SU1147250A3

SU1147250A3 - Способ получени производных 4-оксоазетидин-2,2-дикарбоновой кислоты

Info

Publication number: SU1147250A3
Application number: SU823370201A
Authority: SU
Inventors: Лемперт Карой; Харшаньи Кальман; Долешалл Габор; Хорниак Дьюла; Ньитраи Йожеф; Зауер Карой; Феттер Йожеф; Шимиг Дьюла; Виски Жужанна; Барта Гизелла
Original assignee: Рихтер Гедеон Ведьесети,Дьяр Рт (Инопредприятие)
Priority date: 1982-01-05
Filing date: 1982-01-05
Publication date: 1985-03-23

Description

11

Изобретение относитс к способам получени производных 4-оксоазетидинового р да, обладающих противогипоксической активностью.

Известны способы получени производных азетидинона с помощью реакции циклизации. Так, соответствующее производное 4-оксоазетидина. может быть получено реакцией 2,4-диметоксибензиламина с метилглиоксилатом СО.

Проведены реакции циклизации азетидинона с отщеплением сол ной кислоты или воды, или с использованием реактива Г.ринь ра, если ничего не отщепл етс .

Цель изобретени - получение новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленна цель достигаетс тем, что согласно способу получени производных 4-оксоазетидин-2,2дикарбоновой кислоты общей формулы О

соог f соог

N-R

где R - фенил, замещенный одной ил двум метоксильньми группами , или бензил; Z - алкил с 1-4 углерода,

соединение общей формулы

соог й-ми-сн /

соог

где R и Z - указанные значени , подвергают взаимодействию с дикётеном в среде лед ной уксусной кислоты и полученнде соединение общей формулы

МО

CHj I

соог соог

о Ц-

-1

где R и Z - указанные значени , .или его смесь с соединением общей формулы.

О

М СО02

HjC-C-CHa СИ

COOZ

,и

где R и Z - указанные значени , обрабатывают алкогол том щелочного металла или йодом.

72502

Полученные соединени могут быть выделены из реакционной смеси известными способами. Так, продукты могут быть выделены с помощью хроматотра5 фии в тонком слое или в результате экстрагировани или упаривани реакционной смеси.

Предлагаемый способ отличаетс от известных способов циклизации азети10 динона тем, что циклизаци протекает с отщеплением водорода.

Пример 1 t

А. 50 г (0,30 моль) 2,4-диметоксибензальдегида и 34,4 мл (33,6 г; 15 0,31 моль) бензиламина в 300 мл безводного толуола и в присутствии 1 г п-толуолсульфокислоты нагревают в течение 8 ч при температуре кипени реакционной смеси с обратным холодильником, причем образующуюс в

процессе реакции воду непрерывно удал ют с помощью водоотделител . посредствейно после этого от реакционной смеси отгон ют толуол, полу5 ченное в виде остатка маслообразное вещество раствор ют в 120 мл диоксана и при перемешивании и охлаждении льдом раствор смешивают с 3,2 г тетрагидробората (III) натри , nispeQ мешивание продолжают и через 2 ч

прибавл ют к смеси еще 3,2 г тетрагидробората (III) натри . Реакционную смесь выдерживают в течение 3 сут, затем разбавл ют ее прибавлением 400 мл воды, выделившийс в осадок маслообразный продукт зкстрагируют диэтиловым эфиром, эфирньй экстракт обезвоживают безводным сернокисльй магнием, раствор.фильт ,руют и упаривают наполовину объема. Затем оставшийс эфирный раствор при охлаждении водой со льдоМмедленно по капл м смешивают с раствором хлористого водорода в этиловом спирте . В результате получгцот 59 г гидрохлорида бензил-(2,4-димеТоксибензил)амина (67% от теоретически рассчитанного значени ). После перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты продукт имеет т.пл. 156-157 С„ мол. вес 293,78

Вычислено, %: С 65,41; Н 6,86; С1 12,07; N 4,77.

C.jH oClNO,. , 55 Найдено, %: С 65,63; Н 7,30;

С1 11,69; N 4,72.

Б. Из гидрохлорида, полученного по примеру 1 А, получают свободное основание и 175 г (0,68 моль) бензил- (2,4-диметоксибензш1)-амина, перемешивают с 89,6 г (0,38 моль) диэтилброммалоната при комнатной температуре до тех пор, пока реакционна смесь не становитс твердой. Твердую смесь растирают приблизитель но в 1 л диэтилового эфира, полученный кристаллический продукт (приблизительно 95% избытка полученного из исходного соединени амина в форме гидробромида) отфильтровывают, после чего фильтрат упаривают. Полученный в виде остатка маслообразный продукт растирают с этиловым спиртом и отвержденный продукт отфильтровывают . В гезультате получают 114,5 г диэтилового эфира N-бeнзил-N-(2,4диметоксибензил )-аминомалоновой .кислоты (81% от теоретически рассчитанного значени ). Перекристаллизован- ный из этилового спирта продукт имеет т.пл. 62-63°С, мол. вес 415,47. Вычислено, %: С 66,49; Н 7,04; N3,37. С 9 ь Найдено, %: С 66,58; Н 7,09; N 3,43. , ИК-спектр (в КВг): 1750/1 725 см. В. 61,7 г (0,149 моль) диэтиЛового эфира Н-бензш1-Н-(2,4-диметоксибензил )-аминомалоновой кислоты в 500 мл этилового спирта смешивают с 20 г катализатора, представл ющего собой палладий на активированном угле , и при атмосферНом давлений про и вод т гидрирование. После отделени катализатора фильтрованием фильтрат упаривают. В результате получают 47,1 г диэтилового эфира (2,4-диметоксибензиламино )-малоновой кислоты (97% ат теоретически рассчитанного значени ). Часть продукта под действием сол ной кислоты перевод т в сол нокислую соль. Перекристаллиз ванный из этилового эфира уксусной кислоты гвдрохлорид имеет т.гш. 122-124 С, мол. вес. 361,82. Вычислено,-%: С 53,11; Н 6,69; iCl 9,80; N 3,87. C.H ClNCfe. Найдено , %: С 52,51; Н 6,77; С1 10,30; N 4,09. Г. 39,6 г (0,122 моль) диэтилового эфира (2,4-диметоксибензиламино)малоновой кислоты смешивают в 80 мл лед ной уксусной кислоты с 12,3 Г (11,2 мл 0,146 моль) дикетена и peaкщ oннyю смесь нагревают в течение получаса с обратным холодильником при температуре ее кипени . Затем на вод ной бане от реакционной смеси отгон ют в вакууме лед ную уксусную кислоту, полученньм в виде остатка маслообразный продукт посредством растирани в 150 мл воды довод т до кристаллизации. Кристаллическое вещество отфильтровывают, раствор ют в 60 мл этилового эфира уксусной кислоты и посредством прибавлени петролейного эфира вновь вызывают кристаллизацию. В результате получают 29,6 г диэтилового эфира Н-(2,4-диметоксибензш)-3-окси-3метил-5-оксо-2 ,2-цирролидин-дикарбонов ой,кислоты (60% от теоретически рассчитанного значени ) или его таутомерной формы. Т.пл. 106-107 0, мол. вес. 409,43. Вычислено, %: С 58,67; Н 6,65; N3,42. С оНгтМОе. Найдено, %: С 58,79; Н 6,33; N 3,34. |., Д.,20,5 г (50 ммоль) продукта, полученного по примеру 1 Г, суспендируют в 50 мл безводного диэтилово- го эфира и при энергичном перемешивании и охлаждении водой со льдом к суспензии с помощью двух капельных воронок одновременно быстро прибавл ют раствор 3,45 г (150 ммоль) металлического натри в 100 мл без- « водного этилового спирта и раствор 12,7 г (50 ммоль) йода в 150 мл безводного эфира. Затем смесь смешивают с раствором 5 г бисульфита натри в 200 мл насыщенного водного раствора поваренной соли. Реакционную смесь помещают в делительную воронку и выделившуюс в осадок неорганическую соль перевод т в раствор посредством прибавлени 60 мл воды. Водную фазу отдел ют и встр хивают ее со 100 мл диэтилового эфира. Объединенные органические фазы сушат безводным сернокислым магнием, производ т фильтрование, после чего фильтрат упаривают досуха. Полученное в виде остатка маслообразное вещество (18,5 г) кристаллизуют из 30 мл 2-пропанола. В результате получают 10,9 г диэтилового эфира 3-ацетил1- (2,4-диметоксибензил)-4-оксо-2,2азетидиндикарбоновой кислоты (54% от теоретически рассчитанного значени ). Т,пл. SA-SS C (из 2-пропанол |мол. вес. 407,41. Вычислено, %: С 58,96; Н 6,19; N 3,44. CziHifNOe Найдено, %: С 58,99; Н 6,04; N 3,57. П р и м е р 2. А. К смеси, состо щей из 59,2 г ,(41,2 мл; 0,199 моль) диэтилового .эфира броммалоновой кислоты и 22,5 (31,5 мл; 0,225 моль) триэтйламина, при интенсивном охлаждении водой со льдом и энергичном перемешивании прибавл ют по капл м 24 г (24,3 мл, 0,207 моль) бензиламина. Образовываетс густа , едва перемешиваема смесь, которую после перемешивани в течение 1,5ч растирают со 100 мл диэтилового эфира. Непосредственно после этого выделившеес в осадок кристаллическое вещество отфильтровывают и фильтрат по капл м смешива ют с раствором хлористого водорода в этиловом спирте. Вьщелившийс в осадок кристаллический продукт . отфильтровывают, промывают диэтило- вым эфиром и сушат. В результате получают 23 г гидрохлорида дизтилового эфира бензиламиномалоновой кис лоты (31% от теоретически рассчитан ного значени ). Т.пл. 146-148 С (разл.). Б. 2,52 г (9,5 ммоль) диэтилово .го эфира бензиламиномалоновой кисло ты смешивают в 10 мл лед ной уксусной кислоты с 0,8 г (0,73 мл, 9,5 ммоль) дикетена, после чего реакционнзш смесь в течение 2 ч нагре вают, с обратньм холодильником при температуре ее кипени . -Затем от ре акционной смеси в вакууме отгон ют лед ную уксусную кислоту. В результате в виде остатка получают 3,06 Н-бензил-3-оксиметш1-5-оксо-2,2пирролидиндикарбоновой кислоты (92% от теоретически рассчитанного значени ) нпи ее таутомерной формы (диэтиловый эфир К-ацетоацетил-Ыбензиламиномалоновой кислоты, масло образный продукт). В. Полученньй по примеру 2 В продукт ввод т во взаимодействие с этилатом натри и йодом по примеру 1 В. После обработки реакционной смеси с помощью хроматографии в тон ком слое в виде маслообразного вещества получают диэтиловый эфир 3ацетил-1-бензил-4-оксоазетидин-2 ,2дикарбоновой кислоты. Выделение продукта с помощью хроматографии в тонком слое производ т на силикагеле-бО, гг4+5бб элюирующее , средство: смесь бензола и ацетона в соотношении 7:3. Пример 3. А. 38 г (0,152 моль) диэтилового эфира анилиномалоновой кислоты смешивают в 38 мл лед ной уксусной кис- |лоты с 15,3 г (13,9 мл, 0,182 моль) дикетена, после чего смесь в тече- вне получаса нагревают с обратньм холодильником при температуре ее кипени . После этого от реакционной смеси отгон ют в вакууме лед ную уксусную кислоту ,на вод ной бане, после чего полученное в виде остатка маслообразное вещество довод т до кристаллизации посредством растирани с диэтиловым эфиром. В результате получают 36,5 г диэтилового эфира N-фенил3-окси-3-метил-5-оксопирролидин-2 ,2дикарбоновой кислоты (72% от теоретически рассчитанного значени ) или его таутомерной формы. Т.пл. 98- (из смеси этилового эфира уксусной кислоты и петролейного эфира), мол. вес. 335,35 Вычислено, %: С 60,88; Н 6,31; N 4,18. C,,H2,NO Найдено, %: С 60,83; Н 6,15; N 4,43. Б. 10,2 г (0,447 моль) металлического натри раствор ют в 250 мл безводного этилового спирта и приготовленный раствор смешивают с 50 г (0,149 моль) диэтилового эфира N-фенил-3-окси-3-ме тил-5-оксоцирролидин-2 ,2-дшсарбоновой кислоты, а затем при энергичном перемешивании с раствором 37,9 г (0,149 моль) йода в 200 мл безводного диэтилового эфира. После завершени реакции к реакционной смеси прибавл ют 8,5 мл (8,9 г, 0,149 моль) лед ной уксусной кислоты 200 м воды и 100 мл диэтилового эфира, органическую фазу отдел ют, а воднзш) фазу встр хивают со 100 мл диэтилового . Объединенные эфирные фазы сушат безводньм сернокислым магнием, производ т фильтрование, после чего фильтрат упаривают. Маслообразный остаток кристаллизуют из 50 МП 2-пропанола. В результате получают 31 г диэтилового эфира 3-аце

Claims

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ОКСОАЗЕТИДИН-2,2-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы где R и Z - указанные значения, или его смесь с соединением общей • формулы

О • II

WsC-C-CHjj см где R - фенил, замещенньй одной или двумя метоксильньми группами, или бензил;

Z - алкил с 1-4 углерода,

С. 002 /

X

COOZ ⁴ где К и Z - указанные значения, обрабатывают алкоголятом Щелочного металла и йодом.

ί 1147250