HRP20030781A2 - Method for the production of 4,6-diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidines - Google Patents
Method for the production of 4,6-diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidines Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20030781A2 HRP20030781A2 HR20030781A HRP20030781A HRP20030781A2 HR P20030781 A2 HRP20030781 A2 HR P20030781A2 HR 20030781 A HR20030781 A HR 20030781A HR P20030781 A HRP20030781 A HR P20030781A HR P20030781 A2 HRP20030781 A2 HR P20030781A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- image
- pyrimidine
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- IMVFEDDKWBWFGZ-UHFFFAOYSA-N pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical class N1=CN=C(N)C2=NC(N)=NC=C21 IMVFEDDKWBWFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- XWWAHWVPDIZVQB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5,8-dihydropyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2CNC(N)=NC2=C1N XWWAHWVPDIZVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- -1 C1-C8 alkyl radical Chemical group 0.000 claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 7
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 5
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 4
- QNKFHUMDHRWWES-UHFFFAOYSA-N 2,4,6,8-tetrachloropyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=C(Cl)N=C(Cl)C2=NC(Cl)=NC(Cl)=C21 QNKFHUMDHRWWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005385 peroxodisulfate group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 3
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- FKPICYIWSMNFFG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloropyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical group N1=C(Cl)N=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1Cl FKPICYIWSMNFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DQFKDMHEAAGFTK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-5,8-dihydropyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical group C1NC(Cl)=NC2=C1N=C(Cl)N=C2N DQFKDMHEAAGFTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWFPBMHLNZNLET-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloro-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC(Cl)=NC2=C(Cl)N=C(Cl)N=C12 IWFPBMHLNZNLET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBUWLEHTCRUGRI-UHFFFAOYSA-N 6-(4-amino-4-methylpiperidin-1-yl)-2-chloro-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5,8-dihydropyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1CC(C)(N)CCN1C1=NC(C(=NC(Cl)=N2)NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)=C2CN1 PBUWLEHTCRUGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CN1CCC(N)CC1 ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZOQTVTZVPADOP-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CC1(N)CCNCC1 RZOQTVTZVPADOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHOLALPZCKCRCR-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-8-(3-chloro-4-fluoroanilino)-2-[(1-methylpiperidin-4-yl)amino]-4h-pyrimido[5,4-d]pyrimidin-3-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C)CCC1NC1=NC(C(=NC(Cl)=N2)NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)=C2CN1C(C)=O PHOLALPZCKCRCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- BKQXASCNPZJDMS-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfinyl-n-phenylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C12=NC(S(=O)C)=NC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC=C1 BKQXASCNPZJDMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOLMTGYLDIKIJV-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfonyl-n-phenylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C12=NC(S(=O)(=O)C)=NC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC=C1 OOLMTGYLDIKIJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N methoxymethane;hydrochloride Chemical compound Cl.COC DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- RIUWBIIVUYSTCN-UHFFFAOYSA-N trilithium borate Chemical compound [Li+].[Li+].[Li+].[O-]B([O-])[O-] RIUWBIIVUYSTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N tripotassium borate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]B([O-])[O-] WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Izum se odnosi na postupak za proizvodnju 4,6-diamino-pirimido[5,4-d]pirimidina formule I,
[image]
u kojoj R1, R2, R3 i R4 imaju navedeno značenje, iz spoja formule II,
[image]
u kojoj R1, R2, R3 i R4 imaju navedeno značenje, i PG1 je prikladna zaštitna skupina.
Pozadina izuma
4,6-diaminopirimido[5,4-d]pirimidini su poznati, na primjer, iz WO97/32880 i oni predstavljaju dragocjeni lijek koji se odlikuje posebno s inhibicijskim djelovanjem na prijenos signala posredovan s tirozin kinazama.
Međutim, tamo opisana priprava nije prikladna za proizvodnju u tehničkom mjerilu, jer ona opisuje dobivanje željenih proizvoda iz, na primjer, teško dostupnih polaznih materijala, kao što su 4-anilino-6-metilsulfinil-pirimido-[5,4-d]pirimidina, odnosno 4-anilino-6-metilsulfonil-pirimido[5,4-d]pirimidina, pri čijom pretvorbi se oslobađaju otrovni tioli neugodnog mirisa, koji dovode do kontaminacije proizvoda.
Zadatak predloženog izuma je stoga osigurati postupak koji omogućuje provedbu sinteze, obrade, čišćenja i izolacije 4,6-diaminopirimido[5,4-d]pirimidina formule I u velikom tehničkom mjerilu, pri čemu su prevladani gore navedeni nedostaci.
Opis izuma u pojedinostima
Iznenađujuće je pronađeno da se 4,6-diaminopirimido-[5,4-d]pirimidin formule I, u kojoj
R1 predstavlja vodikov atom ili C1-C6 alkilni ostatak,
R2je prema potrebi supstituirani C6-C10 arilni ostatak,
R3 je vodikov atom ili C1-C6 alkilni ostatak, i
R4je vodikov atom ili prema potrebi supstituirani C1-C6-alkilni, C3-C6-alkenilni, C3-C8-cikloalkilni ili 4- do 7-člani heterociklilni ostatak koji sadrži dušik, ili
R3 i R4 zajedno s dušikovim atomom, koji je s njima povezan, predstavljaju prema potrebi supstituirani heterociklilni ostatak,
može proizvesti s visokim iskorištenjem i u razmjerno malom broju stupnjeva, pri čemu se spoj formule II, u kojoj R1, R2, R3 i R4 imaju navedeno značenje, a PG1 je prikladna zaštitna skupina,
(a) nakon odcjepljenja zaštitne skupine,
(b) obradi s redukcijskim sredstvom, i
(c) obradi s oksidacijskim sredstvom.
Predmet izuma je stoga postupak za pripravu spojeva formule I.
Daljnji predmet izuma je postupak za pripravu spoja formule II, po kojem spoj formule III,
[image]
u kojoj R1, R2 i PG1 imaju navedena značenja, reagira s aminom formule IV,
R3R4NH (IV)
u kojoj R3 i R4 imaju navedena značenja, prema potrebi u prisutnosti baze.
Daljnji predmet izuma je postupak za priprava spoja formule III, pri čemu se u spoj formule V,
[image]
u kojoj R1 i R2 imaju navedeno značenje, uvodi prikladnu zaštitnu skupinu (PG1).
Daljnji predmet izuma je postupak za pripravu spojeva formule V, po kojem se spoj formule VI,
[image]
u kojoj R1 i R2 imaju navedeno značenje,
reducira;
kao i postupak za pripravu spoja formule VI, po kojem 2,4,6,8-tetraklorpirimido[5,4d]pirimidin reagira s aminom formule VIII,
R1R2NH (VIII)
u kojoj R1 i R2 imaju navedeno značenje.
Daljnji predmet izuma su intermedijarni proizvodi formula II, III, V i VI.
Pojam "alkil", kako se on rabi ispred i iza dotičnih skupina R1 i R3 i/ili R4, znači alkilnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca koja ima do 6 C atoma, ponajprije 1 do 4 C-atoma. Posebno povoljni su metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil i terc-butil.
Pojam "alkenil", kako se on rabi ispred i iza dotičnih skupina R4, znači alkenilnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca koja ima do 6 C atoma, ponajprije 3 do 5 C-atoma. Posebno povoljni su alil, but-2-enil, but-3-enil, perit-2-enil, pent-3-eiill i pent-4-enil.
Pojam "aril", kako se on rabi ispred i iza dotičnih skupina R2, znači aromatski ugljikovodični ostatak sa 6 do 10 C-atoma, i aril ponajprije znači fenil ili naftil.
Pojam "prikladna zaštitna skupina", kako se on rabi ispred i iza dotičnih skupina PG1, znači stručnjaku dostupnu skupinu, npr., zaštitne skupine opisane u "Protective Groups u Organic Chemistri", izdavač J.F.W. McOmie (Plenum Press) za amino skupine, koje se mogu lako uvesti, koje su inertne prema slijedećim reakcijama i koje se mogu ponovno lako odcijepiti. Povoljne zaštitne skupine su acetil-, trifluoracetil-, benzoil-, etoksikarbonil-, terc-butoksikarbonil-, benziloksikarbonil-, benzil-, metoksibenzil-, mesil-, tosil- ili 2,4-dimetoksibenzilna skupina.
Odcjepljenje upotrijebljene zaštitne skupine vrši se, primjerice, hidrolitički u vodenom otapalu, npr. u vodi, izopropanol/vodi, tetrahidrofuran/vodi ili dioksan/vodi, u prisutnosti kiseline kao što je trifluoroctena kiselina, solna kiselina, octena kiselina ili sumporna kiselina ili u prisutnosti alkalijske baze kao što je litijev hidroksid, natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid ili odcjepljenjem u prisutnosti, npr. jodtrimetilsilana, pri temperaturi između 0 i 100°C, ponajprije pri temperaturi između 10 i 50°C.
Odcjepljenje benzilnog, metoksibenzilnog ili benzil-oksikarbonilnog ostatka vrši se primjerice hidrogenolitički, npr. s vodikom u prisutnosti katalizatora kao što je paladij/ugljen u otapalu kao što je metanol, etanol, etil ester octene kiseline, dimetilformamid, dimetilformamid/aceton ili octena kiselina, prema potrebi uz dodatak kiseline kao što je solna kiselina, pri temperaturi između 0 i 50°C, međutim ponajprije pri sobnoj temperaturi, i pod tlakom vodika od 1 do 7 bara, međutim ponajprije od 3 do 5 bara.
Odcjepljenje metoksibenzilne skupine može se također provesti u prisutnosti oksidacijskog sredstva kao što je cerij(IV) amonijev nitrat u otapalu kao što je metilen-klorid, acetonitril ili acetonitril/voda, pri temperaturi između 0 i 50°C, ponajprije međutim pri sobnoj temperaturi. Odcjepljenje 2,4-dimetoksibenzilnog ostatka provodi se, međutim, ponajprije u trifluoroctenoj kiselini u prisutnosti anisola. Odcjepljenje terc-butiloksikarbonilnog ostatka vrši se ponajprije obradom s kiselinom kao što je trifluoroctena kiselina ili solna kiselina, prema potrebi uz upotrebu otapala kao što je metilenklorid, dioksan ili eter.
Pojam "heterociklilni ostatak" kako se on upotrebljava ispred, odnosno iza dotične skupine R3, odnosno ispred skupine koju tvore R3 i R4 koja uključuje i dušikov atom, predstavlja zasićen ili nezasićen 4- do 7-člani heterociklilni ostatak koji sadrži dušik, koji osim ugljikovih atoma i najmanje jednog dušikovog atoma sadrži prema potrebi i druge hetero atome odabrane iz skupine koju čine kisik i sumpor. Pri tome, prednost se daje slijedećim heterociklilnim skupinama:
zasićene 5- ili 6-člane heterociklilne skupine,
- koje sadrže jedan ili dva dušikova atoma, naročito pirolidin, piperidil i piperazil, ili
- koje sadrže dušikov atom i jedan atom kisika ili sumpora, naročito morfolino i tiomorfolino.
Ako skupine R1 do R4 predstavljaju "prema potrebi supstituiranu" skupinu, tada ta skupina može imati jedan ili više supstituenata, ponajprije 1, 2 ili 3, posebno 1 ili 2 supstituenta. Ti supstituenti su skupine koje su pod uvjetima reakcija postupka prema izumu inertne i ne dovode do zamjetnih sporednih reakcija. Povoljni supstituenti su odabrani iz skupine koju čine fluor, klor, brom, karboksi, karboksi-C1-3-alkil, karboksi-C1-3-alkoksi, alkoksikarboni1-C1-3-alkoksi, cijano, trifluormetoksi, trifluormetil, C1-3-alkil, hidroksi, C1-3-alkoksi, tiol, C1-3-alkiltio, fenil-C1-3-alkoksi, amino, amino-C1-3-alkil, C1-3-alkilamino C1-3-alkilamino-C1-3-alkil, di-(C1-3-alkil)-amino i di-(C1-3-alkil)-amino-C1-3-alkil.
U jednom povoljnom obliku izvedbe ostaci R1 do R4 imaju slijedeća značenja:
R1 je vodik ili metil, posebno vodik;
R2 je fenil, koji može biti supstituiran s jednim ili dva halogena atoma, posebno s fluorom i/ili klorom, posebno 3-klor-4-fluorfenil,
R3 je vodik ili metil, posebno vodik, i
R4 je 5- ili 6-člani heterocikl koji sadrži dušik, i koji može biti supstituiran s jednim ili dva C1-3 alkilna ostatka, posebno 1-metilpiperid-4-il, ili
R3 i R4, zajedno s uključenim dušikovim atomom, tvore 5- ili 6-člani heterocikl koji sadrži dušik i koji može biti supstituiran s jednim ili dva ostatka odabrana iz skupine koju čine amino, C1-3-alkil i di-(C1-3-alkil)-amino-C1-3-alkil, posebno amino, metil i dietilaminometil, najpovoljnije 4-amino4-metilpiperid-1-il.
U povoljnom obliku izvedbe postupka prema izumu za pripravu spoj a formule I:
• spoj dobiven nakon odcjepljenja zaštitne skupine se u stupnju (b) hidrira u prisutnosti katalizatora prijelaznog metala ili se obradi s jodovodikom, prema potrebi u prisutnosti fosfora;
• spoj dobiven u stupnju (b) se u stupnju (c) obradi s peroksodisulfatom ili s vodikovim peroksidom.
Stupnjevi II → I
Stupanj a
Pretvorba spoj a formule II, u kojoj PG1 predstavij a C1-g alkilkarbonilnu skupinu odvija se s vodenom bazom, ponajprije s alkalijskom bazom kao što je litijev hidroksid, natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid, u pravilu pri temperaturi os 0°C do 150°C, ponajprije od 10°C do 100°C, posebno pri otprilike 40 do 80°C, prema potrebi u prisutnosti inertnog otapala, kao što je, na primjer, toluol ili tetrahidrofuran, i protonskog otapala kao što je, na primjer, alkohol ili voda ili njihova mješavina. Upotrebljava se ponajprije 0,8 do 2, posebno 0,9 do 1,2 ekvivalenta baze na l ekvivalent spoja formule II.
U posebno povoljnom obliku izvedbe se otprilike 0,9 do 1,1 ekvivalenta natrijevog hidroksida u obliku pribl. 2 normalne vodene otopine doda pri sobnoj temperaturi u mješavinu jednog ekvivalenta spoja formule II i 5 do 20 dijelova metanola i 0,5 do 2 dijela tetrahidrofurana (THF) u odnosu na 1 dio spoja formule II i grije se do vrelišta otprilike 30 minuta do 2 sata. Dobivenu mješavinu se ohladi i bez daljnjeg čišćenja se dalje koristi za slijedeći stupanj.
Stupanj b
Odstranjivanje klora, inačica A
Spoj dobiven nakon odcjepljenja zaštitne skupine se hidrira u pravilu u prisutnosti katalizatora prijelaznog metala. Hidriranje se odvija u pravilu pri temperaturi od 20°C do 150°0, ponajprije od 40°C do 120°C, posebno pri temperaturi vrelišta sredstva za razrjeđivanje, pod tlakom vodika od pribl. 1-120 bara u prisutnosti etera, kao što je na primjer dietil eter, terc-butil-metil eter, dioksan ili tetrahidrofuran, alkohola, kao na primjer metanola, etanola ili izopropanola, ugljikovodika, kao na primjer ciklo-heksana ili n-heksana ili njihove mješavine, posebno u prisutnosti sredstva za razrjeđivanje prisutnog iz stupnja (a). Kao donator vodika, umjesto vodika također se može upotrijebiti mravlju kiselinu. U tom slučaju, reakcija se odvija u pravilu pod normalnim tlakom i s 5 do 20 dijelova mravlje kiseline na 1 dio katalizatora. Na 1 dio spoja dobivenog nakon odcjepljenja zaštitne skupine upotrebljava se ponajprije 0,01 do 0,90, posebno 0,01 do 0,10 dijela katalizatora koji se sastoji iz paladija i aktivnog ugljena koji sadrži 1 do 25%, ponajprije 5 do 15% paladija. Pod navedenim uvjetima hidriranje je u pravilu gotovo nakon 1 do 100 sati, ponajprije 10 do 80 sati. Dobiveni sirov proizvod se, nakon destilacije otapala, upotrebljava za slijedeći stupanj bez daljnjeg čišćenja.
U jednom posebno povoljnom obliku izvedbe, smjesu dobivenu u stupnju (a) se koncentrira do suhog i ostatak se preuzme u THF i metanol. Doda se Pd/C (5-15%-tni) i zagrije se do refluksa. Nakon dodatka 2 do 20 ml mravlje kiseline miješa se 20 do 75 sati. Pusti se ohladiti na sobnu temperaturu, profiltrira se i koncentrira do suhog. Ostatak se suspendira u vodi i octenom esteru i namjesti se na slabo lužnato s koncentriranom otopinom amonijaka i promiješa. Kristaliničan proizvod se izolira i prema potrebi prekristalizira i osuši.
Odstranjivanje klora, inačica B
Alternativno, spoj dobiven nakon odcjepljenja zaštitne skupine može se obraditi s jodovodikom, prema potrebi u prisutnosti fosfora. Pretvorba se u pravilu odvija pri temperaturi od 20°C do 150°C, ponajprije od 40°C do 120°C, posebno pri temperaturi vrelišta sredstva za razrjeđivanje, u prisutnosti polarnog otapala, posebno karbonske kiseline, kao što je, na primjer, octena kiselina ili propionska kiselina, ili vodene mineralne kiseline kao što je, na primjer, solna kiselina, bromovodična kiselina, jodovodična kiselina ili njihove mješavine ili vode. Reakcija se u pravilu odvija pod normalnim tlakom, pri čemu se upotrebljava ponajprije 6 do 6,5 ekvivalenata jodovodika u obliku 30- do 60%-tne vodene otopine na 1 ekvivalent spoja dobivenog nakon odcjepljenja zaštitne skupine. Povoljno se reakcija odvija u prisutnosti crvenog fosfora, pri čemu se upotrebljava 1,0 do 3,0, ponajprije 1,8 do 2,5 ekvivalenta fosfora u odnosu na 1 ekvivalent spoja dobivenog nakon odcjepljenja zaštitne skupine. Pod navedenim uvjetima, pretvorba je u pravilu gotova nakon 0,5 do 10 sati, ponajprije 1 do 8 sati. Dobiveni sirov proizvod se nakon destilacije otapala bez daljnjeg čišćenja upotrebljava za slijedeći stupanj.
U posebno povoljnom obliku izvedbe, smjesu dobivenu u stupnju (a) se koncentrira, preuzme se u octenu kiselinu i dokaplje se u suspenziju crvenog fosfora u jodovodiku (57%-tni). Smjesu se grije 3 do 5 sati pod refluksom, obezboji se i neutralizira. Proizvod se izolira i osuši.
Stupanj c
Spoj dobiven u stupnju (b) se ponajprije u prisutnosti vodene kiseline oksidira s peroksodisulfatom ili s vodikovim peroksidom. Oksidacija se odvija u pravilu pri temperaturi od 0°C do 150°C, ponajprije od 40°C do 120°C, posebno pri temperaturi vrelišta sredstva za razrađivanje, u prisutnosti kiseline, kao što je, na primjer, octena kiselina, trifluoroctena kiselina, solna kiselina, dušična kiselina, fosforna kiselina ili sumporna kiselina ili njihova mješavina, posebno u prisutnosti vode. Povoljno je 0,8 do 2,0, posebno 0,9 do 1,5 ekvivalenta oksidacijskog sredstva, posebno u obliku 20%- do 40%-tne vodene otopine vodikovog peroksida ili 20%- do 50%-tne vodene otopine natrijevog peroksodisulfata u odnosu na ekvivalent spoja dobivenog u stupnju (b). Pod navedenim uvjetima oksidacija završava u pravilu nakon 10 minuta do 30 sati, ponajprije 15 minuta do 24 sati. Dobiveni sirov proizvod se, nakon destilacije otapala, bez daljnjeg čišćenja upotrebljava u slijedećem stupnju.
U jednom posebno povoljnom obliku izvedbe, 1 ekvivalent spoja dobivenog u stupnju (b) se preuzme u 5%-do 15%-tnu sumpornu kiselinu i pri temperaturi vrelišta doda se 0,01 do 0, -10 ekvivalenata kalijevog jodida i 1,0 do 2,0, ponajprije 1,2 do 1,5 ekvivalenta vodikovog peroksida u obliku 35%-tne otopine. Pusti se miješati 10 do 30 minuta, doda se vodenu otopinu natrijevog bisulfita i etanol. Zatim se pusti polako ohladiti na sobnu temperaturu i miješa se. Izkristalizirani proizvod se odfiltrira i osuši.
U daljnjem posebno povoljnom obliku izvedbe, 1 ekvivalent spoja dobivenog u stupnju (b) se preuzme u mješavinu octene kiseline i vode (20%- do 40%-tna) i pomiješa se s 1,0 do 2,0, ponajprije 1,1 do 1,6 ekvivalenata natrijevog peroksodisulfata u obliku pribl. 30%- do 35%-tne vodene otopine. Miješa se 30 do 300 minuta pri temperaturi od 20 do 75°C. Nastalu krutu tvar se odfiltrira, suspendira se u vodi, neutralizira se s koncentriranom otopinom amonijaka i ekstrahira s octenim esterom. Organsku fazu se odvoji, osuši i koncentrira. Ostatak se preuzme u etanol i dodatkom etanolne HCl se prevede u hidroklorid spoja formule I. Iskristalizirani proizvod se odfiltrira i osuši.
Stupanj III → II
U povoljnom obliku izvedbe postupka za pripravu spoja formule II prema izumu
• provodi se reakciju u prisutnosti tercijarnog amina,
• pretvorbu se provodi u temperaturnom području od 0°C do 150°C.
Pretvorbu s aminom formule IV provodi se svrhovito u sredstvu za razrjeđivanje kao što je metanol, etanol, izopropanol, butanol, tetrahidrofaran, dioksan, toluol, klorbenzol, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, etilenglikol monometil eter, etilenglikol dietil eter ili sulfolan ili u mješavini tih sredstava za razrađivanje, prema potrebi u prisutnosti anorganske baze, npr. natrijevog karbonata ili kalijevog hidroksida, ili tercijarne organske baze, npr. trietilamina, N-etil-diizopropilamina ili piridina, pri čemu potonji mogu istovremeno također poslužiti i kao otapalo, i prema potrebi u prisutnosti sredstva za ubrzavanje reakcije, kao bakrene soli, odgovarajućeg amin-hidrohalogenida ili alkalijskog halogenida, pri temperaturi između 0 i 150°C, ponajprije međutim pri temperaturi između 20 i 120°C. Pretvorba se međutim može provesti također i bez otapala ili u suvišku upotrijebljenog spoja opće formula IV. Reakcija se u pravilu provodi pod normalnim tlakom, pri čemu se upotrebljava 0,8 do 2,0, ponajprije 0,9 do 1,5, posebno 1,0 do 1,5 ekvivalenata spoja formule IV u odnosu na 1 ekvivalent spoja formule III. Pod navedenim uvjetima, pretvorba je u pravilu gotova nakon 15 do 600 minuta, ponajprije 30 do 160 minuta. Dobiveni sirov proizvod se u pravilu očisti prekristalizacijom ili se bez daljnjeg čišćenja upotrebljava za slijedeći stupanj.
U jednom posebno povoljnom obliku izvedbe, u mješavinu l ekvivalenta spoja formule III dokaplje se THF i/ili metanol i prema potrebi 1 do 2 ekvivalenta trietilamina pri sobnoj temperaturi, 0,8 do 1,8, ponajprije 1,0 do 1,6 ekvivalenta amina formule IV, posebno 1-metil-4-amino-piperidina ili 4 metilpiperidin-4-ilamina. Smjesu se miješa 10 do 90 minuta pri 20 do 80°C. Kad se ohladi, doda se vodu i još se promiješa. Iskristalizirani proizvod se odfiltrira, ispere se s vodom i osuši. Nakon prekristalizacije iz octenog estera se odfiltrira i osuši.
Stupanj V → III
U jednom povoljnom obliku izvedbe postupka prema izumu za pripravu spoja formule III:
• spoj formule V reagira sa C1-6 karbonskorn kiselinom ili s njezinim reaktivnim derivatom u prisutnosti baze, ponajprije s kloridom C1-6 karbonske kiseline u prisutnosti tercijarnog amina, posebno acetil klorida u prisutnosti N-etildiizopropilamina.
Aciliranje se provodi svrhovito s odgovarajućim halogenidom ili anhidridom u otapalu kao što je metil eri klorid, kloroform, tetraklorugljik, eter, tetrahidrofuran, etil ester octene kiseline, dioksan, benzol, toluol, aceto-nitril ili sulfolan, prema potrebi u prisutnosti anorganske ili organske baze, ponajprije tercijarnog amina, pri temperaturi od -20 do 150°C, ponajprije pri temperaturi od -10 do 120°C, posebno pri sobnoj temperaturi. Međutim, to se također može provesti i sa slobodnom kiselinom, prema potrebi u prisutnosti sredstva za aktiviranje kiseline ili sredstva za oduzimanje vode, npr. u prisutnosti izobutil estera klormravlje kiseline, tionil klorida, trimetil-klorsilana, klorovodika, sumporne kiseline, metansulfonske kiseline, p-toluolsulfonske kiseline, fosfornog triklorida, fosfornog pentoksida, N,N'-dicikloheksilkarbodiimida, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid/N-hidroksisukcinimida ili 1-hidroksibenzotriazola, N,N'-karbonildiimidazola ili N,N'-tionildiimidazola ili trifenilfosfin/tetraklorugljika, pri temperaturi između -20 i 200°C, ponajprije međutim pri temperaturi između -10 i 160°C. Reakcija se provodi u pravilu pod normalnim tlakom, pri čemu se upotrebljava 0,8 do 2,0, ponajprije 0,9 do 1,5, posebno 1,0 do 1,5 ekvivalenta derivata karbonske kiseline na 1 ekvivalent spoja formule V, Pod navedenim uvjetima, pretvorba je u pravilu gotova nakon 15 do 300 minuta, ponajprije 30 do 120 minuta. Dobiveni sirov proizvod se očisti u pravilu prekristalizacijom ili se može koristi u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja.
U posebno povoljnom obliku izvedbe u smjesu od 1 ekvivalenta spoja formule V, N-etildiizopropilamina i octenog estera pri 0 do 20°C dokaplje se 1,1 do 1,5, posebno otprilike 1,3 ekvivalenta acetil klorida. Miješa se 60 do 120 minuta pri sobnoj temperaturi i ispere se s vodom pri 40 do 90°C. Proizvod se prekristalizira iz etanola, odfiltrira i osuši.
Stupanj VI → V
U jednom povoljnom obliku izvedbe postupka prema izumu za pripravu spoja formule V:
• spoj formule VI se reducira s boranatom, posebno s natrijevim boranatom u prisutnosti baze i polarnog otapala.
Redukciju se može provesti katalitičkim hidriranjem s vodikom u prisutnosti katalizatora kao što je paladi/ugljen ili platina u otapalu kao što je metanol, etanol, etil ester octene kiseline, dimetilformamid, dimetilformamid, aceton ili octena kiselina, prema potrebi uz dodatak kiseline kao što je solna kiselina, pri temperaturi između 0 i 50°C, ponajprije međutim pri sobnoj temperaturi, i pod tlakom vodika od 1 do 7 bara, ponajprije međutim od 3 do 5 bara.
Redukciju se provodi ponajprije s boranatom odabranim iz skupine koju čine litijev boranat, natrijev boranat, kalijev boranat, svrhovito u sredstvu za razrađivanje kao što je voda, metanol, etanol, izopropanol, butanol, tetra-hidrofuran, dioksan, toluol, klorbenzol, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, etilen glikol monometil eter, etilen glikol dietil eter ili sulfolan ili mješavina tih sredstava za razrjeđivanje, prema potrebi u prisutnosti anorganske baze, npr. natrijevog karbonata, natrijevog hidroksida ili kalijevog hidroksida, ili tercijarne organske baze, npr. trietilamina, N-etildiizopropilamina ili piridina, pri temperaturi od -20 do +60°C, ponajprije -10 do +20°C. Reakcija se u pravilu provodi pod normalnim tlakom, pri čemu se upotrebljava 0,9 do 4,0, ponajprije 1,1 do 1,9, posebno l,6 do 1,8 mola boranata u odnosu na 1 mol spoja formule VI. Pod navedenim uvjetima pretvorba je u pravilu gotova nakon 15 do 600 minuta, ponajprije 60 do 240 minuta. Dobiveni sirov proizvod se u pravilu očisti prekristalizacijom ili se bez daljnjeg čišćenja može upotrijebiti u daljnjem stupnju.
U jednom posebno povoljnom obliku izvedbe u mješavinu od 1 mola spoja formule VI i octenog estera pri 0 do 5°C dokaplje se mješavinu od pribl. 1,75 mola natrijevog borhidrida, vode i natrijevog hidroksida u obliku pribl. 2N natrijeve lužine. Pusti se miješati 1 do 3 sata pri 0 do 20°C i zatim se zagrije na 60 do 80°C. Suspenziju se profiltrira i ohladi se na otprilike 0°C. Izkristalizirani proizvod se izolira i osuši.
Stupanj tetraklorhomopurin → VI
Pretvorba s aminom formule VII se provodi svrhovito u sredstvu za razrjeđivanje kao što je metanol, etanol, izopropanol, butanol, tetrahidrofuran, dioksan, toluol, klorbenzol, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, etilen glikol monometil eter, etilen glikol dietil eter, sulfolan ili voda ili mješavina tih sredstava za razrjeđivanje, posebno THF, prema potrebi u prisutnosti anorganske baze, npr. natrijevog karbonata ili kalijevog hidroksida, ili tercijarne organske baze, npr. trietilamina, N- etil-diizopropilamina ili piridina, pri temperaturi od 0 do 80°C, ponajprije 5 do 50°C, posebno 10 do 30°C. Reakcija se u pravilu provodi pod normalnim tlakom, pri čemu se upotrebljava 0,7 do 1,2, ponajprije 0,8 do 1,0 posebno pribl. 0,95 ekvivalenta spoja formule VII na 1 ekvivalent s vodom navlaženog tetraklorhomopurina. Pod navedenim uvjetima pretvorba je u pravilu gotova nakon 15 do 600 minuta, ponajprije 30 do 180 minuta. Dobiveni sirov proizvod se u pravilu očisti prekristalizacijom ili se bez daljnjeg čišćenja može upotrijebiti za slijedeći stupanj.
U posebno povoljnom obliku izvedbe u mješavinu od 1 ekvivalenta tetraklorhomopurina i tetrahidrofurana pri 10 do 20°C dokaplje se otopinu od 0,8 do 0,95 ekvivalenata amina formule VII, posebno 3-klor-4-fluoranilina u THF-u. Miješa se 10 do 50 minuta pri sobnoj temperaturi, doda se aktivan ugljen i miješa se još 10 do 20 minuta pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu filtrira u vodu i ostatak na filteru se ispere s THF-om. Vodenu suspenziju se miješa pri sobnoj temperaturi i proizvod se zatim izolira i osuši.
Bitna prednost postupka prema izumu je to, da tehnička priprava spojeva formule I polazi od lako dostupnih polaznih materijala, naime 2,4,6,8-tetraklorpirimido[5,4-d]pirimidina (tetraklorhomopurina).
Daljnji povoljni aspekti postupka prema izumu su visoko iskorištenje prostora i vremena predloženog postupka, kao i čistoća dotičnih međuproizvoda, koji se bez kromatografskog čišćenja mogu dalje upotrijebiti.
Slijedeći primjeri služe za prikaz provedbe postupka za pripravu spoj a formule I. Oni se podrazumijevaju samo kao mogući primjeri prikazanog postupka i izum se ne ograničava na njihov sadržaj.
Primjer 1
(3-klor-4-fluorfenil)-(2,6,8-triklorpirimido[5,4-d]-pirimidin-4-il)amin (1)
U suspenziju od 269,3 g s vodom navlaženog tetraklorhomopurina (pribl. 50%-tni, odgovara pribl. 0,5 mola) u 1820 ml tetrahidrofurana (THF) pri 15°C se dokaplje otopinu od 72,78 g (0,5 mola) 3-klor-4-fluoranilina u 200 ml THF-a. Miješa se 30 minuta pri sobnoj temperaturi, doda se 13,5 g aktivnog ugljena i miješa se još 15 minuta pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu filtrira u 4,1 l vode i ostatak na filteru se ispere s 200 ml THF-a. Vodenu suspenziju se miješa 30 minuta pri sobnoj temperaturi i proizvod se zatim odfiltrira i osuši u vakuumu. Iskorištenje: 189 g (99,7% u odnosu na anilin), talište 229, 6°C.
250 MHz-1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 8,83 br s, 1H, NH; 7,95 dd, 1H, anilin-H; 7,69 ddd, 1H, anilin-H; 7,19 dd, 1H, anilin-H.
Primjer 2
(3-klor-4-fluorfenil)-(2,6-diklor-7,8-dihidropirimido [5,4-d]pirimidin-4il) amine (2)
U suspeniziju od 1100 g (2,902 mola) spoja (1) u 22 l octenog estera pri 2°C se dokaplje otopinu od 191,99 g (5,079 molova) natrijevog borhidrida u 520 ml vode i 22 ml 2N natrijeve ližine. Pusti se miješati 2 sata ri 10°C i zatim se zagrije na 71°C. Suspenziju se filtrira preko Celita i ohladi na 0°C. Izkristalizirani proizvod se odfiltrira i suši se pri 40°C do konstatnte težine. Iskorištenje: 957,1 g /95,2%). Talište: 227,4°C
250-MHz_1H-NMR (DMSO) δ (ppm) = 9,15 br s, 1H, NH; 8,79 br s, 1H, NH; 8,00, d.d., 1H, anilin-H; 7,73 ddd, 1H, anilin-H; 7,39 t, 1H, anilin-H; 4,55 s, 2H, CH2.
Primjer 3
1-[2,6-diklor-8-(3-klor-4-fluorfenilamino)4H-pirimido [5,4-d] pirimidin-il] etanon (3)
U suspenziju od 210,6 g (0,608 mola) spoja (2) i 176 ml N_erildiizopropilamina (0,95 mol) u 2,11 octenog estera pri 10°C se dokaplje 56,4 ml (0,789 mola) acetil klorida. Miješa se 90 minuta pri sobnoj temperaturii zatim se ispere 3 puta sa po 7000 ml vode pri 60°C. Organsku fazu se koncentrira i pomiješa s 590 ml etanola. Pusti se zakuhati, ohladi se na 0-5°C i miješa se još 30 minuta pri toj temperaturi. Izkristalizirani proizvod se odfiltirra i osuši pri 60°C u vakuumu. Iskorištenje: 180,3 g (76,3%). Talište: 177,6°C.
250 MHz-1H-NMC (CDCl3) δ (ppm) = 7,80 d.d., anilin-H; 7,70 s, 1H, NH; 7,55 ddd, 1H, anilin-H; 7,15 5, 1H, anilin-H; 4,89 s, 2H, CH2; 2,51 s, 3H, CH3.
Primjer 4
1-[6-klor-8-(3-klor-4-fluorfenilamino)-2-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-4H-pirimido[5,4-d]pirimidin-3-il]etanon (4)
U mješavinu od 123,3 g (0,317 mola) spoja (3), 740 ral THF-a i 61,7 ml (0,445 mola) trietilamina pri sobnoj temperaturi se dokaplje 47,2 g (0,413 mola) 1-metil-4-aminopiperidina. Smjesu se miješa 30 minuta pri 50°C. Pusti se ohladiti na 40°C, doda se 1480 ml vode i miješa se 90 minuta pri 10°C. Iskristalizirani proizvod se odfiltrira, ispere se sa 150 ml vode i osuši se u vakuumu pri 60°C. Proizvod se otopi u 1150 ml octenog estera zagrijanog do ključanja. Ohladi se na 10°C, profiltrira i izkristalizirani proizvod se osuši pri 60°C u vakuumu. Iskorištenje: 128,9 g (87,2 %).
250-MHz-1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 8,70 br s, 1H, NH; 7,80 dd, 1H, anilin-H; 7,72 s, 1H, NH; 7,50 ddd, 1H, anilin-H; 7,13 t, 1H, anilin-H; 4,75 s, 2H, CH2; 4,03-3, 87 m, 1H; CH2CHNCH2; 2,82-2,65 m, 2H, CH2CH2N; 2,38 s, 3H, CH3; 2,33 s, 3H, CH3; 2,33-2,19 m, 2H, CH2CH2N; 2,18-2,02 m, 2H, CHCH2CH2, 1,75-1,60 m, 2H, CHCH2CH2.
Primjer 5
8-(3-klor-4-fluorfenilamino)-2-(1-metilpiperidin-4-il-amino)-pirimido[5,4d]pirimidin (5)
U mješavinu od 9 g (0,019 mola) spoja (4), 81 ml metanola i 9 ml THF-a doda se 9 ml 2N natrijeve lužine i smjesu se grije 1 sat pod refluksom. Zatim se dokaplje 0,45 g Pd/C (10%-tni) i u smjesu zagrijanu do ključanja dokaplje se 4,5 ml mravlje kiseline. Pusti se kuhati 24 sata pod refluksom, profiltrira se i koncentrira se u vakuumu. Ostatak se preuzme u 90 ml vode i 7,2 ml konc. bromovodične kiseline i pri sobnoj temperaturi se pomiješa s 3,9 ml vodikovog peroksida (30%-tni). Pusti se miješati 5 sati pri sobnoj temperaturi, profiltrira se i zatim se iskristalizirani proizvod odvoji i ispere s vodom. Ostatak na filteru se otopi u metanolu, i slobodnu bazu se istaloži dodatkom 30 ml vode i 2N natrijeve lužine. Iskorištenje: 4,95 g (66%).
Primjer 6
[6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-2-klor-7,8-dihidro-pirimido [5,4-d]pirimidin-4il]-(3-klor-4-fluorfenil)amin (6)
U suspenziju od 100 g (0,257 mola) spoja (3) u 690 ral metanola pri 60°C se dokaplje mješavinu od 30,8 g (0,270 mola) 4-metilpiperidin-4-ilamina i 100 ml metanola. Miješa se 1 sat pri 60°C, pusti se ohladiti na 40°C, doda se 200 ml 2N natrijeve lužine i miješa se 3 sata pri 60°C. Zatim se 300 ml metanola izdestilira i doda se 600 ml vode. Pusti se miješati 5 minuta pri sobnoj temperaturi, odfiltrira se i ostatak se ispere s 250 ml vode, 3 puta sa po 50 ml acetona, 100 ml metil terc-butil etera i zatim se osuši pri 40°C u vakuumu. Iskorištenje: 100,5 g (92,2%). Talište 211,5°C.
400 MHz-1H-NMR (DMSO) δ (ppm) = 8,55 br s, 1H, NH; 8,05 dd, 1H, anilin-H; 7,78 ddd, 1H, anilin-H; 7,47 t, 1H, anilin-H; 6,90 br s, 1H, NH; 4,28 s, 2H, CH2; 3,68 m, 2H, CH2; 3,45 m, 2H, CH2, 3,32 br s, 2H, NH2; 1,37 m, 4H, 2CH2; 1,05 s, 3H, CH3.
Primjer 7
16-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-4-(3-klor-4-fluorfenil-amino)-pirimido[5,4-d]pirimidin (72)
Odstranjivanje klora
U suspenziju od 11,7 g (0,378 mola) crvenog fosfora u 150 ml jodovodične kiseline (57%-tna, 1,134 mola) dokaplje se mješavinu od 80 g (0,182 mola) spoja (6) u 160 ml octene kiseline zagrijane na 90°C. Grije se 4 sata pod refluksom, doda se 5 g aktivnog ugljena, odfiltrira se i ostatak se ispere s octenom kiselinom i vodom. Uz snažno miješanje filtrat se dokaplje u otopinu od 270 ml vode, 270 ml metanola i 270 ml natrijeve lužine (50%-tna). Pusti se miješati 30 minuta pri 15°C i izlučenu krutu tvar se odfiltrira. To se ispere 2 puta s 500 ml vode i zatim se suspendira u 500 ml vode, odfiltrira i osuši pri 45°C u vakuumu. Iskorištenje: 65,2 g (91,9%).
Oksidacija, inačica A
U otopinu od 34 g (0,084 mola) spoja iz kojeg je odstranjen klor u 500 ml vode i 38,7 ml koncentrirane sumporne kiseline pri ključanju se doda 0,35 g (0,002 mola) kalijevog jodida i 10,9 ml (0,112 mola) 35%-tnog vodikovog peroksida. Pusti se miješati 20 minuta i doda se otopinu od 7 g natrijevog bisulfita u 10 ml vode i 150 ml etanola. Zatim se pusti polako ohladiti na sobnu temperaturu i miješa se još 3 sata. Izkristalizirani proizvod se odfiltrira i osuši u vakuum pri 40°C. Iskorištenje: 34,3 g (84,1%) u obliku sulfata.
Suspenziju od 42 g sulfata u 600 ml vode i 40 ml koncentrirane otopine amonijaka ekstrahira se s 1,5 l octenog estera. Sjedinjene organske faze se isperu s vodom, osuše s natrijevim sulfatom i koncentriraju u vakuumu do početka kristalizacije. Pusti se miješati 2 sata pri 0°C, iskristalizirani proizvod se odfiltrira i osuši u vakuumu. Iskorištenje: 25,5 g (76,6%).
Oksidacija, inačica B
U otopinu od 10 g (0,025 mola) spoja iz kojeg je odstranjen klor u 100 ml vode i 5,7 ml octene kiseline dokaplje se pri sobnoj temperaturi otopinu od 8,9 g (0,037 mola) natrijevog peroksodisulfata u 25 ml vode. Miješa se 30 minuta pri 60°C i preko noći pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda 200 ml octenog estera i 30 ml koncentrirane otopine amonijaka. Faze se rastave, vodenu fazu se ekstrahira sa 100 ml octenog estera i sjedinjene organske faze se koncentriraju do suhog. Ostatak se preuzme u 140 ml kipućeg octenog estera, zatim se 80 ml octenog estera izdestilira i ostatak se ohladi na 0°C. Izkristalizirani proizvod se odfiltrira i osuši u vakuumu. Iskorištenje: 6,2 g (63,9%).
Claims (18)
1. Postupak za proizvodnju 4,6-diaminopirimido[5,4-d]-pirimidina formule I,
[image]
u kojoj
R1 predstavlja vodikov atom ili C1-C6 alkilni ostatak,
R2 je prema potrebi supstituirani C6-C10 arilni ostatak,
R3 je vodikov atom ili C1-Cg alkilni ostatak, i
R4 je vodikov atom ili prema potrebi supstituirani C1-C6-alkilni, C3-C6-alkenilni, C3-C8-cikloalkilni ili 4- do 7-člani heterociklilni ostatak koji sadrži dušik, ili
R3 i R4 zajedno s dušikovim atomom, koji je s njima povezan, predstavljaju prema potrebi supstituirani heterociklilni ostatak,
naznačen time, da spoj formule II,
[image]
u kojoj R1, R2, R3 i R4 imaju navedeno značenje, a PG1 je prikladna zaštitna skupina,
(d) nakon odcjepljenja zaštitne skupine,
(e) obradi se s redukcijskim sredstvom, i
(f) obradi se s oksidacijskim sredstvom.
2. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da zaštitna skupina je C1-6-alkilkarbonilna skupina koju se odcijepi obradom s vodenom bazom.
3. Postupak prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da se u stupnju (b), spoj dobiven nakon odcjepljenja zaštitne skupine hidrira u prisutnosti katalizatora prijelaznog metala ili se obradi s jodovodikom prema potrebi u prisutnosti fosfora.
4. Postupak prema bilo kojem zahtjevu 1 do 3, naznačen time, da se u stupnju (c) spoj dobiven u stupnju (b) obradi s peroksodisulfatom ili s vodikovim peroksidom.
5. Postupak za pripravu spoja formule II prema zahtjevu 1, naznačen time, da spoj formule III,
[image]
u kojoj R1, R2 i PG1 imaju navedena značenja, reagira s aminom formule IV,
R3R4NH (IV)
u kojoj R3 i R4 imaju navedena značenja, prema potrebi u prisutnosti baze.
6. Postupak prema zahtjevu 5, naznačen time, da se reakciju provodi u prisutnosti tercijarnog amina.
7. Postupak prema zahtjevu 5 ili 6, naznačen time, da se reakcija odvija u temperaturnom području od 0°C do 150°C.
8. Postupak za priprava spoja formule III prema zahtjevu 5, naznačen time, da se u spoj formule V,
[image]
u kojoj R1 i R2 imaju navedena značenja, uvede prikladnu zaštitnu skupinu (PG1).
9. Postupak prema zahtjevu 8, naznačen time, da spoj formule V reagira sa C1-6 karbonskom kiselinom, ili s njezinim reaktivnim derivatom, u prisutnosti baze.
10. Postupak prema zahtjevu 8 ili 9, naznačen time, da spoj formule V reagira sa C1-6 kloridom karbonske kiseline u prisutnosti tercijarnog amina.
11. Postupak za pripravu spoja formule V prema zahtjevu 8, naznačen time, da se reducira spoj formule VI,
[image]
u kojoj R1 i R2 imaju navedeno značenje.
12. Postupak prema zahtjevu 11, naznačen time, da se redukciju provodi s boranatom.
13. Postupak prema zahtjevu 12, naznačen time., da se redukciju provodi s natrijevim boranatom u prisutnosti baze i polarnog otapala.
14. Postupak za pripravu spoja formule VI prema zahtjevu 11, naznačen time, da 2,4,6,8-tetraklorpirimido-[5,4d]pirimidin reagira s aminom formule VIII,
R1R2NH (VIII)
u kojoj R1 i R2 imaju navedeno značenje.
15. Spoj, naznačen time, da je to 2-klor-4,6-diamino-7,8-dihidropirimido [5,4-d]apirimidin formule II
[image]
u kojoj R1, R2, R3 i R4 imaju navedeno značenje, a PG1 je C1-6 alkanoilna skupina.
16. Spoj, naznačen time, da je to 4-amino-2,6-diklor-7,8-dihidropiriraido[5,4-d]pirimidin formule III
[image]
u kojoj R1 i R2 imaju navedeno značenje, a PG1 je C1-6 alkanoilna skupina.
17. Spoj, naznačen time, da je to 4-amino-2,6-diklor-7,8-dihidropirimido[5,4-d]pirimidin formule V,
[image]
u kojoj R1 i R2 imaju navedeno značenje.
18. Spoj, naznačen time, da je to 4-amino-2,6,8-triklorpirimido[5,4-d]pirimidin formule VI,
[image]
u kojoj R1 i R2 imaju navedeno značenje.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10115921A DE10115921A1 (de) | 2001-03-30 | 2001-03-30 | Verfahren zur Herstellung von 4,6-Diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidinen |
| PCT/EP2002/003353 WO2002079202A1 (de) | 2001-03-30 | 2002-03-26 | Verfahren zur herstellung von 4,6-diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidinen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20030781A2 true HRP20030781A2 (en) | 2005-06-30 |
Family
ID=7679773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20030781A HRP20030781A2 (en) | 2001-03-30 | 2003-09-29 | Method for the production of 4,6-diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidines |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6680384B2 (hr) |
| EP (1) | EP1383770B1 (hr) |
| JP (1) | JP4451066B2 (hr) |
| KR (1) | KR20030086338A (hr) |
| CN (1) | CN1252072C (hr) |
| AT (1) | ATE277052T1 (hr) |
| BR (1) | BR0208534A (hr) |
| CA (1) | CA2442061C (hr) |
| CZ (1) | CZ296237B6 (hr) |
| DE (2) | DE10115921A1 (hr) |
| DK (1) | DK1383770T3 (hr) |
| ES (1) | ES2224073T3 (hr) |
| HK (1) | HK1064091A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20030781A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0303590A3 (hr) |
| MX (1) | MXPA03008811A (hr) |
| PL (1) | PL362922A1 (hr) |
| PT (1) | PT1383770E (hr) |
| SI (1) | SI1383770T1 (hr) |
| SK (1) | SK11982003A3 (hr) |
| TR (1) | TR200402474T4 (hr) |
| WO (1) | WO2002079202A1 (hr) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7687625B2 (en) | 2003-03-25 | 2010-03-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CN1867560A (zh) | 2003-08-13 | 2006-11-22 | 武田药品工株式会社 | 4－嘧啶酮衍生物及其作为肽基肽酶抑制剂的用途 |
| US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| JP2007505121A (ja) | 2003-09-08 | 2007-03-08 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤 |
| US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CN102079743B (zh) | 2004-03-15 | 2020-08-25 | 武田药品工业株式会社 | 二肽基肽酶抑制剂 |
| JP2008501714A (ja) | 2004-06-04 | 2008-01-24 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼインヒビター |
| WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2006068978A2 (en) | 2004-12-21 | 2006-06-29 | Takeda Pharmaceutial Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US20070060529A1 (en) * | 2005-09-14 | 2007-03-15 | Christopher Ronald J | Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| DK1942898T4 (da) | 2005-09-14 | 2014-06-02 | Takeda Pharmaceutical | Dipeptidylpeptidase-inhibitorer til behandling af diabetes |
| KR101368988B1 (ko) | 2005-09-16 | 2014-02-28 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 디펩티딜 펩티다제 억제제 |
| WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| AU2007296556B2 (en) * | 2006-09-13 | 2013-09-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Use of 2-6- (3-Amino-piperidin-1-yl) -3-methyl-2, 4-dioxo-3, 4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile |
| US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
| TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
| US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW414798B (en) | 1994-09-07 | 2000-12-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation |
| DE19608588A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido [5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
2001
- 2001-03-30 DE DE10115921A patent/DE10115921A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-03-12 US US10/095,926 patent/US6680384B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-26 SI SI200230048T patent/SI1383770T1/xx unknown
- 2002-03-26 WO PCT/EP2002/003353 patent/WO2002079202A1/de active IP Right Grant
- 2002-03-26 EP EP02757725A patent/EP1383770B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-26 PL PL02362922A patent/PL362922A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-03-26 SK SK1198-2003A patent/SK11982003A3/sk unknown
- 2002-03-26 ES ES02757725T patent/ES2224073T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-26 CA CA2442061A patent/CA2442061C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-26 TR TR2004/02474T patent/TR200402474T4/xx unknown
- 2002-03-26 BR BR0208534-8A patent/BR0208534A/pt not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-26 PT PT02757725T patent/PT1383770E/pt unknown
- 2002-03-26 KR KR10-2003-7012853A patent/KR20030086338A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-03-26 AT AT02757725T patent/ATE277052T1/de active
- 2002-03-26 JP JP2002577826A patent/JP4451066B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-26 HU HU0303590A patent/HUP0303590A3/hu unknown
- 2002-03-26 DK DK02757725T patent/DK1383770T3/da active
- 2002-03-26 CZ CZ20032654A patent/CZ296237B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-03-26 DE DE50201120T patent/DE50201120D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-26 MX MXPA03008811A patent/MXPA03008811A/es active IP Right Grant
- 2002-03-26 CN CNB028075994A patent/CN1252072C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-09-25 US US10/670,535 patent/US6849734B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-29 HR HR20030781A patent/HRP20030781A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-09-08 HK HK04106805A patent/HK1064091A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE50201120D1 (de) | 2004-10-28 |
| CA2442061A1 (en) | 2002-10-10 |
| KR20030086338A (ko) | 2003-11-07 |
| TR200402474T4 (tr) | 2004-12-21 |
| EP1383770A1 (de) | 2004-01-28 |
| HUP0303590A3 (en) | 2004-11-29 |
| HK1064091A1 (en) | 2005-01-21 |
| CN1500091A (zh) | 2004-05-26 |
| HUP0303590A2 (hu) | 2004-03-01 |
| PT1383770E (pt) | 2004-11-30 |
| US20020198380A1 (en) | 2002-12-26 |
| DK1383770T3 (da) | 2004-12-20 |
| SI1383770T1 (en) | 2005-02-28 |
| SK11982003A3 (sk) | 2004-02-03 |
| CZ20032654A3 (cs) | 2004-02-18 |
| JP4451066B2 (ja) | 2010-04-14 |
| US20040059114A1 (en) | 2004-03-25 |
| EP1383770B1 (de) | 2004-09-22 |
| BR0208534A (pt) | 2004-03-23 |
| DE10115921A1 (de) | 2002-10-02 |
| CN1252072C (zh) | 2006-04-19 |
| MXPA03008811A (es) | 2004-02-18 |
| PL362922A1 (en) | 2004-11-02 |
| CZ296237B6 (cs) | 2006-02-15 |
| WO2002079202A1 (de) | 2002-10-10 |
| US6680384B2 (en) | 2004-01-20 |
| CA2442061C (en) | 2010-06-29 |
| JP2004525944A (ja) | 2004-08-26 |
| ATE277052T1 (de) | 2004-10-15 |
| US6849734B2 (en) | 2005-02-01 |
| ES2224073T3 (es) | 2005-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20030781A2 (en) | Method for the production of 4,6-diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidines | |
| Atwal et al. | Substituted 1, 4-dihydropyrimidines. 3. Synthesis of selectively functionalized 2-hetero-1, 4-dihydropyrimidines | |
| US6747147B2 (en) | Oxo-azabicyclic compounds | |
| US20030216402A1 (en) | Oxo-azabicyclic compounds | |
| MX2007008348A (es) | Procesos nuevos para la preparacion de indoles substituidos. | |
| US20090088571A1 (en) | Synthesis of 6,7-Dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonic acid amides | |
| KR100573859B1 (ko) | 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의제조방법 | |
| BR0013750B1 (pt) | Intermediários para a produção de derivados de ácido naftiridina-3-carboxílico | |
| EP0643047A1 (fr) | Dérivés de 1- 2-amino-5- 1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol-4-yl -1-oxopentyl pipéridine, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse | |
| JPH07267950A (ja) | ５−クロロ−ｎ−（４，５−ジヒドロ−１ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−アミン又はその酸付加塩の製造方法 | |
| López-Mendoza et al. | α-Xanthylmethyl Ketones from α-Diazo ketones | |
| KR100497105B1 (ko) | 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체 및 그의 제조 방법 | |
| JP5079809B2 (ja) | （３−アルキル−５−ピペリジン−１−イル−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミノ誘導体および中間体の合成のための方法および合成のための中間体 | |
| JP3224584B2 (ja) | ２，３−ジヒドロインドール−３，３−ジカルボン酸及び２，３−ジヒドロインドール−３−カルボン酸誘導体 | |
| US20120190849A1 (en) | Processes for the preparation of vardenafil | |
| PL189248B1 (pl) | Sposób wytwarzania 1-(p-metoksybenzoilo)-2-pirolidonu | |
| US20080242861A1 (en) | Synthesis of amino-protected cyclohexane-1,4-diyldimethanamine and its derivatives | |
| JPS6055507B2 (ja) | オキソアゼチジン | |
| EP1760075A1 (en) | Method for producing acetamidopyrrolidine derivative and intermediate compound thereof | |
| EP1676837A1 (en) | Process for producing aminopyrrolidine derivative and intermediate compound | |
| JP2006001847A (ja) | ２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンの製造方法 | |
| JPS5967257A (ja) | ３−アミノ−３−カルバモイルオキシアルキルアクリル酸誘導体およびその製造法 | |
| JPH0899966A (ja) | ３位に置換基を有する２−アシルイミノチアゾリン類の製造方法 | |
| JPH0421669A (ja) | ３−カルボメトキシインドール誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |