽出した。有機層を塩水および水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して
蒸発乾燥した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(Flashmart Pack:5g/60−40um、溶出液:ジクロロメタン/メタノール=99:1)により精製して、標題化合物を得た(0.050g、75%)。
b)6−イソブチル−N−フェネチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
2−メチル−1−(4−(フェネチルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)プロパン−1−オール(0.050g、0.15mmol)のジエチルエーテル(6ml)溶液に、r.t.にて、塩化アルミニウム(0.14g、1.0mmol)を10分かけて少しずつ加えた。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム(0.039g、1.0mmol)を5分かけて少しずつ加えた。反応混合物を0℃にて2時間撹拌し、次いで室温にて1時間撹拌した。酢酸エチル(2mL)を0℃にて混合物に加え、5分後に水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で数回洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して蒸発乾燥した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフ
ィー(Flashmart Pack:20g/60−40um、溶出液:ジクロロメタン/メタノール)により精製して、標題化合物(0.010g、21%)を、茶色の油として得た。
LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm Column) : Rt =5.28min ; MS m/z (CI) [MH]+= 312; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88 (6H, d, 6.66Hz), 1.86 (1H, m), 2.63 (2H, d, 7.17Hz), 2.95 (2H, t, 7.04Hz), 3.83 (2H, td, 6.32Hz, 7.04Hz), 5.91 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.17-7.28 (5H, m), 8.41 (1H, s).
以下の表1および2における化合物は、「Ex.Nr」の列に示されるように、上記の実施例に従って合成された。アスタリスクを付した化合物は、実施例に例示している。二価のリンカーV1およびV2に関しては、表に示すようなリンカーV1の左側がチエニル部
分に結合し、表に示すようなリンカーV2の左側は、ピリミジニル部分に結合する。
表1:ピリミジン誘導体 c.b.=共有結合
フラッシュクロマトグラフィー( Flash chromatography)は、有機化学の当業者に公知の精製方法である。これは、本発明の関係において、通常の方法に従って用いられる。
mmステンレス鋼カラム;流速 1ml/分;移動相:A相=0.1%ギ酸水溶液、B相=0.07%ギ酸のアセトニトリル溶液。0〜0.5分(A:95%、B:5%)、0.5〜6.0分(A:0%、B:100%)、6.0〜6.5分(A:95%、B:5%)、6.5〜7分(A:95%、B:5%);UV検出 ダイオードアレイ:200〜400nm;注入容量:3μl。全ての質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化(ESI)法の下で得た。表3は、親ピーク(MH+)および保持時間(RT、分)を表す。
1H NMRスペクトルは、Brucker 500MHzで記録した。化学シフトは
、百万分率(ppm、δユニット)で表す。結合定数は、ヘルツ(Hz)の単位である。スプリット・パターンは明確な多重度を表し、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、quint(クィンテット)、m(マルチプレット)と表す。表4はNMRデータを示す。
本発明で提供される化合物は、mGluR2の正の(positive)アロステリックモジュレーターである。それら自体では、これらの化合物がオルトステリックなグルタメート認識部位に結合するようではなく、それら自体でmGluR2を活性化しない。代わりに、
グルタメート濃度またはmGluR2アゴニストへのmGluR2の応答が、式(I)の化合物が存在すると増加する。式(I)の化合物は、グルタメートまたはmGluR2アゴニスト活性化への受容体機能を増強させるそれらの能力によって、mGluR2でのそれらの作用を発揮すると予想される。式Iに示すもののような正のアロステリックモジュレーターのmGluR2における作動は実施例Aに示され、これはこのような化合物の同定に好適である。
実施例A
[ 35 S]GTPγS結合アッセイ
[35S]GTPγS結合は、Gタンパク質結合受容体(GPCR)の機能を研究するのに用いられる、機能性膜ベースのアッセイである。この方法は、組換えGPCRを発現する細胞から調製された膜における、受容体仲介−Gタンパク質活性化における最初のステップを評価するために結合アッセイを用いるか、あるいはラット脳の別々の領域からの膜を用いる。簡単には、該アッセイは、αサブユニットにおけるグアノシン5’−トリホスフェート(GTP)によるグアノシン5’−ジホスフェート(GDP)の交換を触媒することによるGタンパク質の活性化を測定している。GTP結合Gタンパク質は、2つのサブユニット、Gα−GTPとGβγに解離し、これが次に細胞内酵素およびイオンチャネルを調節する。GTPは、Gαサブユニット(GTPアーゼ)により急速に加水分解され、Gタンパク質は不活性化されて、新しいGTP交換サイクルのための準備ができる(Harper(1998)Curr Protoc Pharmacol 2.6.1−10,John Wiley&Sons,Inc.)。GTPの非加水分解アナログである[35S]GTPγSは、この目的のために用いられる。
膜調製
皮質を、200〜300gのSprague−Dawleyラット(Charles River Laboratories,L’Arbresle,フランス)の脳から切り離した。組織を、6容量(vol/wt)の10%スクロース中においてガラス−テフロン(登録商標)ホモジナイザーを使用し、4℃にてホモジナイズした。ホモジネートを、1250gで10分間遠心分離し、上清を40,000gにて20分間遠心分離した(4℃)。ペレットを25mlの水に、ポリトロン粉砕器(Kinematica AG,
Luzern,スイス)を用いて再懸濁し、3000gにて10分間遠心分離した(4℃)。上清を40,000gにて20分間遠心分離した(4℃)。上清を捨て、ペレットを、10容量の5mM HEPES−KOH、pH7.4に再懸濁することにより、2回洗浄した。ホモジネートを2回、凍結−融解し、40,000gにて20分間遠心分離した。最後のペレットを、5mM HEPES−KOH、pH7.4に再懸濁し、その使用前まで−80℃にて貯蔵した。タンパク質濃度は、ブラッドフォード法(Bio−Radタンパク質アッセイ,Reinach,スイス)により、ウシ血清アルブミンを標準として用いて決定した。
[ 35 S]GTPγS結合アッセイ
ラットの皮質膜におけるmGluR2のポジティブアロステリックモジュレーター特性の測定を、次のようにして行った:ラットの皮質膜(1.5μg)を、96ウェルマイクロプレートにおいて、30℃にて15分間、アッセイバッファー(50mM HEPES
pH7.4、100mM NaCl、5mM MgCl2、10μM GDP、10μ
g/mlサポニン、EGTA 0.2mM)中でインキュベートした。このバッファーは、増加する濃度のポジティブアロステリックモジュレーター(1nM〜10μM)および最小濃度のDCG−IVまたはLY379268(選択的mGluR2アゴニスト、以前の実験において決定されており、アゴニストの最大応答の20%を与える濃度であるEC20に相当し、これは公表されたデータ(Pinら(1999)Eur.J.Pharmacol.375:277〜294)に従う。)を含んでいた。
決定する。
データ分析
mGluR2アゴニストのEC20存在下で、本発明の代表的化合物の濃度−応答曲線を、Prism Graph−Padプログラム(Graph Pad Software
Inc,San Diego,USA)を用いて作成した。曲線を、4パラメータ−ロジスティック方程式(Y=Bottom+(Top−Bottom)/(1+10∧((LogEC50−X)*Hill Slope)に適合させ、EC50値の決定を可能にした
。各曲線を、データポイントあたり3連試料および10個の濃度を用いて行った。
パラメータ−ロジスティック方程式(Y=Bottom+(Top−Bottom)/(1+10∧((LogEC50−X)*Hill Slope)に適合させ、選択的mGl
uR2アゴニストのEC50値の決定を可能にした。各曲線を、データポイントあたり3連試料および10個の濃度を用いて行った。
(++):mGluR2アゴニストの濃度−応答曲線を左寄りにシフト[2〜3.5倍]
(+++):mGluR2アゴニストの濃度−応答曲線を左寄りにシフト[>3.5倍]
れることが記載されるグルタミン酸機能障害に関係した種々の神経障害および精神障害、ならびにかかるポジティブアロステリックモジュレーターにより治療できるその他のものの治療に有用であると期待される。
製剤実施例
本発明製剤の処方について、典型的な例を次に示す。
1.錠剤
化合物28 5〜50mg
リン酸二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルク 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
バレイショデンプン ad 200mg
本実施例において、化合物28は、同量の本発明による任意の化合物で、特に同量の任意の例示化合物で置き換えることができる。
2.懸濁剤
水性懸濁剤を、1ミリリットルあたりに1〜5mgの記載した例の1つ、50mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトールおよび水をad 1mlを含有するように経口投与用に製造する。
3.注射可能な剤
非経口組成物を、10容量%のプロピレングリコールおよび水の中で1.5重量%の本発明の活性成分を撹拌することにより調製する。
4.軟膏
化合物28 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水 ad 100g
本実施例において、化合物28は、同量の本発明による任意の化合物で、特に同量の任意の例示化合物で置き換えることができる。
Claims (32)
- 式(I)
Yは、−N−および−C(R2)−から選択され;
Xは、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−O−および−N(R3)−から選択され;
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、水素、ハロ、−CN、−OH、−NO2、−CF3、−NH2、−SH、−C(=NR4)NR5R6、−C(=O)R4、−C(=NR4)
R5、−C(=O)OR4、−C(=O)NR4R5、−SR4、−S(O)R4、−S(O)2R4、−NR4R5、−NR4C(=O)R5、−NR4C(=NR5)R6、−NR4C(=NR5)NR6R7、−NR4C(=O)OR5、−NR4C(=O)NR5R6、−NR4S(O
)2R5、−S(O)2NR4R5、−C(=S)NR4R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)NR4R5、−OR4、置換されていてもよい基として−(C1〜C6)アルキル、−(
C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C3〜C8)−シクロアルケニル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリールおよびヘテロアリールの群から選択される基、ならびに−V1−T1−M1として
記載される基、
よりなる群から選択され;
Z1、Z2、Z3およびZ4は、1から4個の基Anによって場合により置換されていても
よい5員または6員のヘテロアリール環またはアリール環を形成することを条件として、共有結合、C、S、NおよびOからそれぞれ独立に選択され;
An基は、それぞれ独立に、水素、ハロ、−CN、−OH、−NO2、−CF3、−SH
、−NH2、置換されていてもよい基として−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)ア
ルキルハロ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−O−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキルハロ、−O−(C1〜C6)アルキルシアノ、−O−(C3〜C6)アルキニル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル、−O−(C2〜C6)アルケニル、−O−(C2〜C6)アルキル−OR8、−O−(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリール、−O−(
C0〜C6)アルキルアリール、−(C0〜C6)アルキル−OR8、−(C3〜C7)シクロ
アルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリール、アリール、−O−アリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR8、−(C3〜C6)アルキニル−OR8、−(C3〜C6)アルケニル−OR8、−(C0〜C6)アルキル−SR8、−O−(C2〜C6)アルキル−SR8、−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R8、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R8、−
(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R8、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2
−R8、−(C0〜C6)アルキル−NR8R9、−O−(C2〜C6)アルキル−NR8R9、
−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−NR8−S(=O)2R9、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR8R9、−O−(C1〜C6)
アルキル−NR8−S(=O)2R9、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR8R9、
−(C0〜C6)アルキル−NR8C(=O)−R9、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=
O)−NR8R9、−O−(C1〜C6)アルキル−NR8C(=O)−R9、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)−R8、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−OR8、−O−(C1〜C6)アルキル−OC(=O)−R8、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−
OR8、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R8、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R8、−(C0〜C6)アルキル−NR8−C(=O)−OR9、−(C0〜C6)ア
ルキル−O−C(=O)−NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−NR8−C(=NR9)−NR10R11、−(C0〜C6)アルキル−NR8−C(=O)−NR9R10、−(C0〜C6)アルキル−NR8−C(=S)−NR9R10の群から選択される基、ならびに−V2−T2−M2基、
よりなる群から選択され;
nは、1から4までの整数であり;
T1、V1、T2およびV2は、それぞれ独立に、共有結合、−O−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NR12−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S
(O)2NR12−、−NR12−、−NR12C(=O)−、−NR12C(=O)NR13−、
−NR12S(O)2−、−NR12C(=S)NR13−、−OC(=O)−、−OC(=O
)NR12、−NR12C(=O)O−、ならびに置換されていてもよい基として−(C1〜
C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルキニル−、−(C2〜C6)アルケニル−、−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C3〜C8)シクロアルケニル−、−(C1〜C6)アルキ
ルハロ−、−(C1〜C6)アルキルシアノ−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C4〜C10)アルキルシクロアル
キル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C4〜C10
)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR12−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR12−(C2〜C6)アルキニル
−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR12−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0
〜C6)アルキル−C(=O)NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)
アルキル−C(=O)NR12−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6
)アルキル−S−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C4
〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)−(C4〜C10)ア
ルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C1〜C6)アルキル
−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)
アルキル−S(O)2−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C1〜C6)
アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C2〜C6)アルキニル−、
−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6
)アルキル−S(O)2NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキ
ル−S(O)2NR12−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0
〜C6)アルキル−NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−
NR12−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C
(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル
−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜
C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)
アルキル−NR12C(=O)NR13−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O
)2−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C3〜
C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C4〜C10)ア
ルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=S)NR13−(C1〜
C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=S)NR13−(C2〜C6)ア
ルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=S)NR13−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=S)NR13−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=S)NR13−(C4〜C10)アルキルシクロ
アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)−(
C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)NR12−(C1〜
C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)NR12−(C2〜C6)アルキ
ニル−、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)NR12−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)NR12−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−
、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)O−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)O−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)O−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)O−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)O−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=NR13)NR14−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=NR13)NR14−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=NR13)NR14−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=NR13)NR14−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=NR13)NR14−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=NR13)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=NR13)−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=NR13)−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=NR13)−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=NR13)−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=NR12)NR13−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=NR12)NR13−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=NR12)NR13−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=NR12)NR13−(C3〜C7)シクロアルキル−および−(C0〜C6)アルキル−C(=NR12)NR13−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−の群から選択される基、
よりなる群から選択され、
M1およびM2は、それぞれ独立に、水素、−CN、−OH、−NO2、−CF3、−NH2、−SH、−C(=O)R15、−C(=NR15)R16、−C(=O)OR15、−C(=
O)NR15R16、−SR15、−S(O)R15、−S(O)2R15、−NR15R16、−NR15C(=O)R16、−NR15C(=NR16)R17、−NR15C(=NR16)NR17R18、
−NR15C(=O)OR16、−NR15C(=O)NR16R17、−NR15S(O)2R16、
−C(=S)NR15R16、−OC(=O)R15、−OC(=O)NR15R16、−OR15、−S(O)2NR15R16、置換されていてもよい基として−(C1〜C6)アルキル、−(
C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキルおよび−(C3〜C8)シクロアルケニルの群から選択される基、ならびにアリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキル環から選択される置換されていてもよい3員から10員環、
よりなる群から選択され;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は、それぞれ独立に、水素または−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル
、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、−(C2〜C6)アルキニル−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2
〜C6)アルキニル−ヘテロアリール、−(C2〜C6)アルキニル−アリール、−(C2〜C6)アルケニル−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C6)アルケニル−ヘテロア
リールおよび−(C2〜C6)アルケニル−アリールの群から選択される場合によって置換されている基であり;
R4、R5、R6およびR7は、一緒になって、場合によって置換されている3員から10員の非芳香族複素環あるいは場合によって置換されている5員から10員の芳香族複素環を形成していてもよく;
R8、R9、R10およびR11は、一緒になって、場合によって置換されている3員から10員の非芳香族複素環あるいは場合によって置換されている5員から10員の芳香族複素環を形成していてもよく;
R12、R13およびR14は、一緒になって、場合によって置換されている3員から10員の非芳香族複素環あるいは場合によって置換されている5員から10員の芳香族複素環を形成していてもよく;
R15、R16、R17およびR18は、一緒になって、場合によって置換されている3員から10員の非芳香族複素環あるいは場合によって置換されている5員から10員の芳香族複素環を形成していてもよい]
の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN−オキシド形態。 - 式(IIa)
R2は、水素、ハロ、−CN、−OH、−NO2、−CF3、−NH2、−SH、−C(=NR4)NR5R6、−C(=O)R4、−C(=NR4)R5、−C(=O)OR4、−C(
=O)NR4R5、−SR4、−S(O)R4、−S(O)2R4、−NR4R5、−NR4C(
=O)R5、−NR4C(=NR5)R6、−NR4C(=NR5)NR6R7、−NR4C(=
O)OR5、−NR4C(=O)NR5R6、−NR4S(O)2R5、−S(O)2NR4R5、−C(=S)NR4R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)NR4R5、−OR4、ならびに置換されていてもよい基として−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C3〜C8)−シクロアルケニル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリールおよびヘテロアリールの群から選択される基、
よりなる群から選択され;
An基は、それぞれ独立に、水素、ハロ、−CN、−OH、−NO2、−CF3、−SH
、−NH2、ならびに置換されていてもよい基として−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−O−(C1〜C6)アルキル、
−O−(C1〜C6)アルキルハロ、−O−(C1〜C6)アルキルシアノ、−O−(C3〜
C6)アルキニル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル、−O−(C2〜C6)アルケニル
、−O−(C2〜C6)アルキル−OR8、−O−(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリール
、−O−(C0〜C6)アルキルアリール、−(C0〜C6)アルキル−OR8、−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−
ヘテロアリール、アリール、−O−アリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR8、−(C3〜C6)アルキニル−OR8、−(C3〜C6)アルケニル−OR8、−(C0〜C6)アルキル−SR8、−O−(C2〜C6)アルキル−SR8
、−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R8、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O
)−R8、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R8、−O−(C1〜C6)アルキル−
S(=O)2−R8、−(C0〜C6)アルキル−NR8R9、−O−(C2〜C6)アルキル−NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−
NR8−S(=O)2R9、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR8R9、−O−(C1〜C6)アルキル−NR8−S(=O)2R9、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−
NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−NR8C(=O)−R9、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR8R9、−O−(C1〜C6)アルキル−NR8C(=O)−R9、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)−R8、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−OR8、−O−(C1〜C6)アルキル−OC(=O)−R8、−O−(C1〜C6)アルキル−C
(=O)−OR8、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R8、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R8、−(C0〜C6)アルキル−NR8−C(=O)−OR9、−(C0〜C6)アルキル−O−C(=O)−NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−NR8−C(=NR9)−NR10R11、−(C0〜C6)アルキル−NR8−C(=O)−NR9R10および
−(C0〜C6)アルキル−NR8−C(=S)−NR9R10の群から選択される基、
よりなる群から選択され;
nは、1から3までの整数である]
を有する、請求項2に記載の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN−オキシド形態。 - 式(II−a1)
V1およびV2は、それぞれ独立に、共有結合、−O−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NR12−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR12−、−NR12−、−NR12C(=O)−、−NR12C(=O)NR13−、−NR12S(O)2−、−NR12C(=S)NR13−、−OC(=O)−、−OC(=O)NR12、−
NR12C(=O)O−、ならびに置換されていてもよい基として−(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルキニル−、−(C2〜C6)アルケニル−、−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C3〜C8)シクロアルケニル−、−(C1〜C6)アルキルハロ−、−(C1〜C6)アルキルシアノ−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C4〜C10)
アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C4〜C10
)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR12−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR12−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR12−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜
C6)アルキル−C(=O)NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)ア
ルキル−C(=O)NR12−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)
アルキル−S−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C4〜
C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜
C6)アルキル−S(O)−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−S(
O)−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C2〜C6)アルキニル−
、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0
〜C6)アルキル−NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−
NR12−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C
(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル
−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜
C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)
アルキル−NR12C(=O)NR13−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O
)2−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C3〜
C7)シクロアルキル−および−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C4〜C10
)アルキルシクロアルキル−の群から選択される基、
よりなる群から選択される]
を有する、請求項3に記載の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN−オキシド形態。 - V1が、−O−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NR12−、−S−
、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR12−、−NR12−、−NR12C(=O)−、−NR12C(=O)NR13−、−NR12S(O)2−、−NR12C(=S)NR13
−、−OC(=O)−、−OC(=O)NR12、−NR12C(=O)O−、ならびに置換されていてもよい基として−(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルキニル−、−(C2〜C6)アルケニル−、−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C1〜C6)アルキルハロ−、−(C1〜C6)アルキルシアノ−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜
C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(
=O)−(C4〜C10)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(
C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR12−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C3
〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−
、−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C1〜C6)アルキル−および−
(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C3〜C7)シクロアルキル−の群から選択
される基、
よりなる群から選択される基である、請求項4に記載の化合物。 - 式(IIb)
R2は、水素、ハロ、−CN、−OH、−NO2、−CF3、−NH2、−SH、−C(=NR4)NR5R6、−C(=O)R4、−C(=NR4)R5、−C(=O)OR4、−C(
=O)NR4R5、−SR4、−S(O)R4、−S(O)2R4、−NR4R5、−NR4C(
=O)R5、−NR4C(=NR5)R6、−NR4C(=NR5)NR6R7、−NR4C(=
O)OR5、−NR4C(=O)NR5R6、−NR4S(O)2R5、−S(O)2NR4R5、−C(=S)NR4R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)NR4R5、−OR4、ならびに置換されていてもよい基として−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C3〜C8)−シクロアルケニル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C1〜C6)アルキルアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリールおよびヘテロアリールの群から選択される基、
よりなる群から選択され;
An基は、それぞれ独立に、水素、ハロ、−CN、−OH、−NO2、−CF3、−SH
、−NH2、ならびに置換されていてもよい基として−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−O−(C1〜C6)アルキル、
−O−(C1〜C6)アルキルハロ、−O−(C1〜C6)アルキルシアノ、−O−(C3〜
C6)アルキニル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル、−O−(C2〜C6)アルケニル
、−O−(C2〜C6)アルキル−OR8、−O−(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリール
、−O−(C0〜C6)アルキルアリール、−(C0〜C6)アルキル−OR8、−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、−O−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−
ヘテロアリール、アリール、−O−アリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、−(C1〜C6)アルキルハロ−OR8、−(C3〜C6)アルキニル−OR8、−(C3〜C6)アルケニル−OR8、−(C0〜C6)アルキル−SR8、−O−(C2〜C6)アルキル−SR8
、−(C1〜C6)アルキル−S(=O)−R8、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O
)−R8、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2−R8、−O−(C1〜C6)アルキル−
S(=O)2−R8、−(C0〜C6)アルキル−NR8R9、−O−(C2〜C6)アルキル−NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−
NR8−S(=O)2R9、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR8R9、−O−(C1〜C6)アルキル−NR8−S(=O)2R9、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−
NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−NR8C(=O)−R9、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR8R9、−O−(C1〜C6)アルキル−NR8C(=O)−R9、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)−R8、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−OR8、−O−(C1〜C6)アルキル−OC(=O)−R8、−O−(C1〜C6)アルキル−C
(=O)−OR8、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R8、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R8、−(C0〜C6)アルキル−NR8−C(=O)−OR9、−(C0〜C6)アルキル−O−C(=O)−NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−NR8−C(=NR9)−NR10R11、−(C0〜C6)アルキル−NR8−C(=O)−NR9R10および
−(C0〜C6)アルキル−NR8−C(=S)−NR9R10の群から選択される基、
よりなる群から選択され;
nは、1から3までの整数である]
を有する、請求項2に記載の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN−オキシド形態。 - 式(II−b1)
V1およびV2は、それぞれ独立に、共有結合、−O−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NR12−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR12−、−NR12−、−NR12C(=O)−、−NR12C(=O)NR13−、−NR12S(O)2−、−NR12C(=S)NR13−、−OC(=O)−、−OC(=O)NR12、−
NR12C(=O)O−、ならびに置換されていてもよい基として−(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルキニル−、−(C2〜C6)アルケニル−、−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C3〜C8)シクロアルケニル−、−(C1〜C6)アルキルハロ−、−(C1〜C6)アルキルシアノ−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C4〜C10)
アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C4〜C10
)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR12−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR12−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR12−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜
C6)アルキル−C(=O)NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)ア
ルキル−C(=O)NR12−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)
アルキル−S−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C4〜
C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜
C6)アルキル−S(O)−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−S(
O)−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C1〜C6
)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C2〜C6)アルキニル−
、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0
〜C6)アルキル−NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−
NR12−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C
(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル
−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜
C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)
アルキル−NR12C(=O)NR13−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C4〜C10)アルキルシクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C2〜C6)アルキニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O
)2−(C2〜C6)アルケニル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C3〜
C7)シクロアルキル−および−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C4〜C10
)アルキルシクロアルキル−の群から選択される基、
よりなる群から選択される]
を有する、請求項6に記載の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN−オキシド形態。 - V1が、共有結合、−O−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NR12
−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR12−、−NR12−、−NR12C(=O)−、−NR12C(=O)NR13−、−NR12S(O)2−、−NR12C(=
S)NR13−、−OC(=O)−、−OC(=O)NR12、−NR12C(=O)O−、ならびに置換されていてもよい基として−(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルキニル−、−(C2〜C6)アルケニル−、−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C1〜C6)アルキルハロ−、−(C1〜C6)アルキルシアノ−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C4〜C10)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)O−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR12−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)−(C3〜C7)シクロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12C(=O)NR13−(C3〜C7)シ
クロアルキル−、−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C1〜C6)アルキル−
および−(C0〜C6)アルキル−NR12S(O)2−(C3〜C7)シクロアルキル−の群
から選択される基、
よりなる群から選択され;
M2が、アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキル環の群から選択され
る場合によって置換されている3員から10員の環である、
請求項7に記載の化合物。 - 式(II−b2)
Z5、Z6、Z7、Z8およびZ9は、1から5個の基Bmによってさらに置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール環またはアリール環を形成することを条件として、共有結合、C、S、NおよびOからそれぞれ独立に選択され;
Bm基は、それぞれ独立に、水素、ハロ、−CN、−OH、−NO2、−CF3、−SH
、−NH2、ならびに置換されていてもよい基として−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−O−(C1〜C6)アルキル、
−O−(C1〜C6)アルキルハロ、−O−(C1〜C6)アルキルシアノ、−O−(C3〜
C6)アルキニル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル、−O−(C2〜C6)−アルケニ
ル、−O−(C2〜C6)アルキル−OR22、−(C0〜C6)アルキル−OR22、−O−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−(C3〜C6)アルキニル−OR22、−(C3〜C6)アルケニル−OR22、−(C0〜C6)アルキル−S−R22、−(C0〜C6)アルキル−NR22R23、−O−(C2〜C6)アルキル−NR22R23、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2NR22R23、−(C0〜C6)アルキル−NR22−S(=O)2R23、−O−(C1〜C6)アルキル−S(=O)2NR22R23、−O−(C1〜C6)アルキル−NR22−S(=O
)2R23、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR22R23、−(C0〜C6)アルキル
−NR22C(=O)−R23、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NR22R23、−O−(C1〜C6)アルキル−NR22C(=O)−R23、−(C0〜C6)アルキル−OC(=O)−R22、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−OR22、−O−(C1〜C6)アルキル−OC(=O)−R22、−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−OR22、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R22および−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R22の群から選択される基、
よりなる群から選択され;
mは、1から5までの範囲の整数であり;
R22およびR23は、それぞれ独立に、水素または−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C4〜C10)アルキルシクロ
アルキル、ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキルヘテロアリール、アリール、−(C1〜C6)アルキルアリール、−(C2〜C6)アルキニル−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C6)アルキニル−ヘテロアリール、−(C2〜C6)アルキニル−アリール、−(C2〜C6)アルケニル−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C6)アルケニル−ヘ
テロアリールおよび−(C2〜C6)アルケニル−アリールの群から選択される場合により置換されている基であり;
Z1、Z2およびZ3は、少なくとも1個の窒素が存在することを条件として、Cおよび
Nからそれぞれ独立に選択され;
V1およびV2は、それぞれ独立に、共有結合、−C(=O)−、ならびに置換されていてもよい基として−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C0〜
C6)アルキル−C(=O)−(C0〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキル−C(=
O)NR7−(C0〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキル−O−(C0〜C6)アルキ
ル、−(C0〜C6)アルキル−S−(C0〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2−(C0〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR7−(C0〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキル−NR7−(C0〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキル−NR7C(=O)−(C0〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキル−N
R7S(O)2−(C0〜C6)アルキルの群から選択される基、
よりなる群から選択され;
R7は、水素または−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキルおよび−
(C1〜C6)アルキルシアノの群から選択される場合によって置換されている基であり;
Anは、水素、ハロ、−CN、−OH、−NO2、−CF3、−NH2、ならびに置換されていてもよい基として−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2
〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(
C1〜C6)アルキルシアノ、−O−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキルハロ、−O−(C1〜C6)アルキルシアノ、−O−(C3〜C6)アルキニル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル、−O−(C2〜C6)−アルケニル、−O−(C2〜C6)アルキル−OR8、−(C0〜C6)アルキル−OR8、−O−ヘテロアリール、−(C0〜C6)アルキル−SR8、−(C0〜C6)アルキル−S(=O)2R8、−O−(C1〜C6)アルキ
ル−S(=O)2R8、−(C0〜C6)アルキル−NR8R9、−(C0〜C3)アルキル−O−(C2〜C6)アルキル−NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−NR8C(=O)−R9、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−R8および−O−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−R8の群から選択される基、
よりなる群から選択される]
を有する、請求項8に記載の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN−オキシド形態。 - Z1、Z2およびZ3が、少なくとも2個の窒素が存在することを条件として、Cおよび
Nからそれぞれ独立に選択され;
V1が、共有結合、−C(=O)−、ならびに−OCH3、−OCF3、−CF3、−Fおよび−CNの群からの1つまたは複数の基によって置換されていてもよい−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−、−(C0〜C6)アルキル−S−(C1〜C6)アルキル−および−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C1〜
C6)アルキル−の群から選択される場合により置換されている基、
よりなる群から選択されてよく;
V2が、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケ
ニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)−(C0〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキル−C(=O)NR7−(C0〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキル−O−(C0〜C6)アルキル、−(
C0〜C6)アルキル−S−(C0〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2
−(C0〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキル−S(O)2NR7−(C0〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキル−NR7−(C0〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキ
ル−NR7C(=O)−(C0〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキル−NR7S(
O)2−(C0〜C6)アルキルの群から選択される場合により置換されている基であり;
R2が、水素、ハロ、−OCH3、−OCF3、−CF3、ならびに−CN、−OCH3、
−OCF3、−CF3またはハロによって場合により置換されている直鎖(C1〜C6)アルキル基の群から選択され;
Anが、水素、ハロ、−CN、−OH、−CF3、−NH2、ならびに置換されていても
よい基として−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキルハロ、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルシアノ、−O−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキルハロ、−O−(C1〜C6)アルキルシアノ、−O−(C3〜C6)アルキニル、−O−(C3〜C7)シクロアルキル、−O−(C2〜C6)−アルケニル、−O−(C2〜C6)アルキル−OR18、−(C0〜C6)アルキル−OR18、−(C0〜C6)アルキル−NR18R19および−(C0〜C3)アルキル−O−(C2〜C6)アルキル−NR18R19の群から選択される基、
よりなる群から選択され;
基
群から選択される、
請求項9に記載の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN−オキシド形態。 - Xが、−S−であり;
R1が、−(C1〜C6)アルキルまたは基V1−T1−M1であり;
Z1、Z2、Z3およびZ4が、n個の基Anで置換されている6員ヘテロアリール環が形
成されることを条件として、CおよびNからそれぞれ独立に選択され;
An基が、それぞれ独立に、水素、ハロ、−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6
)アルキル、−(C0〜C6)アルキル−NR8R9、および基V2−T2−M2の群から選択
され;
nが、1から2までの範囲の整数であり;
T1およびT2がそれぞれ共有結合であり;
V1およびV2が、それぞれ独立に、共有結合、−C(=O)−、ならびに置換されていてもよい基として−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキル−S−(C1〜C6)アルキル−および−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C1〜C6)アルキル−(ここでR12は、水素またはヒドロキシで置換されていてもよい−(C1〜C6)アルキルである)の群から選択される基、
よりなる群から選択され;
M1およびM2が、それぞれ独立に、水素、−CN、−OH、−NR15R16、−OR15、ならびにアリールおよびヘテロアリールの群から選択される、置換されていてもよい6員環、
よりなる群から選択され;
R8、R9、R12、R15およびR16は、それぞれ独立に、水素、または−(C1〜C6)アルキルおよびアリールの群から選択される場合により置換されている基であり;
アリールは、フェニルであり;
場合による置換が、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキルオキシ、アリール、複素環、ハ
ロ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−およびジ−((C1〜C6)アルキルカルボニル)アミノ、(C1〜C6)アルキルスルホニルおよびアミノスルホニルの群から選択される1個または複数の置換基を指す、
請求項1から10のいずれかに記載の化合物。 - Xが、−S−であり;
Z1がNであり、Z2がCであり、Z3がNまたはCであり、Z4がCであり;
Aが、水素、ハロ、−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキル−NR8R9(ここでR8およびR9はそれぞれ独立に、水素または−(C1〜C6)アルキルである)の群から選択され;
nが、1または2に等しい整数であり;
R1が、−(C1〜C6)アルキルまたは基V1−T1−M1であり;
T1が、共有結合であり;
V2が、共有結合、−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C1〜C6)アルキル−(ここ
でR12は、水素またはヒドロキシで置換されていてもよい−(C1〜C6)アルキルである)、および−(C0〜C6)アルキル−S−(C1〜C6)アルキル−の群から選択され;
M1が、水素、−OH、−NR15R16(ここでR15およびR16は、それぞれ独立に、水
素または−(C1〜C6)アルキルである)、−OR15(ここでR15は−(C1〜C6)アルキルである)、およびフェニルの群から選択され;
V2が、共有結合、−(C0〜C6)アルキル−NR12−(C1〜C6)アルキル−(ここ
でR12は、ヒドロキシで置換されていてもよい−(C1〜C6)アルキルである)、および−(C0〜C6)アルキル−S−(C1〜C6)アルキル−の群から選択され;
M2が、フェニル、−CN、ベンゾピペリジニル、ピリジニル、チエニル、ピペリジニ
ル、フリル、OR15(ここでR15は、フェニルまたは−(C1〜C6)アルキルである)、−NR15R16(ここでR15およびR16は、それぞれ独立に、水素またはフェニルである)、−C(=O)R15(ここでR15は、フェニルである)の群から選択され、各アルキル部分およびフェニル部分が、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、フェニル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチルカルボニルアミノ、メチルスルホニル、アミノスルホニル、テトラゾリル、テトラゾリル(C1〜C6)アルキルおよびテトラゾリル(C1〜C6)アルキルオキソの群から選択される1個または2個の基で場合によって置換されている
請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記化合物が、本明細書中に示されている特に好ましい化合物のリストから選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物および製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN−オキシド形態。
- 前記化合物が光学異性体として存在し、ラセミ混合物であるか個々の光学異性体である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量と、製薬学的に許容される担体および/または賦形剤とを含む医薬品組成物。
- 薬物として使用する請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
- ヒトを含む哺乳動物の状態を治療または予防するための薬物を製造するための請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物または請求項15に記載の医薬品組成物の使用であって、その治療および予防が、mGluR2ポジティブアロステリックモジュレーターの神経調節効果により影響されるか促進されることを特徴とするその使用。
- ヒトを含む哺乳動物のグルタミン酸機能障害と関係するさまざまな神経障害および精神障害を治療、予防、改善、制御またはそのリスクを減少させる薬物を製造するための請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物または請求項15に記載の医薬品組成物の使用であって、その処置および予防が、mGluR2ポジティブアロステリックモジュレーターの神経調節効果により影響されるか促進されることを特徴とするその使用。
- 前記の状態または障害が、不安障害、精神障害、人格障害、化学物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性障害、幼児期障害、認知障害、神経変性、神経毒症状および虚血の群から選択される中枢神経系障害である、請求項17および18のいずれか一項に記載の使用。
- 前記中枢神経系障害が、広場恐怖症、全般性不安障害(GAD)、強迫観念性障害(OCD)、パニック障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、対人恐怖およびその他の恐怖症の群から選択される不安障害である、請求項19に記載の使用。
- 前記中枢神経系障害が、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性精神障害の群から選択される精神障害である、請求項19に記載の使用。
- 前記中枢神経系障害が、強迫性人格障害および分裂性統合失調型障害の群から選択される人格障害である請求項19に記載の使用。
- 前記中枢神経系障害が、アルコール中毒、アルコール依存症、アルコール禁断症状、アルコール禁断譫妄、アルコール誘発性精神障害、アンフェタミン依存症、アンフェタミン禁断症状、コカイン依存症、コカイン禁断症状、ニコチン依存症、ニコチン禁断症状、オピオイド依存症およびオピオイド禁断症状の群から選択される化学物質関連障害である、請求項19に記載の使用。
- 前記中枢神経系障害が、神経性食欲不振症および神経性過食症の群から選択される摂食障害である請求項19に記載の使用。
- 前記中枢神経系障害が、両相性障害(IおよびII)、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病性障害および物質誘発性気分障害の群から選択される気分障害である請求項19に記載の使用。
- 前記中枢神経系障害が、片頭痛である請求項19に記載の使用。
中枢神経系障害が、非痙攣性全般てんかん、痙攣性全般てんかん、小発作性てんかん重積、大発作性てんかん重積、意識障害を伴うか伴わない部分てんかん、幼児けいれん、部分持続てんかん、およびその他形態のてんかんの群から選択されるてんかんまたは痙攣性の障害である請求項19に記載の使用。 - 前記幼児期障害が、注意欠陥/多動性障害である請求項19に記載の使用。
- 前記中枢神経系障害が、譫妄、物質誘発持続性譫妄、認知症、HIV疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、物質誘発持続性認知症および軽度認知障害の群から選択される認知障害である、請求項19に記載の使用。
- 前記中枢神経系障害が、不安症、統合失調症、片頭痛、うつ病、およびてんかんの群から選択される、請求項19に記載の使用。
- mGluR2ポジティブアロステリックモジュレーターが、約1μM以下のED50を有する、請求項17から29のいずれか一項に記載の使用。
- 代謝型グルタメート受容体をイメージングするためのトレーサーを調製するための請求項1から14に記載の化合物の使用。
- ヒトを含む哺乳動物の請求項17から29のいずれか一項に挙げた状態を治療または予防するための薬物を製造するための、mGluR2のオルトステリックアゴニストと組み合わせた請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、その治療および予防が、mGluR2アロステリックモジュレーターの神経調節効果により影響されるか促進されることを特徴とするその使用。
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