KR100352777B1 - 신규의 에틸 아지리딘 유도체 및 그 제조방법 - Google Patents

신규의 에틸 아지리딘 유도체 및 그 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100352777B1
KR100352777B1 KR1020010051927A KR20010051927A KR100352777B1 KR 100352777 B1 KR100352777 B1 KR 100352777B1 KR 1020010051927 A KR1020010051927 A KR 1020010051927A KR 20010051927 A KR20010051927 A KR 20010051927A KR 100352777 B1 KR100352777 B1 KR 100352777B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mmol
alkyl
amino
reduced pressure
under reduced
Prior art date
Application number
KR1020010051927A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010093858A (ko
Inventor
김병문
배성진
소순목
강재성
이중환
Original Assignee
주식회사 삼천리제약
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1019990034142A external-priority patent/KR100339831B1/ko
Application filed by 주식회사 삼천리제약 filed Critical 주식회사 삼천리제약
Priority to KR1020010051927A priority Critical patent/KR100352777B1/ko
Publication of KR20010093858A publication Critical patent/KR20010093858A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100352777B1 publication Critical patent/KR100352777B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규의 에틸 아지리딘 유도체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1과 R2는 각각 H, 알킬, 알릴, 알알킬 및 헤테로 원자 중에서 선택되고, 헤테로 원자는 알킬, 알릴 또는 알알킬에 연결되어있다. R3는 H, 알킬, 알릴, 알알킬 및 아미노 보호기 중에서 선택되고, 아미노 보호기의 질소원자는 탄소 수 5-7개의 단 고리 헤테로 고리 또는 7-11개의 두 고리 헤테로 고리로 구성된다. X와 Y는 각각 H, C1∼C4의 저급 알킬, 알알킬, 알릴 또는 헤테로 원자 중에서 선택되고, 헤테로 원자는 알킬, 알릴 또는 알알킬에 연결되어있다. R4는 같거나 다른 알킬 치환기를 갖는 실일기 및 알코올 보호기에서 선택되고, 알코올 보호기는 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 메톡시메틸, 테트라히드로퓨란, 메틸에톡시메틸, 또는 에톡시비닐에틸이다. Z는 F, Cl, Br, I,-OR5에서 선택된다. R5는 SOnR6이며, n= 0,1,2로 정의되고, R6는 알킬 또는 알릴기 중에서 선택된다.

Description

신규의 에틸 아지리딘 유도체 및 그 제조방법{New ethyl arizidine derivatives and their preparation methods}
본 발명은 신규의 에틸 아지리딘 유도체 및 그 제조방법에 관한 것으로, 특히 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 억제 화합물을 비롯한 올리고펩타이드 유사화합물들의 합성을 위한 중요 중간체로 유용한 신규의 아리지딘 화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
HIV는 RNA 형태로 유전정보를 가지는 레트로바이러스이다. 이들 바이러스의 치료제로는 역전사 효소 억제제와 HIV 프로테아제 억제제 등이 있으나 대부분 세포의 감염만 막아줄 뿐 이미 감염된 세포 내에서의 바이러스 복제는 막지 못하기 때문에 질병의 치료개념보다는 생명을 다소 연장시키는 억제제로서의 개념이 강하다고 볼 수 있다. 또한 이들 화합물들에 대한 내성이 생긴 바이러스의 급속한 출현으로 새로운 구조의 치료약물의 개발이 시급한 실정이다.
지금까지 개발된 HIV 프로테아제 억제 화합물들은 로슈사의 사퀴나비어[유럽특허 432695 A(1991년)], 글락소-웰컴사의 암프레나비어[미국특허 941982(1992년)], 머크사의 인디나비어[미국특허 789508(1991)], 애보트사의 리트로나비어[미국특허 998114(1992년)], 아그론사의 넬피나비어[미국특허 5,484,926(1996년)]가 있다. 이들 화합물은 HIV 감염으로 발생되는 후천성 면역결핍증(AIDS)의 치료 또는 예방을 위하여 주로 사용되어진다.
이러한 HIV 프로테아제 억제 화합물들은 히드록시에틸아민계라고 하는 계통의 저해제에 속하는 것들이다. 이들 중 넬피나비어를 제외한 사퀴나비어, 팔리나비어, 암프레나비어들은 히드록시에틸아민(HEA)의 골격에서 2번 탄소위치에 벤질기를 가지고 있는 것이 특징이다.
지금까지의 HIV 프로테아제 억제 화합물의 합성을 위한 중간체로는 (2R)-[1'(S)-아지도-2-페닐에틸]옥시란(J. Med. Chem.1993,36, 292-294)과 3(S)-아미노-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄 등이 알려져 있다. 그러나, 이들 중간체는 페닐알라닌을 출발물질로 하기 때문에 히드록시에틸아민(HEA)의 골격에 항상 벤질기를 가지게 된다. 반면에 네피나비어는 히드록시에틸아민 골격에서 벤질기 대신에 페닐티오메틸기를 가지기 때문에 3(S)-아미노-1,2(S)-에폭시-4-페닐티오부탄과 같은 다른 골격의 중간체가 필요하다.
따라서, 기존의 또는 새로운 HIV 프로테아제 억제 화합물의 개발을 위해서는 벤질기 뿐만 아니라 페닐티오메틸 및 다른 치환기를 도입할 수 있는 새로운 중간체가 필요하다.
따라서, 본 발명의 목적은 다양한 치환기를 도입할 수 있는 신규의 에틸 아지리딘 유도체를 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 목적은 HIV 프로테아제의 합성을 위한 중요 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 신규의 에틸 아지리딘 유도체 및 이들의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 신규의 에틸 아지리딘 유도체는 타타릭산으로부터 아미노기와 히드록시기가 보호되고, 말단은 할로겐 및 알콕시로 치환되어있는 에틸아지리딘의 유도체를 합성한다. 이들 아지리딘 유도체는 HIV 프로테아제 억제 화합물들의 제조를 위한 핵심 중간체로서 유용하게 사용될 수 있다.
상기식에서, R1과 R2는 각각 H, 알킬, 알릴, 알알킬 및 헤테로 원자 중에서 선택되고, 헤테로 원자는 알킬, 알릴 또는 알알킬에 연결되어있다. R3는 H, 알킬, 알릴, 알알킬 및 아미노 보호기 중에서 선택되고, 아미노 보호기의 질소원자는 탄소 수 5-7개의 단 고리 헤테로 고리 또는 7-11개의 두 고리 헤테로 고리로 구성된다. X와 Y는 각각 H, C1∼C4의 저급 알킬, 알알킬, 알릴 또는 헤테로 원자 중에서선택되고, 헤테로 원자는 알킬, 알릴 또는 알알킬에 연결되어있다. R4는 같거나 다른 알킬 치환기를 갖는 실일기 및 알코올 보호기에서 선택되고, 알코올 보호기는 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 메톡시메틸, 테트라히드로퓨란, 메틸에톡시메틸, 또는 에톡시비닐에틸이다. Z는 F, Cl, Br, I, -OR5에서 선택된다. R5는 SOnR6이며, n= 0,1,2로 정의되고, R6는 알킬 또는 알릴기 중에서 선택된다.
R1과 R2, X 및 Y가 수소인 하기 일반석 (1')의 에틸 아지리딘 유도체의 합성방법은 다음과 같다.
D-타르타릭산을 출발물질로 하는경우
(가) D-타르타릭산을 메탄올에서 SOCl2와의 반응으로 D-메틸 타타레이트를 만든다.
(나) D-메틸 타타레이트를 디클로로메탄에서 2,2-디메톡시프로펜과 파라-톨루엔 술포닉 산과의 반응으로 4,5-디메톡시카르보닐 아세토나이드 화합물을 얻는다.
(다) 4,5-디메톡시카르보닐 아세토나이드를 메탄올에서 소듐 보르하이드라이드로 환원시킨 2,3-0-이소프로필리덴-D-쓰레이톨을 얻는다.
(라) 2,3-0-이소프로필리덴-D-쓰레이톨을 트리에틸아민, 리튬 할라이드 및 메탄술포닐 할라이드와 함께 아세토나이트릴에서 반응시켜 1,4-디할로부탄-2(S),3(S)-디올을 제조한다.
(마) 디할로부탄-2(S),3(S)-디올을 사염화탄소에서 티오닐 클로라이드를 넣고,루데늄 클로라이드 및 소듐퍼아이오데이트로 산화시키거나, 디할로부탄-2(S),3(S)-디올을 디클로로메탄에서 이미다졸과 설퍼릴 클로라이드로 반응시켜 1,4-디할로부탄-2(S),3(S)-디올 설페이트를 제조한다.
(바) 1,4-디할로부탄-2(S),3(S)-디올 설페이트와 프탈이미드 칼륨염을 DMF에서 반응시켜N-[1,4-디할로-2(S)-히드록시-3(R)-부틸]프탈이미드를 제조한다.
(사)N-[1,4-디할로-2(S)-히드록시-3(R)-부틸]프탈이미드를 이소프로판올에서 80% 하이드라진 모노하이드레이트와의 반응으로 프탈이미드 보호기를 제거하여 생성된 아민을 테트라히드로퓨란(THF)에서 산무수물과 트리에틸아민과의 반응으로 2(R)-(알킬옥시카르보닐)아미노-1,4-디할로-3(S)-히드록시부탄을 제조한다.
(아) 2(R)-(알킬옥시카르보닐)아미노-1,4-디클로로-3(S)-히드록시부탄을 염화실란 이나 염화카르보닐 등의 히드록시 보호기 제공 화합물과 반응시켜 2(S)-실일(또는 카르보닐)옥시-3(R)-알킬옥시카르보닐아미노-1,4-디할로부탄을 제조한다.
(자) 2(S)-실일(또는 카르보밀)옥시-3(R)-알킬옥시카르보닐아미노-1,4-디할로부탄을 THF에서 소듐하이드라이드와의 반응으로N-알킬옥시카르보닐-2(R)-[1(S)-실일옥시-2-할로에틸]아지리딘을 제조한다.
상기의 제조방법을 하기에 화학반응식 (1-a)로 나타내었다.
[화학반응식 1-a]
L-타르타릭산을 출발물질로 하는경우 상기와 동일한 합성 방법에 의해 하기 일반식(I-b)의 화합물을 제조할 수 있다.
식 (I-a) 및 식 (I-b)의 두 이성질체를 하기 식(I')으로 나타낸다.
또한 본 발명은 신규의 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제공한다.
상기 식에서, R3는 H, 알킬, 아릴, 알알킬 및 아미노 보호기 중에서 선택되고, 아미노 보호기는 탄소 수 5-7개의 단 고리 헤테로 고리 또는 7-11개의 두 고리 헤테로 고리로 구성되며, R4는 같거나 다른 알킬 치환기를 갖는 실일기 및 알코올 보호기에서 선택되고, 알코을 보호기는 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 메톡시메틸, 테트라히드로퓨란, 메틸에톡시메틸, 또는 에톡시비닐에틸이고, Z는 F, Cl, Br, I, 또는 n = 0,1,2이고 R5가 알킬 또는 아릴인 -OSOnR5이며, R7은 페닐, 파라위치에 히드록시, 할로겐 원자, 알킬 또는 알콕시 치환기를 갖는 페닐, 페닐티오, 피리딜, 피페리딜, 사이클로헥실, 탄소수 4 이하의 알킬 또는 알케닐, 페닐 치환기를 갖는 알케닐로부터 선택된다.
상기 일반식(Ⅱ)의 화합물은 상기 일반식 (Ⅰ') 의 에틸 아리지딘 유도체로부터 하기의 반응으로 제조된다.
[화학반응식 2]
상기 화학반응식에서 R3, R4, Z, R7은 상기한 바와 같고 M은 알칼리 금속 또는 알칼리토금속할라이드로부터 선택된다.
또한 본 발명은 신규의 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제공한다.
상기 식에서, R3는 H, 알킬, 아릴, 알알킬 및 아미노 보호기 중에서 선택되고, 아미노 보호기는 탄소 수 5-7개의 단 고리 헤테로 고리 또는 7-11개의 두 고리 헤테로 고리로 구성되며, R7은 페닐, 파라 위치에 히드록시, 할로겐 원자, 알킬 또는 알콕시 치환기를 갖는 페닐, 페닐티오, 피리딜, 피페리딜, 사이클로헥실, 탄소수 4 이하의 알킬 또는 알케닐, 페닐 치환기를 갖는 알케닐로부터 선택된다.
상기 일반식(Ⅲ)의 화합물은 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)와 반응시키는 것에 의해 제조된다.
[화학반응식 3]
또한, 상기한 암프레나비어 및 넬피나비어는 R3가 부틸옥시카르보닐이고, R4가 t-부틸디메틸실일인 상기 식(Ⅱ) 및 식 (Ⅲ)의 화합물로부터 하기의 화학반응 식 4 및 화학반응식 5에 의해 각각 제조된다. 식(Ⅱ) 및 식 (Ⅲ)의 화합물 중 R7이 페닐기인 경우 암프레나비어를 합성하는 원료가 되고 R7이 페닐티오기인 경우 넬피나비어의 합성원료가 된다.
[화학반응식 4]
[화학반응식 5]
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다.
D-타르타릭산으로부터 에틸 아지리딘 유도체의 합성
실시예 1.
디메틸 D-타르타레이트의 제조
D-타르타릭산 19.1 g(127 mmol)을 무수 메탄올(60 ㎖)에 녹이고 사이오닐 클로라이드 48.3 ㎖(665 mmol)을 0℃에서 넣어준 후 한시간 저어주었다. 반응액을 3시간 환류한 후 수소기체와 메탄올을 감압하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트(40㎖*8)와 물(40 ㎖)로 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 말리고, 여과한 후 감압하에서 농축하여 엷은 노란색의 액체인 디메틸 D-타르타레이트를 22.5 g을 얻었다.
실시예 2.
디메틸 2,3-0-이소프로필리덴-D-타르타레이트의 제조
디메틸 D-타르타레이트 22.5g(126 mmol)을 무수 디클로로메탄에 녹이고p-톨루엔설포닉산 12.0 g(63.0 mmol)과 2,2-디메톡시프로펜 101 ㎖(825 mmol)를 넣고 4시간을 환류하였다. 감압하에서 용매를 날리고 물 40 ㎖를 넣었다. 에틸아세테이트 100 ㎖로 추출하여 무수 황산마그네슘으로 말리고, 여과한 후 감압하에서 농축하여 붉은색의 액체인 디메틸 2,3-0-이소프로필리덴-D-타르타레이트 24.1 g(124 mmol)을 얻었다.
실시예 3.
2,3-0-이소프로필리덴-D-쓰레이톨의 제조
디메틸 2,3-0-이소프로필리덴-D-타르타레이트 24 g(124 mmol)을 메탄올 400㎖에 녹이고 0℃에서 소듐 보로하이드라이드 23.4 g(618 mmol)을 넣고 4 시간 저어주었다. 이때 반응온도는 상온까지 올라간다. 감압하에서 용매를 날려보내어 농축한다음 증류수 400 ㎖를 넣고 에틸 아세테이트(400 ㎖*4)로 추출하였다. 용액을 무수 황산마그네슘으로 말리고, 여과한 후 감압하에서 용매를 날려보내어 엷은 노란색의 액체인 2,3-0-이소프로필리덴-D-쓰레이톨 17.2g(106 mmol)을 얻었다.
실시예 4.
1,4-디클로로부탄-2(S),3(S)-디올의 제조
2,3-0-이소프로필리덴-D-쓰레이톨 17.2 g(106 mmol)을 아세토나이트릴 300㎖에 녹이고 0℃에서 트리에틸아민 34.0 ㎖(244 mmol), 리튬 클로라이드 40.0 ㎖(944 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 17.3 ㎖(224 mmol) 넣고 30 분간 저어주었다. 반응액을 밤새 환류한 후 감압하에서 농축하였다. 농축액을 소듐 바이카보네이트로 중화시키고 에틸아세테이트(500 ㎖*2)로 추출하였다. 용액을 무수 황산마그네슘으로 말리고, 여과한 후 감압하에서 용매를 날려보내어 짙은 갈색의 액체를 얻었다. 증류수(200 ㎖)와n-헥산(200 ㎖)으로 처리하여 비극성인 짙은 갈색의 불순물을 제거하였다. 증류수(200 ㎖)와 에틸 아세테이트(200 ㎖*4)로 추출하여 유기층을 무수 황산마그네슘으로 말리고, 여과한 후 감압하에서 용매를 날려보내어 흰색의 고체인 1,4-디클로로부탄-2(S),3(S)-디올 8.35 g(52.5 mmol)을 얻었다.
실시예 5.
1,4-디클로로부탄-2(S),3(S)-디올 설페이트의 제조
방법A
1,4-디클로로부탄-2(S),3(S)-디올 159 ㎎(1.0 mmol)을 사염화탄소1 ㎖에 녹이고 티오닐 클로라이드 88 ㎕(1.2 mmol)을 넣고 30 분간 환류하였다. 감압하에서 용매를 날려보내고 차가운 사염화탄소 3 ㎖와 아세토나이트릴 3 ㎖를 넣고 얼음-중탕에서 식히면서 차가운 증류수 4.5 ㎖를 넣어 주었다. 루데늄클로라이드 수화물 1.15 mg(0.01 mmol)과 소듐퍼아이오데이트 0.428 g(2.0 mmol)을 한번에 넣고 0℃에서 격렬하게 저어주었다. 한시간 저어준 후 에틸 에테르 6 ㎖를 넣고 물층을 에틸에테르(2.5 ㎖*3)로 추출하였다. 유기층을 소금물(3 ㎖)로 씻어주고, 무수 황산마그네슘으로 말리고 여과한 후 감압하에서 용매를 날려보내어 흰색의 고체를 206.4 mg을 얻었다. 에틸아세테이트/n-헥산=1/3을 용리액으로 사용하여 실리카겔 관 크로마토그래피에서 분리하여 흰색의 고체인 1,4-디클로로부탄-2(S),3(S)-디올 설페이트를 얻었다.
방법 B.
1,4-디클로로부탄-2(S),3(S)-디올 100.3 ㎎(0.631 mmol) 및 이미다졸(85.8 ㎎(1.26 mmol)을 함유한 디클로로메탄 용액 2.1 ㎖에 설퍼릴 클로라이드 0.10㎖(1.258 mmol)을 한방울씩 27℃에서 떨어뜨렸다. 반응이 진행하면서 침전물이 생성되었고 , 반응혼합물은 27℃에서 계속 교반하였다. 반응이 완결되었을 때, 디클로로메탄 2.5 ㎖를 첨가한 후, 황산 5% 수용액 0.75 ㎖를 첨가하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 소듐 바이카보네이트 포화수용액 0.75 ㎖ 및 포화 소금물로 씻어주고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하에서 증류하여 98.1mg(70.3%)의 생성물을 얻었다.
실시예 6.
N-[1,4-디클로로-2(S)-히드록시-3(R)-부틸]프탈이미드의 제조
1,4-디클로로부탄-2(S),3(S)-디올 설페이트 57.2 ㎎(0.26 nnol)과 프탈이미드 포타슘 염 51.4 mg(0.27 mmol)을 무수 DMF 1.3 ㎖에 녹이고 질소기체 충전하에서 상온에서 1 시간 저어주었다. 감압하에서 용매를 날리고 무수 THF 3 ㎖에 녹였다. 황산 13 ㎕와 증류수 5 ㎕에 쏟아 붓고 30 분간 저어주었다. 과량의 소듐 바이카보네이트(~52 mg)를 넣고 30 분간 저어주었다. 셀라이트와 실리카 젤 베드를 통해 여과시키고 감압하에서 용매를 날려보내어 무색의 액체인N-[1,4-디클로로-2(S)-히드록시-3(R)-부틸]프탈이미드 77.8 mg을 얻었다.
실시예 7.
2(R)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,4-디클로로-3(S)-히드록시부탄의 제조
N-[1,4-디클로로-2(S)-히드록시-3(R)-부틸]프탈이미드 48.6 mg(0.17 mmol)을 이소프판올(1 ㎖)에 녹이고 0℃ 질소 기류하에서 80 % 히드라진 단수화물 11.3㎕(0.19 mmol)를 넣고 16 시간 저어주었다. 감압하에서 용매를 날려보내어 고체를 얻었다. 고체를 메탄올(1 ㎖)에 녹이고 35 % HCl 용액(21.0 ㎕, 0.24 mmol)을넣고 상온에서 16 시간 저어주었다. 감압하에서 용매를 날려보내고 찌꺼기를 THF(0.5 ㎖)와 증류수(0.5 ㎖)에 녹이고 0℃에서 (Boc)20 46.5 mg(0.213 mmol)과 트리에틸아민 49.5 ㎕(0.355 mmol)를 넣고 16 시간 저어주었다. 반응액을 증류수 1 ㎖로 묽히고 에틸 아세테이트(2 ㎖*3)로 추출하였다. 유기층을 소금물 1㎖로 씻어주고, 무수 황산마그네슘으로 말리고 여과한 후 감압하에서 용매를 날려보냈다. 에틸 아세테이드:n-헥산=1:4 용리액으로 실리카 젤 관크로마토그래피로 분리하여 흰색의 고체인 2(R)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,4-디클로로-3(S)-히드록시부탄 32.7 ㎎을 얻었다
수율 : 75%
녹는점 : 142∼145℃
실시예 8.
2(S)-t-부틸디메틸실일옥시-3(R)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,4-디클로로 부탄의 제조
2(R)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,4-디클로로-3(S)-히드록시부탄 100 mg(0.389 mmol)을 무수 DMF 2.5 ㎖에 녹이고 질소 기류에서 이미다졸 79.4 ㎎(1.67 mmol), DMAP 4.8 mg(0.039 mmol) 및 TBSCl 176 ㎎(1.167 mmol)을 넣고 50℃에서 12시간 저어주었다. 반응액을 에틸 아세테이트 30 ㎖로 묽히고, 0.1 N 구연산 용액 5㎖, 소듐 바이카보네이트 포화 용액 5 ㎖, 증류수 5 ㎖ 및 소금물 5 ㎖로 차례로 씻어 주었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 말리고, 여과한 후 감압하에서 용매를 날려 보냈다. 에틸 아세테이드:n-헥산=1:10 용리액으로 실리카 젤 관크로마토그래피로 분리하여 무색의 고체인 2(S)-t-부틸디메틸실일옥시-3(R)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,4-디클로로부탄 144.6 ㎎을 얻었다
수율 : 99%
실시예 9
2(S)-t-부틸디메틸실일옥시-2(R)-[1(S)-t-부틸디메틸실일옥시-2-클로로에틸]아지리딘의 제조
2(S)-t-부틸디메틸실일옥시-3(R)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,4-디클로로부탄 36.0 ㎎(0.107 mmol)을 THF에 10 ㎖에 녹이고 0℃, 질소 기류에서 소듐하이드라이드를 천천히 넣고 5시간 저어주었다. 반응액에 포화 암모늄 수용액 40 ㎖와 얼음 20 g을 넣어 반응을 중지시키고, 에틸 아세테이트(60 ㎖*4)로 추출하였다. 유기층을 소금물 50 ㎖로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 말리고 여과한 후 감압하에서 용매를 날려보냈다. 에틸 아세테이드:n-헥산=1:10 용리액으로 실리카 젤 관크로마토그래피로 분리하여 무색의 액체인 2(S)-t-부틸디메틸실일옥시-2(R)-[1(S)-t-부틸디메틸실일옥시-2-클로로에틸]아지리딘 339.5 mg을 얻었다
수율 : 99%
실시예 10.
2(S)-t-부틸디메틸실일옥시-3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐부탄의 제조
2(S)-t-부틸디메틸실일옥시-2(R)-[1(S)-t-부틸디메틸실일옥시-2-클로로에틸]아지리딘 36.0 ㎎(0.107 mmol)을 톨루엔에 녹이고 질소 기류에서 코퍼 브로마이드 디메틸 설파이드 복합체 11.0 ㎎(0.054 mmol)를 넣어 주었다. 반응 온도를 -78℃까지 낮추고 페닐마그네슘클로라이드 0.54 ㎖(1.072 mmol, 2 M 용액 in THF)를 넣고 -20℃에서 밤새 저어주었다. 반응액에 포화 암모늄클로라이드 4 ㎖를 넣고, 에틸아세테이트(5 ㎖*3)로 추출하였다. 유기층을 소금물 50 ㎖로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 말렸다. 고체를 거른 후 감압하에서 용매를 날려보냈다. 에틸 아세테이드:n-헥산=3:10 용리액으로 실리카 젤 관크로마토그래피로 분리하여 무색의 액체인 2(S)-t-부틸디메틸실일옥시-3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐부탄 33.5 mg을 얻었다
수율 : 75%
실시예 11.
3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄의 제조
2(S)-t-부틸디메틸실일옥시-3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐부탄 30 ㎎(0.073 mmol)을 THF 0.5 ㎖에 녹이고 0℃에서 TBAF 0.11 ㎖(0.109 mmol, 1.0 M 용액 in THF)를 넣고 상온에서 40 분 저어주었다. 반응액에 포화 암모늄클로라이드 0.5 ㎖를 넣고 증류수 2 ㎖로 묽힌다음 에틸 아세테이트(3 ㎖*3)로 추출하였다. 유기층을 소금물 3 ㎖로 씻어 주고 무수 황산마그네슘으로 말렸다. 고체를 거르고 감압하에서 용매를 날려보냈다. 잔류액을 메탄올 0.5 ㎖에 녹이고 0℃에서 KOH로 처리하였다. 상온에서 2 시간 저어준 후 감압하에서 용매를 날려보냈다. 잔류액을 증류수 2 ㎖로 묽히고 에틸 아세테이트(3 ㎖*3)로 추출하였다. 유기층을 소금물 3 ㎖로 씻고 무수 황산마그네슘으로 말렸다. 고체를 걸러 감압하에서 용매를 날려보냈다. 에틸 아세테이드:n-헥산=1:10 용리액으로 실리카 젤 관크로마토그래피로 분리하여 흰색의 고체인 3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄 14.4 ㎎을 얻었다
수율 : 75 %
에틸 아지리딘 유도체로부터 암프레나비어의 합성
실시예 12
2(S)-히드록시-3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1-이소부틸아미노-4-페닐부탄의 제조
3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄 200 mg(0.76 mmol)을 무수이소프로판올 2 ㎖에 녹이고 이소부틸아민 0.38 ㎖(3.8 mmol)를 넣고 50℃에서 5시간 저어주었다. 감압하에서 용매를 날려보내고 말려서 2(S)-히드록시-3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1-이소부틸아미노-4-페닐부탄 230 ㎎을 얻었다.
수율 : 90 %
실시예 13.
2(S)-히드록시-3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1-(4-니트로벤젠설포닐)-1-이소부틸아미노-4-페닐부탄의 제조
2(S)-히드록시-3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1-이소부틸아미노-4-페닐부탄 64 ㎎(0.19 mmol)을 무수 디클로로메탄 1 ㎖에 녹이고 ℃에서 트리에틸아민 30 ㎕(0.23 mmol)와 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드 55 mg(0.25 mmol)을 넣고 30분 저어주고 상온에서 12 시간 저어주었다. 반응액을 포화 소듐바이카보네이트 2㎖에 쏟아붓고 디에틸에테르 10 ㎖로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 말리고 고체를 거른 다음 감압하에서 용매를 날려보냈다. 실리카 젤 관크로마토그래피로 분리하여 2(S)-히드록시-3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1-(4-니트로벤젠설포닐)-1- 이소부틸아미노-4-페닐부탄 82.0 mg을 얻었다
수율 : 88 %
실시예 14.
2(S)-히드록시-3(S)-[(S)-테트라히드로퓨란-3-일옥시카르보닐]아미노-1-(4-니트로벤젠설포닐)-1-이소부틸아미노-4-페닐부탄의 제조
2(S)-히드록시-3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1-(4-니트로벤젠설포닐)-1-이소부틸아미노-4-페닐부탄 93 ㎎(0.19 mmol)을 무수 디클로메탄 1 ㎖에 녹이고 무수 염산 기체를 10 분 흘려주었다. 버블링으로 염소 기체를 날려 보내고 1시간 저어주었다. 감압하에서 용매를 날려보내고 잔류물을 디클로로메탄 1 ㎖에 녹였다. 반응액에 트리에틸아민 30 ㎕(0.23 mmol)와N-숙신이미딜 (S)-(+)-3-히드록시테트라히드로퓨란카보네이트 44 mg(0.19 mmol)을 넣고 상온에서 4 시간 저어주었다. 반응액을 소금물 2 ㎖에 쏟아붓고 에틸아세테이트 10 ㎖로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 말리고 고체를 거른 다음 감압하에서 용매를 날려보냈다. 잔사를 에틸 아세테이트에서 재결정으로 2(S)-히드록시-3(S)-[(S)-테트라히드로퓨란-3-일옥시카르보닐]아미노-1-(4-니트로벤젠설포닐)-1-이소부틸아미노-4-페닐부탄 86 mg을 얻었다.
수율 : 85 %
실시예 15.
2(S)-히드록시-3(S)-[( S )-테트라히드로퓨란-3-일옥시카르보닐]아미노-1-(4-아미노벤젠설포닐)-1-이소부틸아미노-4-페닐부탄의 제조
2(S)-히드록시-3(S)-[(S)-테트라히드로퓨란-3-일옥시카르보닐]아미노-1-(4-니트로벤젠설포닐)-1-이소부틸아미노-4-페닐부탄 36 ㎎(0.067 mmol)과 SnCl2.H2O 77 ㎎(0.34 mmol)을 에틸 아세테이트 1 ㎖에서 70℃에서 1시간 환류하였다. 반응액을 상온으로 식히고 포화 소듐 바이카보네이트 용액 3 ㎖에 쏟아붓고 에틸 아세테이트 10 ㎖로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 말리고 감압하에서 용매를 날려보내어 2(S)-히드록시-3(S)-[( S )-테트라히드로퓨란-3-일옥시카르보닐]아미노-1-(4-아미노벤젠설포닐)-1-이소부틸아미노-4-페닐부탄 30 mg을 얻었다.
수율 : 90 %
L-타르타릭산으로부터 에틸 아지리딘 유도체의 합성
실시예 16.
디메틸 L-타르타레이트의 제조
L-타르타릭산 19.1 g(127 mmol)을 무수 메탄올(60 ㎖)에 녹이고 사이오닐 클로라이드 48.3 ㎖(665 mmol)을 0℃에서 넣어준 후 한시간 저어주었다. 반응액을 3시간 환류한 후 수소기체와 메탄올을 감압하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트(40 ㎖*8)와 물(40 ㎖)로 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 말리고, 여과한 후 감압하에서 농축하여 엷은 노란색의 액체인 디메틸 L-타르타레이트를 22.5 g을 얻었다.
실시예 17.
디메틸 2,3-0-이소프로필리덴-L-타르타레이트의 제조
디메틸 L-타르타레이트 22.5g(126 mmol)을 무수 디클로로메탄에 녹이고p-톨루엔설포닉산 12.0 g(63.0 mmol)과 2,2-디메톡시프로펜 101 ㎖(825 mmol)를 넣고 4시간을 환류하였다. 감압하에서 용매를 날리고 물 40 ㎖를 넣었다. 에틸아세테이트 100 ㎖로 추출하여 무수 황산마그네슘으로 말리고, 여과한 후 감압하에서 농축하여 붉은색의 액체인 디메틸 2,3-0-이소프로필리덴-L-타르타레이트 24.1 g(124 mmol)을 얻었다.
실시예 18.
2,3-0-이소프로필리덴-L-쓰레이톨의 제조
디메틸 2,3-0-이소프로필리덴-L-타르타레이트 24 g(124 mmol)을 메탄올 400 ㎖에 녹이고 0℃에서 소듐 보로하이드라이드 23.4 g(618 mmol)을 넣고 4 시간 저어주었다. 이때 반응온도는 상온까지 올라간다. 감압하에서 용매를 날려보내어 농축 한다음 증류수 400 ㎖를 넣고 에틸 아세테이트(400 ㎖*4)로 추출하였다. 용액을 무수 황산마그네슘으로 말리고, 여과한 후 감압하에서 용매를 날려보내어 엷은 노란색의 액체인 2,3-0-이소프로필리덴-L-쓰레이톨 17.2g(106 mmol)을 얻었다.
실시예 19.
1,4-디클로로부탄-2(R),3(R)-디올의 제조
2,3-0-이소프로필리덴-L-쓰레이톨 17.2 g(106 mmol)을 아세토나이트릴 300㎖에 녹이고 0℃에서 트리에틸아민 34.0 ㎖(244 mmol), 리튬 클로라이드 40.0 ㎖(944mmol) 및 메탄슐포닐 클로리이드 17.3 ㎖(224 mmol) 넣고 30 분간 저어주었다. 반응액을 밤새 환류한 후 감압하에서 농축하였다. 농축액을 소듐 바이카보네이트로 중화시키고 에틸아세테이트(500 ㎖*2)로 추출하였다. 용액을 무수 황산마그네슘으로 말리고, 여과한 후 감압하에서 용매를 날려보내어 짙은 갈색의 액체를 얻었다. 증류수(200 ㎖)와n-헥산(200 ㎖)으로 처리하여 비극성인 짙은 갈색의 불순물을 제거하였다. 증류수(200 ㎖)와 에틸 아세테이트(200 ㎖*4)로 추출하여 유기층을 무수 황산마그네슘으로 말리고, 여과한 후 감압하에서 용매를 날려보내어 흰색의 고체인 1,4-디클로로부탄-2(R),3(R)-디올 8.35 g(52.5 mmol)을 얻었다.
실시예 20
1,4-디클로로부탄-2(R),3(R)-디올 설페이트의 제조
방법 A.
1,4-디클로로부탄-2(R),3(R)-디올 159 mg(1.0 mmol)을 사염화탄소 1 ㎖에 녹이고 티오닐 클로라이드 88 ㎕(1.2 mmol)을 넣고 30 분간 환류하였다.감압하에서 용매를 날려보내고 차가운 사염화탄소 3 ㎖와 아세토나이트릴 3 ㎖를 넣고 얼음-중탕에서 식히면서 차가운 증류수 4.5 ㎖를 넣어 주었다. 루데늄클로라이드 수화물 1.15 ㎎(0.01 mmol)과 소듐퍼아이오데이트 0.428 g(2.0 mmol)을 한번에 넣고 0℃에서 격렬하게 저어주었다. 한시간 저어준 후 에틸 에테르 6 ㎖를 넣고 물층을 에틸에테르(2.5 ㎖*3)로 추출하였다. 유기층을 소금물(3 ㎖)로 씻어주고, 무수 황산마그네슘으로 말리고 여과한 후 감압하에서 용매를 날려보내어 흰색의 고체를 206.4 mg을 얻었다. 에틸아세테이트/n-헥산=1/3을 용리액으로 사용하여 실리카겔 관 크로마토그래피에서 분리하여 흰색의 고체인 1,4-디클로로부탄-2(R),3(R)-디올 설페이트를 얻었다.
방법 B.
1,4-디클로로부탄-2(R),3(R)-디올 100.3 mg(0.631 mmol) 및 이미다졸(85.8 ㎎(1.26 mmol)을 함유한 디클로로메탄 용액 2.1 ㎖에 설퍼릴 클로라이드 0.10㎖(1.258 mmol)을 한방울씩 27℃에서 떨어뜨렸다. 반응이 진행하면서 침전물이 생성되었고 , 반응혼합물은 27℃에서 계속 교반하였다. 반응이 완결되었을 때, 디클로로메탄 2.5 ㎖를 첨가한 후, 황산 5% 수용액 0.75 ㎖를 첨가하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 소듐 바이카보네이트 포화수용액 0.75 ㎖ 및 포화 소금물로 씻어주고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하에서 증류하여98.1mg(70.3%)의 생성물을 얻었다.
실시예 21.
N-[1,4-디클로로-2(R)-히드록시-3(S)-부틸]프탈이미드의 제조
1,4-디클로로부탄-2(R),3(R)-디올 설페이트 57.2 mg(0.26 nnol)과 프탈이미드 포타슘 염 51.4 ㎎(0.27 mmol)을 무수 DMF 1.3 ㎖에 녹이고 질소기체 충전하에서 상온에서 1 시간 저어주었다. 감압하에서 용매를 날리고 무수 THF 3 ㎖에 녹였다. 황산 13 ㎕와 증류수 5 ㎕에 쏟아 붓고 30 분간 저어주었다. 과량의 소듐 바이카보네이트(∼52 mg)를 넣고 30 분간 저어주었다. 셀라이트와 실리카 젤 베드를 통해 여과시키고 감압하에서 용매를 날려보내어 무색의 액체인N-[1,4-디클로로-2(R)-히드록시-3(S)-부틸]프탈이미드 77.8 mg을 얻었다.
실시예 22.
2(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,4-디클로로-3(R)-히드록시부탄의 제조
N-[1,4-디클로로-2(S)-히드록시-3(S)-부틸]프탈이미드 48.6 mg(0.17 mmol)을이소프판올(1 ㎖)에 녹이고 0℃ 질소 기류하에서 80 % 히드라진 단수화물 11.3 ㎕(0.19 mmol)를 넣고 16 시간 저어주었다. 감압하에서 용매를 날려보내어 고체를 얻었다. 고체를 메탄올(1 ㎖)에 녹이고 35 % HCl 용액(21.0 ㎕, 0.24 mmol)을 넣고 상온에서 16 시간 저어주었다. 감압하에서 용매를 날려보내고 찌꺼기를 THF(0.5 ㎖)와 증류수(0.5 ㎖)에 녹이고 0℃에서 (Boc)20 46.5 mg(0.213 mmol)과 트리에틸아민 49.5 ㎕(0.355 mmol)를 넣고 16 시간 저어주었다. 반응액을 증류수 1 ㎖로 묽히고 에틸 아세테이트(2 ㎖*3)으로 추출하였다. 유기층을 소금물 1㎖로 씻어주고, 무수 황산마그네슘으로 말리고 여과한 후 감압하에서 용매를 날려보냈다. 에틸 아세테이드:n-헥산=1:4 용리액으로 실리카 젤 관크로마토그래피로 분리하여 흰색의 고체인 2(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,4-디클로로-3(R)-히드록시부탄 32.7 mg을 얻었다
수율 : 75 %
녹는점 : 142~145℃
실시예 23.
2(R)-t-부틸디메틸실일옥시-3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,4-디클로로부탄의 제조
2(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,4-디클로로-3(R)-히드록시부탄 100㎎(0.389 mmol)을 무수 DMF 2.5 ㎖에 녹이고 질소 기류에서 이미다졸 79.4 mg(1.67 mmol), DMAP 4.8 mg(0.039 mmol) 및 TBSCl 176 mg(1.167 mmol)을 넣고 50℃에서 12시간 저어주었다. 반응액을 에틸 아세테이트 30 ㎖로 묽히고, 0.1 N 구연산 용액 5㎖, 소듐 바이카보네이트 포화 용액 5 ㎖, 증류수 5 ㎖, 및 소금물 5 ㎖로 차례로 씻어 주었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 말리고, 여과한 후 감압하에서 용매를 날려 보냈다. 에틸 아세테이드:n-헥산=1:10 용리액으로 실리카 젤 관크로마토그래피로 분리하여 무색의 고체인 2(R)-t-부틸디메틸실일옥시-3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,4-디클로로부탄 144.6 ㎎을 얻었다
수율 : 99 %
실시예 24.
2(R)-t-부틸디메틸실일옥시-2(S)-[1(R)-t-부틸디메틸실일옥시-2-클로로에틸]
아지리딘의 제조
2(R)-t-부틸디메틸실일옥시-3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,4-디클로로부탄 36.0 mg(0.107 mmol)을 THF 10 ㎖에 녹이고 0℃, 질소 기류에서 소듐하이드라이드를 천천히 넣고 5시간 저어주었다. 반응액에 포화 암모늄 수용액 40 ㎖와 얼음 20 g을 넣어 반응을 중지시키고, 에틸 아세테이트(60 ㎖*4)로 추출하였다. 유기층을 소금물 50 ㎖로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 말리고 여과한 후 감압하에서 용매를 날려보냈다. 에틸 아세테이드:n-헥산=1:10 용리액으로 실리카 젤 관크로마토그래피로 분리하여 무색의 액체인 2(R)-t-부틸디메틸실일옥시-2(S)-[1(R)-t-부틸디메틸실일옥시-2-클로로에틸]아지리딘 339.5 ㎎을 얻었다
수율 : 99 %
실시예 25.
2(R)-t-부틸디메틸실일옥시-3(R)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐부탄의 제조
2(R)-t-부틸디메틸실일옥시-2(S)-[1(R)-t-부틸디메틸실일옥시-2-클로로에틸]아지리딘 36.0 mg(0.107 mmol)을 톨루엔에 녹이고 질소 기류에서 코퍼 브로마이드 디메틸 설파이드 복합체 11.0 ㎎(0.054 mmol)를 넣어 주었다. 반응 온도를 -78 ℃까지 낮추고 페닐마그네슘클로라이드 0.54 ㎖(1.072 mmol, 2 M 용액 in THF)를 넣고 -20℃에서 밤새 저어주었다. 반응액에 포화 암모늄클로라이드 4 ㎖를 넣고, 에틸아세테이트(5 ㎖*3)로 추출하였다. 유기층을 소금물 50 ㎖로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 말렸다. 고체를 거른 후 감압하에서 용매를 날려보냈다. 에틸 아세테이드:n-헥산=3:10 용리액으로 실리카 젤 관크로마토그래피로 분리하여 무색의 액체인 2(R)-t-부틸디메틸실일옥시-3(R)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐부탄 33.5 mg을 얻었다
수율 : 75 %
실시예 26.
3(R)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,2(R)-에폭시-4-페닐부탄의 제조
2(R)-t-부틸디메틸실일옥시-3(R)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐부탄 30 mg(0.073 mmol)을 THF 0.5 ㎖에 녹이고 0℃에서 TBAF 0.11 ㎖(0.109 mmol, 1.0 M 용액 in THF)를 넣고 상온에서 40 분 저어주었다. 반응액에 포화 암모늄클로라이드 0.5 ㎖를 넣고 증류수 2 ㎖로 묽힌다음 에틸 아세테이트(3 ㎖*3)로 추출하였다. 유기층을 소금물 3 ㎖로 씻어 주고 무수 황산마그네슘으로 말렸다. 고체를 거르고 감압하에서 용매를 날려보냈다. 잔류액을 메탄올 0.5 ㎖에 녹이고 0℃에서 KOH로 처리하였다. 상온에서 2 시간 저어준 후 감압하에서 용매를 날려보냈다. 잔류액을 증류수 2 ㎖로 묽히고 에틸 아세테이트(3 ㎖*3)로 추출하였다. 유기층을 소금물 3 ㎖로 씻고 무수 황산마그네슘으로 말렸다. 고체를 거러고 감압하에서 용매를 날려보냈다. 에틸 아세테이드:n-헥산=1:10 용리액으로 실리카 젤 관크로마토그래피로 분리하여 흰색의 고체인 3(R)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,2(R)-에폭시-4-페닐부탄 14.4 mg을 얻었다
수율 : 75 %
신규 합성된N-t-부틸옥시카르보닐-2(R)-[1(S)-t-부틸디메틸실일옥시-2-클로로에틸]아지리딘은 HIV 프로테아제 억제 화합물들 중 암프리나비어 및 넬피나비어의 합성을 위한 중요중간체로 사용될수 있다. 즉 아지리딘고리를 고리열림반응으로 페닐기를 도입함으로서 암프리나비어 합성을위한 핵심중간체인 3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄을 제조할 수 있다. 또한, 페닐기 대신에페닐티오기를 도입함으로서 3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,2(S)-에폭시-4-페닐티오부탄을 제조할 수 있다. 이 화합물은 넬피나비어의 합성을 위한 핵심중간체이다. 또한 위 화합물의 이성질체인N-t-부틸옥시카르보닐-2(S)-[1(R)-t-부틸디메틸실일옥시-2-클로로에틸]아지리딘은 입체적으로 반대의 배열을 가지는 히드록시에틸아민 골격을 보유한 HIV 프로테아제 억제 화합물의 합성이 가능하다.

Claims (5)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 하기 일반식(Ⅰ')의 화합물을 R7이 페닐, 파라 위치에 히드록시, 할로겐 원자, 알킬 또는 알콕시 치환기를 갖는 페닐, 피리딜, 피페리딜, 사이클로헥실, 탄소수 4 이하의 알킬 또는 알케닐, 페닐 치환기를 갖는 알케닐이고 M이 알칼리 금속 또는 알칼리토금속할라이드인 R7M과 반응시켜 하기 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 제조한 다음,
    하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 TBAF와 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물의 제조방법.
    상기식에서, R3는 H, 알킬, 아릴, 알알킬 및 아미노 보호기 중에서 선택되고, 아미노 보호기는 탄소 수 5-7개의 단 고리 헤테로 고리 또는 7-11개의 두 고리 헤테로 고리로 구성되며, R4는 같거나 다른 알킬 치환기를 갖는 실일기 및 알코올 보호기에서 선택되고, 알코올 보호기는 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 메톡시메틸, 테트라히드로퓨란, 메틸에톡시메틸, 또는 에톡시비닐에틸이고, Z는 F, Cl, Br, I, 또는 n = 0,1,2이고 R5가 알킬 또는 아릴인 -OSOnR5이며, R7은 페닐, 파라위치에 히드록시, 할로겐 원자, 알킬 또는 알콕시 치환기를 갖는 페닐, 페닐티오, 피리딜, 피페리딜, 사이클로헥실, 탄소수 4 이하의 알킬 또는 알케닐, 페닐 치환기를 갖는 알케닐로부터 선택된다.
KR1020010051927A 1999-08-18 2001-08-27 신규의 에틸 아지리딘 유도체 및 그 제조방법 KR100352777B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020010051927A KR100352777B1 (ko) 1999-08-18 2001-08-27 신규의 에틸 아지리딘 유도체 및 그 제조방법

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019990034142A KR100339831B1 (ko) 1999-08-18 1999-08-18 신규의 에틸 아지리딘 유도체 및 그 제조방법
KR1020010051927A KR100352777B1 (ko) 1999-08-18 2001-08-27 신규의 에틸 아지리딘 유도체 및 그 제조방법

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019990034142A Division KR100339831B1 (ko) 1999-08-18 1999-08-18 신규의 에틸 아지리딘 유도체 및 그 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010093858A KR20010093858A (ko) 2001-10-29
KR100352777B1 true KR100352777B1 (ko) 2002-09-16

Family

ID=19713614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020010051927A KR100352777B1 (ko) 1999-08-18 2001-08-27 신규의 에틸 아지리딘 유도체 및 그 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100352777B1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010093858A (ko) 2001-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6916932B2 (en) Reductive cleavage of the exocyclic ester of UK-2A or its derivatives and products formed therefrom
US20020133004A1 (en) Process for producing new oxazepine derivatives
KR20060126965A (ko) 활성 아민기 존재하에서 ｏ-카바모일 화합물을 제조하는방법
JP5374672B2 (ja) ４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン誘導体を得る方法
JP4250335B2 (ja) 光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−エポキシ体の製造法
KR100352777B1 (ko) 신규의 에틸 아지리딘 유도체 및 그 제조방법
KR100339831B1 (ko) 신규의 에틸 아지리딘 유도체 및 그 제조방법
US7087798B2 (en) Process for preparation of spirofluorenols
JP2001521498A (ja) Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法
US6239296B1 (en) Process for a phenylthiobutyl-isoquinoline and intermediates therefor
JPH069553A (ja) １−［｜２ｓ｜−メチル−３−メルカプトプロピオニル−ピロリジン−｜２ｓ｜−カルボン酸の製法
JPH10279547A (ja) ジアシルイミドの製造方法
JPS5815969A (ja) 新規の１−（３′，４′−メチレンジオキシフエニル）プロパン−２−オ−ルの１−位アミノ誘導体、その製法及びこれを含有する鎮痛剤
US7122696B2 (en) Processes for preparation of N-protected-β-amino alcohols and N-protected-β-amino epoxides
JP3942674B2 (ja) ７位水酸基が選択的に保護されたエスクレチン誘導体の製造方法
KR100350507B1 (ko) 시사프라이드 및 그 중간체의 제조방법
US20040097480A1 (en) Aziridine derivatives and their preparation methods
EP0970050A1 (en) Process for the preparation of 10,11-dihydro-5h-dibenzo a,d]cyclohept-5-enes and derivatives thereof
KR20010040836A (ko) 항엽산제의 제조 방법 및 유용한 중간체
KR100234886B1 (ko) 3-알콕시-4-피페리디논 유도체의 신규한 제조방법
KR20030055304A (ko) 보호된 1-(1-아미노알킬)-옥시란의 제조 방법
JPH05247056A (ja) インドロカルバゾール誘導体
JP2000355583A (ja) ２−アミノ−５−ブロモピリジン誘導体の製造方法
HUT74322A (en) Improved process for largescale production of bms 180048 and analogs
JPH0533954B2 (ko)

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120821

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130826

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140825

Year of fee payment: 13

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150828

Year of fee payment: 14

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160824

Year of fee payment: 15

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170904

Year of fee payment: 16

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180904

Year of fee payment: 17

EXPY Expiration of term