JPS5967257A - ３−アミノ−３−カルバモイルオキシアルキルアクリル酸誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不発明は新規な３−アミン−３−カルバモイルオキ７ア
ルギルアクリル酸誘導体およ０・、その製ノ告法に関す
る。

さらに詳しくは９本発明は一般式（］）〔式中、Ｒ１と
Ｒ２ｖＪ同一または異っていて水素原子。

低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキ／アルキル
基、／クロアルキル基、低級アルケニル基。

アラルキル基１寸たはアリール基を意味し、但しＲ１と
Ｒ２は窒素１京子と共に複素環基を形成していてもよく
、Ａは直鎖丑たは分岐状のアルキレン基を意味し、但し
Ａはアリール基で置換されていてもよく、Ｒ３とＲ４は
同−寸たは異っていて水素原子。

低級アルキル基またはアラルキル基を維味し　Ｒ５は低
級アルキル基、ハロアルキル基、低級アルケニル基、低
級アル千ニル基、アラルキル基、アリール基、低級アル
コキンアルキル基、低級アルケニルオキシアルキル基、
アラルキルオキンアルキ（Ｂは直鎖または分岐状のアル
キレン基金、ｒでとＲ７は同一１には異っていて低級ア
ルキル基、アラルキル層重たは’７’　ｌ）−ル基をそ
几ぞγし意味する。

但しＲ６とＲ７は窒素原子と共に複素環基を形成してい
てもよい）をそ几ぞれ意味する」で示される３−アミノ
−３−カルバモイルオキ７ｒルキルアクリル酸誘導体お
よびその製造法に関する。

本発明化合物（ｆｌは不発明者らに係る行訂出１頭。

特願昭５６−００３，２５０　（特開昭５’７−１１８
，５６５）　５− 並びに特願１昭５６−０６０，６’７’７明１削書に記
載の２−ツ）　ルハモイルオキ／アルキル−］、、　４
．−　／ヒドロピリジン誘導体を製造する際の有用な中
間体である。

２−カルバモイルオキ／アルキル−１，４−ジヒＩ・ロ
ピリジン誘導体ば７ヒドロピリ／ン環の２位と６位の置
換基が非対称構造を有し９強力なカルシウム拮抗作用、
血管拡張作用並ひに血圧降下作用をイイし、循環器系疾
病の治療に有用な医薬品である。

非対称−１−＋　４−７ヒトロビリ／ン誘導体を合成す
るにあたり合成中間体として４−１直換ア＋１・酢酸エ
ステル、４−置換−２−イリテンアセト酢酸エステルま
たは４，４−ジアルコキシ−３−アミノクロトン酸エス
テルなどを使用する方法がこｒシ１でに記載されている
（特開昭５２−５．′７’７’７．特開昭５３−’７９
．８’７３１゜ しかし、非対称Ｊ、４−７ヒドロピリジン誘導体の合成
中間体として考えらｆＬる３−アミノ−３−カルバモイ
ルオキシアルキルアクリル はこれ１でに合成した例はなく文献未載化合物で　６　
− ある。

本発明者らは鋭意研究の結果、２−カルバモイルオキシ
アルキル−］、］４−ジヒドロピリ７ン誘導１の合成中
間体である３−アミノ−３−カルノ・モイルオキンアル
キルアクリル酸誘導体の新居、　’ｘ　合成法を発見し
本発明を完成した。

不発明化会物（１）の３−アミノ−２−カルバモイルオ
キンアルギルアクリル酸誘導体に會−ｆ　ｆｌ〜ル具体
例を次に述べる。

Ｒ１とＲ２は同一または異っていて水素１京子；メチル
０．エチル、プロピル、イノプロピル、ブチル１第二級
および第三級ブチルなどの低級アルキル基；β−クロロ
エチル、β−ブロモエチル、β−クロロプロピル、γ−
クロロプロピル、ω−クロロブチル、β、β−／クロロ
エチル、β、β、β−トリクロロエチルおよびトルフル
オロメチルなどのハロアルキル基；β−ヒドロキンエチ
ル、β−ヒドロキソフロビル、γ−ヒドロキングロピル
およびω−ヒドロキンブチルなどのヒドロキ／アルキル
基；／クロプロピル、シクロブチル、ノクロペンチル、
シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの７クロアル
キル基；ビニル、アリル、３−ブテニルむよひイソプロ
ペニルなどの低級アルケニル基；ベンジル、α−メチル
ベンンルｂよＵフェネチルなどのアラルキル基；フェニ
ル、ピリジルおよびナフチルなどのアリール基；または
ピペリ／ノ、４−メチルビペラツノ、４−エチルピペラ
ジノ、４−プロピルピペラジノ、４−メチルホモピペラ
ジノ９モルホリノ、ホモモルホリノ、　　１−ピロリジ
ニル、Ｊ−イミダゾリジニル、１−イミダゾリニル、■
−ピラゾリジニル、１−インドリニルおよび２−イソイ
ントリニルなどの複素環基などである。

Ａとしてはメチレン、メチルメチレン、エチルノチレン
、フェニルメチレン、ジメチルメチレン。

メチルエチルメチレン、メチルイソブチルメチレン、フ
ェニルメチルメチレン、エチレン、メチルエチレン、エ
チルエチレン、トリメチレン、オヨひテトラメチレンな
どのアルキレン基が挙げらｎる。

Ｒ３とＲ４は同一テタは異っていて水素原子；メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル。

第二級および第三級ブチルなどの低級アルキル基；およ
Ｕベンジル、α−メチルペンシルむよひフェネチルなど
のアラルキル基などである。

Ｒ５の低級アルキル基としてはメチル、エチル。

プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル。

第三級ブチル、ペンチルおよびヘキシルなどが。

ハロアルキル基としてばβ−り１コロエチル、β−ブロ
モエチル、β−タロロプロピル、γ−クロロプロピル、
ω−クロロブチル、β、β−／タζコｌ］エチル、β、
β、β−トリクロロエチルおよびトリフルオロメチルな
どが、低級アルケニル基としてはビニル、アリル、３−
ブテニルおよびイノプロペニルなどが、低級アルキニル
基としてはプロパルギルおよび２−ブチニルなどが、′
ｊ″ラルキル基トシてはベンジル、α−メチルベンジル
およびフェネチルなどが、−アリール基としてはフェニ
ル。

ピリジル、ナフチルおよびキノニルなどが９低級アルコ
キシアルキル基としてはβ−メトキンエチ　９− ル、β−工１−キンエチル、β−プロポキシエチル。

β−４’／　フロボキシエチル、β−ブトキ７エチル。

β−インブトキシエチル、β−第ヨ級フトキシエチル、
β−メトキシプロピル、β−エトギシプロピル、β−プ
ロポキンプロピル、β−イソプロボキ／プロピル、β−
ブトキンプロピル、γ−メトキ／フロビル、γ−工トキ
ンプロピル、γ−プロポキンプロピル、γ−ブトキシプ
ロピルおよびω−プロポキシブチルなどが、低級アルケ
ニルオキ／アルキル基としてばβ−ビニルオキ／エチル
。

β−アリルオキンエチル、β−（３−ブテニルオキシ）
エチル、β−イソプロペニルオキノエチル。

およびβ−アリルオキシプロピルなどが、アラルキルオ
キノアルキル基としてはβ−ベンジルオキシエチル、β
−フエネチルオキンエチルおよびβ−（α−メチルベン
ジルオキシ）エチルなどが。

アリールオキンアルキル基としてばβ−フェノキノエチ
ル、β−（β−ヒｌ）　シルオキシ）エチル。

１０− てはβ−ジメチルアミノエチル、β−ジエチルアミノエ
チル、β−メチルエチルアミノエチル、β−ジメチルア
ミンプロピル、γ−ジメチルアミンプロピル、ω−ジメ
チルアミノブチル、β−Ｎ−メチルベンジルアミノエチ
ル、β−Ｎ−メチルベンジルアミノプロピル、β−Ｎ−
メチルベンジルアミノブチル、γ〜Ｎ−メチルベンジル
アミノプロピル、ω−Ｎ−メチルベンジルアミノフチル
。

β−ピペリジノエチル、β−（４−メチルピペラジノ）
エチル、β−（４−エチルピペラジノ）エチル、β−（
４−プロピルピペラジノ）エチル。

β−（４−メチルホモピペラジノ）エチル、β−モルホ
リノエチル、γ−モルホリノプロピル、ω−モルホリノ
ブチル、β−ホモモルホリノエチル。

β−（１−ピロリジニル）エチル、β−（１−（ミダゾ
リジニル）エチル、β−（１−イミダゾリトリニル）エ
チル、β−（２−（ソイノドリニル）エチルおよびβ−
（Ｎ−メチルアニリノ）エチルなどがそれぞれに挙けら
れる。

［で１乃至Ｒ７のアラルキル基、アリール基、アラルキ
ルオキシ基、アラルキルオキシアルキル基およびアリー
ルオキンアルギル基に含−１ｎる芳香Ｊｆｊ　ｕｌ乃至
３の置換基で置換されていでもよく、置換基としてはフ
ッ素、塩素、臭素２よひヨウ素などのハロゲン原子；シ
アノ基：ニトロ基；水酸基；／メチルアミン、ジエチル
アミノおよびジイソプロピルアミノなどの二置換アミノ
基；メトキシ。

工ｌ・キシ、プロポキシおよびブトキシなどの低級アル
コキシ基；メチル、エチル、プロピルおよびブチルなど
の低級アルキル基：およびトリフル第１コメチル基など
が挙げられる。

本発明は一般式（ＩＩＩ 〔式中、　Ｒ１，Ｒ”、　ＡおよびＲ５は前記と同じを
意味する〕で示されるアセチレン化合物を一般式（１１
０〔式中　Ｒ３およびＲ′は前記と同じを意味する〕で
示されるアミン化合物またはその塩と反応させることを
特徴とする一般式（］） 〔式中、　Ｒ’、　Ｒ２，Ａ　、　Ｒ３，Ｒ’およびＲ
５は前記と同じを意味する〕で示さ７１．る３−アミノ
−３−カルバモイルオキンアルキルアクリル酸誘導体の
製造法に関する。

本発明に使用する原料物質（１すは文献未載の新規化合
物であり、次に示す方法（イ１．を口）またはヒＪに従
って製造することができる。

（イ）一般式［Ｉ ＨＯ−Ａ　−Ｃ＝　ＣＣ００Ｒ５（■）〔式中、Ａおよ
びＲ５は前記と同じを意味する〕で示される化合物を一
般式：　Ｒ”ＮＣＯｆ式中、Ｉ（８はクロロスルホニル
基、ジクロロホスホリル基、トリクロロアセチル基、低
級アルキル基、７クロアルキル基、低級アルケニル基、
アラルキル基、アリール基−ｉｉは水素原子を意味する
〕で示さｎるイノノアナートもしくは反応条件下で該イ
ソシアナートを生成する化合物と反応させ１次いて所望
に１式中　、Ｒ１およびＲ２は前記と同じを意味する〕
で示されるカルバミン酸クロライドと反応させて原料物
質（「）を合成することができる。

（ロ）一般式（ＩＶＩで示される化合物をホスゲンまた
はトリクロロメチルクロロホルメートと反応させて、一
般式（Ｙ） Ｃ７ＣＯＯ−Ａ　−ＣテＣＣ００Ｒ５（％Ｑｒ式中、Ａ
およびＲ５は前記と同じを意味する〕で示されるクロロ
ぎ酸エステル誘導体とし、こｆＬにを意味する〕で示さ
れる一アミン化合物を反応させて原料物質＋［１を合成
することができる。

しＪ一般式（■Ｊ ＨＯ−Ａ−ＣヨＣ！Ｈ（■１ １４− 〔式中、ＡＩ″ｉ前記と同じを意味する〕で示される化
合物をホスゲンでりはトリクロロメチルクロロホルメー
トと反応させて一般式（■） ＣノＣ００−Ａ　−ＣミＣＨ（■） １式中、Ａは前記と同じを意味する〕で示されるクロロ
ぎ酸エステル誘導体とし、こｎに一般式る〕で示される
アミン化合物を反応させて一般式（償 〔式中　Ｈｌ、　Ｒ２およびＡは前記と同じを届：味す
る〕で示されるカルバメート誘導体とし、続いてこれに
金属化試薬を作用させて有機金属化合物を合成し９次に
一般式；ＣノＣＯＯＲ５［式中、Ｒ５は前記と同じを意
味する」で示さｆしるクロロホルメートヲ反応させて原
料物質（ＩＩＩを合成することができる。

本発明に使用するアミン化合物としてはアンモニヤ、メ
チルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロ
ピルアミン、ブチルアミン１イノブチルアミン、二級ブ
チルアミン、三級ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエ
チルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、メチ
ルエチルアミン、メチルプロピルアミン、Ｎ−メチルベ
ンジルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、お
ヨヒα−メチルベンジルアミンなどが挙げら几る。

上記アミン化合物の塩としてはアミン化合物の炭酸塩１
重炭酸塩、およびホウ酸塩などの無機酸塩；およびアミ
ン化合物のぎ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩、ゲルタール酸塩、しゆう酸塩、
安息香酸塩、フェニル酢酸塩、サリチル酸塩、フタル酸
塩、ｂよびニコチン酸塩などの有機酸塩などが挙げら几
る。

不発明方法に寂いて原料物質（ｌ′Ｉ］とアミン化合物
またはその塩との反応条件は一般に原料物質（ＩＩＩ　
１モルに対してアミン化合物またはその塩を１乃至１０
モルの割合、好１しくは１〜５モルの割合で反応させる
。

反応温度は室温乃至カロ温条件下で実施される。

反応溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール。イ
ソプロパツール、ブチルアルコール、イソブチルアルコ
ール、二級ブチルアルコール、三級ブチルアルコールお
よびアミルアルコールなどの低級アルコール；エチレン
グリコール、プロピレンクリコール、りｌ）十ロール、
メチルセロノルプ、エチレングリコールジメチルエーテ
ル、ジメチルスルホキンド、ジメチルホルムアミド、ア
セトン、テトラヒドロフラン、２よびアセトニトリルな
どが使用さ几る。更に反応溶媒としては上記有機溶媒以
外にベンゼン、酢酸エチル、クロロホルムおよびジエチ
ルエーテルなどの不活併有（幾溶媒と水との混合溶媒も
使用することができる。

反応時間はｌ乃至１０時間、好１しくは］乃至５時間で
ある。

不発明の方法により製造される化付物ｉｌ＋は２−カル
バモイルオキシアルキル−１，４−ジヒドロピリジン誘
導体を製造する際の有用な中間体である。

２−カルバモイルオキシアルキル−１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体は不発明化合物＋１）と式；Ｒ９−ＣＯＣ
Ｈ２ＣＯＯＲ５〔式中、Ｒ，９は水累原千１には低級−
１７−・ アルキル基を　Ｒ５は前記と同じをそれぞれ意味する〕
で示されるβ−ケトエステル化付会物びにＲ１０ＣＨＯ
（式中、Ｒ１０は置換フェニル基を意味する〕で示され
るアルデヒド化合物と反応させるか、ＩＬｔｔｌ上記β
−ケトエステル化合物のベンジリチン化合物と反応させ
て合成される。２−カルバモイルオキシアルキル−１，
４−ジヒドロピリジン誘導体の合成法については１本発
明者らに係る特許出願、特願昭５７−１１６３４３に詳
しく記載されている。

２−カルバモイルオキシアルキル−１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体は血管拡張作用並びに血圧降下作用を有し
、特に冠血管拡張作用が強く且つ毒性が極めて弱いので
高血圧症、心機能不全、狭心症。

心筋梗塞並ひに脳血管障害などの循環器系疾病の治療に
期待される医薬品である。

次に本発明の製造法を実施例を挙げて詳しく説明するが
１本発明はこれにより特に限定されるものではない。

−コ−８− 原料物質の合成例 参　　考　　例　　１ ４−ヒドロキシテトロール （Ｑ１モル）をジクロロメタン（土５ｏｍｌｌＶｃｆｆ
ｊｉＬ．−１０〜−２０℃にｋいてクロロスルホニルイ
ソシアナート９．　６　ｍｌ　（　Ｏ．　ｌ　１モル）
全滴下する。反応液を一１０℃において３０分間攪拌反
応したあと冷却下水５　０　ｍｌを７Ｊ１１え混合する
。

反応混合物を水層と／クロロメタン層に分離し。

水層は酢酸エチル（　ｌ　Ｏ　Ｏ　ｍｅ　）で２回繰返
し抽出処理し．酢酸エチル抽出液を水洗並ひに芒硝で脱
水処理したあと減圧ｍｅ縮する。濃縮液と−１−記の／
クロロメタン層とを゛混合し減圧濃縮すると結晶が生成
する。結晶を濾取，乾燥して４−力ルバモイルオキシテ
トロール酸メチル１４．、３，ｊ９（収率９１％）が得
られる。

ｍｐ；　　１１３　〜１１　４℃ ＭθＯＨ ＵＶ；λ　　　２０’７ｎｍ　（Ｃ２，８　０　０　）
ｍａｘ　。

ＩＲ（ＫＢｒ）　、ｃｍ　’　：　３４１０．　３３５
０，　３３００，　３２２０，　２２５０，　ｌ’７５
０。

１７００、　１６２０，　１４４０，　１３２０，　１
２９５，　１０９０，　１０５０。

１Ｈ　ＮＭＲ（９０ＭＨ２，　ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ　
ｉｎ　ｐｐ＋ｎ；Ｓ’７’７（ｐ＋．　３Ｈ）、　　４
．８２（Ｓ，　２Ｈ）、　　Ｃ８（ｂｒｏａｄ　８，　
２Ｈ）参　　考　　例　　２ ホスゲンのベンゼン溶液４０ｍｌ（ホスゲン６２ｇ．６
２．５ミｌＪモルを含有）に水冷下４ーヒドロキンテト
ロール酸エチルａ　４．　９　（　５　０　Ｓ　リモル
）全速やかに加え，水冷下３０分攪拌する。反応液を室
温に戻し一夜静置したあと減圧濃縮すると。

残青として油状の４−（クロロ力ルポニルオキン）テト
ロール酸エチルａ１ｇを得る。

Ｊ＝記で得らｆした４−（クロロ力ルポニルオギノ）テ
（・ロール酸エチルｚ３５ｇ（１５ミリモル）のベンゼ
ンｍｇ９．（ｚｏｍｅ）に水冷下プロピルアミンの□ベ
ンゼン溶液１　２　ｍｌ（プロピルアミン２２２ｍ７！
。

２７ミリモルを含有）を速やかにＪＪＩＩえ，氷冷下３
０分攪拌する。反応液を氷水に注ぎ，希塩酸に」＝すｐ
ｌ」２に修正し，酢酸エチルを力ｌえて抽出処理を行う
。酢酸エチル抽出液を脱水処理し，減圧濃縮すると，残
青として油状のＮ−プロピルカルバ七イルオキンテトロ
ール酸エチル、Ｓ　０　８　ｊ；／を得る。

工Ｒ（液状フィルム’Ｉ，ｃｍ　”　；　２２５０，　
１７８５，　１７２０．　１２５０’Ｈ−ＮＭＲ　（９
０ＭＨｚ，　ＣＤＣ２３）　、δ’ｉｎｐｐｍ；Ｑ９５
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ
−１７Ｈｚ）、。

」、、６２（ｍ，２ｎｌ，　　ｓ２ｏ（ｍ，２■＋）、
　　４．、２９（（＋．，２Ｈ）。

４、８６（Ｓ，　２Ｈｌ，　　Ｃ４０（ｂｒｏａ．ｄ．
　ｅ，　ＩＨ）参　　考　　例　　３ ホスゲンのジエチルエーテル溶液８　０　０　ｍｌ　（
ホスゲン２４８ｇ，　２５モルを含有）に水冷下グロパ
ルギルアルコール１１２１．９（２モル）’ｉ速やかに
加え水冷下２時間攪拌して反応する。反応液を室温に戻
し一夜静置したあと減圧濃縮し．残査の油状物質を真空
蒸留により精製処理すると蒸留画分４７℃／４０朋Ｈｇ
〜４４℃／　３　４，　ａｍ　Ｈｇに無色消状のプロパ
ルギルクロロホルメー＋−　１　９　４　ｇが得られる
。

次に，ジエチルアミンのベンゼンｉ６Ｍ２００ｍｚ（ジ
エチルアミン２６ｙｄ，２４９ミリモルを含有）に水冷
下上記で得らｎたプロパルギルクロロホルメートｌ　１
．ａｇ（　９　９．６ミリモル）を力１え氷冷下−２　
十− ３０分間攪拌して反応する。反応混合液を氷水中に注ぎ
，ベンゼンで抽出処理し．ベンセン抽出液を芒硝により
脱水処理したあと減圧濃縮し，残査の油状物質を真空蒸
留により精製処理すると蒸留両分７１〜″２３℃７　３
　ｍａｒｌｇに無色油状のプロパルキルＮ，Ｎ−７エチ
ルカルバメート１　４．、　７　ｊｊ　７ｊｉ　得られ
る。

続いて．上記で得らｒＬタグロパルギルＮ，Ｎ−／エチ
ル力ルバメー１−　］、　４．′７ｊｊ　（　９　４′
７ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液（　６　０　ｍ
ｌ　）に＝６５〜＝７５℃（ドライアイス／アセトン冷
浴）において１、６５モルブチルリチウムのヘキサン７
Ｊｉ５ｑ４ゴ（ブチルリチウム９７１．ラミｌ）モルを
含有）を滴下し，次に−６０〜−７０℃においてβープ
ロポキシクロロホルメートｌａ６！ｊ（９９５ミリモル
）をＵｎえ−６０〜−７０℃において３０分間攪拌反応
する。反応ｉを室温に戻し，氷水中に注ぎ酢酸エチルに
より抽出処理を行う。酢酸エチル抽出液を脱水処理した
あと減圧濃縮し，残査の油状物質をノリカゲル力ラムク
ロマトグラフィー（シリカ＝２２＝ ゲル１５０ｇ使用）により精製処理を行う。ベンゼンに
より溶出する目的画分を集め減圧濃縮すると無色消状の
４−１１１．Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシテトロー
ル酸β−プロポキンニーチールエステル１．２６５７７
を得る。

ＩＲ（液状７（／レム）、ｃｍ　’　：　２２５０．１
’７５０．　土’７１０，１４３０゜１２５５、ｌコロ
５ １Ｈ−ＮＭＲ（ｇＯＭＨｚ、　ＣＤＣ）、）、δｉｎ　
ｐｐｍ；Ｑ９３　（ｔ、　　３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　　
　Ｌ１６　（ｔ、　　６Ｈ，Ｊ＝７５Ｈ２）。

１６２（ｍ、２Ｈ）、　ａ３３（ｑ、４Ｈ，Ｊ＝’２５
Ｈ２）、　＆４５（ｔ、２Ｈ。

Ｊ＝７５Ｈｚ）、　Ｓ６’７（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７５Ｈｚ
）、　４．．３３（ｔ、２！Ｉ−ｉ。

Ｊ＝’２５）（Ｚ）、　４．８６　（Ｓ、　２Ｈ）本発
明方法 実　　施　　例　　１ ４−　Ｎ−メチルカルバモイルオキシテトロール酸エチ
ル１．８５９（ＩＯミＩＪモル）および酢酸アンモニウ
ムＳ８４．９（５０ミリモル）′ｆ：エタノール２０７
ｎＩ！、に俗解し、６０℃において４時間攪拌して反応
する。反応混液を減圧濃縮し、残査に酢酸エチル５０　
ｍｌと２０％塩化すトリウム水溶液１０ｍ１を加え抽出
処理する。酢酸エチル抽出液を硫酸マグ不ンウムにより
脱水処理したあと減圧濃縮する。残査を分取液体クロマ
トグラフ装置（ウォーターズ社、システム５００Ａ）を
用いてシリカゲル（ｐｒｅｐ　ＰＡＫ　５００／５ｉｌ
ｉｃａ　）　　カラムクＯマｌ−グラフィーにより精製
処理する。ヘキサン−１１２エチル（５：４）に」；り
溶出する目的画分を集め減圧濃縮すると結晶状の３−ア
ミノ−４−１ｉ−メチル力ルバモイルオヤシクロｌ−ン
酸エチルｏ、　ｓ　ｓ　ｇ（収率４４％）が得られる。

ｍｐ　　；　　６０〜６１℃ ｅＯＨ ＵＶ；λ　　２’７４１ｍ　（ε１４０００１ｍａｘ。

ＩＲ（ＫＢｒ）、ｃｍ’　；　３４５０．３３５０．３
０００．２９５０，１７２０．１６６０゜１６２０、１
５９０．１５４０．１４４５．１３７０．１２８０．１
１９０．１１’７０゜１０５５．１０４０，９５５，７
９０ ”Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　Ｃ！ＤＣ４３）、δｊｎ
　ｐｐＴｌ；１２７（ｔ、３）（、Ｊ＝７５ＪＩｚ）、
　　２８３　（ｄ、、３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。

４．６（８，２Ｈ１，４，６６（Ｓ、ＬＨ）、　　４．
７５−ａｌ（ｍ、１Ｈ）。

ａｌ−ａ３　（ｂｒｏａｃｈ、、　２Ｈ）実　　施　　
例　　２〜旦 実施例１に記載の方法に準拠して表−■に記載の化合物
が得らｎる１゜ ２５− Ｎ丁■２ 米；ル伴羽少かＥ（ｍ１ｏミリモルを嵐己さセｉてイ与
られる”ｂｂ台來ヂ〕■がゴ℃９ｏ又率２６一 表−１（続） 表−□　　（した）　　　　　　　　　　　　　“′Ｔ
１ｍ’１ｊａｉ−１３／？；）／　　（七５）２７− 表−１（続） ２８− 表−１（続） 表−１（続） −３１− 表−１（絖） 表−１（続） ルの合成 Ｈ２ ４＋ｑ、Ｎ−シエチル力ルバモイルオキシテｉ・ｏ　−
−ル酸β−ブロボギシエチルエステル１ｚ３ｊ９（４３
８ミリモル）をイノプロピルアルコール１８０　ｍｌに
溶解し、こｎに２８％アンモニヤ水］、　］、　ｍＩ！
を加え、６０℃に赴いて１時１４ａ−ｊ攪拌して反応す
る。反応液を減圧濃縮し、残査を酢酸エチルで抽出処理
する。酢酸エチル抽出液を脱水処理のあと減圧濃縮し、
残森を分散液体クロマトグラフ装置（ウォータース社、
ンステム５００Ａ）？、（用いノリ力ゲル（ｐｒｅｐ　
ＰＡＫ　５００　／　ｓｊ、］、ｉｃａ　）　　カラム
クロマトグラフィーにより精製する。ヘキザンー酢酸エ
チル（２：ｌ）により溶出する目的画分を集め減圧濃縮
すると無色消状の、３−アミノ−４，−Ｎ　。

Ｎ−ジエチル力ルハモイルオキンクロトン酸β−プロポ
キシエチルエステル８６ｇ（収率６ａ％）が得られる。

ＵＶ　　；　　λ”００Ｈ２’７５ｎｍ　　（ｅ　　１
３５００）＋ｎａＸ。

ＩＲ（液状フィルム）、　ｃｍ　”　：　３４５（ｊ、
　　３３５０．２９８０．１６９．５゜１６２５．１５
’７５，１４．８０，１４３０，１３８０．］、３６５
，１２ツ５１１］、６０．コ１２０，１０９５，１０７
０．１００５，７９０，７６５］、Ｈ−ＮＭＲ（ｑｏ、
ＡＨｚ、　ＣＤＣ）３）Ｉδｉｎ　ｐｐｍ　；Ｑ９２（
ｔ、３］’（、Ｊ＝８Ｈ２）、　　１１５　（ｔ、６Ｈ
，Ｊ＝Ｉ７５Ｊ（ＺＬＬ６２（ｍ、２Ｈ）、　３３２（
ｑ、４Ｈ，Ｊ−’２５Ｈ２）。

ａ４５　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　　ムロ５（ｔ、
２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈ２）。

４２５　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈ２）、　４．６２
　（ｓ、　２Ｊ（）　。

４−０’７１　（Ｓ、　ＬＨ）、　　ａｏ−’２０　（
ｂｒｏａｄ、　ｓ、　２Ｈ）実　　施　　例　　２３〜
３４ 実施例２２に記載の方法に準拠して表−２に記載の化合
物が得ら几る。

３７− 米；涼ｆ、１ｅｌ）ＪＪＩｉＪＤｌｏ　ｓ　リモルを切
忘させて得られる？イレ湾勿Ｄｌｌ又卸ζに沖４軒表−
２（続） −３９− 表−２（続） 表−２（続） ４０− 表−２（続） 実　　施　　例　　３５ ４．−　Ｎ　−メチルカルバモイルオキ／テトロール酸
エチル］、、　ｓ　５　ｊｊ　（１０ミｌ）モル）およ
び重炭酸アンモニウム３９５ｇ（５０ミリモル）をメチ
ルセロソルブ２０ｍ１に溶解し６０℃において４時間反
応する。以下実施例１と同様の方法により処理して結晶
状の３−アミノ−４−Ｎ−メチルカルバモイルオキシク
ロトン酸エチル０８ｇ（収率４０％）が得られる。

ｍｐ　；　６ｏ〜６１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）、、　ＵＶオよひ１Ｈ−ＮＭＲ（７）分
析結果は実施例］で得られた化合物の結果と良い一致を
示す。

実　　施　　例　　３６ ４−Ｎ−メチルカルバモイルオキシテトロール酸エチル
Ｌ８５ｇ（１０８９モル）および安息香酸アンモニウム
］、、’７３ｇ（１２５ミリモル）をジメチルホルムア
ミド２０ｍ１に＃ＪＭｌ、６０℃において１時間攪拌し
て反応する。

以下実施例１と同様の方法により処理して結晶状の３−
アミノ−４−Ｎ−メチルカルバモイルオキシクロトン酸
エチル］１ｇ’（収率５５％）が得られる。

ｍＩ：ｌ　；　　６０〜６１℃ ＩＲ［ＫＢｒ）　、　ＵＶおよび１）１−ＮｔｖｌＲの
分析結果は実施例」で得らｆＬｆＣ化合物の結果と良い
一致を示す。

Ｈ３ＮＨ２ ４−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−ペンテン酸エ
チルａ６ｇ（１８ミリモル）寂よび酢酸アンモニウム１
５ｇ（１９，５ミリモル）をジメチルホルムアミド２０
−に溶解し、６０℃に卦いて２時間攪拌して反応する。

反応混液を減圧濃縮し、残査を酢酸エチル（５０ｍ７り
と水の混液に浴解し混合攪拌する。酢酸エチ４５− ル抽出液を水洗したあと硫酸マグネシウムにより脱水処
理し減圧濃縮する。残査を分取液体クロマトグラフ装置
（ウォーターズ社、システム５００Ａ）を用いンリカゲ
ル［ｐｒｅｐ　ＰＡＫ　５００／ｓ］１ｉｃａ　）カラ
ムクロマトグラフィーにより精製処理する。ヘキサン−
酢酸エチル（２：１１により溶出する目的画分を集め、
減圧濃縮すると油状の３−アミノ−４−Ｎ−メチルカル
バモイルオキシ−２−ペンテン酸エチル２　ｇ（９，３
ミＩＪモル、収率５２％）が得られる。

ｅＯＨ ＵＶ：λ　　２　’ｉ’　４　ｎｌｎ ｍａＸ。

ＩＲ（液状フィルム１．ｃｍ−１；　３４４０，３３５
０，３０００．１７Ｊｏ。

１６６０、１６２０．１５８０．１４４５．１３６０．
　］、３１０．１２６０゜１１６５、１１４０．１０９
０．１０３０．９５５．　’７９０”Ｈ−ＮＭＲ（９０
ＭＨ２，Ｃ！ＤＣ，ｘ、ｌ、δｊ、ｎ　ｐｐｍ　；Ｌ２
５（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝″７Ｈｚｌ、　　　］、、４３（ａ
、３Ｈ，Ｊ＝’′１５Ｈ２）。

２８　ｉｄ、　３Ｈ，Ｊ＝６Ｈ２）　、　４．１３　（
ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝’７Ｈ２）。

４．６６（Ｓ、ＬＨ）、　４．’７Ｓａ１６（１）ｒｏ
ａｄ、、ｌＨ）。

ａ２３（（１，ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚｌ、　　５９−ａ９（
ｂｒｏａｄ、２Ｈ１４６一 実　　施　　例　　３８ Ｃ■１３ Ｈ３ＮＣ！０ＯＣＣ：ＣＨＣＯＯＣ２Ｈ５Ｉ Ｌ：Ｈ５Ｎｌ（２ ４−カルバモイルオキシ−４−メチル−２−ペンテン酸
エチル２１　ｇ（１０，５ミリモル）を出発原料として
用いる以外は実施例３７と同様の方法により反応並ひに
精製処理して結晶状の３−アミン−４−カルバモイルオ
キ／−４−メチル−２−ペンテン酸エチル０４′７ｇ（
２１ミｌ、１モル、収率２０％）が得られる。

ｍｐ　；　１０９〜ｌＪ］−℃ Ｊ’、Ｒ（ＫＢｒ）、ｃｍ”　；　３４６０．３３５０
．３２８０．３２２０．３０００．　ｌ’７３５゜１６
５０、１６３０．１６１０．１５５５．１３６０．１２
９５．１２００゜１１６０、１１．４０．■］００．１
０２５．１０００．７９０’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、
ＣＤ０Ａ３）、　　δ　ｉｎ　ｐｐｍ　；］、、２６（
ｔ、３Ｈ，Ｊ＝ｑ５Ｈｚ）、　　］、、６２（８，６Ｈ
）。

４．１５　（ｑ、　２）Ｔ、　Ｊ＝７５Ｈｚ）、　　４
．７　（ｓ、　ＬＨ）　。

ａ０６（Ｓ、２Ｈ）、　　ａ３−ａ９（ｂｒｏａｄ、、
２町Ｈ２ ５−Ｎ−メチルカルバモイルオキ７−２−ペンテン酸エ
チルＳ６ｇ（１８ミリモル）を出発原料として用いる以
外は実施例３′７と同様の方法により反応並ひに精製処
理して油状の３−アミノ−５−Ｎ−メチル力ルバモイル
オキン−２−−くンテン酸エチルＱ４８，９　（２，２
ミリモル、収率１２．２％）が得られる。

ｅＯＨ ＵＶ；λ　　　２　’ｉ’　６　ｎｍ ｍａｘ　。

工Ｒ（液状フィルムｌ、ｃｍ”　；　３４７５．３３６
０，３０００，１７３０゜１６６０．１６１５，１４３
０．１３Ｂ５，１３５０．１２’７０．１］、’７０゜
１１００．１０４０．’７９０ ”Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ）３）、　　δｉｎ
　ｐｐｍ　；上３２（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝８Ｈ２）、　　５
Ｂ３（ｔ、２Ｈ，、Ｔ＝７５Ｈ２ｌ。

４．０６　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７５Ｈｚ）、　　４．２
５　（Ｑ、、　２Ｈ，Ｊ＝ｓＨｚ）。

４．８３（８，１）（）、　　５２−５４（ｂｒｏａｄ
　　ｓ、　２Ｈ）。

ａ３−７０　（ｂｒｏａｄ、　２Ｈ］ Ｈ２Ｎ（！０ＯＣＩ（−Ｃ＝ＣＨＣＯＯＥｔＩ Ｃ６Ｈ５１化。

４−力ルバモイルオキシ−４−フェニルテトロール酸エ
チル４．９５　ｇ（２０ミリモル）を出発原料とする以
外は実施例３７と同様の方法により反応並びに精製処理
して油状の３−　”Ｊ”　ミノ−４−カルバモイルオキ
シ−４−フェニルクロトン酸エチル１９ｇ（収率２ａ１
％）が得ら几る。

４９− ＩＲ（液状フィルム）、ｃｍ　”　：　３４５０．３３
５０．３２００．３０００゜１７４０．１６６０，１６
３０，１５７０，１５００，１４５０，１３ツ０゜１３
２０．１：５０５，１２８０．　　■２６０，１２００
，１，１７０，１０６０゜１０２５．９６５．’７５５
，６９５ １Ｈ−ＮＭＲ，（９０ＭＨｚ、　ＣＩ！ＤＣ，１１３）
　、　　δｉｎ　ｐｐｍ　；１−．３４（ｔ、３Ｈ，Ｊ
＝ｌＺ）、　　４．２８（Ｃ１，２Ｈ，Ｊ＝ｌｚ）。

４．８３（ｓ、　ＬＨ）、　　ａｌ〜ａ３（ｂｒｏａｄ
　ｓ、　２Ｈ１゜６エー４Ｂ（ｂｒｏａｄ、　２Ｈ１，
’２５（ｂｒｏａｄ、　８．５）ｉ）Ｎ　Ｈ−Ｃ３Ｈ７
（ｎｌ ４−Ｎ−メチルカルバモイルオキシテトロール酸エチル
上９．ｊ９（１０ミリモル）およびｎ−プロピルアミン
の酢酸塩１２ｇ（ｌｏミリモル）をジノチルホルムアミ
ドｌ　Ｏｍｌに溶解し、６０〜７０℃に寂いて１時間攪
拌して反応する。

＝５０− 反応混液を実施例３７と同様の方法により抽出精製処理
して油状の３、−　ｎ−プロピルアミノ−４−Ｎ−メチ
ルカルバモイルオキシクロトン酸エチル２１、！７（収
率８５％）が得られる。

ＩＲ（ｉ状フィルム）、　ｃｍ　’　：　３３’７５．
２９９０．１′７２０．１，６５５゜１６］、０．１５
３０．１２５０．　］、ｌ’ｉ’５．１１５０．１０５
５．１０１５．　’７９０”Ｈ−ＮＭＲ（９ＱＭＨ２，
ＣＤＣ））、δｉｎ　ｐｐｍ　；Ｑ９６（ｊ、３Ｈ，、
Ｔ−７Ｈ２ｌ、　　上２５（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）。

上６ｒｍ、　２Ｈ）、　　２．５ｓ（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝＝
ａ５Ｈ２ｌ、　　３１７（ｑ、２Ｈ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　　４．１（ｑ、、２Ｈ，Ｊ＝ＢＨｚｌ
、　　４．．６８（ｓ、２Ｈ）。

＋、′７ＮａＢｍ、１ｒｕ、　　４．８２（Ｓ、ＩＨ）
、　　ａ３５（ｍ、１Ｈ）ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５ ５１− ４−１１，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシテトロール
酸エチル２ｇ（１０６１モル）おヨびベンジルアミン］
−２ｍ／！　（ｌ　０８９モル）ヲエタノール３Ｏｍｅ
Ｋ溶ＭＬ、６０〜′７ｏ℃に２いて１時間攪拌して反応
する。反応混液を実施例３７と同様の方法により抽出精
製処理して油状の３−ベンジルアミノ−４−Ｎ、Ｎ−ジ
メチルカルバモイルオキシクロトン酸エチル２ｇ（収率
６Ｂ％）が得られる。

工Ｒ（液状フィルム）、　ｃｍ　’　：　３３２０．２
９５０．１″７１０．１６５５゜１６１０、工４．９５
．１４５０．１３９０．１２’７０．１２３０．　ｌｌ
’７０゜コ−１４０，１１１５，１０５０，’７９０，
７６５，７３０，６９５１Ｈ−ＮＭＲ（ｇｏＭＨ２，Ｃ
ＤＣ）３＋、　　δｊ、ｎ　ｐｐｍ　；ｈ１７（ｔ、３
）（、Ｊ＝’７５１’１Ｚ）、　　２８２（ｓ、６Ｈ１
，４，０５（ｑ、２Ｈ。

Ｊ＝７５Ｈｚ）、　　４．５（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
、　　４．６（ｓ、ＩＨ）。

ａ７３（ｓ、２Ｈ）、　７ｚ５（ｓ、５Ｈ）、　　ａ７
（ｔ、ｌＨ，Ｊ＝ｙＨｚ）５２− ４〜１．１．Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシテトロー
ル酸エチル２ｇｔｘ○ミリモル）およびジエチルアミン
上１　ｍｌ　（１０ミリモル）をエタノール３０−に浴
解し、６０〜７０℃において］−５時間攪拌して反応す
る。反応混液を実施例３７と同様の方法により抽出精製
処理して油状の３−ジエチルアミン−４−Ｎ、Ｎ−ジメ
チルカルバモイルオキシクロトン酸エチル２４ｇ（収率
８８％）が得らｎる。

ＩＲ（液状フィルム）、　ｃｍ　’　；　３０００．２
９５０．１７００．　］　５８０゜１４４５、１３８０
．１１９０．１１’ｉ’５．１１３０．１０５０．８０
５．　’７７０”Ｈ−ＮＭＲ（９ＱＭＨｚ、　ＣＤＣ）
、）、δｉｎ　ｐｐｎ　；５３− 上１’７　（ｔ、６Ｈ，Ｊ＝７５Ｈｒｚ）、　　　コ２
５　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝ｑ５Ｈｚ）。

２９４（Ｓ、６Ｈ）、　　ａ３（Ｑ、、４Ｈ，Ｊ＝’ｚ
５ｎｚ）、　　４．１３（ｑ、２Ｈ。

Ｊ−７５Ｈ２）、　　４．８３　（ｓ、　ＬＨ）　、　
　５４２　（Ｓ、　２Ｈ）特許出願人　萬有製薬株式会
社 ５４−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ｉ） ／＼ ３　Ｒ４ 〔式中　Ｒ１とＲ２は同一またば異っていて、水素原子
   、低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキ
   ル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アラルキ
   ル基、また・はアリール基を意味し。 但しＲ１とＲ２は窒素原子と共に複素環基を形成してい
   てもよ＜＋Ａは直鎖または分岐状のアルキレン基を意味
   し、但しＡはアリール基で置換されていでもよく、Ｒ３
   とＲ′は向−または異っていて水素原子、低級アルキル
   基、またはアラルキル基ヲ怠味し　Ｒ５は低級アルキル
   基、ハロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニ
   ル基、アラルキル基。 アリール基、低級アルコキノアルキル基、低級アルケニ
   ルオキシアルキル基、アラルキルオキシア基を　Ｒ６と
   Ｒ７は同−育たは異っていて低級アルキル基、アラルキ
   ル基寸たはアリール基をそれぞれ意味する。但しＲ６と
   Ｒ７は窒素原子と共に複素環基を形成していてもよい）
   をそれぞれ意味する〕で示される３−アミノ−３−カル
   バ七（／ｌ、オキシアルキルアクリル酸誘導体 ２）一般式（１■） 〔式中　Ｒ１とＲ２は同−育たは異っていて水素原子。 低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキ／アルキル
   基、７クロアルキル基、低級アルケニル基。 −アラルキル基、またはアリール基を意味し、但しＲ１
   とＲ２は窒素原子と共に複素環基を形成していてもよぐ
   、Ａは直鎖または分岐状のアルキレン基金意味し、但し
   Ａはアリール基で置換されていてもヨ＜　、　Ｒ５は低
   級アルキル基、ハロアルキル基、低級アルケニル＆ｉｆ
   級アルキニル基、アラルキル基、アリール基、低級アル
   コキンアルキル基、低級アルケニルオキシアルキル基、
   アラルキルオギン基を　Ｒ６とＲ７は同−丑たは異って
   いて低級アルキル基、アラルキル基、またはアリールノ
   ｔ；をそれぞれ意味する。但１〜Ｒ６とＲ７は蟹素原子
   と共に複素環基を形成していてもよい）をそ几ぞれ意味
   するって示されるアセチレン化合物を一般式（＋１１１
   １〔式中　Ｒ３とＲ４は同一１には異っていて水素原子
   。 低級アルキル基、了たはアラルキル基全意味する）で示
   さｎるアミン化合物子りはその塩と反応させることを特
   徴とする一般式（月 ／＼ ■３：Ｉ　　Ｒ４ 〔式中、　Ｒ’、　Ｒ２，Ａ　、Ｒ３，Ｒ’、ｌ；−よ
   ひＲ５は前記と同じを意味する〕で示される３−アミン
   −３−カルバモイルオキシアルキルアクリル酸誘導体の
   ｍ　遺失