MX2011005943A - Derivados de tieno[3,2-c]piridina como inhibidores de cinasa para utilizarse en el tratamiento de cancer. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos que inhiben las cinasas de proteína, tal como cinasas-Aurora y las familias de cinasas VEGFR y PDGFR, con un pérfil de seguridad mejorada debido a la baja inhibición de CYP3A4, composiciones que contienen los compuestos y los métodos para tratar enfermedades utilizando dichos compuestos.

Description

DERIVADOS DE TI ???G3.2-?1 Pl RIDI N A COMO INHIBIDORES DE CINASA PARA UTILIZARSE EN EL TRATAMIENTO DE CÁNCER Campo de la Invención La presente invención pertenece a compuestos que inhiben las cinasas de proteína, tal como cinasas-Aurora y las familias de cinasas VEGFR y PDGFR, y las cuales tienen un perfil de seguridad mejorado debido a una baja inhibición de CYP3A4, también se refiere a composiciones que contienen los compuestos, y a métodos para tratar enfermedades utilizando los compuestos.

Listado de Secuencias La presente solicitud contiene un Listado de Secuencias que ha sido presentado a través de EFS-Web y está incorporado en su totalidad a la presente invención como referencia. La copia ASCII, creada el 5 de marzo de 2010, es nombrada 9714WO01.txt, y tiene 943 bytes de tamaño.

Antecedentes de la Invención La mitosis es un proceso a través del cual se segrega una copia completa de un genoma duplicado a través del aparato de rueda de microtúbulo dentro de dos células hijas. Las cinasas-Aurora, reguladores mitóticos clave requeridos para la estabilidad del genoma, se ha encontrado que están sobre-expresadas en tumores humanos. Por consiguiente existe una necesidad existente en las técnicas terapéuticas de compuestos que inhiban las composiciones de cinasas-Aurora, que comprenden los inhibidores y métodos para tratar enfermedades durante las cuales las cinasas-Aurora son desactivadas o sobre-expresadas.

La fosforilación reversible de proteínas es uno de los mecanismos bioquímicos primarios que transmiten la señalización de célula eucariótica. Esta reacción está catalizada por cinasas de proteína que transfieren el grupo de g-fosfato de ATP a grupos hidroxilo en proteínas objetivo. Existen 518 de dichas enzimas en el genoma humano de las cuales el -90 catalizan selectivamente la fosforilación de los grupos de hidroxilo de tirosina. Las cinasas de tirosina citosólicas residen en forma intracelular, en tanto que las cinasas de tirosina de receptor (RTKs) poseen dominios tanto extracelulares como intracelulares y funcionan como receptores de superficie de células que abarcan la membrana. Por lo tanto, RTKs transmite las respuestas celulares a las señales ambientales y facilitan un amplio rango de procesos celulares incluyendo proliferación, migración y supervivencia.

Las trayectorias de señalización RTK normalmente son reguladas en alto nivel, aún así su sobre-activación ha mostrado promover el crecimiento, supervivencia y metástasis de células de cáncer. Ocurre la señalización de RTK a través de la sobre-expresión y mutación de gen y ha estado correlacionada con el progreso de diversos cánceres humanos.

La familia del receptor VEGF (VEGFR) consiste en tres RTKs, KDR (receptor que contiene el dominio de inserto de cinasa; VEGFR2), FLT1 (cinasa de tirosina tipo Ems; VEGFR1), y FLT4 (VEGFR3). Estos receptores transmiten la función biológica de los factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF-A, -B, -C, -D, -E y factor de crecimiento de placenta (PIGF)), una familia de glicoproteínas homodiméricas que enlazan los receptores VEGF con diversas afinidades.

KDR es el transmisor mayor de los efectos mitogénicos, angiogénicos y de aumento de permeabilidad de VEGF-A, en lo sucesivo referido como VEGF. Muchos diferentes tipos de células tienen la capacidad de producir VEGF, estando su actividad biológica limitada predominantemente a la vasculatura por medio de la expresión selectiva de célula endotelial de KDR. No en forma sorprendente, el eje VEGF/KDR es un transmisor primario de angiogénesis, el medio a través del cual se forman nuevos vasos sanguíneos a partir de los vasos preexistentes.

FLT1 enlaza VEGF, VEGF-B y al factor de crecimiento de placenta. FLT1 se expresa en la superficie de células de músculo liso, monocitos y células madre hematopoyéticas, además de células endoteliales. La activación de la señalización FLT1, da como resultado la metabolización de las células progenitoras endoteliales derivadas de médula ósea que son reclutadas en los tumores, en donde contribuyen a la formación de nuevos vasos sanguíneos.

FLT4 transmite la señalización de VEGF-C y VEGF-D, que transmite la formación de vasos linfáticos asociados con tumor (linfangiogenésis). Los vasos linfáticos son una de las rutas a través de las cuales las células de cáncer se diseminan de los tumores sólidos durante la metástasis.

La familia del receptor PDGF (PDGFR) consiste en cinco RTK, PDGFR-a y -b, CSF1R, KIT, y FLT3.

Las isoformas a y b de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGF), ocurren como homodímeros o heterodímeros a/b y se encuentra más comúnmente en la superficie de fibroblastos y células de músculo liso. PDGFR-b contribuye al angiogénesis de tumor a través de la proliferación y migración de pericitos, las células peri-endoteliales que se asocian con y estabilizan los vasos sanguíneos inmaduros. En gliomas, la estimulación PDGFR autocrina, llevada por la co-expresión de PDGF y receptores PDGF, transmite la proliferación y supervivencia de células de tumor.

CSF-1R es codificado por el homólogo celular del oncógeno retroviral v-fms y es un regulador importante del desarrollo de macrófagos. Los macrófagos son componentes frecuentes de estroma de tumor y han mostrado modificar la matriz extracelular en una forma benéfica para el crecimiento y metástasis de tumor.

KIT se expresa mediante células progenitoras hematopoyéticas, mastocitos, células germinales y por células de marcapaso en el intestino (células intersticiales de Cajal). Contribuyen al progreso de tumor a través de dos mecanismos generales, llamados estimulación autocrina a través de su ligando, factor de célula madre (SCT), y a través de mutaciones que dan como resultado la actividad de cinasa independiente de ligando.

FLT3 se expresa normalmente en células madre hematopoyéticas, en donde su interacción con el ligando con FLT3 (FL) estimula la supervivencia, proliferación y diferenciación de célula madre. Además de sobre-expresarse en diversas células de leucemia, FLT3 es mutada frecuentemente en malignidades hematológicas con aproximadamente un tercio de los pacientes con leucemia mieloide aguda (AML) conteniendo mutaciones de activación.

Por consiguiente es deseable la identificación de compuestos pequeños efectivos que inhiban específicamente la transducción de señal y proliferación celular, modulando la actividad de las cinasas de tirosina para regular y modular la proliferación, diferenciación o metabolismo anormal o inadecuado de la célula. En particular, puede ser benéfica la identificación de métodos y compuestos que inhiben específicamente la función de una cinasa de tirosina que es esencial para procesos angiogénicos o la formación de hiper-permeabilidad vascular que conduce a edema, ascitos, efusiones, exudados, y extravasación macromolecular y deposición de matriz, así como trastornos asociados.

Los fármacos administrados son eliminados del cuerpo ya sea mediante excreción o mediante el metabolismo para uno o más metabolitos. Una clase de enzimas y metabolización que es particularmente importante del metabolismo de fármacos es la familia de enzimas del citocromo P450 (también conocida como CYP o P450). Existe una gran familia de isoenzimas que ha sido dividida en aproximadamente 15 subfamilias. La subfamilia CYP3A, que incluye CYP3A4, 3A5, 3A7 y 3A43 es responsable del metabolismo de aproximadamente el 60% de los fármacos terapéuticos conocidos. CYP3A4 en particular, es la isoenzima CYP más abundante tanto en hígado como en intestino, y está implicado en el metabolismo de más del 50% de los fármacos utilizados clínicamente (Inhibición a Base de Mecanismo de Citocromo P455 3A4 mediante Fármacos Terapéuticos. Clin. Pharmacokinet, 2005, 44, 279-304). Igual que todas las otras enzimas CYP, CYP3A4 es susceptible a inhibición tanto reversible como pseudo-irreversible o irreversible (a base de mecanismo) (Inhibición CYP Dependiente del Tiempo. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2007, 3, 51-66). Su especificidad de substrato de bajo nivel hacia las enzimas CYP susceptibles a inhibición a través de una amplia variedad de fármacos estructuralmente distintos.

Como resultado de la inhibición CYP, pueden ocurrir cambios abruptos con un agente co-administrado en un solo individuo, que conducen a un incremento o disminución sustancial en las concentraciones en sangre y tejido de un fármaco o metabolito. Estos tipos de cambios pueden alterar el perfil de seguridad y eficacia de un fármaco en formas importantes, especialmente fármacos con ventanas terapéuticas estrechas. Tal como se señala en la guía FDA para la industria, se requiere una evaluación detallada del potencial de inhibición CYP de todos los nuevos candidatos de fármaco (Guía para la Industria. Estudios de Metabolismo de Fármaco/Interacción de Fármaco en los Procesos de Desarrollo de Fármacos: Estudios In Vitro. US FDA Abril 1997).

El aspecto de la interacción fármaco-fármaco es muy importante en el tratamiento oncológico, ya que los pacientes normalmente son tratados con múltiples fármacos. Por lo tanto, el reducir el riesgo de dicha interacción es una consideración importante en el desarrollo de terapéuticos de cáncer novedosos.

Aunque los compuestos de tienopiridina descritos en la Publicación Internacional WO2005/010009 despliegan una potente inhibición de cinasas Aurora y PDGKR/VEGFR, también pueden ser inhibidores de CYP3A4. La presente invención pertenece a tienopiridinas novedosas de la fórmula I, que mantienen una potente inhibición tanto de cinasas Aurora como de la familia de cinasas que comprenden PDGFR y VEGFR y también demuestran una reducción de al menos 10 a 30 veces en la inhibición de CYP3A4. Debido a que los compuestos de la presente invención han reducido significativamente la inhibición de CYP3A4, se espera que desplieguen una baja confiabilidad de interacción fármaco-fármaco.

Además de la reducción en la inhibición CYP, los compuestos de la presente invención han demostrado su utilidad en ensayos adicionales utilizados para evaluar la capacidad de adaptación de los compuestos como candidatos de fármacos. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención demuestran potencia en los ensayos celulares completos (por ejemplo, en el ensayo de Célula Endotelial de Vena Umbilical Humana (HUVEC) y el ensayo que mide la fosforilación de histona D3 y la inducción de poliploide) y propiedades farmacocinéticas adecuadas (por ejemplo, despeje oral y biodisponibilidad oral), eficacia in vivo (por ejemplo, modelo de Edema Uterino, modelos de tumor de flanco y ortópicos en roedor), seguridad cardiovascular, evaluaciones CNS y ensayos gastrointestinales.

Breve Descripción de la Invención En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es hidroxialquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, halo, y haloalcoxi; y R3 es hidrógeno o alquilo.

Aún otra modalidad pertenece a métodos para tratar enfermedades que implican la transmisión, sobre-expresión y desactivación de cinasas en un mamífero, en donde los métodos comprenden administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula I, en donde R1 es hidroxialquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, halo, y haloalcoxi; y R3 es hidrógeno o alquilo.

Otra modalidad pertenece a métodos para tratar neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda (monocítica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocítica y promielocítica), leucemia de célula-t aguda, carcinoma de célula basal, carcinoma de ducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de seno, carcinoma broncogénico, cáncer cervical, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma , leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica (granulocítica), leucemia mielagenosa crónica, cáncer de colon, cáncer colorectal, cráneofaringioma, cistadenocarcinoma, linfoma de célula B grande difusa, cambios de disproliferación (displasias y metaplasias), carcinoma embrional, cáncer endometrial, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cáncer esofageal, cáncer de seno positivo de receptor de estrógenos, trom bocitopenea esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer testicular de célula germinal, glioma, enfermedad de cadena pesada, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a hormonas, leiomiosarcoma, liposarcoma, cáncer de pulmón, linfagioendoteliosarcoma, linfangiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (de Hodgkin y no Hodgkin), malignidades y trastornos hiperproliferativos de la vejiga, seno, colon, pulmón, ovarios, páncreas, próstata, piel y útero, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, leucemia, linfoma, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mielogenosa, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma , cáncer de pulmón de célula no pequeña, oligodendroglioma, cáncer oral, sarcoma osteogénico, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata, cáncer rectal, carcinoma de célula renal, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glándula sebácea, seminoma, cáncer de piel, carcinoma de pulmón de célula pequeña, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de estómago, carcinoma de célula escamosa, sinovioma, carcinoma de glándula salival, cáncer de tiroides, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores testiculares, cáncer uterino y tumor de Wilm en un mamífero, en donde los métodos comprenden administrar al mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, solo o en combinación con radioterapia.

Otra modalidad pertenece a métodos para tratar neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda (monocítica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocítica y promielocítica), leucemia de célula-t aguda, carcinoma de célula basal, carcinoma de ducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de seno, carcinoma broncogénico, cáncer cervical, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica (granulocítica), leucemia mielagenosa crónica, cáncer de colon, cáncer colorectal, cráneofaringioma, cistadenocarcinoma, linfoma de célula B grande difusa, cambios de disproliferación (displasias y metaplasias), carcinoma embrional, cáncer endometrial, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia , cáncer esofageal, cáncer de seno positivo de receptor de estrogenos, trombocitopenea esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer testicular de célula germinal, glioma, enfermedad de cadena pesada, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a hormonas, leiomiosarcoma, liposarcoma, cáncer de pulmón, linfagioendoteliosarcoma, linfangiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (de Hodgkin y no Hodgkin), malignidades y trastornos hiperproliferativos de la vejiga, seno, colon, pulmón, ovarios, páncreas, próstata, piel y útero, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, leucemia, linfoma, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mielogenosa, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, cáncer de pulmón de célula no pequeña, oligodendroglioma, cáncer oral, sarcoma osteogénico, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata, cáncer rectal, carcinoma de célula renal, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glándula sebácea, seminoma, cáncer de piel, carcinoma de pulmón de célula pequeña, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de estómago, carcinoma de célula escamosa, sinovioma, carcinoma de glándula salival, cáncer de tiroides, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores testiculares, cáncer uterino y tumor de Wilm en un mamífero, en donde los métodos comprenden administrar al mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de A/-(4-{4-amino-7-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-fenil)-/S/'-(3-fluorofenil)urea, solo o en combinación con radioterapia.

Otra modalidad pertenece a métodos para tratar neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda (monocítica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocítica y promielocítica), leucemia de célula-t aguda, carcinoma de célula basal, carcinoma de ducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de seno, carcinoma broncogénico, cáncer cervical, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica (granulocítica), leucemia mielagenosa crónica, cáncer de colon, cáncer colorectal, cráneofaringioma, cistadenocarcinoma, linfoma de célula B grande difusa, cambios de disproliferación (displasias y metaplasias), carcinoma embrional, cáncer endometrial, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cáncer esofageal, cáncer de seno positivo de receptor de estrógenos, trom bocitopenea esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer testicular de célula germinal, glioma, enfermedad de cadena pesada, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a hormonas, leiomiosarcoma, liposarcoma, cáncer de pulmón, linfagioendoteliosarcoma , linfangiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (de Hodgkin y no Hodgkin), malignidades y trastornos hiperproliferativos de la vejiga, seno, colon, pulmón, ovarios, páncreas, próstata, piel y útero, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, leucemia, linfoma, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mielogenosa, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, cáncer de pulmón de célula no pequeña, oligodendroglioma, cáncer oral, sarcoma osteogénico, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata, cáncer rectal, carcinoma de célula renal, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glándula sebácea, seminoma, cáncer de piel, carcinoma de pulmón de célula pequeña, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de estómago, carcinoma de célula escamosa, sinovioma, carcinoma de glándula salival, cáncer de tiroides, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores testiculares, cáncer uterino y tumor de Wilm en un mamífero, en donde los métodos comprenden administrar al mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de A/-(4-{4-amino-7-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-fenil)-A/'-[4-difluorometoxi)fenil]urea, solo o en combinación con radioterapia.

Otra modalidad pertenece a métodos para tratar neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda (monocítica, mieloblástica, adenocarcinoma , angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocítica y promielocítica), leucemia de célula-t aguda, carcinoma de célula basal, carcinoma de ducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de seno, carcinoma broncogénico, cáncer cervical, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica (granulocítica), leucemia mielagenosa crónica, cáncer de colon, cáncer colorectal, cráneofaringioma, cistadenocarcinoma, linfoma de célula B grande difusa, cambios de disproliferacíón (displasias y metaplasias), carcinoma embrional, cáncer endometrial , endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cáncer esofageal, cáncer de seno positivo de receptor de estrógenos, trombocitopenea esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer testicular de célula germinal, glioma, enfermedad de cadena pesada, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a hormonas, leiomiosarcoma, liposarcoma, cáncer de pulmón, linfagioendoteliosarcoma, linfangiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (de Hodgkin y no Hodgkin), malignidades y trastornos hiperproliferativos de la vejiga, seno, colon, pulmón, ovarios, páncreas, próstata, piel y útero, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, leucemia, linfoma, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mielogenosa, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, cáncer de pulmón de célula no pequeña, oligodendroglioma, cáncer oral, sarcoma osteogénico, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata, cáncer rectal, carcinoma de célula renal, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glándula sebácea, seminoma, cáncer de piel, carcinoma de pulmón de célula pequeña, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de estómago, carcinoma de célula escamosa, sinovioma, carcinoma de glándula salival, cáncer de tiroides, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores testiculares, cáncer uterino y tumor de Wilm en un mamífero, en donde los métodos comprenden administrar al mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de /V-[4-(4-amino-7-{1 -[(2S)-2-hidroxipropil]-1 -/-pirazol-4-il}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-fenil]-V'-(3-metilfenil)urea, solo o en combinación con radioterapia.

Otra modalidad pertenece a métodos para tratar neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda (monocítica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocítica y promielocítica), leucemia de célula-t aguda, carcinoma de célula basal, carcinoma de ducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de seno, carcinoma broncogénico, cáncer cervical, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica (granulocítica), leucemia mielagenosa crónica, cáncer de colon, cáncer colorectal, cráneofaringioma, cistadenocarcinoma, linfoma de célula B grande difusa, cambios de disproliferación (displasias y metaplasias), carcinoma embrional, cáncer endometrial, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cáncer esofageal, cáncer de seno positivo de receptor de estrógenos, trombocitopenea esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer testicular de célula germinal, glioma, enfermedad de cadena pesada, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a hormonas, leiomiosarcoma, liposarcoma, cáncer de pulmón, linfagioendoteliosarcoma , linfangiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (de Hodgkin y no Hodgkin), malignidades y trastornos hiperproliferativos de la vejiga, seno, colon, pulmón, ovarios, páncreas, próstata, piel y útero, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, leucemia, linfoma, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mielogenosa, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, cáncer de pulmón de célula no pequeña, oligodendroglioma, cáncer oral, sarcoma osteogénico, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata, cáncer rectal, carcinoma de célula renal, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glándula sebácea, seminoma, cáncer de piel, carcinoma de pulmón de célula pequeña, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de estómago, carcinoma de célula escamosa, sinovioma, carcinoma de glándula salival, cáncer de tiroides, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores testiculares, cáncer uterino y tumor de Wilm en un mamífero, en donde los métodos comprenden administrar al mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de A-(4-{4-amino-7-[1 -(2-hidrox¡-2-metilpropil]-1 H-pirazol-4-¡l]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-fenil]-A/'-(4-metoxifenil)urea, solo o en combinación con radioterapia.

Otra modalidad pertenece a métodos para tratar neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda (monocítica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocítica y promielocítica), leucemia de célula-t aguda, carcinoma de célula basal, carcinoma de ducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de seno, carcinoma broncogénico, cáncer cervical, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica (granulocítica), leucemia mielagenosa crónica, cáncer de colon, cáncer colorectal, cráneofaringioma, cistadenocarcinoma, linfoma de célula B grande difusa, cambios de disproliferación (displasias y metaplasias), carcinoma embrional, cáncer endometrial, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cáncer esofageal, cáncer de seno positivo de receptor de estrógenos, trombocitopenea esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer testicular de célula germinal, glioma, enfermedad de cadena pesada, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a hormonas, leiomiosarcoma, liposarcoma, cáncer de pulmón, linfagioendoteliosarcoma , linfangiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (de Hodgkin y no Hodgkin), malignidades y trastornos hiperproliferativos de la vejiga, seno, colon, pulmón, ovarios, páncreas, próstata, piel y útero, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, leucemia, linfoma, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mielogenosa, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, cáncer de pulmón de célula no pequeña, oligodendroglioma, cáncer oral, sarcoma osteogénico, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata, cáncer rectal, carcinoma de célula renal, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glándula sebácea, seminoma, cáncer de piel, carcinoma de pulmón de célula pequeña, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de estómago, carcinoma de célula escamosa, sinovioma, carcinoma de glándula salival, cáncer de tiroides, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores testiculares, cáncer uterino y tumor de Wilm en un mamífero, en donde los métodos comprenden administrar al mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de A/-[4-(4-amino-7-{1 -[(2S)-2, 3-dihidroxipropil]-1H-pirazol-4-il}-tieno[3,2-c]pir¡din-3-¡l)fenil]-A/'-(4-metoxifenil)urea, solo o en combinación con radioterapia.

Otra modalidad pertenece a composiciones que comprenden un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.

Otra modalidad pertenece a composiciones que comprenden un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de W-(4-{4-am¡no-7-[1 -(2-hidroxietil)-1 /--pirazol-4-¡l]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-A '-(3-fluorofenil)urea, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.

Otra modalidad pertenece a composiciones que comprenden un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de A-(4-{4-amino-7-[1 - (2- h id rox i et i I )- 1 H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-/V'-[4-(difluorometoxi)fenil]urea, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.

Otra modalidad pertenece a composiciones que comprenden un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de A/-[4-(4-amino-7-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]-1/-/-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil)-/V'-[3-(metoxifenil)urea, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.

Otra modalidad pertenece a composiciones que comprenden un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de A/-(4-{4-amino-7-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil)-A/'-(4-metoxifenil)urea, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.

Otra modalidad pertenece a composiciones que comprende un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de una /V-[4-(4-amino-7-{1 -[(2S)-2,3-dlhidroxipropil]-1 H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-/V'-(4-metoxifenil)urea, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.

Aún otra modalidad pertenece a métodos para tratar enfermedades que implican transmisión, sobre-expresión y desactivación de cinasas en un mamífero, en donde los métodos comprenden administrar al mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional solo o en combinación con radioterapia.

Aún otra modalidad pertenece a métodos para tratar enfermedades que implican transmisión, sobre-expresión y desactivación de cinasas en un mamífero, en donde los métodos comprenden administrar al mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de W-(4-{4-amino-7-[1 -(2-hid roxietil)-1 H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-A/'-(3-fluorofenil)urea, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional solo o en combinación con radioterapia.

Aún otra modalidad pertenece a métodos para tratar enfermedades que implican la transmisión, sobre-expresión y desactivación de cinasas en un mamífero, en donde los métodos comprenden administrar al mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de A/-(4-{4-amino-7-[1 -(2-hid roxietil)-1 H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-A/'-[4-(difluorometoxi)fenil]urea, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional solo o en combinación con radioterapia.

Aún otra modalidad pertenece a métodos para tratar enfermedades que implican la transmisión, sobre-expresión y desactivación de cinasas en un mamífero, en donde los métodos comprenden administrar al mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de A-[4-(4-amino-7-{1 -[(2S)-2-hidroxipropil]-1/-/-pirazol-4-il}tieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-A/'-(3-metilfenil)urea, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional solo o en combinación con radioterapia.

Aún otra modalidad pertenece a métodos para tratar enfermedades que implican la transmisión, sobre-expresión y desactivación de cinasas en un mamífero, en donde los métodos comprenden administrar al mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de A/-(4-{4-amino-7-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-/\ '-(4-metoxifenil)urea, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional solo o en combinación con radioterapia.

Aún otra modalidad pertenece a métodos para tratar enfermedades que implican la transmisión, sobre-expresión y desactivación de cinasas en un mamífero, en donde los métodos comprenden administrar al mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de /V-[4-(4-amino-7-{1 -[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-1H-p¡razol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-A/'-(4-metoxifenil)urea, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional solo o en combinación con radioterapia.

Otra modalidad pertenece a métodos para tratar cáncer pediátrico o neoplasma tal como rabdomiosarcoma embrional, leucemia linfoblástica aguda pediátrica, leucemia mielogenosa aguda pediátrica, rabdomiosarcoma alveolar pediátrico, ependimoma anaplástico pediátrico, linfoma de célula grande anaplástico pediátrico, meduloblastoma anaplástico pediátrico, tumor teratoid/rabdoide atípico pediátrico de sistema nervioso central, leucemia aguda bifenotípica pediátrica, linfoma de Burkitts pediátrico, cánceres pediátrico de la familia de tumores de Ewing tal como tumores neu roectodermales primitivos, tumor de Wilm anaplástico difuso pediátrico, tumor de Wilm de histología favorable pediátrico, glioblastoma pediátrico, meduloblastoma pediátrico, neuroblastoma pediátrico, mielocitomatosis derivada de neuroblastoma pediátrico, cánceres pre-célula-B pediátrico (tal como leucemia), psteosarcoma pediátrico, tumor de riñon rabdoide pediátrico, rabdomiosarcoma pediátrico, y cánceres de célula T pediátrico tal como linfoma y cáncer de piel, en donde los métodos comprenden administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, solo 0 en combinación con radioterapia.

Otra modalidad pertenece a métodos para tratar cáncer pediátrico o neoplasma tal como rabdomiosarcoma embrional, leucemia linfoblástica aguda pediátrica, leucemia mielogenosa aguda pediátrica, rabdomiosarcoma alveolar pediátrico, ependimoma anaplástico pediátrico, linfoma de célula grande anaplástico pediátrico, meduloblastoma anaplástico pediátrico, tumor teratoid/rabdoide atípico pediátrico de sistema nervioso central, leucemia aguda bifenotípica pediátrica, linfoma de Burkitts pediátrico, cánceres pediátrico de la familia de tumores de Ewing tal como tumores neuroectodermales primitivos, tumor de Wilm anaplástico difuso pediátrico, tumor de Wilm de histología favorable pediátrico, glioblastoma pediátrico, meduloblastoma pediátrico, neuroblastoma pediátrico, mielocitomatosis derivada de neuroblastoma pediátrico, cánceres pre-célula-B pediátrico (tal como leucemia), psteosarcoma pediátrico, tumor de riñon rabdoide pediátrico, rabdomiosarcoma pediátrico, y cánceres de célula T pediátricos tal como linfoma y cáncer de piel, en donde los métodos comprenden administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de /V-(4-{4-amino-7-[1 -(2-hidroxietil)- 1 --pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-/S'-(3-fluorofenil)urea solo o en combinación con radioterapia.

Otra modalidad pertenece a métodos para tratar cáncer pediátrico o neoplasma tal como rabdomiosarcoma embrional, leucemia linfoblástica aguda pediátrica, leucemia mielogenosa aguda pediátrica, rabdomiosarcoma alveolar pediátrico, ependimoma anaplástico pediátrico, linfoma de célula grande anaplástico pediátrico, meduloblastoma anaplástico pediátrico, tumor teratoid/rabdoide atípico pediátrico de sistema nervioso central, leucemia aguda bifenotípica pediátrica, linfoma de Burkitts pediátrico, cánceres pediátrico de la familia de tumores de Ewing tal como tumores neuroectodermales primitivos, tumor de Wilm anaplástico difuso pediátrico, tumor de Wilm de histología favorable pediátrico, glioblastoma pediátrico, meduloblastoma pediátrico, neuroblastoma pediátrico, mielocitomatosis derivada de neuroblastoma pediátrico, cánceres pre-célula-B pediátrico (tal como leucemia), psteosarcoma pediátrico, tumor de riñon rabdoide pediátrico, rabdomiosarcoma pediátrico, y cánceres de célula T pediátrico tal como linfoma y cáncer de piel, en donde los métodos comprenden administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de A/-(4-{4-amino-7-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-/V'-(4-(difluorometoxi)fenil]urea, solo o en combinación con radioterapia.

Otra modalidad pertenece a métodos para tratar cáncer pediátrico o neoplasma tal como rabdomiosarcoma embrional, leucemia linfoblástica aguda pediátrica, leucemia mielogenosa aguda pediátrica, rabdomiosarcoma alveolar pediátrico, ependimoma anaplástico pediátrico, linfoma de célula grande anaplástico pediátrico, meduloblastoma anaplástico pediátrico, tumor teratoid/rabdoide atípico pediátrico de sistema nervioso central, leucemia aguda bifenotípica pediátrica, linfoma de Burkitts pediátrico, cánceres pediátrico de la familia de tumores de Ewing tal como tumores neu roectodermales primitivos, tumor de Wilm anaplástico difuso pediátrico, tumor de Wilm de histología favorable pediátrico, glioblastoma pediátrico, meduloblastoma pediátrico, neuroblastoma pediátrico, mielocitomatosis derivada de neuroblastoma pediátrico, cánceres pre-célula-B pediátrico (tal como leucemia), psteosarcoma pediátrico, tumor de riñon rabdoide pediátrico, rabdomiosarcoma pediátrico, y cánceres de célula T pediátrico tal como linfoma y cáncer de piel, en donde los métodos comprenden administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de A/-[4-(4-amino-7-{1 -[(2S)-2-hidroxipropil]-1 H-pirazol -4-il] tieno [ 3 , 2-c] pi ri d i ?-3-i I )fen i I] -?'-( 3-metilfenil)urea, solo o en combinación con radioterapia.

Otra modalidad pertenece a métodos para tratar cáncer pediátrico o neoplasma tal como rabdomiosarcoma embrional, leucemia linfoblástica aguda pediátrica, leucemia mielogenosa aguda pediátrica, rabdomiosarcoma alveolar pediátrico, ependimoma anaplástico pediátrico, linfoma de célula grande anaplástico pediátrico, meduloblastoma anaplástico pediátrico, tumor teratoid/rabdoide atípico pediátrico de sistema nervioso central, leucemia aguda bifenotípica pediátrica, linfoma de Burkitts pediátrico, cánceres pediátrico de la familia de tumores de Ewing tal como tumores neuroectodermales primitivos, tumor de Wilm anaplástico difuso pediátrico, tumor de Wilm de histología favorable pediátrico, glioblastoma pediátrico, meduloblastoma pediátrico, neuroblastoma pediátrico, mielocitomatosis derivada de neuroblastoma pediátrico, cánceres pre-célula-B pediátrico (tal como leucemia), psteosarcoma pediátrico, tumor de riñon rabdoide pediátrico, rabdomiosarcoma pediátrico, y cánceres de célula T pediátrico tal como linfoma y cáncer de piel, en donde los métodos comprenden administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de A/-(4-{4-amino-7-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H- p i razo I -4- i I ] t i e n o [ 3 , 2-c] p i ri d i n-3- i I )f e n i ?]-?'-(4-metoxifenil)urea, solo o en combinación con radioterapia.

Otra modalidad pertenece a métodos para tratar cáncer pediátrico o neoplasma tal como rabdomiosarcoma embrional, leucemia linfoblástica aguda pediátrica, leucemia mielogenosa aguda pediátrica, rabdomiosarcoma alveolar pediátrico, ependimoma anaplástico pediátrico, linfoma de célula grande anaplástico pediátrico, meduloblastoma anaplástico pediátrico, tumor teratoid/rabdoide atípico pediátrico de sistema nervioso central, leucemia aguda bifenotípica pediátrica, linfoma de Bu rkitts pediátrico, cánceres pediátrico de la familia de tumores de Ewing tal como tumores neuroectodermales primitivos, tumor de Wilm anaplástico difuso pediátrico, tumor de Wilm de histología favorable pediátrico, glioblastoma pediátrico, meduloblastoma pediátrico, neuroblastoma pediátrico, mielocitomatosis derivada de neuroblastoma pediátrico, cánceres pre-célula-B pediátrico (tal como leucemia), psteosarcoma pediátrico, tumor de riñon rabdoide pediátrico, rabdomiosarcoma pediátrico, y cánceres de célula T pediátrico tal como linfoma y cáncer de piel, en donde los métodos comprenden administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de /V-[4-(4-amino-7-{1 -[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-1/-/-pirazol-4-il}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-fenil]-/V'-(4-metoxifenil)urea, solo o en combinación con radioterapia.

Aún otra modalidad pertenece a los compuestos A/-(4-{4-amino-7-[1 - ( 2 - h i d r ox i et i I )- 1 H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea; W-(4-{4-amino-7-[1 -(2-h i d roxi et i I )- 1 H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c|piridin-3-il}fenil)-A/'-[4-(difluorometoxi)fenil]urea; /V-[4-(4-amino-7-{1 -[(2S)-2-hidroxipropil]-1 H-pirazol-4-il}tieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-A/'-(3-metilfenil)urea; /V-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-/V'-(4-metoxifeníl)urea; y A/-[4-(4-amino-7-{1 -[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-1 H-pirazol-4-il}tieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-A/'-(4-metoxifenil)urea y sales terapéuticamente aceptables de los mismos.

Aún otra modalidad pertenece a A/-(4-{4-amino-7-[1 -(2-h ¡droxieti I )- 1 H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil]-/V'-(3-fluorofenil)urea.

Aún otra modalidad pertenece a A-(4-{4-amino-7-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-A/'-(4-(difluorometoxi)fenil]urea.

Aún otra modalidad pertenece a A/-[4-(4-amino-7-{1 -[(2S)-2-hidrox¡propil]-1 --pirazol-4-il}tieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-/V'-(3-metilfenil)urea.

Aún otra modalidad pertenece a N-(4-{4-amino-7-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3.2-c]piridin-3-il}fenil)-A/'-(4-metoxifenil)urea.

Aún otra modalidad pertenece a A/-[4-(4-amino-7-{1 -[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-1H-pirazol-4-il}tieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-A/'-(4-metoxifenil)urea.

Aún otra modalidad pertenece a un compuesto de la fórmula I, y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, ésteres, amidas, sales de profármacos, sales de ésteres, y sales de amidas de los mismos.

Aún otra modalidad pertenece a A/-(4-{4-amino-7-[1 -(2-h ¡droxieti l)-1 H-pirazol-4-il] tieno[3,2-c]pirid¡n-3-il}fenil)-A/'-(3-fluorofenil)urea, y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, ésteres, amidas, sales de profármacos, sales de ésteres, y sales de amidas de los mismos.

Aún otra modalidad pertenece a A/-(4-{4-am¡no-7-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]tieno[3, 2-c] pi rid i ?-3-i l}fenil )-A/'-[4-(difluorometox¡)fenil]urea, y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, ésteres, amidas, sales de profármacos, sales de ésteres, y sales de amidas de los mismos.

Aún otra modalidad pertenece a A/-[4-(4-amino-7-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]-1H-pirazol-4-il}tieno|3,2-c]piridin-3-il)fenil]-A/'-(3-metilfenil)urea, y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, ésteres, amidas, sales de profármacos, sales de ésteres, y sales de amidas de los mismos.

Aún otra modalidad pertenece a A/-(4-{4-amino-7-[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H- pira zol-4-il]tieno[3, 2-c] piridin-3-il}fenil)-/\/'-(4-metoxifenil)urea, y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, ésteres, amidas, sales de profármacos, sales de ésteres, y sales de amidas de los mismos.

Aún otra modalidad pertenece a /V-[4-(4-amino-7-{1-[(2S)-2,3-dihidroxiprop¡l]-1H-pirazol-4-il}tieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-/v"-(4-metoxifenil)urea, y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, ésteres, amidas, sales de profármacos, sales de ésteres, y sales de amidas de los mismos.

Descripción Detallada de la Invención Varias porciones de los compuestos de la presente invención se representan mediante identificadores (letras mayúsculas con subíndices numéricos y/o alfabéticos) y se pueden representar en forma específica.

Esto significa que quedará entendido que se mantienen valencias adecuadas para todas las partes y combinaciones de las mismas, y que se unen las porciones monovalentes que tienen más de un átomo a través de sus extremos izquierdos.

También significa que quedará entendido que una modalidad específica de una porción variable puede ser la misma o diferente a otra modalidad específica que tiene el mismo identificador.

El término "alcoxi", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo alquilo adherido a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno.

El término "alquilo", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo derivado de un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que contiene de uno a diez átomos de carbono.

Los términos "halo" y "halógeno", tal como se utiliza en la presente invención, se refieren a F, Cl, Br, o I.

El término "haloalcoxi", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo haloalquilo adherido a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno.

El término "haloalquilo," tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, sustituido con al menos un halógeno, tal como se define en la presente invención.

El término "hidroxi," tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo -OH.

El término "hidroxialquilo," tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo hidroxi.

El término "KDR", significa un receptor de dominio de inserto de cinasa (una cinasa de tirosina de receptor tipo III) y también es conocida como FLK1, VEGFR, VEGFR2, y CD309.

El término "VEGFR" significa el receptor de factor de crecimiento endotelial vascular.

El término "PDGFR", significa al receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas.

Los compuestos de la presente invención, pueden contener átomos de carbono sustituidos en forma simétrica, en la configuración R o S, en donde los términos "R" y "S" son tal como se define en la Publicación Puré Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen átomos de carbono sustituidos en forma simétrica con cantidades iguales de configuraciones R y S, son racémicos en dichos átomos. Los átomos que tienen un exceso de una configuración con respecto a otra, se les asigna a la configuración en exceso, preferentemente un exceso de aproximadamente 85% a 90%, más preferentemente un exceso de aproximadamente 95% a 99%, y aún más preferentemente un exceso mayor a aproximadamente 99%. Por consiguiente, la presente invención pretende abarcar mezclas racémicas y diastereoisómeros relativos y absolutos de los compuestos de los mismos.

Los compuestos de la presente invención también pueden contener enlaces dobles de carbono-carbono o enlaces dobles de carbono-nitrógeno en la configuración E o Z, en donde el término "E", representa sustituyentes de orden mayor en lados opuestos del enlace doble de carbono-carbono y, el término "Z" representa sustituyentes de orden superior en el mismo lado del enlace doble de carbono-carbono o carbono-nitrógeno tal como se determina a través de las Reglas de Prioridad de Cahn-Ingold-Prelog. Los compuestos de la presente invención también existen como una mezcla de isómeros de "E" y "Z".

Los compuestos de la presente invención también pueden existir como tautómeros o mezclas en equilibrio de los mismos, en donde un protón de un compuesto cambia de un. átomo a otro. Los ejemplos de tautómeros incluyen, pero no se limitan a ceto-enol, fenol-ceto, oxima-nitroso, nitro-ácido, imina-enamina y similares.

Los compuestos de la presente invención que contienen porciones NH, C(0)OH, OH o SH pueden tener unidas a los mismos porciones que forman profármacos. Las porciones que forman profármacos se elimina mediante procesos metabólicos y liberan los compuestos que tienen el NH, C(0)OH, OH o SH liberado en in vivo. Los profármacos son útiles para ajustar las propiedades farmacocinéticas de los compuestos tales como solubilidad y/o hidrofobicidad, absorción en el tracto gastrointestinal, biodisponibilidad, penetración en tejido y rango de despeje.

Los metabolitos de los compuestos de la presente invención producidos a través de procesos metabólicos in vitro 0 in vivo, también pueden tener utilidad para tratar enfermedades asociadas con la sobre-expresión o desactivación de cinasas de proteína.

Ciertos compuestos precursores que pueden ser metabolizados in vitro o in vivo para formar compuestos de la presente invención, también pueden tener utilidad para tratar enfermedades asociadas con la sobre-expresión o desactivación de cinasas de proteína.

Los compuestos de la presente invención, pueden existir como sales de adición de ácido, sales de adición básica o zwiteriones. Las sales de los compuestos que tienen la fórmula 1 se preparan durante su aislamiento o después de su purificación. Las sales de adición de ácido son las que se derivan de la reacción de un compuesto de la presente invención con ácido. Por consiguiente, las sales incluyendo sales de acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, butirato, camforato, camforsulfonato, digluconato, formato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodihidrato, lactobionato, lactato, maleato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacético, trifluoroacético, para-toluenosulfonato y undecanoato, de los compuestos de la presente invención, significa que están comprendidas en la misma. Las sales de adición base de los compuestos, son las derivadas de la reacción de los compuestos de la presente invención con el bicarbonato, carbonato, hidróxido o fosfato de cationes tales como litio, sodio, potasio, calcio y magnesio.

Los compuestos que tienen la fórmula I se pueden administrar, por ejemplo, en forma bucal, oftálmica, oral, osmótica, parenteral (intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, intravenosa, subcutánea), rectal, tópica, transdérmica, vaginal, e intra-arterial, así como mediante inyección intra-articular, infusión y colocación en el cuerpo, tal como por ejemplo, la vasculatura.

Las cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto que tiene la fórmula I, dependen del receptor del tratamiento, enfermedad tratada y severidad de la misma, composición de la que está comprendido, tiempo de administración, ruta de administración, duración de tratamiento, potencia, rango de despeje y si el fármaco es o no administrado en conjunto. La cantidad de compuesto que tiene la fórmula I utilizada para elaborar una composición que será administrada diariamente a un paciente en una dosis simple o en dosis divididas, es de aproximadamente 0.03 hasta aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis simple contienen estas cantidades o una combinación de submúltiplos de las mismas.

Los compuestos que tienen la fórmula I se pueden administrar con o sin un excipiente. Los excipientes, incluyen pero no se limitan a encapsuladores y aditivos tales como aceleradores de absorción, antioxidantes, enlazadores, amortiguadores, agentes de recubrimiento, agentes de coloración, diluyentes, agentes de desintegración, emulsificantes, extensores, rellenadores, agentes de saborización, humectantes, lubricantes, perfumes, conservadores, propulsores, agentes de liberación, agentes de esterilización, edulcorantes, solubilizadores, agentes de humectación, mezclas de los mismos y similares.

Los excipientes para preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula I que serán administrados en forma oral, incluyen pero no se limitan a agar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, 1 ,3-butilenglicol, carbomeros, aceite de castor, celulosa, acetato de celulosa, mantequilla de cocoa, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, crospovidona, diglicéridos, etanol, etilcelulosa, laureato de etilo, oleato de etilo, ésteres de ácido graso, gelatina, aceite de germinado, glucosa, glicerol, aceite de nuez, hidroxipropilmetilcelulosa, isopropanol, solución salina isotónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monoglicéridos, aceite de oliva, aceite de coco, sales de fosfato de potasio, almidón de papa, povidona, propilenglicol, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, carboximetilcelulosa de sodio, sales de fosfato de sodio, sulfato laurilo de sodio, sorbitol de sodio, aceite de frijol soya, ácidos esteáricos, fumarato de estearilo, sacarosa, tensoactivos, talco, tragacanto, alcohol tetrahidrofurfurílico, triglicéridos, agua, mezclas de los mismos y similares. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tienen la fórmula I que será administrada en forma oftálmica, u oral incluyen, pero no se limitan a 1 ,3-butilenglicol, aceite de castor, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, éteres de ácido graso de sorbitano, aceite germinado, aceite de nuez, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, polietilenglicoles, propilenglicol, aceite de ajonjolí, agua, mezclas de los mismos y similares. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula I que serán administrados en forma osmótica, incluyen pero no se limitan a, clorofluorohidrocarburos, etanol, agua, mezclas de los mismos y similares. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula I, que será administrado en forma parenteral, incluyen pero no se limita a, 1 ,3-butanediol, aceite de castor, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, dextrosa, aceite de germinado, aceite de nuez, liposomas, ácido oleico, aceite de oliva, aceite de coco, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de frijol soya, U.S.P., o una solución de cloruro de sodio isotónica, agua, mezclas de los mismos y similares. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula I que serán administradas en forma rectal o vaginal, incluyen pero no se limitan a, mantequilla de cocoa, polietilenglicol , cera, mezclas de los mismos y similares.

Los compuestos que tienen la fórmula I se espera que sean útiles cuando se utilizan con agentes de alquilación, inhibidores de angiogénesis, anticuerpos, antimetabolitos, antimitóticos, anti-proliferativos, inhibidores de cinasa aurora, otros promotores de apoptosis (por ejemplo, Bcl-xL, Bcl-w y Bfl-1) inhibidores, inhibidores de cinasa Bcr-Ab1, anticuerpos BiTE (Engager de célula T bi-específico) modificadores de respuesta biológica, inhibidores de cinasa dependientes de ciclina, inhibidores de ciclo celular, inhibidores de ciclooxigenasa-2, DVD, inhibidores de receptor homólogo de oncógeno viral de leucemia (ErbB2) inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores de proteína de impacto de calor (IISP)-90, inhibidores de desacetilasa de histona (HDAC), terapias hormonales, inmunológicos, inhibidores de antibióticos que intercalan las proteínas de apoptosis (IAP), inhibidores de cinasa objetivo, mamífero de inhibidores de rapamicina, inhibidores de cinasa, regulados con señal extracelular activada por mitógeno de microARN, proteínas de enlace multivalente, fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs), inhibidores de poli ADP (difosfato de adenosina) polimerasa de ribosa (PARP), quimioterapéuticos de platino, inhibidores de cinasa tipo polo ( P I k ) , inhibidores de proteosoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inhibidores de cinasa de tirosina de receptor, alcaloides de plantas, retinoides/deltoides, ácidos ribonucleicos inhibidores pequeños (siARN), inhibidores de topoisomerasa combinaciones de los mismos y similares.

Un anticuerpo BiTE es un anticuerpo bi-específ ico que dirige las células-T para unir células de cáncer mediante el enlace simultáneo de dos células. Las células T posteriormente atacan la célula de cáncer objetivo. Los anticuerpos BiTE de ejemplo incluyen adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) y similares.

Los SiARN son moléculas que tienen bases de ARN endógenas o nucleótidos químicamente modificados. Las modificaciones no deben abolir la actividad celular, sino más bien impartir estabilidad incrementada y/o potencia celular incrementada. Los ejemplos de modificaciones químicas incluyen grupos de fosforotioato, 2'-desoxinucleótido, ribonucleótidos que contienen 2'-OCH3, 2'-F-ribonucleótidos, ribonucleótidos de 2'-metoxietilo o una combinación de los mismos. El siARN puede tener diversas longitudes (10-200 bps) y estructuras (horquillas, hebras simples/dobles, protuberancias, muescas/comisuras, desacoplamientos) y ser procesados en la célula para proporcionar una silenciación del gen activo. En ciertas modalidades, un siARN de hebra doble (dsARN) puede tener el mismo número de nucleótidos en cada hebra (extremos romos) o extremos asimétricos (salientes). El saliente de 1 a 2 nucleótidos puede estar presente en la hebra sentido y/o anti-sentido, así como presentes en los extremos 5'-y/o 3'- de una hebra determinada.

Las proteínas de enlace multivalentes son proteínas de enlace que comprenden dos o más sitios de enlace de antígeno. La proteína de enlace multivalente se construye preferentemente para tener tres o más sitios de enlace de antígenos y generalmente no es un anticuerpo que ocurre en forma natural. El término "proteína de enlace multiespecífico" significa una proteína de enlace con la capacidad de enlazar dos o más objetivos relacionados o no relacionados. Las proteínas de enlace de dominio variable dual (DVD), son proteínas de enlace tetravalente o multivalente que enlazan proteínas que comprenden dos o más sitios de enlace de antígeno. Dichos DVDs pueden ser monoespecíficos, es decir, tener la capacidad de enlazar a un antígeno, o muítiespecíficos, es decir, tener la capacidad de enlazar a dos o más antígenos. Las proteínas de enlace DVD que comprenden dos polipéptidos DVD de cadena pesada y dos polipéptidos DVD de cadena ligera, son referidos como DVD Ig. Cada mitad de un DVD Ig comprende un polipéptido DVD de cadena pesada, un polipéptido DVD de cadena ligera, y dos sitios de enlace de antígeno. Cada sitio de enlace comprende un dominio variable de cadena pesada y un dominio variable de cadena ligera con un total de 6 CDRs implicados en el enlace de antígeno por sitio de enlace de antígeno.

Los agentes de alquilación incluyen altrelamina, AMD-473, AP-5280, apaziquona, bendamustina, brostalicina, busulfan, carboquona, carmuslina (BCNU), clorambucilo, CLORETAZINE® (laromustina, VNP 40101M), ciclofosfamida, decarbacina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, Jomustina (CCNU), mefosf amida , melfalan, mitobronitol , mitolactol, nimustina, N-óxido de mostaza de nitrógeno, ranimustina, temozolomida , tiotepa, TREANDA (bendamustina), treosulfan, rofosfamida y similares.

Los inhibidores de angiogenésis incluyen inhibidores de cinasa de tirosina de receptor específico endotelial (Tie-2), inhibidores de receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidores de receptor de factor-2 de crecimiento de insulina (TGFR-2), inhibidores de metaloproteinasa-2 de matriz (MMP-2), inhibidores de metaloproteinasa-9 de matriz (MMP-9), inhibidores de receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), análogos de trombospondina, inhibidores de cinasa de tirosina de receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y similares.

Los antimetabolitos incluyen ALIMTA® (disodio de metrexed, LY231514, MTA), 5-azacitidina, XELODA® (capecitabina), carmofur, LEUSTAT® (cladribina), clofarabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, arabinoide de citosina, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-etinil-1- -D-ribofuranosilimidazol-4-carboxamida), enocitabina, etinilcitidina, fludarabina, 5-fluorouracil solo o en combinación con leucovorin, GEMZAR® (gemcitabina), hidroxiurea, ALKERAN® (melfalan), mercaptopurina, ribosida de 6-mercaptopurina, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, Ribavirina, triapina, tri metrexato, S-1, tiazofurina, tegafur, TS-1, vidarabina, UFT y similares.

Los inhibidores de cinasa Aurora incluyen AZD-1152, MLN-8054, VX-680 y similares.

Los inhibidores de proteína Bcl-2 incluyen AT-101 ((- )gossipol), GENASENSE® (G3139 o oblimersen (oligonucleótido antisentido de dirección Bcl-2)), IPI-194, IPT-565, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fen¡lsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)- 5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1 R)-3-(morfolin-4-il)-1 -((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- ((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida (ABT-263), GX-070 (obatoclax) y similares.

Los inhibidores de cinasa Bcr-Ab1 incluyen DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (imatinib) y similares.

Los inhibidores CDK incluyen AZD-5438, BMI-1040, BMS- 032, RMS-387, CVT-2584, f lavopiridol , GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709 y similares.

Los inhibidores COX-2 incluyen ABT-963, ARCOXIA® (etoricoxib), BEXTRA® (valdecoxib), BMS347070, CELEBREX® (celceoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, DERAMAXX® (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1 -(4-sulfamoilfenil-1 H-pirrol), MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474.T- 25614, VIOXX® (rofecoxib) y similares.

Los inhibidores EGFR incluyen ABX-EGF, inmunoliposomas anti-EGFR, vacuna EGF, EMD-7200, ERBITUX® (cetuximab), HR3, anticuerpos IgA, IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib o OSI-774), TP-38, proteína de fusión EGFR, TYKERB® (lapatinib) y similares.

Los inhibidores ErbB2 incluyen CP-724-714, CI-1033 (canertinib), HERCEPTIN® (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (vacuna HER2), APC-8024 (vacuna HER-2), anticuerpo biespecífico anti-HER/2neu, B7.her21gG3, anticuerpos biespecíficos trifuncionales AS HER2, m AB AR-209, m AB 2B-1 y similares.

Los inhibidores de desacetilasa de histona incluyen depsipéptido, LAQ-824, MS-275, trapoxin, ácido hidroxámico de suberoilanilida (SAHA), TSA, ácido valproico y similares.

Los inhibidores HSP-90 incluyen 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicin, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (anticuerpo recombinante humano para HSP-90), NCS-683664, PU24FCI, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090 VER49009 y similares.

Los inhibidores de proteínas de apoptosis incluyen ApoMab (un anticuerpo monoclonal lgG1 madurado por afinidad completamente humana), anticuerpos que dirigen TRAIL o receptores de mortalidad (por ejemplo, agonistas de receptor pro-apoptótico DR4 y DR5), conatumumab, ETR2-ST01, GDC0145, (lexatumumab), HGS- 029, LBY-135, PRO-1762 y tratuzumab.

Los inhibidores MEK incluyen ARRY-142886, ARRY- 438162 PD-325901, PD-98059 y similares.

Los inhibidores mTOR incluyen AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus y similares.

Los fármacos anti-inflamatorios no esteroidales incluyen AMIGESIC® (salsalato), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofeno), ORUDIS® (ketoprofeno), RELAFEN (nabumetona), FELDENE® (piroxicam), crema de ¡buprofeno, ALEVE®* (naproxeno), y NAPROSYN® (naproxeno), VOLTAREN® (diclofenaco), INDOCIN® (indometacina), CLINORIL® (sulindaco), TOLECTIN® (tolmetin), LODINE® (etodolaco), TORADOL® (ketorolaco), DAYPRO® (oxaprozina) y similares.

Los inhibidores PDGFR incluyen C-451, CP-673, CP-868596 y similares.

Los quimioterapéuticos de platino incluyen cisplatin, ELOXATIN® (oxaliplatin) eptaplatin, lobaplatin, nedaplatin, PARAPLATIN® (carboplatin), satraplatin y similares.

Los inhibidores de cinasa tipo polo incluyen BI-2536 y similares.

Los análogos de trombospondina incluyen ABT-510, ABT-567, TSP-1 y similares.

Los inhibidores VEGFR incluyen AVASTIN® (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZY E™ (una ribosima que inhibe la angiogénesis (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) y Chiron, (Emeryville, CA)), axitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEM (pegaptamib), NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU-11248), VEGF trap, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474) y similares.

Los antibióticos incluyen antibióticos de intercalado aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, adriamicina, BLENOXANE (bleomicina), daunorubicina, CAELYX® o MYOCET® (doxorubicina liposomal), elsamitrucina, epirbucina, glarbuicina, ZAVEDOS® (idarubicina), mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarubicina, rebeccamicina, estimalamer, estreptozocina, VALSTAR® (valrubicina), zinostatina y similares.

Los inhibidores de topoisomerasa incluyen aclarubicina, 9-aminocamptotecina, amonafide, amsacrina, becatecarina, belotecan, BN-80915, CAM PTOSAR® (clorhidrato de irinotecan), camptotecina, CARDIOXANE® (dexrazoxina), diflomotecan , edotecarin, ELLENCE® o PHARMORUBICIN® (epirubicina), etopósida, exatecan, 10-hidroxicamptotecina, gimatecan, lurtotecan, mitoxantrona , oratecina, pirarbucina, pixantrona, rubitecan, sobuzoxano, SN-38, taflupósida, topotecan y similares.

Los anticuerpos incluyen AVASTIN® (bevacizumab), anticuerpos específicos CD40, chTNT-1/?, denosumab, ERBITUX® (cetuximab), HUMAX-CD4® (zanolimumab), anticuerpos específicos IGF1R, lintuzumab, PANOREX® (edrecolomab), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (rituximab), ticilimumab, trastuzimab y similares.

Las terapias de hormonales incluyen ARIMIDEX® (anastrozol), AROMASIN® (exemestano), arzoxifeno, CASODEX® (bicalutamida), CETROTIDE® (cetrorelix), degarelix, deslorelina, DESOPAN® (trilostano), dexametasona, DROGENIL® (flutamida), EVISTA® (raloxifeno), AFEMA™ (fedrozol), FARESTO N (toremifeno), FASLODEX® (fulvestrant), FEMARA® (letrozol), formestano, glucocorticoides, HECTOROL® (doxercalciferol), RENAGEL® (carbonato de sevelamer), lasofoxifeno, acetato de leuprolida, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifepristona), NILANDRON™ (nilutamida), NOLVADEX® (citrato de tamoxifen), PLENAXIS™ (abarelix), prednisona, PROPECIA® (finasterida), rilostano, SUPREFACT® (buserelin), TRELSTAR® (hormona de liberación de hormona de luteinización (LHRH)), VANTAS® (implante de Histrelin), VETORYL® (trilostano o modrastano), ZOLADEX® (fosrelina, goserelina) y similares.

Los deltoides y retinoides incluyen seocalcitoi (EB1089, CB1093), lexacalcitrol (KH1060), fenretinida, PAN RETI N® (aliretinoin), ATRAGEN® (tretinoina liposomal), TARGRETIN® (bexaloreno), LGD-1550 y similares.

Los inhibidores PARP incluyen ABT-888, olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 y similares.

Los alcaloides de plantas, incluyen pero no se limitan a, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina y similares.

Los inhibidores de proteosoma incluyen VELCADE® (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 y similares.

Los ejemplos inmunológicos incluyen interferonas y otros agentes que aumentan la inmunidad. Los interferonas incluyen interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, ¡nterferón gámma-1a, ACTIMMUNE (interferón gamma-Ib), o ¡nterferón gamma-n1, combinaciones de los mismos y similares. Otros agentes incluyen ALFAFERONE® (IFN-a), BAM-002 (glutationa oxidada), BEROMUN® (tasonermin), BEXXAR® (tositumomab), CAMPATH® (alemtuzumab), CTLA4 (antígeno 4 de linfocitos citotóxicos), decarbazina, denileucina, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinan, interferón alfa de leucocito, imiquimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), vacuna de melanoma, mitumomab, molgramostim, MYLOTARG™ (gemtuzumab ozogamicin), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomab), pemtumomab (Y-mullMFG1 ), PROVENGE® (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilan, teceleucina, THERACYS® (Bacillus Calmette-Gucrin), ubenimex, VIRULIZIN® (immunot erapeutic, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (Sustancia Específica de Maruyama (SSM)), WF-10 (Tetraclorodecaóxido (TCDO)), PROLEUKIN® (aldesleucina), ZADAXIN® (timalfasina), ZENAPAX® (daclizumab), ZE VALI N® (tiuxetan de 90 Y-lbritumomab) y similares.

Los modificadores de respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de organismos vivos o respuestas biológicas, tal como supervivencia, crecimiento o diferenciación de células de tejido para dirigirlas para tener actividad anti-tumor e incluyen krestina, lentinan, sizofiran, picibanil, PF-3512676 (CpG-8954), ubenimex y similares.

Los análogos de pirimidina incluyen citarabina (ara C o Arabinosida C), arabinosida de citosina, doxifluridina, FLUDARA® (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracil), floxuridina, GEMZAR® (gemcitabina), TOMUDEX® (ratitrexed ), TROXATYL™ (troxacitabina de triacetiluridina) y similares.

Los análogos de purina incluyen LANVIS® (tioguanina) y PURI-NETHOL® (mercaptopurina).

Los agentes antimitóticos incluyen betabulina, epotilona D (KOS-862), N-(2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibencenosulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAXOTERE® (docetaxel), PNU100940 (109881 ), patupilona, XRP-9881 (larotaxel), vinflunina, 2K-EPO (epotilona sintética) y similares.

Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar como radiosensibilizador que aumentan la eficacia de la radioterapia. Los ejemplos de radioterapia incluyen radioterapia de rayo externo, teleterapia, bracterapia y radioterapia de fuente sellada, no sellada y similares.

Además, los compuestos que tienen la fórmula I se pueden combinar con otros agentes quimioterapéuticos tales como ABRAXANE™ (ABI-007), ABT- 00 (inhibidor de transferasa de farnesilo), ADVEXIN® (vacuna Ad5CM V-p53), ALTOCOR® o MEVACOR® (lovastatina), AMPLIGEN® (poli hpoli C12U, un ARN sintético), APTOS YN® (exisulind), AREDIA® (ácido pamidrónico), arglabina, L-asparaginasa, atamestano (1-metil-3, 17-diona-androsta-1 ,4-dieno), AVAGE® (tazaroteno), AVE- 8062 (derivado de combreastatina) BEC2 (mitumomab), caquectina o caquexina (factor de necrosis de tumor), canvaxina (vacuna), CEAVAC® (vacuna de cáncer), CELEUK® (celmoleucina), CEPLENE® (diclorhidrato de histamina), CERVARIX® (vacuna de papilomavirus humano), CHOP® (C: CYTOXAN® (ciclofosfamida); H: AD R I AM YC I N® (hidroxidoxorubicina); O; Vincristina (ONCOVIN®); P: prednisona), CYPAT™ (acetato de ciproterona), combrestatina A4P, DAB(389)EGF (dominios catalíticos y de translocación de toxina de difteria fusionada a través de un enlazador His-Ala al factor de crecimiento epidérmico humano) o TransMIP-107R™ (toxina de difteria), dacarbazina, dactinomicina, ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), eniluracilo, EVIZON™ (lactato de escualamina), DI ERICINA® (loción de liposoma T4N5), discodermolida, DX-8951Í (mesilato de exatecan), enzastaurin, EPO906 (epitilona B), GARDASIL® (vacuna recombinante de papilomavirus humano cuadrivalente (Tipos 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (vacuna de conjugado de gangliósldo), OVAX® (vacuna de cáncer de próstata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, ácido ibadrónico, IGN-101, EL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredecin besudotox), exotoxina de IL- 3-pseudomonas, interferón-a, interferón-?, JUNOVAN™ o MEPACT™ (mifamurtida), lonafarnib, 5,10-metilenotetrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), NEOVASTAT® (AE-941), NEUTREXIN® (glucuronato de trimetrexato), NIPENT® (pentostatina), ONCONASE® (una enzima de ribonucleasa), ONCOPHAGE® (tratamiento de vacuna de melanoma), ONCOVAX® (Vacuna IL-2), ORATHECIN™ (rubitecan), OSIDEM® (fármaco de célula a base de anticuerpo), OVAREX® MAb (anticuerpo monoclonal de múrido), paditaxel, PANDIMEX™ (saponinas de aglicona de ginseng que comprenden 20(S)protopanaxadiol (aPPD) y 20(S)protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC®-VF (vacuna de cáncer de investigación), pegaspargasa, interferón A PEG, fenoxodiol, procarbazina , rebimastat, REMOVAB® (catumaxomab), REVLIMID® (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), SOMATULINE® LA (lanreotida), SORI ATAÑE® (acitretina), estaurosporina (estaurosporos de Streptomyces), talabostat (?? 00), TARGRETIN® (bexaroteno), TAXOPREXIN® (DHA-paclitaxel), TELCYTA® (canfosfamida, TLK286), tamilifeno, TEMODAR® (temozolomida), tesmilifeno, talidomida, THERATOPE® (STn-KLH), timitaq (diclorhidrato de 2-amlno-3,4-dihidro-6-metil-4-oxo-5-(4-piridiltio)quinazolina), TNFERADE™ (adenovector: transportador de ADN que contiene el gen para el factor-a de necrosis de tumor), TRACLEER® o ZAVESCA® (bosentan), tretinoina (Retin-A), tetrandrina, TRISENOX® (trióxido arsénico), VIRULIZIN®, ukrain (derivado de alcaloides de la planta mayor de celandina) vitaxin (anticuerpo alfavbeta3), XCYTRIN® (gadolinio de motexafin), XINLAY™ (atrasentan), XYOTAX™ (poliglumex de paditaxel), YONDELIS® (trabectedina), ZD-6126, ZINECARD (dexrazoxano), ZO ETA (ácido zolendrónico), zorubicina y similares.

Para determinar la actividad de Aurora B de compuestos representativos de la presente invención, se incubaron la enzima de Aurora B activa (residuos recombinantes 1 a 344) y INCENP (proteína de fusión recombinante GST (Upstate)) en depósitos de una placa de 384 depósitos con los residuos 1 a 21 del péptido biotinilado de histona H3 (Upstate), 1 mM ATP, y diversas concentraciones de inhibidores y un amortiguador HEPES, pH 7.4 que contiene MgCI2, otrovanadato de sodio, y Tritón X-100. Después de 1 hora, la reacción se detuvo con EDTA y se agregaron Criptato de Europio anti-fosfo-histona H3 (Cis-Bio) y SA-APC (Phycolink, Prozyme) para detectar el fosfopéptido. La cantidad de fosforilación fue determinada a través de una proporción de señales de fluorescencia resueltas con el tiempo en 665 nm y 615 nm. Los IC50 fueron calculados a través de un ajuste exponencial de los valores de ¡nhibición con las concentraciones de inhibidor utilizando el software Assay Explorer.

Para determinar la actividad Aurora A y C de los compuestos de la presente invención, se incubó la enzima Activa de Aurora A o C en depósitos de una placa de 384 depósitos con substrato-2 STK biotinilado (Upstate), 1 mM ATP, y diversas concentraciones de inhibidores en un amortiguador Hepes, pH 7.4 que contiene MgCI2, otrovanadato de sodio, y Tritón X-100. Después de 1 hora, la reacción se detuvo con EDTA y se agregaron Criptato de Europio de anticuerpo anti-fosfo-STK (Upstate) y SA-XL665 (Upstate) para detectar el fosfopéptido. La cantidad de fosforilación se determinó a través de la proporción de señales de fluorescencia resuelta con el tiempo en 665 nm y 615 nm. Los IC50 se calcularon a través de un ajuste exponencial de los valores de inhibición con las concentraciones del inhibidor utilizando el software Assay Explorer.

Para determinar la actividad de las diversas cinasas, se utilizó un ensayo de cinasa in vitro de fluorescencia resuelta con el tiempo homogénea (HTRF). (Mathis, G., HTRF(R) Technology. J Biomol Screen, 1999,4(6): p. 309-314; Alfred J. Kolb, Paul V. Kaplita, David J. Hayes, Young-Whan Park, Christine Pemell, John S. ajor y Gerard Mathis, Drug Discovery Today, 1998,3, 333-342).

Por ejemplo, para KDR, cKIT, FLT1, CSF1R y FTL3, se mezcló enzima purificada con 0.5 µ? de substrato N-biotinilado (Biotin-Ahx-AEEEYFFLA-amida (SEC. ID. 1)), varias concentraciones de inhibidor en amortiguador de reacción (50 mM HEPES, pH 7.1, 10 mM MgCI2, 2 mM MnCI2, 0.1% de BSA y 1 mM DTT, volumen final 40 pL), ATP (1 mM concentración final) en una placa color negro de 384 depósitos. Después de 60 minutos de incubación a temperatura ambiente, la reacción se extinguió mediante la adición de una solución EDTA amortiguada (concentraciones aproximadas finales: 30 mM EDTA, 0.1% BSA, 0.1% Tritón X-100 y 0.24M KF) y se agregó a la mezcla de reacción una solución de agentes de revelación (para proporcionar 0.084 ng/depósito de estreptavidina-XL-665 (Cis-Bio) y 6.5 ng/depósito de Kriptato de Europio mAb PT66-K antifosfotirosina). La reacción extinguida se dejó asentar a temperatura ambiente durante 3 horas y posteriormente se leyó en un detector de fluorescencia resuelta con el tiempo (InVision, Perkin-Elmer) en 620 nm y 665 nm en secuencias con excitación. La proporción entre la señal de 620 nm y 665 nm fue utilizada en el cálculo de IC50.

Los detalles para las diversas cinasas se muestran en la tabla I (la tabla 1 describe "His6" y "His(6)" como la SEC ID NO: 2)· Tabla 1 La tabla 2 y tabla 3 demuestran la utilidad de los Ejemplos 6 como inhibidores de múltiples cinasas.

Tabla 3 Aurora B Aurora A IC50 (µ?) ICso (µ ) Ejemplo 1 0.00673 0.67542 2 0.00787 4.7431 3 0.01121 0.24831 4 0.01484 3.61985 5 0.02893 0.57014 6 0.00844 0.3572 ENSAYO CYP 3A4 Se llevaron a cabo ensayos (200 µ?_ de volumen final) en placas de depósitos profundos de polipropileno NUNC en un amortiguador de fosfato de potasio 50 nriM, pH 7.4, utilizando un agitador de placa de microtitulación en un incubador a una temperatura de 37°C. Se incubaron microsomas de hígado humano recolectados (BD Gentest, 50 pg/mL) con 5 concentraciones de compuesto de prueba (0.1 µ? a 10 µ?), 1 mM NADPH (Sigma), y 2 µ? de midazolam (Sigma). Se agregó una cantidad constante de dimetilsulfóxido (1%) a las incubaciones con los compuestos de prueba, y se llevó a cabo por duplicado cada análisis. Para experimentos de pre-incubación (Pre), los microsomas, compuestos de prueba, y NADPH fueron mezclados e incubados 30 minutos antes de la adición de midazolam. Para experimentos de co-incubación (Co), los compuestos, microsomas y midazolam se mezclaron y la reacción inició mediante la adición de NADPH a los depósitos. En ambos protocolos, se terminó la reacción completa después de 10 minutos de agitación mediante la adición de 100 µ?_ de una mezcla 1/1 de acetonitrilo y metanol que contiene 0.33 µ? 1 -hidroxitriazolam.

Para análisis, se transfirió una alícuota de cada depósito a un frasco automuestreador y se inyectaron 10 µ?_ en un sistema HPLC Shimadzu LC-10A equipado con una columna YMC-AQ (2.0 x 50 mm). Los componentes se separaron utilizando un gradiente de 10% de acetonitrilo - 0.1% de ácido acético a 70% de acetonitrilo - 0.1% de ácido acético en un rango de flujo de 0.4 mL/minuto durante 5 minutos. Se cuantificaron midazolam, 1 -hidroxitriazolam (estándar interno), 1 -hidroximidazolam y 4-hidroximidazolam mediante LC-MS/MS utilizando un LCQ Dúo (ThermoFinnigan). La proporción de 1 -hidroximidazolam (producto CYP 3A4) y el estándar interno en cada concentración del compuesto, se utilizó para calcular el % de inhibición de actividad relativa a la proporción calculada para incubaciones de control sin inhibidor. En la ausencia de NADPH, no se observó hidroxilación de midazolam. Se utilizó cetoconazol como un inhibidor estándar, el cual en 0.1 µ? produce una inhibición del 70% al 80% de CYP 3A4. El IC50 (la concentración en la cual se inhibió el 50% de la enzima, se calculó para los Ejemplos 1 a 5 y Ejemplo 6 (descrito como EJEMPLO 703 en la Publicación Internacional WO 2005/10009) y se muestra en la tabla 4 que se encuentra a continuación.

Tabla 4 Los datos en las tablas 2, 3 y 4 ilustran la utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores de múltiples cinasas con el beneficio agregado de una inhibición CYP reducida.

Los compuestos descritos como teniendo una baja inhibición CYP o como no inhibiendo CYP, son los compuestos con un IC50 de >10 µ? en el ensayo anterior.

La homología estructural entre Cinasas de Proteína Aurora A, B y C se reporta en la Publicación de Mature Reviews/Cancer, Vol. 4 de Diciembre del 2004.

Se espera que, debido a que el compuesto de la presente invención inhibe la actividad de la Cinasa-Aurora B, también puede tener utilidad como un inhibidor de cinasas de proteína que tienen homología estructural cercana con el mismo, tal como por ejemplo, cinasa-Aurora A y cinasa-Aurora C. Los datos para el Ejemplo 1 se muestran en la tabla 5.

Tabla 5 Estos datos demuestran la utilidad del Ejemplo 1 como un inhibidor de cinasa-Aurora A y cinasa-Aurora B y cinasa-Aurora C.

Por consiguiente, los compuestos de la presente invención se espera que tengan utilidad en el tratamiento de enfermedades durante las cuales se expresan las cinasas de proteína, tal como cualquiera o todos los miembros de la familia de cinasa-Aurora.

La implicación de la Cinasa Aurora en células de carcinoma pancreático se reportó en la Publicación de Zhu, J., y asociados, Amplificación AURKA, Inestabilidad de Cromosoma y Anormalidad de Centrosomo en Células de Carcinoma Pancreático Humano. Cáncer Genet. Cytogenet., 2005. 159(1): p. 10-17; y Li D., Zhu J., Firozí P.F, y asociados. Sobreexpresión de Cinasa STK15/BTAK/Aurora A Oncogénica en Cáncer Pancreático Humano. Clin. Cáncer Res. 2003; 9:991-7.

La implicación de la Cinasa Aurora en carcinoma de pulmón de célula no pequeña se reporta en la Publicación de Smith, S.L., y asociados, es frecuente la Sobreexpresión de Cinasa de Aurora B (AURKB) en Carcinoma de Pulmón de Célula no Pequeña Primario, Conducido Generalmente de un Alelo, y se Correlaciona con el Nivel de Inestabilidad Genética. Br. J. Cáncer, 2005. 93(6): p. 719-729.

La implicación de la Cinasa Aurora en cáncer de próstata se reporta en la Publicación de Chieffi, P., y asociados, La Expresión de Aurora B se Correlaciona Directamente con Malignidad de Cáncer de Próstata. Prostate, 2006. 66(3): p. 326-33; y Chieffi P., Cozzolino L., Kisslinger A., y asociados. La expresión de Aurora B se Correlaciona Directamente con Malignidad de Cáncer de Próstata e Influencia la Proliferación de Célula de Próstata 2006; 66:326-33.

La implicación de la Cinasa Aurora en carcinoma de célula escamosa de cabeza y cuello se reporta en la Publicación de Reiter, R., y asociados, la Sobreexpresión de ARN Mensajero de Cinasa Aurora A se Correlaciona con Progreso de Tumor y Supervivencia Disminuida en Carcinoma de Célula Escamosa de Cabeza y Cuello. Clin Cáncer Res, 2006.12(17): p. 5136-41.

La implicación de Cinasa Aurora en leucemia mieloide aguda se reporta en la Publicación de Walsby E., Walsh V., Pepper C, Burnett A., y Mills K. Haematologica. Mayo 2008; 93(5):662-9.

La implicación de la Cinasa Aurora en cáncer de seno se reporta en las Publicaciones de Tanaka T., Kimura M . , Matsunaga K., Fukada D., Mori H., Okano Y., la Cinasa Cetrosomal AIK1 se Sobre-expresa en Carcinoma Ductal Invasivo de Seno. Cáncer Res. 1999; 59:2041-4; Miyoshi Y., Iwao K., Egawa C, Noguchi S. Asociación de Expresión de mARN de Cinasa Centrosomal STK15/BTAK con Inestabilidad Cromosomal en Cánceres de Seno Humano. Cancers. Int. J. Cáncer 2001; 92:370-3; Hoque A., Cárter J., Xia W., y asociados, la Pérdida de Sobreexpresión de Aurora A/STK15/BTAK se Correlaciona con Transición con Carcinoma Ductal in Situ A Invasivo del Seno. Cáncer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2003; 12:1518-22; Royee M. E., Xia W., Sahin A. A., y asociados, Expresión de STK15/Aurora-A en Tumores de Seno Primario se Correlaciona con el Grado Nuclear pero No Con el Pronóstico. Cáncer 2004; 100:12-9; Bodvarsdottir S. K., Hilmarsdottir H., Birgisdottir V., Steinarsdottir M., Jonasson J. G., Eyfjord J. E., Amplificación de Aurora-A Asociada con Mutación BRCA2 en Tumores de Seno. Cáncer Lett 2007; 248:96-102; Sen S., Zhou H., White R. A., la Serina Putativa/Cinasa de Treonina que Codifica el Gen BTAK en Cromosoma 20q13 se Amplifica y Sobre-expresa en Líneas de Célula de Cáncer de Seno Humano. Oncogene 1997; 14:2195-200; Lo Y. I., Yu J. C, Chen S. T., y asociados, Riesgo de Cáncer de Seno Asociado con Polimorfismo Genotípico del Gen de Regulación de Mitosis Aurora-A/STK15/BTAK. In. J. Cáncer 2005; 115:276-83; Vidarsdottir L., Bodvarsdottir S. K., Hilmarsdottir H., Tryggvadotti r L., Eyfjord J. E., Riesgo de Cáncer de Seno Asociado con AURKA 91T una Relación de Polimorfismo con Mutaciones BRCA. Cáncer Lett 2007; 250:206-12; Cox D. G., Hankinson S. E., Hunter D. J., Polimorfismos del Gen Aurka (STK15/Cinasa Aurora) y Riesgo de Cáncer de Seno (Estados Unidos). Cáncer Causes Control 2006; 17:81-3; y Tchatchou S., Wirtenberger M., Hemminki K., y asociados, las Cinasas Aurora A y B y Riesgo de Cáncer de Seno Familiar. Cáncer Lett 2007; 247:266-72.

La implicación de Cínasa Aurora en cáncer de pulmón se reporta en las Publicaciones de Smith S. L., Bowers N. L., Betticher D. C, y asociados, es Frecuente la Sobreexpresión de Cinasa de Aurora B (AURKB) en Carcinoma de Pulmón de Célula no Pequeña Primario, Conducido Generalmente de un Alelo, y se Correlaciona con el Nivel de Inestabilidad Genética. Br. J. Cáncer 2005; 93:719-29; Xu H. T., Ma L., Q¡ F.J., y asociados, Expresión de la Cinasa 15 de Treonina de Serina está Asociada con una Diferenciación Deficiente en Carcinoma y Adenocarcinoma de Célula Escamosa de Pulmón. Pathol. Int. 2006; 56:375-80; Visc ioni B., Oudejans J. J., Vos W., Rodríguez J. A., Giaccone G. Sobreexpresión Frecuente de Cinasa de Aurora B, un Objetivo de Fármaco Novedoso en Pacientes de Carcinoma de Pulmón de Célula no Pequeña Mol. Cáncer Ther. 2006;5:2905-13; y Gu J., Gong Y., Huang M . , Lu C, Spitz M.R.,Wu X. Polimorfismos del Gen STK15 (Aurora-A) y Riesgo de Cáncer de Pulmón en Caucásico. Carcinogenesis 2007; 28:350-5.

La implicación de Cinasa Aurora en cáncer de vejiga se reporta en las Publicaciones de Comperat E. Camparo P., Haus R., y asociados, Aurora-A/STK-15 es un Factor Predictivo para Comportamiento Recurrente en Carcinoma de Vejiga no Invasivo: Estudio de 128 Casos de Neoplasmas no Invasivos. Virchows Aren 2007;450:419-24; Fraizer G.C., Díaz M.F., Lee LL., Grossman H.B., Sen S. La Aurora-A/STK 5/BTAK Aumenta la Inestabilidad Cromosomal en Células de Cáncer de Vejiga. Int. J. Oncol. 2004; 25:1631-9; y Sen S„ Zhou H., Zhang R.D., y asociados, Amplificación/Sobre-Expresión del Gen de Cinasa Mitótica en Cánceres de Vejiga Humano, J. Nati. Cáncer Inst. 2002; 94:1320-9.

La implicación de la Cinasa Aurora en cáncer esofageal se reporta en las Publicaciones de Tong T., Zhong Y., Kong J., y asociados, la Sobreexpresión de Aurora-A Contribuye al Desarrollo Maligno de Carcinoma de Célula Escamosa Esofageal Humano. Clin. Cáncer Res. 2004;10:7304-10; Yang S.B., Zhou X.B., Zhu H.X., y asociados, Amplificación y Sobreexpresión de Aurora-A en Carcinoma de Célula Escamosa Esofageal. Oncol. Rep. 2007; 17:1083-8; y Kimura M.T., Morí T., Conroy J., y asociados, Dos Polimorfismos de Nucleótido Simple de Codificación Funcional en STK15 (Aurora-A) Incrementan de Manera Coordinada el Riesgo de Cáncer Esofageal. Cáncer Res 2005; 65:3548-54.

La implicación de Cinasa Aurora en cáncer de cerebro se reporta en las Publicaciones de Araki K., Nozaki K., Ueba T., Tatsuka M., Hashimoto N, Alta Expresión de Aurora-B/Aurora y Proteina Asociada con Cuerpo Medio tipo Ipil (AIM-1) en Astrocitomas. J. Neurooncol. 2004;67:53-64; Zeng W,F., Navaratne K., Prayson R. A., Weil R.J. La Expresión de Aurora B se Correlaciona con Comportamiento Agresivo en Glioblastoma Multiforme. J. Clin. Pathol. 2007; 60:218-21; Reichardt W., Jung V., Brunner C, y asociados, El Gen de Serina Putativo/Cinasa de Treonina STK15 en Cromosoma 20q13.2 se Amplifica en Gliomas Humanos. Oncol. Rep. 2003;10:1275-9; Klein A., Reichardt W., Jung V., Zang K.D., Méese E., Urbachat S. Sobreexpresión y Amplificación de Gliomas Inhumanos STK15. Int. J. Oncol. 2004; 25:1789-94; y Neben K., Korshunov A., Benner A., y asociados, Clasificación a Base de Microensayo para Meduloblastoma de Marcadores Moleculares Reveló STK15 como un Anticipador Independiente de Sobrevivencia. Cáncer Res 2004; 64:3103-11.

La implicación de Cinasa Aurora en cáncer de hígado se reporta en la Publicación de Jeng Y.M., Peng S.Y., Lin C.Y., Hsu H.C. Sobreexpresión y Amplificación de Aurora-A en Carcinoma Hepatocelular. Clin. Cáncer Res. 2004; 10:2065-71.

La implicación de Cinasa Aurora en cáncer de cabeza y cuello se reporta en las Publicaciones de Zhao X., Li F.C., Li Y.H., y asociados, [Mutación de p53 y Sobreexpresión de STK15 en Carcinoma de Célula Escamosa de Laringe]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 2005; 27:134-7; Li F.C., Li Y.H., Zhao X., y asociados, (Eliminación de los Genes p15 y p16 y Sobreexpresión del Gen STK15 en Carcinoma de Célula Escamosa de Laringe Humana]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2003; 83:316-9; Reiter R., Gais P., Jutting U., y asociados, la Sobreexpresión de ARN del Mensajero de Cinasa de Aurora A se Correlaciona con el Progreso de Tumor y Supervivencia Disminuida en Carcinoma de Célula Escamosa de Cabeza y Cuello. Clin. Cáncer Res. 2006; 12:5136-41; Qi G., Ogawa I., Kudo Y., y asociados, Expresión de Aurora-B y su Correlación con Proliferación Celular y Metástasis en Cáncer Oral. Virchows Arch 2007; 450:297-302; y Tatsuka M., Sato S., Kitajima S., y asociados, Sobreexpresión de Aurora-A Potencia la Transformación Oncogénica Transmitida por HRAS y está Implicada en Carcinogénesis Oral. Oncogene 2005; 4:1122-7.

La implicación de Cinasa Aurora en cáncer de tiroides se reporta en la Publicación de Sorrentino R., Libertini S., Pallante P.I., y asociados, la Sobreexpresión de Aurora B se Asocia con el Carcinoma de Tiroides Fenotipo No Diferenciado y se Requiere para la Proliferación de Células de Carcinoma de Tiroides. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90:928-35.

La implicación de Cinasa Aurora en cáncer de ovario se reporta en las Publicaciones de Lassmann S., Shen Y., Jutting U., y asociados, Valor Predictivo de Expresión Aurora-A/STK15 para Pacientes con Cáncer de Ovario Epitelial de Etapa Tardía Tratados Mediante Quimioterapia Adyuvante. Clin Cáncer Res 2007; 13:4083-91; y Landen C.N., Jr., Lin Y.G., Immaneni A., y asociados, la Sobreexpresión de la Cinasa Aurora-A de Proteína Centrosomal está Asociada con Pronóstico Deficiente en Pacientes con Cáncer de Ovario Epitelial. Clin. Cáncer Res. 2007; 13:4098-104.

La implicación de la Cinasa Aurora en cáncer renal se reporta en la Publicación de Kurahashi T., Miyake H., Hará I., Fujisawa M. Importancia de la Expresión de Aurora-A en Carcinoma de Célula Renal. Urol. Oncol. 2007; 25:128-33.

La implicación de la Cinasa Aurora en cáncer de endometrio se reporta en la Publicación de Moreno-Bueno G., Sanchez-Estevez C, Cassia R., y asociados, Perfil de Expresión de Gen Diferencial en Carcinoma Endometrial Endometroide y No Endometroide: STK1.5 se Sobreexpresa Frecuentemente y se Amplifica en Carcinomas No Endometroide. Cáncer Res. 2003; 63:5697-702.

La implicación de Cinasa Aurora en cáncer gástrico se reporta en la Publicación de Ju H., Cho H., Kim Y.S., y asociados, Polimorfismo Funcional 57Val>lle de la Cinasa Aurora A Asociado con Riesgo Incrementado de Progreso de Cáncer Gástrico. Cáncer Lett. 2006; 242:273-9.

La implicación de Cinasa Aurora en cáncer de colon se reporta en las Publicaciones de Nishida N., Nagasaka T., Kashiwagi K., Boland C.R., Goel A. Amplificación de Copias de Alto Nivel del Gen Aurora-A está Asociada con Fenotipo de Inestabilidad Cromosomal en Cánceres Colorectales Humanos. Cáncer Biol. Ther. 2007; 6:525-33; Bischoff J.R., Anderson L., Zhu Y., y asociados, un Homólogo de Cinasa Aurora de Drosofila es Oncogénico y se Amplifica en Cánceres Colorectales Humanos. EMBO J 1998; 17:3052-65; Chen J., Sen S., Amos C.I., y asociados, Asociación Entre Polimorfismos de Cinasa Aurora-A y Edad de Generación de Cáncer Colorectal sin Poliposis Hereditario en una Población Caucásea. Mol. Carcinog, 2007; 46:249-56; Hienonen T., Salovaara R., Mecklin J.P., Jarvinen H., Karhu A., Aaltonen I., A. Amplificación Preferencial en AURKA 91A ( 11 c 31 ) en Cánceres Colorectales Familiares. Int. J. Cáncer 2006; 118:505-8; y Ewart-Toland A., Briassouli P., de Koning J.P., y asociados, Identificación de Stk6/STK15 como un Candidato de Gen de Susceptibilidad de Tumor de Penetración de Bajo Nivel en Ratones y Humanos. Nat. Genet. 2003; 34:403-12.

La implicación de Cinasa Aurora en cáncer se reporta en las Publicaciones de Lin, Y.S., y asociados, Perfiles de Expresión Genética de las Cinasas de Familia. Gene Expr., 2006. 13(1): p. 15-26; y Ewart-Toland A., Dai Q., Gao Y.T., y asociados, Aurora-A/STK15 T + 91A es un Gen de Susceptibilidad de Cáncer de Penetración de Bajo Nivel General: Un Meta-Análisis de Múltiples Tipos de Cáncer. Carcinogenesis 2005; 26:1368-73.

La implicación de KDR (VEGFR2) en cáncer y estudios utilizando la terapia dirigida por VEGF se reporta en la Publicación de Ellis, Lee M., Hicklin, Daniel J. Terapia Dirigida-VEGF: Mecanismos de Actividad Anti-tumor. Nature Reviews Cáncer 2008; 8:579-591.

La implicación de Cinasas-Aurora en cáncer de vejiga, cáncer de seno, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer endometrial, cáncer de esófago, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer rectal, cáncer de piel, cáncer de estómago, y cáncer de tiroides se reporta en la Publicación de Nature Reviews/Cancer, Vol. 4 de Diciembre de 2004.

Los compuestos de la presente invención se pueden elaborar mediante procesos químicos sintéticos, cuyos ejemplos se muestran en la presente invención. Quedará entendido que el orden de los pasos en los procesos puede variar, ya que los reactivos, solventes y condiciones de reacción pueden sustituirse por los mencionados en forma específica, y que se pueden proteger y desproteger porciones vulnerables, según sea necesario. Por ejemplo 3-bromotieno[3,2-c]piridin-4-amina.

Los grupos de protección para porciones C(0)OH incluyen pero no se limitan a, acetoximetilo, a I i I o , benzoilmetilo, bencilo, benciloximetilo, ter-butilo, ter-butildifenilsililo, difenilmetilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopenti lo , ciclopropilo, difenilmetilsililo, etilo, para-metoxibencilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, metilo, metiltiometilo, naftilo, para-nitrobencilo, fenilo, n-propilo, 2,2,2-tricloroetilo, trietilsililo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, trifenilmetilo y similares.

Los grupos de protección para porciones C(O) y C(0)H incluyen, pero no se limitan a, ,3-dioxilcetal, dietilcetal, dimetilcetal, 1 , 3-d iti a n i I ceta I , O-metiloxima, O-feniloxima y similares.

Los grupos de protección para porciones NH incluyen, pero no se limitan a, acetilo, alanilo, benzoilo, bencil(fenilmetil), bencilideno, benciloxicarbonilo (Cbz), ter-butoxicarbonilo (Boc), 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, difenilmetilo, difenilfosforilo, formilo, metanosulfinilo, para-metoxibenciloxicarbonilo, fenilacetilo, ftaloilo, succinilo, tricloroetoxicarbonilo, trietilsililo, trifluoroacetilo, trimetilsililo, trifen il meti lo, t r i fe n i I s i I i I o , para-toluenosulfonilo y similares.

Los grupos de protección para porciones OH y SH incluyen, pero no se limitan a, acetilo, alilo, aliloxicarbonilo, benciloxicarbonilo (Cbz), benzoilo, bencilo, ter-butilo, ter-butildimetilsililo, ter-butildifenilsililo, 3,4-dimetoxibencil,3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, difenilmetilo, formilo, metanosulfonilo, metoxiacetilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, para-metoxibencilo, metoxicarbonilo, metilo, para-toluenosulfonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetilo, trietilsililo, trifluoroacetilo, 2- (trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-trimetilsililetilo, trifen i I meti I o , 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo y similares.

Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados.

ADDP significa , 1 '-(azodicarbonil)dipiperidina; AD-mix-ß significa una mezcla de (DHQD)2PHAL, K3Fc(CN)6, K2C03 y K2S04); Al BN significa 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo); 9-BBN significa 9-borabiciclo(3.3.1 )nonano¡ Cp significa ciclopentadieno; (DHQD)2PHAL significa éter dietílico de 1,4-ftalazinadiil de hidroquinidina; DBU significa 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno; DIBAL significa hidruro de diisobutilaluminio; DIEA significa diisopropiletilamina; DMAP significa ?,?-dirnetilaminopiridina; DME significa 1,2-dimetoxietano; DMF significa N, N-dimetilformamida; dmpe significa ,2-bis(dimetilfosfino)etano; DIVISO significa dimetilsulfóxido; dppa significa azida de difenilfosforilo; dppb significa 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano; dppe significa 1,2-bis(difenilfosfino)etano; dppf significa 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; dppm significa 1,1-bis(difenilfosfino)metano; EDAC significa 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Fmoc significa fluorenilmetoxicarbonilo; HATU significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-¡l)-N,N',N',N'-tetramet¡luronio; HMPA significa hexametilfosforamida; HOAT significa 1 - h i d rox i - 7-azabenzotriazol; IPA significa alcohol isopropílico; LDA significa diisopropilamida de litio; LHMDS significa bis(hexametildisililamida) de litio; MP-BH3 significa cianoborohidruro de metilpoliestireno de trietilamonio macroporoso; LAH significa hidruro de aluminio de litio; NCS significa N-clorosuccinimida; PyBOP significa hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitripirrolidinofosfonio; TBTU significa tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1 -?-?,?,?',?'-tetrametiluronio; TDA-1 significa tris(2-(2-metoxietoxi)etil)amina; TEA significa trietilamina; TFA significa ácido trifluoroacético; THF significa tetrahidrofurano; NCS significa N-clorosuccinimida; NMM significa N-metilmorfolina; NMP significa N-metilpirrolidina; PPh3 significa trifenilfosfina.

EJEMPLO 1 A/-(4-{4-amino-7-[1 -(2-hidroxietil)- 7H-pirazol-4-il]t¡eno[3,2- c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea EJEMPLO 1A 3-(4-aminofenil)-7-yodotieno[3,2-c]piridin-4-amina A una suspensión de 3-bromotieno[3,2-c]piridin-4-amina (13,7 g, 59.7 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de ter-butilo (20 g, 62.7 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2.5 g, 2.1 mmol) y Na2C03 (13.3 g, 125 mmol) en tetrahidrofurano (150 mL), metanol (40 mL) y agua (80 mL) se le extrajeron los gases, posteriormente se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, posteriormente se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extracto con acetato de etilo adicional y los orgánicos combinados se secaron (utilizando MgS04), se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con 50% a 70% de acetato de etilo-hexanos para proporcionar 4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il) fe nilcarbamato de ter-butilo crudo. Se trató una solución del producto crudo (59.7 mmol a base de un rendimiento del 100%) en N,N-dimetilformamida (80 mL) con N-yodosuccinimida (13.5 g, 59.7 mol agregado en porciones) y la solución oscura resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, posteriormente se dividió entre agua (500 mL) y acetato de etilo (100 mL) con NaCI agregado para facilitar la separación de la capa. La capa acuosa se extractó con acetato de etilo adicional (2 x 75 mL) y los orgánicos combinados se lavaron con tiosulfato de sodio (3 x 20 ml_) y salmuera (50 ml_), y posteriormente se secaron (utilizando MgS04), se filtraron y concentraron. El material crudo se trató con TFA (20 ml_) y CH2CI2 (5 ml_), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró bajo una corriente de nitrógeno, posteriormente se concentró ¡n vacuo. El sólido se disolvió en agua (100 ml_), se trató cuidadosamente con Na2C03 sólido hasta que la evolución de gas terminó y se filtró, lavando con agua adicional. El sólido recolectado se secó para proporcionar el compuesto de título en la forma de un sólido (contaminado mediante ca. 10% mol PPh3).

EJEMPLO 1B 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazoi-1 - il )etanol Se combinaron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (9.66 g, 49,8 mmol), 1 ,3-dioxolan-2-ona (21 g, 238 mmol) y carbonato de cesio (16 g, 49.1 mmol) en un frasco de fondo redondo de 100 ml_. La reacción se templó de temperatura ambiente a 100°C en un baño de aceite, tiempo a través del cual el carbonato se había derretido y sirvió como el solvente para la reacción, la cual permaneció como una pasta. Después de calentar durante 3.5 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo, posteriormente se filtró a través de Celita lavando en forma repetida con acetato de etilo. El filtrado se concentró, posteriormente se purificó mediante cromatografía sobre un sistema de purificación Analogix(R) Intelliflash(TM) utilizando una columna SF60-200 g en un rango de flujo de 80 mL/min, eluyendo como se indica a continuación: 5 minutos en 20% acetato de etilo/hexanos, posteriormente se elevó de 40% a 90% de acetato de etilo/hexanos durante 35 minutos, posteriormente 100% de acetato de etilo durante otros 20 minutos, para proporcionar el compuesto del título.

EJEMPLO 1C 2-(4-(4-amino-3-(4-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il)-1H- pirazol-1 -il)etanol Se combinaron el EJEMPLO 1A (6 g, 16.34 mmol), EJEMPLO 1B (4.8 g, 20.16 mmol), PdCI2(dppf) (1.2 g, 1.640 mmol) y carbonato de sodio (4.6 g, 43,4 mmol) en tetrahidrofurano (400 mL), metanol (80 mL) y agua (80 mL), y a la reacción se le extrajeron los gases sometiendo a burbujeo N2 a través de la mezcla durante 1 hora. La reacción se calentó posteriormente a una temperatura de 80°C durante 2 horas, posteriormente se dejo enfriar y se diluyó con 300 mL de acetato de etilo. La mezcla se dividió con H20 (500 mL) y la capa acuosa se extractó con acetato de etilo (2 x 300 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron a través de una almohadilla de Celita, se concentraron para un volumen total de aproximadamente 200 mL, posteriormente se dejaron asentar durante la noche. El sólido que se formó se recolectó mediante filtración, proporcionando el compuesto del título.

EJEMPLO 1 D A/-(4-{4-amino-7-[1 - ( 2 - h i d rox i et i I )- 1 H-pirazol-4-il[tieno[3,2- c]pir¡din-3-il}fenil)-/V'-(3-fluorofenil)urea Se disolvió el EJEMPLO 1C (2 g, 5.69 mmol) en N , N-dimetilformamida (80 mi) y el frasco se enfrió en un baño a una temperatura de -20°C. Se agregó en forma de gotas 1-fluoro-3-isocianatobenceno (0.715 mi, 6.26 mmol) y la reacción se dejó templar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con agua (500 mL) y acetato de etilo (75 mL) y se agitó para digerir durante 1 hora. Posteriormente la mezcla se colocó en un embudo de separación. Posteriormente las capas se dejaron separar, la capa acuosa inferior se drenó. Cerca de la inferíase de las dos capas, hubo una cantidad significativa de precipitado. El material y la capa orgánica se filtraron proporcionando un sólido. El sólido se enjuagó con acetato de etilo y se secó para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.80 (q, J = 5.65 Hz, 2H) 4.23 (t, J = 5.59 Hz, 2H) 4.96 (t, J = 5,09 Hz, 1H) 5.42 (s, 2H) 6.80 (td, J = 8.31, 2.37 Hz, 1H) 7.15 (dd, J = 8.14, 1.02 Hz, 1H) 7.32 (td, J - 8.22, 6.95 Hz, 1H) 7.41 (d, J = 8.81 Hz, 2H) 7.51 (ddd, J = 11.70, 2.37, 2.20 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.61 (d, J = 8.81 Hz, 2 H) 7.91 (d, J = 1.02 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.15 (d, J = 0.68 Hz, 1 H) 8.96 (s, 1H) 8.99 (s, 1 H); MS (ESI( + )) m/z 489.1 (M + H) + .

EJEMPLO 2 A/-(4-{4-amino-7-[1 -(2-hid roxietil )- 1 H-pirazol-4-M]t¡eno[3,2- c]p¡r¡din-3-il}fen¡l)-A/'-[4-(difluorometox¡)fen¡l]urea Se preparó el compuesto del título sustituyendo 1-(d¡fluorometoxi)-4-isoc¡anatobenceno por 1-fluoro-3-isocianatobenceno en EJEMPLO 1D, 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 3.80 (q, J = 5.4 Hz, 2H) 4.23 (t, J = 5.6 Hz, 2 H) 4.95 (t, J = 5.4 Hz, 1 H) 5.41 (br s, 2 H) 7.13 (t, J = 74.4 Hz, 1 H) 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H) 7.48 - 7.55 (m, 3 H) 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) 7.90 (s, 1H) 8.05 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.85 (s, 1H) 8.91 (s, 1 H); MS (ESI( + )) m/e 537 (M + H) + .

EJEMPLO 3 A/-[4-(4-amino-7-{1 -[(2S)-2-hidroxipropil]-1 -pirazol-4- il}tieno[3,2-c]pindin-3-il)fenil]-/v'-(3-metilfenil)urea Se preparó el compuesto del título siguiendo los procedimientos de los EJEMPLOS 1B a 1D excepto que se sustituyó (S)-4-metil- 1 ,3-dioxolan-2-ona por 1 , 3-dioxolan-2-ona por y 1 -isocianato-3-metilbenceno por 1-fluoro-3-isocianatobenceno en los EJEMPLOS 1B y 1D, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.09 (d, J = 6.10 Hz, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 4.01 - 4.12 (m, 3 H) 4.96 (d, J = 4.75 Hz, 1 H) 5.43 (s, 2H) 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1 H) 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1 H) 7.26 (app d, J = 9.15 Hz, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.39 (d, J = 8.48 Hz, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.61 (d, J = 8.81 Hz, 2 H) 7.90 (d, J = 0.68 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1H) 8.13 (d, J = 1.02 Hz, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 8.86 (s, 1 H); MS (ESI( + )) m/z 499.2 (M + H) + .

EJEMPLO 4 A/-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1/--pirazol-4- il]tieno[3,2-c]piridin-3-M}fenil)-A/'-(4-metoxifenil)urea EJEMPLO 4A 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H- pirazol-1-il)propan-2-ol Se calentó una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (500 mg, 2.57 mmol), Cs2C03 (840 mg, 2.57 mmol) y 2,2-dimetiloxirano (2 mL) en un frasco sellado a una temperatura de 120°C durante 3 minutos con agitación en un horno de microondas Smith Synthesizer (en 300W), posteriormente se dejo enfriar y se diluyó con CH2CI2. La suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título.

EJEMPLO 4B A/-(4-{4-amino-7-[1 - (2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-p\ razol-4- il[tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)- S/'-(4-metoxifenil)urea Se preparó el compuesto del título siguiendo los procedimientos de los EJEMPLOS 1C a 1D excepto que se sustituyó EJEMPLO 4A por EJEMPLO 1B y 1 -isocianato-4-metoxibenceno por 1 -fluoro-3-isocianatobenceno en los EJEMPLOS 1C y EJEMPLO 1D, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.12 (s. 6 H) 3.72 (s, 3 H) 4.11 (a, 2H) 4.76 (s, 1 H) 5.43 (s, 2 H) 6.88 (d, J = 9.15 Hz, 2 H) 7.38 (d, J = 8.81 Hz, 4 H) 7.49 (s, 1 H) 7.60 (d, J = 8.81 Hz, 2 H) 7.89 (d, J = 0.68 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.11 (d, J = 0,68 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1H) 8.80 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/z 529.3 (M + H) + .

EJEMPLO 5 A/-[4-(4-amino-7-{1 -[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-1 H-pirazol-4- M}tieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-A/'-(4-metoxifenil)urea EJEMPLO 5A (S)-1 -((2,2-dimetil- , 3-d ¡oxo I an-4-il )met¡ I )-4-(4 ,4 , 5 , 5-tetra metí I- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1/-/-pirazol Se calentó a una temperatura de 90°C durante 3 horas una mezcla de metanosulfonato de (R)-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-¡l)metilo (1.08, 5.15 mmol) 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-1 H-pirazol (1 g, 5.15 mmol) y NaH (262 mg, 10.9 mmol) en N, N-dimetilformamida (25 mL), posteriormente se dejo enfriar a temperatura ambiente, se extinguió con agua y se extractó con acetato de etilo (3x). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en un sistema de purificación Analogix(R) Intelliflash(TM) utilizando una columna SF25-25 g en un rango de flujo de 80 mL/minuto, eluyendo con 0% a 30% de acetato de etilo: hexanos durante 30 minutos para proporcionar el compuesto del título.

EJEMPLO 5B (S)-1-(4-(4-amino-7-(1-((2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)metil)-1H- pirazol-4-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil)-A/'-(4-metoxifenil)urea Se preparó el compuesto del título siguiendo los procedimientos de los EJEMPLOS 1C a 1D excepto que se sustituyó EJEMPLO 5A por 1B y 1 -isociana¡o-4-metoxibenceno por 1 -fluoro-3-isocianatobenceno en los EJEMPLOS 1B y 1D, respectivamente.

EJEMPLO 5C A/-[4-(4-amino-7-{1 -[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-1 H-pirazol-4- il}tieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-A/'-(4-metoxifenil)urea Se trató una solución del EJEMPLO 5B (44 mg, 0.077 mL) en tetrahidrofurano (2 mL) con 2N HCI (1 mL), posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La suspensión resultante se filtró y el sólido se recolectó y se secó para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN. (300 MHz, DMSO-de) d ppm 3.72 (s, 3H) 3.32-3.45 (m, 4 H) 3.84 - 3.91 (m, 1 H) 4.12 (dd, J = 13.90, 7.80 Hz, 1 H) 4.34 (dd, J = 13.90, 3.73 Hz, 1 H) 6.89 (d, J = 9.15 Hz, 2 H) 6.89 - 6.93 (m, 2 H) 7.38 (d, J = 9.15 Hz, 2 H) 7.45 (d, J = 8.81 Hz, 2 H) 7.65 (d, J = 8.81 Hz, 2H) 7.94 (s, 1 H) 7.99 (d, J = 0.68 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.28 (d, J =0.68 Hz, 1 H) 8.72 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H); MS (ESI( + )) m/z 531.2 (M + H) + .

EJEMPLO 6 W-{4-[4-amino-7-( 7H-pirazol-4-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil}-A/'- (3-metilfen¡l)urea El Ejemplo 6 se describe como el EJEMPLO 703 en la Publicación Internacional WO 2005/10009.

Lo anterior es para ilustrar la presente invención y no para limitarla. Las variaciones y cambios obvios para los expertos en la técnica están proyectados para quedar dentro del alcance de la presente invención, tal como se define a través de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto que tiene la formu o una sal terapéuticamente ó aceptable del mismo, en donde R es hidroxialquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, halo, y haloalcoxi; y R3 es hidrógeno o alquilo.
2. 2. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque es A-(4-{4-amino-7-[1 - (2 -h i d roxi et i I )- 1 H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea; A/-(4-{4-amino-7-[1 -(2-h i d roxi et i I )- 1 H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c|piridin-3-il}fenil)-A/'-[4-(difluorometoxi)fenil]urea; A/-[4-(4-amino-7-{1 -[(2S)-2-hidroxipropil]-1 H-pirazol-4-il}tieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-/V'-(3-metilfenil)urea; A/-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1/--pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-A/'-(4-metoxifenil)urea; y /V-[4-(4-amino-7-{1 -[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-1 H-pirazol-4-il}tieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-A/'-(4-metoxifenil)urea.
3. 3. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el compuesto no inhibe CYP3A4.
4. 4. Una composición que comprende un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1.
5. 5. Un método para tratar cáncer en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1.