CN102459236B

CN102459236B - 激酶活性的嘧啶抑制剂

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Publication number: CN102459236B
Application number: CN201080033863.9A
Authority: CN
Inventors: G.T.王; R.A.曼泰; S.A.埃里克森; S.D.费丹泽; G.S.谢泼德; 王结义; R.L.贝尔
Original assignee: AbbVie Inc
Current assignee: AbbVie Inc
Priority date: 2009-05-27
Filing date: 2010-05-26
Publication date: 2014-10-29
Anticipated expiration: 2030-05-26
Also published as: MX2011012632A; CA2763633A1; CN102459236A; WO2010138578A1; US8486933B2; JP2012528177A; US20100305112A1; EP2435422A1; EP2435422B1

Abstract

本文中描述了式(I)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中L¹，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，和m在说明书中进行定义。还公开了制备所述化合物，和含所述化合物的组合物的方法，其可用于抑制激酶如IGF-1R。

Description

激酶活性的嘧啶抑制剂

本申请要求申请日为2009年5月27日的美国临时专利申请No.61/181,545的优先权并且引入本文作为参考。

技术领域

本文中提供了抑制蛋白激酶如IGF-1R的化合物，含该化合物的组合物，和使用该化合物和其组合物治疗疾病的方法。

背景技术

受体酪氨酸激酶(RTKs)涉及这样的细胞信号途径，其通过蛋白质中的酪氨酸残基的羟基的可逆磷酸化，控制各种细胞功能，包括细胞分裂，生长，代谢，分化和存活。在使用梯级的蛋白质磷酸化和蛋白质去磷酸化事件的复合设计来避免非受控的信号来放大和增殖的情况下，通过细胞表面受体的活化传导胞外信号。这些信号途径被高度地调节，通常通过复杂的且相互交叉的激酶途径，其中每个激酶可以本身由一种或多种其它激酶和蛋白磷酸酯酶来调节。这些细微协调的体系的生物重要性是这样的，使得各种细胞增生病症已经与由酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶介导的各种的细胞信号途径中的一种或多种中的缺陷有关系。

受体酪氨酸激酶(RTKs)催化磷酸化各种蛋白质中的某些酪氨酰氨基酸残基，包括本身，其支配细胞生长，增殖和分化。胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)是在胎儿和出生后细胞类型中普遍存在的横跨膜酪氨酸激酶。

IGF信号轴由以下构成：多配体(IGF-1，IGF-2和胰岛素)，至少六个高亲合配体结合蛋白质和蛋白酶，多受体(IGF-1R & IGF-2R，IR和IRR)，和许多其它下游信号蛋白质(Pollak, M N et al., Nature Reviews Cancer (2004) 4(7):505-518)。IGF-1R的结构和功能由以下文献综述：Adams et al., Cell. Mol. Life Sci. (2000) 57:1050-1093 and Benito, M et al., Int J Biochem Cell Biol (1996) 28(5):499-510。受体由配体IGF-1和IGF-2活化，后者是促有丝分裂的蛋白质，其通过IGF-1R和IR以内分泌、副分泌或自分泌方式发信号。IGF-1受体酪氨酸激酶的活化引起细胞响应，其包括细胞增殖和保护细胞免受细胞凋亡。(Id.)IGF-1R的过表达导致培养细胞的恶性转化，而下调可以使肿瘤细胞的转化的表型反转并且潜在地使它们对细胞凋亡敏感。(Id.)

存在着两种IR基因的剪接变体，IR-β异形体，其调节葡萄糖吸收并且在肝、肌肉和脂肪组织中表达，和外显子11变体人胰岛素受体异形体A(IR-A)以高亲合力结合IGF-2并且促进增殖和预防细胞凋亡(Sciacca L. Oncogene (2002) 21(54):8240-8250)。IR-A主要地在胎儿组织和恶性肿瘤中表达并且在该受体，在刺激癌细胞迁移中IGF-2比胰岛素更有效。(Sciacca, Oncogene (2002) supra)。胰岛素受体-相关的受体酪氨酸激酶(IRR)具有与IR的激酶域79%同源性并且仅仅在一些有限的细胞类型中表达(Dandekar, A A et al., Endocrinology (1998) 139(8):3578-3584)。

IGF-1R是杂四聚体的、横跨膜、细胞表面受体酪氨酸激酶。(Benito, Int J Biochem Cell Biol (1996))。IGF-1结合域是IGF-1R的胞外α-链的一部分，而胞内β-链包含酪氨酸激酶域。在IGF-1R β催化域的活化回路中，三个酪氨酸残基代表了自磷酸化位置，具体地说Tyr¹¹³¹，Tyr¹¹³⁵和Tyr¹¹³⁶(Li, W et al., J. Biol. Chem. (2006) 281(33):23785-23791)。对于完全受体活化来说，需要全部三个的磷酸化，并且在近膜酪氨酸和羧基末端丝氨酸的磷酸化之前。胰岛素受体在活化回路和近膜区域上具有三个类似的自磷酸化位置。活化和自磷酸化导致多船坞蛋白质的补充和胞内信号的产生(Benito, Int J Biochem Cell Biol (1996))。一旦活化，IGF-1R和IR可以磷酸化或直接与许多胞内蛋白底物，包括IRS-1，IRS-2，Grb2，Grb10，Grb14，Shc，SOC，14.3.3，FAK相互作用，或者间接与其他的蛋白质如PI3K和MAPK相互作用(Benito, M et al. Int J Biochem Cell Biol (1996) 28(5):499-510) (Brown, G C et al., Biochem. J (1992) 284:1-13; Bruning, J C et al., Mol. Cell (1998) 2(5):559-569)。粘着斑激酶(FAK)是特别令人感兴趣的，因为其作为细胞存活，增殖，迁移和侵入的调节剂的作用。由生长因子受体如IGF-1R，经通过它的N-末端域结合和在Tyr397自磷酸化，FAK被活化。活化或过量表达的FAK在各式各样的癌症中常见，并且可以在人致癌作用中起作用(van Nimwegen, M J et al., Biochem. Pharmacol. (2007) 73(5):597-609)。

除它在癌症中的作用外，在生长发育中IGF受体起重要的和不同的作用(Benito, M et al. Int J Biochem Cell Biol (1996) 28(5):499-510)。IGF-1R已经涉及若干代谢性，和免疫性疾病(Walenkamp, M J et al., Horm. Res. (2006) 66(5):221-230; Kurmasheva, R. T et al., Biochim. Biophys. Acta—Rev on Cancer (2006) 1766(1):1-22; Bateman, J M et al., Cell. Mol. Life Sci. (2006) 63(15):1701-1705, LeRoith, D, et al., Can. Lett. (2003) 195:127-137 and Samani A, et al., Endocrine Reviews 28(1):20-47.)。

在过去15年，已经充分地探究了IGF/IGF-1R信号系统在癌症中的作用。特别地，IGF-1R涉及人癌症源自其在刺激有丝分裂发生、活动性和转移以及防止细胞凋亡中的作用。(Kurmasheva, Biochim. Biophys. Acta (2006).)。随着理解到除其抗细胞凋亡和促有丝分裂的作用外，IGF/IGF-1R信号似乎是建立和持续转变的表型所需要的，兴趣增长。已经非常确定的是基本的活化或过量表达，常常导致非粘附细胞生长，甚至在血清耗尽的状况下在体外，并且与裸小鼠中的肿瘤的形成有关。(Kaleko M et al, Mol Cell Biol. (1990) 10(2): 464-473)。或许愈加重要的是，已经十分确定的是其中为IGF-1R编码的基因已经失活的细胞完全耐受由通常能够使正常细胞无限增殖的试剂造成的转化，如过量表达PDGFR或EGFR，SV40病毒的T抗原，牛乳头瘤病毒的E5蛋白，和活化的ras。(DeAngelis T et al., Cell. Physiol. (1995) 1640:214-221; Coppola D et al., Mol. Cell. Biol. (1994) 14(7):4588-4595; Morrione A J, Virol. 1995 695300-5303; Sell C et al., Mol. Cell. Biol. (1994) 14(6):3604-3612; Sell C et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1993) 90(23):11217-11221)。因而，IGF-1R已经被确定为免受致癌基因诱发的细胞死亡的主要的存活因素(Harrington et al., EMBO J. (1994) 13( ):3286-3295)。IGF-1R在大量和各种肿瘤中表达并且IGF通过它们与受体相互作用放大肿瘤生长。支持IGF-1R在致癌作用中的作用的证据可见于使用抑制许多细胞系在培养物中和体内的增殖的针对受体的单克隆抗体的研究中(Arteaga C et al., Cancer Res. (1989) 49(22):6237-6241; Li et al., Biochem. Biophys. Res. Com. (1993) 196(1):92-98; Scotlandi K et al., Cancer Res. (1998) 58(18):4127-4131)。显性阴性IGF-1R能够抑制肿瘤增殖(Jiang et al., Oncogene (1999) 18(44):6071-6077)。IGF信号轴涉及各种肿瘤类型，包括：

乳腺癌(Surmacz, J. Mammary Gland Bio. Neoplasia (2000) 5(1):95-105, LeRoith, Can. Lett. (2003) and Artega, Cancer Res. (1989))，

肉瘤，包括软组织肉瘤(例如软骨肉瘤，结缔组织(软骨肉瘤)和纤维状基质(纤维肉瘤))和硬骨肉瘤(例如尤因肉瘤，骨肉瘤和骨巨细胞瘤)(Scotlandi, Cancer Res. (1998)，

肺癌，包括非小细胞和小细胞肺癌和间皮瘤(Jiang, Y et al., Oncogene (1999) 18:6071-6077 and LeRoith, Can. Lett. (2003)，

前列腺癌(Djavan et al., World J Urol. (2001) 19(4):225-233; O'Brien et al., Urology (2001) 58(1):1-7 and LeRoith, Can. Lett. (2003))，

结肠直肠癌(Guo et al., Gastroenterology, 1992, 102, 1101-1108; Durai, R et al., Int. J Colorectal Dis. (2005) 20(3):203-220 and LeRoith, Can. Lett. (2003))，

肾癌(Kellerer M. et al., Int. J. Cancer (1995) 62(5):501-507)，

胰腺癌(Bergmann, U et al., Cancer Res. (1995) 55(10):2007-2011)，

血液癌，包括淋巴细胞性T细胞白血病，慢性粒性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，毛细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性骨髓性白血病，慢性中性粒细胞白血病，急性淋巴细胞性T细胞白血病，浆细胞瘤，免疫细胞性大细胞白血病，套细胞白血病，多发性骨髓瘤，巨核母细胞白血病，急性巨核细胞性白血病，早幼粒细胞性白血病，红白血病，恶性淋巴瘤，霍杰金淋巴瘤，非霍杰金淋巴瘤，成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤，伯基特氏淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，脊髓发育不良综合征，(Zumkeller W et al., Leuk. Lymph (2002) 43(3):487-491; and Qi, Ann Hematol. (2006) 85:95-101.),

neuroblastomas(Zumkeller, W et al., Horm. Metab. Res. 1999, 31, 138-141)，

原发性CNS肿瘤包括：星形细胞瘤(亦称"胶质瘤")，包括多形性胶质母细胞瘤；脑膜瘤和成神经管细胞瘤(Zumkeller, W et al., Mol. Pathol. (2001) 54(4):227-229, Del Valle L, et al., Clin. Cancer Res. (2002) 8:1822-1830 and Trojan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1992) 89:4874-4878.)，

继发性CNS肿瘤，即，在中枢神经系统外产生的肿瘤的在中枢神经系统(例如脑)中的转移(Burfeind P, et al, PNAS (1996) 93:7263-7268)，

头和颈部癌(Wu X., et al, Clin. Cancer Res. (2004) 10:3988-95)，

甲状腺癌(Vella V et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (2002) 87:245-254; Vella V et al., Mol. Pathol. (2001) 54(3):121-124)，

肝癌(Alexia, C et al., Biochem. Pharmacol. (2004) 68:1003-1015)，

卵巢癌，女阴癌，子宫颈癌，子宫内膜癌，

睾丸癌(Neuvians T P, et al, Neoplasia (2005) 7:446-56)，

膀胱癌(Zhao H., et al, J. Urology (2003) 169:714-717)，

食道癌(Sohda M, et al, Anticancer Research. (2004) 24:3029-3034)，

胃癌(Jiang, Y, et al, Clinical & Experimental Metastasis (2004) 21:755-64)，

面颊癌，口腔癌，(Brady G et al., Int. J. of Oral & Maxillofacial Surg. (2007) 36:259-62)，

GIST(胃肠道间质瘤)(Trent J C, et al, Cancer. (2006) 107:1898-908)，和

皮肤癌，包括黑素瘤(Yeh A H, et al, Oncogene. (2006) 25:6574-81)。

因而，在几乎全部类型的人癌症中，在IGF信号的失调和致癌作用之间存在着强关联(Bohula E A et al., Anticancer Drugs (2003) 14(9):669-682)。抑制IGF-1R和/或IR表达或功能已经显示出阻断肿瘤生长和转移，并且还增强对其它抗肿瘤治疗(包括细胞毒素药物和辐射)的敏感性。(Bohula, Anticancer Drugs (2003)。

识别特别地通过调节酪氨酸激酶的活性而调整和调节异常的或不适当的细胞增殖，分化，或代谢来抑制信号转导和细胞增殖的有效的小化合物因此是令人期望的。特别地，识别特别地抑制酪氨酸激酶(其对血管形成过程或形成导致水肿，腹水，泻出，渗出，和大分子外渗的血管渗透性过高和基质沉积以及有关的病症是不可缺少的)的功能的方法和化合物会是有益的。

发明内容

一个实施方案涉及具有式(I)的化合物

或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐或其组合，其中

m是0、1、2、3或4；

L¹是NH或O；

R¹的每次出现，当存在时，独立地是烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，CN，NO₂，-OR^Z1，-OC(O)R^Z2，-SR^Z1，-S(O)R^Z2，-S(O)₂R^Z2，-S(O)₂N(R^Z3)(R^Z4)，-N(R^Z3)(R^Z4)，-N(R^Z3)C(O)R^Z2，-N(R^Z3)C(O)OR^Z2，-N(R^Z3)S(O)₂R^Z2，-N(R^Z3)C(O)N(R^Z3)(R^Z4)，-N(R^Z3)S(O)₂N(R^Z3)(R^Z4)，-C(O)R^Z1，-C(O)OR^Z1，-C(O)N(R^Z3)(R^Z4)，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-OR^Z1，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-OC(O)R^Z2，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-SR^Z1，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-S(O)R^Z2，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-S(O)₂R^Z2，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-S(O)₂N(R^Z3)(R^Z4)，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-N(R^Z3)(R^Z4)，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-N(R^Z3)C(O)R^Z2，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-N(R^Z3)C(O)OR^Z2，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-N(R^Z3)S(O)₂R^Z2，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-N(R^Z3)C(O)N(R^Z3)(R^Z4)，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-N(R^Z3)S(O)₂N(R^Z3)(R^Z4)，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-C(O)R^Z1，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-C(O)OR^Z1，或-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-C(O)N(R^Z3)(R^Z4)；

R²是任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代的杂环：烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，氧代，CN，NO₂，G²，-OR⁶，-OC(O)R⁷，-SR⁶，-S(O)R⁷，-S(O)₂R⁷，-S(O)₂N(R⁸)(R⁹)，-N(R⁸)(R⁹)，-N(R⁸)C(O)R⁷，-N(R⁸)C(O)OR⁷，-N(R⁸)S(O)₂R⁷，-N(R⁸)C(O)N(R⁸)(R⁹)，-N(R⁸)C(O)-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-N(R⁸)(R⁹)，-N(R⁸)S(O)₂N(R⁸)(R⁹)，-C(O)R⁶，-C(O)OR⁶，-C(O)N(R⁸)(R⁹)，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-G³，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-OR⁶，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-OC(O)R⁷，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-SR⁶，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-S(O)R⁷，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-S(O)₂R⁷，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-S(O)₂N(R⁸)(R⁹)，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-N(R⁸)(R⁹)，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-N(R⁸)C(O)R⁷，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-N(R⁸)C(O)OR⁷，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-N(R⁸)S(O)₂R⁷，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-N(R⁸)C(O)N(R⁸)(R⁹)，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-N(R⁸)S(O)₂N(R⁸)(R⁹)，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-C(O)R⁶，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-C(O)OR⁶，和-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-C(O)N(R⁸)(R⁹)；

R³是苯并咪唑基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，或喹啉基；其每个独立地是未被取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的：烷基，烯基，炔基，卤素，G³，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-G³，-O(烷基)，-O(卤代烷基)，-SR^Z1，-S(O)R^Z2，-S(O)₂R^Z2，-C(O)N(R^Z3)(R^Z4)，和卤代烷基；前提是当R³是喹啉基时，那么R²被1、2、3或4个取代基取代，其中取代基之一是G²，

R⁴是烷基，卤代烷基，卤素，或-CN；

R⁵是氢，烷基，卤代烷基，卤素，或-CN；

每次出现的R⁶和R⁹各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，-(C_{1-6亚烷基(}alkylenyl))-CN，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-OH，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-C(O)OH，G³，或-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-G³；

每次出现的R⁷独立地是烷基，卤代烷基，-(C_{1-6亚烷基(}alkylenyl))-CN，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-OH，G³，或-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-G³；

每次出现的R⁸独立地是氢，烷基，或卤代烷基；

G²是任选被1，2，3，4，或5个R¹⁰基团取代的杂环；

每次出现的G³独立地是芳基，杂芳基，杂环，环烷基或环烯基，其每个独立地是未被取代的或被1，2，3，4，或5个R¹⁰基团取代的；

每次出现的R¹⁰独立地是烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，氧代，CN，NO₂，-OR^Z1，-OC(O)R^Z2，-SR^Z1，-S(O)R^Z2，-S(O)₂R^Z2，-S(O)₂N(R^Z3)(R^Z4)，-N(R^Z3)(R^Z4)，-N(R^Z3)C(O)R^Z2，-N(R^Z3)C(O)OR^Z2，-N(R^Z3)S(O)₂R^Z2，-N(R^Z3)C(O)N(R^Z3)(R^Z4)，-N(R^Z3)S(O)₂N(R^Z3)(R^Z4)，-C(O)R^Z1，-C(O)OR^Z1，-C(O)N(R^Z3)(R^Z4)，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-OR^Z1，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-OC(O)R^Z2，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-SR^Z1，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-S(O)R^Z2，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-S(O)₂R^Z2，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-S(O)₂N(R^Z3)(R^Z4)，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-N(R^Z3)(R^Z4)，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-N(R^Z3)C(O)R^Z2，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-N(R^Z3)C(O)OR^Z2，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-N(R^Z3)S(O)₂R^Z2，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-N(R^Z3)C(O)N(R^Z3)(R^Z4)，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-N(R^Z3)S(O)₂N(R^Z3)(R^Z4)，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-C(O)R^Z1，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-C(O)OR^Z1，或-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-C(O)N(R^Z3)(R^Z4)；

每次出现的R^Z1，R^Z3，和R^Z4，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基；和

每次出现的R^Z2独立地是烷基或卤代烷基。

还提供了药物组合物，其包括治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，以及一种或多种药用可接受的载体。这些药物组合物可用于治疗本文中所述的疾病或状况。

一个实施方案涉及在哺乳动物中治疗癌症的方法，其包括单独地或者与一种或多种药用可接受的载体相结合地给予其治疗有效量的一种或多种本文中所述的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物。

又一个实施方案涉及在哺乳动物中降低肿瘤体积的方法，其包括单独地或者与一种或多种药用可接受的载体相结合地给予其治疗有效量的一种或多种本文中所述的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物。

又一实施方案涉及治疗哺乳动物中的膀胱癌，乳腺癌，子宫颈癌，结肠癌，子宫内膜癌，食道癌，肺癌，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，直肠癌，皮肤癌，胃癌或甲状腺癌，或其组合的方法；该方法包括在有或者没有另外给予其放射疗法的情况下，并且单独地或者与一种或多种药用可接受的载体相结合地，给予其治疗有效量的一种或多种本文中所述的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物。

在本文中提供了一种或多种本文中所述的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物用于制备用于在需要其的哺乳动物(例如人)中治疗本文中所述的疾病或状况，特别地，用于治疗膀胱癌，乳腺癌，子宫颈癌，结肠癌，子宫内膜癌，食道癌，肺癌，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，直肠癌，皮肤癌，胃癌，或甲状腺癌，或其组合的药物的用途。

在本文中进一步描述了该化合物，含该化合物的组合物和通过给予该化合物或药物组合物治疗或预防状况和病症的方法。

在以下段落中描述了本发明的这些及其他目标。这些目标不应当被认为限制了本发明的范围。

详细说明

以下的详细说明仅仅意图使本领域其它技术人员认识申请人的发明，其原理和其实际应用使得本领域其它技术人员可以以其许多形式改变和应用本发明，因为它们可以非常适合于特定用途的要求。该说明和其特定的实例仅仅意图于举例说明。因此，本发明不局限于在本专利申请中所描述的实施方案，并且可以进行各种不同的改变。

提供了式(I)的化合物

其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，L¹，和m是如以上发明内容中和以下详细说明中所公开的。还公开了含这样的化合物的组合物和用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。

在不同的实施方案中，可能存在着这样的变量，其在任何取代基中或在化合物或本文中的任何其它式中出现多于一次。每次出现时变量的定义独立于其在另一次出现时的定义。另外，只有这样的组合产生稳定的化合物时，变量的组合才可允许。稳定的化合物为可从反应混合物中分离的化合物。

a. 定义

如在说明书和所附权利要求中使用的，除非相反规定，以下术语具有所指明的含义：

如本文中使用的术语"烯基"，是指含2-10个碳和含至少一个碳-碳双键的直或支链烃链。烯基的代表性实例包括但不局限于乙烯基，3-甲基丁-2-烯基，丙-1-烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-1-庚烯基，和3-癸烯基。

如本文中使用的术语"烷基"是指包含1-10个碳原子的饱和的直或支链烃链。如本文中使用的术语"C_1-6烷基"是指包含1-6个碳原子的饱和的直或支链烃。烷基的代表性实例包括但不局限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1,1-二甲基丙基，1,2-二甲基丙基，2,2-二甲基丙基，1-甲基丙基，1-乙基丙基，1,2,2-三甲基丙基，2-乙基己基，3-甲基己基，2,2-二甲基戊基，2,3-二甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基，和正癸基。

术语"亚烷基(alkylene)"或"亚烷基(alkylenyl)"是指衍生自1-10个碳原子的饱和的直或支链烃链的二价基团。术语"C_1-6亚烷基(alkylenyl)"是指衍生自1-6个碳原子的饱和的直或支链烃链的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不局限于-CH₂-，-CH(CH₃)-，-CH₂C(CH₃)₂-，-CH(C₂H₅)，-CH(CH(CH₃)(C₂H₅))-，-C(H)(CH₃)CH₂CH₂-，-C(CH₃)₂-，-CH₂CH₂-，-CH₂CH₂CH₂-，-CH₂CH₂CH₂CH₂-，和-CH₂CH(CH₃)CH₂-。

如本文中使用的术语"炔基"是指含2-10个碳原子和含至少一个碳-碳三键的直或支链烃链。炔基的非限制性实例包括但不局限于乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1,1-二甲基丙-2-炔基，1-丙基-戊-3-炔基，3-丁炔基，2-戊炔基和1-丁炔基。

如本文中使用的术语“芳基”是指苯基或双环芳基。双环芳基是萘基，或稠合至单环环烷基的苯基，或稠合至单环环烯基的苯基。双环芳基的非限制性实例包括但不局限于二氢茚基，茚基，萘基，二氢萘基，和四氢萘基。芳基分别地通过基团中所含的任何碳原子连接到母体分子部分。

如本文中使用的术语"环烯基"是指含零个环中的杂原子的单环或双环碳环环系。单环环烯基具有3、4、5、6、7或8个碳原子和零个杂原子。三或四元环系具有1个双键，五或六元环系具有1或2个双键，和七或八元环系具有1、2或3个双键。单环环烯基的非限制性实例包括但不局限于2-环己烯-1-基，3-环己烯-1-基，2,4-环己二烯-1-基和3-环戊烯-1-基。双环环烯基例证为稠合至单环环烷基的单环环烯基，或稠合至单环环烯基的单环环烯基。双环环系的非限制性实例包括但不局限于3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-茚基，4,5,6,7-四氢-3aH-茚，和八氢萘基。环烯基通过基团中任何可取代的碳原子连接到母体分子部分，并且可以包含一或两个1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，其中每个桥连接基团中的两个非相邻的原子。

如本文中使用的术语"环烷基"是指单环或双环环烷基。单环环烷基是包含3、4、5、6、7或8个碳原子和零个杂原子作为环原子，和零双键的饱和碳环环系。单环环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，和环辛基。双环环烷基例证为稠合至单环环烷基的单环环烷基。双环环烷基的非限制性实例包括但不局限于双环[4.1.0]庚烷，双环[6.1.0]壬烷，八氢茚，和十氢萘。单环和双环环烷基可以包含一或两个1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，其中每个桥连接基团中的两个非相邻的原子。这样的桥连的环烷基的实例包括但不局限于双环[3.1.1]庚基(包括但不局限于此，双环[3.1.1]庚-2-基)，双环[2.2.1]庚基，双环[3.1.1]庚基，双环[2.2.2]辛基，双环[3.3.1]壬基，金刚烷基(三环[3.3.1.1^3,7]癸烷)，和正金刚烷基(noradamantyl)(八氢-2,5-桥亚甲基并环戊二烯(methanopentalene))。本发明化合物的单环和双环环烷基可以通过基团的任何可取代的碳原子连接到母体分子部分。

如本文中使用的术语“卤代”或“卤素”是指-Cl，-Br，-I，或-F。

如本文中使用的术语"卤代烷基"是指如本文中定义的烷基，其中1、2、3、4、5，6或7个氢原子被卤素替代。卤代烷基的代表性实例包括但不局限于氯甲基，2-氟乙基，2-氟丙基，2-氟-1-甲基乙基，2,2-二氟乙基，三氟甲基，2,2,2-三氟乙基，2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基，二氟甲基，3-氟-3-甲基丁基，3,3,3-三氟丙基，五氟乙基，2-氯-3-氟戊基，和2-碘乙基。

如本文中使用的术语"C_1-6卤代烷基"是指如本文中定义的C_1-6烷基，其中1、2、3、4、5，6或7个氢原子被卤素替代。

如本文中使用的术语"杂芳基"是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的5-或6-元环。5元环包含两个双键和1、2、3或4个杂原子。6元环包含3个双键和1、2、3或4个杂原子。单环杂芳基的非限制性实例包括但不局限于呋喃基，咪唑基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，噁唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，吡咯基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，和三嗪基。双环杂芳基例证为稠合至苯基的单环的杂芳基，或稠合至单环的环烷基的单环的杂芳基，或稠合至单环的环烯基的单环的杂芳基，或稠合至单环的杂芳基的单环的杂芳基，或稠合至单环的杂环的单环的杂芳基。双环杂芳基的非限制性实例包括但不局限于苯并呋喃基，苯并噁二唑基，苯并噁唑基(包括但不局限于此，1,3-苯并噁唑基如1,3-苯并噁唑-4-基)，苯并噻唑基(包括，但不局限于此，1,3-苯并噻唑基，1,3-苯并噻唑-5-基)，苯并咪唑基(包括但不局限于此，1H-苯并咪唑-4-基，1H-苯并咪唑-5-基，1H-苯并咪唑-6-基)，苯并二氧杂环戊烯基，苯并噻嗯基，苯并吡喃基(chromenyl)，噌啉基，呋喃并吡啶，吲哚基，吲唑基(包括但不局限于此，1H-吲唑-5-基，2H-吲唑-5-基)，异吲哚基，异喹啉基，萘啶基，噁唑并吡啶，喹啉基(包括但不局限于此，喹啉-6-基，喹啉-7-基)，和噻吩并吡啶基。单环和双环杂芳基基团通过基团中所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分。杂芳基环中的氮和硫杂原子可以任选地被氧化并且在本发明的范围内。

如本文中使用的术语"杂环"或"杂环的"是指在环中含至少一个杂原子的单环或双环环系。单环杂环是含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的3、4、5、6、7或8元单环环。3-或4-元环包含1个选自O、N和S的杂原子，和任选地1个双键。5元环包含零或一个双键、和1、2或3个选自O、N和S的环中的杂原子。6-，7-，或8-元环包含零、一个或两个双键，和1、2或3个选自O、N和S的环中的杂原子。单环杂环的非限制性实例包括但不局限于氮杂环丁烷基，氮杂环庚烷基(azepanyl)，氮杂环丙烷基(aziridinyl)，二氮杂环庚烷基(diazepanyl)，1,3-二氧杂环己烷基，1,4-二氧杂环己烷基，1,3-二氧杂环戊烷基，4,5-二氢异噁唑-5-基，3,4-二氢吡喃-6-基，1,3-二硫杂环戊烷基，1,3-二硫杂环己烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，异噻唑啉基，异噻唑烷基，异噁唑啉基，异噁唑烷基，吗啉基，噁二唑啉基，噁二唑烷基，噁唑啉基，噁唑烷基，氧杂环丁基，哌嗪基(包括但不限于哌嗪-1-基)，哌啶基(包括但不限于，哌啶-1-基)，吡喃基，吡唑啉基，吡唑烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢噻吩基，噻二唑啉基，噻二唑烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，硫代吗啉基，噻喃基，和三硫杂环己烷基。双环杂环例证为稠合至苯基的单环杂环，或稠合至单环环烷基的单环杂环，或稠合至单环环烯基的单环杂环，或稠合至单环杂环的单环杂环。双环杂环的非限制性实例包括但不局限于1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基，1,3-苯并二硫杂环戊烯基，2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯基，二氢苯并呋喃基，2,3-二氢-1-苯并噻吩基，2,3-二氢-1H-吲哚基，和1,2,3,4-四氢喹啉基。杂环基团通过基团中所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分。单环或双环杂环基团可以包含2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥，或一或两个1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，其中每个桥连接该基团中两个非相邻的碳原子。这样的桥接杂环的实例包括但不局限于氧杂金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.1^3,7]癸烷)，八氢-2,5-环氧并环戊二烯(epoxypentalene)、六氢-2H-2,5-桥亚甲基环戊二烯并(methanocyclopenta)[b]呋喃、六氢-1H-1,4-桥亚甲基环戊二烯并(methanocyclopenta)[c]呋喃、氧杂二环[2.2.1]庚烷和2,4-二氧杂双环[4.2.1]壬烷。杂环环中的氮和硫杂原子可以任选地被氧化(例如1,1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜))，和氮原子可以任选地被季铵化(quarternized)。

如果取代基被称作任选被至多特定数目的非氢基团取代，该取代基可以是(1)未被取代的；或者(2)被至多该特定数目的非氢基团或者被至多最大数目的在所述取代基上的可取代位置取代，两者取小者。因而，例如，如果取代基被称作任选被至多5个非氢基团取代的杂芳基，那么具有小于5个可取代位置的任何杂芳基将任选被至多仅仅与杂芳基具有可取代的位置一样多的非氢基团取代。为举例说明，四唑基(其仅仅具有一个可取代的位置)将任选被至多一个非氢基团取代。

如本文中使用的术语“氧(代)”表示=O。

术语“治疗”是指减轻或消除疾病和/或其伴随的症状的方法。

术语“预防”是指预防疾病和/或其伴随的症状的发作或者阻止受试者患病的方法。如本文中使用的，“预防”还包括延迟疾病和/或其伴随的症状的发作并且降低受试者患病风险。

术语"治疗有效量"是指足以预防被治疗的状况或病症的症状中的一种或多种的发展或者在某种程度上使其减轻的所给予的化合物的数量。

术语"调节"是指化合物提高或降低激酶的功能或活性的能力。如本文中使用的"调节"，以其各种形式，意图包括与激酶有关的活性的拮抗，激动，局部拮抗和/或局部激动。激酶抑制剂是这样的化合物，其，例如，结合，部分或完全阻断刺激，降低，阻止，延迟活化，减活，脱敏，或下调信号转导。激酶活化剂是这样的化合物，其，例如，结合，刺激，增加，打开，活化，促进，增强活化，敏化或上调信号转导。

如本文中使用的术语"组合物"意图涵盖以所说明的数量包括所说明的成分的产品，以及以所说明的数量直接或间接获自所说明的成分的组合的任何产品。"药用可接受的"是指载体，稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且不有害于其接受者。

"受试者"在本文中被定义为包括动物如哺乳动物，包括但不限于，灵长类动物(例如人)，牛，绵羊，山羊，马，狗，猫，兔，大鼠，小鼠等。在优选实施方案中，受试者是人。

b. 化合物

IGF-1R抑制剂具有如发明内容中所述的式(I)。

式(I)的化合物中的可变基团的特定值如下。在适当的情况下，这样的值可以与任何上下文中限定的其他值、定义、权利要求或实施方案一起使用。

在式(I)的化合物中，变量'm'具有如发明内容部分中所提供的含义。例如，某些实施方案提供式(I)的化合物，其中m是0。某些实施方案涉及式(I)的化合物其中m是1。

R¹，如果存在的话，具有如发明内容中所述的值。例如，每个R¹，如果存在的话可以是相同的或不同的并且独立地是烷基(例如C_1-6烷基)，卤素，卤代烷基(例如三氟甲基)，或-OR^Z1。在某些实施方案中，R¹，如果存在的话，是-OR^Z1，其中R^Z1是如在发明内容中公开的。例如，R^Z1是C_1-6烷基如但不限于甲基。

因而，本文中提供但不局限于此的是式(I)的化合物，其中m是1并且R¹是-OR^Z1如但不限于，式(I-i)的那些

其中变量R²，R³，R⁴，R⁵，R^Z1，和L¹是如以上对于式(I)的发明内容和以下实施方案中所公开的。

用于式(I)和(I-i)的化合物的L¹具有如在发明内容中公开的值。一类式(I)和(I-i)的化合物包括所定义的那些，其中L¹是NH。另一类的化合物包括以下的那些，其中L¹是O。

用于式(I)和(I-i)的化合物的R⁴具有如在发明内容中所述的含义。在一类式(I)和(I-i)的化合物中，R⁴是C_1-6烷基(例如甲基)，C_1-6卤代烷基(例如三氟甲基)，卤素(例如Br，Cl)，或-CN。

R⁵具有如在发明内容中公开的值。例如，和式(I)和(I-i)的化合物的任何以上或以下实施方案一起，R⁵是氢。

R³具有如在发明内容中所述的值。例如，某些实施方案提供式(I)和(I-i)的化合物，其中R³是吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，或苯并噁唑基。一类化合物包括以下的那些，其中R³是苯并咪唑基如但不限于，1H-苯并咪唑-4-基，1H-苯并咪唑-5-基，1H-苯并咪唑-6-基。其它实施方案包括但不局限于式(I)和(I-i)的那些，其中R³是吲唑基(例如1H-吲唑-5-基，2H-吲唑-5-基)。进一步，另一类的式(I)和(I-i)的化合物包括但不局限于以下的那些，其中R³是苯并噁唑基(例如1,3-苯并噁唑-4-基)或苯并噻唑基(例如1,3-苯并噻唑-5-基)。另一类的式(I)和(I-i)的化合物包括但不局限于以下的那些，其中R³是喹啉基(例如喹啉-6-基，喹啉-7-基)。R³的上述的环的每一个是任选被取代的。

R³的任选的取代基是如发明内容中所述的。和式(I)和(I-i)的化合物的任何以上或以下实施方案一起，R³的这些任选的取代基的每一个可以是相同的或不同的并且例如独立地是，烷基(例如C_1-6烷基如但不限于，甲基)，卤素(例如Cl，F，和类似物)，G³(例如，任选被取代的芳基如任选被取代的苯基)，-(C_1-6亚烷基(alkylenyl))-G³(例如-CH2-苯基，-CH2-CH2-苯基；其中苯基部分是任选被取代的)，-S(O)₂R^Z2，-C(O)N(R^Z3)(R^Z4)，或卤代烷基(例如C_1-6卤代烷基如但不限于，三氟甲基)。在某些实施方案中，任选的取代基是G³(例如，任选被取代的芳基如任选被取代的苯基)。在某些实施方案中，R³的任选的取代基的每一个独立地选自烷基(例如C_1-6烷基如但不限于，甲基)，卤素(例如Cl，F，和类似物)，-S(O)₂R^Z2，-C(O)N(R^Z3)(R^Z4)，和卤代烷基(例如C_1-6卤代烷基如但不限于，三氟甲基)。在某些实施方案中，R³的任选的取代基的每一个独立地选自烷基(例如C_1-6烷基如但不限于，甲基)和-S(O)₂R^Z2。用于上述实施方案的R^Z2，R^Z3，和R^Z4是如发明内容中所限定的。例如，R^Z2是C_1-6烷基如但不限于，甲基，乙基，或异丙基。R^Z3，和R^Z4，例如，独立地是氢或C_1-6烷基如但不限于，甲基，乙基，或异丙基。

R²具有如发明内容中所述的值。在某些实施方案中，R²是任选被取代的单环杂环。在某些实施方案中，R²是被1或2个取代基取代的单环杂环。在某些实施方案中，R²是被一个取代基取代的单环杂环。R²的单环环的非限制性实例包括吡咯烷基，吗啉基(morpolinyl)，硫代吗啉基，1,1-二氧化硫代吗啉基(dioxothiomorpholinyl)，哌嗪基，和哌啶基，其每个是任选被取代的。

R²的任选的取代基是如发明内容中所述的。和式(I)和(I-i)的化合物的任何以上或以下实施方案一起，R²的这些任选的取代基的每一个可以是相同的或不同的并且例如独立地是，烷基(例如C_1-6烷基如但不限于，甲基，乙基，异丙基，和类似物)，卤代烷基(例如C_1-6卤代烷基如但不限于，三氟甲基)，G²，或N(R⁸)(R⁹)。在某些实施方案中，R²的取代基选自C_1-6烷基和N(R⁸)(R⁹)。在某些实施方案中，任选的取代基是G²。G²，R⁸，和R⁹是如发明内容中所描述的。G²，例如，是任选被取代的单环杂环。在某些实施方案中，G²是任选被取代的哌嗪基。在某些实施方案中，G²是被C_1-6烷基(例如甲基，乙基)取代的哌嗪基。R⁸和R⁹例如是，各自独立地是氢或C_1-6烷基如但不限于，甲基或乙基。在某些实施方案中，R⁸和R⁹是相同的或不同的并且独立地是C_1-6烷基如但不限于，甲基或乙基。

要理解的是结合所限定的特定基团的上述实施方案和子集，包括特别的，更特别的和优选的实施方案，预期了式(I)和(I-i)的化合物。

因此，一个方面涉及一组式(I)或(I-i)的化合物，其中L¹是N(H)并且R³是吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，或苯并噻唑基；其每个是任选被取代的。

另一方面涉及一组式(I)或(I-i)的化合物，其中L¹是NH并且R³是任选被取代的吲唑基。

又一个方面涉及一组式(I)或(I-i)的化合物，其中L¹是NH并且R³是任选被取代的苯并咪唑基。

又一方面涉及一组式(I)或(I-i)的化合物，其中L¹是NH并且R³是任选被取代的苯并噁唑基或任选被取代的苯并噻唑基。

另一方面涉及一组式(I)或(I-i)的化合物，其中L¹是O并且R³是吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，或苯并噻唑基；其每个是任选被取代的。

又一个方面涉及一组式(I)或(I-i)的化合物，其中L¹是O并且R³是任选被取代的吲唑基。

又一方面涉及一组式(I)或(I-i)的化合物，其中L¹是O并且R³是任选被取代的苯并咪唑基。

另一方面涉及一组式(I)或(I-i)的化合物，其中L¹是O并且R³是任选被取代的苯并噁唑基或任选被取代的苯并噻唑基。

在如上所述的式(I)或(I-i)的化合物的每一组中，变量R¹，R²，R⁴，R⁵，R^Z1，和m，和R³的任选的取代基是如发明内容中和详细说明部分中所描述的。

因而，对于如上所述的式(I)或(I-i)的化合物的每一组，子组的实例包括但不限于以下的那些，其中R⁵是氢。

式(I)的化合物的子组的其它实例包括但不限于以下的那些，其中R⁵是氢并且m是0。

式(I)的化合物的子组的又一其它实例包括但不限于以下的那些，其中R⁵是氢，m是1，和R¹是OR^Z1，其中R^Z1是如发明内容和详细说明部分中所描述的。

式(I)或(I-i)的化合物的子组的其它实例包括但不限于以下的那些，其中R⁵是氢并且R²是任选被取代的单环杂环(例如吡咯烷基，吗啉基(morpolinyl)，硫代吗啉基，1,1-二氧化硫代吗啉基(dioxothiomorpholinyl)，哌嗪基，或哌啶基，其每个是任选被取代的，如发明内容和详细说明部分中所描述的)。

式(I)或(I-i)的化合物的子组的其它实例包括但不限于以下的那些，其中R⁵是氢，R²是单环杂环(例如吡咯烷基，吗啉基(morpolinyl)，硫代吗啉基，1,1-二氧化硫代吗啉基(dioxothiomorpholinyl)，哌嗪基，或哌啶基，其每个是任选被取代的)，其任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代的：烷基(例如C_1-6烷基如但不限于，甲基，乙基，异丙基，和类似物)，卤代烷基(例如C_1-6卤代烷基如但不限于，三氟甲基)，G²，和N(R⁸)(R⁹)；其中G²，R⁸，和R⁹是如发明内容和详细说明部分中所述的。

式(I)或(I-i)的化合物的子组的进一步的实例包括但不限于以下的那些，其中R⁵是氢，R²是被一个G²基团取代的单环杂环(例如吡咯烷基，吗啉基(morpolinyl)，硫代吗啉基，1,1-二氧化硫代吗啉基(dioxothiomorpholinyl)，哌嗪基，或哌啶基，其每个是任选被取代的)，和G²是如发明内容和详细说明部分中所述的。

式(I)或(I-i)的化合物的子组的又一其它实例包括但不限于以下的那些，其中R⁵是氢，R²是被一个G²基团取代的单环杂环(例如吡咯烷基，吗啉基(morpolinyl)，硫代吗啉基，1,1-二氧化硫代吗啉基(dioxothiomorpholinyl)，哌嗪基，或哌啶基，其每个是任选被取代的)，和G²是任选被取代的哌嗪基。

又一个实施方案涉及一组式(I)的化合物，其中

L¹是NH；

m是0或1；

R¹是OR^Z1；

R²是被一个G²基团取代的单环杂环((例如吡咯烷基，吗啉基(morpolinyl)，硫代吗啉基，哌嗪基，或哌啶基)；

G²是任选被取代的单环杂环(例如任选被取代的哌嗪基)；

R³是被1或2个独立地选自以下的取代基取代的吲唑基：烷基(例如C_1-6烷基如但不限于，甲基)和-S(O)₂R^Z2。

又一个实施方案涉及一组式(I-i)的化合物，其中

L¹是NH；

G²是任选被取代的单环杂环(例如任选被取代的哌嗪基)；和

又一个方面涉及一组式(I)或(I-i)的化合物，其中L¹是NH，R³是任选被取代的喹啉基，和R²是被1、2或3个取代基取代的单环杂环((例如吡咯烷基，吗啉基(morpolinyl)，硫代吗啉基，哌嗪基，或哌啶基)，其中取代基之一是G²，和其余独立地选自烷基(例如C_1-6烷基如但不限于，甲基，乙基，异丙基，和类似物)和卤代烷基(例如C_1-6卤代烷基如但不限于，三氟甲基)。

又一个方面涉及一组式(I)或(I-i)的化合物，其中L¹是NH，R³是任选被取代的喹啉基，和R²是被一个G²基团取代的单环杂环((例如吡咯烷基，吗啉基(morpolinyl)，硫代吗啉基，哌嗪基，或哌啶基)。

又一个方面涉及一组式(I)或(I-i)的化合物，其中L¹是O，R³是任选被取代的喹啉基，和R²是被1、2或3个取代基取代的单环杂环((例如吡咯烷基，吗啉基(morpolinyl)，硫代吗啉基，哌嗪基，或哌啶基)，其中取代基之一是G²，和其余独立地选自烷基(例如C_1-6烷基如但不限于，甲基，乙基，异丙基，和类似物)和卤代烷基(例如C_1-6卤代烷基如但不限于，三氟甲基)。

又一个方面涉及一组式(I)或(I-i)的化合物，其中L¹是O，R³是任选被取代的喹啉基，和R²是被一个G²基团取代的单环杂环((例如吡咯烷基，吗啉基(morpolinyl)，硫代吗啉基，哌嗪基，或哌啶基)。

在前面四段中所述的四组式(I)或(I-i)的化合物的每一组中，变量m，R¹，R⁴，R⁵，R^Z1，m，和G²和R³的任选的取代基是如发明内容和详细说明部分中所描述的。

因而，对于上述四组的式(I)或(I-i)的化合物的每一个来说，子组的实例包括但不限于以下的那些，其中R⁵是氢。

对于上述四组的式(I)的化合物的每一个来说，另外的子组的实例包括但不限于以下的那些，其中R⁵是氢和m是0。

对于上述四组的式(I)的化合物的每一个来说，子组的又一其它实例包括但不限于以下的那些，其中R⁵是氢，m是1，和R¹是OR^Z1，其中R^Z1是如发明内容和详细说明部分中所描述的。例如，R^Z1是C_1-6烷基如但不限于，甲基。

对于上述四组的式(I)或(I-i)的化合物的每一个来说，子组的进一步的实例包括但不限于以下的那些，其中R⁵是氢和G²是任选被取代的哌嗪基。

式(I)和(I-i)的化合物的非限制性实例包括但不局限于

5-溴-N²-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-N⁴-[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺；

N⁴-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-溴-N²-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]嘧啶-2,4-二胺；

5-溴-N²-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-N⁴-[2-(2-苯乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺；

N⁴-(1-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-溴-N²-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]嘧啶-2,4-二胺；

N⁴-(1-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-5-溴-N²-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]嘧啶-2,4-二胺；

5-溴-N²-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-N⁴-(2-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；

5-溴-N²-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-N⁴-1H-吲唑-5-基嘧啶-2,4-二胺；

5-氯-N²-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-N⁴-1H-吲唑-5-基嘧啶-2,4-二胺；

N²-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-N⁴-1H-吲唑-5-基-5-甲基嘧啶-2,4-二胺；

2-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(1H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-5-腈；

N²-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-N⁴-1H-吲唑-5-基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺；

5-溴-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-1H-吲唑-5-基嘧啶-2,4-二胺；

5-溴-N⁴-1H-吲唑-5-基-N²-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺；

N⁴-1,3-苯并噻唑-5-基-5-溴-N²-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]嘧啶-2,4-二胺；

5-溴-N²-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-N⁴-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；

5-溴-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-(2-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；

5-氯-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-(2-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；

5-氯-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺；

5-溴-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺；

5-溴-N⁴-(6-氯-1H-吲唑-5-基)-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧苯基}嘧啶-2,4-二胺；

5-溴-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺；

5-溴-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺；

5-溴-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-[6-(异丙基磺酰)-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺；

5-溴-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-[6-(异丙基硫基)-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺；

5-氯-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺；

5-氯-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-[6-(异丙基磺酰)-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺；

5-溴-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-[6-(异丙基磺酰)-1-甲基-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺；

5-溴-N⁴-[6-(异丙基磺酰)-1-甲基-1H-吲唑-5-基]-N²-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺；

5-溴-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-[6-(异丙基磺酰)-2-甲基-2H-吲唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺；

5-溴-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-[6-(乙磺酰)-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺；

5-溴-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}-N⁴-[6-(乙磺酰)-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺；

5-溴-N⁴-[6-(乙磺酰)-1H-吲唑-5-基]-N²-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基苯基)嘧啶-2,4-二胺；

5-溴-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-[6-(乙磺酰)-1-甲基-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺；

5-溴-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-[1-甲基-6-(甲磺酰)-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺；

5-{[5-溴-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧苯基}氨基)嘧啶-4-基]氨基}-N,1-二甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺；

5-溴-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}-N⁴-[6-(乙磺酰)-1-甲基-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺；

5-溴-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}-N⁴-[1-甲基-6-(甲磺酰)-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺；

5-{[5-溴-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]氨基}-N,1-二甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺；

5-溴-N⁴-[6-(乙磺酰)-1-甲基-1H-吲唑-5-基]-N²-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基苯基)嘧啶-2,4-二胺；

5-溴-N²-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基苯基)-N⁴-[1-甲基-6-(甲磺酰)-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺；

5-({5-溴-2-[(2-甲氧基-4-吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-N,1-二甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺；

5-溴-N⁴-[6-(乙磺酰)-1-甲基-1H-吲唑-5-基]-N²-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基]嘧啶-2,4-二胺；

5-溴-N²-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基]-N⁴-[1-甲基-6-(甲磺酰)-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺；

5-[(5-溴-2-{[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-N,1-二甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺；

5-溴-N²-[4-(1,1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)苯基]-N⁴-[6-(乙磺酰)-1-甲基-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺；

5-溴-N⁴-[6-(乙磺酰)-1-甲基-1H-吲唑-5-基]-N²-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺；

5-溴-N²-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N⁴-(2-苯基喹啉-6-基)嘧啶-2,4-二胺；

5-溴-N²-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N⁴-(2-苯基喹啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺；

5-溴-N²-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N⁴-喹啉-6-基嘧啶-2,4-二胺；

5-溴-N²-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N⁴-喹啉-7-基嘧啶-2,4-二胺；

和5-溴-N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-4-(喹啉-7-基氧基)嘧啶-2-胺；或其药用可接受的盐或溶剂化物。

本申请的化合物可以以立体异构体的形式存在，其中存在不对称或手性中心。这些立体异构体是“R”或“S”，取决于围绕手性碳原子的取代基的构型。本文中使用的术语"R"和"S"是如以下文献中定义的构型：IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30。

将理解的是两个或更多个不对称中心可以存在于本发明化合物中，因此所例证的结构的若干非对映体和对映体将常常是可能的，并且纯的非对映体和对映体代表优选的实施方案。意图纯的非对映体、纯的对映体和其混合物在本发明的范围中。

预期了各种立体异构体(包括对映体和非对映体)及其混合物(包括外消旋物)。本发明化合物的单独的立体异构体可以由含非对称或手性中心的市售可得的原材料合成制备，或者通过制备外消旋混合物、随后使用本领域技术人员众所周知的方法拆分单独的立体异构体来制备。拆分的实例为例如：(i)使对映体的混合物与手性助剂连接，通过重结晶或色谱法将得到的非对应体的混合物分离，随后释放光学纯产物；或(ii)在手性色谱柱上使对映体或非对应体的混合物分离。

几何异构体可以存在于本发明化合物中。由此，由碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基团周围的取代基的排列得到的各种几何异构体及其混合物属于本发明。将碳-碳双键或碳-氮键周围的取代基称为Z或E构型；而将环烷基或杂环周围的取代基称为顺式或反式构型。

在本申请中，应将理解的是本文中公开的化合物可以以单个互变异构体或其平衡混合物的形式存在，其中化合物的质子从一个原子移动到另一个，如以下举例说明的：

。

尽管本说明书中的结构示意图可能仅仅显示了可能的互变或立体异构形式之一，但是应将理解的是，本发明包括全部互变或立体异构形式及其混合物，并不仅限于在化合物命名或所画结构式中所采用的任何一种互变或立体异构形式。

本发明化合物可以以含一种或多种具有不同于自然界中最丰富地存在的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子的放射性标记的或同位素标记的形式存在。原子如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括但不局限于²H、³H、¹⁴C、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、和¹²⁵I。含这些和/或其它原子的其它放射性同位素的化合物在本发明的范围内。在一种实施方案中，同位素-标记的化合物包含氘(²H)，氚(³H)或¹⁴C放射性同位素。本发明的同位素和放射性标记化合物可以通过本领域技术人员众所周知的一般方法来制备。这样的同位素和放射性标记化合物可以便利地通过用容易可得的同位素或放射性标记的试剂代替非标记的试剂进行以上实施例和方案中公开的程序来制备。可以使用本发明的同位素和放射性标记化合物作为标准样品来在结合分析中测定IGF-IR配体或调节剂的有效性。本发明的同位素和放射性标记化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物也可用于治疗或预防本文中所述的疾病或状况。

c. 生物学数据

以下实例描述了可以用于识别具有激酶活性的化合物的分析。

通过均相时间分辨荧光(HTRF)体外激酶分析来分析IGF-1R激酶活性(Mathis, G., HTRF(R) Technology. J Biomol Screen, 1999. 4(6): p. 309-314)。特别地，在反应缓冲液(50 mM HEPES，pH 7.5，10mM MgCl2，2mM MnCl2，0.1%BSA和1mM DTT，40μL最终体积)中，将在Sf21细胞(Cell Singaling Technology)中由杆状病毒表达的10μL C-末端GST-标记的，重组的，人IGF-1R，氨基酸954-1367与10μL抑制剂(各种浓度，2%最终DMSO)和10μL的ATP(50μM最后浓度)混合。在黑色384-孔板(Packard)中通过添加10μL的生物素化的肽底物(Biotin-Ahx-AEEEYFFLFA，0.5μM最后浓度)引发反应。在室温下培养60分钟后，通过添加60μL终止/显示缓冲液使反应猝灭而得到30mM EDTA，1μg/ml链霉亲和素-APC(Prozyme)，50ng/ml抗磷酸酪氨酸mAb PT66-K Europium Cryptate，30 mM HEPES，pH 7.5，120mM KF，0.005% Tween-20，0.05% BSA)。使猝灭的反应在室温静置1小时并且然后同时在615nm和665nm在时间分辨荧光检测器(Envision, Perkin Elmer)中读数。在615nm和665nm的信号之间的比值用于计算IC50。

表1证明本文中所述的化合物的代表性实例作为IGF-1R激酶的抑制剂的效用。在表1中，"A"代表IC50小于10 nM；"B"代表IC50在10nM和50nM之间；"C"代表IC50在51nM和100nM之间；"D"代表IC50在101nM和500nM之间；和"E"代表IC50大于500nM。

发现通过以上所述的分析评价的化合物具有IGF-1R抑制活性。

d. 使用化合物的方法

在一个方面中，本发明提供使用一种或多种本文中所述的化合物或组合物来在哺乳动物中治疗或预防涉及IGF-1R激酶的调节，超量表达或失调(disregulation)的疾病或状况的方法。特别地，本文中所述的化合物被预计在疾病或状况的治疗中具有效用，在其期间蛋白激酶如IGF-1R激酶家族成员被表达。

在一组实施方案中，可以用IGF-1R激酶的抑制剂治疗的人或其它动物的疾病和状况，包括但不局限于涉及蛋白激酶家族成员的超量表达或未调节的疾病，如但不限于癌症。癌症包括但不局限于血液和实体肿瘤类型如听神经瘤，急性白血病，急性淋巴母细胞性白血病，急性髓性白血病(单核细胞白血病，成髓细胞白血病，腺癌，血管肉瘤，星形细胞瘤，髓性单核细胞白血病和前髓细胞性白血病)，急性T细胞白血病，皮肤基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，脑癌，乳腺癌(包括雌激素-受体阳性乳腺癌)，支气管癌，伯基特氏肿瘤，子宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病，慢性粒性白血病，结肠癌，结肠直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，异常增生性变化(发育异常和组织变形)，胚胎性癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素-受体阳性乳腺癌，特发性血小板增多症，尤因瘤，纤维肉瘤，胃癌，生殖细胞睾丸癌，妊娠性滋养层细胞病，恶性胶质瘤，头和颈部癌，重链病，成血管细胞瘤，肝细胞瘤，肝细胞癌，激素非敏感性前列腺癌，平滑肌肉瘤，脂肉瘤，肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)，淋巴管内皮-肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴细胞性白血病，淋巴瘤(淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，霍杰金淋巴瘤和非霍杰金淋巴瘤)，膀胱，乳房，结肠，肺，卵巢，胰腺，前列腺，皮肤和子宫的恶性肿瘤和超增生性病症，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤，白血病，髓样癌，成神经管细胞瘤，黑素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，髓细胞性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，成神经细胞瘤，寡枝神经胶质细胞瘤，口腔癌，骨原性肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，外围T细胞淋巴瘤，松果体瘤，瓦凯氏病，前列腺癌(包括激素非敏感性(难治疗的)前列腺癌)，直肠癌，肾细胞癌，成视网膜细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺癌，实体瘤(癌和肉瘤)，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，睾丸癌(包括生殖细胞睾丸癌)，甲状腺癌，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症，睾丸瘤，子宫癌，维尔姆斯肿瘤等等。

还期望的是本文中所述的化合物会可用于治疗小儿癌或瘤，包括胚胎性横纹肌肉瘤，小儿急性淋巴母细胞性白血病，小儿急性骨髓性白血病，小儿腺泡状横纹肌肉瘤，小儿退行发育性室管膜瘤，小儿退行发育性大细胞淋巴瘤，小儿退行发育性成神经管细胞瘤，中枢神经系统的小儿非典型性畸胎/杆状瘤，小儿双表型(biphenotypic)急性白血病，小儿伯基特氏淋巴瘤，尤因族瘤的小儿癌如原发性神经外胚层瘤(neuroectodermal rumors)，小儿扩散退行发育性维尔姆斯瘤，小儿良好组织型维尔姆斯瘤，小儿恶性胶质瘤，小儿成神经管细胞瘤，小儿成神经细胞瘤，小儿成神经细胞瘤源的髓细胞组织增生，小儿前B细胞癌(如白血病)，小儿骨肉瘤(psteosarcoma)，小儿杆状肾瘤，小儿横纹肌肉瘤，和小儿T细胞癌如淋巴瘤和皮肤癌等等。

IGF和IGFR在癌症中的参与报道在以下文献中：Nature Reviews Cancer 8, 915 (2008)。

本发明的方法典型地包括给予需要治疗的受试者治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物。治疗有效量的式(I)的化合物取决于治疗的接受者，所治疗的疾病和其严重度，包括其的组合物，给药时间，给药途径，治疗持续时间，效力，清除速率和是否共同给予另外的药物。用于制备待以单次剂量或以分次剂量每日给予患者的组合物的式(I)的化合物的量是约0.03至约200mg/kg体重。单次剂量组合物包含这些量或其约数的组合。

e. 联合治疗

在本文中进一步提供了使用一种或多种本发明化合物或组合物以及一种或多种另外的活性剂的方法。

当与以下物质一起使用时，预期本文中所述的化合物是有用的：

烷基化剂，血管生成抑制剂，抗体，抗代谢剂，抗有丝分裂剂，抗增殖剂，极光激酶抑制剂，其它细胞凋亡启动子(例如，Bcl-xL，Bcl-w和Bfl-1)抑制剂，Bcr-Abl激酶抑制剂，BiTE(双特异性T细胞接合器(Bi-Specific T cell engager))抗体，生物响应改性剂，依赖于细胞周期蛋白的蛋白激酶抑制剂，细胞周期抑制剂，环加氧酶-2抑制剂，DVD Ig's，白血病病毒癌基因同系物(ErbB2)受体抑制剂，生长因子抑制剂，热休克蛋白(HSP)-90抑制剂，组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，激素疗法，免疫制剂(immunologicals)，细胞凋亡蛋白质的抑制剂(IAP's)插入抗生素(intercalating antibiotics)，激酶抑制剂，雷帕霉素抑制剂的哺乳动物目标，微RNA的促细胞分裂剂-活化的胞外信号调节激酶抑制剂，多价结合蛋白，非类固醇抗炎药物(NSAIDs)，聚ADP(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂，铂化疗药物，polo样激酶(Plk)抑制剂，蛋白体抑制剂，嘌呤同型物，嘧啶同型物，受体酪氨酸激酶抑制剂，类维生素A/deltoids植物生物碱，小抑制性核糖核酸(siRNA's)，局部异构酶抑制剂，其组合等等。

BiTE抗体是双特异性抗体，其通过同时地结合两种细胞而引导T细胞来连接癌细胞。T细胞然后攻击目标癌细胞。示范性的BiTE抗体包括阿德木单抗(adecatumumab)(Micromet MT201)，兰妥莫单抗(blinatumomab)(Micromet MT103)等等。

siRNA是具有内源性RNA碱基或化学修饰的核苷酸的分子。修饰不应消除细胞活性，而是赋予提高的稳定性和/或提高的细胞效力。化学修饰的实例包括磷硫酰基团，2'-脱氧核苷酸，含2'-OCH3-的核糖核苷酸，2'-F-核糖核苷酸，2'-甲氧基乙基核糖核苷酸或其组合。siRNA可以具有不同长度(10-200bps)和结构(发夹，单/双链，凸出，切口/缺口，不匹配)并且在细胞中被处理而提供活性基因沉默。在某些实施方案中，双链siRNA(dsRNA)可以在每个链(平端)或非对称末端(悬突)上具有相同数目的核苷酸。1-2核苷酸的悬突可以存在于有义链和/或反义链上，以及存在于给定链的5'-和/或3'-末端上。

多价结合蛋白是含两个或更多个抗原结合部位的结合蛋白。多价结合蛋白优选地被设计而具有三个或更多个抗原结合部位并且一般地不是天然存在的抗体。术语"多特异性结合蛋白"是指能结合两个或更多个相关或不相关靶体的结合蛋白。双可变域(DVD/Dual variable domain)结合蛋白是四价或多价结合蛋白结合蛋白，其含两个或更多个抗原结合部位。这样的DVDs可以是单特异性的(即，能结合一个抗原)或多特异性的(即，能结合两个或更多个抗原)。含两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称为DVD Ig。DVD Ig的每一半包含重链DVD多肽，轻链DVD多肽，和两个抗原结合部位。每个结合部位包含重链可变域和轻链可变域，具有总共6个抗原结合中涉及的CDRs/每抗原结合部位。

烷基化剂包括六甲蜜胺(altretamine)，AMD-473，AP-5280，apaziquone，苯达莫司汀(bendamustine)，brostallicin，白消安，卡波醌，卡莫司汀(BCNU)，苯丁酸氮芥，CLORETAZINE?(laromustine，VNP 40101M)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，氨烯咪胺(decarbazine)，雌莫司汀(estramustine)，福莫司汀(fotemustine)，葡磷酰胺(glufosfamide)，异环磷酰胺(ifosfamide)，KW-2170，洛莫司汀(CCNU)，马磷酰胺(mafosfamide)，美法仑(melphalan)，二溴甘露醇(mitobronitol)，二溴卫矛醇(mitolactol)，尼莫司汀(nimustine)，氮芥N-氧化物，雷莫司汀，替莫唑胺，塞替派，TREANDA?(苯达莫司汀(bendamustine))，曲奥舒凡(treosulfan)，rofosfamide等等。

血管生成抑制剂包括内皮-特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂，表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂，基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂，基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂，血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂，凝血栓蛋白同型物(thrombospondin analogs)，血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等等。

抗代谢剂包括ALIMTA?(培美曲塞二钠(metrexed disodium)，LY231514，MTA)，5-阿扎胞苷(azacitidine)，XELODA?(卡培他滨)，卡莫氟(carmofur)，LEUSTAT?(克拉屈滨)，clofarabine，阿糖胞苷(cytarabine)，阿糖胞苷ocfosfate，阿糖胞苷(cytosine arabinoside)，地西他滨(decitabine)，去铁胺，去氧氟尿苷，依氟鸟氨酸，EICAR(5-乙炔基-1-(-D-呋喃核糖基咪唑(ribofuranosylimidazole)-4-甲酰胺)，依诺他滨(enocitabine)，ethnylcytidine，氟达拉滨，单独或与亚叶酸结合的5-氟尿嘧啶，GEMZAR?(吉西他滨)，羟基脲，ALKERAN?(美法仑)，巯嘌呤，6-巯基嘌呤核糖核苷，甲氨蝶呤，麦考酚酸，奈拉滨，诺拉曲塞，ocfosfate，pelitrexol，喷司他丁，雷替曲塞，利巴韦林，triapine，三甲曲沙，S-1，噻唑呋林，替加氟，TS-1，阿糖腺苷，UFT等等。

Bcl-2蛋白抑制剂包括AT-101((-)棉酚)，GENASENSE?(G3139或oblimersen(Bcl-2-靶向反义寡核苷酸))，IPI-194，IPI-565，N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737)，N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)，GX-070(obatoclax)等等。

Bcr-Abl激酶抑制剂包括DASATINIB?(BMS-354825)，GLEEVEC?(伊马替尼(imatinib))等等。

CDK抑制剂包括AZD-5438，BMI-1040，BMS-032，BMS-387，CVT-2584，flavopyridol，GPC-286199，MCS-5A，PD0332991，PHA-690509，seliciclib(CYC-202，R-roscovitine)，ZK-304709等等。

COX-2抑制剂包括ABT-963，ARCOXIA?(艾托考昔)，BEXTRA?(伐地考昔(valdecoxib))，BMS347070，CELEBREX?(塞来考昔)，COX-189(lumiracoxib)，CT-3，DERAMAXX?(地拉考昔)，JTE-522，4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰苯基-1H-吡咯)，MK-663(艾托考昔)，NS-398，帕瑞考昔，RS-57067，SC-58125，SD-8381，SVT-2016，S-2474，T-614，VIOXX?(罗非昔布(rofecoxib))等等。

EGFR抑制剂包括ABX-EGF，抗EGFR免疫脂质体，EGF-疫苗，EMD-7200，ERBITUX?(西妥昔单抗(cetuximab))，HR3，IgA抗体，IRESSA?(吉非替尼(gefitinib))，TARCEVA?(埃洛替尼(erlotinib)或OSI-774)，TP-38，EGFR融合蛋白，TYKERB?(拉帕替尼(lapatinib))等等。

ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714，CI-1033(canertinib)，HERCEPTIN?(曲妥单抗)，TYKERB?(拉帕替尼(lapatinib))，OMNITARG?(2C4，petuzumab)，TAK-165，GW-572016(ionafarnib)，GW-282974，EKB-569，PI-166，dHER2(HER2疫苗)，APC-8024(HER-2疫苗)，抗HER/2neu双特异性抗体，B7.her2IgG3，AS HER2三功能双特异性抗体，mAB AR-209，mAB 2B-1等等。

组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括缩酚酸肽，LAQ-824，MS-275，trapoxin，辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid)(SAHA)，TSA，丙戊酸等等。

HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab，17-AAG，CNF-101，CNF-1010，CNF-2024，17-DMAG，格尔德霉素，IPI-504，KOS-953，MYCOGRAB?(HSP-90的人重组体抗体)，NCS-683664，PU24FCl，PU-3，根赤壳菌素，SNX-2112，STA-9090 VER49009等等。

细胞凋亡蛋白质的抑制剂包括ApoMab(完全人亲合力-成熟的IgG1单克隆抗体)，靶向TRAIL或死亡受体的抗体(例如促细胞凋亡(pro-apoptotic)受体激动剂DR4和DR5)，conatumumab，ETR2-ST01，GDC0145，(来沙木单抗(lexatumumab))，HGS-1029，LBY-135，PRO-1762和曲妥珠单抗(tratuzumab)。

MEK抑制剂包括ARRY-142886，ARRY-438162 PD-325901，PD-98059等等。

mTOR抑制剂包括AP-23573，CCI-779，依维莫司，RAD-001，雷帕霉素(rapamycin)，坦罗莫司(temsirolimus)等等。

非类固醇抗炎药物包括AMIGESIC?(双水杨酯)，DOLOBID?(二氟尼柳)，MOTRIN?(布洛芬)，ORUDIS?(酮洛芬(ketoprofen))，RELAFEN?(萘丁美酮)，FELDENE?(吡罗昔康)，布洛芬乳膏，ALEVE?(萘普生)和NAPROSYN?(萘普生)，VOLTAREN?(双氯芬酸)，INDOCIN?(吲哚美辛)，CLINORIL?(舒林酸)，TOLECTIN?(托美丁)，LODINE?(依托度酸)，TORADOL?(酮咯酸)，DAYPRO?(奥沙普秦)等等。

PDGFR抑制剂包括C-451，CP-673，CP-868596等等。

铂化疗药物包括顺铂，ELOXATIN?(奥沙利铂)依他铂(eptaplatin)，洛铂(lobaplatin)，奈达铂(nedaplatin)，PARAPLATIN?(卡铂)，沙铂等等。

polo样激酶抑制剂包括BI-2536等等。

凝血栓蛋白同型物(thrombospondin analogs)包括ABT-510，ABT-567，TSP-1等等。

VEGFR抑制剂包括AVASTIN?(贝伐单抗)，ABT-869，AEE-788，ANGIOZYME?(抑制血管生成的核糖酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder, CO.)和Chiron, (Emeryville, CA))，axitinib(AG-13736)，AZD-2171，CP-547,632，IM-862，MACUGEN(pegaptamib)，NEXAVAR?(索拉非尼(sorafenib)，BAY43-9006)，pazopanib(GW-786034)，瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787，ZK-222584)，SUTENT?(舒尼替尼(Sunitinib)，SU-11248)，VEGF阱，ZACTIMA?(vandetanib，ZD-6474)等等。

抗生素包括插入抗生素阿柔比星，放线菌素D，氨柔比星，annamycin，多柔比星，BLENOXANE?(争光霉素)，柔红霉素，CAELYX?或MYOCET?(多柔比星脂质体)，依沙芦星，epirbucin，glarbuicin，ZAVEDOS?(伊达比星)，丝裂霉素C，奈莫柔比星，新制癌菌素，培洛霉素，吡柔比星，rebeccamycin，stimalamer，链佐星，VALSTAR?(戊柔比星)，净司他丁等等。

局部异构酶抑制剂包括阿柔比星，9-氨基喜树碱，amonafide，amsacrine，becatecarin，belotecan，BN-80915，CAMPTOSAR?(伊立替康盐酸盐)，喜树碱，CARDIOXANE?(右旋丙亚胺)，diflomotecan，edotecarin，ELLENCE?或PHARMORUBICIN?(表柔比星)，依托泊苷，依沙替康，10-羟喜树碱，gimatecan，勒托替康，米托蒽醌，orathecin，pirarbucin，pixantrone，卢比替康，索布佐生，SN-38，tafluposide，托泊替康等等。

抗体包括AVASTIN?(贝伐单抗)，CD40-特异性抗体，chTNT-1/B，denosumab，ERBITUX?(西妥昔单抗(cetuximab))，HUMAX-CD4?(zanolimumab)，IGF1R-特异性抗体，林妥珠单抗(lintuzumab)，PANOREX?(依决洛单抗(edrecolomab))，RENCAREX?(WX G250)，RITUXAN?(利妥昔单抗(rituximab))，ticilimumab，曲妥珠单抗(trastuzimab)和等等。

激素疗法包括ARIMIDEX?(阿纳托(司)唑)，AROMASIN?(依西美坦)，阿佐昔芬(arzoxifene)，CASODEX?(比卡鲁胺)，CETROTIDE?(西曲瑞克)，degarelix，地洛瑞林(deslorelin)，DESOPAN?(曲洛司坦)，地塞米松(dexamethasone)，DROGENIL?，(氟他胺)，EVISTA?(雷洛昔芬)，AFEMA?(法倔唑)，FARESTON?(托瑞米芬)，FASLODEX?(氟维司群)，FEMARA?(来曲唑)，福美坦，糖皮质激素，HECTOROL?(度骨化醇)，RENAGEL?(司维拉姆碳酸盐)，拉索昔芬，亮丙瑞林(leuprolide)乙酸盐，MEGACE?(megesterol)，MIFEPREX?(米非司酮)，NILANDRON?(尼鲁米特)，NOLVADEX?(枸橼酸它莫西芬)，PLENAXIS?(阿巴瑞克)，泼尼松，PROPECIA?(非那雄胺)，rilostane，SUPREFACT?(布舍瑞林)，TRELSTAR?(促黄体素释放激素(LHRH))，VANTAS?(Histrelin移植物)，VETORYL?(曲洛司坦或modrastane)，ZOLADEX?(fosrelin，戈舍瑞林)等等。

Deltoids和retinoids(维甲酸类)包括西奥骨化醇(EB1089，CB1093)，lexacalcitrol(KH1060)，芬维A胺，PANRETIN?(aliretinoin)，ATRAGEN?(脂质体维A酸)，TARGRETIN?(贝沙罗汀)，LGD-1550等等。

PARP抑制剂包括ABT-888，olaparib，KU-59436，AZD-2281，AG-014699，BSI-201，BGP-15，INO-1001，ONO-2231等等。

植物生物碱包括但不局限于长春新碱，长春碱，长春地辛，长春瑞滨等等。

蛋白酶体(Proteasome)抑制剂包括VELCADE?(bortezomib)，MG132，NPI-0052，PR-171等等。

免疫制剂(immunologicals)的实例包括干扰素和其它提高免疫性的药剂。干扰素包括干扰素α，干扰素α-2a，干扰素α-2b，干扰素β，干扰素γ-1a，ACTIMMUNE?(干扰素γ-1b)，或干扰素γ-n1，其组合等等。其他的药剂包括ALFAFERONE?，(IFN-α)，BAM-002(氧化谷胱甘肽)，BEROMUN?(他索纳明)，BEXXAR?(托西莫单抗)，CAMPATH?(阿仑单抗(alemtuzumab))，CTLA4(细胞毒素淋巴细胞抗原4)，氨烯咪胺，地尼白介素，依帕珠单抗，GRANOCYTE?(来格司亭)，蘑菇多糖，白血球α干扰素，咪喹莫特，MDX-010(抗-CTLA-4)，黑素瘤疫苗，米妥莫单抗，莫拉司亭，MYLOTARG?(吉姆单抗奥佐米星)，NEUPOGEN?(非格司亭)，OncoVAC-CL，OVAREX?(oregovomab)，pemtumomab(Y-muHMFG1)，PROVENGE?(sipuleucel-T)，sargaramostim，sizofilan，替西白介素，THERACYS?(卡介苗)，乌苯美司，VIRULIZIN?(immunotherapeutic，Lorus Pharmaceuticals)，Z-100(Maruyama的特异性物质(SSM))，WF-10(Tetrachlorodecaoxide(TCDO))，PROLEUKIN?(阿地白介素)，ZADAXIN?(胸腺法新)，ZENAPAX?(西利珠单抗)，ZEVALIN?(90Y-替伊莫单抗)等等。

生物响应改性剂是这样的药剂，其改变生物机体的防卫机制或生物响应，如组织细胞的存活，生长或分化以便引导它们来具有抗肿瘤活性并且包括包括云芝糖肽(krestin)，蘑菇多糖(lentinan)，西佐喃(sizofuran)，溶链菌(picibanil)PF-3512676(CpG-8954)，乌苯美司(ubenimex)等等。

嘧啶同型物包括阿糖胞苷(ara C或阿糖胞苷C)，阿糖胞苷，去氧氟尿苷，FLUDARA?(氟达拉滨)，5-FU(5-氟尿嘧啶)，氮尿苷，GEMZAR?(吉西他滨)，TOMUDEX?(ratitrexed)，TROXATYL?(三乙酰尿核甙曲沙他滨)等等。

嘌呤同型物包括LANVIS?(硫鸟嘌呤)和PURI-NETHOL?(巯嘌呤)。

抗有丝分裂剂包括batabulin，epothilone D(KOS-862)，N-(2-((4-羟苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，ixabepilone(BMS 247550)，紫杉醇，TAXOTERE?(多西他赛)，PNU100940(109881)，patupilone，XRP-9881(larotaxel)，长春氟宁，ZK-EPO(合成epothilone)等等。

本文中所述的化合物还可以用作提高放射疗法效力的辐射敏化剂(radiosensitizeser)。放射疗法的实例包括外束放射疗法，远距疗法，近距疗法(brachtherapy)和密封、非密封源放射疗法等等。

另外，本文中所述的化合物可以与其它化疗(chemptherapeutic)剂相结合，如ABRAXANE? (ABI-007)，ABT-100(法尼基转移酶抑制剂)，ADVEXIN? (Ad5CMV-p53 疫苗)ALTOCOR?或MEVACOR?(洛伐他汀(lovastatin))，AMPLIGEN?(poly I : poly C12U，合成RNA)，APTOSYN?(依昔舒林)，AREDIA?(帕米膦酸)，arglabin，L-门冬酰胺酶，阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄(甾)烷-1,4-二烯)，AVAGE?(他扎罗汀)，AVE-8062(combreastatin衍生物)BEC2(米妥莫单抗)，恶液质因子(cachectin)或cachexin(肿瘤坏死因子)，canvaxin(疫苗)，CEAVAC?(癌疫苗)，CELEUK?(西莫白介素)，CEPLENE?(二盐酸组按)，CERVARIX?(人乳头瘤病毒疫苗)，CHOP?(C：CYTOXAN?(环磷酰胺)；H：ADRIAMYCIN?(hydroxydoxorubicin)；O：长春新碱(ONCOVIN?)；P：泼尼松)，CYPAT?(醋酸环丙氯地孕酮)，combrestatin A4P，DAB(389)EGF(通过至人表皮生长因子的His-Ala连接体融合的白喉毒素的催化和易位域)或TransMID-107R?(白喉毒素)，达卡巴嗪(dacarbazine)，放线菌素D，5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)，恩尿嘧啶(eniluracil)，EVIZON?(角鲨胺(squalamine)乳酸盐)，DIMERICINE?(T4N5脂质体洗剂)，discodermolide，DX-8951f(依沙替康甲磺酸盐)，enzastaurin，EPO906(epithilone B)，GARDASIL?(四价人乳头瘤病毒(6、11、16、18型)重组疫苗)，GASTRIMMUNE?，GENASENSE?，GMK(神经节糖苷结合疫苗)，GVAX?(前列腺癌疫苗)，常山酮(halofuginone)，histerelin，羟基脲(hydroxycarbamide)，伊班膦酸(ibandronic acid)，IGN-101，IL-13-PE38，IL-13-PE38QQR(cintredekin besudotox)，IL-13-假单胞菌外毒素(pseudomonas exotoxin)，干扰素-α，干扰素-γ，JUNOVAN?或MEPACT?(mifamurtide)，lonafarnib，5,10-亚甲基四氢叶酸酯(methylenetetrahydrofolate)，米替福新(十六烷基磷酸胆碱)，NEOVASTAT?(AE-941)，NEUTREXIN?(三甲曲沙葡糖醛酸盐)，NIPENT?(喷司他丁)，ONCONASE?(核糖核酸酶)，ONCOPHAGE?(黑素瘤疫苗治疗)，ONCOVAX?(IL-2疫苗)，ORATHECIN?(卢比替康)，OSIDEM?(抗体型细胞药物)，OVAREX? MAb(鼠科单克隆抗体)，紫杉醇(paditaxel)，PANDIMEX?(来自人参的糖苷配基皂草苷，含20(S)原人参萜二醇(aPPD)和20(S)原人参萜三醇(aPPT))，panitumumab，PANVAC?-VF(试验癌疫苗)，培门冬酶(pegaspargase)，PEG干扰素A，phenoxodiol，丙卡巴肼，rebimastat，REMOVAB?(catumaxomab)，REVLIMID?(lenalidomide)，RSR13(efaproxiral)，SOMATULINE? LA(兰瑞肽)，SORIATANE?(阿昔曲丁(acitretin))，十字孢碱(staurosporine)(链霉菌属星状孢子)，talabostat(PT100)，TARGRETIN?(贝沙罗汀)，TAXOPREXIN?(DHA-紫杉醇)，TELCYTA?(canfosfamide，TLK286)，temilifene，TEMODAR?(替莫唑胺)，替米利芬，沙利度胺(thalidomide)，THERATOPE?(STn-KLH)，thymitaq(2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二盐酸盐)，TNFERADE?(adenovector：含肿瘤坏死因子-α的基因的DNA载体)，TRACLEER?或ZAVESCA?(波生坦)，维A酸(Retin-A)，粉防己碱，TRISENOX?(三氧化二砷)，VIRULIZIN?，ukrain(来自白屈菜植物的生物碱的衍生物)，vitaxin(抗alphavbeta3抗体)，XCYTRIN?(莫特沙芬(motexafin)钆)，XINLAY?(阿曲生坦)，XYOTAX?(紫杉醇poliglumex)，YONDELIS?(trabectedin)，ZD-6126，ZINECARD?(右雷佐生)，ZOMETA?(zolendronic酸)，佐柔比星等等。

联合治疗包括给予包含一种或多种化合物和一种或多种另外的药剂的单个药用剂量制剂，以及以其自己单独的药用剂量制剂形式给予化合物和每一个另外的药剂。例如，一种或多种活性成分(包括本发明化合物和另外的药剂)可以以具有固定比率的每一活性成分的单个口服剂量组合物，如片剂或胶囊的形式一起给予患者；或者每一活性成分可以以单独的口服剂量制剂的形式给予。

单独的剂量制剂可以在基本上相同时间(例如同时)或者在分开地参差时间(例如顺序地)给予。

f. 药物组合物

还提供了包括本文中所述的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。药物组合物包括与一种或多种无毒性的药用可接受的载体一起配制的感兴趣的化合物。

另一方面涉及药物组合物，其单独地或者与一种或多种另外的活性剂相结合地，包括本文中所述的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，和一种或多种药用可接受的载体。

药物组合物可以口服、直肠、肠道外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部地(以通过粉末、软膏或滴剂的形式)、面颊或以口或鼻用喷雾剂的形式给予人及其他哺乳动物。如本文中使用的术语“肠道外”，是指包括静脉内、肌内、腹内、胸骨内、皮下和关节腔内注射和输注的给药方式。

如本文中所用的术语"药用可接受的载体"，是指无毒性的、惰性固体、半固体或液体填料，稀释剂，封装材料或制剂助剂(任何类型的)。可以用作药用可接受的载体的材料的一些实例是糖如但不限于，乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如但不限于，玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和它的衍生物如但不限于，羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂如但不限于，可可脂和栓剂蜡；油如但不限于，花生油，棉子油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇；如丙二醇；酯如但不限于，油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂如但不限于，氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；Ringer溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒性的相容性润滑剂如但不限于，月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，释放剂，包衣剂，甜味剂，增香剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂还可以存在于组合物中，根据配方设计师的判断。

用于肠胃外注射的药物组合物包括药用可接受的无菌的含水或非含水的溶液、分散体、悬浮液或乳液以及无菌的粉末，以便恰在使用前重构成无菌的可注射的溶液或分散体。合适的含水和非含水的载体，稀释剂，溶剂或赋形剂的实例包括水，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇，聚乙二醇等)，植物油(如橄榄油)，可注射的有机酯(如油酸乙酯)和其合适的混合物。适当的流动性可以例如通过利用涂布/包衣材料如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持需要的颗粒尺寸，和通过利用表面活性剂而被维持。

这些组合物还可包含助剂如防腐剂，润湿剂，乳化剂和分散剂。预防微生物的作用可以通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟苯甲酸酯(parabens)、氯丁醇、苯酚山梨酸等来确保。还可能令人期望的是包括等渗剂如糖、氯化钠等。可注射的药用形式的延长吸收可以通过包含延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶而实现。

在一些情况中，为延长药物的作用，令人期望的是减缓由皮下或肌内注射的药物的吸收。这可以通过利用具有差水溶性的晶体或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收率因而取决于其溶解速率，这又可以取决于晶体尺寸和结晶形态。备选地，肠道外给予的药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮在油赋形剂中来实现。

可注射长效形式(injectable depot forms)通过在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙交酯中形成药物的微胶囊基质来制备。取决于药物与聚合物的比例以及所使用的具体聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效可注射制剂(depot injectable formulation)还通过将药物捕集在与身体组织相适合的脂质体或微乳剂中进行制备。

例如，可注射制剂可通过截留细菌的过滤器过滤，或者通过结合无菌固体组合物形式的灭菌剂来进行灭菌，所述无菌固体组合物可在临用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。

口服用的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉末和颗粒。在这样的固体剂型中，活性化合物可以与以下的混合：至少一种惰性的、药用可接受的赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收促进剂如季铵化合物；g)润湿剂如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂如高岭土和膨润土和i)润滑剂如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包括缓冲剂。

类似类型的固体组合物还可以在使用这样的载体如乳糖(lactose or milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充明胶胶囊中被用作填料。

片剂，糖衣丸，胶囊，丸剂和颗粒的固体剂型可以制备具有包衣和包壳如肠溶衣和在药用配制技术中众所周知的其它包衣。它们可任选地包含遮光剂并且也可以是这样的组合物，使得它们仅仅，或者优先地，在肠道的某一部分中，任选地，以延迟方式，释放(一种或多种)活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。

活性化合物还可以是微封装的形式，如果合适的话，用上述载体中的一种或多种。

口服用的液体剂型包括药用可接受的乳剂，溶液，悬浮液，糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可以包含本领域通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(特别地，棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯和其混合物。

除惰性稀释剂外，口服组合物也可包括助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、增香剂和芳香剂。

悬浮液，除活性化合物之外，可以包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂、黄蓍胶和其混合物。

直肠或阴道给药的组合物优选地是栓剂，其可以通过本发明化合物与合适的无刺激性载体或者在室温下是固体但在体温下是液体并因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物的载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合进行制备。

本发明化合物也可以以脂质体的形式给予。如本领域已知的，脂质体通常源自磷脂或其它脂质物质。脂质体由分散在水介质中的单或多层状的水合液晶形成。可以使用任何无毒性的、生理学可接受的和可代谢的能形成脂质体的脂质。脂质体形式的本发明组合物可以，除本发明的化合物外，包含稳定剂，防腐剂，赋形剂等等。优选的脂质是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，单独或一起使用。

形成脂质体的方法是本领域已知的。参见例如，Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (l976), p. 33 et seq。

局部给药的剂型包括粉剂，喷雾剂，膏剂和吸入剂。在无菌条件下，活性化合物可以混合以药用可接受的载体和任何需要的防腐剂，缓冲液或推进剂(其可能是需要的)。眼用制剂，眼膏，粉剂和溶液也预期是在本发明范围内的。

部分地，本发明还涉及本文中所述的化合物的全部盐。由于盐的性能中的一个或多个，如在不同的温度和湿度中提高的药用稳定性或者在水或其它溶剂中的期望的溶解性，化合物的盐可以是有利的。在盐被意欲给予患者的情况下，盐优选地是药用可接受的和/或生理相容的。药用可接受的盐包括通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。一般说来，这些盐可以典型地通过常规方法来制备，例如通过合适的酸或碱与本发明的化合物的反应。

短语"药用可接受的盐"是指在可靠的医学论断的范围内适用于与人和低等动物的组织相接触而没有过度的毒性、刺激、变态反应等并且匹配于合理的益处/风险比的那些盐。

药用可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S. M. Berge et al. 在以下文献中详细地描述了药用可接受的盐： (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq)。盐可以在本发明化合物的最终分离和提纯期间原位制备或者通过游离碱官能与合适的有机酸反应单独地制备。代表性的酸加成盐包括但不局限于乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐(camphorate)，樟脑磺酸盐，二葡糖酸盐(digluconate)，甘油磷酸盐，半硫酸盐(hemisulfate)，庚酸盐(heptanoate)，己酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙烷磺酸盐(isothionate)，乳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，烟酸盐，2-萘磺酸盐，草酸盐，棕榈酸盐(palmitoate)，果胶酯酸盐(pectinate)，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，磷酸盐，谷氨酸盐，碳酸氢盐，对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。此外，含碱性氮的基团可以用以下季铵化：这样的试剂如低级烷基卤如但不限于，甲基、乙基、丙基、和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯；长链卤化物如但不限于，癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。由此获得水或油溶性或分散性产物。可以使用以便形成药用可接受的酸加成盐的酸的实例包括这样的无机酸，如氢氯酸、氢溴酸、硫酸和磷酸和这样的有机酸，如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。

碱加成盐可以在本发明化合物的最终分离和提纯期间通过使含羧酸的部分与合适的碱如但不限于，药用可接受的金属阳离子的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐或与氨或有机伯、仲或叔胺反应而原位制备。药用可接受的盐包括但不局限于基于碱金属或碱土金属的阳离子如但不限于锂，钠，钾，钙，镁和铝盐等，和无毒性的季铵化的(quaternary)氨和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺，二甲胺，三甲胺，三乙胺，二乙胺，乙胺等。可用于形成碱加成盐的其它典型的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。

通过附加合适的官能度来增强选择性生物学特性，可以改变本发明化合物。这样的改变是本领域已知的并且包括以下的那些，其增加至给定的生物隔室(例如血液，淋巴系统，中枢神经系统)中的生物穿透率，增加口服生物利用率，提高溶解性以便允许通过注射给药，改变代谢，和改变排泄速率。

如本文中使用的术语"药用可接受的前药"或"前药"是指本发明化合物的前药，其在可靠的医学论断的范围内，适用于与人和低等动物的组织相接触，而没有过度的毒性、刺激、变态反应等，匹配于合理的益处/风险比，并且对于它们预期的用途来说是有效的。

还预期了这样的化合物，其是通过合成方式形成的或通过前药的体内生物转化形成的。

本文中所述的化合物和其盐可以以下述形式存在：非溶剂化以及溶剂化形式，包括水合形式，如半水合物。一般说来，具有药用可接受的溶剂如尤其水和乙醇的溶剂化的形式等同于非溶剂化的形式。

g. 通用合成

本发明意图包括当通过合成过程或通过代谢过程制备的本发明化合物。通过代谢过程的化合物的制备包括在人或动物体(体内)中发生的那些或在体外发生的过程。

本发明化合物可以通过各种制备这类化合物的众所周知的方法制备。例如，本发明化合物，其中变量具有如发明内容部分中所述的含义，除非另作说明，可以如方案1和2中所示来合成。

以下方案和实施例的描述中已经使用的缩写是：DMF表示N,N-二甲基甲酰胺，DMSO表示二甲亚砜，和TFA表示三氟乙酸。

所述的合成方案不意欲包括可以合成本文中所述的和所要求保护的化合物的所有方式的详尽列表。其它的方法将对本领域技术人员是显见的。进一步，如下所述的各种合成步骤可以以交替的次序或顺序进行而得到期望的化合物。

通式(I)的化合物，其中L¹是NH，可以使用如方案1中所述的一般合成程序制备。

方案1

在碱如氢化钠和溶剂如DMF的存在下，在约0℃至约室温的温度下，用式R³NH₂的胺处理式(1)的二氯嘧啶，得到式(2)的胺。

备选地，在碱如二异丙基乙基胺的存在下在溶剂如正丁醇或异丙醇中，在约室温至约70℃，可以进行反应。

在溶剂如正丁醇或异丙醇中，和在酸如浓盐酸或氯化氢/二氧杂环己烷的存在下，和在约60℃至约100℃的温度，使式(2)的胺与式(2a)的胺反应，以产生式(3)的二氨基-嘧啶。

备选地，在溶剂如冰乙酸中可以进行反应。

在乙酸钯，碱如但不限于碳酸铯，和9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))苍耳烷的存在下，在溶剂如二氧杂环己烷或N,N-二甲基甲酰胺中，在升高的温度如约90℃至约160℃，和任选地在微波辐照下，还可以实现(2)和(2a)之间的偶联反应。

通式(I)的化合物，其中L¹是O，可以使用如方案2中举例说明的一般程序制备。

在碱如碳酸钠或氢化钠和溶剂如N,N-二甲基甲酰胺的存在下，在约0℃至约室温的温度下，式(1)的二氯嘧啶与式R³OH的醇偶联，而得到式(4)的醚。使用用于(2)转化为(3)的如方案1所述的反应条件，式(4)的醚可以转化为式(5)化合物。

式R³NH₂的胺和式(2a)的胺或者是市售可得的，或者可以使用为本领域技术人员所知的方法制备。使用类似的反应条件如特定的实例中所述的那些，还可以制备某些胺。

将会理解的是合成方案以及如实施例部分中举例说明的特定的实例是说明性的并且不应理解为限制本发明的范围，因为其是在所述权利要求中限定的。合成方法以及特定的实例的全部备选方案，变体和等同方案被包括在权利要求的范围内。

对于每一个单个步骤的最佳的反应条件和反应时间可以不同，这取决于所使用的特定的反应物和所使用的反应物中存在的取代基。除非另作说明，溶剂，温度及其他反应条件可以容易地由本领域技术人员进行选择。特定的程序在实施例部分中提供。中间体可以被分离或原位使用，在有或者没有提纯的情况下。提纯方法是本领域已知的并且包括，例如，通过从残余物中除去溶剂和根据通常本领域已知的方法进一步提纯，如但不限于，结晶，蒸馏，萃取，研磨和色谱(液相和气相)，反相HPLC等。除非另外说明，原材料和试剂是市售可得的或者可以使用化学文献中所述的方法由市售可得的材料由本领域技术人员来制备。

常规实验，包括合理操作反应条件(例如温度，持续时间，压力，和气氛(惰性气体，周围环境))，试剂(例如另外的试剂如碱，催化剂，和盐形式的试剂)，和合成路线的顺序，保护未必和反应条件相适合的任何化学官能度，和在方法的反应顺序中的合适点处的去保护，包括在本发明的范围之中。合适的保护基以及使用这样的合适的保护基用于保护和脱保护不同的取代基的方法是本领域技术人员众所周知的；其的实例可以见于： T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3^rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)，其全盘引入本文作为参考。合成本发明化合物可以通过类似于上文所述的合成方案中和具体的实施例中所述的那些的方法来实现。

原材料，如果不是市售可得的话，可以通过选自以下的程序制备：标准有机化学技术，类似于合成已知的、结构类似的化合物的技术，或类似于上述方案或描述于合成实施例部分中的程序的技术。

当需要本发明化合物的旋光体时，其可以通过下述方式获得：使用旋光原材料(例如通过合适的反应步骤的非对称性诱导来制备的)进行本文中所述的程序中的一种，或者使用标准程序(如色谱分离，重结晶或酶促拆分)来拆分化合物或中间体的立体异构体的混合物。

类似地，当需要本发明化合物的纯几何异构体时，其可以通过下述方式获得：使用纯几何异构体作为原材料进行上述程序之一，或者使用标准程序如色谱分离拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物。

以下实施例可以用于说明性的目的并且不应该被认为缩小本发明的范围。

h. 实施例

实施例1

5-溴-N²-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-N⁴-[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺

实施例1A

向5-溴-2,4-二氯嘧啶(0.128ml，1.0mmol)和2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺(0.201g，1.000mmol)/正丁醇(5ml)的混合物中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.206ml，1.5mmol)。在100℃搅拌该混合物两小时并随后冷却并且浓缩至干燥。残余物用水研磨和所得的固体在真空中干燥，而得到标题化合物(0.28g，71%)。MS: (ESI(+)) m/e 393.6, 393.8 (M+H)⁺。

实施例1B

闪烁管装上实施例1A(98mg，0.25mmol)，4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺(66.7mg，0.325mmol)，正丁醇(4ml)和4N氯化氢/二氧杂环己烷(62.5μl，0.250mmol)。在80℃搅拌该混合物过夜。冷却反应混合物和用水(10ml)猝灭，通过缓慢添加浓NaOH水溶液调节到pH约13。混合物用乙酸乙酯萃取并且浓缩萃取物。用HPLC在C18反相柱上使用水和乙腈以及0.1% TFA(作为缓冲液)的梯度提纯粗产物。获得标题化合物，TFA盐，灰白色固体(100mg，51%)。MS: (ESI(+)) m/e 561.2, 563.2 (M+H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.53 (bs, 1H), 9.39 (s, 1 H), 8.99 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.51 (s, 1H), 3.66-3.53 (m, 4H), 3.21-3.09 (m, 4H), 2.87 (t, 2 H), 1.26 (q, 3H)。

实施例2

N⁴-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-溴-N²-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]嘧啶-2,4-二胺

实施例2A

用2-苄基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺代替2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺，根据实施例1A的工序制备标题化合物。MS: (ESI(+)) m/e 413.9, 415.9 (M+H)⁺。

实施例2B

用实施例2A代替实施例1A，根据实施例1B的工序制备标题化合物的TFA盐。MS: (ESI(+)) m/e 583.2, 585.2 (M+H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.80 (bs, 1H), 9.30 (s, 1 H), 8.98 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.47-7.34 (m, 7H), 6.84 (d, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.72-3.53 (m, 4H), 3.22 (t, 2H), 3.10-2.91 (m, 4H), 1.26 (q, 3H)。

实施例3

5-溴-N²-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-N⁴-[2-(2-苯乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺

实施例3A

用2-苯乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺代替2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺，根据实施例1A的工序制备标题化合物。MS: (ESI(+)) m/e 427.9, 419.9 (M+H)⁺。

实施例3B

用实施例3A代替实施例1A，根据实施例1B的工序制备标题化合物的TFA盐。MS: (ESI(+)) m/e 597.3, 599.3 (M+H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.82 (bs, 1H), 9.25 (s, 1 H), 8.92 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.33-7.21 (m, 5H), 6.84 (d, 2H), 3.72-3.53 (m, 4H), 3.41 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.10-2.91 (m, 4H), 1.26 (q, 3H)。

实施例4

N⁴-(1-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-溴-N²-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]嘧啶-2,4-二胺

实施例4A

用1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺代替2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺，根据实施例1A的工序制备标题化合物。MS: (ESI(+)) m/e 413.9, 415.9 (M+H)⁺。

实施例4B

用实施例4A代替实施例1A，根据实施例1B的工序制备标题化合物，区别在于通过用5%氨饱和的甲醇/CH₂Cl₂洗脱在硅胶柱上正相色谱提纯粗产物。MS: (ESI(+)) m/e 583.2, 585.2 (M+H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.48 (s, 1 H), 8.40 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38-7.27 (m, 8H), 6.64 (d, 2H), 5.51 (s, 2H), 2.97-2.94 (m, 4H), 2.50-2.46 (m, 4H), 2.37 (t, 2H), 1.03 (q, 3H)。

实施例5

N⁴-(1-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-5-溴-N²-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]嘧啶-2,4-二胺

实施例5A

用1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-6-胺代替2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺，根据实施例1A的工序制备标题化合物。MS: (ESI(+)) m/e 413.9, 415.9 (M+H)⁺。

实施例5B

用实施例5A代替实施例1A，根据实施例1B的工序制备标题化合物的TFA盐。MS: (ESI(+)) m/e 583.2, 585.3 (M+H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.82 (bs, 1H), 9.32 (s, 1 H), 9.25 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.34-7.30 (m, 5H), 6.80 (d, 2H), 5.57 (s, 1H), 3.72-3.53 (m, 4H), 3.20 (t, 2H), 3.11-2.91 (m, 4H), 1.26 (q, 3H)。

实施例6

5-溴-N²-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-N⁴-(2-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺

实施例6A

用2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-胺代替2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺，根据实施例1A的工序制备标题化合物。MS: (ESI(+)) m/e 337.8, 339.8 (M+H)⁺。

实施例6B

用实施例6A代替实施例1A，根据实施例1B的工序制备标题化合物，区别在于通过用5%氨饱和的甲醇(ammonia saturate methano)/CH₂Cl₂洗脱在硅胶柱上正相色谱提纯粗产物。MS: (ESI(+)) m/e 507.0, 509.0 (M+H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.31 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.37 (s, 1 H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.09-2.94 (m, 4H), 2.50-2.46 (m, 4H), 2.37 (t, 2H), 1.03 (q, 3H)。

实施例7

5-溴-N²-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-N⁴-1H-吲唑-5-基嘧啶-2,4-二胺

实施例7A

用5-氨基-吲哚代替2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺，根据实施例1A的工序制备标题化合物。MS: (ESI(+)) m/e 321.8, 323.8 (M+H)⁺。

实施例7B

用实施例7A代替实施例1A，根据实施例1B的工序制备标题化合物，区别在于通过用5%氨饱和的甲醇/CH₂Cl₂洗脱在硅胶柱上正相色谱提纯粗产物。MS: (ESI(+)) m/e 493.1, 495.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.00 (s, 1H), 8.94 (s, 1 H), 8.53 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.60 (d, 2H), 2.99-2.96 (m, 4H), 2.50-2.46 (m, 4H), 2.35 (t, 2H), 1.03 (q, 3H)。

实施例8

5-氯-N²-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-N⁴-1H-吲唑-5-基嘧啶-2,4-二胺

实施例8A

用2,4,5-三氯嘧啶代替5-溴-2,4-二氯嘧啶并且用1H-吲唑-5-胺代替2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺，如实施例1A所述制备标题化合物。MS (DCI(+)) m/e 280 (M+H)⁺。

实施例8B

用实施例8A代替实施例1A，如实施例1B所述制备标题化合物，区别在于通过在硅胶上中压液相色谱提纯粗产物，用1，2.5，5% 7N-甲醇氨/二氯甲烷梯级梯度洗脱。MS (ESI(+)) m/e 449 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 447 (M-H)^-; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.02 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.00 (d, 2 H), 7.44 - 7.58 (m, 2 H), 7.35 (d, 2 H), 6.64 (d, 2 H), 2.92 - 3.04 (m, 4 H), 2.43 - 2.50 (m, 4 H), 2.36 (q, 2 H), 1.03 (t, 3 H)。

实施例9

N²-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-N⁴-1H-吲唑-5-基-5-甲基嘧啶-2,4-二胺

实施例9A

用2,4-二氯-5-甲基嘧啶代替5-溴-2,4-二氯嘧啶并且用1H-吲唑-5-胺代替2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺，如实施例1A所述制备标题化合物。MS (DCI(+)) m/e 260 (M+H)⁺。

实施例9B

用实施例9A代替实施例1A，如实施例1B所述制备标题化合物，区别在于通过在硅胶上中压液相色谱提纯粗产物，用1，2.5，5% 7N-甲醇氨/二氯甲烷梯级梯度洗脱。MS (ESI(+)) m/e 429 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 427 (M-H)^-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.95 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.39 - 7.53 (m, 4 H), 6.68 (d, 2 H), 2.94 - 3.04 (m, 4 H), 2.45 - 2.49 (m, 4 H), 2.36 (q, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 1.03 (t, 3 H)。

实施例10

2-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(1H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-5-腈

实施例10A

用2,4-二氯嘧啶-5-腈代替5-溴-2,4-二氯嘧啶并且用1H-吲唑-5-胺代替2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺，如实施例1A所述制备标题化合物。MS (DCI(+)) m/e 271 (M+H)⁺。

实施例10B

用实施例10A代替实施例1A，如实施例1B所述制备标题化合物，区别在于通过在硅胶上中压液相色谱提纯粗产物，用1，2.5，5% 7N-甲醇氨/二氯甲烷梯级梯度洗脱。MS (ESI(+)) m/e 440 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 438 (M-H)^-; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.05 (s, 1 H), 9.66 (s, 1 H), 9.46 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.32 (s, 2 H), 6.56 (s, 2 H), 2.95 - 3.04 (m, 4 H), 2.44 - 2.49 (m, 4 H), 2.36 (q, 2 H), 1.03 (t, 3 H)。

实施例11

N²-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-N⁴-1H-吲唑-5-基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺

实施例11A

用2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶代替5-溴-2,4-二氯嘧啶并且用1H-吲唑-5-胺代替2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺，如实施例1A所述制备标题化合物。MS (DCI(+)) m/e 314 (M+H)⁺。

实施例11B

用实施例11A代替实施例1A，如实施例1B所述制备标题化合物，区别在于通过在硅胶上中压液相色谱提纯粗产物，用2.5，5，10% 7N-甲醇氨/二氯甲烷梯级梯度洗脱。MS (ESI(+)) m/e 483 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 481 (M-H)^-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.08 (s, 1 H), 9.37 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.21 (s, 2 H), 6.41 (s, 2 H), 2.84 - 3.03 (m, 4 H), 2.41 - 2.48 (m, 4 H), 2.35 (q, 2 H), 1.03 (t, 3 H)。

实施例12

5-溴-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-1H-吲唑-5-基嘧啶-2,4-二胺

实施例12A

在70℃搅拌4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(1.711g，10mmol)，N,N-二甲基哌啶-4-胺(1.410g，11.00mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(3.48ml，20.00mmol)/无水N,N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液过夜。混合物被冷却，浓缩并且残余物与水(60ml)混合，调节到pH 12，然后用CH₂Cl₂萃取。在硅胶柱上提纯粗产物，用7.5%甲醇/CH₂Cl₂(饱和以NH3)洗脱，而得到2.76g的黄色油，静置后其转变为固体。(ESI(+)) m/e 280.1 (M+H)⁺。

实施例12B

将实施例12A(2.7g，9.67mmol)，铁(2.70g，48.3mmol)和氯化铵(0.517g，9.67mmol)与无水乙醇(20ml)和水(5ml)混合。使混合物回流2小时和滤过尼龙膜。浓缩滤液而除去大部分乙醇。水溶液被调节到pH 13-14并且用CH₂Cl₂萃取。有机溶液被干燥(MgSO₄)，过滤，和浓缩而得到棕色固体。(ESI(+)) m/e 250.2 (M+H)⁺。

实施例12C

闪烁管装上实施例7A(243mg，0.75mmol)和实施例12B(224mg，0.9mmol)，冰乙酸(10ml)和4N氯化氢/二氧杂环己烷(190μl，0.75mmol)。在115℃搅拌该混合物6小时。反应混合物被冷却，并且浓缩。在水(10ml)中吸收残余物。混合物被调节到pH 约13(浓NaOH水溶液)和用乙酸乙酯萃取。用HPLC在C18反相柱上使用水和乙腈以及0.1% TFA(作为缓冲液)的梯度提纯粗产物。获得标题化合物，TFA盐，灰白色固体。MS: (ESI(+)) m/e 537.2, 539.2 (M+H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.81 (bs, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.21 (s, 1 H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.20 (bs, 1H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.35-3.29 (m, 1H), 2.79 (s, 6H), 2.71-2.64 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H)。

实施例13

5-溴-N⁴-1H-吲唑-5-基-N²-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺

用实施例47B代替实施例12B，根据实施例12C的工序制备标题化合物的TFA盐。MS: (ESI(+)) m/e 594.2, 596.2 (M+H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.02 (bs, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.01 (s, 1 H), 8.26 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.24 (bs, 1H), 3.85-3.79 (m, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.63-3.18 (m, 4H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H)。

实施例14

N⁴-1,3-苯并噻唑-5-基-5-溴-N²-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]嘧啶-2,4-二胺

实施例14A

用5-氨基-苯并[d]噻唑代替2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺，根据实施例1A的工序制备标题化合物。MS: (ESI(+)) m/e 340.8, 342.8 (M+H)⁺。

实施例14B

用实施例14A代替实施例1A，根据实施例1B的工序制备标题化合物，区别在于通过用5%氨饱和的甲醇/CH₂Cl₂洗脱在硅胶柱上正相色谱提纯粗产物。MS: (ESI(+)) m/e 510.1, 512.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.41 (s, 1H), 9.10 (s, 1 H), 8.73 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 3.00-2.98 (m, 4H), 2.50-2.46 (m, 4H), 2.35 (t, 2H), 1.03 (q, 3H)。

实施例15

5-溴-N²-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-N⁴-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺

实施例15A

用2-甲基-4-氨基-苯并[d]噁唑代替2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺，根据实施例1A的工序制备标题化合物。MS: (ESI(+)) m/e 338.8, 340.8 (M+H)⁺。

实施例15B

用实施例15A代替实施例1A，根据实施例1B的工序制备标题化合物，区别在于通过用5%氨饱和的甲醇/CH₂Cl₂洗脱在硅胶柱上正相色谱提纯粗产物。MS: (ESI(+)) m/e 508.0, 510.0 (M+H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.31 (s, 1 H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (bs, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.33-7.27 (m, 3H), 6.79 (d, 2H), 3.06-3.04 (m, 4H), 2.61 (s, 3 H), 2.50-2.46 (m, 4H), 2.35 (t, 2H), 1.03 (q, 3H)。

实施例16

5-溴-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-(2-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺

用实施例6A代替实施例7A，根据实施例12C的工序制备标题化合物，区别在于通过用5%氨饱和的甲醇/CH₂Cl₂洗脱在硅胶柱上正相色谱提纯粗产物。

MS: (ESI(+)) m/e 551.1, 553.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.33 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1 H), 7.96 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.47 (dd, 1H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.19-2.18 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.55-1.47 (m, 2H)。

实施例17

5-氯-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-(2-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺

实施例17A

用2,4,5-三氯-嘧啶代替5-溴-2,4-二氯嘧啶并且用2-甲基-4-氨基-苯并咪唑代替2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺，根据实施例1A的工序制备标题化合物。MS: (ESI(+)) m/e 294.1, 296.1 (M+H)⁺。

实施例17B

用实施例17A代替实施例7A，根据实施例12C的工序制备标题化合物，区别在于通过用5%氨饱和的甲醇/CH₂Cl₂洗脱在硅胶柱上正相色谱提纯粗产物。MS: (ESI(+)) m/e 507.2, 509.2 (M+H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.32 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.16 (s, 1 H), 7.97 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.19-2.18 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.55-1.47 (m, 2H)。

实施例18

5-氯-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺

实施例18A

用2,4,5-三氯-嘧啶代替5-溴-2,4-二氯嘧啶并且用1-甲基-5-氨基-1H-吲唑代替2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺，根据实施例1A的工序制备标题化合物。MS: (ESI(+)) m/e 291.8, 293.8 (M+H)⁺。

实施例18B

用实施例18A代替实施例25A，根据实施例25B的工序制备标题化合物。MS: (ESI(+)) m/e 507.2 (M+H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.97 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.25 (s, 1 H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.35-3.30 (m, 1H), 2.79 (s, 6H), 2.73-2.68 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 2H)。

实施例19

5-溴-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺

实施例19A

用1-甲基-5-氨基-1H-吲唑代替2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺，根据实施例1A的工序制备标题化合物。MS: (ESI(+)) m/e 337.8, 339.8 (M+H)⁺。

实施例19B

用实施例19A代替实施例7A，根据实施例12C的工序制备标题化合物的TFA盐。MS: (ESI(+)) m/e 551.1, 553.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.70 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.25 (s, 1 H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.34-3.28 (m, 1H), 2.79 (s, 6H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.08-2.06 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 2H)。

实施例20

5-溴-N⁴-(6-氯-1H-吲唑-5-基)-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧苯基}嘧啶-2,4-二胺

实施例20A

用5-氨基-6-氯-吲唑代替2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺，根据实施例1A的工序制备标题化合物。MS: (ESI(+)) m/e 357.7, 359.7 (M+H)⁺。

实施例20B

用实施例20A代替实施例7A，根据实施例12C的工序制备标题化合物的TFA盐。MS: (ESI(+)) m/e 571.0, 573.0 (M+H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.34 (bs, 1H), 9.63 (bs, 2H), 8.72 (bs, 1H),8.28 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1 H), 7.84 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.84 (bs, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 1H), 2.79 (s, 6H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 2H)。

实施例21

5-溴-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺

实施例21A

用6-甲基-5-硝基-1H-吲唑代替实施例12A，如实施例12B所述制备标题化合物。MS (DCI(+)) m/e 148 (M+H)⁺。

实施例21B

用实施例21A代替2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺，如实施例1A所述制备标题化合物。MS (ESI(+)) m/e 338, 340 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 336, 338 (M-H)^-。

实施例21C

用实施例21B代替实施例1A并且用实施例12B代替4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺，如实施例1B所述制备标题化合物，区别在于通过在硅胶上中压液相色谱提纯粗产物，用1.5，4，10% 7N-甲醇氨/二氯甲烷梯级梯度洗脱。MS (ESI(+)) m/e 551, 553 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 549, 551 (M-H)^-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.96 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.05 - 8.09 (m, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 5.75 (s, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.48 (d, 2 H), 2.44 - 2.56 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.19 (s, 6 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 1.78 (s, 2 H), 1.33 - 1.52 (m, 2 H)。

实施例22

5-溴-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺

实施例22A

用2-甲基苯并[d]噻唑-5-胺代替2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺，如实施例1A所述制备标题化合物。MS (ESI(+)) m/e 355, 357 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 353, 355 (M-H)^-。

实施例22B

用实施例22A代替实施例1A并且用实施例12B代替4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺，如实施例1B所述制备标题化合物，区别在于通过在硅胶上中压液相色谱提纯粗产物，用1.5，4，10% 7N-甲醇氨/二氯甲烷梯级梯度洗脱。MS (ESI(+)) m/e 568, 570 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 566, 568 (M-H)^-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.65 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.11 - 8.15 (m, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.54 - 7.62 (m, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 6.27 (dd, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.62 (d, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.60 (t, 2 H), 2.19 (s, 6 H), 2.10 - 2.15 (m, 1 H), 1.82 (d, 2 H), 1.37 - 1.53 (m, 2 H)。

实施例23

5-溴-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-[6-(异丙基磺酰)-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺

实施例23A

在60℃搅拌6-氟-5-硝基-1H-吲唑(543mg，3mmol)，丙烷-2-硫醇(308μl，3.30mmol)和碳酸铯(977mg，3.00mmol)/无水1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)的混合物过夜并且用水(30ml)猝灭。混合物用二氯甲烷萃取。有机溶液被浓缩并且残余物在硅胶柱上提纯，用60%乙酸乙酯洗脱，而得到标题化合物，黄色固体。0.39g，54%收率。MS: (DCI/NH₃) m/e 238.0 (M+H)⁺, 255.1 (M+NH₄)⁺。

实施例23B

用实施例23A代替实施例12A，根据12B的程序制备标题化合物。(DCI/NH₃) m/e 208.1 (M+H)⁺。

实施例23C

用实施例23B代替2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺，根据实施例1A的工序制备标题化合物。MS: (ESI(+)) m/e 395.8, 397.8 (M+H)⁺。

实施例23D

向实施例23C(100mg，0.251mmol)和二氯甲烷(5ml)的混合物中添加3-氯过氧苯甲酸(155mg，0.627mmol)。在室温下搅拌1小时后，用5% Na₂CO₃水溶液猝灭反应混合物和用二氯甲烷萃取。有机溶液被浓缩并且在硅胶柱上提纯残余物，用40%和60%乙酸乙酯洗脱，而得到标题化合物。63mg，58%收率。(ESI(+)) m/e 427.9, 429.9 (M+H)⁺。

实施例23E

用实施例233D代替实施例7A，根据实施例12C的工序制备标题化合物，区别在于通过用5%氨饱和的甲醇/CH₂Cl₂洗脱在硅胶柱上正相色谱提纯粗制材料。MS: (ESI(+)) m/e 643.2, 645.2 (M+H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.58 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.60 (s, 1H),8.18 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.25 (bs, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.16 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 2H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.16 (d, 6H)。

实施例24

5-溴-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-[6-(异丙基硫基)-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺

用实施例23C代替实施例7A，根据实施例12C的工序制备标题化合物，区别在于通过用5%氨饱和的甲醇/CH₂Cl₂洗脱在硅胶柱上正相色谱提纯粗产物。MS: (ESI(+)) m/e 611.2, 613.2 (M+H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.05 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.47 (s, 1H),8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.34 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.16 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 2H), 1.22 (d, 6H)。

实施例25

5-氯-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺

实施例25A

用2,4,5-三氯嘧啶代替5-溴-2,4-二氯嘧啶并且用2-甲基苯并[d]噁唑-5-胺代替2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺，如实施例1A所述制备标题化合物。MS (ESI(+)) m/e 295 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 293 (M-H)^-。

实施例25B

5mL微波小瓶装上实施例25A(85mg，0.288mmol)，实施例12B，乙酸钯(6.47mg，0.029mmol)，碳酸铯(188mg，0.576mmol)，9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))呫吨(25.00mg，0.043mmol)和二氧杂环己烷(4ml)。小瓶用氩气吹扫，密封并且在150℃微波加热30分钟。反应混合物被冷却，用50%盐水(50ml)稀释，和用二氯甲烷萃取(3×50ml)。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并且干燥至棕色玻璃，将其通过用1，2.5，5，10% 7N-甲醇氨/二氯甲烷梯级梯度洗脱在硅胶上中压液相色谱提纯而得到标题化合物(72.5mg，50%)。MS (ESI(+)) m/e 508 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 506 (M-H)^-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.80 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.51 - 7.54 (m, 2 H), 7.44 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.32 (dd, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.64 (d, 2 H), 2.57 - 2.67 (m, 5 H), 2.22 - 2.26 (m, 6 H), 2.10 - 2.17 (m, 1 H), 1.82 (d, 2 H), 1.47 (dd, 2 H)。

实施例26

5-氯-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-[6-(异丙基磺酰)-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺

实施例26A

用2,4,5-三氯嘧啶代替5-溴-2,4-二氯嘧啶并且用实施例23B代替2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺，根据实施例1A的工序制备标题化合物。MS: (ESI(+)) m/e 353.8, 355.8 (M+H)⁺。

实施例26B

用实施例26A代替实施例23C，根据实施例23D的工序制备标题化合物。MS: (ESI(+)) m/e 383.9, 385.9 (M+H)⁺。

实施例26C

用实施例26B代替实施例7A，根据实施例12C的工序制备标题化合物，区别在于通过用5%氨饱和的甲醇/CH₂Cl₂洗脱在硅胶柱上正相色谱提纯粗产物。MS: (ESI(+)) m/e 599.2, 601.2 (M+H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.56 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.12-8.09 (m, 4H), 7.28 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.16 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 2H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.16 (d, 6H)。

实施例27

5-溴-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-[6-(异丙基磺酰)-1-甲基-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺

实施例27A

100mL烧瓶装上氢化钠(60%矿物油分散体，0.100g，2.500mmol)和四氢呋喃(20ml)。滴加6-氟-5-硝基-1H-吲唑(0.362g，2.000mmol)/四氢呋喃(10ml)溶液并且在氮气下搅拌该混合物30分钟。在冰浴中冷却反应混合物并且滴加碘甲烷(0.498ml，8.00mmol)/四氢呋喃(5ml)溶液。在搅拌30分钟后，移走冰浴。在环境温度搅拌反应约3小时，用盐水(80ml)稀释，和用醚(3×60ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，和浓缩至棕色固体，将其通过用10，20，40%乙酸乙酯/己烷梯级梯度洗脱在硅胶上中压液相色谱提纯而得到标题化合物166mg，42%。MS (DCI(+)) m/e 196 (M+H)⁺, 213 (M+NH₄)⁺。

实施例27B

20mL小瓶装上实施例27A(520mg，2.66mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)。向其中添加丙烷-2-硫醇钠(378mg，3.46mmol)。小瓶用氩气吹扫，密封，和在60℃加热过夜。冷却反应混合物并且浓缩。在二氯甲烷(75ml)和50%盐水(75ml)之间分配残余物。水层进一步用二氯甲烷(2×75ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，和浓缩至油，其在用水研磨后，得到标题化合物585mg，87%。MS (DCI(+)) m/e 252 (M+H)⁺。

实施例27C

用实施例27B代替实施例12A，如实施例12B所述制备标题化合物。MS (DCI(+)) m/e 222 (M+H)⁺。

实施例27D

用实施例27C代替2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺，如实施例1A所述制备标题化合物。MS (ESI(+)) m/e 412,414 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 410, 414 (M-H)^-。

实施例27E

20mL小瓶装上实施例27D(415mg，1.005mmol)和二氯甲烷(10ml)。向其中添加3-氯过氧苯甲酸(70%，620mg，2.51mmol)和小瓶用氩气吹扫，密封和在环境温度搅拌1小时。用过量的1M-碳酸钠猝灭反应混合物并随后用盐水(70ml)和二氯甲烷(70ml)稀释。水层进一步用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。通过用0，1，2，5%乙酸乙酯/二氯甲烷梯级梯度洗脱在硅胶上中压液相色谱提纯残余物而得到标题化合物362mg，81%。MS (ESI(-)) m/e 442, 444 (M-H)^-。

实施例27F

用实施例27E代替实施例1A并且用实施例12B代替4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺，如实施例1B所述制备标题化合物的TFA盐。MS (ESI(+)) m/e 657, 659 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 655, 657 (M-H)^-; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.08 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.16 - 8.24 (m, 2 H), 8.08 (d, 2 H), 7.27 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 6.29 (dd, 1 H), 4.15 (s, 3 H), 3.63 - 3.75 (m, 5 H), 3.37 - 3.51 (m, 1 H), 2.59 - 2.72 (m, 2 H), 2.13 - 2.25 (m, 7 H), 1.85 (d, 2 H), 1.41 - 1.58 (m, 2 H), 1.18 (d, 6 H)。

实施例28

5-溴-N⁴-[6-(异丙基磺酰)-1-甲基-1H-吲唑-5-基]-N²-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺

用实施例27E代替实施例1A并且用实施例48B代替4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺，如实施例1B所述制备标题化合物，区别在于通过用1.5，4，6% 7N-甲醇氨/二氯甲烷梯级梯度在硅胶上中压液相色谱提纯粗产物。MS (ESI(+)) m/e 712, 714 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 710, 712 (M-H)^-; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.08 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.16 - 8.24 (m, 2 H), 8.07 (d, 2 H), 7.27 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 6.28 (dd, 1 H), 4.15 (s, 3 H), 3.64 - 3.75 (m, 5 H), 3.36 - 3.53 (m, 1 H), 2.59 - 2.72 (m, 2 H), 2.51 (s, 4 H), 2.24 - 2.39 (m, 5 H), 2.15 (s, 3 H), 1.84 (s, 2 H), 1.40 - 1.62 (m, 2 H), 1.18 (d, 6 H)。

实施例29

5-溴-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-[6-(异丙基磺酰)-2-甲基-2H-吲唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺

实施例29A

获得标题化合物，实施例27A中的异构产物之一。MS: DCI m/e 196.2 (M+H)⁺。

实施例29B

闪烁管装上6-氟-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑(0.37g，1.896mmol)，无水1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)和丙烷-2-硫醇钠(0.269g，2.465mmol)。在60℃搅拌该混合物过夜。浓缩混合物至干燥并且在水(20ml)中吸收残余物。通过过滤收集所得的固体，用水洗涤并且干燥而得到黄色固体(395mg，83%)。MS: DCI m/e 252.1 (M+H)⁺。

实施例29C

用实施例29B代替实施例12A，根据实施例12B的工序制备标题化合物。MS: DCI m/e 222.0 (M+H)⁺。

实施例29D

用实施例29C代替2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺，根据实施例1A的工序制备标题化合物。MS: (ESI(+)) m/e 411.9, 413.9 (M+H)⁺。

实施例29E

用实施例29D代替实施例23C，根据实施例23D的工序制备标题化合物。MS: (ESI(+)) m/e 443.8, 445.8 (M+H)⁺。

实施例29F

用实施例29E代替实施例7A，根据实施例12C的工序制备标题化合物，区别在于通过用5%氨饱和的甲醇/CH₂Cl₂洗脱在硅胶柱上正相色谱提纯粗产物。MS: (ESI(+)) m/e 628.9, 630.9 (M+H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.97 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (1 H), 8.08 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.69-3.66 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.16 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.16 (d, 6H)。

实施例30

5-溴-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-[6-(乙磺酰)-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺

实施例30A

用5-硝基-6-氟-1H-吲唑代替6-氟-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑并且用乙烷硫醇钠代替丙烷-2-硫醇盐，根据实施例29B的工序制备标题化合物。MS: DCI m/e 224.0 (M+H)⁺, 241.1 (M+NH4)⁺。

实施例30B

用实施例30A代替实施例12A，根据实施例12B的工序制备标题化合物。MS: DCI m/e 194.0 (M+H)⁺。

实施例30C

用实施例30B代替2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺，根据实施例1A的工序制备标题化合物。MS: (ESI(+)) m/e 381.8, 383.8 (M+H)⁺。

实施例30D

用实施例30C代替实施例23C，根据实施例23D的工序制备标题化合物。MS: (ESI(+)) m/e 415.8, 417.8 (M+H)⁺。

实施例30E

用实施例30D代替实施例7A，根据实施例12C的工序制备标题化合物，区别在于通过用5%氨饱和的甲醇/CH₂Cl₂洗脱在硅胶柱上正相色谱提纯粗产物。MS: (ESI(+)) m/e 628.9, 630.9 (M+H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.58 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.60 (s, 1H),8.53 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.16 (q, 2H), 1.85-1.83 (m, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.08 (t, 3H)。

实施例31

5-溴-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}-N⁴-[6-(乙磺酰)-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺

Biotage压力小瓶装上实施例30D(100mg，0.240mmol)，实施例36B(97mg，0.480mmol)，异丙醇(6ml)和4N氯化氢/二氧杂环己烷(120μl，0.480mmol)。在安全挡板后在加热块上在125℃搅拌暗色均匀溶液过夜(约16小时)。混合物被冷却和浓缩。残余物被再溶于DMSO-甲醇(50/50)和使用水-乙腈以及0.1% TFA(缓冲液)的梯度在反相HPLC上提纯，而得到标题化合物的TFA盐，灰白色固体。MS: (ESI(+)) m/e 599.1, 601.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.63 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.41 (s, 1H),8.29 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.61 (d, 2H), 3.56-3.59 (m, 2H), 3.34 (q, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H), 2.08-2.06 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.06 (t, 3H)。

实施例32

5-溴-N⁴-[6-(乙磺酰)-1H-吲唑-5-基]-N²-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基苯基)嘧啶-2,4-二胺

用实施例30D代替实施例29E并且用2-甲氧基-4-吗啉代苯胺代替实施例36B，根据实施例31的工序制备标题化合物的TFA盐。MS: (ESI(+)) m/e 588.0, 590.0 (M+H)⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.54 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H),8.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.03 (bs, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.77-3.70 (m , 4H), 3.34 (q, 2H), 3.12-3.05 (m, 4H), 1.07 (t, 3H)。

实施例33

5-溴-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-[6-(乙磺酰)-1-甲基-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺

实施例33A

用乙硫醇钠代替丙烷-2-硫醇钠，如实施例27B所述制备标题化合物。MS (DCI(+)) m/e 238 (M+H)⁺, 255 (M+NH4)⁺。

实施例33B

用实施例33A代替实施例12A，如实施例12B所述制备标题化合物。MS (DCI(+)) m/e 208 (M+H)⁺。

实施例33C

用实施例33B代替2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺，如实施例1A所述制备标题化合物。MS (ESI(+)) m/e 398, 400 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 396, 398 (M-H)^-。

实施例33D

用实施例33C代替实施例27D，如实施例27E所述制备标题化合物。MS (ESI(+)) m/e 430, 432 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 428, 430 (M-H)^-。

实施例33E

20mL微波小瓶装上实施例33D(100mg，0.232mmol)，实施例12B(87mg，0.348mmol)，和2-丙醇(8ml)。向其中添加氯化氢(4N，在二氧杂环己烷中，0.232ml，0.929mmol)，小瓶用氩气吹扫，密封和在125℃加热24小时。反应混合物被冷却，浓缩并且用乙腈和0.1%三氟乙酸/水的梯度通过制备反相HPLC提纯残余物，而得到标题化合物的TFA盐112mg，64%。MS (ESI(+)) m/e 643, 645 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 641, 643 (M-H)^-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.55 (s, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 4.18 (s, 3 H), 3.81 (d, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.25 - 3.41 (m, 3 H), 2.80 (d, 6 H), 2.66 (t, 2 H), 2.05 (s, 2 H), 1.59 - 1.75 (m, 2 H), 1.07 - 1.13 (m, 3 H)。

实施例34

5-溴-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N⁴-[1-甲基-6-(甲磺酰)-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺

实施例34A

用甲烷硫醇钠代替丙烷-2-硫醇钠，如实施例27B所述制备标题化合物。MS (DCI(+)) m/e 224 (M+H)⁺, 241 (M+NH₄)⁺。

实施例34B

用实施例34A代替实施例12A，如实施例12B所述制备标题化合物。MS (DCI(+)) m/e 194 (M+H)⁺。

实施例34C

用实施例34B代替2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺，如实施例1A所述制备标题化合物。MS (ESI(+)) m/e 398, 400 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 396, 398 (M-H)^-。

实施例34D

用实施例34C代替实施例27D，如实施例27E所述制备标题化合物。MS (ESI(+)) m/e 416, 418 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 414, 416 (M-H)^-。

实施例34E

用实施例34D代替实施例33D，如实施例33E所述制备标题化合物的TFA盐。MS (ESI(+)) m/e 629, 631 (M+H)⁺; (ESI(-)) m/e 627, 629 (M-H)^-; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.50 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 4.18 (s, 3 H), 3.76 - 3.82 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.29 - 3.36 (m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 2.80 (d, 6 H), 2.65 (t, 2 H), 2.06 (d, 2 H), 1.57 - 1.75 (m, 2 H)。

实施例35

5-{[5-溴-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧苯基}氨基)嘧啶-4-基]氨基}-N,1-二甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺

实施例35A

用6-氯-5-硝基-1H-吲唑代替6-氟-5-硝基-1H-吲唑，如实施例27A所述制备标题化合物。MS (DCI(+)) m/e 212 (M+H)⁺, 229 (M+NH4)⁺。

实施例35B

20mL微波小瓶装上乙烯基硼酸二丁基酯(dibutyl vinylboronate)(441mg，2.396mmol)，实施例35A(338mg，1.597mmol)，氟化铯(728mg，4.79mmol)和四...钯(185mg，0.160mmol)。在氩气下添加1,2-二甲氧基乙烷(10ml)和甲醇(5.00ml)。密封小瓶并且在155℃微波加热25分钟。反应混合物被冷却，和在10%甲醇/二氯甲烷(100ml)和50%盐水(100ml)之间分配。水层进一步用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。用5，15，30，60%乙酸乙酯/己烷梯级梯度洗脱在硅胶上中压液相色谱提纯残余物而得到标题化合物276mg，85%。MS (DCI(+)) m/e 204 (M+H)⁺, 221 (M+NH4)⁺。

实施例35C

250mL烧瓶装上实施例35B(925mg，4.55mmol)和丙酮(100ml)。向所得的溶液中添加碳酸氢钠(sodium bacarbonate)(287mg，3.41mmol)和高锰酸钾(2878mg，18.21mmol)。搅拌该混合物18小时。添加1M-HCl(约125ml)并且在室温下继续搅拌5小时。用盐水(150mL)稀释混合物并且用醚(4×150ml)萃取。合并的醚层用硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。在1M-氢氧化钠(100ml)中搅拌残余物，用盐水(100ml)稀释并且用50%乙酸乙酯/醚(3×100ml)萃取。水层用2M-盐酸(100ml)酸化并且用10%甲醇/二氯甲烷(6X100ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，和浓缩而得到标题化合物(821mg，82%)。MS (DCI(+)) m/e 239 (M+NH4)⁺。

实施例35D

100mL烧瓶装上实施例35C(816mg，3.69mmol)，二氯甲烷(50ml)，和N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)。将其在冰浴中冷却并且滴加草酰二氯(oxalyl dichloride)(0.612ml，7.01mmol)。移走冰浴并且搅拌该混合物2小时。反应混合物被浓缩并且将残余物溶解在二氯甲烷(50ml)中并且滴加至甲胺(2M，在四氢呋喃中，6.46ml，12.91mmol)/二氯甲烷(50ml)的冰冷溶液。在氮气下搅拌反应混合物过夜，同时升温至环境温度。反应混合物被浓缩并且通过用1，2.5，5，10%甲醇/二氯甲烷梯级梯度洗脱在硅胶上中压液相色谱提纯残余物而得到标题化合物(388mg，45%)。MS (DCI(+)) m/e 235 (M+H)⁺, 252 (M+NH4)⁺。

实施例35E

用实施例35D代替实施例12A，如实施例12B所述制备标题化合物。MS (DCI(+)) m/e 205 (M+H)⁺。

实施例35F

用实施例35E代替2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺，如实施例1A所述制备标题化合物。MS (ESI(+)) m/e 395, 397 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 393, 395 (M-H)^-。

实施例35G

用实施例35F代替实施例33D，如实施例33E所述制备标题化合物的TFA盐。MS (ESI(+)) m/e 608, 610 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 606, 608 (M-H)^-; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.32 (s, 1 H), 9.59 (s, 1 H), 8.85 - 8.94 (m, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.18 - 8.24 (m, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.52 (dd, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 3.87 - 3.98 (m, 2 H), 3.75 - 3.78 (m, 3 H), 3.27 - 3.42 (m, 1 H), 2.85 (d, 3 H), 2.81 (d, 6 H), 2.69 - 2.77 (m, 2 H), 2.09 (s, 2 H), 1.63 - 1.79 (m, 2 H)。

实施例36

5-溴-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}-N⁴-[6-(乙磺酰)-1-甲基-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺

实施例36A

100mL烧瓶装上1-氟-4-硝基苯(2.122ml，20mmol)，DMSO(30ml)，N,N-二甲基哌啶-4-胺(2.82g，22.00mmol)和三乙胺(5.58ml，40.0mmol)。在氮气下在100℃加热混合物22小时。冷却后，将混合物倒入搅拌冷水(1000ml)并且通过过滤收集所得的固体，用水洗涤，和干燥而得到标题化合物(4.24g，85%)。MS (ESI(+)) m/e 250 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 248 (M-H)^-。

实施例36B

用实施例36A代替实施例12A，如实施例12B所述制备标题化合物。MS (DCI(+)) m/e 220 (M+H)⁺。

实施例36C

用实施例36B代替实施例12B，如实施例33E中制备标题化合物的TFA盐。MS (ESI(+)) m/e 613, 615 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 611, 613 (M-H)^-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.32 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.24 - 8.27 (m, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 6.62 (d, 2 H), 4.20 (s, 3 H), 3.64 (d, 2 H), 3.21 - 3.39 (m, 3 H), 2.79 (d, 6 H), 2.61 (t, 2 H), 2.04 (s, 2 H), 1.57 - 1.77 (m, 2 H), 1.09 (t, 3 H)。

实施例37

5-溴-N²-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}-N⁴-[1-甲基-6-(甲磺酰)-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺

用实施例34D代替实施例33D并且用实施例36B代替实施例12B，如实施例33E所述制备标题化合物的TFA盐。MS (ESI(+)) m/e 599, 601 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 597, 599 (M-H)^-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.31 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 6.62 (d, 2 H), 4.20 (s, 3 H), 3.64 (d, 2 H), 3.27 - 3.34 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 2.79 (d, 6 H), 2.61 (t, 2 H), 2.05 (d, 2 H), 1.58 - 1.75 (m, 2 H)。

实施例38

5-{[5-溴-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]氨基}-N,1-二甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺

用实施例35F代替实施例33D并且用实施例36B代替实施例12B，如实施例33E所述制备标题化合物的TFA盐。MS (ESI(+)) m/e 578, 580 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 576, 578 (M-H)^-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.93 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 8.86 (d, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 6.92 (d, 2 H), 4.09 (s, 3 H), 3.77 (d, 2 H), 3.24 - 3.38 (m, 1 H), 2.86 (d, 3 H), 2.80 (d, 6 H), 2.65 - 2.76 (m, 2 H), 2.09 (d, 2 H), 1.63 - 1.80 (m, 2 H)。

实施例39

5-溴-N⁴-[6-(乙磺酰)-1-甲基-1H-吲唑-5-基]-N²-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基苯基)嘧啶-2,4-二胺

用2-甲氧基-4-吗啉代苯胺代替实施例12B，如实施例33E所述制备标题化合物。MS (ESI(+)) m/e 602, 604 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 600, 602 (M-H)^-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 4.18 (s, 3 H), 3.69 - 3.79 (m, 7 H), 3.36 (q, 2 H), 3.01 - 3.11 (m, 4 H), 1.10 (t, 3 H)。

实施例40

5-溴-N²-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基苯基)-N⁴-[1-甲基-6-(甲磺酰)-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺

用实施例34D代替实施例33D并且用2-甲氧基-4-吗啉代苯胺代替实施例12B，如实施例33E所述制备标题化合物。MS (ESI(+)) m/e 588, 590 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 586, 588 (M-H)^-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.56 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 4.15 - 4.22 (m, 3 H), 3.68 - 3.80 (m, 7 H), 3.28 (s, 3 H), 3.01 - 3.11 (m, 4 H)。

实施例41

5-({5-溴-2-[(2-甲氧基-4-吗啉-4-基苯基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-N,1-二甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺

用实施例35F代替实施例33D并且用2-甲氧基-4-吗啉代苯胺代替实施例12B，如实施例33E所述制备标题化合物。MS (ESI(+)) m/e 588, 590 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 586, 588 (M-H)^-; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.60 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.87 - 8.98 (m, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.52 (dd, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 3.73 - 3.82 (m, 7 H), 3.16 - 3.23 (m, 4 H), 2.86 (d, 3 H)。

实施例42

5-溴-N⁴-[6-(乙磺酰)-1-甲基-1H-吲唑-5-基]-N²-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基]嘧啶-2,4-二胺

实施例42A

用4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯代替1-氟-4-硝基苯并且用1-异丙基哌嗪代替N,N-二甲基哌啶-4-胺，如实施例36A所述制备标题化合物。MS (DCI(+)) m/e 280 (M+H)⁺。

实施例42B

用实施例42A代替实施例12A，如实施例12B所述制备标题化合物。MS (DCI(+)) m/e 250 (M+H)⁺。

实施例42C

用实施例42B代替实施例12B，如实施例33E所述制备标题化合物的TFA盐。MS (ESI(+)) m/e 643, 645 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 641, 643 (M-H)^-; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.24 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.33 - 8.41 (m, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 4.19 (s, 3 H), 3.82 (d, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.57 - 3.65 (m, 1 H), 3.53 (d, 2 H), 3.36 (q, 2 H), 3.07 - 3.22 (m, 2 H), 2.92 (t, 2 H), 1.32 (d, 6 H), 1.07 - 1.14 (m, 3 H)。

实施例43

5-溴-N²-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基]-N⁴-[1-甲基-6-(甲磺酰)-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺

用实施例34D代替实施例33D并且用实施例42B代替实施例12B，如实施例33E所述制备标题化合物的TFA盐。MS (ESI(+)) m/e 629, 631 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 627, 629 (M-H)^-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.35 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 8.38 - 8.42 (m, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.23 - 8.27 (m, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 4.19 (s, 3 H), 3.81 (d, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.56 - 3.63 (m, 1 H), 3.53 (d, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.05 - 3.21 (m, 2 H), 2.91 (t, 2 H), 1.31 (d, 6 H)。

实施例44

5-[(5-溴-2-{[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-N,1-二甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺

用实施例35F代替实施例33D并且用实施例42B代替实施例12B，如实施例33E所述制备标题化合物的TFA盐。MS (ESI(+)) m/e 608, 610 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 606, 608 (M-H)^-; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.24 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 8.89 (q, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.53 (dd, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 3.94 (d, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.60 - 3.66 (m, 1 H), 3.56 (d, 2 H), 3.17 (d, 2 H), 3.01 (t, 2 H), 2.86 (d, 3 H), 1.33 (d, 6 H)。

实施例45

5-溴-N²-[4-(1,1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)苯基]-N⁴-[6-(乙磺酰)-1-甲基-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺

用4-(4-氨基苯基)-硫代吗啉二氧化物代替实施例12B，如实施例33E所述制备标题化合物。MS (ESI(+)) m/e 620, 622 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 618, 620 (M-H)^-; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.35 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 6.65 (s, 2 H), 4.21 (s, 3 H), 3.58 - 3.63 (m, 4 H), 3.34 (q, 2 H), 3.05 - 3.11 (m, 4 H), 1.08 (t, 3 H)。

实施例46

5-溴-N⁴-[6-(乙磺酰)-1-甲基-1H-吲唑-5-基]-N²-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺

用实施例47B代替实施例12B，如实施例33E所述制备标题化合物的TFA盐。MS (ESI(+)) m/e 698, 700 (M+H)⁺, (ESI(-)) m/e 696, 698 (M-H)^-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.35 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.18 (d, 1 H), 4.18 (s, 3 H), 3.75 (s, 5 H), 3.51 (s, 2 H), 3.36 (q, 2 H), 3.09 (s, 5 H), 2.82 (s, 3 H), 2.65 - 2.78 (m, 2 H), 2.44 - 2.49 (m, 2 H), 2.03 (s, 2 H), 1.54 - 1.74 (m, 2 H), 1.10 (t, 3 H)。

实施例47

5-溴-N²-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N⁴-(2-苯基喹啉-6-基)嘧啶-2,4-二胺

实施例47A

1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪

将4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(.638g，3.73mmol)，1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(0.888g，4.85mmol)，和三乙胺(1.559ml，11.18mmol)/乙腈(12.43ml)置于5mL微波管中而得到黄色溶液。在Biotage微波反应器中在130℃加热溶液30分钟。溶剂被脱除(stripped off)并且残余物被置于室内真空下(under house vacuum)。使用100%二氯甲烷至1:1二氯甲烷/甲醇的梯度，使用Argonaut Flashmaster Solo，通过快速色谱法提纯黄色残余物，得到黄色固体。(ESI(+)) m/e 335.0 (M+H)⁺。

实施例47B

2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺

向50mL耐压瓶中装入实施例47A(0.2476g，1.039mmol)，四氢呋喃(2mL)，乙醇(2ml)，氢气(30psi)，和5%Pd-C，湿(0.050g，0.465mmol)。在室温下搅拌该混合物3小时并随后通过HPLC检查，表明没有原材料存在。使混合物滤过尼龙膜并且浓缩，得到紫色固体。(ESI(+)) m/e 305.1 (M+H)⁺。

实施例47C

N-(二苯亚甲基)-2-苯基喹啉-6-胺

在20mL微波管中装入碳酸铯(0.440ml，5.50mmol)，乙酸钯(II)(0.018g，0.079mmol)，和9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))呫吨(0.068g，0.118mmol)/二氧杂环己烷(6.0ml)而得到黄色悬浮液。搅拌该混合物10分钟并随后添加三乙胺(0.016ml，0.118mmol)。搅拌溶液另外的10分钟；和然后添加6-溴-2-苯基喹啉(1.1168g，3.93mmol)和二苯甲酮亚胺(0.791ml，4.72mmol)/二氧杂环己烷(6.0ml)溶液。在100℃加热混合物过夜。将混合物冷却至室温和用乙酸乙酯稀释。有机相用水洗涤2×100mL，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩到硅胶上。使用Argonaut Flashmaster Solo，20g柱(10%乙酸乙酯:己烷30分钟)，通过快速色谱法提纯反应，得到黄色油。(ESI(+)) m/e 385.0 (M+H)⁺。

实施例47D

2-苯基喹啉-6-胺

在250mL圆底烧瓶中放置实施例47C(1.225g，3.19mmol)/四氢呋喃(12.25ml)而得到黄色溶液。向该混合物中添加盐酸(4.78ml，9.56mmol)。在室温搅拌该溶液2小时。向该混合物中添加饱和碳酸氢钠。分离各层，保留有机级分。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩到硅胶上。使用Argonaut Flashmaster Solo，20g柱(用10%乙酸乙酯:己烷洗脱10分钟，然后用30%乙酸乙酯:己烷洗脱30分钟)，通过快速色谱法提纯反应混合物，得到浅黄色固体。(DCI(+)) m/e 221.0 (M+H)⁺。

实施例47E

N-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-2-苯基喹啉-6-胺

在4mL小瓶中装入实施例47D(0.183g，0.829mmol)，5-溴-2,4-二氯嘧啶(0.21g，0.922mmol)，和二异丙基乙基胺(0.145ml，0.829mmol)/2-丙醇(4.61ml)而得到黄色悬浮液。在25℃搅拌反应混合物20小时。通过LCMS检查混合物并且原材料存在。温度被升高到45℃1小时。溶液被冷却并且用二氯甲烷稀释并且将有机层用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，并且通过降压除去溶剂，得到棕褐色固体。(ESI(+)) m/e 412.8 (M+H)⁺; (ESI(-)) m/e 410.9 (M-H)^-。

实施例47F

在20mL小瓶中装入实施例47E(0.312g，0.758mmol)，实施例47B(0.254g，0.834mmol)，和盐酸(0.227ml，0.909mmol)/异丙醇(3.03ml)而得到紫色悬浮液。在热板上在45℃加热混合物过夜。温度被升高到85℃并且加热另外6天，然后冷却。暗色残余物被吸附到硅胶上并且转移到20g硅胶柱。用100%二氯甲烷至1:1二氯甲烷/甲醇的梯度洗脱，使用Argonaut Flashmaster Solo，通过快速色谱法提纯标题化合物。使用0.1%氢氧化铵，进一步通过HPLC提纯残余物，得到白色固体。(ESI(+)) m/e 681.2 (M+H)⁺; (ESI(-)) m/e 677.2 (M-H)^-; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm8.72 (s, 1 H), 8.20 - 8.34 (m, 3 H), 8.11 - 8.20 (m, 2 H), 7.99 - 8.09 (m, 2 H), 7.94 (s, 2 H), 7.45 - 7.60 (m, 3 H), 7.32 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 6.22 (d, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.63 (d, 2 H), 2.60 (t, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.18 - 2.35 (m, 5 H), 2.13 (s, 3 H), 1.78 (dd, 2 H), 1.35 - 1.54 (m, 2 H)。

实施例48

5-溴-N²-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N⁴-(2-苯基喹啉-7-基)嘧啶-2,4-二胺

在实施例47C中，用7-溴-2-苯基喹啉代替6-溴-2-苯基喹啉，如实施例47C-47F所述制备标题化合物。(ESI(+)) m/e 681.3 (M+H)⁺; (ESI(-)) m/e 678.5 (M-H)^-; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.81 (s, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 8.31 (d, 3 H), 8.19 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.76 - 7.92 (m, 3 H), 7.47 - 7.62 (m, 4 H), 6.52 (d, 1 H), 6.15 (d, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.38 (d, 2 H), 2.20 - 2.46 (m, 10 H), 2.13 (s, 4 H), 1.62 (d, 2 H), 1.20 - 1.38 (m, 2 H)。

实施例49

5-溴-N²-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N⁴-喹啉-6-基嘧啶-2,4-二胺

在实施例47C中，用喹啉-6-胺代替6-溴-2-苯基喹啉，如实施例47C-47F所述制备标题化合物。(ESI(+)) m/e 605.2 (M+H)⁺; (ESI(-)) m/e 601.3 (M-H)^-; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.76 (dd, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.82 - 8.05 (m, 4 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 6.33 (dd, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.67 (d, 2 H), 2.66 (t, 2 H), 2.24 - 2.40 (m, 5 H), 2.15 (s, 3 H), 1.86 (d, 2 H), 1.41 - 1.62 (m, 2 H)。

实施例50

5-溴-N²-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N⁴-喹啉-7-基嘧啶-2,4-二胺

在实施例47C中，用喹啉-7-胺代替6-溴-2-苯基喹啉，如实施例47C-47F所述制备标题化合物。(ESI(+)) m/e 605.2 (M+H)⁺; (ESI(-)) m/e 603.2 (M-H)^-; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.84 (dd, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.20 - 8.32 (m, 2 H), 8.17 (s, 1 H), 7.81 - 7.98 (m, 3 H), 7.47 (d, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.29 (dd, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.59 - 3.69 (m, 3 H), 2.61 (t, 2 H), 2.17 - 2.48 (m, 8 H), 2.14 (s, 3 H), 1.82 (d, 2 H), 1.46 (ddd, 2 H)。

实施例51

5-溴-N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-4-(喹啉-7-基氧基)嘧啶-2-胺

实施例51A

7-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基氧基)喹啉

在4mL小瓶中装入喹啉-7-醇(0.200g，1.378mmol)和氢化钠(0.066g，1.653mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(13.78ml)而得到棕色溶液。在室温下搅拌反应30分钟并随后添加5-溴-2,4-二氯嘧啶(0.176ml，1.378mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜。用9:1二氯甲烷/甲醇稀释；用水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并且在减压下除去溶剂，得到棕褐色残余物。(ESI(+)) m/e 337.7 (M+H)⁺。

实施例51B

用实施例52A代替实施例47E和使用0.15%三氟乙酸而不是0.1%氢氧化铵通过HPLC提纯，如实施例47F所述制备标题化合物，得到白色固体，TFA盐。(ESI(+)) m/e 606.1 (M+H)⁺; (ESI(-)) m/e 602.1 (M-H)^-; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.97 (dd, 1 H), 8.50 (dd, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.54 - 7.64 (m, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.41 - 3.66 (m, 4 H), 2.89 (s, 5 H), 2.80 (s, 3 H), 2.73 (s, 5 H), 1.87 - 2.05 (m, 2 H), 1.44 - 1.64 (m, 2 H)。

应当理解上述详细说明和所附实施例仅仅是说明性的并且不被认为对本发明的范围的限制，所述本发明的范围仅仅由所附权利要求和其等同方案限定。所公开的实施方案的各种变化和变体对本领域技术人员会是显而易见的。这样的变化和变体，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法有关的那些，可以在不背离本发明精神和范围的情况下作出。

Claims

1.式(I)的化合物

或药用可接受的盐，其中

m是0或1；

L¹是NH或O；

R¹的每次出现，当存在时，是OR^Z1；

R²是任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代的单环杂环：烷基，卤代烷基，G²，和N(R⁸)(R⁹)，其中所述单环杂环是含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的6元单环杂环基团并且杂环环中的硫杂原子任选地被氧化；

R³是苯并咪唑基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，或喹啉基；其每个独立地是未被取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的：G³，-(C_1-6亚烷基)-G³，-S(O)₂R^Z2，-SR^Z1，烷基，-C(O)N(R^Z3)(R^Z4)，卤素，和卤代烷基；前提是当R³是喹啉基时，那么R²被1、2、3或4个取代基取代，其中取代基之一是G²，

R⁴是烷基，卤代烷基，卤素，或-CN；

R⁵是氢，烷基，卤代烷基，卤素，或-CN；

每次出现的R⁹独立地是氢，烷基，或卤代烷基；

每次出现的R⁸独立地是氢，烷基，或卤代烷基；

G²是任选被1，2，3，4，或5个R¹⁰基团取代的杂环，其中所述杂环是含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的6元单环杂环基团并且杂环环中的硫杂原子任选地被氧化；

每次出现的G³独立地是苯基；

每次出现的R¹⁰独立地是烷基；

每次出现的R^Z2独立地是烷基或卤代烷基，

其中所述的烷基是C_1-10烷基。

2.根据权利要求1的具有式(I)的化合物或其药用可接受的盐，其中m是1和R¹是OR^Z1。

3.根据权利要求1的具有式(I)的化合物或其药用可接受的盐，其中

L¹是NH；和

R³是吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，或苯并噻唑基；其每个是任选被取代的。

4.根据权利要求1的具有式(I)的化合物或其药用可接受的盐，其中

L¹是NH；

R³是吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，或苯并噻唑基；其每个是任选被取代的；

R⁵是氢；

m是1；和

R¹是OR^Z1。

5.根据权利要求1的具有式(I)的化合物或其药用可接受的盐，其中

L¹是NH；

R⁵是氢；和

R²是任选被取代的单环杂环。

6.根据权利要求5的具有式(I)的化合物或其药用可接受的盐，其中

R²是任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代的：烷基，卤代烷基，G²，和N(R⁸)(R⁹)。

7.根据权利要求5的具有式(I)的化合物或其药用可接受的盐，其中

R²被一个G²基团取代。

8.根据权利要求1的具有式(I)的化合物或其药用可接受的盐，其中

L¹是NH；

m是0或1；

R¹是OR^Z1，

R²是被一个G²基团取代的单环杂环；

G²是任选被取代的单环杂环；和

R³是被1或2个独立地选自以下的取代基取代的吲唑基：烷基和-S(O)₂R^Z2。

9.根据权利要求1的具有式(I)的化合物或其药用可接受的盐，其中

L¹是NH；

R³是任选被取代的喹啉基；和

R²是被1、2或3个取代基取代的单环杂环，其中取代基之一是G²，和其余独立地选自烷基和卤代烷基。

10.根据权利要求1的具有式(I)的化合物或其药用可接受的盐，其中

L¹是NH；

R³是任选被取代的喹啉基；和

R²是被一个G²基团取代的单环杂环。

11.根据权利要求1的具有式(I)的化合物或其药用可接受的盐，其中

L¹是O；

R³是任选被取代的喹啉基；和

12.根据权利要求1的具有式(I)的化合物或其药用可接受的盐，其中

L¹是O；

R³是任选被取代的喹啉基；和

R²是被一个G²基团取代的单环杂环。

13.根据权利要求1的具有式(I-i)的化合物或其药用可接受的盐

其中R^Z1，R²，R³，R⁴，R⁵，和L¹是如权利要求1中所述的。

14.根据权利要求13的具有式(I-i)的化合物或其药用可接受的盐，其中

15.根据权利要求13的具有式(I-i)的化合物或其药用可接受的盐，其中

L¹是NH；和

16.根据权利要求13的具有式(I-i)的化合物或其药用可接受的盐，其中

L¹是NH；

R³是吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，或苯并噻唑基；其每个是任选被取代的；和

R⁵是氢。

17.根据权利要求13的具有式(I-i)的化合物或其药用可接受的盐，其中

L¹是NH；

R⁵是氢；和

R²是任选被取代的单环杂环。

18.根据权利要求17的具有式(I-i)的化合物或其药用可接受的盐，其中

19.根据权利要求17的具有式(I-i)的化合物或其药用可接受的盐，其中

R²被一个G²基团取代。

20.根据权利要求13的具有式(I-i)的化合物或其药用可接受的盐，其中

L¹是NH；

R²是被一个G²基团取代的单环杂环；

G²是任选被取代的单环杂环；和

21.选自下述的化合物或其药用可接受的盐：

5-溴-N²-[4-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)苯基]-N⁴-[6-(乙磺酰)-1-甲基-1H-吲唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺；

和5-溴-N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-4-(喹啉-7-基氧基)嘧啶-2-胺。

22.药物组合物，其包括权利要求1的化合物或其药用可接受的盐，和一种或多种药用可接受的载体。

23.权利要求1的化合物或其药用可接受的盐在制备用于在哺乳动物中治疗癌症的药物中的用途。

24.权利要求1的化合物或其药用可接受的盐在制备用于在哺乳动物中降低肿瘤体积的药物中的用途。

25.权利要求23的用途，其中癌症是膀胱癌，乳腺癌，子宫颈癌，结肠癌，子宫内膜癌，食道癌，肺癌，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，直肠癌，皮肤癌，胃癌或甲状腺癌。

26.权利要求1的化合物或其药用可接受的盐在制备与放射疗法结合的用于在哺乳动物中治疗癌症的药物中的用途。