JP2012528177A - キナーゼ活性のピリミジン阻害剤 - Google Patents

キナーゼ活性のピリミジン阻害剤 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）の化合物
Figure 2012528177

（式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｍは、本明細書中で定義される。）またはこれらの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を記載する。前記化合物を製造する方法、およびＩＧＦ−１Ｒなどのキナーゼの阻害に有用である前記化合物を含有する組成物も開示する。

Description

本出願は、２００９年５月２７日に出願された米国仮特許出願Ｎｏ．６１／１８１，５４５の優先権を主張するものであり、この仮出願は、言及することにより本明細書に援用されている。
ＩＧＦ−１Ｒなどのプロテインキナーゼを阻害する化合物、該化合物を含有する組成物、およびこれらの化合物ならびに組成物を使用して疾患を処置する方法を本明細書に提供する。
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、タンパク質中のチロシン残基のヒドロキシル基の可逆的リン酸化により細胞分裂、成長、代謝、分化および生存をはじめとする様々な細胞機能を制御する、細胞シグナリング経路に関係づけられている。細胞外シグナルは、細胞表面受容体の活性化によって伝達され、無制御シグナリングを回避するためにタンパク質リン酸化およびタンパク質脱リン酸化事象のカスケードの複雑なコレオグラフィーを用いて増幅および伝播される。これらのシグナリング経路は、多くの場合、各キナーゼ自体が１つ以上の他のキナーゼおよびプロテインホスファターゼによって調節され得る複雑で互いにかみ合ったキナーゼ経路により、高度に調節される。これらの精巧に同調されたシステムは生物学的に非常に重要性であるので、様々な細胞増殖性疾患が、チロシンまたはセリン／トレオニンキナーゼによって媒介される様々な細胞シグナリング経路の１つ以上に関する欠陥に結び付けられている。
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞成長、増殖および分化を支配する、これらＲＴＫ自体を含む、様々なタンパク質中の一定のチロシンアミノ酸残基のリン酸化を触媒する。インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）は、胎児および出生後細胞タイプに遍在する膜貫通型チロシンキナーゼである。
ＩＧＦシグナリング軸は、多数のリガンド（ＩＧＦ−１、ＧＩＦ−２およびインスリン）、少なくとも６つの高親和性リガンド結合タンパク質およびプロテアーゼ、多数の受容体（ＩＧＦ−１Ｒ＆ＩＧＦ−２Ｒ、ＩＲおよびＩＲＲ）および多くの他の下流シグナリングタンパク質で構成される（Ｐｏｌｌａｋ，Ｍ Ｎ ＥＴ ＡＬ．，「Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ」（２００４）、４（７）：５０５−５１８）。ＩＧＦ−１Ｒの構造および機能は、Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．」（２０００）５７：１０５０−１０９３およびＢｅｎｉｔｏ，Ｍ ＥＴ ＡＬ．，「Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ」（１９９６）２８（５）：４９９−５１０によって総説されている。この受容体は、内分泌、傍分泌または自己分泌様式でＩＧＦ−１ＲおよびＩＲによってシグナリングする細胞分裂誘起タンパク質であるリガンドＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２により活性化される。ＩＧＦ−１受容体チロシンキナーゼの活性化は、細胞増殖とアポトーシスからの細胞の保護とを含む細胞応答を惹起する。（同書）ＩＧＦ−１Ｒの過発現は、培養細胞の悪性形質転換をもたらすが、ダウンレギュレーションは、腫瘍細胞の形質転換表現型を逆転させ、アポトーシスを受けやすくさせる可能性がある。（同書）ＩＲ遺伝子には２つスプライス変異体、即ち、グルコース取り込みを調節し、肝臓、筋肉および脂肪組織において発現されるＩＲ−βアイソフォームと、ＩＧＦ−２を高い親和性で結合し、増殖およびアポトーシスからの保護を促進するエキソン１１変異体ヒトインスリン受容体アイソフォームＡ（ＩＲ−Ａ）がある（Ｓｃｉａｃｃａ Ｌ．「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」（２００２）２１（５４）：８２４０−８２５０）。ＩＲ−Ａは、胎児組織および悪性腫瘍において主として発現され、この受容体でのＩＧＦ−２は、癌細胞移動を刺激する点でインスリンより強力である。（Ｓｃｉａｃｃａ、「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」（２００２）上記）。インスリン受容体関連受容体チロシンキナーゼ（ＩＲＲ）は、ＩＲのキナーゼドメインとの７９％相同性を有し、少数の限られた細胞タイプにおいてしか発現されない（Ｄａｎｄｅｋａｒ，Ａ Ａ ｅｔ ａｌ．，「Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ」（１９９８）１３９（８）：３５７８−３５８４）。
ＩＧＦ−ＩＲは、ヘテロ四量体、膜貫通型、細胞表面受容体チロシンキナーゼである。（Ｂｅｎｉｔｏ、「Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ」（１９９６））ＩＧＦ−１結合ドメインは、ＩＧＦ−１Ｒの細胞外アルファ鎖の一部であるのに対し、細胞内ベータ鎖は、チロシンキナーゼドメインを含有する。３つのチロシン残基が、ＩＧＦ−１Ｒベータ触媒ドメインの活性化ループ内の自己リン酸化部位、具体的にはＴｙｒ１１３１、Ｔｙｒ１１３５およびＴｙｒ１１３６に相当する（Ｌｉ，Ｗ ｅｔ ａｌ．，「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」（２００６）２８１（３３）：２３７８５−２３７９１）。３つすべてのリン酸化が、完全な受容体活性化には必要であり、膜近傍チロシンおよびカルボキシ末端セリンのリン酸化より先に起こる。インスリン受容体は、活性化ループおよび膜近傍領域に３つの類似した自己リン酸化部位を有する。活性化および自己リン酸化は、結果として、多数のドッキングタンパク質の補充および細胞内シグナリングの生成をもたらす（Ｂｅｎｉｔｏ、「Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ」（１９９６））。活性化されると、ＩＧＦ−１ＲおよびＩＲは、ＩＲＳ−１、ＩＲＳ−２、Ｇｒｂ２、Ｇｒｂ１０、Ｇｒｂ１４、Ｓｈｃ、ＳＯＣ、１４．３．３、ＦＡＫをはじめとする多数の細胞内タンパク質基質を直接リン酸化するもしくは該基質と直接相互作用することができ、またはＰＩ３ＫおよびＭＡＰＫのような他のタンパク質を間接的にリン酸化するもしくは該タンパク質と間接的に相互作用することができる（Ｂｅｎｉｔｏ，Ｍ ＥＴ ＡＬ．，「Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ」（１９９６）２８（５）：４９９−５１０）（Ｂｒｏｗｎ，Ｇ Ｃ ｅｔ ａｌ．，「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ」（１９９２）２８４：１−１３；Ｂｒｕｎｉｎｇ，Ｊ Ｃ ｅｔ ａｌ．，「Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ」（１９９８）２（５）：５５９−５６９）。細胞接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）は、細胞生存、増殖、移動および浸潤の調節因子としてのこのキナーゼの役割のため、特に興味深い。ＦＡＫは、ＩＧＦ−１Ｒなどの成長因子受容体により、このＮ末端ドメインによる結合およびＴｙｒ３９７での自己リン酸化によって活性化される。活性化されたまたは過発現されたＦＡＫは、多種多様な癌においてよく見られ、人間の発癌に一定の役割を果たし得る（ｖａｎ Ｎｉｍｗｅｇｅｎ，Ｍ Ｊ ｅｔ ａｌ．，「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」（２００７）７３（５）：５９７−６０９）。
癌におけるこの役割に加えて、ＩＧＦ受容体は、成長および発育に重要なおよび多様な役割を果たす（Ｂｅｎｉｔｏ，Ｍ ＥＴ ＡＬ．，「Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ」（１９９６）２８（５）：４９９−５１０）。ＩＧＦ−１Ｒは、幾つかの代謝性および免疫学的疾患に関係づけられている（Ｗａｌｅｎｋａｍｐ，Ｍ Ｊ ｅｔ ａｌ．，「Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．」（２００６）６６（５）：２２１−２３０；Ｋｕｒｍａｓｈｅｖａ，Ｒ．Ｔ ｅｔ ａｌ．，「Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ−Ｒｅｖ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ」（２００６）１７６６（１）：１−２２；Ｂａｔｅｍａｎ，Ｊ Ｍ ＥＴ ＡＬ．，「Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．」（２００６）６３（１５）：１７０１−１７０５；ＬｅＲｏｉｔｈ，Ｄ ｅｔ ａｌ．，「Ｃａｎ．Ｌｅｔｔ．」（２００３）１９５：１２７−１３７およびＳａｍａｎｉ Ａ ｅｔ ａｌ．，「Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ」２８（１）：２０−４７）。
癌におけるＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒシグナリングシステムの役割は、過去１５年にわたって詳細に調査されてきた。特に、人間の癌へのＩＧＦ−１Ｒの関係づけは、有糸分裂誘発、可動性および転移の刺激におけるならびにアポトーシスに対する保護におけるこの役割に起因する。（Ｋｕｒｍａｓｈｅｖａ、「Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ」（２００６））この抗アポトーシスおよび有糸分裂誘発の役割に加えて、ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒシグナリングが形質転換表現型の樹立および継続に不可欠であるようであることが判ってくるにつれて関心は益々高まってきた。構成的活性化または過発現は、インビトロでの血清枯渇条件下ででさえ非接着細胞成長を生じさる結果となることが多いこと、およびヌードマウスでの腫瘍形成に随伴することが、十分に確証された。（Ｋａｌｅｋｏ Ｍ ｅｔ ａｌ．，「Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．」（１９９０）１０（２）：４６４−４７３）。おそらく、さらにいっそう重要なことに、ＩＧＦ−１Ｒをコードする遺伝子が不活性化された細胞は、正常細胞を正常に不死化できる作用因子による形質転換、例えばＰＤＧＦＲまたはＥＧＦＲ、ＳＶ４０ウイルスのＴ抗原、ウシ乳頭腫ウイルスのＥ５タンパク質および活性化ｒａｓの過発現に対して完全に耐性であることが、確固として確証された。（ＤｅＡｎｇｅｌｉｓ Ｔ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」（１９９５）１６４０：２１４−２２１；Ｃｏｐｐｏｌａ Ｄ ｅｔ ａｌ．，「Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．」（１９９４）１４（７）：４５８８−４５９５；Ｍｏｒｒｉｏｎｅ Ａ Ｊ、「Ｖｉｒｏｌ．１９９５」６９５３００−５３０３；Ｓｅｌｌ Ｃ ｅｔ ａｌ．，「Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．」（１９９４）１４（６）：３６０４−３６１２；Ｓｅｌｌ Ｃ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」（１９９３）９０（２３）：１１２１７−１１２２１）。このようにして、ＩＧＦ−１Ｒは、細胞死を誘導する癌遺伝子から保護する主要生存因子として識別された（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，「ＥＭＢＯ Ｊ．」（１９９４）１３（ ）：３２８６−３２９５）。ＩＧＦ−１Ｒは、多数の様々な腫瘍において発現され、ＩＧＦは、受容体との相互作用によって腫瘍成長を増幅する。発癌におけるＩＧＦ−１Ｒの役割を支持する証拠は、培養およびインビボでの多数の細胞系の増殖を阻害する受容体に対して産生されたモノクローナル抗体を使用する研究において見つけることができる（Ａｒｔｅａｇａ Ｃ ｅｔ ａｌ．，「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（１９８９）４９（２２）：６２３７−６２４１；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍ．」（１９９３）１９６（１）：９２−９８；Ｓｃｏｔｌａｎｄｉ Ｋ ｅｔ ａｌ．，「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」（１９９８）５８（１８）：４１２７−４１３１）。ドミナントネガティブＩＧＦ−１Ｒは、腫瘍増殖を阻害できる（Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」（１９９９）１８（４４）：６０７１−６０７７）。ＩＧＦシグナリング軸は、以下のものをはじめとする様々な腫瘍タイプに関係づけられている：
乳癌（Ｓｕｒｍａｃｚ、「Ｊ．Ｍａｍｍａｒｙ Ｇｌａｎｄ Ｂｉｏ．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ」（２０００）５（１）：９５−１０５、ＬｅＲｏｉｔｈ、「Ｃａｎ．Ｌｅｔｔ．」（２００３）およびＡｒｔｅｇａ、「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」（１９８９））、
軟部組織肉腫（例えば、軟骨組織肉腫、結合組織（軟骨肉腫）および線維性マトリックス（線維肉腫））ならびに硬骨部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、骨肉腫および骨の巨細胞肉腫）をはじめとする肉腫（Ｓｃｏｔｌａｎｄｉ、「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」（１９９８）、
非小細胞および小細胞肺癌腫ならびに中皮腫をはじめとする、肺癌（Ｊｉａｎｇ，Ｙ ｅｔ ａｌ．，「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」（１９９９）１８：６０７１−６０７７およびＬｅＲｏｉｔｈ、「Ｃａｎ．Ｌｅｔｔ．」（２００３）、
前立腺癌（Ｄｊａｖａｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｕｒｏｌ．」（２００１）１９（４）：２２５−２３３；Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｕｒｏｌｏｇｙ」（２００１）５８（１）：１−７およびＬｅＲｏｉｔｈ、「Ｃａｎ．Ｌｅｔｔ．」（２００３））、
大腸癌（Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，「Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ」、１９９２、１０２、１１０１−１１０８；Ｄｕｒａｉ，Ｒ ｅｔ ａｌ．，「Ｉｎｔ．Ｊ Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｄｉｓ．」（２００５）２０（３）：２０３−２２０およびＬｅＲｏｉｔｈ、「Ｃａｎ．Ｌｅｔｔ．」（２００３））、
腎癌（Ｋｅｌｌｅｒｅｒ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ」（１９９５）６２（５）：５０１−５０７）、
膵臓癌（Ｂｅｒｇｍａｎｎ，Ｕ ｅｔ ａｌ．，「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」（１９９５）５５（１０）：２００７−２０１１）、
リンパ芽球性Ｔ細胞性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞性白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群をはじめとする血液の癌、（Ｚｕｍｋｅｌｌｅｒ Ｗ ｅｔ ａｌ．，「Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈ」（２００２）４３（３）：４８７−４９１；およびＱｉ、「Ａｎｎ Ｈｅｍａｔｏｌ．」（２００６）８５：９５−１０１），
神経芽腫（Ｚｕｍｋｅｌｌｅｒ，Ｗ ｅｔ ａｌ．，「Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．」、１９９９、３１、１３８−１４１）、
多形膠芽腫を含む星状細胞腫（「神経膠腫」としても公知）、髄膜腫および骨芽腫をはじめとする、原発性ＣＮＳ腫瘍（Ｚｕｍｋｅｌｌｅｒ，Ｗ ｅｔ ａｌ．，「Ｍｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．」（２００１）５４（４）：２２７−２２９、Ｄｅｌ Ｖａｌｌｅ Ｌ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」（２００２）８：１８２２−１８３０およびＴｒｏｊａｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」（１９９２）８９：４８７４−４８７８）、
続発性ＣＮＳ腫瘍、即ち、中枢神経系外で発生する腫瘍の中枢神経系（例えば、脳）への転移（Ｂｕｒｆｅｉｎｄ Ｐ ｅｔ ａｌ．，「ＰＮＡＳ」（１９９６）９３：７２６３−７２６８）、
頭頸部癌（Ｗｕ Ｘ．ｅｔ ａｌ．，「Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」（２００４）１０：３９８８−９５）、
甲状腺癌（Ｖｅｌｌａ Ｖ ｅｔ ａｌ．，「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．」（２００２）８７：２４５−２５４；Ｖｅｌｌａ Ｖ ｅｔ ａｌ．，「Ｍｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．（２００１）５４（３）：１２１−１２４）、
肝細胞癌（Ａｌｅｘｉａ，Ｃ ｅｔ ａｌ．，「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」（２００４）６８：１００３−１０１５）、
卵巣癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、
精巣癌（Ｎｅｕｖｉａｎｓ Ｔ Ｐ ｅｔ ａｌ．，「Ｎｅｏｐｌａｓｉａ」（２００５）７：４４６−５６）、
膀胱癌（Ｚｈａｏ Ｈ．ｅｔ ａｌ．，「Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ」（２００３）１６９：７１４−７１７）、
食道癌（Ｓｏｈｄａ Ｍ ｅｔ ａｌ．，「Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．」（２００４）２４：３０２９−３０３４）、
胃癌（Ｊｉａｎｇ，Ｙ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ＆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ」（２００４）２１：７５５−６４）、
頬癌、口腔癌、（Ｂｒａｄｙ Ｇ ｅｔ ａｌ．，「Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ Ｏｒａｌ ＆ Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃｉａｌ Ｓｕｒｇ．」（２００７）３６：２５９−６２）、
ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）（Ｔｒｅｎｔ Ｊ Ｃ ｅｔ ａｌ．，「Ｃａｎｃｅｒ」（２００６）１０７：１８９８−９０８）、および
黒色腫をはじめとする皮膚癌（Ｙｅｈ Ａ Ｈ ｅｔ ａｌ．，「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．」（２００６）２５：６５７４−８１）。
このように、人間の癌の事実上すべてのタイプにおいて、ＩＧＦシグナリング調節不全と発癌の間に強い関連がある（Ｂｏｈｕｌａ Ｅ Ａ ｅｔ ａｌ．，「Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ」（２００３）１４（９）：６６９−６８２）。ＩＧＦ−１Ｒおよび／またはＩＲ発現または機能の阻害が、腫瘍成長および転移を阻止すること、ならびにまた、細胞傷害性薬物および放射線をはじめとする他の抗新生物療法に対する感度を増すことは、証明されている。（Ｂｏｈｕｌａ、「Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ」（２００３）。
従って、異常なまたは不適切な細胞増殖、分化または代謝を調節および変調するようにチロシンキナーゼの活性を変調することによりシグナル伝達および細胞増殖を特異的に阻害する有効な小化合物を特定することが望ましい。特に、血管新生過程に不可欠であるまたは浮腫、腹水、滲出、滲出ならびに高分子血管外遊出およびマトリックス沈着ならびに関連疾患につながる血管透過性亢進の形成に不可欠であるチロシンキナーゼの機能を特異的に阻害する方法および化合物の特定は、有益であろう。
Ｐｏｌｌａｋ，Ｍ Ｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ」（２００４）４（７）：５０５−５１８ Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．」（２０００）５７：１０５０−１０９３ Ｂｅｎｉｔｏ，Ｍ ｅｔ ａｌ．，「Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ」（１９９６）２８（５）：４９９−５１０ Ｓｃｉａｃｃａ Ｌ．「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」（２００２）２１：（５４）：８２４０−８２５０ Ｄａｎｄｅｋａｒ，Ａ Ａ ｅｔ ａｌ．，「Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ」（１９９８）１３９（８）：３５７８−３５８４ Ｌｉ，Ｗ ｅｔ ａｌ．，「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」（２００６）２８１（３３）：２３７８５−２３７９１ Ｂｒｏｗｎ，Ｇ Ｃ ｅｔ ａｌ．，「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ」（１９９２）２８４：１−１３ Ｂｒｕｎｉｎｇ，Ｊ Ｃ ｅｔ ａｌ．，「Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ」（１９９８）２（５）：５５９−５６９ ｖａｎ Ｎｉｍｗｅｇｅｎ，Ｍ Ｊ ｅｔ ａｌ．，「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」（２００７）７３（５）：５９７−６０９ Ｗａｌｅｎｋａｍｐ，Ｍ Ｊ ｅｔ ａｌ．，「Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．」（２００６）６６（５）：２２１−２３０ Ｋｕｒｍａｓｈｅｖａ，Ｒ．Ｔ ｅｔ ａｌ．，「Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ−Ｒｅｖ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ」（２００６）１７６６（１）：１−２２ Ｂａｔｅｍａｎ，Ｊ Ｍ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．」（２００６）６３（１５）：１７０１−１７０５ ＬｅＲｏｉｔｈ，Ｄ ｅｔ ａｌ．，「Ｃａｎ．Ｌｅｔｔ．」（２００３）１９５：１２７−１３７ Ｓａｍａｎｉ Ａ ｅｔ ａｌ．，「Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ」２８（１）：２０−４７ Ｋａｌｅｋｏ Ｍ ｅｔ ａｌ．，「Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．」（１９９０）１０（２）：４６４−４７３ ＤｅＡｎｇｅｌｉｓ Ｔ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」（１９９５）１６４０：２１４−２２１ Ｃｏｐｐｏｌａ Ｄ ｅｔ ａｌ．，「Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．」（１９９４）１４（７）：４５８８−４５９５ Ｍｏｒｒｉｏｎｅ Ａ Ｊ、「Ｖｉｒｏｌ．１９９５」６９５３００−５３０３ Ｓｅｌｌ Ｃ ｅｔ ａｌ．，「Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．」（１９９４）１４（６）：３６０４−３６１２ Ｓｅｌｌ Ｃ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」（１９９３）９０（２３）：１１２１７−１１２２１ Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，「ＥＭＢＯ Ｊ．」（１９９４）１３（ ）：３２８６−３２９５ Ａｒｔｅａｇａ Ｃ ｅｔ ａｌ．，「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（１９８９）４９（２２）：６２３７−６２４１ Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍ．」（１９９３）１９６（１）：９２−９８ Ｓｃｏｔｌａｎｄｉ Ｋ ｅｔ ａｌ．，「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」（１９９８）５８（１８）：４１２７−４１３１ Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」（１９９９）１８（４４）：６０７１−６０７７ Ｓｕｒｍａｃｚ、「Ｊ．Ｍａｍｍａｒｙ Ｇｌａｎｄ Ｂｉｏ．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ」（２０００）５（１）：９５−１０５ Ｄｊａｖａｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｕｒｏｌ．」（２００１）１９（４）：２２５−２３３ Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｕｒｏｌｏｇｙ」（２００１）５８（１）：１−７ Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，「Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ」、１９９２、１０２、１１０１−１１０８ Ｄｕｒａｉ，Ｒ ｅｔ ａｌ．，「Ｉｎｔ．Ｊ Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｄｉｓ．」（２００５）２０（３）：２０３−２２０ Ｋｅｌｌｅｒｅｒ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ」（１９９５）６２（５）：５０１−５０７ Ｂｅｒｇｍａｎｎ，Ｕ ｅｔ ａｌ．，「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」（１９９５）５５（１０）：２００７−２０１１ Ｚｕｍｋｅｌｌｅｒ Ｗ ｅｔ ａｌ．，「Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈ」（２００２）４３（３）：４８７−４９１ Ｑｉ、「Ａｎｎ Ｈｅｍａｔｏｌ．」（２００６）８５：９５−１０１ Ｚｕｍｋｅｌｌｅｒ，Ｗ ｅｔ ａｌ．，「Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．」、１９９９、３１、１３８−１４１ Ｚｕｍｋｅｌｌｅｒ，Ｗ ｅｔ ａｌ．，「Ｍｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．」（２００１）５４（４）：２２７−２２９ Ｄｅｌ Ｖａｌｌｅ Ｌ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」（２００２）８：１８２２−１８３０ Ｔｒｏｊａｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」（１９９２）８９：４８７４−４８７８ Ｂｕｒｆｅｉｎｄ Ｐ ｅｔ ａｌ．，「ＰＮＡＳ」（１９９６）９３：７２６３−７２６８ Ｗｕ Ｘ．ｅｔ ａｌ．，「Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」（２００４）１０：３９８８−９５ Ｖｅｌｌａ Ｖ ｅｔ ａｌ．，「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．」（２００２）８７：２４５−２５４ Ｖｅｌｌａ Ｖ ｅｔ ａｌ．，「Ｍｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．（２００１）５４（３）：１２１−１２４ Ａｌｅｘｉａ，Ｃ ｅｔ ａｌ．，「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」（２００４）６８：１００３−１０１５ Ｎｅｕｖｉａｎｓ Ｔ Ｐ ｅｔ ａｌ．，「Ｎｅｏｐｌａｓｉａ」（２００５）７：４４６−５６ Ｚｈａｏ Ｈ．ｅｔ ａｌ．，「Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ」（２００３）１６９：７１４−７１７ Ｓｏｈｄａ Ｍ ｅｔ ａｌ．，「Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．」（２００４）２４：３０２９−３０３４ Ｊｉａｎｇ，Ｙ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ＆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ」（２００４）２１：７５５−６４ Ｂｒａｄｙ Ｇ ｅｔ ａｌ．，「Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ Ｏｒａｌ ＆ Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃｉａｌ Ｓｕｒｇ．」（２００７）３６：２５９−６２ Ｔｒｅｎｔ Ｊ Ｃ ｅｔ ａｌ．，「Ｃａｎｃｅｒ」（２００６）１０７：１８９８−９０８ Ｙｅｈ Ａ Ｈ ｅｔ ａｌ．，「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．」（２００６）２５：６５７４−８１ Ｂｏｈｕｌａ Ｅ Ａ ｅｔ ａｌ．，「Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ」（２００３）１４（９）：６６９−６８２
１つの実施形態は、式（Ｉ）
Figure 2012528177
 を有する化合物またはこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩、もしくは組み合わせに関する
（式中、
ｍは、０、１、２、３または４であり；
Ｌ１は、ＮＨまたはＯであり；
存在する場合、Ｒ１のそれぞれの存在は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲＺ１、−ＯＣ（Ｏ）ＲＺ２、−ＳＲＺ１、−Ｓ（Ｏ）ＲＺ２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）ＲＺ２、−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ２、−Ｎ（ＲＺ３）Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２、−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−Ｎ（ＲＺ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−Ｃ（Ｏ）ＲＺ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＲＺ１、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）ＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＳＲＺ１、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）ＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）ＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＲＺ１、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ１または−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）であり；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｇ２、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｇ３、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＲ６、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＳＲ６、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）から成る群より独立して選択される１、２、３または４個の置換基で場合により置換されている複素環であり；
Ｒ３は、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはキノリニルであり；これらのそれぞれは、独立して、非置換であり、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、Ｇ３、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｇ３、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲＺ１、−Ｓ（Ｏ）ＲＺ２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）およびハロアルキルから成る群より独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており；但し、Ｒ３がキノリニルであるときには、Ｒ２は、１、２、３または４個の置換基（これらの置換基のうちの１つは、Ｇ２である。）で置換されていることを条件とし、
Ｒ４は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンまたは−ＣＮであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンまたは−ＣＮであり；
Ｒ６およびＲ９のそれぞれの存在は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＨ、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｇ３または−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｇ３であり；
Ｒ７のそれぞれの存在は、独立して、アルキル、ハロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＨ、Ｇ３または−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｇ３であり；
Ｒ８のそれぞれの存在は、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｇ２は、１、２、３、４または５個のＲ１０基で場合により置換されている複素環であり；
Ｇ３のそれぞれの存在は、独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、これらのそれぞれは、独立して、非置換でありまたは１、２、３、４もしくは５個のＲ１０基で置換されており；
Ｒ１０のそれぞれの存在は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲＺ１、−ＯＣ（Ｏ）ＲＺ２、−ＳＲＺ１、−Ｓ（Ｏ）ＲＺ２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）ＲＺ２、−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ２、−Ｎ（ＲＺ３）Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２、−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−Ｎ（ＲＺ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−Ｃ（Ｏ）ＲＺ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＲＺ１、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）ＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＳＲＺ１、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）ＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）ＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＲＺ１、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ１または−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）であり；
ＲＺ１、ＲＺ３およびＲＺ４のそれぞれの存在は、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；ならびに
ＲＺ２のそれぞれの存在は、独立して、アルキルまたはハロアルキルである。）。
式（Ｉ）の１つ以上の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を１つ以上の医薬的に許容される担体との併用を含む医薬組成物も提供する。これらの医薬組成物は、本明細書に記載する疾患または状態の処置に有用である。
１つの実施形態は、哺乳動物において癌を処置するための方法に関し、該方法は、これらの哺乳動物に、本明細書に記載する１つ以上の化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、単独でまたは１つ以上の医薬的に許容される担体と併用で投与することを含む。
さらにもう１つの実施形態は、哺乳動物において腫瘍容積を減少させる方法に関し、該方法は、これらの哺乳動物に、本明細書に記載する１つ以上の化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、単独でまたは１つ以上の医薬的に許容される担体と併用で投与することを含む。
さらにもう１つの実施形態は、哺乳動物における膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌もしくは甲状腺癌またはこれらの組み合わせを処置する方法に関し、該方法は、これらの哺乳動物への放射線療法の投与も伴うまたは伴わない、および単独でのまたは１つ以上の医薬的に許容される担体と併用での、本明細書に記載する１つ以上の化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量のこれらの哺乳動物への投与を含む。
本明細書に記載する疾患または状態の処置であって、この処置が必要な哺乳動物（例えば、人間）における処置に使用するための、特に、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌もしくは甲状腺癌またはこれらの組み合わせの処置に使用するための、薬物の調製のための、本明細書に記載する１つ以上の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を、本明細書に提供する。
前記化合物、前記化合物を含む組成物、ならびに前記化合物または医薬組成物を投与することにより状態および疾患を処置または予防するための方法を、本明細書にさらに記載する。
本発明のこれらおよび他の目的を以下の段落に記載する。これらの目的を、本発明の範囲を狭めるものと考えるべきではない。
この「発明を実施するための形態」は、他の当業者が、本発明を実用の要件に最適であり得るような本発明の非常に多くの形態で適応および適用できるように、本出願人の発明、この発明の原理およびこの発明の実際の適用を他の当業者に知らせることのみを意図したものである。この説明およびこの説明の特定の例は、説明のみを目的とすることを意図したものである。従って、本発明は、本特許出願に記載する実施形態に限定されず、様々に変更することができる。
式（Ｉ）の化合物
Figure 2012528177
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ１およびｍは、「発明の概要」において上で開示したとおりである。）を提供する。このような化合物を含む組成物ならびにこのような化合物および組成物を使用して状態および疾患を処置するための方法も開示する。
様々な実施形態において、変数が任意の置換基の中にまたは本明細書中の化合物もしくは任意の他の式の中に１回以上存在することがある。それぞれの存在時の変数の定義は、別の存在時のこの変数の定義とは無関係である。さらに、変数の組み合わせは、このような組み合わせが結果として安定な化合物を生じさせる場合にのみ許される。安定な化合物は、反応混合物から単離することができる化合物である。
ａ．定義
本明細書および添付の請求項において用いる場合、特に相反する指定がない限り、以下の用語は、指示する意味を有する：
本明細書において用いる場合の用語「アルケニル」は、２から１０個の炭素を含有すると共に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直線状のまたは分岐した炭化水素鎖を意味する。アルケニルの代表例としては、エテニル、３−メチルブタ−２−エニル、プロパ−１−エニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「アルキル」は、１から１０個の炭素原子を含有する飽和した直線状のまたは分岐した炭化水素鎖を意味する。本明細書において用いる場合の用語「Ｃ１−６アルキル」は、１から６個の炭素原子を含有する、飽和直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、１−エチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、２−エチルヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキレン」または「アルキレニル」は、炭素原子１から１０個の飽和した直線状のまたは分岐した炭化水素鎖から誘導された二価の基を意味する。本明細書において用いる場合の用語「Ｃ１−６アルキレニル」は、１から６個の炭素原子を含有する、飽和した直線状のまたは分岐した炭化水素鎖から誘導された二価の基を意味する。アルキレンの代表例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５））−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「アルキニル」は、２から１０個の炭素原子を含有すると共に少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直線状のまたは分岐した炭化水素鎖を意味する。アルキニルの非限定的な例としては、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１，１−ジメチルプロパ−２−イニル、１−プロピル−ペンタ−３−イニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「アリール」は、フェニルまたは二環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、または単環式シクロアルキルに縮合しているフェニル、または単環式シクロアルケニルに縮合しているフェニルである。二環式アリールの非限定的な例としては、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、該基内に含有される任意の炭素原子によって親分子部分にそれぞれ結合されている。
本明細書において用いる場合の用語「シクロアルケニル」は、環内に０個のヘテロ原子を含有する単環式または二環式の炭素環式環構造を意味する。単環式シクロアルケニルは、３、４、５、６、７または８個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する。３または４員環構造は、１つの二重結合を有し、５または６員環構造は、１つまたは２つの二重結合を有し、および７または８員環構造は、１つ、２つまたは３つの二重結合を有する。単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イルおよび３−シクロペンテン−１−イルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルキルに縮合している単環式シクロアルケニル、または単環式シクロアルケニルに縮合している単環式シクロアルケニルによって例示される。二環式環構造の非限定的な例としては、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデンおよびオクタヒドロナフタレニルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルケニル基は、該基内の任意の置換可能な炭素原子によって親分子部分に付いており、および炭素原子１、２、３または４個のアルキレン架橋を１つまたは２つ含有することがあり、該架橋それぞれが、該基内の２個の非隣接原子を連結している。
本明細書において用いる場合の用語「シクロアルキル」は、単環式または二環式シクロアルキルを意味する。単環式シクロアルキルは、環原子として３、４、５、６、７または８個の炭素原子および０個のヘテロ原子を含有すると共に０個の二重結合を含有する、飽和炭素環式環構造である。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキルに縮合している単環式シクロアルキルによって例示される。二環式シクロアルキルの非限定的な例としては、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、ビシクロ［６．１．０］ノナン、オクタヒドロインデンおよびデカヒドロナフタレンが挙げられるが、これらに限定されない。単環式および二環式シクロアルキル基は、炭素原子１、２、３または４個のアルキレン架橋を１つまたは２つ含有することがあり、該架橋それぞれが、該基内の２個の非隣接原子を連結している。このような架橋シクロアルキルの例としては、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル（ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イルを含むがこれに限定されない。）、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、アダマンチル（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）およびノルアダマンチル（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレン）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の単環式および二環式シクロアルキル基は、該基のいずれの置換可能な炭素原子によって親分子部分に付いていてもよい。
本明細書において用いる場合の用語「ハロ」または「ハロゲン」は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
本明細書において用いる場合の用語「ハロアルキル」は、１、２、３、４、５、６または７個の水素原子がハロゲンによって置換されている、本明細書において定義するとおりの、アルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例としては、クロロメチル、２−フルオロエチル、２−フルオロプロピル、２−フルオロ−１−メチルエチル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル、ジフルオロメチル、３−フルオロ−３−メチルブチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチルおよび２−ヨードエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「Ｃ１−６ハロアルキル」は、１、２、３、４、５、６または７個の水素原子がハロゲンによって置換されている、本明細書において定義するとおりの、Ｃ１−６アルキル基を意味する。
本明細書において用いる場合の用語「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５または６員環である。５員環は、２つの二重結合および１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する。６員環は、３つの二重結合および１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する。単環式ヘテロアリールの非限定的な例としては、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルキルに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニルに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式複素環に縮合している単環式ヘテロアリールによって例示される。二環式ヘテロアリールの非限定的な例としては、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル（１，３−ベンゾオキサゾリル、例えば１，３−ベンゾオキサゾール−４−イルを含むがこれらに限定されない。）、ベンゾチアゾリル（１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾチアゾール−５−イルを含むがこれに限定されない。）、ベンゾイミダゾリル（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イルを含むがこれらに限定されない。）、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、クロメニル、シンノリニル、フロピリジン、インドリル、インダゾリル（１Ｈ−インダゾール−５−イル、２Ｈ−インダゾール−５−イルを含むがこれらに限定されない。）、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジン、キノリニル（キノリン−６−イル、キノリン−７−イルを含むがこれらに限定されない。）およびチエノピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。単環式および二環式ヘテロアリール基は、該基内に含有される任意の置換可能な炭素原子または任意の置換可能な窒素原子によって親分子部分に接続されている。ヘテロアリール環の窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていることがあり、および本発明の範囲内である。
本明細書において用いる場合の用語「複素環」または「複素環式」は、少なくとも１個のヘテロ原子を環内に含有する単環式または二環式環構造を意味する。単環式複素環は、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６、７または８員単環式環である。３または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１個のヘテロ原子を含有し、１つの二重結合を場合により含有する。５員環は、０または１つの二重結合とＯ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子とを該環内に含有する。６、７または８員環は０、１つまたは２つの二重結合とＯ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子とを該環内に含有する。単環式複素環の非限定的な例としては、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、３，４−ジヒドロピラン−６−イル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル（ピペラジン−１−イルを含むがこれに限定されない。）、ピペリジニル（ピペリジン−１−イルを含むがこれに限定されない。）、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオピラニルおよびトリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式複素環は、フェニル基に縮合している単環式複素環、または単環式シクロアルキル基に縮合している単環式複素環、または単環式シクロアルケニル基に縮合している単環式複素環、または単環式複素環基に縮合している単環式複素環によって例示される。二環式複素環の非限定的な例としては、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジチオリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。複素環基は、該基内に含有される任意の置換可能な炭素原子または任意の置換可能な窒素原子によって親分子部分に接続されている。単環式または二環式複素環基は、炭素原子２、３もしくは４個のアルケニレン架橋を含有することがあり、または炭素原子１、２、３もしくは４個のアルキレン架橋を１つもしくは２つ含有することがあり、前記架橋それぞれが、該基内の２個の非隣接原子を連結している。このような架橋複素環の例としては、オキサアダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび２，４−ジオキサビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられるが、これらに限定されない。複素環中の窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていることがあり（例えば、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン））、窒素原子は、場合により四級化されていることがある。
置換基が、特定の数以下の非水素基で場合により置換されていると記載されている場合、この置換基は、（１）置換されていないことがあり、または（２）この特定の数以下の非水素基、もしくはこの置換基上の最大数の置換可能な位置、どちらか少ない方により、置換されていることがある。従って、例えば、置換基が、５個以下の非水素基で場合により置換されているヘテロアリールと記載されている場合には、５未満の置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールが、このヘテロアリールが置換可能な位置を有するのともっぱら同じ多さまでの非水素基によって場合により置換されているであろう。説明のために、（置換可能な位置を１つしか有さない。）テトラゾリルは、１個以下の非水素基で場合により置換されているであろう。
本明細書において用いる場合の用語「オキソ」は、＝Ｏを意味する。
用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、疾患および／またはこの疾患の付随症候群を緩和または排除する方法を指す。
用語「予防する」、「予防すること」および「予防」は、疾患および／もしくはこの疾患の付随症候群の発症を予防するまたは被験体が疾患にかかることを防止する方法を指す。本明細書において用いる場合、「予防する」、「予防すること」および「予防」は、疾患および／またはこの疾患の付随症候群の発症を遅らせることならびに被験体が疾患にかかるリスクを減少させることも含む。
用語「治療有効量」は、処置する状態または疾患の１つ以上の症状の発現を予防するのに十分なまたは該症状をある程度緩和するのに十分な、投与する化合物の量を指す。
用語「変調する」は、キナーゼの機能、即ち活性を増加または減少させる化合物の能力を指す。「変調」は、この語の様々な形で本明細書において用いる場合、キナーゼに関連した活性の拮抗作用、作動作用、部分拮抗作用および／または部分作動作用を包含することを意図したものである。キナーゼ阻害剤は、例えば、結合して、刺激を部分的にまたは完全に遮断する、減少させる、予防する、活性化を遅らせる、不活性化する、脱感作させるまたはシグナル伝達をダウンレギュレートする化合物である。キナーゼ活性化剤は、例えば、結合して、刺激する、増加させる、解放する、活性化する、助長する、活性化を増進させる、感作するまたはシグナル伝達を上方に調節させる化合物である。
本明細書において用いる場合の用語「組成物」は、指定成分を持定量で含む製品、ならびに持定成分の持定量での組み合わせの結果として直接または間接的に生ずる製品を包含することを意図したものである。「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、処方の他の成分と相溶性でなければならないことおよびこのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。
「被験体」は、動物、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスおよびこれらに類するものを含むものとする（しかし、これらに限定されない。）哺乳動物を含むと本明細書では定義する。好ましい実施形態において、被験体は、ヒトである。
ｂ．化合物
ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤は、「発明の概要」に記載したとおりの式（Ｉ）を有する。
式（Ｉ）の化合物中の可変基の特定の値は、以下のとおりである。このような値を、上記で定義したまたは下記で定義する任意の他の値、定義、請求項または実施形態に関して、適宜、用いることができる。
式（Ｉ）の化合物において、変数「ｍ」は、「発明の概要」において規定したとおりの意味を有する。例えば、一定の実施形態は、ｍが０である式（Ｉ）の化合物を提供する。一定の実施形態は、ｍが１である式（Ｉ）の化合物に関する。
Ｒ１は、存在する場合、「発明の概要」に記載したとおりの値を有する。例えば、存在する場合、それぞれのＲ１は、同じであるまたは異なることがあり、独立して、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）、ハロゲン、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）または−ＯＲＺ１である。一定の実施形態において、Ｒ１は、存在する場合、−ＯＲＺ１（この場合のＲＺ１は、「発明の概要」に開示したとおりである。）である。例えば、ＲＺ１は、Ｃ１−６アルキル、例えばメチル（しかしこれに限定されない。）である。
従って、ｍが１であり、およびＲ１が、−ＯＲＺ１である、式（Ｉ）の化合物、例えば式（Ｉ−ｉ）のもの
Figure 2012528177
 （式中、変数Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＺ１およびＬ１は、「発明の概要」において式（Ｉ）について上記で開示したおよび下記の実施形態の中で開示するとおりである。）
（しかしこれらに限定されない。）を本明細書において提供するが、これらに限定されない。
式（Ｉ）および（Ｉ−ｉ）の化合物についてのＬ１は、「発明の概要」において開示したとおりの値を有する。式（Ｉ）および（Ｉ−ｉ）の化合物の１つのクラスは、Ｌ１がＮＨであると定義されるものを含む。化合物のもう１つのクラスは、Ｌ１がＯであるものを含む。
式（Ｉ）および（Ｉ−ｉ）の化合物についてのＲ４は、「発明の概要」において示したとおりの意味を有する。式（Ｉ）および（Ｉ−ｉ）の化合物の１つのクラスにおいて、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロゲン（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ）または−ＣＮである。
Ｒ５は、「発明の概要」において開示したとおりの値を有する。例えば、式（Ｉ）および（Ｉ−ｉ）の化合物の任意の上記のまたは下記の実施形態に関連して、Ｒ５は、水素である。
Ｒ３は、「発明の概要」において示したとおりの値を有する。例えば、一定の実施形態は、Ｒ３がインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾオキサゾリルである、式（Ｉ）および（Ｉ−ｉ）の化合物を提供する。化合物の１つのクラスは、Ｒ３が、ベンゾイミダゾリル、例えば１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル（しかしこれらに限定されない。）であるものを含む。他の実施形態は、Ｒ３がインダゾリル（例えば、１Ｈ−インダゾール−５−イル、２Ｈ−インダゾール−５−イル）である、式（Ｉ）および（Ｉ−ｉ）のものを含むが、これらに限定されない。さらに、式（Ｉ）および（Ｉ−ｉ）の化合物のもう１つのクラスは、Ｒ３がベンゾオキサゾリル（例えば、１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）またはベンゾチアゾリル（例えば、１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）であるものを含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）および（Ｉ−ｉ）の化合物のさらにもう１つのクラスは、Ｒ３がキノリニル（例えば、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル）であるものを含むが、これらに限定されない。Ｒ３の上述の環のそれぞれは、場合により置換されている。
Ｒ３の自由選択の置換基は、「発明の概要」において示したとおりである。式（Ｉ）および（Ｉ−ｉ）の化合物の任意の上記のまたは下記の実施形態に関連して、Ｒ３のこれらの自由選択の置換基のそれぞれは、同じであるまたは異なることがあり、例えば、独立して、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル、例えばメチル（しかしこれに限定されない。））、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆおよびこれらに類するもの）、Ｇ３（例えば、場合により置換されているアリール、例えば場合により置換されているフェニル）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｇ３（例えば、−ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−フェニル（この場合のフェニル部分は、場合により置換されている。））、−Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）またはハロアルキル（例えば、Ｃ１−６ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル（しかしこれに限定されない。））である。一定の実施形態において、前記自由選択の置換基は、Ｇ３（例えば、場合により置換されているアリール、例えば場合により置換されているフェニル）である。一定の実施形態において、Ｒ３の自由選択の置換基のそれぞれは、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル、例えばメチル（しかしこれに限定されない。））、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆおよびこれらに類するもの）、−Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）およびハロアルキル（例えば、Ｃ１−６ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル（しかしこれに限定されない。））から成る群より独立して選択される。一定の実施形態において、Ｒ３の自由選択の置換基のそれぞれは、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル、例えばメチル（しかしこれに限定されない。））および−Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２から成る群より独立して選択される。上述の実施形態についてのＲＺ２、ＲＺ３およびＲＺ４は、「発明の概要」において定義したとおりである。例えば、ＲＺ２は、Ｃ１−６アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル（しかしこれらに限定されない。）である。ＲＺ３およびＲＺ４は、例えば、独立して、水素またはＣ１−６アルキル、例えばメチル、エチルもしくはイソプロピル（しかしこれらに限定されない。）である。
Ｒ２は、「発明の概要」に記載したとおりの値を有する。一定の実施形態において、Ｒ２は、場合により置換されている単環式複素環である。一定の実施形態において、Ｒ２は、１個または２個の置換基で置換されている単環式複素環である。一定の実施形態において、Ｒ２は、１個の置換基で置換されている単環式複素環である。Ｒ２の単環式環の非限定的な例としては、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジニル（これらのそれぞれは、場合により置換されている。）が挙げられる。
Ｒ２の自由選択の置換基は、「発明の概要」において示したとおりである。式（Ｉ）および（Ｉ−ｉ）の化合物の任意の上記のまたは下記の実施形態に関連して、Ｒ２のこれらの自由選択の置換基のそれぞれは、同じであるまたは異なることがあり、例えば、独立して、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピルおよびこれらに類するもの（しかしこれらに限定されない。））、ハロアルキル（例えば、Ｃ１−６ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル（しかしこれに限定されない。））、Ｇ２またはＮ（Ｒ８）（Ｒ９）である。一定の実施形態において、Ｒ２の置換基は、Ｃ１−６アルキルおよびＮ（Ｒ８）（Ｒ９）から成る群より選択される。一定の実施形態において、前記自由選択の置換基は、Ｇ２である。Ｇ２、Ｒ８およびＲ９は、「発明の概要」に記載したとおりである。例えば、Ｇ２は、場合により置換されている単環式複素環である。一定の実施形態において、Ｇ２は、場合により置換されているピペラジニルである。一定の実施形態において、Ｇ２は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル）で置換されているピペラジニルである。Ｒ８およびＲ９は、例えば、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキル、例えばメチルもしくはエチル（しかしこれらに限定されない。）である。一定の実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、同じでありまたは異なり、独立して、Ｃ１−６アルキル、例えばメチルまたはエチル（しかしこれらに限定されない。）である。
式（Ｉ）および（Ｉ−ｉ）の化合物が、特定の、さらに特定のおよび好ましい実施形態を含めて、上記の実施形態と定義した特定の群の部分群との組み合わせで考えられることは理解される。
従って、１つの態様は、Ｌ１が、Ｎ（Ｈ）であり、およびＲ３が、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリル（これらのそれぞれは、場合により置換されている。）である、式（Ｉ）または（Ｉ−ｉ）の化合物の群に関する。
もう１つの態様は、Ｌ１が、ＮＨであり、Ｒ３が、場合により置換されているインダゾリルである、式（Ｉ）または（Ｉ−ｉ）の化合物の群に関する。
さらにもう１つの態様は、Ｌ１が、ＮＨであり、Ｒ３が、場合により置換されているベンゾイミダゾリルである、式（Ｉ）または（Ｉ−ｉ）の化合物の群に関する。
さらにもう１つの態様は、Ｌ１が、ＮＨであり、およびＲ３が、場合により置換されているベンゾオキサゾリルまたは場合により置換されているベンゾチアゾリルである、式（Ｉ）または（Ｉ−ｉ）の化合物の群に関する。
もう１つの態様は、Ｌ１が、Ｏであり、およびＲ３が、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリル（これらのそれぞれは、場合により置換されている。）である、式（Ｉ）または（Ｉ−ｉ）の化合物の群に関する。
さらにもう１つの態様は、Ｌ１が、Ｏであり、Ｒ３が、場合により置換されているインダゾリルである、式（Ｉ）または（Ｉ−ｉ）の化合物の群に関する。
さらにもう１つの態様は、Ｌ１が、Ｏであり、Ｒ３が、場合により置換されているベンゾイミダゾリルである、式（Ｉ）または（Ｉ−ｉ）の化合物の群に関する。
もう１つの態様は、Ｌ１が、Ｏであり、およびＲ３が、場合により置換されているベンゾオキサゾリルまたは場合により置換されているベンゾチアゾリルである、式（Ｉ）または（Ｉ−ｉ）の化合物の群に関する。
上に記載した式（Ｉ）または（Ｉ−ｉ）の化合物のそれぞれの群内で、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ＲＺ１およびｍ、ならびにＲ３の自由選択の置換基は、「発明の概要」の節に記載したまたは「発明を実施するための形態」の節に記載するとおりである。
従って、上に記載した式（Ｉ）または（Ｉ−ｉ）の化合物のそれぞれの群についての、部分群の例としは、Ｒ５が水素であるものが挙げられるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）の化合物の部分群の他の例としては、Ｒ５が水素であり、およびｍが０であるものが挙げられるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）の化合物の部分群のさらに他の例としては、Ｒ５が水素であり、ｍが１であり、およびＲ１がＯＲＺ１（この場合のＲＺ１は、「発明の概要」の節に記載したおよび「発明を実施するための形態」の節に記載するとおりである。）であるものが挙げられるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）または（Ｉ−ｉ）の化合物の部分群のさらに他の例としては、Ｒ５が水素であり、およびＲ２が場合により置換されている単環式複素環（例えば、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニルまたはピペリジニル（これらのそれぞれが、「発明の概要」の節に記載したおよび「発明を実施するための形態」の節に記載するように場合により置換されている。））であるものが挙げられるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）または（Ｉ−ｉ）の化合物の部分群のさらに他の例としては、Ｒ５が水素であり、ならびにＲ２が、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピルおよびこれらに類するもの（しかしこれらに限定されない。））、ハロアルキル（例えば、Ｃ１−６ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル（しかしこれに限定されない。））、Ｇ２およびＮ（Ｒ８）（Ｒ９）（この場合のＧ２、Ｒ８およびＲ９は、「発明の概要」の節に示したおよび「発明を実施するための形態」の節に示すとおりである。）から成る群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されている単環式複素環（例えば、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニルまたはピペリジニル（これらのそれぞれが場合により置換されている。））であるものが挙げられるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）または（Ｉ−ｉ）の化合物の部分群のさらに他の例としては、Ｒ５が水素であり、Ｒ２が、１個のＧ２基で置換されている単環式複素環（例えば、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニルまたはピペリジニル（これらのそれぞれが場合により置換されている。））であり、およびＧ２が、「発明の概要」の節に示したおよび「発明を実施するための形態」の節に示すとおりであるものが挙げられるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）または（Ｉ−ｉ）の化合物の部分群のさらに他の例としては、Ｒ５が水素であり、Ｒ２が、１個のＧ２基で置換されている単環式複素環（例えば、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニルまたはピペリジニル（これらのそれぞれが場合により置換されている。））であり、およびＧ２が、場合により置換されているピペラジニルであるものが挙げられるが、これらに限定されない。
さらにもう１つの実施形態は、
Ｌ１が、ＮＨであり；
ｍが、０または１であり；
Ｒ１が、ＯＲＺ１であり；
Ｒ２が、１個のＧ２基で置換されている単環式複素環（（例えば、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルまたはピペリジニル）であり；
Ｇ２が、場合により置換されている単環式複素環（例えば、場合により置換されているピペラジニル）であり；
Ｒ３が、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル、例えばメチル（しかしこれに限定されない。））および−Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２から成る群より独立して選択される１または２個の置換基で置換されているインダゾリルである、
式（Ｉ）の化合物の群に関する。
さらにもう１つの実施形態は、
Ｌ１が、ＮＨであり；
Ｒ２が、１個のＧ２基で置換されている単環式複素環（（例えば、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルまたはピペリジニル）であり；
Ｇ２が、場合により置換されている単環式複素環（例えば、場合により置換されているピペラジニル）であり；および
Ｒ３が、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル、例えばメチル（しかしこれに限定されない。））および−Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２から成る群より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているインダゾリルである、
式（Ｉ−ｉ）の化合物の群に関する。
さらにもう１つの態様は、Ｌ１が、ＮＨであり、Ｒ３が、場合により置換されているキノリニルであり、およびＲ２が、１、２または３個の置換基（これらの置換基のうちの１つは、Ｇ２であり、および他のものは、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピルおよびこれらに類するもの（しかしこれらに限定されない。））およびハロアルキル（例えば、Ｃ１−６ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル（しかしこれに限定されない。））から独立して選択される。）で置換されている単環式複素環（（例えば、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルまたはピペリジニル）である、式（Ｉ）または（Ｉ−ｉ）の化合物の群に関する。
さらにもう１つの態様は、Ｌ１が、ＮＨであり、Ｒ３が、場合により置換されているキノリニルであり、およびＲ２が、１個のＧ２基で置換されている単環式複素環（（例えば、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルまたはピペリジニル）である、式（Ｉ）または（Ｉ−ｉ）（Ｉ−ｉ）の化合物の群に関する。
さらにもう１つの態様は、Ｌ１が、Ｏであり、Ｒ３が、場合により置換されているキノリニルであり、およびＲ２が、１、２または３個の置換基（これらの置換基のうちの１つは、Ｇ２であり、および他のものは、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピルおよびこれらに類するもの（しかしこれらに限定されない。））およびハロアルキル（例えば、Ｃ１−６ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル（しかしこれに限定されない。））から独立して選択される。）で置換されている単環式複素環（（例えば、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルまたはピペリジニル）である、式（Ｉ）または（Ｉ−ｉ）の化合物の群に関する。
さらにもう１つの態様は、Ｌ１が、Ｏであり、Ｒ３が、場合により置換されているキノリニルであり、およびＲ２が、１個のＧ２基で置換されている単環式複素環（（例えば、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルまたはピペリジニル）である、式（Ｉ）または（Ｉ−ｉ）の化合物の群に関する。
前の４段落に記載した式（Ｉ）または（Ｉ−ｉ）の化合物の４群それぞれの中の、変数ｍ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ＲＺ１、ｍおよびＧ２、ならびにＲ３の自由選択の置換基は、「発明の概要」の節に記載したまたは「発明を実施するための形態」の節に記載するとおりである。
従って、式（Ｉ）または（Ｉ−ｉ）の化合物の上記４群のそれぞれについての、部分群の例は、Ｒ５が水素であるものを含むが、これらに限定されない。
式（Ｉ）の化合物の上記４群のそれぞれについてのもう１つの部分群の例としては、Ｒ５が水素であり、およびｍが０であるものが挙げられるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）の化合物の上記４群のそれぞれについての部分群のさらに他の例としては、Ｒ５が水素であり、ｍが１であり、およびＲ１がＯＲＺ１（この場合のＲＺ１は、「発明の概要」の節に記載したおよび「発明を実施するための形態」の節に記載するとおりである。）であるものが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＲＺ１は、Ｃ１−６アルキル、例えばメチル（しかしこれに限定されない。）である。
式（Ｉ）または（Ｉ−ｉ）の化合物の上記４群のそれぞれについての部分群のさらなる例としては、Ｒ５が水素であり、およびＧ２が場合により置換されているピペラジニルであるものが挙げられるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）および（Ｉ−ｉ）の化合物の非限定的な例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（２−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−［２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−５−イルピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−５−イルピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−５−イル−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン；
２−｛［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−５−イル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−５−イルピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−５−イル−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［６−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［６−（イソプロピルチオ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［６−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［６−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−［６−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［６−（イソプロピルスルホニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［６−（エチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−Ｎ４−［６−（エチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−［６−（エチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［６−（エチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［１−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛［５−ブロモ−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−Ｎ４−［６−（エチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−Ｎ４−［１−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛［５−ブロモ−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ４−［６−（エチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ４−［１−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−（｛５−ブロモ−２−［（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ４−［６−（エチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−Ｎ２−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ４−［１−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−［（５−ブロモ−２−｛［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ２−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−Ｎ４−［６−（エチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−［６−（エチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−Ｎ４−（２−フェニルキノリン−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−Ｎ４−（２−フェニルキノリン−７−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−Ｎ４−キノリン−６−イルピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−Ｎ４−キノリン−７−イルピリミジン−２，４−ジアミン；および
５−ブロモ−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−４−（キノリン−７−イルオキシ）ピリミジン−２−アミン；
またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
本出願の化合物は、不斉またはキラル中心が存在する立体異性体として存在することがある。これらの立体異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に依存して「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書において用いる用語「Ｒ」および「Ｓ」は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６、４５：１３−３０において定義されているとおりの立体配置である。
２つ以上の不斉中心が、本化合物中に存在することがあること、従って、例示構造の幾つかのジアステレオマーおよびエナンチオマーがあり得ることが多いであろうこと、ならびに純粋なジアステレオマーおよびエナンチオマーが、好ましい実施形態の代表であることは、理解されるであろう。純粋なジアステレオマー、純粋なエナンチオマーおよびこれらの混合物は、本発明の範囲内であると解釈される。
様々な立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。）およびこれらの混合物（ラセミ体を含む。）が考えられる。本化合物の個々の立体異性体は、不斉もしくはキラル中心を含有する市販の出発原料から合成的に調製することができ、または当業者に公知の方法を用いる、ラセミ混合物の調製、続いての個々の立体異性体の分割によって調製することができる。分割の例は、例えば、（ｉ）キラル助剤へのエナンチオマーの混合物の結合、得られた混合物の再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離、続いての光学的に純粋的な生成物の遊離；または（ｉｉ）キラル・クロマトグラフィー・カラムでのエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物の分離である。
幾何異性体が本発明の化合物に存在することがある。従って、炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基または複素環基の周りの置換基の配置に起因する様々な幾何異性体およびこれらの混合物は、本発明の一部である。炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合の周りの置換基は、ＺまたはＥ立体配置のものであると呼ばれ、シクロアルキルまたは複素環の周りの置換基は、シスまたはトランス立体配置のものであると呼ばれる。
本出願の中で、本明細書に開示する化合物が、下に例示するように化合物の一部分が１つの原子から別の原子にシフトする、個々の互変異性体またはこれらの当量混合物として存在することがあることは理解されるはずである：
Figure 2012528177
本明細書中の化合物の構造表現は、可能な互変異性型または立体異性型のうちの１つのみを示すことがあるが、本発明が、すべての互変異性型または立体異性型およびこれらの混合物を包含すること、ならびに化合物の命名または図の中に用いられているいずれか１つの互変異性型または立体異性型のみに限定されないことは理解されるはずである。
本化合物は、自然界で最も豊富に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する１つ以上の原子を含有する、放射標識または同位体標識形態で存在する場合がある。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素などの原子の同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。これらのおよび／または他の原子の他の放射性同位体を含有する化合物は、本発明の範囲内である。１つの実施形態において、同位体標識化合物は、ジューテリウム（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）または１４Ｃ放射性同位体を含有する。本発明の同位体および放射標識化合物は、当業者に周知の一般的な方法によって調製することができる。このような同位体および放射標識化合物は、容易に利用できる同位体または放射標識試薬を非標識試薬の代わりに用いることにより、上記の「実施例」および「スキーム」に開示した手順を行うことによって、適便に調製することができる。本発明の同位体および放射標識化合物は、結合アッセイにおいてＩＧＦ−ＩＲリガンドまたは変調因子の有効性を判定するための標準物質として使用することができる。本発明の化合物またはこれらの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の同位体および放射標識化合物は、本明細書に記載する疾患または状態を処置または予防するためにも使用することができる。
ｃ．生物学的データ
以下の実施例は、キナーゼ活性を有する化合物を特定するために用いることができるアッセイを説明するものである。
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ活性を、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）インビトロキナーゼアッセイ（Ｍａｔｈｉｓ，Ｇ．、「ＨＴＲＦ（Ｒ）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｃｒｅｅｎ、１９９９、４（６）：ｐ．３０９−３１４）によってアッセイした。具体的には、Ｓｆ２１細胞（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）においてバキュロウイルスによって発現された１０μＬのＣ末端ＧＳＴタグ付き組み換えヒトＩＧＦ−１Ｒ、アミノ酸９５４−１３６７を反応バッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．１％ＢＳＡおよび１ｍＭ ＤＴＴ、最終容積４０μＬ）中の１０μＬの阻害剤（様々な濃度、最終ＤＭＳＯ ２％）および１０μＬのＡＴＰ（最終濃度５０（Ｍ）と混合した。黒色３８４ウエルプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）において１０μＬのビオチン化ペプチド基質（Ｂｉｏｔｉｎ−Ａｈｘ−ＡＥＥＥＹＦＦＬＦＡ、最終濃度０．５μＭ）の添加により反応を開始させた。室温での６０分のインキュベーションの後、３０ｍＭ ＥＤＴＡ、１μｇ／ｍＬ ストレプタビジン−ＡＰＣ（Ｐｒｏｚｙｍｅ）、５０ｎｇ／ｍＬ 抗ホスホチロシンｍＡｂ ＰＴ６６−Ｋユーロピウムクリプタート、３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１２０ｍＭ ＫＦ、０．００５％ Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０５％ ＢＳＡもたらす６０μＬ 停止／顕色バッファーの添加により、反応を停止させた。この失活させた反応物を室温で１時間放置し、その後、時間分解蛍光検出器（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）において６１５ｎｍおよび６６５ｎｍで同時に読み取った。６１５ｎｍのシグナルと６６５ｎｍのシグナルの比をＩＣ５０の計算に用いた。
表１は、本明細書に記載する化合物の代表例のＩＧＦ−１Ｒキナーゼの阻害剤としての有用性の証拠となる。表１中、「Ａ」は、１０ｎＭ未満のＩＣ５０を表し；「Ｂ」は、１０ｎＭと５０ｎＭの間のＩＣ５０を表し；「Ｃ」は、５１ｎＭと１００ｎＭの間のＩＣ５０を表し；「Ｄ」は、１０１ｎＭと５００ｎＭの間のＩＣ５０を表し；および「Ｅ」は、５００ｎＭより大きいＩＣ５０を表す。
Figure 2012528177
上記で説明したアッセイによって評定した化合物は、ＩＧＦ−１Ｒ阻害活性を有することが判明した。
ｄ．化合物を使用する方法
１つの態様において、本発明は、哺乳動物におけるＩＧＦ−１Ｒキナーゼの媒介、過発現または調節不全を伴う疾患または疾患を処置または予防するために本明細書に記載する１つ以上の化合物または組成物を使用する方法を提供する。特に、本明細書に記載する化合物は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼファミリーメンバーなどのプロテインキナーゼが発現される疾患または状態の処置に有用性を有すると予想される。
実施形態の１つの群において、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼの阻害剤で処置することができるヒトまたは他の動物の疾患および状態としては、癌（しかしこれに限定されない。）などの、プロテインキナーゼファミリーメンバーの過発現または無調節を伴う疾患が挙げられるが、これらに限定されない。癌としては、血液学的および充実性腫瘍タイプ、例えば聴神経腫、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌（エストロゲン受容体陽性乳癌を含む。）、気管支癌腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸大腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、異常増殖性（ｄｙｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）変化（異形成および化生）、胎性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、胃癌腫、生殖細胞精巣癌、妊娠性絨毛性疾患、膠芽腫、頭頸部癌、重鎖病、血管芽細胞腫、ヘパトーム、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む。）、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫をはじめとする、リンパ腫）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および高増殖性疾患、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、白血病、髄様癌腫、骨芽腫骨芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌（ホルモン非感受性（難治性）前立腺癌を含む。）、直腸癌、腎細胞癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂線癌腫、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌腫、充実性腫瘍（癌腫および肉腫）、胃癌、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、精巣癌（基底細胞精巣癌を含む。）、甲状腺癌、ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌、ウィルムス腫瘍およびこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載する化合物は、胎児性横紋筋肉腫、小児急性リンパ芽球性白血病、小児急性骨髄性白血病、小児胞巣状横紋筋肉腫、小児未分化上衣腫、小児未分化大細胞リンパ腫、小児未分化骨芽腫、中枢神経系の小児非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、小児二形質性急性白血病、小児バーキットリンパ腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍（例えば、原始神経外胚葉性腫瘍（ｐｒｉｍｉｔｉｖｅ ｎｅｕｒｏｅｃｔｏｄｅｒｍａｌ ｒｕｍｏｒｓ））の小児癌、小児びまん性未分化ウィルムス腫瘍、小児予後良好組織型ウィルムス腫瘍、小児膠芽腫、小児骨芽腫、小児神経芽腫、小児神経芽腫由来骨髄球腫症、小児プレＢ細胞癌（例えば白血病）、小児骨肉腫（ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｐｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、小児腎臓ラブドイド腫瘍、小児横紋筋肉腫および小児性Ｔ細胞癌（例えば、リンパ腫および皮膚癌）ならびにこれらに類するものをはじめとする、小児の癌または新生物の処置に有用であろうことも予想される。
癌へのＩＧＦおよびＩＧＦＲの関与は、「Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ ８」、９１５（２００８）に報告されている。
本発明の方法は、治療的処置が必要な被験体に式（Ｉ）の１つ以上の化合物の治療有効量を投与することを概して含む。式（Ｉ）を有する化合物の治療有効量は、処置のレシピエント、処置する疾患およびこの疾患の重症度、この化合物を含む組成物、投与回数、投与経路、処置の継続期間、効力、クリアランス率および別の薬物が同時投与されるか否かに依存する。単回用量でまたは分割用量で患者に１日に投与される組成物を作るために用いられる、式（Ｉ）を有する化合物の量は、約０．０３から約２００ｍｇ／ｋｇ体重である。単回用量組成物は、これらの量またはこれらの量の約数の組み合わせを含有する。
ｅ．併用療法
本発明の１つ以上の化合物または組成物と１つ以上の追加の活性薬剤を併用する方法を本明細書においてさらに提供する。
本明細書に記載する化合物は、下記のものと共に使用すると有用であると予想される：
アルキル化剤、血管新生阻害剤、抗体、代謝拮抗物質、抗有糸分裂薬、抗増殖剤、オーロラキナーゼ阻害剤、他のアポトーシス促進剤（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｆｌ−１）阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＢｉＴＥ（Ｂｉ特異的Ｔ細胞Ｅｎｇａｇｅｒ）抗体、生体応答修飾物質、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＤＶＤ Ｉｇ、白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＥｒｂＢ２）受容体阻害剤、成長因子阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン療法薬、免疫薬、アポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）挿入抗生物質、キナーゼ阻害剤、哺乳動物のラパマイシン阻害剤ターゲット、ミクロＲＮＡのマイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金系化学療法薬、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、プロテオソーム阻害剤、プリン類似体、ピリミジン類似体、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド／デルトイド植物アルカロイド、低分子阻害性リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、これらの組み合わせおよびこれらに類するもの。
ＢｉＴＥ抗体は、２つの細胞を同時に結合することによりＴ細胞に癌細胞を付着するように指示する二重特異性抗体である。そこでＴ細胞は癌細胞を攻撃する。例示的ＢｉＴＥ抗体としては、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ ＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ ＭＴ１０３）およびこれらに類するものが挙げられる。
ｓｉＲＮＡは、内因性ＲＮＡ塩基または化学修飾ヌクレオチドを有する分子である。前記修飾部分は、細胞活性を無効にするのではなく、むしろ安定性増大および／または細胞の潜在能力増大をもたらすだろう。化学修飾部分の例としては、ホスホロチオアート基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ３含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチドまたはこれらの組み合わせが挙げられる。ｓｉＲＮＡは、様々な長さ（１０−２００ｂｐｓ）および構造（ヘアピン、一本／二本鎖、バルジ、ニック／ギャップ、ミスマッチ）を有する場合があり、細胞内でプロセッシングされて活性遺伝子のサイレンシングをもたらす。一定の実施形態において、二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、各鎖（平滑末端）または非対称末端（オーバーハング）上に同数のヌクレオチドを有する場合がある。１−２ヌクレオチドのオーバーハングが、センスならびに／またはアンチセンス鎖上に存在する場合もあり、所定の鎖の５’および／もしくは３’末端に存在する場合もある。
多価結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質である。多価結合タンパク質は、好ましくは、３つ以上の抗原結合部位を有するように遺伝子工学で作られ、一般には自然に存在する抗体でない。用語「多重特異性結合タンパク質」は、２つ以上の関連または非関連ターゲットを結合することができる結合タンパク質を意味する。二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含むタンパク質を結合する四価または多価結合タンパク質である。このようなＤＭＤは、単一特異性である、即ち１つの抗原を結合できることがあり、または多重特異性である、即ち２つ以上の抗原を結合できることがある。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチドと２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドとを含むＤＶＤ結合タンパク質を、ＤＶＤ Ｉｇと呼ぶ。ＤＶＤ Ｉｇの各半分が、重鎖ＤＶＤポリペプチド、軽鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの抗原結合部位を含む。それぞれの結合部位は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、抗原結合に関係するＣＤＲを抗原結合部位１つにつき合計６つ有する。
アルキル化剤としては、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジキノン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、ＣＬＯＲＥＴＡＺＩＮＥ（登録商標）（ラロムスチン、ＶＮＰ ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マホスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）（ベンダムスチン）、トレオスフファン、ロホスファミドおよびこれらに類するものが挙げられる。
血管新生阻害剤としては、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害座、インスリン成長因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジン類似体、血管内皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤およびこれらに類するものが挙げられる。
代謝拮抗物質としては、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）（メトレキセドジナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）（カペチタビン）、カルモフール、ＬＥＵＳＴＡＴ（登録商標）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−（−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エチニルシチジン、フルダラビン、単独でのまたはロイコボリンと併用での５−フルオロウラシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシ尿素、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキサート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ、トリアピン、トリメトレキサート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビン、ＵＦＴおよびこれらに類するものが挙げられる。
Ｂｃｌ−２タンパク質阻害剤としては、ＡＴ−１０１（（−）ゴッシポール）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）（Ｇ３１３９またはオブリメルセン（Ｂｃｌ−２をターゲットにするアンチセンスオリゴヌクレオチド））、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）（ＡＢＴ−７３７）、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘクサ−１−エン−１−イン）メチル）ピペラジン−１−イン）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−２６３）、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）およびこれらに類するものが挙げられる。
Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤としては、ＤＡＳＡＴＩＮＩＢ（登録商標）（ＢＭＳ−３５４８２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマチニブ）およびこれらに類するものが挙げられる。
ＣＤＫ阻害剤としては、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９およびこれらに類するものが挙げられる。
ＣＯＸ−２阻害剤としては、ＡＢＴ−９６３、ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標）（エトリコキシブ）、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、ＤＥＲＡＭＡＸＸ（登録商標）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル−１Ｈ−ピロール）、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、ＶＩＯＸＸ（登録商標）（ロフェコキシブ）およびこれらに類するものが挙げられる。
ＥＧＦＲ阻害剤としては、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲイムノリポソーム、ＥＧＦワクチン、ＥＭＤ−７２００、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）およびこれらに類するものが挙げられる。
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤としては、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）（２Ｃ４、ペツズマブ）、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファルニブ）、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ ＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢ ＡＲ−２０９、ｍＡＢ ２Ｂ−１およびこれらに類するものが挙げられる。
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としては、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン、スベロイルアニリンヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロ酸およびこれらに類するものが挙げられる。
ＨＳＰ−９０阻害剤としては、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、１７−ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、ＭＹＣＯＧＲＡＢ（登録商標）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組み換え抗体）、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣｌ、ＰＵ−３、ラディシコール、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０ ＶＥＲ４９００９およびこれらに類するものが挙げられる。
アポトーシスタンパク質の阻害剤としては、ＡｐｏＭａｂ（完全ヒト親和性成熟ＩｇＧ１モノクローナル抗体）、ＴＲＡＩＬまたは細胞死受容体をターゲットにする抗体（例えば、アポトーシス促進性受容体アゴニストＤＲ４およびＤＲ５）、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５、（レキサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２およびトラツズマブが挙げられる。
ＭＥＫ阻害剤としては、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２ ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９およびこれらに類するものが挙げられる。
ｍＴＯＲ阻害剤としては、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムスおよびこれらに類するものが挙げられる。
非ステロイド系抗炎症薬としては、ＡＭＩＧＥＳＩＣ（登録商標）（サルサラート）、ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標）（ジフルニサール）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）（イブプロフェン）、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）（ケトプロフェン）、ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標）（ナブメトン）、ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム、ＡＬＥＶＥ（登録商標）（ナプロキセン）およびＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）（ナプロキセン）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標）（ジクロフェナク）、ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標）（インドメタシン）、ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標）（スリンダク）、ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標）（トルメチン）、ＬＯＤＩＮＥ（登録商標）（エトドラック）、ＴＯＲＡＤＯＬ（登録商標）（ケトロラック）、ＤＡＹＰＲＯ（登録商標）（オキサプロジン）ならびにこれらに類するものが挙げられる。
ＰＤＧＦＲ阻害剤としては、Ｃ−４５１、ＣＰ−６７３、ＣＰ−８６８５９６およびこれらに類するものが挙げられる。
白金系化学療法薬としては、シスプラチン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）（オキサリプラチン）エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）（カルボプラチン）、サトラプラチンおよびこれらに類するものが挙げられる。
ポロ様キナーゼ阻害剤としては、ＢＩ−２５３６およびこれらに類するものが挙げられる。
トロンボスポンジン類似体としては、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＴＳＰ−１およびこれらに類するものが挙げられる。
ＶＥＧＦＲ阻害剤としては、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（商標）（血管新生を阻害するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ．）およびＣｈｉｒｏｎ，（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、ＩＭ−８６２、ＭＡＣＵＧＥＮ（ペガプタミブ）、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（スニチニブ、ＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、ＺＡＣＴＩＭＡ（商標）（バンデタニブ、ＺＤ−６４７４）およびこれらに類するものが挙げられる。
抗生物質としては、挿入抗生物質アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、ＣＡＥＬＹＸ（登録商標）またはＭＹＯＣＥＴ（登録商標）（リポソームドキソルビシン）、エルサミトルシン、エピルブシン、グラルブイシン、ＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）（イダルビシン）、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、ＶＡＬＳＴＡＲ（登録商標）（バルルビシン）、ジノスタチンおよびこれらに類するものが挙げられる。
トポイソメラーゼ阻害剤としては、アクラルビシン、９−アミノカンプトテシン、アモナフィド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）（塩酸イリノテカン）、カンプトテシン、ＣＡＲＤＩＯＸＡＮＥ（登録商標）（デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘｉｎｅ））、ジフロモテカン、エドテカリン、ＥＬＬＥＮＣＥ（登録商標）またはＰＨＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）（エピルビシン）、エトポシド、エクサテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ギマテカン、ルルトテカン、ミトキサントロン、オラテシン、ピラルビシン、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカンおよびこれらに類するものが挙げられる。
抗体としては、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＵＭＡＸ−ＣＤ４（登録商標）（ザノリムマブ）、ＩＧＦ１Ｒ特異的抗体、リンツズマブ、ＰＡＮＯＲＥＸ（登録商標）（エドレコロマブ）、ＲＥＮＣＡＲＥＸ（登録商標）（ＷＸ Ｇ２５０）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、チシリムマブ、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｉｍａｂ）およびこれらに類するものが挙げられる。
ホルモン療法薬としては、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン）、アルゾキシフェン、ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）（ビカルタミド）、ＣＥＴＲＯＴＩＤＥ（登録商標）（セトロレリックス）、デガレリックス、デスロレリン、ＤＥＳＯＰＡＮ（登録商標）（トリロスタン）、デキサメタゾン、ＤＲＯＧＥＮＩＬ（登録商標）、（フルタミド）、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）（ラロキシフェン）、ＡＦＥＭＡ（商標）（ファドロゾール）、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェン）、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）（フルベストラント）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール）、ホルメスタン、糖質コルチコイド、ＨＥＣＴＯＲＯＬ（登録商標）（ドキセルカルシフェロール）、ＲＥＮＡＧＥＬ（登録商標）（セベラマー炭酸塩）、ラソホキシフェン、酢酸ロイプロリド、ＭＥＧＡＣＥ（登録商標）（メゲステロール）、ＭＩＦＥＰＲＥＸ（登録商標）（ミフェプリストン）、ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ（商標）（ニルタミド）、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）（タモキシフェンクエン酸塩）、ＰＬＥＮＡＸＩＳ（商標）（アバレリクス）、プレドニゾン、ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）（フィナステリド）、リロスタン、ＳＵＰＲＥＦＡＣＴ（登録商標）（ブセレリン）、ＴＲＥＬＳＴＡＲ（登録商標）（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ））、ＶＡＮＴＡＳ（登録商標）（ヒストレリンインプラント）、ＶＥＴＯＲＹＬ（登録商標）（トリロスタンまたはモドラスタン）、ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）（ホセレリン、ゴセレリン）およびこれらに類するものが挙げられる。
デルトイドおよびレチノイドとしては、セオカルシトール（ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３）、レキサカルシトロール（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド、ＰＡＮＲＥＴＩＮ（登録商標）（アリレチノイン）、ＡＴＲＡＧＥＮ（登録商標）（リポソームトレチノイン）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０およびこれらに類するものが挙げられる。
ＰＡＲＰ阻害剤としては、ＡＢＴ−８８８、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１およびこれらに類するものが挙げられる。
植物アルカロイドとしては、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。
プロテオソーム阻害剤としては、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１およびこれらに類するものが挙げられる。
免疫薬の例としては、インターフェロンおよび他の免疫強化剤が挙げられる。インターフェロンとしては、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（登録商標）（インターフェロンガンマ−１ｂ）またはインターフェロンガンマ−ｎ１、これらの組み合わせおよびこれらに類するものが挙げられる。他の薬剤としては、ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ（登録商標）、（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化グルタチオン）、ＢＥＲＯＭＵＮ（登録商標）（タソネルミン）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（トシツモマブ）、ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）、デカルバジン、デニロイキン、エプラツズマブ、ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球アルファ型インターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗ＣＴＬＡ−４）、黒色腫ワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）（シプロイセル−Ｔ）、サルガラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、ＴＨＥＲＡＣＹＳ（登録商標）（カルメット−ゲラン桿菌）、ウベニメックス、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）（免疫療法薬、Ｌｏｒｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（丸山ワクチン（Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｏｆ Ｍａｒｕｙａｍａ：ＳＳＭ））、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシド（ＴＣＤＯ））、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（アルデスロイキン）、ＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（チマルファシン）、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）およびこれらに類するものが挙げられる。
生体応答修飾物質は、生存生物の防御メカニズムまたは組織細胞の生体応答、例えば生存、成長もしくは分化を抗腫瘍活性を持たせるように修飾する作用物質であり、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニルＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメックスおよびこれらに類するものが挙げられる。
ピリミジン類似体としては、シタラビン（ａｒａ ＣまたはアラビノシドＣ）、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロキシウリジン、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタラビン）、ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）（ラチトレキセド）、ＴＲＯＸＡＴＹＬ（商標）（トリアセチルウリジントロキサシタビン）およびこれらに類するものが挙げられる。
プリン類似体としては、ＬＡＮＶＩＳ（登録商標）（チオグアニン）およびＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ（登録商標）（メルカプトプリン）が挙げられる。
抗有糸分裂薬としては、バタブリン、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イキサベピロン（ＢＭＳ ２４７５５０）、パクリタキセル、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＰＮＵ１００９４０（１０９８８１）、パツピロン、ＸＲＰ−９８８１（ラロタキセル）、ビンフルニン、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エピチロン）およびこれらに類するものが挙げられる。
本明細書に記載する化合物は、放射線療法の効力を向上させる放射線増感薬として使用することもできる。放射線療法の例としては、外部ビーム放射線療法、遠隔療法、近接照射療法および密封、非密封線源放射線療法ならびにこれらに類するものが挙げられる。
加えて、本明細書に記載する化合物は、他の化学療法薬、例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤）、ＡＤＶＥＸＩＮ（登録商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチン）、ＡＬＴＯＣＯＲ（登録商標）またはＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）（ロバスタチン）、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）（ポリＩ：ポリＣ１２Ｕ、合成ＲＮＡ）、ＡＰＴＯＳＹＮ（登録商標）（エキシスリンド）、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロン酸）、アルグラビン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、ＡＶＡＧＥ（登録商標）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレスタチン誘導体）ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カケクチンまたはカケキシン（腫瘍壊死因子）、カンバキシン（ワクチン）、ＣＥＡＶＡＣ（登録商標）（癌ワクチン）、ＣＥＬＥＵＫ（登録商標）（セルモロイキン）、ＣＥＰＬＥＮＥ（登録商標）（ヒスタミン二塩酸塩）、ＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）（ヒト乳頭腫ウイルスワクチン）、ＣＨＯＰ（登録商標）（Ｃ：ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）（シクロホスファミド）；Ｈ：ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；Ｐ：プレドニゾン）、ＣＹＰＡＴ（商標）（酢酸シプロテロン酢酸）、コンブレスタチンＡ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（Ｈｉｓ−Ａｌａリンカーによってヒト上皮成長因子に融合されたジフテリア毒素の触媒および転座ドメイン）またはＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標）（ジルテリア毒素）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルウラシル、ＥＶＩＺＯＮ（商標）（乳酸スクアラミン）、ＤＩＭＥＲＩＣＩＮＥ（登録商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、ジスコデルモリド、ＤＸ−８９５１ｆ（エキサテカンメシラート）、エンザスタウリン、ＥＰＯ９０６（エピチロンＢ）、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）（四価ヒト乳頭腫ウイルス（６、１１、１６、１８型）組み換えワクチン）、ＧＡＳＴＲＩＭＭＵＮＥ（登録商標）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、ＧＭＫ（ガングリオシド結合型ワクチン）、ＧＶＡＸ（登録商標）（前立腺癌ワクチン）、ハロフギノン、ヒステレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキンベスドトクス）、ＩＬ−１３−シュードモナス外毒素、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ＪＵＮＯＶＡＮ（商標）またはＭＥＰＡＣＴ（商標）（ミファムルチド）、ロナファルニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸塩、ミルテホシン（ヘキサデシルホスホコリン）、ＮＥＯＶＡＳＴＡＴ（登録商標）（ＡＥ−９４１）、ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ（登録商標）（グルクロン酸トリメトレキサート）、ＮＩＰＥＮＴ（登録商標）（ペントスタチン）、ＯＮＣＯＮＡＳＥ（登録商標）（リボヌクレアーゼ酵素）、ＯＮＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）（黒色腫ワクチン治療薬）、ＯＮＣＯＶＡＸ（登録商標）（ＩＬ−２ワクチン）、ＯＲＡＴＨＥＣＩＮ（商標）（ルビテカン）、ＯＳＩＤＥＭ（登録商標）（抗体ベースの細胞薬）、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）ＭＡｂ（マウスモノクローナル抗体）、パジタキセル、ＰＡＮＤＩＭＥＸ（商標）（２０（Ｓ）プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）と２０（Ｓ）プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）とを含む朝鮮人参からのアグリコンサポニン）、パニツムマブ、ＰＡＮＶＡＣ（登録商標）−ＶＦ（治験癌ワクチン）、ＰＥＧアスパラギナーゼ、ＰＥＧインターフェロンＡ、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタト、ＲＥＭＯＶＡＢ（登録商標）（カツマキソマブ）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドミド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）ＬＡ（ランレオチド）、ＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（登録商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトミセス・スタウロスポレス）、タラボスタット（ＰＴ１００）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＴＡＸＯＰＲＥＸＩＮ（登録商標）（ＤＨＡ−パクリタキセル）、ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）（カンホスファミド、ＴＬＫ２８６）、テミリフェン、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）（テモゾロミド）、テスミリフェン、サリドマイド、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）、チミタク（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４−ピリジルチオ）キナゾリン・二塩酸塩）、ＴＮＦＥＲＡＤＥ（商標）（アデノベクター：腫瘍壊死因子−アルファについての遺伝子を含有するＤＮＡ担体）、ＴＲＡＣＬＥＥＲ（登録商標）またはＺＡＶＥＳＣＡ（登録商標）（ボセンタン）、トレチノイン（レチンＡ）、テトランドリン、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標）（三酸化ヒ素）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）、ウクライン（植物クサノオウからのアルカロイドの誘導体）、ビタキシン（抗アルファベータ３抗体）、ＸＣＹＴＲＩＮ（登録商標）（モテキサフィンカドリニウム）、ＸＩＮＬＡＹ（商標）（アトラセンタン）、ＸＹＯＴＡＸ（商標）（パクリタキセルポリグルメクス）、ＹＯＮＤＥＬＩＳ（登録商標）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６、ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）（デキサラゾキサン）、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）（ゾレンドロン酸）、ゾルブシンおよびこれらに類するものと併用することができる。
併用療法は、１つ以上の化合物および１つ以上の追加の薬剤を含有する単一医薬剤形製剤の投与、ならびに化合物およびそれぞれの追加の薬剤のこれらの固有の別個の医薬剤形製剤での投与を含む。例えば、１つ以上の活性成分（本発明の化合物および追加の薬剤を含む。）を、固定比の各活性成分を有する単一経口投薬組成物、例えば錠剤もしくはカプセルで一緒に患者に投与することができ；または各活性成分を別個の経口投薬製剤で投与することができる。
別個の投薬製剤を本質的に同じ時間に（例えば、同時に）または別々の少しずらした時間に（例えば、逐次的に）投与することができる。
ｆ．医薬組成物
本明細書に記載する化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物も提供する。本医薬組成物は、１つ以上の非毒性で医薬的に許容される担体と一緒に調合された、関心のある化合物を含む。
もう１つの態様は、本明細書に記載する化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と１つ以上の医薬的に許容される担体とを単に含むまたは１つ以上の追加の活性薬剤との併用を含む医薬組成物に関する。
前記医薬組成物を人間および他の哺乳動物に経口的に、直腸内に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（例えば、粉末、軟膏もしくは滴剤により）、頬側にまたは経口もしくは鼻噴霧剤として投与することができる。本明細書において用いる場合の用語「非経口的に」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内注射および注入を含む投与方式を指す。
本明細書において用いる場合の用語「医薬的に許容される担体」は、任意のタイプの非毒性不活性固体、半固体または液体充填剤、希釈剤、カプセル化原料または調合助剤を意味する。医薬的に許容される担体としての役割を果たすことができる原料の一部の例は、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース（しかしこれらに限定されない。）；デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよび馬鈴薯デンプン（しかしこれらに限定されない。）；セルロースおよびこの誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース（しかしこれらに限定されない。）；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオ脂および坐剤ワックス（しかしこれらに限定されない。）；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油（しかしこれらに限定されない。）；グリコール、例えばプロピレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル（しかしこれらに限定されない。）；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム（しかしこれらに限定されない。）；アルギン酸；発熱物質不含水；等張食塩液；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性相溶性潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム（しかしこれらに限定されない。）であり、ならびに調合者の判断に従って着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、着香および芳香剤、保存薬ならびに酸化防止剤が組成物中に存在する場合もある。
非経口注射用の医薬組成物は、医薬的に許容される滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、ならびに使用直前に注射用溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含む。適する水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびこれらに類するもの）、植物油（例えば、オリーブ油）、注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）およびこれらの適する混合物が挙げられる。適切な流動性を、例えば、レシチンなどのコーティング原料の使用により、分散液の場合には必要粒径の維持により、および界面活性剤の使用により、維持することができる。
これらの組成物は、アジュバント、例えば保存薬、湿潤剤、乳化剤および分散剤も含有することがある。微生物の作用の防止は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸およびこれらに類するものを含めることによって確保することができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムおよびこれらに類するものを含めることが望ましいこともある。吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることにより、注射用剤型の持続吸収を生じさせることができる。
場合によっては、薬物の作用を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅速させることが望ましい。この遅速は、不良な水溶性を有する結晶質または非晶質原料の懸濁液の使用によって果たすことができる。このとき、薬物の吸収速度は、この薬物の溶解速度に依存し、またこの溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。または、非経口投与薬形の遅延吸収は、油性ビヒクルへの薬物の溶解または懸濁によって果たされる。
注射用デポー形は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作製することができる。薬物のポリマー対する比および利用する特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を捕捉することによって調製することもできる。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過により、または使用直前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解するもしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を添合することにより、滅菌することができる。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が挙げられる。このような固体剤形の場合、活性化合物を、少なくとも１つの不活性で医薬的に許容される賦形剤もしくは担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウムならびに／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸；ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア；ｃ）保湿剤、例えばグリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、一定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム；ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；ｆ）吸収促進剤、第四級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラート；ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレーならびにｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物と混ぜることができる。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形が緩衝剤を含むこともある。
類似したタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖のような担体および高分子量ポリエチレングリコールならびにこれらに類するものを使用して軟および硬ゼラチンカプセルの充填剤として利用することもできる。
コーティングおよび剤皮、例えば腸溶コーティングおよび医薬調合技術分野において周知の他のコーティングを伴う錠剤、糖衣丸、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤形を調製することができる。これらの剤形は、不透明化剤を場合により含有することがあり、および活性成分を腸管の一定部分においてのみまたは優先的に、場合により遅延様式で、放出するような組成物のものであることもある。使用することができる包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。
前記活性化合物は、上述の担体の１つ以上を適宜伴う、マイクロカプセル化形態である場合もある。
経口投与用の液体剤形としては、医薬的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、これらの液体剤形は、当該技術分野において一般に用いられている不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにこれらの混合物を含有することがある。
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、着香剤および芳香剤も含むことがある。
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物のような懸濁化剤を含有することがある。
直腸内または膣内投与用の組成物は、好ましくは坐剤であり、これらの坐剤は、本発明の化合物と、安定な無刺激性担体または室温で固体であるが体温で液体であり、従って直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ワックスとを混合することによって調製することができる。
本化合物をリポソームの形態で投与することもできる。当該技術分野において公知であるように、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体に分散されている単層または多層ラメラ水和液晶によって構成される。リポソームを形成することができる非毒性で生理的に許容される代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存薬、賦形剤およびこれらに類するものを含有する場合がある。好ましい脂質は、別々にまたは一緒に使用される天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
リポソームを形成する方法は、当該技術分野において公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ」、第ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（ｌ９７６）、ｐ．３３以下を参照のこと。
局所投与用の剤形としては、粉末、噴霧剤、軟膏および吸入薬が挙げられる。前記活性化合物を、医薬的に許容される担体および必要とされ得る任意の必要保存薬、緩衝剤または噴射剤と、無菌条件下で混合することができる。眼科用製剤、眼軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内と考えられる。
本発明は、一部は、本明細書に記載する化合物のすべての塩に関する。化合物の塩は、塩の１つ以上の特性、例えば、異なる温度および湿度での薬剤の安定性の向上、または水もしくは他の溶媒への望ましい溶解度などのため、有利であることがある。塩を患者に投与するつもりである場合、この塩は、好ましくは、医薬的に許容されるおよび／または生理的に適合性である。医薬的に許容される塩としては、アルカリ金属塩を形成するためにおよび遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般に用いられる塩が挙げられる。一般に、これらの塩は、従来の手段により、例えば適切な酸または塩基と本発明の化合物を反応させることによって、概して調製することができる。
「医薬的に許容される塩」という句は、堅実な医学的判断の範囲内で、人間および下等動物の組織と接触した状態での使用に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応およびこれらに類するものを伴うことなく、適しており、妥当な損益比に見合っている塩を意味する。
医薬的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、医薬的に許容される塩を（「Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１９９７、６６：１以下参照）に詳細に記載している。前記塩は、遊離塩基官能基と適する有機酸を反応させることにより、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にインサイチューで、または別途、調製することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基を、ハロゲン化低級アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル（しかしこれらに限定されない。）；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル（しかしこれらに限定されない。）；ハロゲン化アリールアルキル、例えば臭化ベンジルおよびフェネチルならびにその他のものなどの薬剤で、四級化することができる。この四級化によって水または油溶性または分散性生成物が得られる。医薬的に許容される酸付加塩を形成するために用いることができる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。
塩基性付加塩は、カルボン酸含有部分を、適する塩基、例えば、医薬的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩（しかしこれらに限定されない。）と、またはアンモニアまたは有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと反応させることにより、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にインサイチューで調製することができる。医薬的に許容される塩としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩およびこれらに類するもの（しかしこれらに限定されない。）、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンおよびこれらに類するものをはじめとする非毒性第四級アンモニアおよびアミンカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンおよびこれらに類するものが挙げられる。
適切な官能基を付けることにより本化合物を修飾して、選択的生物学的特性を向上させることができる。このような修飾は、当該技術分野において公知であり、該修飾としては、所定の生体コンパートメント（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生体透過性を増加させるもの、経口生物学的利用能を増加させるもの、注射による投与を可能にするために溶解度を増加させるもの、代謝を改変するものおよび排泄率を改変するものが挙げられる。
本明細書において用いる場合の用語「医薬的に許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」は、堅実な医学的判断の範囲内で、人間および下等動物の組織と接触した状態での使用に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応およびこれらに類するものを伴うことなく、適しており、妥当な損益比に見合っており、所期の用途に有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。
合成手段によって形成されるまたはプロドラッグのインビボ生体内変換によって形成される化合物も考えられる。
本明細書に記載する化合物およびこれらの塩は、非溶媒和形態で存在する場合もあり、ヘミ水和物などの水和形態をはじめとする溶媒和形態で存在する場合もある。一般に、数ある中でも水およびエタノールなどの医薬的に許容される溶媒を伴う溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価である。
ｇ．一般合成
本発明は、合成的方法によりまたは代謝工程より調製された場合の本発明の化合物を包含することを意図したものである。代謝工程による化合物の調製は、人体または動物体内（インビボ）で行われるものまたはインビトロで行われる方法を含む。
本発明の化合物は、このクラスの化合物の調製について周知の様々な方法によって調製することができる。例えば、本発明の化合物（式中の変数は、別様に述べていない限り、「発明の概要」の節に示したとおりの意味を有する。）は、スキーム１および２に示すように合成することができる。
後続の「スキーム」および「実施例」の説明の中で用いた略記は、次のとおりである：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがＤＭＦ、ジメチルスルホキシドがＤＭＳＯ、およびトリフルオロ酢酸がＴＦＡである。
図示する合成スキームは、本明細書および請求項に記載する化合物を合成できるすべての手段の包括的リストを含むことを意図したものではない。さらなる方法は、当業者には明らかであろう。さらに、下に記載する様々な合成段階を別の順序または順番で行って、所望の化合物を得ることができる。
Ｌ１がＮＨである一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に図示する一般合成手順を用いて調製することができる。
Figure 2012528177
水素化ナトリウムなどの塩基およびＤＭＦなどの溶媒の存在下、約０℃からほぼ室温の温度で、式（１）のジクロロピリミジンを式Ｒ３ＮＨ２のアミンで処理して、式（２）のアミンを得る。
または、この反応を、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下、溶媒、例えばｎ−ブタノールまたはイソプロパノール中、ほぼ室温から約７０℃で行うことができる。
溶媒、例えばｎ−ブタノールまたはイソプロパノール、中、および酸、例えば濃塩酸またはジオキサン中の塩化水素の存在下、および約６０℃から約１００℃の温度で、式（２）のアミンを式（２ａ）のアミンと反応させて、式（３）のジアミノ−ピリミジンを生じさせる。
または、この反応を氷酢酸などの溶媒中で行うことができる。
（２）と（２ａ）とのカップリング反応は、酢酸パラジウムの存在下、塩基、例えば炭酸セシウムおよび９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンタン（しかしこれに限定されない。）の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、高温、例えば約９０℃から約１６０℃で、および場合によりマイクロ波照射の下で果たすこともできる。
Ｌ１がＯである一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に例示するような一般手順を用いて調製することができる。
Figure 2012528177
塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウム、および溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、約０℃からほぼ室温の温度で、式（１）のジクロロピリミジンを式Ｒ３ＯＨのアルコールとカップリングさせて、式（４）のエーテルを得る。スキーム１において（２）から（３）への変換について説明したような反応条件を用いて、式（４）のエーテルを式（５）の化合物に転化させることができる。
式Ｒ３ＮＨ２のアミンおよび式（２ａ）のものは、いずれも市販されており、または当業者に公知の方法論を用いて調製することができる。一定のアミンは、特定の実施例に記載するものと類似の反応条件を用いて調製することもできる。
「実施例」の節において例示するような合成スキームおよび特定の実施例が、説明的なものであり、添付の請求項において定義する本発明の範囲を制限するものとして読むべきでないことは理解されるだろう。合成方法および特定の実施例のすべての代案、変更および均等物が本請求項の範囲内に含まれる。
それぞれの個々の段階の最適な反応条件および反応時間は、利用する特定の反応体および使用する反応体中に存在する置換基に依存して変わり得る。特に別の指定がない限り、溶媒、温度および他の反応条件を当業者は容易に選択することができる。特定の手順を「実施例」の節に提供する。中間体を、精製してまたはせずに、インサイチューで単離または維持することができる。精製方法は、当該技術分野において公知であり、例えば、残留物から溶媒を除去し、当該技術分野において一般に公知の方法論、例えば結晶化、蒸留、研和およびクロマトグラフィー（液相および気相）、逆相ＨＰＬＣならびにこれらに類するもの（しかしこれらに限定されない。）に従ってさらに精製することによるものを含む。別の記載がない限り、出発原料および試薬は、市販されているか、化学文献に記載されている方法を用いて市販の原料から当業者により調製され得る。
反応条件（例えば、温度、継続期間、圧力および雰囲気（不活性ガス、周囲温度））、試薬（例えば、追加の試薬、例えば塩基、触媒、および試薬の塩形態）および合成経路の順序の適切な操作、反応条件と適合しないことがある任意の化学的官能基の保護、ならびにこの方法の反応順序の中の適切な時点での脱保護をはじめとする常例的実験は、本発明の範囲に含まれる。適する保護基ならびにこのような適する保護基を使用して種々の置換基を保護および脱保護するための方法は、当業者に周知である；これらの方法の例は、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第３版）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９）において見つけることができ、この参考文献は、その全体が言及することにより本明細書に援用されている。本発明の化合物の合成は、上に記載した合成スキームにおよび特定の実施例に記載のものに類似した方法によって果たすことができる。
出発原料は、市販されていない場合、標準的な有機化学技術、公知の構造類似化合物の合成に類似した技術、もしくは上に記載したスキームに類似した技術から選択される手順または合成実施例の節に記載する手順によって調製することができる。
本発明の化合物の光学活性形態が必要とされるとき、この形態のものは、光学活性出発原料（例えば、適する反応段階の不斉誘導により調製されたもの）を使用して本明細書に記載の手順の１つを行うことにより、または標準的な手順（例えば、クロマトグラフ分離、再結晶もしくは酵素的分割）を用いて化合物または中間体の立体異性体の混合物を分割することにより得ることができる。
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が必要とされるとき、この異性体は、純粋な幾何異性体を出発原料として使用して上記の手順の１つを行うことにより、またはクロマトグラフ分離などの標準的な手順を用いて化合物もしくは中間体の幾何異性体の混合物を分割することにより得ることができる。
以下の実施例は、説明のために用いることができるものであり、本発明の範囲を狭めるものと考えるべきではない。
ｈ．実施例
（実施例１）
５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
（実施例１Ａ）
ｎ−ブタノール（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（０．１２８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）および２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン（０．２０１ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２０６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で２時間攪拌し、その後、冷却し、濃縮乾固させた。残留物を水で研和し、得られた固体を真空で乾燥させて、表題化合物を得た（０．２８ｇ、７１％）。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ３９３．６、３９３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１Ｂ）
５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
シンチレーションバイアルに実施例１Ａ（９８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−（４−エチルピペラジン−１−イル）アニリン（６６．７ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、ｎ−ブタノール（４ｍＬ）およびジオキサン中の４Ｎ塩化水素（６２．５μＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を投入した。この混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で失活させ、濃ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと添加することでｐＨを約１３に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を濃縮した。この粗生成物を、水とアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ緩衝剤として伴う）の勾配を用いるＣ１８逆相カラムでのＨＰＬＣで精製した。表題化合物をＴＦＡ塩として白まがいの固体として得た（１００ｍｇ、５１％）。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５６１．２、５６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．５３（ｂｓ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、３．６６−３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．２１−３．０９（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｔ，２Ｈ）、１．２６（ｑ，３Ｈ）。
（実施例２）
Ｎ４−（２−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
（実施例２Ａ）
この表題化合物は、２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンの代わりに２−ベンジル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンを用いて、実施例１Ａの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４１３．９、４１５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２Ｂ）
Ｎ４−（２−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例１Ａの代わりに実施例２Ａを用いて、実施例１Ｂの手順に従って表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５８３．２、５８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．８０（ｂｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．７７−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．３４（ｍ，７Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．７２−３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｔ，２Ｈ）、３．１０−２．９１（ｍ，４Ｈ）、１．２６（ｑ，３Ｈ）。
（実施例３）
５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−［２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
（実施例３Ａ）
この表題化合物は、２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンの代わりに２−フェネチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンを用いて、実施例１Ａの手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４２７．９、４１９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３Ｂ）
５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−［２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例１Ａの代わりに実施例３Ａを用いて、実施例１Ｂの手順に従って表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５９７．３、５９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．８２（ｂｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．７８−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７．３３−７．２１（ｍ，５Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、３．７２−３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、３．４３（ｔ，２Ｈ）、３．２２（ｔ，２Ｈ）、３．１０−２．９１（ｍ，４Ｈ）、１．２６（ｑ，３Ｈ）。
（実施例４）
Ｎ４−（１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
（実施例４Ａ）
この表題化合物は、２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンの代わりに１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンを用いて、実施例１Ａの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４１３．９、４１５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４Ｂ）
Ｎ４−（１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
この表題化合物は、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アンモニア飽和メタノールで溶出させるシリカゲルカラムでの順相クロマトグラフィーによって粗生成物を精製したことを除き、実施例１Ａの代わりに実施例４Ａを用いて実施例１Ｂの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５８３．２、５８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．３８−７．２７（ｍ，８Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、５．５１（ｓ，２Ｈ）、２．９７−２．９４（ｍ，４Ｈ）、２．５０−２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｔ，２Ｈ）、１．０３（ｑ，３Ｈ）。
（実施例５）
Ｎ４−（１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
（実施例５Ａ）
この表題化合物は、２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンの代わりに１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−アミンを用いて、実施例１Ａの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４１３．９、４１５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５Ｂ）
Ｎ４−（１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例１Ａの代わりに実施例５Ａを用いて、実施例１Ｂの手順に従って表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５８３．２、５８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．８２（ｂｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ，５Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、５．５７（ｓ，１Ｈ）、３．７２−３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｔ，２Ｈ）、３．１１−２．９１（ｍ，４Ｈ）、１．２６（ｑ，３Ｈ）。
（実施例６）
５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
（実施例６Ａ）
この表題化合物は、２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンの代わりに２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミンを用いて、実施例１Ａの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ３３７．８、３３９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６Ｂ）
５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
この表題化合物は、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アンモニア飽和メタノールで溶出させるシリカゲルカラムでの順相クロマトグラフィーによって粗生成物を精製したことを除き、実施例１Ａの代わりに実施例６Ａを用いて実施例１Ｂの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５０７．０、５０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．３１（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．０９−２．９４（ｍ，４Ｈ）、２．５０−２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｔ，２Ｈ）、１．０３（ｑ，３Ｈ）。
（実施例７）
５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−５−イルピリミジン−２，４−ジアミン
（実施例７Ａ）
この表題化合物は、２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンの代わりに５−アミノ−インドールを用いて、実施例１Ａの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ３２１．８、３２３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７Ｂ）
５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−５−イルピリミジン−２，４−ジアミン
この表題化合物は、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アンモニア飽和メタノールで溶出させるシリカゲルカラムでの順相クロマトグラフィーによって粗生成物を精製したことを除き、実施例１Ａの代わりに実施例７Ａを用いて実施例１Ｂの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４３９．１、４９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １３．００（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，２Ｈ）、２．９９−２．９６（ｍ，４Ｈ）、２．５０−２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｔ，２Ｈ）、１．０３（ｑ，３Ｈ）。
（実施例８）
５−クロロ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−５−イルピリミジン−２，４−ジアミン
（実施例８Ａ）
この表題化合物は、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンの代わりに２，４，５−トリクロロピリミジンをおよび２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンの代わりに１Ｈ−インダゾール−５−アミンを用いて、実施例１Ａにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例８Ｂ）
５−クロロ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−５−イルピリミジン−２，４−ジアミン
この表題化合物は、ジクロロメタン中の１、２．５、５％ ７Ｎ−メタノール性アンモニアの段階的勾配で溶出させるシリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーによって粗生成物を精製したことを除き、実施例１Ａの代わりに実施例８Ａを用いて実施例１Ｂにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ４４７（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １３．０２（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ）、７．４４−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、２．９２−３．０４（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｑ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，３Ｈ）。
（実施例９）
Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−５−イル−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
（実施例９Ａ）
この表題化合物は、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンの代わりに２，４−ジリクロロ−５−メチルピリミジンをおよび２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンの代わりに１Ｈ−インダゾール−５−アミンを用いて、実施例１Ａにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９Ｂ）
Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−５−イル−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
この表題化合物は、ジクロロメタン中の１、２．５、５％ ７Ｎ−メタノール性アンモニアの段階的勾配で溶出させるシリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーによって粗生成物を精製したことを除き、実施例１Ａの代わりに実施例９Ａを用いて実施例１Ｂにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ４２７（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．９５（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．５３（ｍ，４Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、２．９４−３．０４（ｍ，４Ｈ）、２．４５−２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｑ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｔ，３Ｈ）。
（実施例１０）
２−｛［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
（実施例１０Ａ）
この表題化合物は、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンの代わりに２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニトリルをおよび２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンの代わりに１Ｈ−インダゾール−５−アミンを用いて、実施例１Ａにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０Ｂ）
２−｛［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
この表題化合物は、ジクロロメタン中の１、２．５、５％ ７Ｎ−メタノール性アンモニアの段階的勾配で溶出させるシリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーによって粗生成物を精製したことを除き、実施例１Ａの代わりに実施例１０Ａを用いて実施例１Ｂにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ４３８（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １３．０５（ｓ，１Ｈ）、９．６６（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，２Ｈ）、６．５６（ｓ，２Ｈ）、２．９５−３．０４（ｍ，４Ｈ）、２．４４−２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｑ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，３Ｈ）。
（実施例１１）
Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−５−イル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
（実施例１１Ａ）
この表題化合物は、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンをおよび２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンの代わりに１Ｈ−インダゾール−５−アミンを用いて、実施例１Ａにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１Ｂ）
Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−５−イル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
この表題化合物は、ジクロロメタン中の２．５、５、１０％ ７Ｎ−メタノール性アンモニアの段階的勾配で溶出させるシリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーによって粗生成物を精製したことを除き、実施例１Ａの代わりに実施例１１Ａを用いて実施例１Ｂにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ４８１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １３．０８（ｓ，１Ｈ）、９．３７（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，２Ｈ）、６．４１（ｓ，２Ｈ）、２．８４−３．０３（ｍ，４Ｈ）、２．４１−２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｑ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，３Ｈ）。
（実施例１２）
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−５−イルピリミジン−２，４−ジアミン
（実施例１２Ａ）
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（１．７１１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（１．４１０ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．４８ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で一晩攪拌した。この混合物を冷却し、濃縮し、残留物を水（６０ｍＬ）と混合し、ｐＨ１２に調整し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この粗生成物を、シリカゲルカラムを用いて、ＮＨ３で飽和させたＣＨ２Ｃｌ２中の７．５％メタノールで溶出させることによって精製して、２．７６ｇの黄色油を得た。この油は、放置すると固体になった。（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ２８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２Ｂ）
実施例１２Ａ（２．７ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）、鉄（２．７０ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．５１７ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）と混合した。この混合物を２時間還流させ、ナイロン膜によって濾過した。濾液を濃縮して大部分のエタノールを除去した。この水溶液をｐＨ１３−１４に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機溶液を脱水させ（ＭｇＳＯ４）濾過し、濃縮して、褐色固体を得た。（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ２５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２Ｃ）
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−５−イルピリミジン−２，４−ジアミン
シンチレーションバイアルに実施例７Ａ（２４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および実施例１２Ｂ（２２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１０ｍＬ）およびジオキサン中の４Ｎ塩化水素（１９０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を投入した。この混合物を１１５℃で６時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶かした。この混合物をｐＨ約１３に調整し（濃ＮａＯＨ水溶液）、酢酸エチルで抽出した。この粗生成物を、水とアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ緩衝剤として伴う）の勾配を用いるＣ１８逆相カラムでのＨＰＬＣで精製した。表題化合物をＴＦＡ塩として白まがいの固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５３７．２、５３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．８１（ｂｓ，１Ｈ）、９．７５（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｂｓ，１Ｈ）、３．８２−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．３５−３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｓ，６Ｈ）、２．７１−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．０７−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．６１（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１３）
５−ブロモ−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−５−イル−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例１２Ｂの代わりに実施例４７Ｂを用いて、実施例１２Ｃの手順に従って表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５９４．２、５９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １３．０２（ｂｓ，１Ｈ）、９．５８（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｂｓ，１Ｈ）、３．８５−３．７９（ｍ，６Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６３−３．１８（ｍ，４Ｈ）、３．１７−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７５−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．０７−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．６０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１４）
Ｎ４−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
（実施例１４Ａ）
この表題化合物は、２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンの代わりに５−アミノ−インドール［ｄ］チアゾールを用いて、実施例１Ａの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ３４０．８、３４２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１４Ｂ）
Ｎ４−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
この表題化合物は、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アンモニア飽和メタノールで溶出させるシリカゲルカラムでの順相クロマトグラフィーによって粗生成物を精製したことを除き、実施例１Ａの代わりに実施例１４Ａを用いて実施例１Ｂの手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５１０．１、５１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．４１（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）、６．６７（ｄ，２Ｈ）、３．００−２．９８（ｍ，４Ｈ）、２．５０−２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｔ，２Ｈ）、１．０３（ｑ，３Ｈ）。
（実施例１５）
５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
（実施例１５Ａ）
この表題化合物は、２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンの代わりに２−メチル−４−アミノ−ベンゾ［ｄ］オキサゾールを用いて、実施例１Ａの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ３３８．８、３４０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１５Ｂ）
５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
この表題化合物は、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アンモニア飽和メタノールで溶出させるシリカゲルカラムでの順相クロマトグラフィーによって粗生成物を精製したことを除き、実施例１Ａの代わりに実施例１５Ａを用いて実施例１Ｂの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５０８．０、５１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｂｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ，３Ｈ）、６．７９（ｄ，２Ｈ）、３．０６−３．０４（ｍ，４Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．５０−２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｔ，２Ｈ）、１．０３（ｑ，３Ｈ）。
（実施例１６）
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
この表題化合物は、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アンモニア飽和メタノールで溶出させるシリカゲルカラムでの順相クロマトグラフィーによって粗生成物を精製したことを除き、実施例７Ａの代わりに実施例６Ａを用いて実施例１２Ｃの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５５１．１、５５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．３３（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．４７（ｄｄ，１Ｈ）、３．８２−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７０−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，６Ｈ）、２．１９−２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．４７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１７）
５−クロロ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
（実施例１７Ａ）
この表題化合物は、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンの代わりに２，４，５−トリクロロ−ピリミジンをおよび２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンの代わりに２−メチル−４−アミノ−ベンゾイミダゾールを用いて、実施例１Ａの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ２９４．１、２９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１７Ｂ）
５−クロロ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
この表題化合物は、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アンモニア飽和メタノールで溶出させるシリカゲルカラムでの順相クロマトグラフィーによって粗生成物を精製したことを除き、実施例７Ａの代わりに実施例１７Ａを用いて実施例１２Ｃの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５０７．２、５０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．３２（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．４９（ｄｄ，１Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７０−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，６Ｈ）、２．１９−２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．４７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１８）
５−クロロ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
（実施例１８Ａ）
この表題化合物は、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンの代わりに２，４，５−トリクロロ−ピリミジンをおよび２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンの代わりに１−メチル−５−アミノ−１Ｈ−インダゾールを用いて、実施例１Ａの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ２９１．８、２９３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１８Ｂ）
５−クロロ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
この表題化合物は、実施例２５Ａの代わりに実施例１８Ａを用いて、実施例２５Ｂの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．９７（ｓ，１Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．９２−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．３５−３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｓ，６Ｈ）、２．７３−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．０９−２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．６３（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１９）
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
（実施例１９Ａ）
この表題化合物は、２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンの代わりに１−メチル−５−アミノ−１Ｈ−インダゾールを用いて、実施例１Ａの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ３３７．８、３３９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１９Ｂ）
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例７Ａの代わりに実施例１９Ａを用いて、実施例１２Ｃの手順に従って表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５５１．１、５５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．７０（ｓ，１Ｈ）、９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．９２−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．３４−３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｓ，６Ｈ）、２．７０−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．０８−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．６３（ｍ，２Ｈ）。
（実施例２０）
５−ブロモ−Ｎ４−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン
（実施例２０Ａ）
この表題化合物は、２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンの代わりに５−アミノ−６−クロロ−インダゾールを用いて、実施例１Ａの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ３５７．７、３５９．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２０Ｂ）
５−ブロモ−Ｎ４−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例７Ａの代わりに実施例２０Ａを用いて、実施例１２Ｃの手順に従って表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５７１．０、５７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １３．３４（ｂｓ，１Ｈ）、９．６３（ｂｓ，２Ｈ）、８．７２（ｂｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、５．８４（ｂｓ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７８−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．３４−３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｓ，６Ｈ）、２．６４−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．０８−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．５８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例２１）
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
（実施例２１Ａ）
この表題化合物は、実施例１２Ａの代わりに６−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを用いて、実施例１２Ｂにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ １４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２１Ｂ）
この表題化合物は、２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンの代わりに実施例２１Ａを用いて、実施例１Ａにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ３３８、３４０（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ３３６、３３８（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２１Ｃ）
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
この表題化合物は、ジクロロメタン中の１．５、４、１０％ ７Ｎ−メタノール性アンモニアの段階的勾配で溶出させるシリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーによって粗生成物を精製したことを除き、実施例１Ａの代わりに実施例２１Ｂをおよび４−（４−エチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに実施例１２Ｂを用いて実施例１Ｂにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５５１、５５３（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ ５４９、５５１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．９６（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．０５−８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．６７−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｄ，２Ｈ）、２．４４−２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，６Ｈ）、２．０６−２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｓ，２Ｈ）、１．３３−１．５２（ｍ，２Ｈ）。
（実施例２２）
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
（実施例２２Ａ）
この表題化合物は、２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンの代わりに２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミンを用いて、実施例１Ａにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ３５５、３５７（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ ３５３、３５５（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２２Ｂ）
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
この表題化合物は、ジクロロメタン中の１．５、４、１０％ ７Ｎ−メタノール性アンモニアの段階的勾配で溶出させるシリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーによって粗生成物を精製したことを除き、実施例１Ａの代わりに実施例２２Ａをおよび４−（４−エチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに実施例１２Ｂを用いて実施例１Ｂにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５６８、５７０（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ５６６、５６８（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．１１−８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．５４−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．２７（ｄｄ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｄ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｔ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，６Ｈ）、２．１０−２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｄ，２Ｈ）、１．３７−１．５３（ｍ，２Ｈ）。
（実施例２３）
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［６−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
（実施例２３Ａ）
無水１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）中の６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５４３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、プロパン−２−チオール（３０８μＬ、３．３０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩攪拌し、水（３０ｍＬ）で失活させた。混合物をジクロロメタン抽出した。この有機溶液を濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムを用いて６０％酢酸エチルで溶出させることによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た。０．３９ｇ、収率５４％。ＭＳ：（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ ２３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、２５５．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例２３Ｂ）
この表題化合物は、実施例１２Ａの代わりに実施例２３Ａを用いて、１２Ｂの手順に従って調製した。（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ ２０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２３Ｃ）
この表題化合物は、２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンの代わりに実施例２３Ｂを用いて、実施例１Ａの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ３９５．８、３９７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２３Ｄ）
実施例２３Ｃ（１００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物に、３−クロロベンゾペルオキソ酸（１５５ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を５％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。この有機溶液を濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムを用いて４０％および６０％酢酸エチルで溶出させることによって精製して、表題化合物を得た。６３ｍｇ、収率５８％。（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４２７．９、４２９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２３Ｅ）
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［６−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
この表題化合物は、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アンモニア飽和メタノールで溶出させるシリカゲルカラムでの順相クロマトグラフィーによって粗製原料を精製したことを除き、実施例７Ａの代わりに実施例２３３Ｄを用いて実施例１２Ｃの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ６４３．２、６４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １３．５８（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１２−８．０８（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｂｓ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．７４−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，６Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｄ，６Ｈ）。
（実施例２４）
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［６−（イソプロピルチオ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
この表題化合物は、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アンモニア飽和メタノールで溶出させるシリカゲルカラムでの順相クロマトグラフィーによって粗生成物を精製したことを除き、実施例７Ａの代わりに実施例２３Ｃを用いて実施例１２Ｃの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ６１１．２、６１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １３．０５（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．７４−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．６９−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，６Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｄ，６Ｈ）。
（実施例２５）
５−クロロ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
（実施例２５Ａ）
この表題化合物は、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンの代わりに２，４，５−トリクロロピリミジンをおよび２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンの代わりに２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−アミンを用いて、実施例１Ａにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ２９３（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２５Ｂ）
５−クロロ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
５ｍＬマクロ波バイアルに、実施例２５Ａ（８５ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、実施例１２Ｂ、酢酸パラジウム（６．４７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８８ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２５．００ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（４ｍＬ）を投入した。バイアルをアルゴンでパージし、密封し、１５０℃で３０分間マイクロ波加熱した。反応混合物を冷却し、５０％ブライン（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、乾燥させて褐色ガラスにし、このガラスを、ジクロロメタン中の１、２．５、５、１０％ ７Ｎ−メタノール性アンモニアの段階的勾配で溶出させるシリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（７２．５ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ５０６（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５１−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、６．３２（ｄｄ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｄ，２Ｈ）、２．５７−２．６７（ｍ，５Ｈ）、２．２２−２．２６（ｍ，６Ｈ）、２．１０−２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｄ，２Ｈ）、１．４７（ｄｄ，２Ｈ）。
（実施例２６）
５−クロロ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［６−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
（実施例２６Ａ）
この表題化合物は、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンの代わりに２，４，５−トリクロロピリミジンをおよび２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンの代わりに実施例２３Ｂを用いて、実施例１Ａの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ３５３．８、３５５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６Ｂ）
この表題化合物は、実施例２３Ｃの代わりに実施例２６Ａを用いて、実施例２３Ｄの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ３８３．９、３８５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６Ｃ）
この表題化合物は、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アンモニア飽和メタノールで溶出させるシリカゲルカラムでの順相クロマトグラフィーによって粗生成物を精製したことを除き、実施例７Ａの代わりに実施例２６Ｂを用いて実施例１２Ｃの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５９９．２、６０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １３．５６（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．１２−８．０９（ｍ，４Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６９−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．４８−３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，６Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｄ，６Ｈ）。
（実施例２７）
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［６−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
（実施例２７Ａ）
１００ｍＬフラスコに、水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散物、０．１００ｇ、２．５００ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を投入した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．３６２ｇ、２．０００ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、この混合物を３０分間、窒素下で攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のヨードメタン（０．４９８ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。３０分間攪拌した後、氷浴を取り外した。反応物を周囲温度で約３時間攪拌し、ブライン（８０ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×６０ｍＬ）で抽出した。併せた有機分を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して褐色固体にし、この固体を、ヘキサン中の１０、２０、４０％酢酸エチルの段階的勾配で溶出させるシリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１６６ｍｇ、４２％。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ １９６（Ｍ＋Ｈ）＋、２１３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例２７Ｂ）
２０ｍＬバイアルに、実施例２７Ａ（５２０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）を投入した。このバイアルにナトリウムプロパン−２−チオラート（３７８ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをアルゴンでパージし、密封し、６０℃で一晩加熱した。この反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物をジクロロメタン（７５ｍＬ）と５０％ブライン（７５ｍＬ）とで分配した。水性層をジクロロメタン（２×７５ｍＬ）でさらに抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して油にし、この油を水で研和することにより表題化合物を得た。５８５ｍｇ、８７％。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２７Ｃ）
この表題化合物は、実施例１２Ａの代わりに実施例２７Ｂを用いて、実施例１２Ｂにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２７Ｄ）
この表題化合物は、２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンの代わりに実施例２７Ｃを用いて、実施例１Ａにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４１２、４１４（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ４１０、４１４（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２７Ｅ）
２０ｍＬバイアルに、実施例２７Ｄ（４１５ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を投入した。このバイアルに、３−クロロベンゾペルオキソ酸（７０％、６２０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルをアルゴンでパージし、密封し、周囲温度で１時間攪拌した。この反応混合物を過剰な１Ｍ炭酸ナトリウムで失活させ、その後、ブライン（７０ｍＬ）およびジクロロメタン（７０ｍＬ）で希釈した。水性層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。併せた有機分を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中の０、１、２、５％酢酸エチルの段階的勾配で溶出させるシリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。３６２ｍｇ、８１％。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ４４２、４４４（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２７Ｆ）
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［６−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例１Ａの代わりに実施例２７Ｅをおよび４−（４−エチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに実施例１２Ｂを用いて、実施例１Ｂにおいて説明したように表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ６５７、６５９（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ６５５、６５７（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．１６−８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．２９（ｄｄ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、３．６３−３．７５（ｍ，５Ｈ）、３．３７−３．５１（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．１３−２．２５（ｍ，７Ｈ）、１．８５（ｄ，２Ｈ）、１．４１−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｄ，６Ｈ）。
（実施例２８）
５−ブロモ−Ｎ４−［６−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン
この表題化合物は、ジクロロメタン中の１．５、４、６％ ７Ｎ−メタノール性アンモニアの段階的勾配を用いるシリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーによって粗生成物を精製したことを除き、実施例１Ａの代わりに実施例２７Ｅをおよび４−（４−エチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに実施例４８Ｂを用いて実施例１Ｂにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ７１２、７１４（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ７１０、７１２（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．１６−８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．２８（ｄｄ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、３．６４−３．７５（ｍ，５Ｈ）、３．３６−３．５３（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，４Ｈ）、２．２４−２．３９（ｍ，５Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｓ，２Ｈ）、１．４０−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｄ，６Ｈ）。
（実施例２９）
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［６−（イソプロピルスルホニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
（実施例２９Ａ）
この表題化合物は、実施例２７Ａにおいて異性体生成物の１つとして得た。ＭＳ：ＤＣＩ ｍ／ｅ １９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２９Ｂ）
シンチレーションバイアルに、６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−２Ｈ−インダゾール（０．３７ｇ、１．８９６ｍｍｏｌ）、無水１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）およびナトリウムプロパン−２−チオラート（０．２６９ｇ、２．４６５ｍｍｏｌ）を投入した。この混合物を６０℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮乾固させ、残留物を水（２０ｍＬ）に溶かした。結果として生じた固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、黄色固体を得た（３９５ｍｇ、８３％）。ＭＳ：ＤＣＩ ｍ／ｅ ２５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２９Ｃ）
この表題化合物は、実施例１２Ａの代わりに実施例２９Ｂを用いて、実施例１２Ｂの手順に従って調製した。ＭＳ：ＤＣＩ ｍ／ｅ ２２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２９Ｄ）
この表題化合物は、２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンの代わりに実施例２９Ｃを用いて、実施例１Ａの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４１１．９、４１３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２９Ｅ）
この表題化合物は、実施例２３Ｃの代わりに実施例２９Ｄを用いて、実施例２３Ｄの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４４３．８、４４５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２９Ｆ）
この表題化合物は、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アンモニア飽和メタノールで溶出させるシリカゲルカラムでの順相クロマトグラフィーによって粗生成物を精製したことを除き、実施例７Ａの代わりに実施例２９Ｅを用いて実施例１２Ｃの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ６２８．９、６３０．９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１７（１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６９−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，６Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｄ，６Ｈ）。
（実施例３０）
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［６−（エチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
（実施例３０Ａ）
この表題化合物は、６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−２Ｈ−インダゾールの代わりに５−ニトロ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾールをおよびプロパン−２−チオラートの代わりにナトリウムエタンチオラートを用いて、実施例２９Ｂの手順に従って調製した。ＭＳ ＤＣＩ ｍ／ｅ ２２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、２４１．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例３０Ｂ）
この表題化合物は、実施例１２Ａの代わりに実施例３０Ａを用いて、実施例１２Ｂの手順に従って調製した。ＭＳ：ＤＣＩ ｍ／ｅ １９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３０Ｃ）
この表題化合物は、２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンの代わりに実施例３０Ｂを用いて、実施例１Ａの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ３８１．８、３８３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３０Ｄ）
この表題化合物は、実施例２３Ｃの代わりに実施例３０Ｃを用いて、実施例２３Ｄの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４１５．８、４１７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３０Ｅ）
この表題化合物は、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アンモニア飽和メタノールで溶出させるシリカゲルカラムでの順相クロマトグラフィーによって粗生成物を精製したことを除き、実施例７Ａの代わりに実施例３０Ｄを用いて実施例１２Ｃの手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ６２８．９、６３０．９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １３．５８（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６６−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．３１−３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，６Ｈ）、２．１６（ｑ，２Ｈ）、１．８５−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｔ，３Ｈ）。
（実施例３１）
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−Ｎ４−［６−（エチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｂｉｏｔａｇｅ耐圧びんに、実施例３０Ｄ（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、実施例３６Ｂ（９７ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（６ｍＬ）およびジオキサン中の４Ｎ塩化水素（１２０μＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）を投入した。安全シールドの背後にある加熱ブロックを用いてこの暗色均質溶液を１２５℃で一晩（約１６時間）攪拌した。混合物を冷却し、濃縮した。残留物を、ＤＭＳＯ−メタノール（５０／５０）に再び溶解し、水−アセトニトリル（緩衝剤として０．１％ＴＦＡを伴う）の勾配を用いて逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を白まがいの固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５９９．１、６０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．６３（ｓ，１Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，２Ｈ）、３．５６−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｑ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，６Ｈ）、２．６９−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．０８−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｔ，３Ｈ）。
（実施例３２）
５−ブロモ−Ｎ４−［６−（エチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例２９Ｅの代わりに実施例３０Ｄをおよび実施例３６Ｂの代わりに２−メトキシ−４−モルホリノアニリンを用いて、実施例３１の手順に従って表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５８８．０、５９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．０３（ｂｓ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７７−３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．３４（ｑ，２Ｈ）、３．１２−３．０５（ｍ，４Ｈ）、１．０７（ｔ，３Ｈ）。
（実施例３３）
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［６−（エチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
（実施例３３Ａ）
この表題化合物は、ナトリウムプロパン−２−チオラートの代わりにナトリウムエタンチオラートを用いて、実施例２７Ｂにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋、２５５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例３３Ｂ）
この表題化合物は、実施例１２Ａの代わりに実施例３３Ａを用いて、実施例１２Ｂにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３３Ｃ）
この表題化合物は、２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンの代わりに実施例３３Ｂを用いて、実施例１Ａにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ３９８、４００（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ３９６、３９８（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例３３Ｄ）
この表題化合物は、実施例２７Ｄの代わりに実施例３３Ｃを用いて、実施例２７Ｅにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４３０、４３２（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ４２８、４３０（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例３３Ｅ）
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［６−（エチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２０ｍＬマイクロ波バイアルに実施例３３Ｄ（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、実施例１２Ｂ（８７ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（８ｍＬ）を投入した。このバイアルに塩化水素（ジオキサン中４Ｎ、０．２３２ｍＬ、０．９２９ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルをアルゴンでパージし、密封し、１２５℃で２４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濃縮し、残留物を、アセトニトリルと水中０．１％トリフルオロ酢酸の勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た １１２ｍｇ、６４％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ６４３、６４５（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ６４１、６４３（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．５５（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｄ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．２５−３．４１（ｍ，３Ｈ）、２．８０（ｄ，６Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，２Ｈ）、１．５９−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．０７−１．１３（ｍ，３Ｈ）。
（実施例３４）
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［１−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
（実施例３４Ａ）
この表題化合物は、ナトリウムプロパン−２−チオラートの代わりにナトリウムメタンチオラートを用いて、実施例２７Ｂにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋、２４１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例３４Ｂ）
この表題化合物は、実施例１２Ａの代わりに実施例３４Ａを用いて、実施例１２Ｂにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ １９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３４Ｃ）
この表題化合物は、２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンの代わりに実施例３４Ｂを用いて、実施例１Ａにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ３９８、４００（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ３９６、３９８（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例３４Ｄ）
この表題化合物は、実施例２７Ｄの代わりに実施例３４Ｃを用いて、実施例２７Ｅにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４１６、４１８（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ４１４、４１６（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例３４Ｅ）
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［１−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例３３Ｄの代わりに実施例３４Ｄを用いて、実施例３３Ｅにおいて説明したように表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ６２９、６３１（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ６２７、６２９（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．５０（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、６．１２（ｄ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，３Ｈ）、３．７６−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．２９−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｄ，６Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ）、２．０６（ｄ，２Ｈ）、１．５７−１．７５（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３５）
５−｛［５−ブロモ−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
（実施例３５Ａ）
この表題化合物は、６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに６−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを用いて、実施例２７Ａにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋、２２９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例３５Ｂ）
２０ｍＬマイクロ波バイアルに、ビニルボロン酸ジブチル（４４１ｍｇ、２．３９６ｍｍｏｌ）、実施例３５Ａ（３３８ｍｇ、１．５９７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（７２８ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（１８５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を投入した。アルゴン下で１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）およびメタノール（５．００ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、１５５℃で２５分間、マイクロ波加熱した。この反応混合物を冷却し、ジクロロメタン中の１０％メタノール（１００ｍＬ）と５０％ブライン（１００ｍＬ）とで分配した。水性層をジクロロメタンでさらに抽出した。併せた有機分を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中の５、１５、３０、６０％酢酸エチルの段階的勾配で溶出させるシリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。２７６ｍｇ、８５％。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ ２０４（Ｍ＋Ｈ）＋、２２１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例３５Ｃ）
２５０ｍＬフラスコに、実施例３５Ｂ（９２５ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）およびアセトン（１００ｍＬ）を投入した。得られた溶液に重炭酸ナトリウム（２８７ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）および過マンガン酸カリウム（２８７８ｍｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１８時間攪拌した。１Ｍ−ＨＣｌ（約１２５ｍＬ）を添加し、攪拌を５時間、室温で継続した。混合物をブライン（１５０ｍＬ）で希釈し、エーテル（４×１５０ｍＬ）で抽出した。併せたエーテル層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し。残留物を１Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）中で攪拌し、ブライン（１００ｍＬ）で希釈し、５０％酢酸エチル／エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。水性層を２Ｍ塩酸（１００ｍＬ）で酸性化し、ジクロロメタン中の１０％メタノール（６×１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機分を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（８２１ｍｇ、８２％）。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ ２３９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例３５Ｄ）
１００ｍＬフラスコに、実施例３５Ｃ（８１６ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を投入した。このフラスコを氷浴で冷却し、二塩化オキサリル（０．６１２ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。氷浴を取り外し、混合物を２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のメタンアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、６．４６ｍＬ、１２．９１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に一滴ずつ添加した。この反応混合物を一晩、窒素下で攪拌し、この間に周囲温度に温まった。反応混合物を濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中の１、２．５、５、１０％メタノールの段階的勾配で溶出させるシリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（３８８ｍｇ、４５％）。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ ２３５（Ｍ＋Ｈ）＋、２５２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例３５Ｅ）
この表題化合物は、実施例１２Ａの代わりに実施例３５Ｄを用いて、実施例１２Ｂにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３５Ｆ）
この表題化合物は、２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンの代わりに実施例３５Ｅを用いて、実施例１Ａにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ３９５、３９７（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ３９３、３９５（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例３５Ｇ）
実施例３３Ｄの代わりに実施例３５Ｆを用いて、実施例３３Ｅにおいて説明したように表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ６０８、６１０（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ６０６、６０８（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １１．３２（ｓ，１Ｈ）、９．５９（ｓ，１Ｈ）、８．８５−８．９４（ｍ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．１８−８．２４（ｍ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．８７−３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．７８（ｍ，３Ｈ）、３．２７−３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｄ，３Ｈ）、２．８１（ｄ，６Ｈ）、２．６９−２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｓ，２Ｈ）、１．６３−１．７９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３６）
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−Ｎ４−［６−（エチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
（実施例３６Ａ）
１００ｍＬフラスコに、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．１２２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（２．８２ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．５８ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を投入した。この混合物を１００℃で、窒素下で２２時間、加熱した。冷却したら、混合物を攪拌冷水（１０００ｍＬ）に注入し、得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た（４．２４ｇ、８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ２４８（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例３６Ｂ）
この表題化合物は、実施例１２Ａの代わりに実施例３６Ａを用いて、実施例１２Ｂにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３６Ｃ）
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−Ｎ４−［６−（エチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例１２Ｂの代わりに実施例３６Ｂを用いて、実施例３３Ｅにおけるように表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ６１３、６１５（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ６１１、６１３（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２４−８．２７（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｄ，２Ｈ）、３．２１−３．３９（ｍ，３Ｈ）、２．７９（ｄ，６Ｈ）、２．６１（ｔ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，２Ｈ）、１．５７−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．０９（ｔ，３Ｈ）。
（実施例３７）
５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−Ｎ４−［１−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例３３Ｄの代わりに実施例３４Ｄを用いおよび実施例１２Ｂの代わりに実施例３６Ｂを用いて、実施例３３Ｅにおいて説明したように表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５９９、６０１（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ５９７、５９９（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｄ，２Ｈ）、３．２７−３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｄ，６Ｈ）、２．６１（ｔ，２Ｈ）、２．０５（ｄ，２Ｈ）、１．５８−１．７５（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３８）
５−｛［５−ブロモ−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
実施例３３Ｄの代わりに実施例３５Ｆを用いおよび実施例１２Ｂの代わりに実施例３６Ｂを用いて、実施例３３Ｅにおいて説明したように表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５７８、５８０（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ５７６、５７８（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．９３（ｓ，１Ｈ）、９．４１（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｄ，２Ｈ）、３．２４−３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｄ，３Ｈ）、２．８０（ｄ，６Ｈ）、２．６５−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｄ，２Ｈ）、１．６３−１．８０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３９）
５−ブロモ−Ｎ４−［６−（エチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
この表題化合物は、実施例１２Ｂの代わりに２−メトキシ−４−モルホリノアニリンを用いて、実施例３３Ｅにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ６０２、６０４（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ６００、６０２（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，３Ｈ）、３．６９−３．７９（ｍ，７Ｈ）、３．３６（ｑ，２Ｈ）、３．０１−３．１１（ｍ，４Ｈ）、１．１０（ｔ，３Ｈ）。
（実施例４０）
５−ブロモ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ４−［１−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
この表題化合物は、実施例３３Ｄの代わりに実施例３４Ｄをおよび実施例１２Ｂの代わりに２−メトキシ−４−モルホリノアニリンを用いて、実施例３３Ｅにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５８８、５９０（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ５８６、５８８（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．０９（ｓ，１Ｈ）、４．１５−４．２２（ｍ，３Ｈ）、３．６８−３．８０（ｍ，７Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．０１−３．１１（ｍ，４Ｈ）。
（実施例４１）
５−（｛５−ブロモ−２−［（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
この表題化合物は、実施例３３Ｄの代わりに実施例３５Ｆをおよび実施例１２Ｂの代わりに２−メトキシ−４−モルホリノアニリンを用いて、実施例３３Ｅにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５８８、５９０（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ５８６、５８８（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １１．６０（ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．８７−８．９８（ｍ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．７３−３．８２（ｍ，７Ｈ）、３．１６−３．２３（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｄ，３Ｈ）。
（実施例４２）
５−ブロモ−Ｎ４−［６−（エチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−Ｎ２−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
（実施例４２Ａ）
この表題化合物は、１−フルオロ−４−ニトロベンゼンの代わりに４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼンをおよびＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンの代わりに１−イソプロピルピペラジンを用いて、実施例３６Ａにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４２Ｂ）
この表題化合物は、実施例１２Ａの代わりに実施例４２Ａを用いて、実施例１２Ｂにおいて説明したように調製した。ＭＳ（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４２Ｃ）
５−ブロモ−Ｎ４−［６−（エチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−Ｎ２−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例１２Ｂの代わりに実施例４２Ｂを用いて、実施例３３Ｅにおいて説明したように表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ６４３、６４５（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ６４１、６４３（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３３−８．４１（ｍ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｄ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．５７−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｄ，２Ｈ）、３．３６（ｑ，２Ｈ）、３．０７−３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，６Ｈ）、１．０７−１．１４（ｍ，３Ｈ）。
（実施例４３）
５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ４−［１−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例３３Ｄの代わりに実施例３４Ｄを用いおよび実施例１２Ｂの代わりに実施例４２Ｂを用いて、実施例３３Ｅにおいて説明したように表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ６２９、６３１（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ６２７、６２９（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３５（ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．３８−８．４２（ｍ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２３−８．２７（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｄ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．５６−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｄ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．０５−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，６Ｈ）。
（実施例４４）
５−［（５−ブロモ−２−｛［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
実施例３３Ｄの代わりに実施例３５Ｆを用いおよび実施例１２Ｂの代わりに実施例４２Ｂを用いて、実施例３３Ｅにおいて説明したように表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ６０８、６１０（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ６０６、６０８（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １１．２４（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｑ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｄ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６０−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，２Ｈ）、３．１７（ｄ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，２Ｈ）、２．８６（ｄ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，６Ｈ）。
（実施例４５）
５−ブロモ−Ｎ２−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−Ｎ４−［６−（エチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
この表題化合物は、実施例１２Ｂの代わりに４−（４−アミノフェニル）−チオモルホリンジオキシドを用いて、実施例３３において説明したように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ６２０、６２２（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ６１８、６２０（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３５（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，２Ｈ）、６．６５（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，３Ｈ）、３．５８−３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．３４（ｑ，２Ｈ）、３．０５−３．１１（ｍ，４Ｈ）、１．０８（ｔ，３Ｈ）。
（実施例４６）
５−ブロモ−Ｎ４−［６−（エチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例１２Ｂの代わりに実施例４７Ｂを用いて、実施例３３Ｅにおいて説明したように表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ６９８、７００（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ６９６、６９８（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，５Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｑ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，５Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．６５−２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，２Ｈ）、１．５４−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｔ，３Ｈ）。
（実施例４７）
５−ブロモ−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−Ｎ４−（２−フェニルキノリン−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
（実施例４７Ａ）
１−（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−メチルピペラジン
５ｍＬマイクロ波管に、アセトニトリル（１２．４３ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（．６８３ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン（０．８８８ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５５９ｍＬ、１１．１８ｍｍｏｌ）を入れて、黄色溶液を得た。溶液をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応装置において１３０℃で３０分間加熱した。溶媒を除去し、残留物をハウスバキューム下に置いた。黄色残留物を、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ Ｓｏｌｏを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより１００％ジクロロメタンから１：１ ジクロロメタン／メタノールの勾配を用いて精製して、黄色固体を得た。（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ３３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４７Ｂ）
２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン
５０ｍＬ耐圧びんに、実施例４７Ａ（０．２４７６ｇ、１．０３９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）、水素（３０ｐｓｉ）および５％Ｐｄ−Ｃ、湿潤（０．０５０ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を３時間、室温で攪拌し、その後、ＨＰＬＣが出発原料の存在を示さないことを確認した。混合物をナイロン膜によって濾過し、濃縮して、紫色固体を得た。（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ３０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４７Ｃ）
Ｎ−（ジフェニルメチレン）−２−フェニルキノリン−６−アミン
２０ｍＬマイクロ波管にジオキサン（６．０ｍＬ）中の、炭酸セシウム（０．４４０ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１８ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０６８ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を投入して、黄色懸濁液を得た。この混合物を１０分間攪拌し、その後、トリエチルアミン（０．０１６ｍＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をさらに１０分間攪拌し、その後、６−ブロモ−２−フェニルキノリン（１．１１６８ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（０．７９１ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）をジオキサン中の溶液（６．０ｍＬ）として添加した。混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機分を２×１００ｍＬの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲルで濃縮した。この反応物を、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ Ｓｏｌｏ、２０ｇカラム（３０分間、１０％酢酸エチル：ヘキサン）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色油を得た。（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ３８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４７Ｄ）
２−フェニルキノリン−６−アミン
２５０ｍＬ丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１２．２５ｍＬ）中の実施例４７Ｃ（１．２２５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を入れて、黄色溶液を得た。この混合物に塩酸（４．７８ｍＬ、９．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で２時間攪拌した。この混合物に飽和重炭酸ナトリウムを添加した。層を分離して、有機画分を取っておいた。有機分をブラインで洗浄し硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲルで濃縮した。この反応混合物を、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ Ｓｏｌｏ、２０ｇカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（１０分間、１０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出させ、その後、３０分にわたって３０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出させて）、薄黄色固体を得た。（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ ２２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４７Ｅ）
Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−２−フェニルキノリン−６−アミン
４ｍＬバイアルに、２−プロパノール（４．６１ｍＬ）中の実施例４７Ｄ（０．１８３ｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（０．２１ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１４５ｍＬ、０．８２９ｍｍｏｌ））を投入して、黄色懸濁液を得た。この反応混合物を２５℃で２０時間攪拌した。混合物をＬＣＭＳによって確認し、出発原料が存在した。温度を１時間、４５℃に上昇させた。この溶液を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、有機分を水で洗浄した。有機分を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧により除去して、黄褐色固体を得た。（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４１２．８（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ４１０．９（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例４７Ｆ）
５−ブロモ−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−Ｎ４−（２−フェニルキノリン−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
２０ｍＬバイアルに、実施例４７Ｅ（０．３１２ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）と実施例４７Ｂ（０．２５４ｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）とイソプロピルアルコール（３．０３ｍＬ）中の塩酸（０．２２７ｍＬ、０．９０９ｍｍｏｌ）とを投入して、紫色懸濁液を得た。ホットプレートを用いてこの混合物を４５℃で一晩加熱した。温度を８５℃に上昇させ、さらに６日間加熱し、その後、冷却した。暗色残留物をシリカゲルに吸着させ、２０ｇシリカゲルカラムに移した。１００％ジクロロメタンから１：１ ジクロロメタン／メタノールの勾配で溶出させるＡｒｇｏｎａｕｔ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ Ｓｏｌｏを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって表題化合物を精製した。残留物を、０．１％水酸化アンモニウムを使用するＨＰＬＣによってさらに精製して、白色固体を得た。（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ６８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ６７７．２（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．２０−８．３４（ｍ，３Ｈ）、８．１１−８．２０（ｍ，２Ｈ）、７．９９−８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，２Ｈ）、７．４５−７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｄ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．１８−２．３５（ｍ，５Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｄｄ，２Ｈ）、１．３５−１．５４（ｍ，２Ｈ）。
（実施例４８）
５−ブロモ−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−Ｎ４−（２−フェニルキノリン−７−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
この表題化合物は、実施例４７Ｃにおいて６−ブロモ−２−フェニルキノリンの代わりに７−ブロモ−２−フェニルキノリンを用いて、実施例４７Ｃ−４７Ｆにおいて説明したように調製した。（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ６８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ６７８．５（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｍ ８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，３Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）、７．７６−７．９２（ｍ，３Ｈ）、７．４７−７．６２（ｍ，４Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、６．１５（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｄ，２Ｈ）、２．２０−２．４６（ｍ，１０Ｈ）、２．１３（ｓ，４Ｈ）、１．６２（ｄ，２Ｈ）、１．２０−１．３８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例４９）
５−ブロモ−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−Ｎ４−キノリン−６−イルピリミジン−２，４−ジアミン
この表題化合物は、実施例４７Ｃにおいて６−ブロモ−２−フェニルキノリンの代わりにキノリン−６−アミンを用いて、実施例４７Ｃ−４７Ｆにおいて説明したように調製した。（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ６０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ６０１．３（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７６（ｄｄ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．８２−８．０５（ｍ，４Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．３３（ｄｄ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｄ，２Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ）、２．２４−２．４０（ｍ，５Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｄ，２Ｈ）、１．４１−１．６２（ｍ，２Ｈ）。
（実施例５０）
５−ブロモ−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−Ｎ４−キノリン−７−イルピリミジン−２，４−ジアミン
この表題化合物は、実施例４７Ｃにおいて６−ブロモ−２−フェニルキノリンの代わりにキノリン−７−アミンを用いて、実施例４７Ｃ−４７Ｆにおいて説明したように調製した。（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ６０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ６０３．２（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８４（ｄｄ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．２０−８．３２（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．８１−７．９８（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、６．２９（ｄｄ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．５９−３．６９（ｍ，３Ｈ）、２．６１（ｔ，２Ｈ）、２．１７−２．４８（ｍ，８Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｄ，２Ｈ）、１．４６（ｄｄｄ，２Ｈ）。
（実施例５１）
５−ブロモ−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−４−（キノリン−７−イルオキシ）ピリミジン−２−アミン
（実施例５１Ａ）
７−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）キノリン
４ｍＬバイアルに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３．７８ｍＬ）中のキノリン−７−オール（０．２００ｇ、１．３７８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．０６６ｇ、１．６５３ｍｍｏｌ）を投入して、褐色溶液を得た。この反応物を室温で３０分間攪拌し、その後、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（０．１７６ｍＬ、１．３７８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。９：１ ジクロロメタン／メタノールで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、黄褐色残留物を得た。（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ３３７．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５１Ｂ）
実施例４７Ｅの代わりに実施例５２Ａを用いて、実施例４７Ｆにおいて説明したように表題化合物を調製し、０．１％水酸化アンモニウムの代わりに０．１５％トリフルオロ酢酸を使用するＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として白色固体を得た。（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ６０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ ６０２．１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９７（ｄｄ，１Ｈ）、８．５０（ｄｄ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．５４−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．４１−３．６６（ｍ，４Ｈ）、２．８９（ｓ，５Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，５Ｈ）、１．８７−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．４４−１．６４（ｍ，２Ｈ）．
上記の発明を実施するための形態および付随する実施例が単に説明的なものであり、特許請求の範囲に対する制限とみなすべきでなく、本発明が添付の請求項およびこれらの均等物によってのみ定義されることは理解される。開示する実施形態に対する様々な変更および変形が当業者には明らかであろう。限定ではないが本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、処方および／または方法に関するものを含む、このような変更および変形を、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、行うことができる。

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2012528177
     またはこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはこれらの組み合わせ
    （式中：
    ｍは、０、１、２、３または４であり；
    Ｌ１は、ＮＨまたはＯであり；
    存在する場合、Ｒ１のそれぞれの存在は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲＺ１、−ＯＣ（Ｏ）ＲＺ２、−ＳＲＺ１、−Ｓ（Ｏ）ＲＺ２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）ＲＺ２、−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ２、−Ｎ（ＲＺ３）Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２、−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−Ｎ（ＲＺ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−Ｃ（Ｏ）ＲＺ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＲＺ１、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）ＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＳＲＺ１、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）ＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）ＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＲＺ１、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ１、または−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）であり；
    Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｇ２、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｇ３、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＲ６、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＳＲ６、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）から成る群より独立して選択される１、２、３または４個の置換基で場合により置換されている複素環であり；
    Ｒ３は、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはキノリニルであり；これらのそれぞれは、独立して、非置換であり、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、Ｇ３、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｇ３、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲＺ１、−Ｓ（Ｏ）ＲＺ２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）およびハロアルキルから成る群より独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており；但し、Ｒ３がキノリニルであるときには、Ｒ２は、１、２、３または４個の置換基（これらの置換基のうちの１つは、Ｇ２である。）で置換されていることを条件とし、
    Ｒ４は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンまたは−ＣＮであり；
    Ｒ５は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンまたは−ＣＮであり；
    Ｒ６およびＲ９のそれぞれの存在は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＨ、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｇ３または−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｇ３であり；
    Ｒ７のそれぞれの存在は、独立して、アルキル、ハロアルキル、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＨ、Ｇ３または−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｇ３であり；
    Ｒ８のそれぞれの存在は、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
    Ｇ２は、１、２、３、４または５個のＲ１０基で場合により置換されている複素環であり；
    Ｇ３のそれぞれの存在は、独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、これらのそれぞれは、独立して、非置換でありまたは１、２、３、４もしくは５個のＲ１０基で置換されており；
    Ｒ１０のそれぞれの存在は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲＺ１、−ＯＣ（Ｏ）ＲＺ２、−ＳＲＺ１、−Ｓ（Ｏ）ＲＺ２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）ＲＺ２、−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ２、−Ｎ（ＲＺ３）Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２、−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−Ｎ（ＲＺ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−Ｃ（Ｏ）ＲＺ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＲＺ１、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）ＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−ＳＲＺ１、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）ＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）ＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｎ（ＲＺ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＲＺ１、−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ１または−（Ｃ１−６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺ３）（ＲＺ４）であり；
    ＲＺ１、ＲＺ３およびＲＺ４のそれぞれの存在は、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；ならびに
    ＲＺ２のそれぞれの存在は、独立して、アルキルまたはハロアルキルである。）。
  2. ｍが、１であり、およびＲ１が、ＯＲＺ１である式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  3. Ｌ１が、ＮＨであり；および
    Ｒ３が、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリル（これらのそれぞれが、場合により置換されている。）である、
    式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  4. Ｌ１が、ＮＨであり；
    Ｒ３が、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリル（これらのそれぞれが、場合により置換されている。）であり；
    Ｒ５が、水素であり；
    ｍが、１であり；および
    Ｒ１が、ＯＲＺ１である、
    式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  5. Ｌ１が、ＮＨであり；
    Ｒ３が、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリル（これらのそれぞれが、場合により置換されている。）であり；
    Ｒ５が、水素であり；および
    Ｒ２が、場合により置換されている単環式複素環である、
    式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  6. Ｒ２が、アルキル、ハロアルキル、Ｇ２およびＮ（Ｒ８）（Ｒ９）から成る群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されている、
    式（Ｉ）を有する請求項５に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  7. Ｒ２が、１個のＧ２基で置換されている、
    式（Ｉ）を有する請求項５に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  8. Ｌ１が、ＮＨであり；
    ｍが、０または１であり；
    Ｒ１が、ＯＲＺ１であり、
    Ｒ２が、１個のＧ２基で置換されている単環式複素環であり；
    Ｇ２が、場合により置換されている単環式複素環であり；および
    Ｒ３が、アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２から成る群より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているインダゾリルである、
    式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  9. Ｌ１が、ＮＨであり；
    Ｒ３が、場合により置換されているキノリニルであり；および
    Ｒ２が、１、２または３個の置換基で置換されている単環式複素環であり、前記置換基のうちの１個がＧ２であり、ならびに他のものがアルキルおよびハロアルキルから成る群より独立して選択される、
    式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  10. Ｌ１が、ＮＨであり；
    Ｒ３が、場合により置換されているキノリニルであり；および
    Ｒ２が、１個のＧ２基で置換されている単環式複素環である、
    式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  11. Ｌ１が、Ｏであり；
    Ｒ３が、場合により置換されているキノリニルであり；および
    Ｒ２が、１、２または３個の置換基で置換されている単環式複素環であり、前記置換基のうちの１個がＧ２であり、ならびに他のものがアルキルおよびハロアルキルから成る群より独立して選択される、
    式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  12. Ｌ１が、Ｏであり；
    Ｒ３が、場合により置換されているキノリニルであり；および
    Ｒ２が、１個のＧ２基で置換されている単環式複素環である、
    式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  13. 式（Ｉ−ｉ）
    Figure 2012528177
     （式中、ＲＺ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＬ１は、請求項１に記載のとおりである。）
    を有する請求項１に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  14. Ｒ３が、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリル（これらのそれぞれが、場合により置換されている。）である、
    式（Ｉ−ｉ）を有する請求項１３に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  15. Ｌ１が、ＮＨであり；および
    Ｒ３が、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリル（これらのそれぞれが、場合により置換されている。）である、
    式（Ｉ−ｉ）を有する請求項１３に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  16. Ｌ１が、ＮＨであり；
    Ｒ３が、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリル（これらのそれぞれが、場合により置換されている。）であり；
    Ｒ５が、水素である、
    式（Ｉ−ｉ）を有する請求項１３に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  17. Ｌ１が、ＮＨであり；
    Ｒ３が、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリル（これらのそれぞれが、場合により置換されている。）であり；
    Ｒ５が、水素であり；および
    Ｒ２が、場合により置換されている単環式複素環である、
    式（Ｉ−ｉ）を有する請求項１３に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  18. Ｒ２が、アルキル、ハロアルキル、Ｇ２およびＮ（Ｒ８）（Ｒ９）から成る群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されている、
    式（Ｉ−ｉ）を有する請求項１７に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  19. Ｒ２が、１個のＧ２基で置換されている、
    式（Ｉ−ｉ）を有する請求項１７に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  20. Ｌ１が、ＮＨであり；
    Ｒ２が、１個のＧ２基で置換されている単環式複素環であり；
    Ｇ２が、場合により置換されている単環式複素環であり；ならびに
    Ｒ３が、アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２から成る群より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているインダゾリルである、
    式（Ｉ−ｉ）を有する請求項１３に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  21. ５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
    Ｎ４−（２−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−［２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
    Ｎ４−（１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
    Ｎ４−（１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−５−イルピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−クロロ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−５−イルピリミジン−２，４−ジアミン；
    Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−５−イル−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン；
    ２−｛［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
    Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−５−イル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−５−イルピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−１Ｈ−インダゾール−５−イル−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
    Ｎ４−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ４−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−クロロ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−クロロ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［６−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［６−（イソプロピルチオ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−クロロ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−クロロ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［６−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［６−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−［６−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［６−（イソプロピルスルホニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［６−（エチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−Ｎ４−［６−（エチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−［６−（エチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［６−（エチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［１−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−｛［５−ブロモ−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−Ｎ４−［６−（エチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ２−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−Ｎ４−［１−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−｛［５−ブロモ−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−Ｎ４−［６−（エチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ４−［１−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−（｛５−ブロモ−２−［（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−Ｎ４−［６−（エチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−Ｎ２−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ２−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ４−［１−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−［（５−ブロモ−２−｛［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−Ｎ２−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−Ｎ４−［６−（エチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−［６−（エチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−Ｎ４−（２−フェニルキノリン−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−Ｎ４−（２−フェニルキノリン−７−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−Ｎ４−キノリン−６−イルピリミジン−２，４−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ２−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−Ｎ４−キノリン−７−イルピリミジン−２，４−ジアミン；および
    ５−ブロモ−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−４−（キノリン−７−イルオキシ）ピリミジン−２−アミン
    から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  22. 請求項１に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と１つ以上の医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  23. 哺乳動物において癌を治療するための方法であって、請求項１に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法。
  24. 哺乳動物において腫瘍容積を減少させるための方法であって、請求項１に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法。
  25. 癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌または甲状腺癌である、請求項２３に記載の方法。
  26. 哺乳動物において癌を治療するための方法であって、請求項１に記載の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を放射線療法と併用で該哺乳動物に投与することを含む方法。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2558434T3 (es) 2008-11-07 2016-02-04 Amgen Research (Munich) Gmbh Tratamiento de leucemia linfoblástica aguda
EP2918604B1 (en) * 2008-11-07 2017-12-20 Amgen Research (Munich) GmbH Treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia
EP2916841A1 (en) * 2012-11-07 2015-09-16 Novartis AG Combination therapy
TW201534597A (zh) * 2013-06-20 2015-09-16 Ab Science 作為選擇性蛋白質激酶抑制劑之苯并咪唑衍生物
CN105622520A (zh) * 2014-08-25 2016-06-01 上海博悦生物科技有限公司 一种治疗非小细胞肺癌药物色瑞替尼(Ceritinib)的新中间体及其制备方法
CN104803925B (zh) * 2015-04-16 2018-01-12 温州医科大学 一类以fgfr为靶点的2，4，5‑三取代嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CZ2015613A3 (cs) 2015-09-09 2017-03-22 Zentiva, K.S. Způsob přípravy Ceritinibu
WO2018019204A1 (zh) * 2016-07-26 2018-02-01 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物
CN109516977B (zh) * 2019-01-23 2020-01-10 长治学院 一种苯胺嘧啶/喹啉杂合物、制备方法及医药用途
CN111004221B (zh) * 2019-12-13 2021-02-02 长治学院 一种嘧啶/苯并咪唑杂合物、制备方法及医药用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001025220A1 (en) * 1999-10-07 2001-04-12 Amgen Inc. Triazine kinase inhibitors
WO2003018021A1 (en) * 2001-08-22 2003-03-06 Amgen Inc. 2,4-disubstituted pyrimidinyl derivatives for use as anticancer agents
WO2006021454A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Novartis Ag Pyrimidine derivatives
WO2006074057A2 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
WO2008073687A2 (en) * 2006-12-08 2008-06-19 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2009032668A2 (en) * 2007-08-28 2009-03-12 Irm Llc 2 -biphenylamino-4 -aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
EP1487824B1 (en) * 2002-03-01 2007-06-20 SmithKline Beecham Corporation Diamino-pyrimidines and their use as angiogenesis inhibitors
WO2006129100A1 (en) 2005-06-03 2006-12-07 Glaxo Group Limited Novel compounds

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001025220A1 (en) * 1999-10-07 2001-04-12 Amgen Inc. Triazine kinase inhibitors
WO2003018021A1 (en) * 2001-08-22 2003-03-06 Amgen Inc. 2,4-disubstituted pyrimidinyl derivatives for use as anticancer agents
WO2006021454A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Novartis Ag Pyrimidine derivatives
WO2006074057A2 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
WO2008073687A2 (en) * 2006-12-08 2008-06-19 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2009032668A2 (en) * 2007-08-28 2009-03-12 Irm Llc 2 -biphenylamino-4 -aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors

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