CZ20032654A3 - Způsob výroby 4,6-diaminopyrimido(5,4-d)pyrimidinů - Google Patents
Způsob výroby 4,6-diaminopyrimido(5,4-d)pyrimidinů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032654A3 CZ20032654A3 CZ20032654A CZ20032654A CZ20032654A3 CZ 20032654 A3 CZ20032654 A3 CZ 20032654A3 CZ 20032654 A CZ20032654 A CZ 20032654A CZ 20032654 A CZ20032654 A CZ 20032654A CZ 20032654 A3 CZ20032654 A3 CZ 20032654A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- carried out
- defined above
- process according
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- IMVFEDDKWBWFGZ-UHFFFAOYSA-N pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical class N1=CN=C(N)C2=NC(N)=NC=C21 IMVFEDDKWBWFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 13
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005385 peroxodisulfate group Chemical group 0.000 claims description 2
- DQFKDMHEAAGFTK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-5,8-dihydropyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1NC(Cl)=NC2=C1N=C(Cl)N=C2N DQFKDMHEAAGFTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XWWAHWVPDIZVQB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5,8-dihydropyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2CNC(N)=NC2=C1N XWWAHWVPDIZVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- -1 pent-2-enyl Chemical group 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHOLALPZCKCRCR-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-8-(3-chloro-4-fluoroanilino)-2-[(1-methylpiperidin-4-yl)amino]-4h-pyrimido[5,4-d]pyrimidin-3-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C)CCC1NC1=NC(C(=NC(Cl)=N2)NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)=C2CN1C(C)=O PHOLALPZCKCRCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CN1CCC(N)CC1 ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZOQTVTZVPADOP-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CC1(N)CCNCC1 RZOQTVTZVPADOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- NVIFVTYDZMXWGX-UHFFFAOYSA-N sodium metaborate Chemical compound [Na+].[O-]B=O NVIFVTYDZMXWGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNKFHUMDHRWWES-UHFFFAOYSA-N 2,4,6,8-tetrachloropyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=C(Cl)N=C(Cl)C2=NC(Cl)=NC(Cl)=C21 QNKFHUMDHRWWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWFPBMHLNZNLET-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloro-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC(Cl)=NC2=C(Cl)N=C(Cl)N=C12 IWFPBMHLNZNLET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- RIUWBIIVUYSTCN-UHFFFAOYSA-N trilithium borate Chemical compound [Li+].[Li+].[Li+].[O-]B([O-])[O-] RIUWBIIVUYSTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N tripotassium borate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]B([O-])[O-] WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby 4,6-diaminopyrimido[5,4-cfjpyrimidinů vzorce (I),
R' (I)
kde R1, R2, R3 a R4 mají uvedený význam, ze sloučeniny vzorce (II),
(Π) kde R1, R2, R3 a R4 mají uvedený význam a PG1 znamená vhodnou ochrannou skupinu.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny 4,6-diaminopyrimido[5,4-d]pynmidiny jsou známé například z WO 97/32880 a představují cenné farmaceutické prostředky, které mají zejména inhibiční účinek na přenos signálu zprostředkovaný tyrozinkinázami.
-2 • · • ·
Zde popsaný způsob výroby je však pro výrobu v technickém měřítku nevhodný, protože popisuje požadované produkty například z těžko dostupných výchozích materiálů, jako jsou 4-anilino-6-methylsulfonyl-pyrimido[5,4-cf]pyrimidiny, popřípadě
4-anilino-6-methyl-sulfonylpyrimido[5,4-c/]pyrimidiny, při jejichž reakci se uvolňují páchnoucí a jedovaté thioly, které způsobují kontaminaci produktů.
Je proto úkolem předkládaného vynálezu připravit způsob, který umožní provozně proveditelnou syntézu, zpracování, čištění a izolaci 4,6-diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidinů vzorce (I), při které se překonají výše uvedené nevýhody.
Podstata vynálezu
S překvapením se zjistilo, že se 4,6-diaminopyrimido[5,4-c/]pyrimidiny vzorce (I), kde
R1 znamená atom vodíku nebo zbytek Ci-C6 -alkyl,
R2 znamená případně substituovaný zbytek C6-C10 -aryl,
R3 znamená atom vodíku nebo zbytek Ci-C6 -alkyl a
R4 znamená atom vodíku nebo případně substituovaný zbytek C-|-C6 -alkyl,
C3-C6 -alkenyl, C3-C8 -cykloalkyl nebo 4- až 7-členný zbytek heterocyklyl s obsahem dusíku nebo
R3a R4 společně s atomem dusíku, který je váže, znamená případně substituovaný zbytek heterocyklyl, mohou vyrobit ve vysokých výtěžcích a ve srovnatelně nízkém počtu stupňů, v nichž se sloučenina vzorce II, kde mají R1, R2, R3 a R4 uvedený význam a PG1 znamená vhodnou ochrannou skupinu, (a) po odštěpení ochranné skupiny, (b) upraví redukčním činidlem a (c) upraví oxidačním činidlem.
Předmětem vynálezu je tak způsob výroby sloučenin vzorce (I).
Dalším předmětem vynálezu je způsob výroby sloučeniny vzorce (II), při němž se provede reakce sloučeniny vzorce (lil),
kde mají R1, R2 a PG1 uvedené významy, s aminem vzorce (IV),
R3 R4 NH (IV) kde mají R3 a R4 uvedené významy, případně za přítomnosti baze.
Dalším předmětem vynálezu je způsob výroby sloučeniny vzorce (III), přičemž se sloučenina vzorce (V),
R (V) • · kde R1 a R2 mají uvedený význam, opatří vhodnou ochrannou skupinou (PG1).
Dalším předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin vzorce (V), při němž se provede redukce sloučeniny (VI),
Cl
Cl
R .N.
Cl
ÍVD
A
R' kde R1 a R2 mají uvedený význam; a způsob výroby sloučeniny vzorce (VI), pří němž se provede reakce sloučeniny 2,4,6,8-tetrachlorpyrimido[5,5-d]pyrimidinu s aminem vzorce (Vlil),
R1 R2 NH (Vlil) kde-R1 a R2 mají uvedený význam.
Dalším předmětem vynálezu jsou nové meziprodukty vzorců (II), (III), (V) a (VI).
Pojem „alkyl“, který se používá výše a níže pro skupiny R1, R3 a/nebo R4, znamená skupinu alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy C, výhodně 1 až 4 atomy C. Zvláště výhodné jsou skupiny methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl a terč.-butyl.
Pojem „alkenyl“, který používá výše a níže pro skupinu R4, znamená skupinu alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy C, výhodně 3 až 5 atomy C.
-5• · ·
Zvláště výhodné jsou skupiny allyl, but-2-enyl, but-3-enyl, pent-2-enyl, pent-3-enyl a pent-4-enyl.
Pojem „aryl“, který se používá výše a níže pro skupinu R2, znamená aromatický uhlovodíkový zbytek s 6 až 10 atomy C, výhodně znamená aryl skupinu fenyl nebo naftyl.
Pojem „vhodná ochranná skupina“, která se používá výše a níže pro skupinu PG1, znamená pro odborníka běžnou skupinu, například některou z ochranných skupin pro aminoskupiny, popsanou v „Protective Groups in Organic Chemistry“, vydavatel J.F.W. McOmie (Plenům Press), která se může snadno zavést, je vzhledem k následujícím reakcím inertní a opět snadno odštěpitelná. Výhodné ochranné skupiny jsou acetyí, trifíuoroacetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, terc.-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, methoxybenzyl, mesyl, tosyl nebo 2,4-dimethoxybenzyl.
Odštěpení použité ochranné skupiny probíhá například hydrolyticky ve vodném rozpouštědle, například ve vodě, směsi isopropanol/voda, terahydrofuran/voda nebo dioxan/voda za přítomnosti kyseliny, jako je kyseliny trifluoroctová, kyseliny chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo za přítomnosti alkalické baze, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo pomocí etherového štěpení, například za přítomnosti jodtrimethylsilanu, při teplotách 0 až 100 °C, výhodně při teplotách 10 až 50 °C.
Odštěpení zbytků benzyl, methoxybenzyl nebo benzyloxykarbonyl probíhá například hydrogenolyticky, například vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, jako je paládium na aktivním uhlí v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, ethylacetát, dimethylformamid, směs dimethylformamid/aceton nebo ledová kyselina octová, případně za přídavku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, při teplotách 0 až 50 °C, výhodně však při pokojové teplotě, a při tlaku vodíku 0,1 až 0,7 MPa (1 až 7 bar), výhodně však 0,3 až 0,5 MPa (3 až 5 bar).
- 6 • ·
Odštěpení skupiny methoxybenzyl může také probíhat za přítomnosti oxidačního činidla, jako je dusičnan ceričitoamonný, v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, acetonitril nebo směs acetonitril/voda při teplotách 0 až 50 °C, výhodně při pokojové teplotě. Odštěpení zbytku 2,4-dimethoxybenzyl probíhá však s výhodou v kyselině triluoroctové za přítomnosti anisolu. Odštěpení zbytku terc.-butyloxykarbonyl probíhá s výhodoou působením kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková, případně za použitíí rozpouštědla, jako je methylenchlorid, dioxan nebo ether.
Pojem „zbytek heterocyklyl“, který se používá výše a níže pro skupinu R3, případně pro skupinu vytvořenou zbytky R3 a R4 s atomem dusíku, znamená nasycený nebo nenasycený 4- až 7-členný zbytek heterocyklyl s obsahem dusíku, které mohou mít vedle atomů uhlíku a alespoň jeden atomu dusíku případně další heteroatomy, zvolené ze skupiny kyslík a síra. Přitom jsou výhodné následující heterocyklylové skupiny:
Nasycené 5- nebo 6-členné heterocyklylové skupiny, které mají jeden nebo dva atomy dusíku, zvláště skupina pyrrolidin, piperidyl a piperazyl, nebo mají atom dusíku a atom kyslíku nebo síry, zvláště skupiny morfolino a thiomorfolino.
V řípadě, že se některá ze skupin R1 až R4 označuje jako „případně substituovaná“ skupina, může mít tato skupina jeden nebo více substituentů, výhodně 1, 2 nebo 3, zvláště 1 nebo 2 substituenty. Tyto substituenty jsou skupiny, které jsou za reakčních podmínek způsobu podle vynálezu inertní a nevyvolávají žádné významné vedlejší reakce. Výhodné substituenty se zvolí ze skupiny, sestávající z atomu fluoru, chloru, bromu, karboxy, karboxy-Ci.3 -alkyl, karboxy-Ci.3 -alkoxy, alkoxykarbonyl-C-|.3 alkoxy, kyano, trifluormethoxy, trifluoromethyl, Cv3 -alkyl, hydroxy, Ci_3 -alkoxy, thiol, Ci_3 -alkylthio, fenyl-C-|.3 -alkoxy, amino, amino-Ci.3 -alkyl, Cv3 -alkylamino, Ci.3 alkylamino-Ci-3 -alkyl, di-(Ci_3 -alkyl)-amino a di-(Ci-3 -alkyl)-amino-Ci-3 -alkyl.
-7• ·
Ve výhodné formě provedení mají zbytky R-ι až R4 následující významy:
R1 je atom vodíku nebo skupina methyl, zvláště atom vodíku,
R2 je skupina fenyl, která může být substituovaná jedním nebo dvěma atomy halogenu, zvláště atomem fluoru a/nebo chloru, zvláště skupina 3-chlor-4fluorofenyl,
R3 je atom vodíku nebo skupina methyl, zvláště atom vodíku, a
R4 je 5- nebo 6-členný heterocyklus s obsahem dusíku, který může být substituován jedním nebo dvěma zbytky C1.3 -alkyl, zvláště 1-methylpiperid-4-yl, nebo
R3 a R4 společně s atomem dusíku tvoří 5 nebo 6-členný heterocyklus s obsahem dusíku, který může být substituován jedním nebo dvěma zbytky, zvolenými ze skupin amino, C1.3 -alkyl a di-(C1_3 -alkyl)-amino-Ci.3 -alkyl, zvláště skupin amino, methyl a diethylaminomethyl, nejvýhodněji 4-amino-4-methylpiperid-1yi.
Ve výhodné formě provedení způsobu výroby sloučeniny vzorce (I) podle vynálezu se:
v kroku (b) sloučenina, získaná po odštěpení ochranné skupiny, hydogenuje za přítomnosti katalyzátoru přechodného kovu nebo upraví jodovodíkem, případně za přítomnosti fosforu;
v kroku (c) sloučenina, získaná v kroku (b), upraví peroxodisíranem nebo peroxidem vodíku.
Stupeň ll->l
Krok (a)
Reakce sloučeniny vzorce (II), kde PG1 je skupina Cv6 -alkylkarbonyl, s vodnou baží, výhodně alkalickou baží, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, probíhá zpravidla při teplotě 0 °C až 150 °C, výhodně 10 °C až 100 °C, zvláště při asi 40 °C až 80 °C, případně za přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je například toluen nebo tetrahydrofuran, a protického rozpouštědla, jako je například
·· ··
-8alkohol nebo voda nebo jejich směsí. Výhodně se použije 0,8 až 2, zvláště 0,9 až 1,2 ekvivalentů baze na 1 ekvivalent sloučeniny vzorce (II).
Ve zvláště výhodné formě provedení se asi 0,9 až 1,1 ekvivalentů hydroxidu sodného ve formě asi 2 normálního vodného roztoku při pokojové teplotě přidá ke směsi z jednoho ekvivalentu sloučeniny vzorce (II) a 5 až 20 dílů methanolu a 0,5 až 2 dílů tetrahydrofuranu (THF), vztaženo na 1 díl sloučeniny vzorce (II), a asi 30 minut až 2 hodiny zahřívá k varu. Získaná směs se po ochlazení bez dalšího čištění dále zpracuje v následujícím kroku (b).
Krok (b)
Odchlorování, varianta A:
Sloučenina, získaná po odštěpení ochranné skupiny, se zpravidla hydrogenuje za přítomnosti katalyzátoru přechodného kovu. Hydrogenace probíhá zpravidla při teplotě 20 °C až 150 °C, výhodně 40 °C až 120 °C, zvláště při teplotě varu ředidla, při tlaku vodíku asi 0,1 - 12,0 MPa (1 - 120 bar) za přítomnosti etheru, jako je například diethylether, terc.-butyl-methylether, dioxan nebo terahydrofuran, alkoholu, jako je například methanol, ethanol nebo isopropanol, uhlovodíku, jako je například cyklohexan nebo n-hexan nebo jejich směsi, zvláště za přítomnosti ředidel z kroku (a). Místo vodíku se jako donor vodíku může také použít kyselina mravenčí. V tomto případě se reakce provádí při normálním tlaku a použije se 5 až 20 dílů kyseliny mravenčí na 1 díl katalyzátoru. S výhodou se použije 0,01 až 0,90, zvláště 0,01 až 0,10 dílů katalyzátoru, sestávající z paládia na aktivním uhlí, který obsahuje 1 až 25 %, výhodně 5 až 15 % paládia, na 1 díl sloučeniny, získané po odštěpení ochranné skupiny. Hydrogenace se zpravidla ukončí za uvedených podmínek po 1 až 100 hodinách, výhodně 10 až 80 hodinách. Získaný surový produkt se po oddestilování rozpouštědla bez dalšího čištění dále zpracuje v následujícím kroku.
Ve zvláště výhodné formě provedení se směs, získaná v kroku (a), zahustí na sušinu a zbytek se pohltí v THF a methanolu. Přidá se Pd/C (5-15 %) a zahřívá k refluxu. Po přidání 2 až 20 ml kyseliny mravenčí se směs míchá 20 až 75 hodin. Nechá se • · ··· · ochladit na pokojovou teplotu, zfiltruje a zahustí na sušinu. Zbytek se suspenduje vodou a ethylacetátem, směs se nastaví mírně bazicky koncentrovaným roztokem čpavku a opět míchá. Krystalický produkt se izoluje, případně překrystalizuje a suší.
Odchlorování, varianta B:
Alternativně se může sloučenina, získaná po odštěpení ochranné skupiny, upravit jodovodíkem, případně za přítomnosti fosforu. Reakce probíhá zpravidla při teplotě 20 °C až 150 °C, výhodně 40 °C až 120 °C, zvláště při teplotě varu ředidla, za přítomnosti polárního rozpouštědla, zvláště karboxylové kyseliny, jako je například kyselina octová nebo kyselina propionová, nebo vodného roztoku minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková nebo jejich směsi nebo voda. Reakce se zpravidla provede při normálním tlaku, přičemž se s výhodou použije 6 až 6,5 ekvivalentů jodovodíku ve formě 30 až 60% vodného roztoku, vztaženo na 1 ekvivalent sloučeniny, získané po odštěpení ochranné skupiny. Výhodně se reakce provede za přítomnosti červeného fosforu, přičemž se použije 1,0 až 3,0, výhodně 1,8 až 2,5 ekvivalentů fosforu, vztaženo na 1 ekvivalent sloučeniny, získané po odštěpení ochranné skupiny. Reakce se zpravidla ukončí za uvedených podmínek po 0,5 až 10 hodinách, výhodně 1 až 8 hodinách. Získaný surový produkt se po oddestilování rozpouštědla bez dalšího čištění dále zpracuje v následujícím kroku.
Ve zvláště výhodné formě provedení se směs, získaná v kroku (a), zahustí, pohltí v ledové kyselině octové a nakape do suspenze červeného fosforu v kyselině jodovodíkové (57%). Směs se 3 až 5 hodin zahřívá pod refluxem, odbarví a neutralizuje. Produkt se izoluje a suší.
Krok (c)
Sloučenina, získaná v kroku (b), se výhodně za přítomnosti vodného roztoku kyseliny oxiduje peroxosíranem nebo peroxidem vodíku. Oxidace probíhá zpravidla při teplotě 0 °C až 150 °C, výhodně 40 °C až 120 °C, zvláště při teplotě varu ředidla, za přítomnosti kyseliny, jako je například kyselina octová, kyselina trifluoroctová, ·· ···*
- 10kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová nebo jejich směsi, zvláště za přítomnosti vody. Výhodně se použije 0,8 až 2,0, zvláště 0,9 až 1,5 ekvivalentů oxidačního činidla, zvláště ve formě 20 až 40% vodného roztoku peroxidu vodíku nebo 20 až 50% vodného roztoku peroxodisíranu sodného, vztaženo na ekvivalent sloučeniny, získané v kroku (b). Oxidace se zpravidla za uvedených podmínek ukončí po 10 minutách až 30 hodinách, výhodně po 15 minutách až 24 hodinách. Získaný surový produkt se po oddestilování rozpouštědla bez dalšího čištění dále zpracuje v následujícím kroku.
Ve zvláště výhodné formě provedení se 1 ekvivalent sloučeniny, získané v kroku (b), pohltí v 5 až 15% kyselině sírové a při teplotě varu se sloučí s 0,01 až 0,10 ekvivalenty jodidu draselného a 1,0 až 2,0, výhodně 1,2 až 1,5 ekvivalenty peroxidu vodíku ve formě 35% roztoku. Směs se nechá 10 až 30 minut míchat, přidá se vodný roztok hydrogensiřičitanu sodného a ethanol. Následně se směs nechá pomalu ochlazovat na pokojovou teplotu a míchá se. Vykrystalizovaný produkt se zfiltruje a suší.
V další zvláště výhodné formě provedení se 1 ekvivalent sloučeniny, získané v kroku (b), pohltí ve směsi z ledové kyseliny octové a vody (20 až 40%) a smíchá s 1,0 až 2,0, výhodně 1,1 až 1,6 ekvivalenty peroxodisíranu sodného ve formě 30 až 35% vodného roztoku. Směs se míchá 30 až 300 minut při teplotě 20 až 75 °C. Vzniklá pevná látka se zfiltruje, suspenduje ve vodě, neutralizuje koncentrovaným roztokem čpavku a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, suší a zahustí. Zbytek se pohltí v ethanolu a přídavkem ethanoíické HCI se převede na hydrochlorid sloučeniny vzorce (I). Krystalický produkt se zfiltruje a suší.
Stupeň lll->ll
Ve výhodné formě provedení způsobu výroby sloučeniny vzorce (II) podle vynálezu se:
reakce provede za přítomnosti terciárního aminu; reakce provede v rozmezí teplot 0 °C až 150 °C.
-11 Reakce s aminem vzorce (IV) se podle účelu provede v ředidle, jako je methanol, ethanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, chlorbenzen, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, ethylenglykol-monomethylether, ethylenglykol-diethylether nebo sulfolan nebo směsi těchto ředidel, případně za přítomnosti anorganické baze, například uhličitanu sodného nebo hydroxidu draselného, nebo terciární organické baze, například triethylaminu, N-ethyl-diisopropylaminu nebo pyridinu, přičemž poslední uvedené mohou sloužit současně jako rozpouštědlo, a případně za přítomnosti urychlovače reakce, jako je sůl mědi, odpovídající amino-hydrohalogenid nebo halogenid alkalických kovů, při teplotách v rozmezí 0 až 150 °C, výhodně však při teplotách 20 až 120 °C. Reakce se zpravidla provede za normálního tlaku, přičemž se použije 0,8 až 2,0, výhodně 0,9 až 1,5, zvláště 1,0 až 1,5 ekvivalentů sloučeniny vzorce (IV), vztaženo na 1 ekvivalent sloučeniny vzorce (III). Reakce se zpravidla za uvedených podmínek ukončí po 15 až 600 minutách, výhodně 30 až 180 minutách. Získaný surový produkt se.zpravidla čistí překrystalizací nebo se může bez dalšího čistění dále zpracovat v následujícím kroku.
Ve zvláště výhodné formě provedení se ke směsi z 1 ekvivalentu sloučeniny vzorce (III), THF a/nebo methanolu a případně 1 až 2 ekvivalentů triethylaminu při pokojové teplotě přikape 0,8 až 1,8, výhodně 1,0 až 1,6 ekvivalentů aminu vzorce (IV), zvláště
1-methyl-4-aminopiperidinu nebo 4-methylpiperidin-4-ylaminu. Směs se míchá 10 až 90 minut při teplotě 20 až 80 °C. Po ochlazení se přidá voda a směs se opět míchá. Vykrystalizovaný produkt se zfiltruje, promyje vodou a suší. Po překrystalizací z ethylacetátu se zfilturuje a suší.
Stupeň V—>!ll
Ve výhodné formě provedení způsobu výroby sloučeniny vzorce (III) podle vynálezu se:
provede reakce sloučeniny vzorce (V) s karboxylovou kyselinou Cve nebo jejím reaktivním derivátem za přítomnosti baze, výhodně s chloridem ·· ····
12... .· ··· ®ββ karboxylové kyseliny C-i-6 za přítomnosti terciárního aminu, zvláště s acetylchloridem za přítomnosti N-ethyldiisopropylaminu.
Acylace se podle účelu provede s odpovídajícím halogenidem nebo anhydridem v rozpouštědle, jako je methyienchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, ether, tetrahydrofuran, ethylacetát, dioxan, benzen, toluen, acetonitril nebo sulfolan, případně za přítomnosti anorganické nebo organické baze, výhodně terciárního aminu při teplotách -20 až 150 °C, výhodně při teplotách -10 až 120 °C, zvláště při pokojové teplotě. To lze však také provést s volnou kyselinou, případně za přítomnosti prostředku aktivující kyselinu nebo prostředku odnímajícího vodu, například za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, chlorovodíku, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, chloridu fosforitého , oxidu fosforečného, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu, směsi N,N'-dicyklohexylkarbodiimid/N-hydroxysukcinimid nebo 1-hydroxybenzotriazolu, Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu nebo N,N'-thionyldiimidazolu nebo směsi trifenylfosfin/chlorid uhličitý, při teplotě v rozmezí -20 až 200 °C, výhodně však při teplotách -10 až 160 °C. Reakce se zpravidla provede za normálního tlaku, přičemž se použije 0,8 až 2,0, výhodně 0,9 až 1,5, zvláště 1,0 až 1,5 ekvivalentů derivátu karboxylové kyseliny, vztaženo na 1 ekvivalent sloučeniny vzorce (I). Reakce se za uvedených podmínek zpravidla ukončí po 15 až 300 minutách, výhodně po 30 až 120 minutách. Získaný surový produkt se zpravidla čistí překrystalizací nebo se může bez dalšího čištění dále zpracovat v následujícím kroku.
Ve zvláště výhodné formě provedení se ke směsi z 1 ekvivalentu vzorce (V), N-ethyldiisopropylaminu a ethylacetátu při teplotě 0 až 20 °C přikape 1,1 až 1,5, zvláště asi 1,3 ekvivalenty acetylchloridu. Směs se míchá 60 až 120 minut při pokojové teplotě a promyje vodou při teplotě 40 až 90 °C. Produkt se překrystalizuje z ethanolu, zfiltruje a suší.
• · · · · ·
- 13Stupeň VI-»V
Ve výhodné formě provedení způsobu výroby sloučeniny vzorce (V) podle vynálezu se:
sloučenina vzorce (VI) redukuje boranátem, zvláště boranátem sodným za přítomnosti baze a polárního rozpouštědla.
Redukce se může provést katalytickou hydrogenací vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, jako je paládium/aktivní uhlí nebo platina, v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, ethylacetát, dimethylformamid, směs dimethylformamid/aceton nebo ledová kyselina octová, případně za přídavku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, při teplotách 0 až 50 °C, výhodně však při pokojové teplotě, a při tlaku vodíku 0,1 až 0,7 MPa, (1 až 7 bar), výhodně však 0,3 až 0,5 MPa (3 až 5 bar).
S výhodou probíhá redukce s boranátem, zvoleným ze skupiny boranát lithný, boranát sodný, boranát draselný, podle účelu ve ředidle, jako je voda, methanol, ethanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, toluen, chlorbenzen, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, ethylenglykol-monomethylether, ethylengiykol-diethylether nebo sulfolan nebo směsi těchto ředidel, případně za přítomnosti anorganické baze, například uhličitanu sodného, hydroxidu sodného nebo hydroxidu drasělného, nebo terciární organické baze, například triethylaminu, N-ethyldiisopropylaminu nebo pyridinu, při teplotách -20 až +60 °C, výhodně -10 až + 20 °C. Reakce se zpravidla provede při normálním tlaku, přičemž se použije 0,9 až 4,0, výhodně 1,1 až 1,9, zvláště 1,6 až 1,8 mol boranátu, vztaženo na 1 mol sloučeniny vzorce (VI). Reakce se za uvedených podmínek zpravidla ukončí po 15 až 600 minutách, výhodně 60 až 240 minutách. Získaný surový produkt se zpravidla čistí překrystalizací nebo se bez dalšího čištění dále zpracuje v následujícím kroku.
Ve zvláště výhodné formě provedení se ke směsi z 1 mol sloučeniny vzorce (VI) a ethylacetátu při teplotě 0 až 5 °C přikape směs asi 1,75 mol borhydridu sodného, vody a hydroxidu sodného ve formě asi 2N hydroxidu sodného. Nechá se 1 až 3• · • ·
- 14hodiny opět míchat při teplotě 0 až 20 °C a potom se zahřeje na 60 až 80 °C. Vykrystalizovaný produkt se izoluje a suší.
Stupeň tetrachlorhomopurin-»VI
Reakce s aminem vzorce (VII) se podle účelu provede v ředidle, jako je methanol, ethanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, chlorbenzen, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, ethylenglykol-monomethylether, ethylenglykol-diethylether, suífolan nebo voda nebo směsi těchto ředidel, zvláště THF, případně za přítomnosti anorganické baze, například uhličitanu sodného nebo hydroxidu draselného, nebo terciární organické baze, například triethylaminu, N-ethyldiisopropylaminu nebo pyridinu, při teplotách v rozmezí 0 až 80 °C, výhodně 5 až 50 °C, zvláště 10 až 30 °C. Reakce se zpravidla provede za normálního tlaku, přičemž se použije 0,7 až 1,2, výhodně 0,8 až 1,0, zvláště asi 0,95 ekvivalentů sloučeniny vzorce (VII), vztaženo na 1 ekvivalent tetrachlorohomopurinu s obsahem vodní vlhkosti. Reakce se za uvedených podmínek zpravidla ukončí po 15 až 600 minutách, výhodně po 30 až 180 minutách. Získaný surový produkt se čistí překrystalizováním nebo se bez dalšího čištění dále zpracuje v následujícím kroku.
Ve zvláště výhodné formě provedení se ke směsi z 1 ekvivalentu tetrachlorhomopurinu a tetrahydrofuranu při teplotě 10 až 20 °C přikape roztok 0,8 až 0,95 ekvivalentu aminu vzorce (VII), zvláště 3-chlor-4-fluoranilinu v THF. Směs se míchá při pokojové teplotě 10 až 50 minut, potom se přidá aktivní uhlí a směs se míchá dalších 10 až 20 minut při pokojové teplotě. Následně se reakční směs filtruje ve vodě, filtrační zbytek se následně promyje THF. Vodná suspenze se míchá při pokojové teplotě a produkt se následně izoluje a suší.
Podstatnou výhodou způsobu podle vynálezu je to, že umožňuje technickou výrobu sloučenin vzorce (I) ze snadno dostupných výchozích materiálů, totiž z 2,4,6,8tetrachlorpyrimido[5,4-d]pyrimidinu (tetrachlorhomopurinu).
• · · ·
-15- : .-..: : :
• · · · · * ··· ·· ··· ··· *
Dalšími výhodnými aspekty způsobu podle vynálezu jsou vysoké výtěžky předkládaného způsobu v prostoru a čase a vysoké výtěžky a čistota meziproduktů, které se mohou bez chromatografického čištění dále zpracovat.
Následující příklady slouží pro objasnění způsobů výroby sloučeniny vzorce (I), provedených jako příklad. Rozumí se pouze jako možné postupy, uvedené jako příklad, přičemž neomezují obsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (3-Chlor-4-fluorfenyl)-(2,6,8-trichlorpyrimido[5,4-c/]pyrimidin-4-yl)amin (1_)
V suspenzi o 269,3 g tetrachlorhomopurinu s vodní vlhkostí (ca. 50%, odpovídající ca. 0,5 mol) ve 1820 ml tetrahydrofuranu (THF) se při teplotě 15 °C přikape roztok
72,78 g (0,5 mol) 3-chlor-4-fluoranilinu ve 200 ml THF. Směs se míchá 30 minut při pokojové teplotě, přidá se 13,5 g aktivního uhlí a směs se dále míchá při pokojové teplotě. Následně se reakční směs filtruje v 4,1 I vody, filtrační zbytek se následně promyje 200 ml THF. Vodná suspenze se 30 minut míchá při pokojové teplotě a produkt se následně zfiltruje a suší ve vakuu.
Výtěžek: 189 g (99,7 %, vztaženo na anilin)
Teplota tání: 229,6 °C
250MHz - 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) = 8,83 br s, 1H, NH; 7,95 dd, 1H, anilin-H; 7,68 ddd, 1H, anilin-H; 7,19 dd, 1H, anilin-H
Příklad 2 (3-Chlor-4-fluorfenyl)-(2,6-dichlor-7,8-dihydropyrimido[5.4-c(]pyrimidin-4-yl)amin (2)
Do suspenze 1100 g (2,902 mol) (1) ve 22 I ethylacetátu se při teplotě 2 °C přikape roztok 191,99 g (5,079 mol) borhydridu sodného ve 250 mi vody a 22 ml 2N hydroxidu sodného. Směs se nechá 2 hodiny opět míchat při teplotě 10 °C a potom se zahřeje na teplotu 71 °C. Suspenze se zfiltruje přes celit a ochladí na teplotu 0 °C. Vykrystalizovaný produkt se zfiltruje suší při teplotě 40 °C na hmotnostní konstantu. Výtěžek: 957,1 g (95,2 %)
Teplota tání: 227,4 °C
250-MHz-1H-NMR (DMSO) δ (ppm) = 9,15 br s, 1H, NH; 8,79 br s, 1H, NH; 8,00 dd, 1H, anilin-H; 7,73 ddd, 1H, anilin-H; 7,39 t, 1H, anilin-H; 4,55 s, 2H, CH2.
Příklad 3
1-[2,6-Dichlor-8-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-4H-pyrimido[5,4-ďIpyrimidin-3yl]ethanon (3)
Do suspenze o 210,6 g (0,608 mol) (2) a 176 ml N-ethyldiisopropylaminu (0,95 mol) ve 2,1 I ethylacetátu se při teplotě 10 °C přikape 56,4 ml (0,789 mol) acetylchloridu. Směs se míchá 90 minut při pokojové teplotě a následně promyje 3 krát po 700 ml vody při teplotě 60 °C. Organická fáze se zahustí a smíchá s 500 ml ethanolu. Směs se nechá krátce povařit, potom se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a při této teplotě se míchá 30 minut. Vykrystalizovaný produkt se zfiltruje a při teplotě 60 °C se suší ve vakuu.
Výtěžek: 180,3 g (76,3 %)
Teplota tání: 177,6 °C • ·
- 17250MHz-1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) = 7,80 dd, 1H, anilin-H; 7,70 s, 1H, NH; 7,55 ddd, 1H, anilin-H; 7,15 t, 1H, anilin-H; 4,89 s, 2H, CH2; 2,51 s, 3H, CH3.
Příklad 4
1-[6-Chlor-8-(3-chlor-4-fluorfenylamino)’2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4Hpyrimido[5,4-ď]pyrimidin-3-yl]ethanon (4)
Do směsi ze 123,3 g (0,317 mol) (3), 740 ml THF a 61,7 ml (9,445 mol) triethylaminu se při pokojové teplotě přikape 47,2 g (0,413 mol) 1-methyl-4-aminopiperidinu. Směs se 30 minut míchá při teplotě 50 °C. Potom se nechá ochladit na teplotu 40 °C, přidá se 1480 ml vody a míchá 90 minut při teplotě 10 °C. Vykrystalizovaný produkt se zfiltruje, promyje 150 ml vody a suší ve vakuu při teplotě 60 °C. Produkt se rozpustí v 1150 ml ethylacetátu při teplotě varu. Směs se ochladí na teplotu 10 °C, zfiltruje a vykrystalizovaný produkt se suší při teplotě 60 °C ve vakuu.
Výtěžek: 128,9 g (87,2 %)
250-MHz-1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) = 8,70 brs, 1H, NH; 7,80 dd, anilin-H; 7,72 s, 1H, NH; 7,50 ddd, 1H, anilin-H; 7,13 t, 1H, anilin-H; 4,75 s, 2H, CH2; 4,03-3,87 m, 1H; CH2CHNCH2; 2,82-2,65 m, CH2CH2N; 2,23 s, 3H, CH3; 2,33 s, 3H, CH3; 2,33-2,19 m, 2H, CH2CH2N; 2,18-2,02 m, 2H, CHCH2CH2; 1,75-1,60 m, 2H, CHCH2CH2.
Příklad 5
8-(3-Chlor-4-fluorfenylamino)-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)pyrimido[5,4-cQpyrimidin (5)
Do směsi z 9 g (0,019 mol) (4), 81 ml methanolu a 9 ml THF se přidá 9 ml 2N hydroxidu sodného a směs se 1 hodinu zahřívá pod refluxem. Potom se přidá 0,45 g Pd/C (10%) a přikape se 4,5 ml kyseliny mravenčí při teplotě varu. Směs se nechá 24 hodin vařit pod refluxem, zfiltruje se a zahustí ve vakuu na zbytek. Ten se pohltí v 90 ml vody a 7,2 ml koncentrované kyseliny bromovodíkové a při pokojové teplotě
- 18se smíchá s 3,9 ml peroxidu vodíku (30%). Směs se nechá míchat 5 hodin při pokojové teplotě, následně se vykrystalizovaný produkt zfiltruje a promyje vodou. Filtrační zbytek se rozpustí v methanolu, po přidání 30 ml vody a 2N hydroxidu sodného se vysráží volná baze.
Výtěžek: 4,95 g (66 %)
Příklad 6 [6-(4-Amino-4-methylpiperidin-1-yl)-2-chlor-7,8-dihydropyrimido[5,4-ď|pyrimidin-4-yl]-(3-chlor-4-fluorfenyl)amin (6)
Do suspenze 100 g (0,257 mol) (3) v 690 ml methanolu se při teplotě 60 °C přikape směs 30,8 g (0,270 mol) 4-methylpiperidin-4-ylaminu a 100 ml methanolu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 60 °C, potom se nechá ochladit na teplotu 40 °C, přidá se '280 ml 2N hydroxidu sodného a směs se míchá 3 hodiny při teplotě 60 °C. Následně se oddestiluje 300 ml methanolu a přidá se 600 ml vody. Směs se nechá 5 minut míchat při pokojové teplotě, potom se zfiltruje a zbytek se promyje 250 ml vody, 3 krát 50 ml acetonu, 100 ml methyl-terc.-butyletheru a suší při teplotě 40 °C ve vakuu. Výtěžek: 100,5 g (92,2 %)
Teplota tání: 211,5 °C
400MHz-1H-NMR (DMSO) δ (ppm) = 8,55 br s, 1H, NH; 8,05 dd, 1H, anilin-H; 7,78 ddd, 1H, anilin-H; 7,47 t, 1H, anilin-H; 6,90 br s, 1H, NH; 4,28 s, 2H, CH2; 3,68 m, 2H, CH2; 3,45 m, 2H, CH2; 3,32 br s, 2H, NH2; 1,37 m, 4H, 2CH2; 1,05 s, 3H, CH3.
Příklad 7
6-(4-Amino-4-methylpiperidin-1-yl)-4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-pyrimido[5,4cflpyrimidin (7)
Odchlorování.
Do suspenze 11,7 g (0,378 mol) červeného fosforu ve 150 ml kyseliny jodovodíkové (57%, 1,134 mol) se přikape 90 °C teplá směs z 80 g (0,182 mol) (6) ve 160 ml ledové kyseliny octové. Směs se zahřívá 4 hodiny pod refluxem, přidá se 5 g aktivního uhlí, zfiltruje zbytek se promyje ledovou kyselinou octovou a vodou. Filtrát se za silného míchání přikape do roztoku 270 ml vody, 270 ml methanolu a 270 ml hydroxidu sodného (50%). Směs se nechá míchat 30 minut při teplotě 15 °C a vysrážená pevná látka se zfiltruje. Ta se 2 krát promyje 500 ml vody, následně se suspenduje v 500 ml vody, zfiltruje a suší ve vakuu při teplotě 45 °C.
Výtěžek: 65,2 g (91,9%)
Oxidace, varianta A:
Do .roztoku z 34 g (0,084 mol) odchlorované sloučeniny v 500 ml vody a 38,7 ml koncentrované kyseliny sírové se za teploty varu přidá 0,35 g (0,002 mol) jodidu draselného a 10,9 ml (0,112 mol) 35% peroxidu vodíku. Směs se nechá 20 minut míchat, přidá se roztok 7 g hydrogensiřičitanu sodného v 10 ml vody a 150 ml ethanolu. Následně se nechá pomalu ochladit na pokojovou teplotu a opět míchá 3 hodiny. Vykrystalizovaný produkt se zfiltruje a suší ve vakuu při teplotě 40 °C. Výtěžek: 34,3 g (84,1 %) ve formě sulfátu
Suspenze 42 g sulfátu v 600 ml vody a 40 ml koncentrovaného roztoku čpavku se extrahuje 1,5 I ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší síranem sodným a zahustí ve vakuu až k počáteční krystalizací. Míchá se 2 hodiny při telotě 0 °C, vykrystalizovaný produkt se zfiltruje a suší ve vakuu.
Výtěžek: 25,5 (76,6 %)
Oxidace, varianta B:
Do roztoku z 10 g (0,025 mol) odchlorované sloučeniny ve 100 ml vody a 5,7 ml ledové kyseliny octové se při pokojové teplotě připape roztok 8,9 g (0,037 mol) peroxodisíranu sodného ve 25 ml vody. Směs se míchá 30 minut při teplotě 60 °C a přes noc při pokojové teplotě. Potom se přidá 200 ml ethylacetátu a 30 ml koncentrovaného roztoku čpavku. Fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje 100 ml ethylacetátu a spojené organické fáze se zahustí na sušinu. Zbytek se pohltí ve 140 ml ethylacetátu při teplotě varu, potom se oddestiluje ethylacetát a zbytek se ochladí na teplotu 0 °C. Vykrystalizovaný produkt se zfíltruje a vysuší ve vakuu. Výtěžek: 6,2 (63,9 %)
Claims (18)
1. Způsob výroby 4,6-diaminopyrimido[5,4-c/]pyrimidinů vzorce (I),
R (O přičemž
R1 znamená atom vodíku nebo zbytek Ci-C6 -alkyl,
R2 znamená případně substituovaný zbytek C6-Cio -aryi,
R3 znamená atom vodíku nebo zbytek Ci-C6 -alkyl a
R4 znamená atom vodíku nebo případně substituovaný zbytek CrC6 alkyl, Ο3-Οδ -alkenyl, C3-C8 -cykloalkyl nebo 4- až 7-členný zbytek heterocyklyl s obsahem dusíku nebo
R3 a R4 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, znamenají případně substituovaný zbytek heterocyklyl, vyznačující se t i m, že se sloučenina vzorce (II), (II) kde R1, R2. R3 a R4 mají uvedený význam a PG1 znamená vhodnou ochrannou skupinu, (d) po odštěpení ochranné skupiny, (e) upraví redukčním činidlem a (f) upraví oxidačním činidlem.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že ochrannou skupinou je skupina C-i-6 -alkylkarbonyl, která se odštěpí působením vodné baze.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, v y z n a č u j í c í se t í m, že se sloučenina, získaná po odštěpení ochranné skupiny v kroku (b), hydrogenuje za přítomnosti katalyzátoru přechodného kovu nebo se upraví jodovodíkem, případně za přítomnosti fosforu.
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, v y z n a č u j í c í se t í m, že se sloučenina, získaná v kroku (b), upraví v kroku (c) peroxodisíranem nebo peroxidem vodíku.
5. Způsob výroby sloučeniny vzorce (II) podle nároku 1,vyznačující se t í m, že se provede reakce sloučeniny vzorce (III)
-23 • · • · ·· · · kde R1, R2 a PG1 mají uvedené významy, s aminem vzorce (IV),
R3 R4 NH (IV) kde R3 a R4 mají uvedené významy, případně za přítomnosti baze.
6. Způsob výroby podle nároku 5, v y z n a č u j í c í se t í m, že se reakce provede za přítomnosti terciárního aminu.
7. Způsob podle nároku 5 nebo 6, v y z n a č u j I c I se t I m, že se reakceprovede v rozmezí teplot 0 °C až 150 °C.
8. Způsob výroby sloučeniny vzorce (III) podle nároku 5, vyznačující se 11 m, že se sloučenina vzorce (V), kde R1 a R2 mají uvedený význam, opatří vhodnou ochrannou skupinou (PG1).
- 24
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t í m, že se provede reakce sloučeniny vzorce (V) s karboxylovou kyselinou Ci_6 nebo s jejím reaktivním derivátem za přítomnosti baze.
10. Způsob podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny vzorce (V) s chloridem karboxylové kyseliny Ci_6 za přítomnosti terciárního aminu.
11. Způsob výroby sloučeniny vzorce (V) podle nároku 8, vyznačující se t i m, že se provede redukce sloučeniny vzorce (VI), (Ví) kde R1 a R2 mají uvedený význam.
12, Způsob podle nároku 11,vyznačující se tím, že se redukce provede boranátem.
13. Způsob podle nároku 12, v yznačující se tím, že se redukce provede boranátem za přítomnosti baze a polárního rozpouštědla.
14. Způsob výroby sloučeniny vzorce (VI) podle nároku 11,vyznačující se t í m, že se provede reakce 2,4,6,8-tetrachlorpyrimido[5,4-c/]pyrimidinu s aminem vzorce (VIII), ·· ····
R1 R2 NH kde R1 a R2 mají uvedený význam.
(Vlil)
15. 2-Chlor-4,6-diamino-7,8-dihydropyrimido[5,4-d]pyrimidin vzorce (II), kde R1, R2, R3 a R4 mají uvedený význam a PG1 znamená skupinu Ci.6 alkanoyl.
16. 4-Amino-2,6-dichlor-7,8-dihydropyrimido[5,4-c/]pyrimidin vzorce (III), kde R1 a R2 mají uvedené významy a PG1 znamená skupinu C-|.6 -alkanoyl.
17. 4-Amino-2,6-dichlor-7,8-dihydropyrimido[5,4-c/]pyrimidin vzorce (V), kde R1 a R2 mají uvedený význam.
18. 4-Amino-2,6,8-trichJorpyrimido[5,4-c/]pyrimidin vzorce (VI),
Cí
Pv •N.
R2 (VI) kde R1 a R2 mají uvedený význam.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10115921A DE10115921A1 (de) | 2001-03-30 | 2001-03-30 | Verfahren zur Herstellung von 4,6-Diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidinen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032654A3 true CZ20032654A3 (cs) | 2004-02-18 |
| CZ296237B6 CZ296237B6 (cs) | 2006-02-15 |
Family
ID=7679773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032654A CZ296237B6 (cs) | 2001-03-30 | 2002-03-26 | Zpusob výroby 4,6-diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidinu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6680384B2 (cs) |
| EP (1) | EP1383770B1 (cs) |
| JP (1) | JP4451066B2 (cs) |
| KR (1) | KR20030086338A (cs) |
| CN (1) | CN1252072C (cs) |
| AT (1) | ATE277052T1 (cs) |
| BR (1) | BR0208534A (cs) |
| CA (1) | CA2442061C (cs) |
| CZ (1) | CZ296237B6 (cs) |
| DE (2) | DE10115921A1 (cs) |
| DK (1) | DK1383770T3 (cs) |
| ES (1) | ES2224073T3 (cs) |
| HK (1) | HK1064091A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20030781A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0303590A3 (cs) |
| MX (1) | MXPA03008811A (cs) |
| PL (1) | PL362922A1 (cs) |
| PT (1) | PT1383770E (cs) |
| SI (1) | SI1383770T1 (cs) |
| SK (1) | SK11982003A3 (cs) |
| TR (1) | TR200402474T4 (cs) |
| WO (1) | WO2002079202A1 (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2518465A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-10-14 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CN1867560A (zh) | 2003-08-13 | 2006-11-22 | 武田药品工株式会社 | 4－嘧啶酮衍生物及其作为肽基肽酶抑制剂的用途 |
| US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EP1699777B1 (en) | 2003-09-08 | 2012-12-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| UA85871C2 (uk) | 2004-03-15 | 2009-03-10 | Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед | Інгібітори дипептидилпептидази |
| WO2005118555A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7872124B2 (en) | 2004-12-21 | 2011-01-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US20070060529A1 (en) * | 2005-09-14 | 2007-03-15 | Christopher Ronald J | Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| NZ566799A (en) | 2005-09-14 | 2011-04-29 | Takeda Pharmaceutical | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
| WO2007035629A2 (en) | 2005-09-16 | 2007-03-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives |
| WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| SI2073810T1 (sl) * | 2006-09-13 | 2011-12-30 | Takeda Pharmaceutical | Uporaba 2-6(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin -1-ilmetil-4-fluoro-benzonitrila za zdravljenje diabetesa, raka, avtoimunskih motenj in infekcije s HIV |
| US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
| TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
| US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW414798B (en) | 1994-09-07 | 2000-12-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation |
| DE19608588A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido [5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
2001
- 2001-03-30 DE DE10115921A patent/DE10115921A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-03-12 US US10/095,926 patent/US6680384B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-26 BR BR0208534-8A patent/BR0208534A/pt not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-26 CA CA2442061A patent/CA2442061C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-26 EP EP02757725A patent/EP1383770B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-26 TR TR2004/02474T patent/TR200402474T4/xx unknown
- 2002-03-26 KR KR10-2003-7012853A patent/KR20030086338A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-03-26 SI SI200230048T patent/SI1383770T1/xx unknown
- 2002-03-26 SK SK1198-2003A patent/SK11982003A3/sk unknown
- 2002-03-26 ES ES02757725T patent/ES2224073T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-26 JP JP2002577826A patent/JP4451066B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-26 CZ CZ20032654A patent/CZ296237B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-03-26 MX MXPA03008811A patent/MXPA03008811A/es active IP Right Grant
- 2002-03-26 DK DK02757725T patent/DK1383770T3/da active
- 2002-03-26 DE DE50201120T patent/DE50201120D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-26 AT AT02757725T patent/ATE277052T1/de active
- 2002-03-26 PL PL02362922A patent/PL362922A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-03-26 WO PCT/EP2002/003353 patent/WO2002079202A1/de active IP Right Grant
- 2002-03-26 CN CNB028075994A patent/CN1252072C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-26 PT PT02757725T patent/PT1383770E/pt unknown
- 2002-03-26 HU HU0303590A patent/HUP0303590A3/hu unknown
-
2003
- 2003-09-25 US US10/670,535 patent/US6849734B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-29 HR HR20030781A patent/HRP20030781A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-09-08 HK HK04106805A patent/HK1064091A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2004525944A (ja) | 2004-08-26 |
| EP1383770A1 (de) | 2004-01-28 |
| CN1500091A (zh) | 2004-05-26 |
| ATE277052T1 (de) | 2004-10-15 |
| US6680384B2 (en) | 2004-01-20 |
| CA2442061C (en) | 2010-06-29 |
| DE10115921A1 (de) | 2002-10-02 |
| CZ296237B6 (cs) | 2006-02-15 |
| PT1383770E (pt) | 2004-11-30 |
| US20020198380A1 (en) | 2002-12-26 |
| HK1064091A1 (en) | 2005-01-21 |
| HUP0303590A3 (en) | 2004-11-29 |
| PL362922A1 (en) | 2004-11-02 |
| DK1383770T3 (da) | 2004-12-20 |
| SI1383770T1 (en) | 2005-02-28 |
| JP4451066B2 (ja) | 2010-04-14 |
| US6849734B2 (en) | 2005-02-01 |
| DE50201120D1 (de) | 2004-10-28 |
| KR20030086338A (ko) | 2003-11-07 |
| MXPA03008811A (es) | 2004-02-18 |
| SK11982003A3 (sk) | 2004-02-03 |
| WO2002079202A1 (de) | 2002-10-10 |
| HUP0303590A2 (hu) | 2004-03-01 |
| ES2224073T3 (es) | 2005-03-01 |
| BR0208534A (pt) | 2004-03-23 |
| HRP20030781A2 (en) | 2005-06-30 |
| CN1252072C (zh) | 2006-04-19 |
| EP1383770B1 (de) | 2004-09-22 |
| TR200402474T4 (tr) | 2004-12-21 |
| CA2442061A1 (en) | 2002-10-10 |
| US20040059114A1 (en) | 2004-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20032654A3 (cs) | Způsob výroby 4,6-diaminopyrimido(5,4-d)pyrimidinů | |
| JP5937087B2 (ja) | ジヒドロプテリジノン及びその中間体を製造する方法 | |
| AU2012319291B2 (en) | Method for preparing 1-(4-(4-(3,4-dichloro-2-fluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yloxy)piperidin-1-yl)-prop-2-en-1-one hydrochloride and intermediates used therein | |
| KR100573859B1 (ko) | 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의제조방법 | |
| EP0929552B1 (en) | Acridone derivatives and method of preparation of 8-hydroxy imidazoacridinone derivatives | |
| AU2020288329A1 (en) | Alternative process for the preparation of 4-phenyl-5-alkoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidin-6-yl)methyl)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo(1,5-a)pyrazin-2-yl)-carboxylic acid | |
| HUT56366A (en) | Process for producing diazobicycloamine derivatives | |
| Alagarsamy et al. | Synthesis and pharmacological investigation of novel 4‐(4‐Ethyl phenyl)‐1‐substituted‐4H‐[1, 2, 4] triazolo [4, 3‐a]‐quinazolin‐5‐ones as new class of H1‐antihistaminic agents | |
| JP2021523187A (ja) | リナグリプチンおよびその塩の製造のための中間体およびプロセス | |
| JP6030644B2 (ja) | 置換されたフェニル化合物 | |
| CN109705118B (zh) | 三环类egfr激酶抑制剂的制备方法 | |
| JP3527255B2 (ja) | ６−ｎ−置換アミノピコリン酸誘導体及びその製造法 | |
| WO2011016016A9 (en) | Processes for the preparation of vardenafil | |
| US20230094404A1 (en) | Method for preparation of heterocyclicamine derivatives | |
| FR2994572A1 (fr) | Pyrido[3,2-d]pyrimidines trisubstituees, leurs procedes de preparation et leurs utilisation en therapeutique | |
| US20040254181A1 (en) | Process for the preparation of 9-deazaguanine derivatives | |
| JP2006001847A (ja) | ２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080326 |