CZ2015613A3 - Způsob přípravy Ceritinibu - Google Patents
Způsob přípravy Ceritinibu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2015613A3 CZ2015613A3 CZ2015-613A CZ2015613A CZ2015613A3 CZ 2015613 A3 CZ2015613 A3 CZ 2015613A3 CZ 2015613 A CZ2015613 A CZ 2015613A CZ 2015613 A3 CZ2015613 A3 CZ 2015613A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- process according
- dichloro
- isopropylsulfonyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 23
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 title abstract description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 5
- BZPPEJDGWPFYAL-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylsulfanylaniline Chemical compound CC(C)SC1=CC=CC=C1N BZPPEJDGWPFYAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Cl)C(Cl)=N1 GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- -1 2-isopropoxy-5-methyl-4- (piperidin-4-yl) phenyl Chemical group 0.000 claims description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 3
- 101710178035 Chorismate synthase 2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101710152694 Cysteine synthase 2 Proteins 0.000 claims description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 claims description 2
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 2
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- DRGCXLJWMQGVJA-UHFFFAOYSA-N pyrimidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CN=CN=C1 DRGCXLJWMQGVJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 abstract description 12
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 abstract description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- WNCJOPLFICTLPT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-n-(5-methyl-4-piperidin-4-yl-2-propan-2-yloxyphenyl)-4-n-(2-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrimidine-2,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 WNCJOPLFICTLPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000599778 Homo sapiens Insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000988591 Homo sapiens Minor histocompatibility antigen H13 Proteins 0.000 description 3
- 102100029083 Minor histocompatibility antigen H13 Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006443 Buchwald-Hartwig cross coupling reaction Methods 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMLAMRMKROYXNZ-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylsulfonylaniline Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1N GMLAMRMKROYXNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPZOAVGMSDSWSW-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidin-2-amine Chemical group NC1=NC(Cl)=CC(Cl)=N1 JPZOAVGMSDSWSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 101150018873 IMP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010667 large scale reaction Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QCAWEPFNJXQPAN-UHFFFAOYSA-N methoxyfenozide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NN(C(=O)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)C(C)(C)C)=C1C QCAWEPFNJXQPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- MNUPHINLCXJKEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-amino-2-methyl-5-propan-2-yloxyphenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(N)C(OC(C)C)=CC(C2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1C MNUPHINLCXJKEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229940052129 zykadia Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobu přípravy Ceritinibu vzorce I a jeho solí, při kterém se v prvním kroku použije 2-isopropylthioanilin. Ten i za mírných podmínek poskytuje intermediát, který je dále oxidován na sulfon ve vysokém výtěžku. Sulfon se následně jednokrokovou reakcí převede až na Ceritinib vzorce I ve formě soli buď kysele katalyzovanou reakcí s intermediátem vzorce V, nebo v neutrálních podmínkách s jeho nechráněným analogem vzorce IX, který je ve formě in-situ generovaného monohydrochloridu. Produkt je z reakce snadno izolován jako krystalický Ceritinib vzorce I ve formě soli s kyselinou chlorovodíkovou.
Description
Způsob přípravy Ceritinibu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy 5-chloro-A-(2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)fenyI)-Ar/-(2-isopropylsulfonyl)fenyl)pyrimidin-2,4-diaminu vzorce I, známého pod generickým názvem Ceritinib, a jeho solí.
Ceritinib (CAS no. 1032900-25-6) patří do skupiny inhibitorů kinázy anaplastického lymfomu (ALK) a je určen k léčbě plicních onkologických onemocnění včetně nemalobuněčného karcinomu plic. Volná báze ceritinibu byla pod obchodním názvem Zykadia schválena Evropskou lékovou agenturou (EMA) pro léčbu dospělých pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (ALK) dříve léčeným krizotinibem.
Dosavadní stav techniky
Poprvé byl postup přípravy Ceritinibu publikován v patentové přihlášce W02008073687. Poslední tři kroky syntézy (zobrazeny ve schématu 1) zahrnují nukleofilní substituci chloru 2,4,5-trichloropyrimidinu vzorce III v poloze 4 poměrně málo reaktivním 2-(isopropylsulfonyl)anilinem vzorce II. Z tohoto důvodu je také nutné použít silnou bázi, v tomto případě NaH, a to ve vysokém nadbytku (2,4 ekvivalentu). Z důvodu použití tak silné báze je také nutné počítat s použitím vysokého přebytku 2,4,5-trichloropyrimidinu vzorce III (minimálně 2 ekvivalenty), což v konečném důsledku zhoršuje ekonomickou stránku takto zvoleného postupu a zároveň vede ke znečištění produktu vedlejšími produkty degradace 2,4,5-trichloropyrimidinu vzorce III v silně bazických podmínkách.
Tato reakce, prováděná v dimethylformamidu s malým přídavkem dimethylsulfoxidu (v poměru 9:1), s sebou nese nezanedbatelné riziko z hlediska bezpečnosti.
Bylo publikováno, že kombinace dimethylformamidu s hydridem sodným představuje velké riziko reakce s nekontrolovatelným exotermním průběhem a to zejména u provedení reakce ve větším měřítku nebo při zahřívání reakce (Buckley, J Chem Eng News 1982, 60(28), 5; De Wall, G. Chem. Eng. News, 1982, 60(37), 5).
Schéma 1: Způsob přípravy Ceritinibu dle základního patentu W02008073687
Výhodnější dvoukroková syntéza znázorněná schématem 2 byla popsána na příkladech strukturně blízkých intermediátů např. v patentové přihlášce W02006021454 nebo WO2010138578, v nedávné době i při přípravě deuterovaných diaminopyrimidinových sloučenin v patentové přihlášce WO2014173291.
Schéma 2. Příklady provedení dvoukrokové syntézy aminodihalogenderivátů pyrimidinu W02006021454
Následujícím krokem syntézy Ceritinibu dle W02008073687 (schéma 1) je Buchwaldova-Hartwigova aminace do polohy 2 intermediátu vzorce IV chráněným anilinem V (fórt-Butyl-4-(4-amino-5-isopropoxy-2-methylfenyl)piperidín-l-karboxylát), která je katalyzována přechodným kovem, konkrétně octanem palladnatým, v přítomnosti ligandu Xantphos a báze CS2CO3 v tetrahydrofuranu působením mikrovlnného záření za vysoké teploty (150 °C). Navíc je izolace produktu vzorce VI zreakění směsi provedena za pomoci kolonové chromatografíe, která při průmyslové přípravě znamená značnou překážku. Také použití katalytického systému s sebou nese zvýšené finanční náklady a zejména riziko reziduí přechodného kovu v produktu reakce, eventuálně také ve finální aktivní substanci.
Celá sekvence je ukončena odchráněním dusíku piperidinu aduktu vzorce VI v silně kyselých podmínkách trifluoroctové kyseliny v dichlormethanu. K zahuštěné reakční směsi je následně přidán roztok HC1 v etheru a finální produkt vzorce I je izolován jako sůl s kyselinou chlorovodíkovou. V již zmiňované patentové přihlášce WO2014173291 pro přípravu deuterovaných diaminopyrimidinových sloučenin a také v publikaci IP.com Journal 2014, vol 14, 12B, 1-3; je uvedena syntéza báze ceritinibu a jeho deuterovaných analogů reakcí intermediátu vzorce IV s intermediátem vzorce IX ve formě dihydrochloridu (schéma 3) viPrOH za refluxu rozpouštědla, jehož produktem je ceritinib dihydrochlorid, který je ale nutné kvůli nízké čistotě rekrystalovat a celkový výtěžek dihydrochloridu se pak pohybuje jen kolem 60 %.
Schéma 3: Postup uvedený v IP.com Journal, 2014, vol 14,12B, 1-3.
Podstata vynálezu Předmětem vynálezu je způsob přípravy Ceritinibu vzorce I a jeho solí, při kterém se v prvním kroku místo málo reaktivního anilinu vzorce II použije 2-isopropylthioanilin vzorce VII. Ten i za mírných podmínek poskytuje intermediát vzorce VIII, který je dále oxidován na sulfon vzorce IV ve vysokém výtěžku. Sulfon vzorce IV se následně jednokrokovou reakcí převede až na Ceritinib vzorce I ve formě soli buď kysele katalyzovanou reakcí s intermediátem vzorce V, nebo v neutrálních podmínkách sjeho nechráněným analogem vzorce IX, který je ve formě in-situ generovaného monohydrochloridu (schéma 4). Produkt je z reakce snadno izolován jako krystalický Ceritinib vzorce I ve formě soli s kyselinou chlorovodíkovou.
Schéma 4. Výhodný způsob přípravy Ceritinibu (I)
Podrobný popis vynálezu: Předmětem vynálezu je způsob přípravy Ceritinibu vzorce I a jeho solí způsobem znázorněným ve schématu 4. K reakci anilinu vzorce VII s trichloropyrimidinem vzorce III se jako báze použije trialkylamin, např. triethylamin nebo ethyl-diisopropylamin (DIPEA), nebo anorganická báze jako Na2CC>3, K2CO3, CS2CO3 apod. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako jsou alkoholy, acetonitril, tetrahydrofuran apod. S výhodou je možné použít rozpouštědlo ze skupiny EtOH, /PrOH, n-BuOH nebo f-BuOH. Ve zvláště výhodném provedení se použije /PrOH, z nějž je po ochlazení a snížení objemu rozpouštědla možné bez dalšího zpracování získat produkt vzorce VIII jako krystalickou látku.
Oxidaci sulfidu vzorce VIII je možné provádět běžnými oxidačními činidly, jako jsou peroxokyseliny, s výhodou kyselina m-chlorperbenzoová (mCPBA), perborát sodný, peroxid vodíku a další. Při použití mCPBA se reakce provádí v inertním rozpouštědle, s výhodou v dichloromethanu, který se použije i při zpracování reakce vodnou extrakcí, a následně se jako nízkovroucí rozpouštědlo technologicky snadno vymění za jiné rozpouštědlo vhodné pro krystalizaci sulfonu vzorce IV, jako jsou alkoholy, acetonitril a další, s výhodou je možné použít MeOH. Při oxidaci peroxidem vodíku je možné reakci provádět v přítomnosti vhodného činidla jako je Na2WC>4, Na2Mo04 apod. ve vhodném inertním rozpouštědle, z nějž je po ukončení reakce po přidání dalšího rozpouštědla jako ko-solventu možné sulfon vzorce IV získat krystalizaci. Takto navržená dvoukroková syntéza představuje velkou výhodu oproti původní syntéze publikované mimo jiné i v patentové přihlášce W02008073687, a to zejména díky použití mírných podmínek a dosažení vysokých výtěžků a čistoty finálního produktu vzorce IV.
Další výhodou postupu přípravy podle předloženého vynálezu je možnost vyhnutí se použití kombinace přebytku silné báze, obvykle NaH, a polárního aprotického rozpouštědla DMF a/nebo DMSO, která je nezbytná při přípravě aduktu vzorce IV z intermediátu vzorce II a která z hlediska bezpečnosti představuje velké riziko reakce s nekontrolovatelným průběhem, zejména u provedení reakce ve větším měřítku nebo při zahřívání reakce (Buckley, J. Chem. Eng News 1982, 60(28), 5; De Wall, G. Chem. Eng News, 1982, 60(37), 5). Následnou substituci aminodichloropyrimidinu vzorce IV do pozice 2 lze provést jak s intermediátem vzorce V, který má dusík piperidinu chráněný butyloxykarbonylovu skupinou (Boc), tak s intermediátem vzorce IX s nechráněným dusíkem piperidinu.
Pokud se substituce provádí s intermediátem vzorce IX, lze ho použít ve formě monohydrochloridu nebo dihydrochloridu. Provádí-li se však přímo s dihydrochloridem vzorce IX (jak je uvedeno v patentové přihlášce WO2014173291 a také v publikaci IP.com Journal, 2014, vol 14, 12B, 1-3), je výtěžek reakce snížen tím, že se zhruba 10% intermediátu vzorce IV za těchto podmínek hydrolyzuje na nečistotu IMP1 (Obrázek 1). Ta navíc zůstává v množství kolem 5 % i v krystalickém produktu, který je nutné přečistit rekrystalizací, což vede k dalším hmotnostním ztrátám a finální Ceritinib vzorce I dihydrochlorid je tak získán v nízkém výtěžku kolem 60 % (Příklad 11).
Obrázek 1. Struktura nečistoty IMP1
Jedním z předmětů vynálezu je výhodnější provedení reakce s monohydrochloridem intermediátu vzorce IX. Ten se připraví in šitu tak, že se k suspenzi směsi látek vzorce IV a vzorce IX*2HC1 ve vhodném rozpouštědle (např. alkoholech, acetonitrilu apod.) přidá 0,5 - 1 ekvivalent organické báze (např. triethylamin) a reakční směs se zahřívá. Druhou možností in šitu přípravy monohydrochloridu intermediátu vzorce IX je způsob, při kterém se k roztoku volné báze látky vzorce IX ve vhodném rozpouštědle přidá 1 ekvivalent HC1 ve formě koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové, následně se přidá intermediát vzorce IV a reakce se zahřívá. Produktem reakce je v obou případech krystalický Ceritinib vzorce I ve formě soli s kyselinou chlorovodíkovou ve výtěžku přes 90 % a s čistotou > 97 %, kdy jednotlivé nečistoty nepřesahují 0,5 %.
Dalším výhodným provedením této reakce je použití intermediátu vzorce V místo intermediátu vzorce IX*2HC1, kdy se reakce provádí s přídavkem kyseliny chlorovodíkové v množství 0,3 - 3 ekvivalenty a to po částech za teploty varu vhodného rozpouštědla. Rozpouštědly vhodnými pro reakci jsou např. alkoholy, s výhodou z'PrOH, «-BuOH či í-BuOH. Tyto podmínky jsou dostatečné jak pro iniciaci substituční reakce, tak pro hydrolýzu chránící skupiny piperidinu. Při takto zvolených podmínkách lze přímo z reakce získat finální krystalický Ceritinib vzorce I ve formě soli s kyselinou chlorovodíkovou, který je možné dále převést na volnou bázi Ceritinibu vzorce I reakcí s minimálně 2 ekvivalenty báze (například se použije zředěný vodný roztok NaOH, případně roztok Na2CC>3 nebo jiná báze). Výhodou tohoto postupu oproti postupu publikovanému v patentové přihlášce W02008073687 je snížení počtu reakčních stupňů ze tří (coupling látek vzorců IV a V, hydrolýza chránící skupiny s TFA, převedení na sůl s HC1) na jeden a zejména nahrazení palladiem katalyzované reakce (Buchwaldova-Hartwigova aminace). Lze tak odstranit použití nákladného katalyzátoru a potřebných ligandů a vyhnout se případným problémům s odstraňováním reziduí palladia ve finálním produktu. Výhodou použití chráněného intermediátu V i intermediátu vzorce IX ve formě monohydrochloridu oproti postupu uvedenému v patentové přihlášce WO2014173291 a také v publikaci lP.com Journal, 2014, vol 14,12B, 1-3 je zamezení vzniku nečistoty IMP1, tedy zvýšení výtěžku a čistoty finálního produktu, navíc bez dalších ztrát způsobených nutností rekrystalizace.
Příklady provedení Podmínky měření HPLC Příprava vzorku: Rozpustí se 10,0 mg vzorku v 10,0 ml roztoku vody/acetonitrilu 20/80 v/v Kolona: - velikost: 1 = 0,010 m, 0 = 4,6 mm, 2,7 pm částice - stacionární fáze: Ascentic Express C18 - teplota: 40°C Mobilnífáze:
Pro analýzu reakčních směsí a produktu reakčních kroků 1 a 2: - A: voda B: acetonitril Gradient eluce:
Pro analýzu reakčních směsí a produktu reakčního kroku 3 (příprava Ceritinib dihydrochloridu vzorce I*2HC1): - A: 0,01M KH2PO4 ve vodě (úprava pH za pomoci kyseliny fosforečné na 2,80 ± 0,05); B: acetonitril - gradient eluce:
Detekce: spektrofotometer při 210 nm Nástřik: 5 μΐ
Teplota vzorku: 20 °C
1HNMR měřeno na přístrojích Bruker Avance 500, probe Prodigy 5 mm Hmotnostní spektrometrie
Vysokoúčinná kapalinová chromatografie s hmotnostním spektrometrem (HPLC - MS/MS) HPLC pumpa: Flux instrument AG, model Rheos Allerro 22110 Termostat kolony: Jetstream 2 Plus 170807
Hmotnostní spektrometr: Thermofisher Scientific, LTQ Orbitrap 01321B Kolona
Phenomenex, Kinetex Cl 8 100A, 150 x 3,0 mm; 2,6μ Chemikálie
Podmínky separace
Mobilní fáze: složka A ve směsi s B podle gradientového programu Složka A: 0,63 g mravenčanu amonného v 1000 ml vody
Složka B: Acetonitril
Průtok: 0,6 ml/min Nástřik: 10,0 μΐ - 50 μΐ
Teplota kolony: 30 °C Příprava vzorku: 1 - 5 mg vzorku se rozpustí v 1 ml vhodného rozpouštědla (acetonitril, methanol)
Gradientový program
Hmotnostní spektrometr
Iontové zdroje: ESI, APCI
Polarita: pozitivní
Rozsah skenování: m/z 50 - 2000 Příprava intermediátu vzorce Vlil: Příklad 1
Anilin VII (30,11 g, 0,18 mol) byl rozpuštěn v propan-2-olu (300 ml), byl přidán trichloropyrimidine vzorce III (36,32 g, 1,1 eq.) a diisopropylethylamin (40,7 ml; 1,3 eq) a směs byla zahřívána k refluxu po dobu 30 h. Průběh reakce byl sledován pomocí HPLC. Následně bylo z reakce oddestilováno 150 ml rozpouštědla, směs byla ochlazena na 10 °C a byla ponechána 8h za míchání krystalovat. Vyloučené krystaly byly odsáty, promyty 2 x 100 ml propan-2-olu a sušeny do konstantní hmotnosti. Bylo získáno 48,76 g (86 %) sulfidu vzorce Vlil o HPLC čistotě > 99 %. 1HNMR (500 MHz, CDC13), σ (ppm): 9,29 (bs, 1H), 8,66 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,59 (dd, J=7,7, 1,4 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 3,15 (sp, J=6,7), 1,27 (d, 1H). 13CNMR (500 MHz, CDC13): 158,0, 155,9, 154,5, 139,7, 137,1, 130,4, 124,0, 122,9, 119,7, 114,8, 40,7, 23,2. Příklad 2
Anilin vzorce VII (84 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn vn-butanolu (1 ml), byl přidán trichloropyrimidine vzorce III (120 mg, 1,3 eq.) a diisopropylethylamin (0,11 ml; 1,3 eq) a směs byla zahřívána na 100 °C po dobu 24 h. Průběh reakce byl sledován pomocí HPLC. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a ponechána 4h za míchání krystalovat. Vyloučené krystaly byly odsáty, promyty 2 x 0,5 ml propan-2-olu a sušeny do konstantní hmotnosti. Bylo získáno 82 mg (52 %) sulfidu vzorce VIII o HPLC čistotě > 99 %. Příklad 3
Anilin vzorce VII (167 mg, 1 mmol) byl rozpuštěn v propan-2-olu (1 ml), byl přidán trichloropyrimidine vzorce III (238 mg, 1,3 eq.) a triethylamin (0,18 ml; 1,3 eq) a směs byla zahřívána na 80 °C po dobu 24 h. Průběh reakce byl sledován pomocí HPLC. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a ponechána 4 h za míchání krystalovat. Vyloučené krystaly byly odsáty, promyty 2 x 0,5 ml propan-2-olu a sušeny do konstantní hmotnosti. Bylo získáno 172 mg (60 %) sulfidu vzorce VIII o HPLC čistotě > 98%. Příklad 4
Anilin vzorce VII (84 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v propan-2-olu (1 ml), byl přidán trichloropyrimidine vzorce III (120 mg, 1,3 eq.) a K2CO3 (138 mg; 2ekv.) a směs byla zahřívána na 80 °C po dobu 24 h. Průběh reakce byl sledován pomocí HPLC. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, byly přidány 2 ml dichlormethanu, směs byla promyta 2x2 ml vody a 1 x2ml solanky, sušena MgS04 a zfiltrována. Filtrát byl zahuštěn na objem cca 1 ml a ponechán krystalovat přes noc. Vyloučené krystaly byly odsáty, promyty 2 x 0,5 ml propan-2-olu a sušeny do konstantní hmotnosti. Bylo získáno 51 mg (32%) sulfidu vzorce VIII o HPLC čistotě > 95 %. Příklad 5
Anilin vzorce VII (84 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v acetonitrilu (1 ml), byl přidán trichloropyrimidine vzorce III (120 mg, 1,3 eq.) a K2CO3 (138 mg; 2ekv.) a směs byla zahřívána na 80 °C po dobu 24 h. Průběh reakce byl sledován pomocí HPLC. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu byly přidány 2 ml dichlormethanu, směs byla promyta 2x2 ml vody a 1 x2ml solanky, sušena MgS04 a zfiltrována. Filtrát byl zahuštěn na objem cca 1 ml a ponechán krystalovat přes noc. Vyloučené krystaly byly odsáty, promyty 2 χ 0,5 ml propan-2-olu a sušeny do konstantní hmotnosti. Bylo získáno 85 mg (54%) sulfidu vzorce VIII o HPLC čistotě > 98 %.
Oxidace sulfidu vzorce VIII na sulfon vzorce IV Příklad 6
Do roztoku intermediátu vzorce VIII (1,885 g; 6mmoI) v dichloromethanu (10 ml) byl za mírného chlazení (exotermní reakce) během 10 min přikapán roztok 3-chlorperbenzoové kyseliny (2,5 eq.) v CH2CI2 (30 ml) a reakce byla míchána za laboratorní teploty dalších 45 min. Pak byla ukončena přilitím 25 ml 2 M roztoku Na2C03. Fáze byly odděleny, organická promyta vodou (2 χ 20 ml) a solankou (20 ml) a sušena nad MgSC>4. Následně byla za sníženého tlaku oddestilována větší část CH2CI2, přilito 7 ml MeOH a směs byla ponechána krystalovat. Bylo získáno 1,710 (82 %) sulfonu vzorce IV sHPLC Čistotou přes 99 %. 1H NMR (CDC13, 500 MHz), σ (ppm): 10,08 (bs) NH, 8,65 (d, J= Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,94 (dd, J=, Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 3,24 (sp, J = 6,7 Hz, 1H), 1,33 (d, J= Hz, 6H). 13CNMR (CDC13, 500 MHz), σ (ppm): , 157,8, 156,3, 155,6, 137,3, 135,2, 131,4, 124,5, 124,2,122,6, 115,2, 56,0, 15,3. HRMS (M+H+)=346,0178. Příklad 7
Do roztoku intermediátu vzorce VII (3,14 g, lOmmol) v 1,2-dichlorobenzenu (20 ml) byl přidán Na2W04-2H20 (0,015 ekv.), Aliquat 336 (0,02 ekv.) a přikapán 30% roztok peroxidu vodíku (2,55 ml; 2,5 ekv.). Směs byla ohřátá na 45 °C a míchána 1 h. Přebytek oxidačního činidla byl redukován přídavkem 20% roztoku NaHSC>3. Do dvoufázové směsi byl přidán hexan do počátku krystalizace. Vyloučené krystaly byly odsáty, promyty 2 χ 10 ml propan-2-olu a sušeny do konstantní hmotnosti. Bylo získáno 2,76 g (79 %) lesklých bílých krystalů sulfonu vzorce IV s čistotou přes 99 %. Příprava ceritinib dihydrochloridu vzorce I*2HC1: Příklad 8
Do suspenze sulfonu vzorce IV (0,693 g, 2 mmol) a anilinu vzorce V (0,697 g; 1 ekv.) v propan-2-olu (4 ml) byla za míchání přikapána kyselina chlorovodíková (35% aq., 177 μΐ, 1 ekv.) a směs byla zahřívána k 80 °C po dobu 8 h. Poté byla ochlazena na 50 °C, byly přidány další 2 ekv. (354 μΐ) 35% HC1 a směs byla míchána dalších 4 h. Poté by směs ochlazena na laboratorní teplotu a ponechána za míchání krystalovat 2 h. Vyloučené krystaly byly odsáty, promyty 3χ3 ml propan-2-olu a sušeny do konstantní hmotnosti. Bylo získáno 1,163 g (92 %) ceritinib dihydrochloridu vzorce I*2HC1 s HPLC čistotou > 98 %. 'HNMR (DMSO, 500 MHz), σ (ppm): 9,96 (bs,lH), 9,06-8,92 (m, 3H), 8,45 (s, 1H), 8,18 (bs, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,53 (sp, 1H), 4,44 (bs, 1H), 3,77 (sp, 1H), 3,34-3,32 (m, 2H), 3,04-2,94 (m, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1, 79-1,76 (m, 2H), 1,25 (d, 6H), 1,13 (d, 6H). HRMS (M+H+)=558,2296. Příklad 9 K suspenzi sulfonu vzorce IV (1,038 g, 3 mmol, 1,0 ekv.) a anilinu vzorce IX dihydrochloridu (0,964 g; 3 mmol) v propan-2-olu (6 ml) byla za míchání přidáno 0,25 ml (0,6 ekv.) triethylaminu a smčs byla zahřívána k 80 °C po dobu 24 h. Poté byla ochlazena na laboratorní teplotu a ponechána 2 h za míchání krystalovat. Vyloučené krystaly byly odsáty, promyty 3x5 ml propan-2-olu a sušeny do konstantní hmotnosti. Bylo získáno 1,72 g (84 %) ceritinib dihydrochloridu vzorce I*2HCI s HPLC čistotou > 97 %. Příklad 10
Do roztoku báze anilinu vzorce IX v isopropanolu (1 ml) bylo přidáno 0,044 ml (1 ekv.) 35%HC1 a směs byla za laboratorní teploty míchána 10 min. Ro roztoku byl přidán intermediát vzorce IV (1 ekv.) a reakce byla zahřívána krefluxu po dobu 18 h. Poté byla ochlazena na laboratorní teplotu a ponechána krystalovat 2 h. Bylo získáno 0,264 g (84 %) ceritinibu dihydrochloridu vzorce I*2HC1 s HPLC čistotou > 97 %.
Reprodukce postupu uvedeného v publikaci IP.com Journal. 2014, vol 14.12B. 1-3: Příklad 11
Krok A: Příprava surového ceritinib dihydrochloridu vzorce I*2HC1 Do baňky bylo naváženo 0,5 g anilinu vzorce IX dihydrochloridu (1,56 mmol) a 0,56 g sulfonu vzorce IV (1,62 mmol, 1,04 ekv.). Bylo přidáno 5ml propan-2-olu a reakční směs byla zahřáta k varu rozpouštědla a při této teplotě dále míchána 17 h. Následně byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a míchána ještě 2 h. Vyloučené krystaly byly odsáty, promyty 3 χ 1,5 ml propan-2-olu a sušeny 3 h ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C. Bylo získáno 0,897 g (ve výtěžku 91 %) ceritinib dihydrochloridu vzorce I*2HC1 sHPLC čistotou 87 % (obsah nečistoty IMP1 5%).
Krok B: Rekrystalizace ceritinib dihydrochloridu vzorce I*2HC1
Do baňky bylo naváženo 0,7 g ceritinib dihydrochloridu vzorce I*2HCl z předcházejícího kroku a přidáno 5ml směsi rozpouštědel acetonu a vody v poměru 10:1. Suspenze se za míchání přivedla k varu a vytvořený čirý roztok byl míchán 30 minut při teplotě varu směsi. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a míchána po dobu 1 h při této teplotě a další 1 h v ledové lázni. Vyloučené krystaly byly odsáty, promyty minimálním množstvím vychlazeného acetonu a sušeny 3 h ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C. Bylo získáno 0,485 g (ve výtěžku 69 %) ceritinib dihydrochloridu vzorce I*2HC1 s HPLC čistotou > 98 %.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 5-chloro-7'/2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)fenyl)-/V*-(2-isopropylsulfonyl)fenyl)pyrimidin-2,4-diaminu vzorce I a jeho solí vyznačující se tím, že zahrnuje: a) reakci 2-isopropylthioanilinu s 2,4,5-trichlorpyrimidinem v přítomnosti báze za vzniku 2,5-dichloro-N-(2-isopropylthio)fenyl)pyrimidin-4-aminu, b) oxidaci 2,5-dichloro-jV-(2-isopropylthio)fenyl)pyrimidin-4-aminu na 2,5-dichloro-jV-(2-isopropylsulfonyl)fenyl)pyrimidin-4-amin, c) reakci 2,5-dichloro-V-(2-isopropylsulfonyl)fenyl)pyrimidin-4-aminu sin šitu připraveným monohydrochloridem sloučeniny vzorce IX,Λ d) případně převedení vzniklé soli 5-chloro-yV -(2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)fenyl)-A^-(2-isopropylsulfonyl)fenyl)pyrimidin-2,4-diaminu na jeho volnou bázi.
- 2. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že monohydrochlorid sloučeniny vzorce IX se připraví in šitu přidáním 0,5 - 1 ekvivalentu organické báze k suspenzi 2,5-dichloro-V-(2-isopropylsulfonyl)fenyl)pyrimidin-4-aminu a dihydrochloridu sloučeniny vzorce IX a zahřátím reakční směsi.
- 3. Způsob přípravy podle nároku 2 vyznačující se tím, že organická báze je triethylamin.
- 4. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že monohydrochlorid sloučeniny vzorce IX se připraví in šitu přidáním 1 ekvivalentu kyseliny chlorovodíkové k roztoku volné báze intermediátu vzorce IX.
- 5. Způsob přípravy 5-chloro-jV2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)fenyl)-iV*-(2-isopropylsulfonyl)fenyl)pyrimidin-2,4-diaminu a jeho solí vyznačující se tím, že zahrnuje: a) reakci 2-isopropylthioanilinu s 2,4,5-trichlorpyrimidinem v přítomnosti báze za vzniku 2,5-dichloro-iV-(2-isopropylthio)fenyl)pyrimidin-4-aminu, b) oxidaci 2,5-dichloro-iV-(2-isopropylthio)fenyl)pyrimidin-4-aminu na 2,5-dichloro-A^-(2-isopropylsulfonyl)fenyl)pyrimidin-4-amin, c) reakci 2,5-dichloro-7/-(2-isopropylsulfonyl)fenyl)pyrimidin-4-aminu se sloučeninou vzorce V,kde Boc je butyloxykarbonyl přičemž reakce se provádí s přídavkem kyseliny chlorovodíkové v množství 0,3 -3 ekvivalenty, λ d) případně převedení vzniklé soli 5-chloro-A^ -(2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)fenyl)-A^-(2-isopropylsulfonyl)fenyl)pyrimidin-2,4-diaminu na jeho volnou bázi.
- 6. Způsob přípravy podle nároku 5 vyznačující se tím, že kyselina chlorovodíková se do suspenze 2,5-dichloro-jV-(2-isopropylsulfonyl)fenyl)pyrimidin-4-aminu a sloučeniny vzorce V přidává po částech.
- 7. Způsob přípravy podle nároku 6 vyznačující se tím, že do suspenze se nejprve přidá 1 ekvivalent kyseliny chlorovodíkové a po nejméně 8 h reakce se přidají další 2 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkové.
- 8. Způsob přípravy podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 vyznačující se tím, že jako báze se v kroku a) použije trialkylamin nebo anorganická báze.
- 9. Způsob přípravy podle nároku 8 vyznačující se tím, že trialkylamin je triethylamin nebo ethyl-diisopropylamin.
- 10. Způsob přípravy podle nároku 8 vyznačující se tím, že anorganická báze je vybrána ze skupiny Na2CC>3, K2CO3 a CS2CO3,
- 11. Způsob přípravy podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 vyznačující se tím, že reakce v krocích a) a c) probíhají v přítomnosti rozpouštědla vybraného ze skupiny, kterou tvoří C1-C4 alkoholy, acetonitril a tetrahydrofiiran.
- 12. Způsob přípravy podle nároku 11 vyznačující se tím, že alkohol je vybrán ze skupiny ethanol, isopropylakohol, «-butanol a férc-butanol.
- 13. Způsob přípravy podle kteréhokoli z nároků 1 až 12 vyznačující se tím, že oxidace 2,5-dichIoro-Ar-(2-isopropylthio)fenyl)pyrimidin-4-aminu se provádí oxidačním činidlem vybraným ze skupiny peroxokyseliny, perborát sodný a peroxid vodíku.
- 14. Způsob přípravy podle nároku 13 vyznačující se tím, že peroxokyselina je kyselina m-chlorperbenzoová.
- 15. Způsob přípravy podle nároku 14 vyznačující se tím, že oxidace probíhá v rozpouštědle, kterým je dichlormethan.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-613A CZ2015613A3 (cs) | 2015-09-09 | 2015-09-09 | Způsob přípravy Ceritinibu |
| PCT/CZ2016/000098 WO2017041771A1 (en) | 2015-09-09 | 2016-09-02 | Process for the preparation of ceritinib using "in situ" prepared 5-methyl-2-(1 -methylethoxy)-4-(4-piperidinyl)-benzenamine monohydrochloride (1 :1 ) as an intermediate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-613A CZ2015613A3 (cs) | 2015-09-09 | 2015-09-09 | Způsob přípravy Ceritinibu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2015613A3 true CZ2015613A3 (cs) | 2017-03-22 |
Family
ID=56943269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-613A CZ2015613A3 (cs) | 2015-09-09 | 2015-09-09 | Způsob přípravy Ceritinibu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2015613A3 (cs) |
| WO (1) | WO2017041771A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108689993A (zh) * | 2018-06-22 | 2018-10-23 | 苏州市贝克生物科技有限公司 | 色瑞替尼的制备方法 |
| US12297194B2 (en) | 2021-04-02 | 2025-05-13 | Bridge Biotherapeutics, Inc. | N2-phenylpyrimidine-2,4-diamine compounds, and preparation methods and methods of use thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0419161D0 (en) | 2004-08-27 | 2004-09-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PL2091918T3 (pl) | 2006-12-08 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Związki i kompozycje jako inhibitory kinazy białkowej |
| MX2011012632A (es) | 2009-05-27 | 2012-03-06 | Abbott Lab | Inhibidores de actividad de cinasa tipo pirimidina. |
| CN104109149B (zh) | 2013-04-22 | 2018-09-28 | 苏州泽璟生物制药有限公司 | 氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物 |
-
2015
- 2015-09-09 CZ CZ2015-613A patent/CZ2015613A3/cs unknown
-
2016
- 2016-09-02 WO PCT/CZ2016/000098 patent/WO2017041771A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2017041771A1 (en) | 2017-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102396059B1 (ko) | 신규 화합물 및 이의 제조방법 | |
| EP2641897B1 (en) | A process for the preparation of 6-(7-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-N-methyl-1-naphthamide and synthetic intermediates thereof | |
| US20200062713A1 (en) | Process for Preparing Quinolin-2-yl-phenylamine Derivatives and their Salts | |
| EP3214082B1 (en) | Process for manufacturing pyrimidine sulfamide derivatives | |
| EP3658552B1 (en) | Process for preparing n-(5-((4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide by reacting the corresponding amine with a 3-halo-propionyl chloride | |
| NO330013B1 (no) | Fremgangsmater for fremstillingen av 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril | |
| CZ181197A3 (cs) | Způsob výroby 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-fenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-onu a meziprodukty pro tento způsob | |
| EP2763981B1 (en) | Method for preparing 1-(4-(4-(3,4-dichloro-2-fluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yloxy)piperidin-1-yl)-prop-2-en-1-one hydrochloride and intermediates used therein | |
| US20180237396A1 (en) | Processes For Preparing AG-10, Its Intermediates, and Salts Thereof | |
| NZ745231A (en) | Tlr7 agonist maleate salt, crystalline forms c, d and e thereof, preparation methods and uses of maleate salt and crystalline forms | |
| CZ20032654A3 (cs) | Způsob výroby 4,6-diaminopyrimido(5,4-d)pyrimidinů | |
| CN111032650A (zh) | 可用于合成氨基嘧啶衍生物的新型中间体、其制备方法以及使用其制备氨基嘧啶衍生物的方法 | |
| CZ2015613A3 (cs) | Způsob přípravy Ceritinibu | |
| CZ200261A3 (cs) | Způsob výroby 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-alkyl-pyrimidin-5-karboxylátu | |
| HUP0301399A2 (hu) | Eljárás 2-amino-5,8-dimetoxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin előállítására | |
| WO2021074138A1 (en) | Synthesis of 6-methyl-n1-(4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)benzene-1,3-diamine | |
| US9738607B2 (en) | Scalable process for the preparation of Sorafenib tosylate ethanol solvate and Sorafenib tosylate form III | |
| WO2013059572A1 (en) | Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof | |
| JP6375374B2 (ja) | ピリミジン中間体の製造方法 | |
| EP3870568B1 (en) | Process for the preparation of rilpivirine | |
| CZ2013977A3 (cs) | Způsob syntézy lurasidonu | |
| Kumawat et al. | Advancing Dearomative Difluoromethylation of N-heterocycles and Pharmaceuticals | |
| EP3089966B1 (en) | New substituted biphenyl analogues as dual inhibitors of aromatase and sulfatase | |
| US20030069423A1 (en) | Novel processes for the preparation of adenosine compounds and intermediates thereto | |
| Kowalska et al. | Synthesis of 2-and 6-(dialkylaminoalkylthio)-and 2, 6-bis (dialkylaminoalkylthio)-7-methylpurines |