JP5374672B2 - 4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン誘導体を得る方法 - Google Patents
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Description
本発明は、例えばドルゾラミドなどの薬物のエナンチオ選択的合成における中間体として有用な化合物、ならびにそれらを得る方法に関する。本発明はまた、これらの中間体を経由するドルゾラミド合成方法に関する。
背景技術
の4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシドが、局所投与される場合、炭酸脱水酵素阻害活性を有することが記載されている。
この化合物を得るためには、米国特許第5,157,129号では、4位のヒドロキシル基から出発し、これがトシル化反応を受けた後、アルキルアミンで求核置換される。
本発明は、上述の欠点を解決する上述の4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ−[2,3−b]−チオピランをジアステレオ選択的に製造するための安定な中間体および反応に向けられている。
nは0、1または2であり、
R1は直鎖または分枝型のアルキル基であり、
R2は、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、置換または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基から選択される]
の化合物、それらの立体異性体および/またはその混合物に向けられている。
式(III)
と式(IV)
の化合物との、ホスフィンおよびアザジカルボン酸ジアルキルの存在下での、4位の炭素原子の配置の反転を生じさせるような反応を含んでなる方法に向けられている。
の化合物、その立体異性体またはその混合物を得る方法であって、従前に定義されたように、式(I)の化合物のアミノ基を脱保護することを含んでなる方法に向けられている。この方法の一つの変形形態では、トランス立体化学を有するアルキルアミンに向けられている。
本発明者らは、例えばドルゾラミドなど、眼の高血圧を制御するための薬物を形成するのに有用な一般式(I)の4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ−[2,3−b]−チオピランをジアステレオ選択的に製造するための新規の合成経路を見出した。4位において所定の配置(シスまたはトランス、好ましくは、シス)を有するヒドロキシル基から出発し、反対の配置(トランスまたはシス、好ましくは、トランス)を有する対応するアルキルアミンが、以下の形態の変換によって得られる。
4−[N−エチル−N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン−7,7−ジオキシド、
4−[N−エチル−N−(4−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン−7,7−ジオキシド、
4−[N−エチル−N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン、
それらの立体異性体またはその混合物。
トランス−4−[N−エチル−N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン−7,7−ジオキシド、
トランス−4−[N−エチル−N−(4−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン−7,7−ジオキシド、
トランス−4−[N−エチル−N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン、
ならびにそれらの鏡像異性体またはその混合物が好ましい。
と式(IV)
の化合物との、ホスフィンおよびアザジカルボン酸ジアルキルの存在下での、4位の炭素原子の配置の反転が生じるような反応を含む、式(I)の化合物の製造方法である。
の化合物、その立体異性体またはその混合物を得る方法である。
水中70%のエチルアミン(12.7mL)とメタノール(50mL)を混合する。これを0〜5℃まで冷却する。塩化4−ニトロベンゼンスルホニル(10g)を、温度を5℃以下に維持しながら、少量ずつ加える。これを、変換が完了するまで温度を維持しながら15分間攪拌する。水(100mL)を加える。これを、温度を5℃以下に維持しながら30分間攪拌する。反応混合物を濾過し、単離された固体を水で洗浄し、乾燥させると、8.99gのN−エチル−4−ニトロベンゼンスルホンアミドが得られる。
塩化メチレン(60mL)、シス−4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン−7,7−ジオキシド(5g)、N−エチル−4−ニトロベンゼン−スルホンアミド(6.86g)およびトリフェニルホスフィン(8.42g)を窒素雰囲気下で混合する。この混合物を−20℃以下まで冷却し、温度を−20℃以下に維持しながらアザジカルボン酸ジイソプロピル(5.9mL)を加える。温度を20〜25℃まで上昇させる。得られた混合物を5%NaOH(125mL)で処理し、得られた有機相を真空下で蒸発乾固させる。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン 2/1)に付すと、4.97gのトランス−4−[N−エチル−N−(4−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン−7,7−ジオキシドが得られる。
1H-NMR(DMSO-d6、400 MHz):δ(PPM)=0.96(t、3H);1.30 (d、3H);2.24(dt、1H);2.58(ddd、1H);3.16(m、2H);3.70(m、1H);5.26(dd、1H);6.60(d、1H);7.93(d、1H);8.2(d、2H);8.40(d、2H)。
13C-NMR(DMSO-d6,100MHz): δ(PPM)=12(CH3);16(CH3);34(CH2);41(CH2);52(CH);56(CH);126(CH);128(CH);129(CH);133(CH);136(C);143(C);146(C);151(C)。
ベンゼンチオール(2.8mL)をアセトニトリル(14.5mL)に溶解し、0〜5℃に冷却する。水(3.6mL)中、水酸化カリウム(1.53g)の溶液を、温度を維持しながら加える。トランス−4−[N−エチル−N−(4−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン−7,7−ジオキシド(4.69g)を加える。得られた懸濁液を50℃に加熱し、変換が完了するまでこの温度を維持する。20〜25℃に冷却し、水(36mL)を加える。混合物を、アセトニトリルが除去されるまで、真空蒸発させる。これを酢酸エチル(72mL)で抽出する。有機相を真空下で蒸発乾固させる。残渣を酢酸エチル(72mL)に溶解し、35%塩酸(1mL)を加える。得られた懸濁液を濾過する。単離された固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させると、2.56gのトランス−4−(N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン−7,7−ジオキシド塩酸塩が得られる。
水中70%エチルアミンに、0〜5℃で、この温度に維持しながら、塩化2−ニトロベンゼンスルホニル(10g)を少量ずつ加える。これを、変換が完了するまで、15分間攪拌する。温度を維持しながら水(80mL)を加える。これを30分間攪拌する。これを濾過、洗浄、および乾燥させると、8.97gのN−エチル−2−ニトロベンゼンスルホンアミドが得られる。
1H-NMR(CDCL3、400 MHz):δ(PPM)=1.15(t、3H);3.15(q、2H);5.25(t、1H);7.7(m、2H);7.8(m、1H);8.10(m、1H)。
1C-NMR(CDCL3,100MHz): エチルアミン(PPM)=15(CH3);39(CH2);125.2(CH);131(CH);132.8(CH);133.4(C);133.8(CH);148(C)。
塩化メチレン(130.5mL)、シス−4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン(10.44g)、N−エチル−2−ニトロベンゼン−スルホンアミド(16.78g)およびトリフェニルホスフィン(20.61g)を窒素雰囲気下で混合する。混合物を0〜5℃に冷却し、温度を維持しながらアザジカルボン酸ジイソプロピル(16.6mL)を加える。温度を20〜25℃まで上昇させ、変換が完了するまで維持する(2時間)。得られた混合物を5%NaOH(100mL)で処理する。得られた有機相を真空下で蒸発乾固させ、残渣をクロマトグラフィーに付すと、9.8gのトランス−4−[N−エチル−N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ[2,3−b]−チオピランが得られる。
1H-NMR(CDCL3、400 MHz):δ(PPM)=1.05(t、3H);1.45(d、3H);2.17(m、1H);2.35(m、1H);3.16(m、1H);3.39(m、1H);3.48(m、1H);5.2(dd、1H);6.71(d、1H);6.95(d、1H);7.7(m、3H);8.1(m、1H)。
13C-NMR(CDCL3,100MHz): δ(PPM)=17(CH3);21(CH3);36(CH);37(CH2);41(CH2);52(CH);122(CH);124(CH);128(CH);129(C);131(CH);132(CH);133(C);134(C);134.5(C);148(C)。
ベンゼンチオール(3.2mL)をアセトニトリル(15mL)に溶解する。これを5℃以下に冷却し、温度を10℃以下に維持しながら、水(4.2mL)中、水酸化カリウム(1.73g)の混合物を加える。温度を20〜25℃まで上昇させ、アセトニトリル(10mL)中、トランス−4−[N−エチル−N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン(4.9g)の溶液を加える。得られた混合物を50℃で加熱し、変換が完了するまで維持する。水(80mL)を加え、揮発性物質が除去されるまで真空蒸発させる。これを酢酸エチル(80mL)で抽出する。得られた有機相を真空下で蒸発乾固させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール 94/6)に付すと、1.9gのトランス−4−(N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピランが得られる。
1H-NMR(CDCL3、400 MHz):δ(PPM)=1.10(t、3H);1.25(broad s 、1H);1.38(d、3H);1.71(m、1H);2.22(m、1H);2.72(q、2H);3.58(m、1H);3.82(t、1H);6.85(d、1H);6.98(d、1H)。
13C-NMR(CDCL3,100MHz): δ(PPM)=16(CH3);21(CH3);33(CH);38(CH2);42(CH2);52(CH);121(CH);128(CH);128(CH);131(C);134(C)。
トルエン(100mL);トリフェニルホスフィン(6.8g);シス−4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン−7,7−ジオキシド(5g)およびN−エチル−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(5.54g)を窒素雰囲気下で混合する。混合物を−30℃に冷却し、アザジカルボン酸ジイソプロピル(4.8mL)を加える。これを変換が完了するまで攪拌する。これを濾過、洗浄、および乾燥させる。単離された原産物をカラム精製すると、8.07gのトランス−4−[N−エチル−N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン−7,7−ジオキシドが得られる。
1H-NMR(CDCL3、400 MHz):δ(PPM)=1.0(t、3H);1.55(d、3H);2.55(dt、1H);2.95(ddd、1H);3.2(m、1H);3.4(m、1H);3.5(m、1H);5.4(dd、1H);7.0(d、1H);7.55(d、1H);7.75(m、3H);8.15(m、1H)。
13C-NMR(CDCL3,100MHz): δ(PPM)=12.5(CH3);16.0(CH3);33.0(CH2);41(CH2);51.5(CH);56.5(CH);124.5(CH);127.5(CH);130.5(CH);131.0(CH);132.5(CH);133.9(C);134(CH);135.3(C);142.0(C);147.5(C)。
トルエン(100mL);シス−4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン−7,7−ジオキシド(5g)、トリブチルホスフィン(6.6mL)およびN−エチル−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(6.17g)を窒素雰囲気下で混合する。これを−20/−30℃に冷却する。温度を維持しながらアザジカルボン酸ジイソプロピル(4.8mL)を加える。4時間、温度を維持しながら攪拌下で維持する。トリブチルホスフィン(1.5mL)およびアザジカルボン酸ジイソプロピル(1.5mL)を加える。これを20〜25℃にし、30分間維持する。これを0〜5℃に冷却し、濾過し、冷トルエンで洗浄し、乾燥させる。メタノールに再懸濁させることによって精製した後、2.01gのトランス−4−[N−エチル−N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン−7,7−ジオキシドが得られる。
ベンゼンチオール(31.7mL)をアセトニトリル(164.6mL)に溶解し、0〜5℃に冷却する。水(34.7mL)中、水酸化カリウム(17.33g)の溶液を、温度を維持しながら加える。トランス−4−[N−エチル−N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン−7,7−ジオキシド(53.llg)を加え、変換が完了するまで50℃に加熱する。これを20〜25℃に冷却し、水(410mL)を加える。混合物を、揮発性物質が除去されるまで真空蒸発させる。これを酢酸エチル(410mLおよび2×210mL)で抽出する。有機相をプールし、35%塩酸(12mL)で処理する。容量が半分に減るまで真空蒸発させる。これを濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させる。32.45gのトランス−4−(N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン−7,7−ジオキシド塩酸塩が得られる。
Claims (25)
- 式(I):
nは0、1または2であり、
R 1 は、直鎖または分枝型のアルキル基であり、
R 2 は、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、置換または非置換ヘテロシクリル基、および置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基から選択される]
の化合物、それらの立体異性体および/またはその混合物を製造する方法であって、式(III):
の化合物と式(IV):
の化合物との、ホスフィンおよびアザジカルボン酸ジアルキルの存在下での、4位の炭素原子の配置の反転が生じる反応を含んでなる、方法。 - nが、0または2である、請求項1に記載の方法。
- R 1 が、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基である、請求項1または2に記載の方法。
- R 2 が、置換または非置換アリール基である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- R 2 が、2−ニトロベンゼンまたは4−ニトロベンゼンである、請求項4に記載の方法。
- 対応する鏡像異性体を含むトランス配置を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 式(I)の化合物が、
4−[N−エチル−N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン−7,7−ジオキシド、 4−[N−エチル−N−(4−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン−7,7−ジオキシド、 4−[N−エチル−N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン、
それらの立体異性体またはその混合物から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。 - 式(I)の化合物が、
トランス−4−[N−エチル−N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン−7,7−ジオキシド、
トランス−4−[N−エチル−N−(4−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン−7,7−ジオキシド、
トランス−4−[N−エチル−N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン、それらの鏡像異性体またはその混合物から選択される、請求項7に記載の方法。 - ホスフィンが、トリフェニルホスフィンである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- アザジカルボン酸ジアルキルが、アザジカルボン酸ジエチルまたはアザジカルボン酸ジイソプロピルである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 非プロトン性溶媒中で行われる、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物(III)が、シス配置を有する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- R2が、2−ニトロベンゼンまたは4−ニトロベンゼンであり、脱保護が、フェニル硫化カリウムの存在下で行われる、請求項13に記載の方法。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法を少なくとも一つ含んでなる、(4S,6S)−4−(N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド(ドルゾラミド)の製造方法。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法を含んでなる、(4S,6S)−4−(N−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド(ドルゾラミド)の製造方法。
- nが、0または2である、請求項17に記載の化合物。
- R1が、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基である、請求項17に記載の化合物。
- R 1 が、エチルである、請求項19に記載の化合物。
- R2が、置換または非置換アリール基である、請求項17に記載の化合物。
- R2が、2−ニトロベンゼンまたは4−ニトロベンゼンである、請求項21に記載の化合物。
- 対応する鏡像異性体を含むトランス配置を有する、請求項17〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- 4−[N−エチル−N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン−7,7−ジオキシド、 4−[N−エチル−N−(4−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン−7,7−ジオキシド、 4−[N−エチル−N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン、
それらの立体異性体またはその混合物から選択される、請求項17〜23のいずれか一項に記載の化合物。 - トランス−4−[N−エチル−N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン−7,7−ジオキシド、
トランス−4−[N−エチル−N−(4−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン−7,7−ジオキシド、
トランス−4−[N−エチル−N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]−5,6−ジヒドロ−6−メチル−4−H−チエノ−[2,3−b]−チオピラン、それらの鏡像異性体またはその混合物から選択される、請求項24に記載の化合物。
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