CN102239171B - 作为激酶抑制剂用于治疗癌症的噻吩并[3,2-c]吡啶衍生物 - Google Patents

Abstract

公开了抑制蛋白激酶（诸如Aurora-激酶和VEGFR和PDGFR家族的激酶）的、由于低CYP3A4抑制而具有提高的安全分布的化合物，含所述化合物的组合物，以及使用所述化合物治疗疾病的方法。

Description

作为激酶抑制剂用于治疗癌症的噻吩并[3,2-c]吡啶衍生物

发明领域

本发明涉及抑制蛋白激酶（诸如Aurora-激酶和VEGFR和PDGFR家族的激酶）且由于低CYP3A4抑制而具有提高的安全分布（profile）的化合物、含所述化合物的组合物、以及使用所述化合物治疗疾病的方法。

序列表

本发明含有序列表，其已经由EFS-Web提交且在此整体引入作为参考。于2010年3月5日生成的所述ASCII拷贝命名为9714WO01.txt，且大小为943字节。

发明背景

有丝分裂是通过微管纺锤体将复制的基因组的完整拷贝分离进2个子细胞中的过程。已经发现，Aurora-激酶（基因组稳定性所需的关键有丝分裂调节剂）在人肿瘤中超表达。因此，在治疗领域中对抑制Aurora-激酶的化合物、包含所述抑制剂的组合物、和治疗Aurora-激酶在其过程中不受调节（unregulated）或超表达的疾病的方法有现存的需要。

蛋白的可逆磷酸化是介导真核细胞发信号的主要生物化学机制之一。该反应由蛋白激酶催化，所述蛋白激酶将ATP的g-磷酸基团转移至靶蛋白上的羟基。518种这样的酶存在于人基因组中，其中约90种选择性地催化酪氨酸羟基的磷酸化。胞质酪氨酸激酶存在于细胞内，而受体酪氨酸激酶(RTKs)具有细胞外和细胞内两种结构域，且起跨膜细胞表面受体的作用。因此，RTKs介导对环境信号的细胞应答，并促进广范围的细胞过程，包括增殖、迁移和存活。

RTK发信号途径正常受到高度调节，然而已经表明，它们的过度活化（over-activation）促进癌细胞的生长、存活和转移。调节异常的RTK发信号通过基因超表达或突变而发生，且已经与各种人癌症的进展相关联。

VEGF受体(VEGFR) 家族由3种RTKs组成：KDR (含激酶插入域受体; VEGFR2)、FLT1 (Fms-样酪氨酸激酶; VEGFR1)和FLT4 (VEGFR3)。这些受体介导血管内皮生长因子(VEGF-A、-B、-C、-D、-E和胎盘生长因子 (PlGF))的生物功能，所述血管内皮生长因子是以不同亲和力结合VEGF受体的同二聚体糖蛋白家族。

KDR是VEGF-A（以后称作VEGF）的促有丝分裂、生血管和透性增强作用的重要介质。许多不同的细胞类型能生产VEGF，然而通过KDR的内皮细胞-选择性的表达，它的生物活性主要限于脉管系统。不令人惊奇地，VEGF/KDR轴是血管发生（从现有血管形成新血管的方式）的主要介质。

FLT1结合VEGF、VEGF-B和胎盘生长因子。除了内皮细胞以外，FLT1在平滑肌细胞、单核细胞和造血干细胞的表面上表达。FLT1发信号的活化导致骨髓-衍生的内皮祖细胞的动员，它们被募集到肿瘤，在这里促进新血管形成。

FLT4介导VEGF-C和VEGF-D的发信号，后二者介导肿瘤-相关的淋巴管的形成(淋巴管生成（lymphangiogenesis）)。淋巴管是癌细胞在转移过程中从实体瘤散播的途径之一。

PDGF受体(PDGFR) 家族由5种RTK组成：PDGFR-a和-b、CSF1R、KIT和FLT3。

血小板-衍生生长因子 (PDGF)受体的a和b同工型作为同二聚体或a/b 异二聚体出现，且最常见于成纤维细胞和平滑肌细胞的表面上。通过周细胞（结合并稳定未成熟的血管的内皮周细胞（peri-endothelial cell））的增殖和迁移，PDGFR-b有助于肿瘤血管发生。在神经胶质瘤中，自分泌PDGFR刺激（由PDGF和PDGF受体的共表达引起）介导肿瘤细胞增殖和存活。

CSF-1R由逆转录病毒癌基因v-fms的细胞同源物编码，且是巨噬细胞发育的重要调节剂。巨噬细胞是肿瘤基质的常见组分，且已经被表明以有益于肿瘤生长和转移的方式修饰胞外基质。

KIT由造血祖细胞、肥大细胞、生殖细胞和肠中的起博细胞(Cajal间质细胞)表达。它通过2个一般机制有助于肿瘤进展：即通过它的配体干细胞生长因子(SCF)的自分泌刺激，和通过导致独立于配体的激酶活性的突变。

FLT3正常在造血干细胞上表达，在这里它与FLT3配体(FL)的相互作用刺激干细胞存活、增殖和分化。除了在各种白血病细胞中超表达以外，FLT3经常在血液恶性肿瘤中突变，大约1/3的急性髓细胞样白血病(AML) 患者携带活化突变。

因此，希望鉴别有效的小化合物，其通过调控酪氨酸激酶的活性特异性地抑制信号转导和细胞增殖，以调节和控制异常的或不适当的细胞增殖、分化或代谢。具体地，有益的是，鉴别特异性地抑制酪氨酸激酶的功能的方法和化合物，所述酪氨酸激酶是生血管过程、或血管透性过高形成（导致水肿、腹水、渗出液、渗出物和大分子外渗物和基质沉积）以及有关的病症所必需的。

通过排泄，或通过代谢成一种或多种代谢物，施用的药物从体内消除。在药物代谢中特别重要的一类代谢酶是细胞色素P450 (也称作CYP或P450) 家族的酶。这是一个同工酶大家族，它已经被分成超过15个亚家族。CYP3A亚家族（它包括CYP3A4、3A5、3A7和3A43）负责代谢约60%的已知的治疗性药物。具体地，CYP3A4是在肝和肠中最丰富的CYP同工酶，且与超过50%的临床上使用的药物的代谢有关(Mechanism-Based Inhibition of Cytochrome P455 3A4 by Therapeutic Drugs. Clin. Pharmacokinet, 2005, 44, 279-304)。像所有其它CYP酶一样，CYP3A4对可逆的和假不可逆的或不可逆的(基于机制的)抑制是易感的 (Time-dependent CYP Inhibition. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2007, 3, 51-66)。它们的低底物特异性使得CYP酶对多种结构上不同的药物的抑制易感。

作为CYP抑制的结果，在单个个体中可以随着共同施用的试剂而发生突然变化，从而导致药物或代谢物的血液和组织浓度的相当大升高或降低。这类变化可以以深刻的方式改变药物的安全和功效分布，尤其是具有狭窄治疗窗的药物。正如在FDA的工业指南中所略述的，所有新的药物候选物都需要CYP抑制潜力的详细评价 (Guidance for Industry. Drug Metabolism/Drug Interaction Studies in the Drug Develeopment Process: Studies in Vitro. US FDA，1997年4月)。

该药物-药物相互作用的问题在肿瘤学治疗中是非常重要的，这是因为一般用多种药物治疗患者。因而，降低这种相互作用的风险，是新颖的癌症治疗剂的开发中的一个重要的考虑因素。

尽管在WO2005/010009中公开的噻吩并吡啶化合物表现出对Aurora和PDGFR/VEGFR激酶的有效抑制，但它们也可能是CYP3A4的抑制剂。本发明涉及新颖的式I的噻吩并吡啶，其维持对Aurora激酶和包括PDGFR和VEGFR在内的激酶家族的有效抑制，且还表现出CYP3A4抑制的至少1/10-1/30的减小。因为本发明的化合物具有显著减小的CYP3A4抑制，所以预期它们表现出低药物-药物相互作用倾向。

除了CYP抑制的减小以外，本发明的化合物已经在用于评估化合物作为药物候选物的适合性的其它测定中证实了它们的效用。例如，本发明的化合物在全细胞测定(例如，人脐静脉内皮细胞(HUVEC)测定、和测量组蛋白D3磷酸化和多倍性诱导的测定)和合适的药物代谢动力学性质(例如，口清除率和口生物利用度)、体内功效(例如，子宫水肿模型、啮齿动物胁腹和正位肿瘤模型)、心血管安全、CNS评估和胃肠测定中表现出潜能。

发明概述

在一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物

其中

R¹是羟烷基；

R²选自：烷氧基、烷基、卤和卤烷氧基；和

R³是氢或烷基。

另一个实施方案涉及治疗哺乳动物中涉及激酶的介导、超表达或调节异常的疾病的方法，所述方法包括，给其施用治疗有效量的具有式I的化合物，

其中

R¹是羟烷基；

R²选自：烷氧基、烷基、卤和卤烷氧基；和

R³是氢或烷基。

另一个实施方案涉及治疗哺乳动物中下述疾病的方法：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓细胞单核细胞性和前髓细胞性)、急性T-细胞性白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、子宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞)白血病、慢性骨髓性白血病（chronic myleogeneous leukemia）、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥散性大B-细胞淋巴瘤、异常增殖（dysproliferative）改变(发育不良和组织转化)、胚胎性癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素-受体阳性的乳腺癌、特发性血小板增多、尤因瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、重链病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感的前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤（lymphagioendotheliosarcoma）、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤 (何杰金氏和非何杰金氏)、膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖（hyperproliferative）障碍、T-细胞或B-细胞起源的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、成骨肉瘤、卵巢癌、胰癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、Waldenström氏巨球蛋白血症、睾丸瘤、子宫癌和Wilms氏瘤，所述方法包括，单独地或与放射疗法组合地，给其施用治疗有效量的式I化合物。

另一个实施方案涉及治疗哺乳动物中下述疾病的方法：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓细胞单核细胞性和前髓细胞性)、急性T-细胞性白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、子宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥散性大B-细胞淋巴瘤、异常增殖改变(发育不良和组织转化)、胚胎性癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素-受体阳性的乳腺癌、特发性血小板增多、尤因瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、重链病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感的前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤 (何杰金氏和非何杰金氏)、膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖障碍、T-细胞或B-细胞起源的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、成骨肉瘤、卵巢癌、胰癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、Waldenström氏巨球蛋白血症、睾丸瘤、子宫癌和Wilms氏瘤，所述方法包括，单独地或与放射疗法组合地，给其施用治疗有效量的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲。

另一个实施方案涉及治疗哺乳动物中下述疾病的方法：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓细胞单核细胞性和前髓细胞性)、急性T-细胞性白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、子宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥散性大B-细胞淋巴瘤、异常增殖改变(发育不良和组织转化)、胚胎性癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素-受体阳性的乳腺癌、特发性血小板增多、尤因瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、重链病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感的前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤 (何杰金氏和非何杰金氏)、膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖障碍、T-细胞或B-细胞起源的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、成骨肉瘤、卵巢癌、胰癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、Waldenström氏巨球蛋白血症、睾丸瘤、子宫癌和Wilms氏瘤，所述方法包括，单独地或与放射疗法组合地，给其施用治疗有效量的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-[4-(二氟甲氧基)苯基]脲。

另一个实施方案涉及治疗哺乳动物中下述疾病的方法：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓细胞单核细胞性和前髓细胞性)、急性T-细胞性白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、子宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥散性大B-细胞淋巴瘤、异常增殖改变(发育不良和组织转化)、胚胎性癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素-受体阳性的乳腺癌、特发性血小板增多、尤因瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、重链病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感的前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤 (何杰金氏和非何杰金氏)、膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖障碍、T-细胞或B-细胞起源的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、成骨肉瘤、卵巢癌、胰癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、Waldenström氏巨球蛋白血症、睾丸瘤、子宫癌和Wilms氏瘤，所述方法包括，单独地或与放射疗法组合地，给其施用治疗有效量的N-[4-(4-氨基-7-{1-[(2S)-2-羟丙基]-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基]-N'-(3-甲基苯基)脲。

另一个实施方案涉及治疗哺乳动物中下述疾病的方法：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓细胞单核细胞性和前髓细胞性)、急性T-细胞性白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、子宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥散性大B-细胞淋巴瘤、异常增殖改变(发育不良和组织转化)、胚胎性癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素-受体阳性的乳腺癌、特发性血小板增多、尤因瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、重链病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感的前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤 (何杰金氏和非何杰金氏)、膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖障碍、T-细胞或B-细胞起源的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、成骨肉瘤、卵巢癌、胰癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、Waldenström氏巨球蛋白血症、睾丸瘤、子宫癌和Wilms氏瘤，所述方法包括，单独地或与放射疗法组合地，给其施用治疗有效量的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(4-甲氧苯基)脲。

另一个实施方案涉及治疗哺乳动物中下述疾病的方法：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓细胞单核细胞性和前髓细胞性)、急性T-细胞性白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、子宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥散性大B-细胞淋巴瘤、异常增殖改变(发育不良和组织转化)、胚胎性癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素-受体阳性的乳腺癌、特发性血小板增多、尤因瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、重链病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感的前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤 (何杰金氏和非何杰金氏)、膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖障碍、T-细胞或B-细胞起源的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、成骨肉瘤、卵巢癌、胰癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、Waldenström氏巨球蛋白血症、睾丸瘤、子宫癌和Wilms氏瘤，所述方法包括，单独地或与放射疗法组合地，给其施用治疗有效量的N-[4-(4-氨基-7-{1-[(2S)-2,3-二羟丙基]-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基]-N'-(4-甲氧苯基)脲。

另一个实施方案涉及组合物，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的式I化合物以及治疗有效量的一种额外的治疗剂或超过一种额外的治疗剂。

另一个实施方案涉及组合物，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲以及治疗有效量的一种额外的治疗剂或超过一种额外的治疗剂。

另一个实施方案涉及组合物，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-[4-(二氟甲氧基)苯基]脲以及治疗有效量的一种额外的治疗剂或超过一种额外的治疗剂。

另一个实施方案涉及组合物，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的N-[4-(4-氨基-7-{1-[(2S)-2-羟丙基]-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基]-N'-(3-甲基苯基)脲以及治疗有效量的一种额外的治疗剂或超过一种额外的治疗剂。

另一个实施方案涉及组合物，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(4-甲氧苯基)脲以及治疗有效量的一种额外的治疗剂或超过一种额外的治疗剂。

另一个实施方案涉及组合物，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的N-[4-(4-氨基-7-{1-[(2S)-2,3-二羟丙基]-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基]-N'-(4-甲氧苯基)脲以及治疗有效量的一种额外的治疗剂或超过一种额外的治疗剂。

另一个实施方案涉及治疗哺乳动物中涉及激酶的介导、超表达或调节异常的疾病的方法，所述方法包括，单独地或与放射疗法组合地，给其施用治疗有效量的式I化合物和治疗有效量的一种额外的治疗剂或超过一种额外的治疗剂。

另一个实施方案涉及治疗哺乳动物中涉及激酶的介导、超表达或调节异常的疾病的方法，所述方法包括，单独地或与放射疗法组合地，给其施用治疗有效量的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲以及治疗有效量的一种额外的治疗剂或超过一种额外的治疗剂。

另一个实施方案涉及治疗哺乳动物中涉及激酶的介导、超表达或调节异常的疾病的方法，所述方法包括，单独地或与放射疗法组合地，给其施用治疗有效量的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-[4-(二氟甲氧基)苯基]脲以及治疗有效量的一种额外的治疗剂或超过一种额外的治疗剂。

另一个实施方案涉及治疗哺乳动物中涉及激酶的介导、超表达或调节异常的疾病的方法，所述方法包括，单独地或与放射疗法组合地，给其施用治疗有效量的N-[4-(4-氨基-7-{1-[(2S)-2-羟丙基]-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基]-N'-(3-甲基苯基)脲以及治疗有效量的一种额外的治疗剂或超过一种额外的治疗剂。

另一个实施方案涉及治疗哺乳动物中涉及激酶的介导、超表达或调节异常的疾病的方法，所述方法包括，单独地或与放射疗法组合地，给其施用治疗有效量的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(4-甲氧苯基)脲以及治疗有效量的一种额外的治疗剂或超过一种额外的治疗剂。

另一个实施方案涉及治疗哺乳动物中涉及激酶的介导、超表达或调节异常的疾病的方法，所述方法包括，单独地或与放射疗法组合地，给其施用治疗有效量的N-[4-(4-氨基-7-{1-[(2S)-2,3-二羟丙基]-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基]-N'-(4-甲氧苯基)脲以及治疗有效量的一种额外的治疗剂或超过一种额外的治疗剂。

另一个实施方案涉及治疗下述疾病的方法：儿科癌症或瘤诸如胚胎性横纹肌肉瘤、儿科急性成淋巴细胞性白血病、儿科急性骨髓性白血病、儿科小泡型横纹肌肉瘤（alveolar rhabdomyosarcoma）、儿科间变性室管膜瘤、儿科间变性大细胞淋巴瘤、儿科间变性成神经管细胞瘤、儿科中枢神经系统的非典型性畸胎瘤/横纹肌样瘤（rhabdoid tumor）、儿科双表型急性白血病（biphenotypic acute leukemia）、儿科伯基特淋巴瘤、儿科尤因家族肿瘤的癌症诸如原始性神经外胚层瘤、儿科弥散性间变性Wilm氏瘤、儿科组织结构良好型Wilm氏瘤（favorable histology Wilm’s tumor）、儿科成胶质细胞瘤、儿科成神经管细胞瘤、儿科神经母细胞瘤、儿科神经母细胞瘤-衍生的髓细胞瘤病、儿科前B-细胞癌(诸如白血病)、儿科骨肉瘤、儿科横纹肌样肾肿瘤（rhabdoid kidney tumor）、儿科横纹肌肉瘤和儿科T-细胞癌诸如淋巴瘤和皮肤癌，所述方法包括，单独地或与放射疗法组合地，给其施用治疗有效量的式I化合物。

另一个实施方案涉及治疗下述疾病的方法：儿科癌症或瘤诸如胚胎性横纹肌肉瘤、儿科急性成淋巴细胞性白血病、儿科急性骨髓性白血病、儿科小泡型横纹肌肉瘤、儿科间变性室管膜瘤、儿科间变性大细胞淋巴瘤、儿科间变性成神经管细胞瘤、儿科中枢神经系统的非典型性畸胎瘤/横纹肌样瘤、儿科双表型急性白血病、儿科伯基特淋巴瘤、儿科尤因家族肿瘤的癌症诸如原始性神经外胚层瘤、儿科弥散性间变性Wilm氏瘤、儿科组织结构良好型Wilm氏瘤、儿科成胶质细胞瘤、儿科成神经管细胞瘤、儿科神经母细胞瘤、儿科神经母细胞瘤-衍生的髓细胞瘤病、儿科前B-细胞癌(诸如白血病)、儿科骨肉瘤、儿科横纹肌样肾肿瘤、儿科横纹肌肉瘤和儿科T-细胞癌诸如淋巴瘤和皮肤癌，所述方法包括，单独地或与放射疗法组合地，给其施用治疗有效量的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲。

另一个实施方案涉及治疗下述疾病的方法：儿科癌症或瘤诸如胚胎性横纹肌肉瘤、儿科急性成淋巴细胞性白血病、儿科急性骨髓性白血病、儿科小泡型横纹肌肉瘤、儿科间变性室管膜瘤、儿科间变性大细胞淋巴瘤、儿科间变性成神经管细胞瘤、儿科中枢神经系统的非典型性畸胎瘤/横纹肌样瘤、儿科双表型急性白血病、儿科伯基特淋巴瘤、儿科尤因家族肿瘤的癌症诸如原始性神经外胚层瘤、儿科弥散性间变性Wilm氏瘤、儿科组织结构良好型Wilm氏瘤、儿科成胶质细胞瘤、儿科成神经管细胞瘤、儿科神经母细胞瘤、儿科神经母细胞瘤-衍生的髓细胞瘤病、儿科前B-细胞癌(诸如白血病)、儿科骨肉瘤、儿科横纹肌样肾肿瘤、儿科横纹肌肉瘤和儿科T-细胞癌诸如淋巴瘤和皮肤癌，所述方法包括，单独地或与放射疗法组合地，给其施用治疗有效量的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-[4-(二氟甲氧基)苯基]脲。

另一个实施方案涉及治疗下述疾病的方法：儿科癌症或瘤诸如胚胎性横纹肌肉瘤、儿科急性成淋巴细胞性白血病、儿科急性骨髓性白血病、儿科小泡型横纹肌肉瘤、儿科间变性室管膜瘤、儿科间变性大细胞淋巴瘤、儿科间变性成神经管细胞瘤、儿科中枢神经系统的非典型性畸胎瘤/横纹肌样瘤、儿科双表型急性白血病、儿科伯基特淋巴瘤、儿科尤因家族肿瘤的癌症诸如原始性神经外胚层瘤、儿科弥散性间变性Wilm氏瘤、儿科组织结构良好型Wilm氏瘤、儿科成胶质细胞瘤、儿科成神经管细胞瘤、儿科神经母细胞瘤、儿科神经母细胞瘤-衍生的髓细胞瘤病、儿科前B-细胞癌(诸如白血病)、儿科骨肉瘤、儿科横纹肌样肾肿瘤、儿科横纹肌肉瘤和儿科T-细胞癌诸如淋巴瘤和皮肤癌，所述方法包括，单独地或与放射疗法组合地，给其施用治疗有效量的N-[4-(4-氨基-7-{1-[(2S)-2-羟丙基]-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基]-N'-(3-甲基苯基)脲。

另一个实施方案涉及治疗下述疾病的方法：儿科癌症或瘤诸如胚胎性横纹肌肉瘤、儿科急性成淋巴细胞性白血病、儿科急性骨髓性白血病、儿科小泡型横纹肌肉瘤、儿科间变性室管膜瘤、儿科间变性大细胞淋巴瘤、儿科间变性成神经管细胞瘤、儿科中枢神经系统的非典型性畸胎瘤/横纹肌样瘤、儿科双表型急性白血病、儿科伯基特淋巴瘤、儿科尤因家族肿瘤的癌症诸如原始性神经外胚层瘤、儿科弥散性间变性Wilm氏瘤、儿科组织结构良好型Wilm氏瘤、儿科成胶质细胞瘤、儿科成神经管细胞瘤、儿科神经母细胞瘤、儿科神经母细胞瘤-衍生的髓细胞瘤病、儿科前B-细胞癌(诸如白血病)、儿科骨肉瘤、儿科横纹肌样肾肿瘤、儿科横纹肌肉瘤和儿科T-细胞癌诸如淋巴瘤和皮肤癌，所述方法包括，单独地或与放射疗法组合地，给其施用治疗有效量的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(4-甲氧苯基)脲。

另一个实施方案涉及治疗下述疾病的方法：儿科癌症或瘤诸如胚胎性横纹肌肉瘤、儿科急性成淋巴细胞性白血病、儿科急性骨髓性白血病、儿科小泡型横纹肌肉瘤、儿科间变性室管膜瘤、儿科间变性大细胞淋巴瘤、儿科间变性成神经管细胞瘤、儿科中枢神经系统的非典型性畸胎瘤/横纹肌样瘤、儿科双表型急性白血病、儿科伯基特淋巴瘤、儿科尤因家族肿瘤的癌症诸如原始性神经外胚层瘤、儿科弥散性间变性Wilm氏瘤、儿科组织结构良好型Wilm氏瘤、儿科成胶质细胞瘤、儿科成神经管细胞瘤、儿科神经母细胞瘤、儿科神经母细胞瘤-衍生的髓细胞瘤病、儿科前B-细胞癌(诸如白血病)、儿科骨肉瘤、儿科横纹肌样肾肿瘤、儿科横纹肌肉瘤和儿科T-细胞癌诸如淋巴瘤和皮肤癌，所述方法包括，单独地或与放射疗法组合地，给其施用治疗有效量的N-[4-(4-氨基-7-{1-[(2S)-2,3-二羟丙基]-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基]-N'-(4-甲氧苯基)脲。

另一个实施方案涉及化合物

N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲；

N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-[4-(二氟甲氧基)苯基]脲；

N-[4-(4-氨基-7-{1-[(2S)-2-羟丙基]-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基]-N'-(3-甲基苯基)脲；

N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(4-甲氧苯基)脲；和

N-[4-(4-氨基-7-{1-[(2S)-2,3-二羟丙基]-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基]-N'-(4-甲氧苯基)脲和其治疗上可接受的盐。

另一个实施方案涉及N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲。

另一个实施方案涉及N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-[4-(二氟甲氧基)苯基]脲。

另一个实施方案涉及N-[4-(4-氨基-7-{1-[(2S)-2-羟丙基]-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基]-N'-(3-甲基苯基)脲。

另一个实施方案涉及N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(4-甲氧苯基)脲。

另一个实施方案涉及N-[4-(4-氨基-7-{1-[(2S)-2,3-二羟丙基]-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基]-N'-(4-甲氧苯基)脲。

另一个实施方案涉及式I化合物和其治疗上可接受的盐、前药、酯、酰胺、前药的盐、酯的盐和酰胺的盐。

另一个实施方案涉及N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲和其治疗上可接受的盐、前药、酯、酰胺、前药的盐、酯的盐和酰胺的盐。

另一个实施方案涉及N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-[4-(二氟甲氧基)苯基]脲和其治疗上可接受的盐、前药、酯、酰胺、前药的盐、酯的盐和酰胺的盐。

另一个实施方案涉及N-[4-(4-氨基-7-{1-[(2S)-2-羟丙基]-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基]-N'-(3-甲基苯基)脲和其治疗上可接受的盐、前药、酯、酰胺、前药的盐、酯的盐和酰胺的盐。

另一个实施方案涉及N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(4-甲氧苯基)脲和其治疗上可接受的盐、前药、酯、酰胺、前药的盐、酯的盐和酰胺的盐。

另一个实施方案涉及N-[4-(4-氨基-7-{1-[(2S)-2,3-二羟丙基]-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基]-N'-(4-甲氧苯基)脲和其治疗上可接受的盐、前药、酯、酰胺、前药的盐、酯的盐和酰胺的盐。

发明详述

本文化合物可变部分由标识符表示(含数字和/或字母上标的大写字母)，并可特别地具体化。

应理解的是，对于所有的部分和其组合维持正确的化合价，且具有超过一个原子的一价部分通过其左端附着。

还应理解的是，可变部分的具体实施方案可与具有相同标识的另一特定实施方案相同或不同。

本文使用的术语“烷氧基”表示通过氧原子附着到母体分子部分上的烷基。

本文使用的术语“烷基”表示从含有1-10个碳原子的直链或支链饱和烃衍生出的基团。

本文使用的术语“卤”和“卤素”表示F、Cl、Br或I。

本文使用的术语“卤烷氧基”表示通过氧原子附着到母体分子部分上的卤烷基。

本文使用的术语“卤烷基”表示被至少一个本文定义的卤素取代的本文定义的烷基。

本文使用的术语“羟基”表示-OH基团。

本文使用的术语“羟烷基”表示被至少一个羟基取代的烷基。

术语“KDR”是指激酶插入域受体(III型受体酪氨酸激酶)，且也称作FLK1、VEGFR、VEGFR2和CD309。

术语“VEGFR” 是指血管内皮生长因子受体。

术语“PDGFR” 是指血小板-衍生生长因子受体。

本发明化合物可包含R或S构型的不对称取代的碳原子，其中术语“R”和“S”如Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10中定义。具有等量R和S构型的具有不对称取代的碳原子的化合物在那些原子处为外消旋的。一种构型较另一种构型过量的原子被指定为过量构型，优选过量约85%-90%，更优选过量约95%-99%，且仍更优选过量大于约99%。因此，本发明意欲包括本发明化合物的外消旋混合物和相对和绝对非对映异构体。

在E或Z构型中，本发明化合物还可包含碳-碳双键或碳-氮双键，其中术语“E”表示高级取代基在碳-碳或碳-氮双键的对侧，而术语“Z”表示高级取代基在碳-碳或碳-氮双键的同侧，如通过Cahn-Ingold- Prelog优先规则（Priority Rules）确定的。本发明化合物还可以作为“E”和“Z”异构体的混合物存在。

本发明化合物还可以作为互变异构体或其平衡混合物存在，其中化合物的质子从一个原子移动到另一个原子上。互变异构体的实例包括但不限于酮-烯醇、酚-酮、肟-亚硝基、硝基-异硝基(nitro-aci)、亚胺-烯胺等。

含NH、C(O)OH、OH或SH部分的本发明化合物可由这些部分附着前药形成部分。前药形成部分通过代谢过程去除并在体内释放具有游离NH、C(O)OH、OH或SH的化合物。前药用于调节化合物的此种药物代谢动力学性质，例如可溶性和/或疏水性、胃肠道吸收、生物利用度、组织穿透和清除速率。

由体外或体内代谢过程产生的本发明化合物的代谢物也可用于治疗与蛋白激酶的超表达或调节异常有关的疾病。

可在体外或体内代谢形成本发明化合物的某些前体化合物也可用于治疗与蛋白激酶的超表达或调节异常有关的疾病。

本发明化合物可以作为酸加成盐、碱加成盐或两性离子存在。具有式I的化合物的盐在它们的分离过程中或在它们纯化以后制备。酸加成盐为那些衍生自本发明化合物与酸的反应的盐。因此，本发明化合物的下列盐意欲包括在本发明内，所述盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、葡萄糖酸盐(digluconate)、甲酸盐、富马酸盐、甘油磷酸盐、谷氨酸盐、半硫酸盐（hemisulfate）、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲基苯磺酸盐（mesitylenesulfonate）、甲磺酸盐、亚萘基磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。化合物的碱加成盐为那些衍生自本发明化合物与阳离子(如锂、钠、钾、钙和镁)的碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物或磷酸盐的反应的盐。

具有式I的化合物可通过例如口腔含化、眼的、经口、渗透地(osmotically)、肠胃外(肌内、腹膜内、胸骨内、静脉内、皮下)、直肠、局部、经皮、阴道和动脉内以及关节内注射、输注和置于体内(例如脉管系统)施用。

具有式I的化合物的治疗有效量取决于所治受体、治疗的疾病和其严重程度、含该化合物的组合物、施用时间、施用途径、治疗持续时间、能力、清除速率以及是否共同施用其他药物。用于制备以单剂或分开剂次每天施用于患者的组合物的具有式I的化合物的量为约0.03至约200mg/kg体重。单剂组合物包含这些量或其次倍量(submultiple)的组合。

具有式I的化合物可与或不与赋形剂一同施用。赋形剂包括但不限于胶囊化剂（encapsulator）和添加剂如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包衣剂（coating agent）、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、膨胀剂、填充剂、调味剂、湿润剂、润滑剂、香料、防腐剂、推进剂、释放剂、灭菌剂、增甜剂、加溶剂、润湿剂、其混合物等。

用于制备经口施用的包含具有式I的化合物的组合物的赋形剂包括但不限于琼脂、藻酸、氢氧化铝、苄醇、苯甲酸苄酯、1,3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、乙酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉子油、交联聚乙烯吡咯酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油（germ oil）、葡萄糖、丙三醇、花生油、羟丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露糖醇、甘油单酯、橄榄油、花生油、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚乙烯吡咯酮、丙二醇、林格液、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、十二烷基硫酸钠、山梨糖醇钠、豆油、硬脂酸、富马酸十八酯、蔗糖、表面活性剂、滑石、西黄蓍胶、四氢糠醇、甘油三酯、水、其混合物等。用于制备眼用或经口施用的包含具有式I的化合物的组合物的赋形剂包括但不限于1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉子油、乙醇、山梨糖醇酐的脂肪酸酯、胚芽油、花生油、丙三醇、异丙醇、橄榄油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水、其混合物等。用于制备渗透施用的包含具有式I的化合物的组合物的赋形剂包括但不限于含氯氟烃、乙醇、水、其混合物等。用于制备肠胃外施用的包含具有式I的化合物的组合物的赋形剂包括但不限于1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉子油、葡萄糖、胚芽油、花生油、脂质体、油酸、橄榄油、花生油、林格液、红花油、芝麻油、豆油、U.S.P.或等渗氯化钠溶液、水、其混合物等。用于制备直肠或阴道施用的包含具有式I的化合物的组合物的赋形剂包括但不限于可可脂、聚乙二醇、蜡、其混合物等。

预期具有式I的化合物在与以下试剂一起使用时有用：烷化剂、血管发生抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝分裂剂、抗增殖剂、aurora激酶抑制剂、其它细胞凋亡促进剂(例如，Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1)抑制剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE (双特异性的T细胞衔接剂（Engager）) 抗体、生物反应调节剂、细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环加氧酶-2抑制剂、DVD's、白血病病毒癌基因同源物(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白质(HSP)-90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、激素疗法、免疫剂(immunologicals)、细胞凋亡蛋白的抑制剂(IAP's)、嵌入性抗生素(intercalating antibiotics)、激酶抑制剂、雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶(mammalian target of rapomycin)、microRNA的促分裂原活化的细胞外信号调节的激酶抑制剂、多价结合蛋白、非类固醇消炎药(NSAID)、聚ADP (腺苷二磷酸)-核糖聚合酶 (PARP)抑制剂、铂化学治疗剂、polo-样激酶(Plk)抑制剂、蛋白体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类视黄醇/deltoids植物生物碱、小抑制核糖核酸(siRNA's)、拓扑异构酶抑制剂、它们的组合等。

BiTE抗体是一种双特异性的抗体，其指导T-细胞附着癌细胞，这通过同时结合所述两种细胞来实现。T-细胞然后攻击靶癌细胞。示例性的BiTE抗体包括阿德木单抗（adecatumumab）(Micromet MT201)、blinatumomab (Micromet MT103) 等。

siRNA's是具有内源 RNA碱基或化学修饰的核苷酸的分子。所述修饰不应当消除细胞活性，而是相反赋予增加的稳定性和/或增加的细胞能力。化学修饰的实例包括硫代磷酸酯基团、2'-脱氧核苷酸、含有2'-OCH₃的核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧乙基核糖核苷酸或其组合。siRNA可以具有不同的长度(10-200碱基对)和结构(发夹、单链/双链、突起、切口/缺口、错配)，并在细胞中加工，以提供有活性的基因沉默。在某些实施方案中，双链siRNA (dsRNA)可以在每条链(平端)或不对称末端(突出端)上具有相同的核苷酸数目。1-2个核苷酸的突出端可以存在于有义和/或反义链上，以及存在于给定链的5'-和/或3'-端。

多价结合蛋白是包含2个或更多个抗原结合部位的结合蛋白。多价结合蛋白优选地工程改造成具有3个或更多个抗原结合部位，且通常不是天然存在的抗体。术语“多特异性的结合蛋白”是指能结合2种或更多种相关的或不相关的靶的结合蛋白。双重可变结构域(DVD)结合蛋白是包含2个或更多个抗原结合部位的四价或多价结合蛋白。这样的DVD可以是单特异性的（即，能结合一个抗原）或多特异性的（即，能结合2个或更多个抗原）。包含2个重链DVD多肽和2个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白称作DVD Ig。每一半DVD Ig包含一个重链 DVD多肽、一个轻链 DVD多肽和2个抗原结合部位。每个结合部位包含一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域，每个抗原结合部位共6个CDR参与抗原结合。

烷化剂包括六甲密胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齐醌（apaziquone）、宾达氮芥、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CLORETAZINE^® (拉莫司汀（laromustine）, VNP 40101M)、环磷酰胺、氮烯咪胺（decarbazine）、雌莫司汀、福泰氮芥、葡磷酰胺（glufosfamide）、异环磷酰胺、KW-2170、罗氮芥(CCNU)、麦磺磷芥、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷诺氮芥、替莫唑胺、噻替派、TREANDA^® (宾达氮芥)、曲奥舒凡、三芥环磷酸胺（rofosfamide）等。

血管发生抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂、血小板反应蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等。

抗代谢物包括ALIMTA^® (metrexed disodium, LY231514, MTA)、5-氮杂胞苷、XELODA^®(卡培他滨)、卡莫氟、LEUSTAT^® (克拉屈滨)、氯法拉滨（clofarabine）、阿糖胞苷、阿糖胞苷酯(cytarabine ocfosfate)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、脱氧氮杂胞苷、去铁胺、脱氧氟尿苷、艾佛鸟氨酸、EICAR (5-乙炔基-1-β-D-呋喃型核糖基咪唑-4-羧酰胺)、依诺他宾、乙炔基胞苷(ethnylcytidine)、氟达拉滨、单独或与甲酰四氢叶酸组合的5-氟尿嘧啶(5-FU)、GEMZAR^®(吉西他滨)、羟基脲、ALKERAN^®(美法仑)、巯嘌呤、6-巯基嘌呤核苷、氨甲蝶呤、麦考酚酸、奈拉滨（nelarabine）、诺拉曲特（nolatrexed）、ocfosfate、pelitrexol、喷司他丁、雷洛昔芬、利巴韦林、非洛地平+雷米普利(triapine)、三甲曲沙（trimetrexate）、S-1、噻唑呋林、呋氟啶、TS-1、阿糖腺苷、UFT 等。

Aurora激酶抑制剂包括AZD-1152、MLN-8054、VX-680等。

Bcl-2蛋白抑制剂包括AT-101 ((-)棉酚), GENASENSE^® (G3139或oblimersen (靶向Bcl-2的反义寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺) (ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺 (ABT-263)、GX-070 (obatoclax) 等。

Bcr-Abl 激酶抑制剂包括DASATINIB^®(BMS-354825)、GLEEVEC^®(伊马替尼(imatinib))等。

CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、flavopyridol、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、seliciclib(CYC-202, R-roscovitine)、ZK-304709等。

COX-2抑制剂包括ABT-963、ARCOXIA^®(依托考昔(etoricoxib))、BEXTRA^®(伐他考昔(vadecoxib))、BMS347070、CELEBREX^® (塞来昔布)、COX-189 (鲁米考昔(lumiracoxib))、CT-3、DERAMAXX^®(地拉考昔(deracoxib))、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-l-(4-氨磺酰基苯基-lH-吡咯)、MK-663 (依托考昔)、NS-398、帕瑞考昔(parecoxib)、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX^®(罗非克西)等。

EGFR抑制剂包括 ABX-EGF、抗-EGFR免疫脂质体、EGF-疫苗、EMD-7200、ERB1TUX^®(西妥昔单抗(cetuximab))、HR3、IgA 抗体、IRESSA^®(吉非替尼(gefitinib))、TARCEVA^®(埃罗替尼(erlotinib)或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB^®(拉帕替尼(lapatinib))等。

ErbB2受体抑制剂包括 CP-724-714、CI-1033(卡奈替尼(canertinib))、HERCEPTIN^® (司徒曼布)、TYKERB^®(拉帕替尼)、OMNITARG^®(2C4, 帕妥珠单抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016(ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2 (HER2 疫苗)、APC-8024 (HER-2疫苗)、anti-HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三功能双特异性抗体、mAB AR-209、mAB 2B-1等。

组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括酯肽(depsipeptide)、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。

HSP-90 抑制剂包括 17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB^®(HSP-90的人重组抗体)、NCS-683664、PU24FC1、PU-3、根赤壳菌素(radicicol)、SNX-2112、STA-9090 VER49009等。

细胞凋亡蛋白抑制剂包括ApoMab (全人亲和力-成熟的IgG1 单克隆抗体)、靶向TRAIL或死亡受体的抗体(例如，促细胞凋亡的受体激动剂 DR4和DR5)、conatumumab、ETR2-ST01、GDC0145、来沙木单抗((lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762和司徒曼布(tratuzumab)。

MEK 抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059等。

mTOR 抑制剂包括 AP-23573、CCI-779、依维莫司(everolimus)、RAD-001、雷帕霉素、西罗莫司脂化物(temsirolimus)等。

非类固醇消炎药包括AMIGESIC^®(双水杨酯)、DOLOBID^®(二氟尼柳)、 MOTRIN^®(布洛芬)、ORUDIS^®(酮基布洛芬)、RELAFEN^®(萘丁美酮)、FELDENE^®(吡罗昔康)、布洛芬乳膏、ALEVE^® (萘普生)和NAPROSYN^®(萘普生)、VOLTAREN^®(双氯芬酸钠)、INDOCIN^®(吲哚美辛)、CLINORIL^®(舒林酸)、TOLECTIN^®(托美汀)、LODINE^®(依托度酸)、TORADOL^®(酮咯酸)、DAYPRO^®(奥沙普嗪)等。

PDGFR 抑制剂包括 C-451、CP-673、CP-868596等。

铂化学治疗剂包括顺铂、ELOXATIN^®(奥沙利铂)依铂(eptaplatin)、洛巴铂、奈达铂、PARAPLATIN^®(卡铂)、沙铂(satraplatin)等。

Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等。

血小板反应蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、TSP-1 等。

VEGFR 抑制剂包括 AVASTIN^®(贝伐单抗(bevacizumab))、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYME^TM (一种抑制血管发生的核酶 (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.)和Chiron (Emeryville, CA))、阿西替尼(axitinib)(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN(pegaptamib)、NEXAVAR^®(索拉非尼(sorafenib), BAY43-9006)、帕唑替尼(pazopanib)(GW-786034)、瓦他拉尼(vatalanib) (PTK-787, ZK-222584)、SUTENT^®(舒尼替尼(sunitinib), SU-11248)、VEGF trap、ZACTIMA^TM(凡德他尼(vandetanib), ZD-6474)等。

抗生素包括嵌入性抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星(amrubicin)、安那霉素、阿霉素、BLENOXANE^®(博来霉素)、柔红霉素、CAELYX^®或MYOCET^®(脂质体阿霉素)、依沙芦星(elsamitrucin)、epirbucin、glarbuicin、ZAVEDOS^®(伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素、培来霉素、吡柔比星、瑞必克霉素、stimalamer、链脲霉素、VALSTAR^®(戊柔比星)、新制癌素等。

拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、becatecarin、贝洛替康(belotecan)、BN-80915、CAMPTOSAR^®(盐酸依立替康)、喜树碱、CARDIOXANE^®(右旋丙亚胺(dexrazoxine))、diflomotecan、艾特咔林(edotecarin)、 ELLENCE^®或PHARMORUBICIN^®(表柔比星)、依托泊苷、依沙替康(exatecan)、10-羟基喜树碱、吉马替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌、orathecin、吡柔比星、匹杉琼(pixantrone)、鲁比替康(rubitecan)、索布佐山、SN-38、tafluposide、拓扑替康等。

抗体包括AVASTIN^®(贝伐单抗)、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地诺单抗(denosumab)、ERBITUX^®(西妥昔单抗)、HUMAX-CD4^®(扎木单抗(zanolimumab))、IGFlR-特异性抗体、林妥珠单抗(lintuzumab)、PANOREX^® (依决洛单抗(edrecolomab))、RENCAREX^®(WX G250)、RITUXAN^® (利妥希玛)、ticilimumab、司徒曼布等。

激素疗法包括ARIMIDEX^®(阿那曲唑)、AROMASIN^®(依西美坦)、arzoxifene、 CASODEX^®(比卡鲁胺)、CETROTIDE^® (西曲瑞克)、地加瑞克(degarelix)、地洛瑞林(deslorelin)、DESOPAN^®(曲洛司坦)、地塞米松、DROGENIL^®(氟他胺)、EVISTA^® (雷洛昔芬)、AFEMA^TM (法倔唑)、FARESTON^® (托瑞米芬)、FASLODEX^® (氟维司群(fulvestrant))、FEMARA^®(来曲唑)、福美坦、糖皮质激素、HECTOROL^®(1-α-羟基维生素D₂)、RENAGEL^® (碳酸司维拉姆(sevelamer carbonate))、拉索昔芬(lasofoxifene)、醋酸亮丙瑞林、MEGACE^® (甲地孕酮)、MIFEPREX^®(米非司酮)、NILANDRON^®(尼鲁米特)、NOLVADEX^® (枸橼酸他莫昔芬)、PLENAXIS^TM(阿巴瑞克(abarelix))、强的松、PROPECIA^®(非那雄胺)、rilostane、SUPREFACT^®(布舍瑞林)、TRELSTAR^® (黄体生成素释放激素(LHRH))、VANTAS^® (组氨瑞林植入物)、VETORYL^®(曲洛司坦或曲洛司坦(modrastane))、ZOLADEX^® (fosrelin, 性瑞林) 等。

Deltoids和类视黄醇包括西奥骨化醇(seocalcitol)(EB1089, CB1093)、lexacalcitrol (KH1060)、维甲酰酚胺、PANRETIN^®(aliretinoin)、ATRAGEN^®(脂质体维甲酸)、TARGRETIN^®(蓓萨罗丁(bexarotene))、LGD-1550 等。

PARP抑制剂包括ABT-888、olaparib、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231 等。

植物生物碱包括但不限于长春新碱、长春碱、长春地辛、长春烯碱等。

蛋白体抑制剂包括 VELCADE^®(硼替佐米(bortezomib))、MG132、NPI-0052、PR-171等。

免疫剂的实例包括干扰素和其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、ACTIMMUNE^®(干扰素γ-1b)、或干扰素γ-n 1、它们的组合等。其它试剂包括ALFAFERONE^® (IFN-α)、BAM-002 (氧化谷胱甘肽)、BEROMUN^® (他索纳明(tasonermin))、BEXXAR^®(托西莫单抗(tositumomab))、CAMPATH^® (阿仑单抗(alemtuzumab))、CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)、氨烯咪胺、地尼白介素（denileukin）、依帕珠单抗(epratuzumab)、GRANOCYTE ^®(来格司亭)、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、MDX-010 (抗-CTLA-4)、黑色素瘤疫苗、米妥莫单抗(mitumomab)、莫格拉司替姆、MYLOTARG^TM(吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin))、NEUPOGEN^®(非格司亭)、OncoVAC-CL、OVAREX^® (奥戈伏单抗(oregovomab))、pemtumomab (Y-muHMFG1)、PROVENGE^® (sipuleucel-T)、沙格司亭、裂裥多糖(sizofilan)、替西流津、THERACYS^® (卡介苗)、乌苯美司、VIRULIZIN^® (免疫治疗剂, Lorus Pharmaceuticals)、Z-100 (Maruyama 的特异性物质(SSM))、WF-10(Tetrachlorodecaoxide (TCDO))、PROLEUKIN^® (阿地白介素)、ZADAXIN^®(胸腺法新)、ZENAPAX^®(达利珠单抗(daclizumab))、ZEVALIN^®(90Y-替伊莫单抗（Ibritumomab tiuxetan）)等。

生物反应调节剂为修饰活生物的防御机制或生物反应如组织细胞存活、生长或分化以使之具有抗肿瘤活性的试剂，且包括云芝多糖、香菇多糖、裂裥多糖、沙培林PF-3512676 (CpG-8954)、乌苯美司等。

嘧啶类似物包括阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷 C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、脱氧氟尿苷、FLUDARA^®(氟达拉滨)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、GEMZAR^®(吉西他滨)、TOMUDEX^®(ratitrexed), TROXATYL^TM(三乙酰尿苷曲沙他滨(triacetyluridine troxacitabine))等。

嘌呤类似物包括LANVIS^®(硫鸟嘌呤)和PURI-NETHOL^®(巯嘌呤)。

抗有丝分裂剂包括batabulin、埃博霉素(epothilone)D (KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆（ixabepilone）(BMS 247550)、紫杉醇、 TAXOTERE^®(多西他赛)、PNU100940(109881)、帕妥匹隆(patupilone)、XRP-9881(larotaxel)、长春氟宁（vinflunine）、ZK-EPO (合成的埃博霉素)等。

本发明化合物也可以用作增强放射治疗功效的辐射敏化剂。放射治疗的实例包括外线束放射治疗(external beam radiotherapy)、远距离放射治疗、近距离放射疗法(brachtherapy)和封闭与非封闭源放射治疗等。

此外，具有式I的化合物可以与其它化学治疗剂组合，所述化学治疗剂例如ABRAXANE^TM(ABI-007)、ABT-100(法尼基转移酶抑制剂)、ADVEXIN^® (Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR^® 或MEVACOR^®(洛伐他汀)、AMPLIGEN^® (poly I:poly C12U, 合成的RNA)、APTOSYN^TM(依昔苏林)、AREDIA^® (帕米磷酸)、arglabin、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(l-甲基-3,17-二酮-雄甾-l,4-二烯)、AVAGE^®(他佐罗汀)、AVE-8062 (combreastatin 衍生物)、BEC2 (米妥莫单抗(mitumomab))、肿瘤坏死因子或cachexin (肿瘤坏死因子)、canvaxin (疫苗)、CEAVAC^® (癌症疫苗)、CELEUK^® (基因重组IL-2)、CEPLENE^®(二盐酸组胺)、CERVARIX^® (人乳头瘤病毒疫苗)、CHOP^®(C:CYTOXAN^®(环磷酰胺); H: ADRIAMYCIN^® (羟基阿霉素); O:长春新碱(ONCOVIN^®); P:强的松)、CYPAT^TM (色普龙醋酸酯)、康普瑞汀(combrestatin) A4P、DAB(389)EGF(通过His-Ala接头与人表皮生长因子融合的白喉毒素的催化和易位结构域)或TransMID-107R^TM(白喉毒素)、达卡巴嗪、更生霉素、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶（eniluracil）、EVIZON^TM(角鲨胺乳酸酯)、DIMERICINE^® (T4N5脂质体洗剂)、discodermolide、DX-8951f(依沙替康甲磺酸盐)、恩扎妥林(enzastaurin)、EPO906 (epithilone B)、GARDASIL^®(四价人乳头瘤病毒(6,11,16,18型)重组疫苗)、GASTRIMMUNE^®、GENASENSE^®、GMK(神经节苷脂缀合疫苗)、GVAX^®(前列腺癌疫苗)、卤夫酮、组氨瑞林(histerelin)、羟基脲、伊本膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR (cintredekin besudotox)、IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVAN^TM或MEPACT^TM (米法木肽(mifamurtide))、洛纳法尼(lonafarnib)、5,10-亚甲基四氢叶酸、米替福星(十六烷基磷酸胆碱)、NEOVASTAT^®( AE-941)、NEUTREXIN^® (三甲曲沙葡糖醛酯)、NEPENT^®(喷司他丁)、ONCONASE^® (一种核糖核酸酶)、ONCOPHAGE^®(黑色素瘤疫苗疗法)、ONCOVAX^® (IL-2 疫苗)、ORATHECTN^TM(鲁比替康)、OSIDEM^®(基于抗体的细胞药物)、OVAREX^® MAb (鼠单克隆抗体)、紫杉醇(paditaxel)、PANDIMEX^TM(来自包含20(S)原人参萜二醇(aPPD)和20(S)原人参萜三醇(aPPT)的人参的皂苷糖苷配基)、帕尼单抗(panitumumab)、PANVAC^®-VF(试验期癌症疫苗)、培加帕酶、PEG干扰素A、苯妥帝尔(phenoxodiol)、丙卡巴肼、瑞马司他(rebimastat)、REMOVAB^®(卡妥索单抗(catumaxomab))、REVLIMID^®(来那度胺(lenalidomide))、RSR13 (乙丙昔罗(efaproxiral))、SOMATULENE^® LA (缓释兰乐肽)、SORIATANE^®(阿昔曲丁)、星形孢菌素(staurosporine)(棍孢链霉菌(Streptomyces staurospores))、talabostat(PTl00)、TARGRETIN^®(蓓萨罗丁)、TAXOPREXIN^® (DHA-紫杉醇)、TELCYTA^® (canfosfamide, TLK286)、temilifene、TEMODAR^®(替莫唑胺)、替米利芬(tesmilifene)、沙立度胺、THERATOPE^® (STn-KLH)、thymitaq(2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫)喹唑啉二盐酸盐)、TNFERADE^TM (腺病毒载体(adenovector):含有肿瘤坏死因子-α基因的DNA载体)、TRACLEER^® 或ZAVESCA^® (波生坦)、维甲酸(Retin-A)、粉防己碱、TRISENOX^®(三氧化二砷)、VIRULIZIN^®、ukrain(来自白屈菜植物的生物碱衍生物)、vitaxin (抗-αvβ3抗体)、XCYTRIN^®(莫特沙芬钆(motexafin gadolinium))、XINLAY^TM(阿曲生坦(atrasentan))、XYOTAX^TM (聚谷氨酸紫杉醇)、YONDELIS^TM(曲贝替定(trabectedin))、ZD-6126, ZINECARD^®(右雷佐生)、ZOMETA^® (唑来膦酸(zolendronic acid))、佐柔比星等。

为了测定本发明的代表性化合物的Aurora B活性，在384 孔板的孔中，与在含有MgCl₂、原钒酸钠和Triton X-100的HEPES缓冲液（pH 7.4）中的生物素化的组蛋白H3肽残基 1-21 (Upstate)、1 mM ATP和各种浓度的抑制剂一起温育有活性的Aurora B 酶 (重组残基 1-344)和INCENP (重组GST融合蛋白(Upstate))。1小时后，用EDTA终止反应，并添加抗-磷酸-组蛋白H3 铕穴状化合物 (Cis-Bio)和SA-APC (Phycolink, Prozyme)，以检测磷酸肽。通过在665 nm和615 nm的信号的时间分辨的荧光比，测定磷酸化的量。通过使用Assay Explorer 软件的抑制值与抑制剂浓度的指数拟合，计算IC₅₀。

为了测定本发明的代表性化合物的Aurora A和C活性，在384 孔板的孔中，与在含有MgCl₂、原钒酸钠和Triton X-100的Hepes缓冲液（pH 7.4）中的生物素化的STK底物-2 (Upstate)、1 mM ATP和各种浓度的抑制剂一起温育有活性的Aurora A或C 酶。1小时后，用EDTA终止反应，并添加抗-磷酸-STK 抗体铕穴状化合物 (Upstate)和SA-XL665 (Upstate)，以检测磷酸肽。通过在665 nm和615 nm的信号的时间分辨的荧光比，测定磷酸化的量。通过使用Assay Explorer 软件的抑制值与抑制剂浓度的指数拟合，计算IC₅₀。

为了测定各种激酶的活性，使用同质的时间分辨的荧光 (HTRF)体外激酶测定 (Mathis, G., HTRF(R) Technology. J Biomol Screen, 1999. 4(6): 第309-314页; Alfred J. Kolb, Paul V. Kaplita, David J. Hayes, Young-Whan Park, Christine Pernell, John S. Major和Gérard Mathis, Drug Discovery Today, 1998, 3, 333-342.)。

例如，对于KDR、cKIT、FLT1、CSF1R和FTL3，在黑色384-孔板中，将纯化的酶与0.5 μM N-生物素化的底物(生物素-Ahx-AEEEYFFLA-酰胺 (SEQ. ID. 1))、在反应缓冲液 (50 mM HEPES、pH 7.1、10 mM MgCl₂、2 mM MnCl₂、0.1%BSA和1 mM DTT、40 μL终体积)中的各种浓度的抑制剂、ATP (1 mM终浓度)相混合。在室温温育60分钟后，通过添加缓冲的EDTA 溶液 (最终近似浓度: 30 mM EDTA, 0.1%BSA, 0.1%Triton X-100和0.24M KF)，猝灭反应，并将揭露剂(revelation agent)溶液(以得到0.084ng/孔的链霉抗生物素蛋白-XL-665 (Cis-Bio)和6.5ng/孔的抗磷酸酪氨酸 mAb PT66-K铕穴状化合物)添加到反应混合物。允许猝灭的反应物在室温静置3小时，然后在时间分辨的荧光检测器 (InVision, Perkin-Elmer)中读取，依次在620 nm和665 nm激发。620 nm和665 nm的信号之间的比用于计算IC₅₀。

各种激酶的细节显示在表I中（表I公开了“His6”和“His(6)”作为SEQ ID NO：2”）。

表I

			HTRF测定
				酶	构建体	分子量(kD)	酶反应浓度(ng/孔)
KDR	His6-KDR 789-1354	63	7
				cKIT	GST-融合	70	4
FLT1	His6-Tag	65
				CSF-1r	M-His(6)-CSF-1R Q547-C972	50	10
FLT3	M-His(6)-FLT3 Q569-S993	50	0.6
				PDGFR-β	GST-融合	100	20

表2和表3证实了实施例1-6作为多种激酶的抑制剂的效用。

表2

。

表3

。

CYP 3A4测定

在37℃培养箱中，使用微量滴定板摇床，在NUNC聚丙烯深孔板中，在50mM磷酸钾缓冲液pH7.4中进行测定 (200 µL终体积)。与5个浓度的测试化合物(从0.1 µM至10 µM)、1 mM NADPH (Sigma)和2 µM 咪达唑仑(Sigma)一起温育合并的人肝微粒体 (BD Gentest, 50 µg/mL) 。将恒定量的二甲基亚砜 (1%)添加到含有测试化合物的温育物中，并且一式两份地进行每个分析。对于预温育实验(Pre)，混合微粒体、测试化合物和NADPH，并温育30分钟，然后添加咪达唑仑。对于共温育实验(Co)，混合化合物、微粒体和咪达唑仑，并通过把NADPH添加到孔中，开始反应。在两个规程中，通过添加100 µL含有0.33 µM 1-羟基三唑仑的乙腈和甲醇的1/1 混合物，摇动10分钟后，终止整个反应。

对于分析，将每个孔的等分试样转移至自动进样器小瓶，并将10 µL 注射到配有YMC-AQ (2.0 x 50 mm)柱的Shimadzu LC-10A HPLC 系统上。使用10%乙腈 - 0.1%乙酸至70%乙腈 - 0.1%乙酸的梯度，以0.4 mL/分钟的流速，分离组分5分钟。使用LCQ Duo (ThermoFinnigan)，通过LC-MS/MS，定量咪达唑仑、1-羟基三唑仑 (内标)、1-羟基咪达唑仑和4-羟基咪达唑仑。使用在每个化合物浓度时1-羟基咪达唑仑(CYP 3A4产物)和内标的比，计算相对于没有抑制剂的对照温育所计算的比的活性抑制百分比。在没有NADPH存在下，没有观察到咪达唑仑的羟基化。使用酮康唑作为标准抑制剂，其在0.1 µM生成CYP 3A4的70-80%抑制。计算实施例1-5和实施例6 (在WO 2005/10009中描述为实施例703)的IC₅₀ (抑制50%的酶时的浓度)，并显示在下面的表4中。

表4

。

在表2、3和4中的数据阐明了本发明的化合物作为多种激酶的抑制剂的效用，增加的益处是减小的CYP抑制。

被描述为具有低CYP抑制或不抑制CYP的化合物是在上述测定中具有>10 μM的IC₅₀的那些化合物。

在Nature Reviews/Cancer, Vol. 4 December, 2004中，报道了Aurora蛋白激酶 A、B和C之间的结构同源性。

预见到，因为本发明的化合物抑制Aurora-激酶B的活性，所以它也可以用作具有与其接近的结构同源性的蛋白激酶（例如，Aurora-激酶A和Aurora-激酶C）的抑制剂。

实施例1的数据显示在表5中。

表5

。

该数据证实了实施例1作为Aurora-激酶A和Aurora-激酶B和Aurora-激酶C的抑制剂的效用。

因此，预期本发明的化合物可以用于治疗在其中表达蛋白激酶（诸如任意的或所有的Aurora-激酶家族成员）的疾病。

在下述文献中，报道了Aurora激酶在胰癌细胞中的涉入：Zhu, J., 等人, AURKA Amplification, Chromosome Instability, And Centrosome Abnormality in Human Pancreatic Carcinoma Cells. Cancer Genet. Cytogenet., 2005. 159(1): 第10-17页；和Li D., Zhu J., Firozi P. F., 等人 Overexpression of Oncogenic STK15/BTAK/Aurora A Kinase in Human Pancreatic Cancer. Clin. Cancer Res. 2003; 9:991-7。

在下述文献中，报道了Aurora激酶在非小细胞肺癌中的涉入：Smith, S.L., 等人, Overexpression of Aurora B Kinase (AURKB) in Primary Non-Small Cell Lung Carcinoma is Frequent, Generally Driven from One Allele, and Correlates with the Level of Genetic Instability. Br. J. Cancer, 2005. 93(6): 第719-729页。

在下述文献中，报道了Aurora激酶在前列腺癌中的涉入：Chieffi, P., 等人, Aurora B Expression Directly Correlates with Prostate Cancer Malignancy. Prostate, 2006. 66(3): 第326-33页；和Chieffi P., Cozzolino L., Kisslinger A., 等人 Aurora B Expression Directly Correlates with Prostate Cancer Malignancy and Influences Prostate Cell Proliferation. Prostate 2006; 66:326-33。

在下述文献中，报道了Aurora激酶在头和颈鳞状细胞癌中的涉入：Reiter, R., 等人, Aurora Kinase A Messenger RNA Overexpression is Correlated with Tumor Progression and Shortened Survival in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Clin Cancer Res, 2006. 12(17): 第5136-41页。

在下述文献中，报道了Aurora激酶在急性髓细胞样白血病中的涉入：Walsby E., Walsh V., Pepper C., Burnett A.,和Mills K. Haematologica. 2008 May; 93(5):662-9。

在下述文献中，报道了Aurora激酶在乳腺癌中的涉入：Tanaka T., Kimura M., Matsunaga K., Fukada D., Mori H., Okano Y. Centrosomal Kinase AIK1 is Overexpressed in Invasive Ductal Carcinoma of The Breast. Cancer Res. 1999; 59:2041-4; Miyoshi Y., Iwao K., Egawa C., Noguchi S. Association of Centrosomal Kinase STK15/BTAK Mrna Expression with Chromosomal Instability in Human Breast Cancers. Int. J. Cancer 2001; 92:370-3; Hoque A., Carter J., Xia W., 等人 Loss Of Aurora A/STK15/BTAK Overexpression Correlates with Transition of in Situ to Invasive Ductal Carcinoma of the Breast. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2003; 12:1518-22; Royce M. E., Xia W., Sahin A. A., 等人 STK15/Aurora-A Expression in Primary Breast Tumors is Correlated with Nuclear Grade But Not With Prognosis. Cancer 2004; 100:12-9; Bodvarsdottir S. K., Hilmarsdottir H., Birgisdottir V., Steinarsdottir M., Jonasson J. G., Eyfjord J. E., Aurora-A Amplification Associated with BRCA2 Mutation in Breast Tumours. Cancer Lett 2007; 248:96-102; Sen S., Zhou H., White R. A., A Putative Serine/Threonine Kinase Encoding Gene BTAK on Chromosome 20q13 is Amplified and Overexpressed in Human Breast Cancer Cell Lines. Oncogene 1997; 14:2195-200; Lo Y. L., Yu J. C., Chen S. T., 等人 Breast Cancer Risk Associated with Genotypic Polymorphism of the Mitosisregulating Gene Aurora-A/STK15/BTAK. In. J. Cancer 2005; 115:276-83; Vidarsdottir L., Bodvarsdottir S. K., Hilmarsdottir H., Tryggvadottir L., Eyfjord J. E., Breast Cancer Risk Associated with AURKA 91T a Polymorphismin Relation to BRCA Mutations. Cancer Lett 2007; 250:206-12; Cox D. G., Hankinson S. E., Hunter D. J., Polymorphisms of the Aurka (STK15/Aurora Kinase) Gene and Breast Cancer Risk (United States). Cancer Causes Control 2006; 17:81-3；和Tchatchou S., Wirtenberger M., Hemminki K., 等人 Aurora Kinases A and B and Familial Breast Cancer Risk. Cancer Lett 2007; 247:266-72。

在下述文献中，报道了Aurora激酶在肺癌中的涉入：Smith S. L., Bowers N. L., Betticher D. C., 等人 Overexpression Of Aurora B Kinase (AURKB) in Primary Non small Cell Lung Carcinoma is Frequent, Generally Driven Fromone Allele, and Correlates with the Level Of Genetic Instability. Br. J. Cancer 2005; 93:719-29; Xu H. T., Ma L., Qi F.J., 等人 Expression of Serine Threonine Kinase15 is Associated with Poor Differentiation in Lung Squamous Cell Carcinoma and Adenocarcinoma. Pathol. Int. 2006; 56:375-80; Vischioni B., Oudejans J. J., Vos W., Rodriguez J. A., Giaccone G. Frequent Overexpression of Aurora B Kinase, a Novel Drug Target, in Non-Small Cell Lung Carcinoma Patients. Mol. Cancer Ther. 2006;5:2905-13；和Gu J., Gong Y., Huang M., Lu C., Spitz M.R.,Wu X. Polymorphisms Of STK15 (Aurora-A) Gene and Lung Cancer Risk in Caucasians. Carcinogenesis 2007; 28:350-5。

在下述文献中，报道了Aurora激酶在膀胱癌中的涉入：Comperat E., Camparo P., Haus R., 等人 Aurora-A/STK-15 is a Predictive Factor for Recurrent Behaviour in Non-Invasive Bladder Carcinoma: A Study Of 128 Cases of Non-Invasive Neoplasms. Virchows Arch 2007;450:419-24; Fraizer G.C., Diaz M.F., Lee I.L., Grossman H.B., Sen S. Aurora-A/STK15/BTAK Enhances Chromosomal Instability in Bladder Cancer Cells. Int. J. Oncol. 2004; 25:1631-9；和Sen S., Zhou H., Zhang R.D., 等人 Amplification/Overexpression of A Mitotic Kinase Gene in Human Bladder cancer. J. Natl. Cancer Inst. 2002; 94:1320-9。

在下述文献中，报道了Aurora激酶在食管癌中的涉入：Tong T., Zhong Y., Kong J., 等人 Overexpression of Aurora-A Contributes to Malignant Development of Human Esophageal Squamous Cell Carcinoma. Clin. Cancer Res. 2004;10:7304-10; Yang S.B., Zhou X.B., Zhu H.X., 等人 Amplification and Overexpression of Aurora-A in Esophageal Squamous Cell Carcinoma. Oncol. Rep. 2007; 17:1083-8；和Kimura M.T., Mori T., Conroy J., 等人 Two Functional Coding Single Nucleotide Polymorphisms in STK15 (Aurora-A) Coordinately Increase Esophageal Cancer Risk. Cancer Res 2005; 65:3548-54。

在下述文献中，报道了Aurora激酶在脑癌中的涉入：Araki K., Nozaki K., Ueba T., Tatsuka M., Hashimoto N. High Expression of Aurora-B/Aurora and Ipll-Like Midbody-Associated Protein (AIM-1) in Astrocytomas. J. Neurooncol. 2004;67:53-64; Zeng W.F., Navaratne K., Prayson R.A.,Weil R.J. Aurora B Expression Correlates with Aggressive Behaviour in Glioblastoma Multiforme. J. Clin. Pathol. 2007; 60:218-21; Reichardt W., Jung V., Brunner C., 等人 The Putative Serine/Threonine Kinase Gene STK15 on Chromosome 20q13.2 is Amplified In Human Gliomas. Oncol. Rep. 2003;10:1275-9; Klein A., Reichardt W., Jung V., Zang K.D., Meese E., Urbschat S. Overexpression and Amplification of STK15 Inhuman Gliomas. Int. J. Oncol. 2004; 25:1789-94；和Neben K., Korshunov A., Benner A., 等人 Microarray Based Screening for Molecular Markers Nmedulloblastoma Revealed STK15 as Independent Predictor for Survival. Cancer Res 2004; 64:3103-11。

在下述文献中，报道了Aurora激酶在肝癌中的涉入：Jeng Y.M., Peng S.Y., Lin C.Y., Hsu H.C. Overexpression and Amplification of Aurora-A in Hepatocellular Carcinoma. Clin. Cancer Res. 2004; 10:2065-71。

在下述文献中，报道了Aurora激酶在头和颈癌中的涉入：Zhao X., Li F.C., Li Y.H., 等人 [Mutation of p53 and Overexpression Of STK15 in Laryngeal Squamous-Cell Carcinoma]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 2005; 27:134-7; Li F.C., Li Y.H., Zhao X., 等人 [Deletion of p15 and p16 Genes and Overexpression of STK15 Gene in Human Laryngeal Squamous Cell Carcinoma]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2003; 83:316-9; Reiter R., Gais P., Jutting U., 等人 Aurora Kinase A Messenger RNA Overexpression is Correlated with Tumor Progression and Shortened Survival in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Clin. Cancer Res. 2006; 12:5136-41; Qi G., Ogawa I., Kudo Y., 等人 Aurora-B Expression and Its Correlation with Cell Proliferation and Metastasis in Oral Cancer. Virchows Arch 2007; 450:297-302；和Tatsuka M., Sato S., Kitajima S., 等人 Overexpression of Aurora-A Potentiates HRAS-mediated Oncogenic Transformation and is Implicated in Oral Carcinogenesis. Oncogene 2005; 4:1122-7。

在下述文献中，报道了Aurora激酶在甲状腺癌中的涉入：Sorrentino R., Libertini S., Pallante P.L., 等人 Aurora B Overexpression Associates with the Thyroid Carcinoma Undifferentiated Phenotype and is Required for Thyroid Carcinoma Cell Proliferation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90:928-35。

在下述文献中，报道了Aurora激酶在卵巢癌中的涉入：Lassmann S., Shen Y., Jutting U., 等人 Predictive Value of Aurora-A/STK15 Expression for Late Stage Epithelial Ovarian Cancer Patients Treated By Adjuvant Chemotherapy. Clin Cancer Res 2007; 13:4083-91；和Landen C.N., Jr., Lin Y.G., Immaneni A., 等人 Overexpression of the Centrosomal Protein Aurora-A Kinase is Associated with Poor Prognosis in Epithelial Ovarian Cancer Patients. Clin. Cancer Res. 2007; 13:4098-104。

在下述文献中，报道了Aurora激酶在肾癌中的涉入：Kurahashi T., Miyake H., Hara I., Fujisawa M. Significance of Aurora-A Expression in Renal Cell Carcinoma. Urol. Oncol. 2007; 25:128-33。

在下述文献中，报道了Aurora激酶在子宫内膜癌中的涉入：Moreno-Bueno G., Sanchez-Estevez C., Cassia R., 等人 Differential Gene Expression Profile in Endometrioid and Nonendometrioid Endometrial Carcinoma:STK15 is Frequently Overexpressed and Amplified in Nonendometrioid Carcinomas. Cancer Res. 2003; 63:5697-702。

在下述文献中，报道了Aurora激酶在胃癌中的涉入：Ju H., Cho H., Kim Y.S., 等人 Functional Polymorphism 57Val>Ile of Aurora Kinase A Associated with Increased Risk of Gastric Cancer Progression. Cancer Lett. 2006; 242:273-9。

在下述文献中，报道了Aurora激酶在结肠癌中的涉入：Nishida N., Nagasaka T., Kashiwagi K., Boland C.R., Goel A. High Copy Amplification of the Aurora-A Gene is Associated with Chromosomal Instability Phenotype in Human Colorectal Cancers. Cancer Biol. Ther. 2007; 6:525-33; Bischoff J.R., Anderson L., Zhu Y., 等人 A Homologue of Drosophila Aurora Kinase is Oncogenic and Amplified In Human Colorectal Cancers. EMBO J 1998; 17:3052-65; Chen J., Sen S., Amos C.I., 等人 Association Between Aurora-A Kinase Polymorphisms and Age of Onset of Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer in a Caucasian Population. Mol. Carcinog. 2007; 46:249-56; Hienonen T., Salovaara R., Mecklin J.P., Jarvinen H., Karhu A., Aaltonen L.A. Preferential Amplification of AURKA 91A (Ile31) in Familial Colorectal Cancers. Int. J. Cancer 2006; 118:505-8；和Ewart-Toland A., Briassouli P., de Koning J.P., 等人 Identification of Stk6/STK15 as a Candidate Low-Penetrance Tumor-Susceptibility Gene in Mouse and Human. Nat. Genet. 2003; 34:403-12。

在下述文献中，报道了Aurora激酶在癌症中的涉入：Lin, Y.S., 等人, Gene Expression Profiles of the Aurora Family Kinases. Gene Expr., 2006. 13(1): 第15-26页；和Ewart-Toland A., Dai Q., Gao Y.T., 等人 Aurora-A/STK15 T+91A is a General Low Penetrance Cancer Susceptibility Gene: A Meta-Analysis of Multiple Cancer Types. Carcinogenesis 2005; 26:1368-73。

在下述文献中，报道了KDR (VEGFR2) 在癌症中的涉入和使用VEGF-靶向的疗法的研究：Ellis, Lee M., Hicklin, Daniel J. VEGF-Targeted Therapy:Mechanisms Of Anti-Tumor Activity. Nature Reviews Cancer 2008; 8:579-591。

在下述文献中，报道了Aurora-激酶在膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌和甲状腺癌中的涉入：Nature Reviews/Cancer, Vol. 4 December, 2004。

本发明化合物可通过化学合成方法制备，制备实施例如本文所示。应理解的是，如必要，方法中的步骤顺序可变化，试剂、溶剂和反应条件可替代特别提及的那些，且脆弱部分可被保护和去保护。例如，3-溴噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺。

用于C(O)OH部分的保护基包括但不限于乙酰氧基甲基、烯丙基、苯甲酰甲基、苄基、苄氧基甲基、叔丁基、叔丁基二苯甲硅烷基、二苯基甲基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基、二苯基甲基甲硅烷基、乙基、对甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲基、甲硫基甲基、萘基、对硝基苄基、苯基、正丙基、2,2,2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三苯基甲基等。

用于C(O)和C(O)H部分的保护基包括但不限于1,3-二氧基缩酮(dioxylketal)、二乙基缩酮、二甲基缩酮、1,3-二噻烷基缩酮、O-甲基肟、O-苯基肟等。

用于NH部分的保护基包括但不限于乙酰基、α-氨基丙酰基、苯甲酰基、苄基(苯基甲基)、苯亚甲基、苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、3,4-二甲氧基苄氧羰基、二苯基甲基、二苯基磷酰基、甲酰基、甲磺酰基、对甲氧基苄氧羰基、苯乙酰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰基、三氯乙氧羰基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、三甲基甲硅烷基、三苯基甲基、三苯基甲硅烷基、对甲苯磺酰基等。

用于OH和SH部分的保护基包括但不限于乙酰基、烯丙基、烯丙氧羰基、苄氧羰基(Cbz)、苯甲酰基、苄基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、3,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、1,1-二甲基-2-丙烯基、二苯基甲基、甲酰基、甲磺酰基、甲氧基乙酰基、4-甲氧基苄氧羰基、对甲氧基苄基、甲氧羰基、甲基、对甲苯磺酰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、2,2,2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙基、三苯基甲基、2-(三苯基磷鎓基(phosphonio))乙氧羰基等。

以下缩写具有所示含义。

ADDP指1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶；

AD-mix-β指(DHQD)₂PHAL、K₃Fe(CN)₆、K₂CO₃和K₂SO₄)的混合物；

AIBN指2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)；

9-BBN指9-硼双环(3.3.1)壬烷；

Cp指环戊二烯；

(DHQD)₂PHAL指氢化奎尼定1,4-酞嗪二基二乙醚(hydroquinidine 1,4-phthalazinediyl diethyl ether)；

DBU指1,8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯；

DIBAL指氢化二异丁基铝；

DIEA指二异丙基乙胺；

DMAP指N,N-二甲基氨基吡啶；

DME指1,2-二甲氧基乙烷；

DMF指N,N-二甲基甲酰胺；

dmpe指1,2-双(二甲基膦基)乙烷；

DMSO指二甲基亚砜；

dppa指叠氮磷酸二苯酯；

dppb指1,4-双(二苯基膦基)丁烷；

dppe指1,2-双(二苯基膦基)乙烷；

dppf指1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；

dppm指1,1-双(二苯基膦基)甲烷；

EDAC指1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；

Fmoc指芴基甲氧羰基；

HATU指六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N'N'N'-四甲基脲阳离子；

HMPA指六甲基磷酰胺；

HOAT指1-羟基-7-氮杂苯并三唑;

IPA指异丙醇；

LDA指二异丙基酰胺锂；

LHMDS指双（六甲基二甲硅烷基酰胺）锂；

MP-BH₃指大孔甲基聚苯乙烯氰基硼氢化三乙基铵；

LAH指氢化铝锂；

NCS指N-氯琥珀酰亚胺；

PyBOP指六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷鎓；

TBTU指四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲阳离子;

TDA-1指三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺；

TEA指三乙胺；

TFA指三氟乙酸；

THF指四氢呋喃；

NCS指N-氯琥珀酰亚胺；

NMM指N-甲基吗啉；

NMP指N-甲基吡咯烷；

PPh₃指三苯基膦。

实施例1

N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲

实施例1A

3-(4-氨基苯基)-7-碘噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺

将3-溴噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺 (13.7 g, 59.7 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯 (20 g, 62.7 mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (2.5 g, 2.1 mmol)和Na₂CO₃ (13.3 g, 125 mmol)在四氢呋喃 (150 mL)、甲醇 (40 mL)和水 (80 mL)中的悬浮液脱气，然后回流搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间分配。用另外的乙酸乙酯萃取水层，并干燥合并的有机层(使用MgSO₄)，过滤，并浓缩滤液。通过硅胶层析纯化残余物，其中使用50-70%乙酸乙酯-己烷洗脱，以得到粗的4-(4-氨基噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基氨基甲酸叔丁酯。用N-碘琥珀酰亚胺(13.5g, 59.7 mol- 逐份添加)处理该粗产物(59.7 mmol，基于100%得率)在N,N-二甲基甲酰胺 (80 mL)中的溶液，并将得到的暗溶液在室温搅拌2小时，然后在水(500 mL)和乙酸乙酯(100 mL) 之间分配，添加NaCl来促进层分离。用另外的乙酸乙酯 (2x 75 mL)萃取水层，并用硫代硫酸钠(3x20 mL)和盐水(50 mL)洗涤合并的有机层，然后干燥(使用MgSO₄)，过滤，并浓缩。用TFA (20 mL)和CH₂Cl₂ (5 mL)处理粗材料，在室温搅拌2小时，在氮流下浓缩，然后在真空中浓缩。将固体溶于水(100 mL)中，用固体Na₂CO₃小心地处理，直到气体放出停止，并过滤，用另外的水洗涤。干燥收集的固体，以提供标题化合物，为固体(污染了约10%摩尔PPh₃)。

实施例1B

2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇

在100 mL圆底瓶中，组合4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑 (9.66 g, 49.8 mmol)、1,3-二氧杂戊环-2-酮 (21 g, 238 mmol)和碳酸铯 (16 g, 49.1 mmol) 。在油浴中将反应物从室温温热至100℃，在该时间前碳酸盐已经溶解，并用作反应溶剂，其保持为浆。加热3.5小时后，将反应物冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释，然后通过硅藻土(Celite)过滤，其中用乙酸乙酯重复洗涤。浓缩滤液，然后通过在Analogix(R) Intelliflash(TM)纯化系统上的层析纯化，其中使用SF60-200g柱，流速为80 mL/min，如下洗脱：在20%乙酸乙酯/己烷5分钟，然后在35分钟内从40%斜升至90%乙酸乙酯/己烷，然后用100%乙酸乙酯另外20分钟，以提供标题化合物。

实施例1C

2-(4-(4-氨基-3-(4-氨基苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇

在四氢呋喃 (400 mL)、甲醇 (80 mL)和水 (80 mL)中组合实施例1A (6 g, 16.34 mmol)、实施例1B (4.8 g, 20.16 mmol)、PdCl₂(dppf) (1.2 g, 1.640 mmol)和碳酸钠 (4.6 g, 43.4 mmol)，并通过用N₂穿过该混合物起泡1小时，使反应物脱气。然后将反应物加热至80℃ 2小时，然后冷却，并用300 mL乙酸乙酯稀释。用H₂O (500 mL)分配混合物，并用乙酸乙酯 (2 x 300 mL) 萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)，通过硅藻土垫过滤，浓缩至约200 mL的总体积，然后静置过夜。通过过滤收集形成的固体，从而提供标题化合物。

实施例1D

N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲

将实施例1C (2 g, 5.69 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺 (80 ml)中，并在-20℃浴中冷却瓶。逐滴添加1-氟-3-异氰酸苯酯 (0.715 ml, 6.26 mmol)，且允许反应物缓慢温热至室温，并搅拌过夜。用水 (500 mL)和乙酸乙酯 (75 mL)稀释反应物，并搅拌，以消化1小时。然后将混合物放入分液漏斗中。允许层分离后，流出下面的水层。在两个层的界面附近，存在大量沉淀。过滤该材料和有机层，得到固体。用乙酸乙酯冲洗固体，并干燥，以得到标题化合物。

实施例2

N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-[4-(二氟甲氧基)苯基]脲

通过用1-(二氟甲氧基)-4-异氰酸苯酯替换实施例1D中的1-氟-3-异氰酸苯酯，制备标题化合物。

实施例3

N-[4-(4-氨基-7-{1-[(2S)-2-羟丙基]-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基]-N'-(3-甲基苯基)脲

按照实施例1B-1D的程序，只是在实施例1B和1D中分别用 (S)-4-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-酮替换1,3-二氧杂戊环-2-酮及用1-异氰酸-3-甲基苯酯替换1-氟-3-异氰酸苯酯，制备标题化合物。

实施例4

N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(4-甲氧苯基)脲

实施例4A

2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇

在密封的小瓶中在120℃加热4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑 (500 mg, 2.57 mmol)、Cs₂CO₃ (840 mg, 2.57 mmol)和2,2-二甲基环氧乙烷 (2 mL)的混合物3分钟，同时在Smith 合成仪微波炉 (在300W)中搅拌，然后允许其冷却，并用CH₂Cl₂稀释。过滤得到的悬浮液，并浓缩滤液，以得到标题化合物。

实施例4B

N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(4-甲氧苯基)脲

按照实施例1C-1D的程序，只是在实施例1C和实施例1D中分别用实施例4A替换实施例1B、并用1-异氰酸-4-甲氧基苯酯替换1-氟-3-异氰酸苯酯，制备标题化合物。

实施例5

N-[4-(4-氨基-7-{1-[(2S)-2,3-二羟丙基]-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基]-N'-(4-甲氧苯基)脲

实施例5A

(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑

将甲磺酸(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲酯 (1.08, 5.15 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑 (1g, 5.15 mmol)和NaH (262 mg, 10.9 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (25 mL) 中的混合物在90℃加热3小时，然后允许其冷却至室温，用水猝灭，并用乙酸乙酯(3x)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，浓缩，并通过在Analogix(R) Intelliflash(TM)纯化系统上的层析纯化残余物，其中使用SF25-25g柱，流速为80 mL/分钟，在30分钟内用0%至30%乙酸乙酯:己烷洗脱，以得到标题化合物。

实施例5B

(S)-1-(4-(4-氨基-7-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)-3-(4-甲氧苯基)脲

按照实施例1C-1D的程序，只是在实施例1B和1D中分别用实施例5A替换实施例1B、并用1-异氰酸-4-甲氧基苯酯替换1-氟-3-异氰酸苯酯，制备标题化合物。

实施例5C

N-[4-(4-氨基-7-{1-[(2S)-2,3-二羟丙基]-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基]-N'-(4-甲氧苯基)脲

用2N HCl (1 mL)处理实施例5B (44 mg, 0.077 mL)在四氢呋喃 (2 mL)中的溶液，然后在室温搅拌18小时。过滤得到的悬浮液，且收集固体，并干燥，以得到标题化合物。

实施例6

N-{4-[4-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基]苯基}-N'-(3-甲基苯基)脲

实施例6是在WO 2005/10009中所述的实施例703。

以上旨在举例说明本发明而非对其进行限制。对于本领域技术人员而言显而易见的变化和改变意欲包括在如权利要求中所定义的本发明范围内。

序列表

<110> ABBOTT LABORATORIES

<120> 作为激酶抑制剂用于治疗癌症的噻吩并[3,2-c]吡啶衍生物

<130> 9714WO01

<140> PCT/US2009/066725

<141> 2009-12-04

<150> 61/223,760

<151> 2009-07-08

<150> 61/120,281

<151> 2008-12-05

<160> 2

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> source

<223> /note="人工序列描述：合成的肽"

<220>

<223> /note="N-末端生物素化的"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> Ahx

<220>

<223> /note="C-末端酰胺化的"

<400> 1

Xaa Ala Glu Glu Glu Tyr Phe Phe Leu Ala

1 5 10

<210> 2

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> source

<223> /note="人工序列描述：合成的6xHis标记"

<400> 2

His His His His His His

1 5

Claims (3)

1.选自下列的化合物：

N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲；

N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-[4-(二氟甲氧基)苯基]脲；

N-[4-(4-氨基-7-{1-[(2S)-2-羟丙基]-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基]-N'-(3-甲基苯基)脲；

N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(4-甲氧苯基)脲；或

N-[4-(4-氨基-7-{1-[(2S)-2,3-二羟丙基]-1H-吡唑-4-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基]-N'-(4-甲氧苯基)脲。

2.一种组合物，其包含赋形剂和治疗有效量的权利要求1的化合物。

3.权利要求1的化合物在制备用于治疗哺乳动物中癌症的药物中的应用。