KR100339831B1 - 신규의 에틸 아지리딘 유도체 및 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 일반식(I)로 표시되는 신규의 에틸 아지리딘 유도체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
(I)
상기식에서, R1과 R2는 각각 H, 알킬, 알릴, 알알킬 및 헤테로 원자 중에서 선택되고, 헤테로 원자는 알킬, 알릴 또는 알알킬에 연결되어있다. R3는 H, 알킬, 알릴, 알알킬 및 아미노 보호기 중에서 선택되고, 아미노 보호기의 질소원자는 탄소 수 5-7개의 단 고리 헤테로 고리 또는 7-11개의 두 고리 헤테로 고리로 구성된다. X와 Y는 각각 H, C1~C4의 저급 알킬, 알알킬, 알릴 또는 헤테로 원자 중에서 선택되고, 헤테로 원자는 알킬, 알릴 또는 알알킬에 연결되어있다. R4는 같거나 다른 알킬 치환기를 갖는 실일기 및 알코올 보호기에서 선택되고, 알코올 보호기는 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 메톡시메틸, 테트라히드로퓨란, 메틸에톡시메틸, 또는 에톡시비닐에틸이다. Z는 F, Cl, Br, I,-OR5에서 선택된다. R5는 SOnR6이며, n = 0,1,2로 정의되고, R6는 알킬 또는 알릴기 중에서 선택된다.
Description
본 발명은 신규의 에틸 아지리딘 유도체 및 그 제조방법에 관한 것으로, 특히 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 억제 화합물을 비롯한 올리고펩타이드 유사화합물들의 합성을 위한 중요 중간체로 유용한 신규의 아리지딘 화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
HIV는 RNA 형태로 유전정보를 가지는 레트로바이러스이다. 이들 바이러스의 치료제로는 역전사 효소 억제제와 HIV 프로테아제 억제제 등이 있으나 대부분 세포의 감염만 막아줄 뿐 이미 감염된 세포 내에서의 바이러스 복제는 막지 못하기 때문에 질병의 치료개념보다는 생명을 다소 연장시키는 억제제로서의 개념이 강하다고 볼 수 있다. 또한 이들 화합물들에 대한 내성이 생긴 바이러스의 급속한 출현으로 새로운 구조의 치료약물의 개발이 시급한 실정이다.
지금까지 개발된 HIV 프로테아제 억제 화합물들은 로슈사의 사퀴나비어[유럽특허 432695 A(1991년)], 글락소-웰컴사의 암프레나비어[미국특허 941982(1992년)], 머크사의 인디나비어[미국특허 789508(1991)], 애보트사의 리트로나비어[미국특허 998114(1992년)], 아그론사의 넬피나비어[미국특허 5,484,926(1996년)]가 있다. 이들 화합물은 HIV 감염으로 발생되는 후천성 면역결핍증(AIDS)의 치료 또는 예방을 위하여 주로 사용되어진다.
이러한 HIV 프로테아제 억제 화합물들은 히드록시에틸아민계라고 하는 계통의 저해제에 속하는 것들이다. 이들 중 넬피나비어를 제외한 사퀴나비어, 팔리나비어, 암프레나비어들은 히드록시에틸아민(HEA)의 골격에서 2번 탄소위치에 벤질기를 가지고 있는 것이 특징이다.
지금까지의 HIV 프로테아제 억제 화합물의 합성을 위한 중간체로는 (2R)-[1'(S)-아지도-2-페닐에틸]옥시란(J. Med. Chem. 1993,36, 292-294)과 3(S)-아미노-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄 등이 알려져 있다. 그러나, 이들 중간체는 페닐알라닌을 출발물질로 하기 때문에 히드록시에틸아민(HEA)의 골격에 항상 벤질기를 가지게 된다. 반면에 네피나비어는 히드록시에틸아민 골격에서 벤질기 대신에 페닐티오메틸기를 가지기 때문에 3(S)-아미노-1,2(S)-에폭시-4-페닐티오부탄과 같은 다른 골격의 중간체가 필요하다.
따라서, 기존의 또는 새로운 HIV 프로테아제 억제 화합물의 개발을 위해서는 벤질기 뿐만 아니라 페닐티오메틸 및 다른 치환기를 도입할 수 있는 새로운 중간체가 필요하다.
따라서, 본 발명의 목적은 다양한 치환기를 도입할 수 있는 신규의 에틸 아지리딘 유도체를 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 목적은 HIV 프로테아제의 합성을 위한 중요 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 일반식 (I)로 표시되는 신규의 에틸 아지리딘 유도체 및 이들의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 신규의 에틸 아지리딘 유도체는 타타릭 산으로부터 아미노기와 히드록시기가 보호되고, 말단은 할로겐 및 알콕시로 치환되어있는 에틸아지리딘의 유도체를 합성한다. 이들 아지리딘 유도체는 HIV 프로테아제 억제 화합물들의 제조를 위한 핵심 중간체로서 유용하게 사용될 수 있다.
(I)상기식에서, R1과 R2는 각각 H, 알킬, 알릴, 알알킬 및 헤테로 원자 중에서 선택되고, 헤테로 원자는 알킬, 알릴 또는 알알킬에 연결되어있다. R3는 H, 알킬, 알릴, 알알킬 및 아미노 보호기 중에서 선택되고, 아미노 보호기의 질소원자는 탄소 수 5-7개의 단 고리 헤테로 고리 또는 7-11개의 두 고리 헤테로 고리로 구성된다. X와 Y는 각각 H, C1~C4의 저급 알킬, 알알킬, 알릴 또는 헤테로 원자 중에서 선택되고, 헤테로 원자는 알킬, 알릴 또는 알알킬에 연결되어있다. R4는 같거나 다른 알킬 치환기를 갖는 실일기 및 알코올 보호기에서 선택되고, 알코올 보호기는 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 메톡시메틸, 테트라히드로퓨란, 메틸에톡시메틸, 또는 에톡시비닐에틸이다. Z는 F, Cl, Br, I,-OR5에서 선택된다. R5는 SOnR6이며, n = 0,1,2로 정의되고, R6는 알킬 또는 알릴기 중에서 선택된다.
R1과 R2, X 및 Y가 수소인 하기 일반식 (I')의 에틸 아지리딘 유도체의 합성 방법은 다음과 같다.
D-타르타릭산을 출발물질로 하는경우
(가) D-타르타릭산을 메탄올에서 SOCl2와의 반응으로 D-메틸 타타레이트를 만든다.
(나) D-메틸 타타레이트를 디클로로메탄에서 2,2-디메톡시프로펜과 파라-톨루엔 술포닉 산과의 반응으로 4,5-디메톡시카르보닐 아세토나이드 화합물을 얻는다.
(다) 4,5-디메톡시카르보닐 아세토나이드를 메탄올에서 소듐 보르하이드라이드로 환원시킨 2,3-O-이소프로필리덴-D-쓰레이톨을 얻는다.
(라) 2,3-O-이소프로필리덴-D-쓰레이톨을 트리에틸아민, 리튬 할라이드 및 메탄술포닐 할라이드와 함께 아세토나이트릴에서 반응시켜 1,4-디할로부탄-2(S),3(S)-디올을 제조한다.
(마) 디할로부탄-2(S),3(S)-디올을 사염화탄소에서 티오닐 클로라이드를 넣고,루데늄 클로라이드 및 소듐퍼아이오데이트로 산화시키거나, 디할로부탄-2(S),3(S)-디올을 디클로로메탄에서 이미다졸과 설퍼릴 클로라이드로 반응시켜 1,4-디할로부탄-2(S),3(S)-디올 설페이트를 제조한다.
(바) 1,4-디할로부탄-2(S),3(S)-디올 설페이트와 프탈이미드 칼륨염을 DMF에서 반응시켜N-[1,4-디할로-2(S)-히드록시-3(R)-부틸]프탈이미드를 제조한다.
(사)N-[1,4-디할로-2(S)-히드록시-3(R)-부틸]프탈이미드를 이소프로판올에서 80% 하이드라진 모노하이드레이트와의 반응으로 프탈이미드 보호기를 제거하여 생성된 아민을 테트라히드로퓨란(THF)에서 산무수물과 트리에틸아민과의 반응으로 2(R)-(알킬옥시카르보닐)아미노-1,4-디할로-3(S)-히드록시부탄을 제조한다.
(아) 2(R)-(알킬옥시카르보닐)아미노-1,4-디클로로-3(S)-히드록시부탄을 염화실란 이나 염화카르보닐 등의 히드록시 보호기 제공 화합물과 반응시켜 2(S)-실일(또는 카르보닐)옥시-3(R)-알킬옥시카르보닐아미노-1,4-디할로부탄을 제조한다.
(자) 2(S)-실일(또는 카르보밀)옥시-3(R)-알킬옥시카르보닐아미노-1,4-디할로부탄을 THF에서 소듐하이드라이드와의 반응으로N-알킬옥시카르보닐-2(R)-[1(S)-실일옥시-2-할로에틸]아지리딘을 제조한다.
상기의 제조방법을 하기에 화학반응식 (1-a)로 나타내었다.
[화학반응식 1-a]
(I-a)
L-타르타릭산을 출발물질로 하는경우 상기와 동일한 합성 방법에 의해 하기 일반식 (I-b)의 화합물을 제조할 수 있다.
(I-b)
식 (I-a) 및 식 (I-b)의 두 이성질체를 하기 식(I')으로 나타낸다.
(I')
또한 본 발명은 신규의 하기 일반식(II)의 화합물을 제공한다.
(II)
상기 식에서, R3는 H, 알킬, 아릴, 알알킬 및 아미노 보호기 중에서 선택되고, 아미노 보호기는 탄소 수 5-7개의 단 고리 헤테로 고리 또는 7-11개의 두 고리 헤테로 고리로 구성되며, R4는 같거나 다른 알킬 치환기를 갖는 실일기 및 알코올 보호기에서 선택되고, 알코올 보호기는 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 메톡시메틸, 테트라히드로퓨란, 메틸에톡시메틸, 또는 에톡시비닐에틸이고, Z는 F, Cl, Br, I, 또는 n = 0,1,2이고 R5가 알킬 또는 아릴인 -OSOnR5이며, R7은 페닐, 파라 위치에 히드록시, 할로겐 원자, 알킬 또는 알콕시 치환기를 갖는 페닐, 페닐티오, 피리딜, 피페리딜, 사이클로헥실, 탄소수 4 이하의 알킬 또는 알케닐, 페닐 치환기를 갖는 알케닐로부터 선택된다.
상기 일반식(II)의 화합물은 상기 일반식 (I') 의 에틸 아리지딘 유도체로부터 하기의 반응으로 제조된다.
[화학반응식 2]
(I') (II)
상기 화학반응식에서 R3, R4, Z, R7은 상기한 바와 같고 M은 알칼리 금속 또는 알칼리토금속할라이드로부터 선택된다.
또한 본 발명은 신규의 하기 일반식(III)의 화합물을 제공한다.
(III)
상기 식에서, R3는 H, 알킬, 아릴, 알알킬 및 아미노 보호기 중에서 선택되고, 아미노 보호기는 탄소 수 5-7개의 단 고리 헤테로 고리 또는 7-11개의 두 고리 헤테로 고리로 구성되며, R7은 페닐, 파라 위치에 히드록시, 할로겐 원자, 알킬 또는 알콕시 치환기를 갖는 페닐, 페닐티오, 피리딜, 피페리딜, 사이클로헥실, 탄소수 4 이하의 알킬 또는 알케닐, 페닐 치환기를 갖는 알케닐로부터 선택된다.
상기 일반식(III)의 화합물은 상기 일반식(II)의 화합물을 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF)와 반응시키는 것에 의해 제조된다.
[화학반응식 3]
(II)(III)
또한, 상기한 암프레나비어 및 넬피나비어는 R3가 부틸옥시카르보닐이고, R4가 t-부틸디메틸실일인 상기 식(II) 및 식 (III)의 화합물로부터 하기의 화학반응식 4 및 화학반응식 5에 의해 각각 제조된다. 식(II) 및 식 (III)의 화합물 중 R7이 페닐기인 경우 암프레나비어를 합성하는 원료가 되고 R7이 페닐티오기인 경우 넬피나비어의 합성원료가 된다.
[화학반응식 4]
[화학반응식 5]
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다.
D-타르타릭산으로부터 에틸 아지리딘 유도체의 합성
실시예 1.
디메틸 D-타르타레이트의 제조
D-타르타릭산 19.1 g(127 mmol)을 무수 메탄올(60 ㎖)에 녹이고 사이오닐 클로라이드 48.3 ㎖(665 mmol)을 0℃에서 넣어준 후 한시간 저어주었다. 반응액을 3시간 환류한 후 수소기체와 메탄올을 감압하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트(40 ㎖*8)와 물(40 ㎖)로 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 말리고, 여과한 후 감압하에서 농축하여 엷은 노란색의 액체인 디메틸 D-타르타레이트를 22.5 g을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ1.50(s, 6H), 3.87(s, 3H), 4.57(s, 1H)
실시예 2.
디메틸 2,3-O-이소프로필리덴-D-타르타레이트의 제조
디메틸 D-타르타레이트 22.5g(126 mmol)을 무수 디클로로메탄에 녹이고p-톨루엔설포닉산 12.0 g(63.0 mmol)과 2,2-디메톡시프로펜 101 ㎖(825 mmol)를 넣고 4 시간을 환류하였다. 감압하에서 용매를 날리고 물 40 ㎖를 넣었다. 에틸아세테이트 100 ㎖로 추출하여 무수 황산마그네슘으로 말리고, 여과한 후 감압하에서 농축하여 붉은색의 액체인 디메틸 2,3-O-이소프로필리덴-D-타르타레이트 24.1 g(124 mmol)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.50(s, 6H), 3.83(s, 6H), 4.82(s, 2H)
실시예 3.
2,3-O-이소프로필리덴-D-쓰레이톨의 제조
디메틸 2,3-O-이소프로필리덴-D-타르타레이트 24 g(124 mmol)을 메탄올 400 ㎖에 녹이고 0℃에서 소듐 보로하이드라이드 23.4 g(618 mmol)을 넣고 4 시간 저어 주었다. 이때 반응온도는 상온까지 올라간다. 감압하에서 용매를 날려보내어 농축 한다음 증류수 400 ㎖를 넣고 에틸 아세테이트(400 ㎖*4)로 추출하였다. 용액을 무수 황산마그네슘으로 말리고, 여과한 후 감압하에서 용매를 날려보내어 엷은 노란색의 액체인 2,3-O-이소프로필리덴-D-쓰레이톨 17.2g(106 mmol)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.44(s, 6H), 2.52(bs, 2H), 3.69~3.82(m, 4H), 4.00~4.01(m, 2H)
실시예 4.
1,4-디클로로부탄-2(S),3(S)-디올의 제조
2,3-O-이소프로필리덴-D-쓰레이톨 17.2 g(106 mmol)을 아세토나이트릴 300 ㎖에 녹이고 0℃에서 트리에틸아민 34.0 ㎖(244 mmol), 리튬 클로라이드 40.0 ㎖(944 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 17.3 ㎖(224 mmol) 넣고 30 분간 저어주었다. 반응액을 밤새 환류한 후 감압하에서 농축하였다. 농축액을 소듐 바이카보네이트로 중화시키고 에틸아세테이트(500 ㎖*2)로 추출하였다. 용액을 무수 황산마그네슘으로 말리고, 여과한 후 감압하에서 용매를 날려보내어 짙은 갈색의 액체를 얻었다. 증류수(200 ㎖)와n-헥산(200 ㎖)으로 처리하여 비극성인 짙은 갈색의 불순물을 제거하였다. 증류수(200 ㎖)와 에틸 아세테이트(200 ㎖*4)로 추출하여 유기층을 무수황산마그네슘으로 말리고, 여과한 후 감압하에서 용매를 날려보내어 흰색의 고체인 1,4-디클로로부탄-2(S),3(S)-디올 8.35 g(52.5 mmol)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ2.58(bs, 2H), 3.64~3.76(m, 4H), 3.96~3.98(m,2H)13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ45.85, 71.02
실시예 5.
1,4-디클로로부탄-2(S),3(S)-디올 설페이트의 제조
방법A
1,4-디클로로부탄-2(S),3(S)-디올 159 ㎎(1.0 mmol)을 사염화탄소1 ㎖에 녹이고 티오닐 클로라이드 88 ㎕(1.2 mmol)을 넣고 30 분간 환류하였다.감압하에서 용매를 날려보내고 차가운 사염화탄소 3 ㎖와 아세토나이트릴 3 ㎖를 넣고 얼음-중탕에서 식히면서 차가운 증류수 4.5 ㎖를 넣어 주었다. 루데늄클로라이드 수화물 1.15 ㎎(0.01 mmol)과 소듐퍼아이오데이트 0.428 g(2.0 mmol)을 한번에 넣고 0℃에서 격렬하게 저어주었다. 한시간 저어준 후 에틸 에테르 6 ㎖를 넣고 물층을 에틸 에테르(2.5 ㎖*3)로 추출하였다. 유기층을 소금물(3 ㎖)로 씻어주고, 무수 황산마그네슘으로 말리고 여과한 후 감압하에서 용매를 날려보내어 흰색의 고체를 206.4 ㎎을 얻었다. 에틸아세테이트/n-헥산=1/3을 용리액으로 사용하여 실리카겔 관 크로마토그래피에서 분리하여 흰색의 고체인 1,4-디클로로부탄-2(S),3(S)-디올 설페이트를 얻었다.
Rf= 0.65(EtOAc:n-hexane=1:3)
[α]D 23= + 57.5 °(c = 1.02 in MeOH)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ5.02(m, 2H), 3.93(m, 4H)
13C NMR(500 MHz, CDCl3) δ81.15, 41.73
IR(KBr pallet) 2979, 1384, 1209, 1021, 985, 896, 653 ㎝-1
방법 B.
1,4-디클로로부탄-2(S),3(S)-디올 100.3 ㎎(0.631 mmol) 및 이미다졸(85.8 ㎎(1.26 mmol)을 함유한 디클로로메탄 용액 2.1 ㎖에 설퍼릴 클로라이드 0.10㎖(1.258 mmol)을 한방울씩 27℃에서 떨어뜨렸다. 반응이 진행하면서 침전물이 생성되었고 , 반응혼합물은 27℃에서 계속 교반하였다. 반응이 완결되었을 때, 디클로로메탄 2.5 ㎖를 첨가한 후, 황산 5% 수용액 0.75 ㎖를 첨가하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 소듐 바이카보네이트 포화수용액 0.75 ㎖ 및 포화 소금물로 씻어주고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하에서 증류하여 98.1㎎(70.3%)의 생성물을 얻었다.
실시예 6.
N-[1,4-디클로로-2(S)-히드록시-3(R)-부틸]프탈이미드의 제조
1,4-디클로로부탄-2(S),3(S)-디올 설페이트 57.2 ㎎(0.26 nnol)과 프탈이미드 포타슘 염 51.4 ㎎(0.27 mmol)을 무수 DMF 1.3 ㎖에 녹이고 질소기체 충전하에서 상온에서 1 시간 저어주었다. 감압하에서 용매를 날리고 무수 THF 3 ㎖에 녹였다. 황산13 ㎕와 증류수 5 ㎕에 쏟아 붓고 30 분간 저어주었다. 과량의 소듐 바이카보네이트(~52 ㎎)를 넣고 30 분간 저어주었다. 셀라이트와 실리카 젤 베드를 통해 여과시키고 감압하에서 용매를 날려보내어 무색의 액체인N-[1,4-디클로로-2(S)-히드록시-3(R)-부틸]프탈이미드 77.8 ㎎을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ8.02~7.72(m, 4H), 4.68~4.60(m, 1H), 4.56~4.47(m, 1H), 4.25(dd,J= 10.81Hz, 11.55Hz, 1H), 4.10(dd,J= 4.13Hz, 11.64Hz, 1H), 3.67(dd,J= 3.93Hz, 11.65Hz, 1H), 3.58(dd,J= 5.81Hz, 11.64Hz, 1H), 3.06(d,J= 5.21Hz, 1H)
13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ168.27, 134.65, 134.41, 131.42, 123.89, 123.69, 70.51, 55.25, 47.33, 41.80
실시예 7.
2(R)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,4-디클로로-3(S)-히드록시부탄의 제조
N-[1,4-디클로로-2(S)-히드록시-3(R)-부틸]프탈이미드 48.6 ㎎(0.17 mmol)을 이소프판올(1 ㎖)에 녹이고 0℃ 질소 기류하에서 80 % 히드라진 단수화물 11.3 ㎕(0.19 mmol)를 넣고 16 시간 저어주었다. 감압하에서 용매를 날려보내어 고체를 얻었다. 고체를 메탄올(1 ㎖)에 녹이고 35 % HCl 용액(21.0 ㎕, 0.24 mmol)을 넣고 상온에서 16 시간 저어주었다. 감압하에서 용매를 날려보내고 찌꺼기를 THF(0.5 ㎖)와 증류수(0.5 ㎖)에 녹이고 0℃에서 (Boc)2O 46.5 ㎎(0.213 mmol)과 트리에틸아민 49.5㎕(0.355 mmol)를 넣고 16 시간 저어주었다. 반응액을 증류수 1 ㎖로 묽히고 에틸 아세테이트(2 ㎖*3)로 추출하였다. 유기층을 소금물 1㎖로 씻어주고, 무수 황산마그네슘으로 말리고 여과한 후 감압하에서 용매를 날려보냈다. 에틸 아세테이드:n-헥산=1:4 용리액으로 실리카 젤 관크로마토그래피로 분리하여 흰색의 고체인 2(R)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,4-디클로로-3(S)-히드록시부탄 32.7 ㎎을 얻었다
수율 : 75 %
녹는점 : 142~145 ℃
[α]D 23= + 29.8。(MeOH, c = 1.00)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ4.78(bd, 1H), 3.96~3.82(m, 1H), 3.82~3.63(m, 1H), 3.60(m, 2H), 3.44(dd,J= 7.14Hz, 11.27Hz, 1H), 2.56(bs, 1H), 1.26(s, 9H)
13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ155.3, 80.5, 71.2, 53.0, 48.0, 45.8, 28.3
IR(KBr pellet) 3450, 3357, 2982, 1682, 1519, 1344, 1168, 1010, 957㎝-1
HRMS(Cl)m/zcalcd 258.0664 for [M+H]+ C9H18O3C12found 258.0669
실시예 8.
2(S)-t-부틸디메틸실일옥시-3(R)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,4-디클로로부탄의 제조
2(R)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,4-디클로로-3(S)-히드록시부탄 100 ㎎(0.389 mmol)을 무수 DMF 2.5 ㎖에 녹이고 질소 기류에서 이미다졸 79.4 ㎎(1.67 mmol),DMAP 4.8 ㎎(0.039 mmol) 및 TBSCl 176 ㎎(1.167 mmol)을 넣고 50℃에서 12 시간 저어주었다. 반응액을 에틸 아세테이트 30 ㎖로 묽히고, 0.1 N 구연산 용액 5 ㎖, 소듐 바이카보네이트 포화 용액 5 ㎖, 증류수 5 ㎖ 및 소금물 5 ㎖로 차례로 씻어 주었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 말리고, 여과한 후 감압하에서 용매를 날려 보냈다. 에틸 아세테이드:n-헥산=1:10 용리액으로 실리카 젤 관크로마토그래피로 분리하여 무색의 고체인 2(S)-t-부틸디메틸실일옥시-3(R)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,4-디클로로부탄 144.6 ㎎을 얻었다
수율 : 99 %
Rf= 0.52(EtOAc:n-hexane=1:10)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ4.84~4.81(bd, 1H), 4.12~4.04(m, 1H), 4.03~3.93(m, 1H), 3.87(dd,J= 4.7Hz, 1H 11.16), 3.68(dd,J= 3.46Hz, 11.15Hz, 1H) 3.60(d, 2H), 1.45(s, 9H), 0.90(s, 9H), 0.14(s, 3H), 0.13(s, 3H)
실시예 9.
2(S)-t-부틸디메틸실일옥시-2(R)-[1(S)-t-부틸디메틸실일옥시-2-클로로에틸]아지리딘의 제조
2(S)-t-부틸디메틸실일옥시-3(R)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,4-디클로로부탄 36.0 ㎎(0.107 mmol)을 THF에 10 ㎖에 녹이고 0℃, 질소 기류에서 소듐하이드라이드를 천천히 넣고 5시간 저어주었다. 반응액에 포화 암모늄 수용액 40 ㎖와 얼음 20 g을 넣어 반응을 중지시키고, 에틸 아세테이트(60 ㎖*4)로 추출하였다. 유기층을 소금물 50 ㎖로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 말리고 여과한 후 감압하에서 용매를 날려보냈다. 에틸 아세테이드:n-헥산=1:10 용리액으로 실리카 젤 관크로마토그래피로 분리하여 무색의 액체인 2(S)-t-부틸디메틸실일옥시-2(R)-[1(S)-t-부틸디메틸실일옥시-2-클로로에틸]아지리딘 339.5 ㎎을 얻었다
수율 : 99 %
Rf= 0.60(EtOAc:n-hexane=1:10)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ3.69(dd, J = 3.92Hz, 11.10Hz, 1H), 3.68(dd,J= 6.08Hz, 11.09Hz, 1H), 3.53(ddd,J= 3.95Hz, 6.20Hz, 6.15Hz, 1H), 2.51(m,J= 3.62Hz, 6.21Hz, 6.24Hz, 1H), 2.33(d,J= 6.13Hz, 1H), 2.07(d,J= 3.59Hz. 1H), 1.44(s, 9H), 0.89(s, 9H), 0.09(s, 3H), 0.06(s, 3H)
13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ161.92, 8.37, 73.38, 47.84, 39.34, 30.10, 27.85, 25.68, 18.12, -4.51, -4.84.
실시예 10.
2(S)-t-부틸디메틸실일옥시-3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐부탄의 제조
2(S)-t-부틸디메틸실일옥시-2(R)-[1(S)-t-부틸디메틸실일옥시-2-클로로에틸]아지리딘 36.0 ㎎(0.107 mmol)을 톨루엔에 녹이고 질소 기류에서 코퍼 브로마이드 디메틸 설파이드 복합체 11.0 ㎎(0.054 mmol)를 넣어 주었다. 반응 온도를 -78℃까지 낮추고 페닐마그네슘클로라이드 0.54 ㎖(1.072 mmol, 2 M 용액 in THF)를 넣고 -20℃에서 밤새 저어주었다. 반응액에 포화 암모늄클로라이드 4 ㎖를 넣고, 에틸아세테이트(5 ㎖*3)로 추출하였다. 유기층을 소금물 50 ㎖로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 말렸다. 고체를 거른 후 감압하에서 용매를 날려보냈다. 에틸 아세테이드:n-헥산=3:10 용리액으로 실리카 젤 관크로마토그래피로 분리하여 무색의 액체인 2(S)-t-부틸디메틸실일옥시-3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐부탄 33.5 ㎎을 얻었다
수율 : 75 %
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.31~7.19(m, H), 4.46(d,J= 7.44, 1H), 4.16~4.01(m, 2H), 3.52~3.41(m, 2H), 2.96(dd,J= 4.32Hz, 14.19Hz, 1H), 2.66(dd,J= 10.61Hz, 13.55Hz, 1H), 1.33(s, 9H), 0.94(s, 9H), 0.13(s, 3H), 0.12(s, 3H)
13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ155.06, 138.16, 129.22, 128.39, 126.34, 79.32, 74.15, 53.83, 45.53, 34.23, 28.26, 25.84, 18.14, -4.31, -4.76
실시예 11.
3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄의 제조
2(S)-t-부틸디메틸실일옥시-3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐부탄 30 ㎎(0.073 mmol)을 THF 0.5 ㎖에 녹이고 0℃에서 TBAF 0.11 ㎖(0.109 mmol, 1.0 M 용액 in THF)를 넣고 상온에서 40 분 저어주었다. 반응액에 포화 암모늄클로라이드 0.5 ㎖를 넣고 증류수 2 ㎖로 묽힌다음 에틸 아세테이트(3 ㎖*3)로 추출하였다. 유기층을 소금물 3 ㎖로 씻어 주고 무수 황산마그네슘으로 말렸다. 고체를 거르고 감압하에서 용매를 날려보냈다. 잔류액을 메탄올 0.5 ㎖에 녹이고 O℃에서 KOH로 처리하였다. 상온에서 2 시간 저어준 후 감압하에서 용매를 날려보냈다. 잔류액을 증류수 2 ㎖로 묽히고 에틸 아세테이트(3 ㎖*3)로 추출하였다. 유기층을 소금물 3 ㎖로 씻고 무수 황산마그네슘으로 말렸다. 고체를 걸러 감압하에서 용매를 날려보냈다. 에틸 아세테이드:n-헥산=1:10 용리액으로 실리카 젤 관크로마토그래피로 분리하여 흰색의 고체인 3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄 14.4 ㎎을 얻었다
수율 : 75 %
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.35~7.22(m, 5H), 4.46(bs, 1H), 3.70(bs, 1H), 2.98(dd,J= 5.16, 14.00, 1H), 2.90(m, 1H), 2.89~2.79(m, 1H), 2.78~2.73(m, 1H), 1.38(s,9H)
13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ155.20, 136.66, 129.44, 128.54, 126.67,79.64, 53.18, 52.58, 46.91, 37.58, 28.25
에틸 아지리딘 유도체로부터 암프레나비어의 합성
실시예 12
2(S)-히드록시-3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1-이소부틸아미노-4-페닐부탄의제조
3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄 200 ㎎(0.76 mmol)을 무수이소프로판올 2 ㎖에 녹이고 이소부틸아민 0.38 ㎖(3.8 mmol)를 넣고 50℃에서 5시간 저어주었다. 감압하에서 용매를 날려보내고 말려서 2(S)-히드록시-3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1-이소부틸아미노-4-페닐부탄 230 ㎎을 얻었다.
수율 : 90 %
[α]D 23= + 8.9 °(c = 1.0 in CHCl3)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.22~7.32(m, 5H), 4.68(br, 1H), 3.82(br, 1H), 3.45~3.47(m, 1H), 2.83~3.03(m, 5H), 2.42(d,J= 6.6Hz, 2H), 1.68~1.78(m, 2H), 1.36(s, 9H), 0.91(d,J= 6.6Hz, 6H)
실시예 13.
2(S)-히드록시-3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1-(4-니트로벤젠설포닐)-1-이소부틸아미노-4-페닐부탄의 제조
2(S)-히드록시-3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1-이소부틸아미노-4-페닐부탄 64 ㎎(0.19 mmol)을 무수 디클로로메탄 1 ㎖에 녹이고 0℃에서 트리에틸아민 30 ㎕(0.23 mmol)와 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드 55 ㎎(0.25 mmol)을 넣고 30분 저어주고 상온에서 12 시간 저어주었다. 반응액을 포화 소듐바이카보네이트 2㎖에 쏟아붓고 디에틸에테르 10 ㎖로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 말리고고체를 거른 다음 감압하에서 용매를 날려보냈다. 실리카 젤 관크로마토그래피로 분리하여 2(S)-히드록시-3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1-(4-니트로벤젠설포닐) -1- 이소부틸아미노-4-페닐부탄 82.0 ㎎을 얻었다
수율 : 88 %
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ8.34(d,J= 8.7Hz, 2H), 7.96(d,J= 8.7Hz, 2H), 7.22~7.34(m, 5H), 4.64(br, 1H), 3.76~3.85(m, 3H), 3.19~3.21(m, 2H), 2.89~3.00(m, 4H), 1.83~1.93(m, 1H), 1.36(s, 9H), 0.86~0.89(m, 6H)
실시예 14.
2(S)-히드록시-3(S)-[(S)-테트라히드로퓨란-3-일옥시카르보닐]아미노-1-(4-니트로벤젠설포닐)-1-이소부틸아미노-4-페닐부탄의 제조
2(S)-히드록시-3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1-(4-니트로벤젠설포닐)-1-이소부틸아미노-4-페닐부탄 93 ㎎(0.19 mmol)을 무수 디클로메탄 1 ㎖에 녹이고 무수 염산 기체를 10 분 흘려주었다. 버블링으로 염소 기체를 날려 보내고 1시간 저어주었다. 감압하에서 용매를 날려보내고 잔류물을 디클로로메탄 1 ㎖에 녹였다. 반응액에 트리에틸아민 30 ㎕(0.23 mmol)와N-숙신이미딜 (S)-(+)-3-히드록시테트라히드로퓨란카보네이트 44 ㎎(0.19 mmol)을 넣고 상온에서 4 시간 저어주었다. 반응액을 소금물 2 ㎖에 쏟아붓고 에틸아세테이트 10 ㎖로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 말리고 고체를 거른 다음 감압하에서 용매를 날려보냈다. 잔사를 에틸 아세테이트에서 재결정으로 2(S)-히드록시-3(S)-[(S)-테트라히드로퓨란-3-일옥시카르보닐]아미노-1-(4-니트로벤젠설포닐)-1-이소부틸아미노-4-페닐부탄 86 ㎎을 얻었다.
수율 : 85 %
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ8.36(d,J= 8.7Hz, 2H), 7.96(d,J= 8.7Hz, 2H), 7.14~7.35(m, 5H), 5.14(br, 1H), 4.89(br, 1H), 3.76~3.87(m, 5H), 3.63~3.68(m, 2H), 3.05~3.24(m, 2H), 2.85~3.02(m, 4H), 2.08~2.21(m, 1H), 1.65~1.95(m, 2H), 0.86~0.91(m, 6H)
실시예 15.
2(S)-히드록시-3(S)-[( S )-테트라히드로퓨란-3-일옥시카르보닐]아미노-1-(4-아미노벤젠설포닐)-1-이소부틸아미노-4-페닐부탄의 제조
2(S)-히드록시-3(S)-[(S)-테트라히드로퓨란-3-일옥시카르보닐]아미노-1-(4-니트로벤젠설포닐)-1-이소부틸아미노-4-페닐부탄 36 ㎎(0.067 mmol)과 SnCl2.H2O 77 ㎎(0.34 mmol)을 에틸 아세테이트 1 ㎖에서 70℃에서 1시간 환류하였다. 반응액을 상온으로 식히고 포화 소듐 바이카보네이트 용액 3 ㎖에 쏟아붓고 에틸 아세테이트 10 ㎖로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 말리고 감압하에서 용매를 날려보내어 2(S)-히드록시-3(S)-[( S )-테트라히드로퓨란-3-일옥시카르보닐]아미노-1-(4-아미노벤젠설포닐)-1-이소부틸아미노-4-페닐부탄 30 ㎎을 얻었다.
수율 : 90 %
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.54(d,J= 8.6Hz, 2H), 7.22~7.32(m, 5H), 6.67(d,J= 8.6Hz, 2H), 5.11(br, 1H), 4.93(br, 1H), 4.20(s, 2H), 3.58~4.11(m, 7H), 2.72~3.11(m, 6H), 1.78~2.21(m, 3H), 0.85~0.92(m, 6H)
L-타르타릭산으로부터 에틸 아지리딘 유도체의 합성
실시예 16.
디메틸 L-타르타레이트의 제조
L-타르타릭산 19.1 g(127 mmol)을 무수 메탄올(60 ㎖)에 녹이고 사이오닐 클로라이드 48.3 ㎖(665 mmol)을 0℃에서 넣어준 후 한시간 저어주었다. 반응액을 3시간 환류한 후 수소기체와 메탄올을 감압하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트(40 ㎖*8)와 물(40 ㎖)로 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 말리고, 여과한 후 감압하에서 농축하여 엷은 노란색의 액체인 디메틸 L-타르타레이트를 22.5 g을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.50(s, 6H), 3.87(s, 3H), 4.57(s, 1H)
실시예 17.
디메틸 2,3-O-이소프로필리덴-L-타르타레이트의 제조
디메틸 L-타르타레이트 22.5g(126 mmol)을 무수 디클로로메탄에 녹이고p-톨루엔설포닉산 12.0 g(63.0 mmol)과 2,2-디메톡시프로펜 101 ㎖(825 mmol)를 넣고 4 시간을 환류하였다. 감압하에서 용매를 날리고 물 40 ㎖를 넣었다. 에틸아세테이트 100 ㎖로 추출하여 무수 황산마그네슘으로 말리고, 여과한 후 감압하에서 농축하여 붉은색의 액체인 디메틸 2,3-O-이소프로필리덴-L-타르타레이트 24.1 g(124 mmol)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.50(s, 6H), 3.83(s, 6H), 4.82(s, 2H)
실시예 18.
2,3-O-이소프로필리덴-L-쓰레이톨의 제조
디메틸 2,3-O-이소프로필리덴-L-타르타레이트 24 g(124 mmol)을 메탄올 400 ㎖에 녹이고 0℃에서 소듐 보로하이드라이드 23.4 g(618 mmol)을 넣고 4 시간 저어주었다. 이때 반응온도는 상온까지 올라간다. 감압하에서 용매를 날려보내어 농축 한다음 증류수 400 ㎖를 넣고 에틸 아세테이트(400 ㎖*4)로 추출하였다. 용액을 무수 황산마그네슘으로 말리고, 여과한 후 감압하에서 용매를 날려보내어 엷은 노란색의 액체인 2,3-O-이소프로필리덴-L-쓰레이톨 17.2g(106 mmol)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.44(s, 6H), 2.52(bs, 2H), 3.69~3.82(m, 4H), 4.00~4.01(m, 2H)
실시예 19.
1,4-디클로로부탄-2(R),3(R)-디올의 제조
2,3-O-이소프로필리덴-L-쓰레이톨 17.2 g(106 mmol)을 아세토나이트릴 300 ㎖에 녹이고 0℃에서 트리에틸아민 34.0 ㎖(244 mmol), 리튬 클로라이드 40.0 ㎖(944 mmol) 및 메탄슐포닐 클로리이드 17.3 ㎖(224 mmol) 넣고 30 분간 저어주었다. 반응액을 밤새 환류한 후 감압하에서 농축하였다. 농축액을 소듐 바이카보네이트로 중화시키고 에틸아세테이트(500 ㎖*2)로 추출하였다. 용액을 무수 황산마그네슘으로 말리고, 여과한 후 감압하에서 용매를 날려보내어 짙은 갈색의 액체를 얻었다. 증류수(200 ㎖)와n-헥산(200 ㎖)으로 처리하여 비극성인 짙은 갈색의 불순물을 제거하였다. 증류수(200 ㎖)와 에틸 아세테이트(200 ㎖*4)로 추출하여 유기층을 무수 황산마그네슘으로 말리고, 여과한 후 감압하에서 용매를 날려보내어 흰색의 고체인 1,4-디클로로부탄-2(R),3(R)-디올 8.35 g(52.5 mmol)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ2.58(bs, 2H), 3.64~3.76(m, 4H), 3.96~3.98(m,2H)13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ45.85, 71.02
실시예 20.
1,4-디클로로부탄-2(R),3(R)-디올 설페이트의 제조
방법 A.
1,4-디클로로부탄-2(R),3(R)-디올 159 ㎎(1.0 mmol)을 사염화탄소 1 ㎖에 녹이고 티오닐 클로라이드 88 ㎕(1.2 mmol)을 넣고 30 분간 환류하였다.감압하에서 용매를 날려보내고 차가운 사염화탄소 3 ㎖와 아세토나이트릴 3 ㎖를 넣고 얼음-중탕에서 식히면서 차가운 증류수 4.5 ㎖를 넣어 주었다. 루데늄클로라이드 수화물 1.15 ㎎(0.01 mmol)과 소듐퍼아이오데이트 0.428 g(2.0 mmol)을 한번에 넣고 0℃에서 격렬하게 저어주었다. 한시간 저어준 후 에틸 에테르 6 ㎖를 넣고 물층을 에틸 에테르(2.5 ㎖*3)로 추출하였다. 유기층을 소금물(3 ㎖)로 씻어주고, 무수 황산마그네슘으로 말리고 여과한 후 감압하에서 용매를 날려보내어 흰색의 고체를 206.4 ㎎을 얻었다. 에틸아세테이트/n-헥산=1/3을 용리액으로 사용하여 실리카겔 관 크로마토그래피에서 분리하여 흰색의 고체인 1,4-디클로로부탄-2(R),3(R)-디올 설페이트를 얻었다.
Rf= 0.65(EtOAc:n-hexane=1:3)
[α]D 23= + 57.5 °(c = 1.02 in MeOH)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ5.02(m, 2H), 3.93(m, 4H)
13C NMR(500 MHz, CDCl3) δ81.15, 41.73
IR(KBr pallet) 2979, 1384, 1209, 1021, 985, 896, 653 ㎝-1
방법 B.
1,4-디클로로부탄-2(R),3(R)-디올 100.3 ㎎(0.631 mmol) 및 이미다졸(85.8 ㎎(1.26 mmol)을 함유한 디클로로메탄 용액 2.1 ㎖에 설퍼릴 클로라이드 0.10㎖(1.258 mmol)을 한방울씩 27℃에서 떨어뜨렸다. 반응이 진행하면서 침전물이 생성되었고 , 반응혼합물은 27℃에서 계속 교반하였다. 반응이 완결되었을 때, 디클로로메탄 2.5 ㎖를 첨가한 후, 황산 5% 수용액 0.75 ㎖를 첨가하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 소듐 바이카보네이트 포화수용액 0.75 ㎖ 및 포화 소금물로 씻어주고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하에서 증류하여 98.1㎎(70.3%)의 생성물을 얻었다.
실시예 21.
N-[1,4-디클로로-2(R)-히드록시-3(S)-부틸]프탈이미드의 제조
1,4-디클로로부탄-2(R),3(R)-디올 설페이트 57.2 ㎎(0.26 nnol)과 프탈이미드 포타슘 염 51.4 ㎎(0.27 mmol)을 무수 DMF 1.3 ㎖에 녹이고 질소기체 충전하에서 상온에서 1 시간 저어주었다. 감압하에서 용매를 날리고 무수 THF 3 ㎖에 녹였다. 황산 13 ㎕와 증류수 5 ㎕에 쏟아 붓고 30 분간 저어주었다. 과량의 소듐 바이카보네이트(~52 ㎎)를 넣고 30 분간 저어주었다. 셀라이트와 실리카 젤 베드를 통해 여과시키고 감압하에서 용매를 날려보내어 무색의 액체인N-[1,4-디클로로-2(R)-히드록시-3(S)-부틸]프탈이미드 77.8 ㎎을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ8.02~7.72(m, 4H), 4.68~4.60(m, 1H), 4.56~4.47(m, 1H), 4.25(dd,J= 10.81Hz, 11.55Hz, 1H), 4.10(dd,J= 4.13Hz, 11.64Hz, 1H), 3.67(dd,J= 3.93Hz, 11.65Hz, 1H), 3.58(dd,J= 5.81Hz, 11.64Hz, 1H), 3.06(d,J= 5.21Hz, 1H)
13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ168.27, 134.65, 134.41, 131.42, 123.89, 123.69, 70.51, 55.25, 47.33, 41.80
실시예 22.
2(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,4-디클로로-3(R)-히드록시부탄의 제조
N-[1,4-디클로로-2(S)-히드록시-3(S)-부틸]프탈이미드 48.6 ㎎(0.17 mmol)을 이소프판올(1 ㎖)에 녹이고 0℃ 질소 기류하에서 80 % 히드라진 단수화물 11.3 ㎕(0.19 mmol)를 넣고 16 시간 저어주었다. 감압하에서 용매를 날려보내어 고체를 얻었다. 고체를 메탄올(1 ㎖)에 녹이고 35 % HCl 용액(21.0 ㎕, 0.24 mmol)을 넣고 상온에서 16 시간 저어주었다. 감압하에서 용매를 날려보내고 찌꺼기를 THF(0.5 ㎖)와 증류수(0.5 ㎖)에 녹이고 0℃에서 (Boc)2O 46.5 ㎎(0.213 mmol)과 트리에틸아민 49.5 ㎕(0.355 mmol)를 넣고 16 시간 저어주었다. 반응액을 증류수 1 ㎖로 묽히고 에틸 아세테이트(2 ㎖*3)으로 추출하였다. 유기층을 소금물 1㎖로 씻어주고, 무수 황산마그네슘으로 말리고 여과한 후 감압하에서 용매를 날려보냈다. 에틸 아세테이드:n-헥산=1:4 용리액으로 실리카 젤 관크로마토그래피로 분리하여 흰색의 고체인 2(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,4-디클로로-3(R)-히드록시부탄 32.7 ㎎을 얻었다
수율 : 75 %
녹는점 : 142~145 ℃
[α]D23 = + 29.8。(MeOH, c = 1.00)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ4.78(bd, 1H), 3.96~3.82(m, 1H), 3.82~3.63(m, 1H), 3.60(m, 2H), 3.44(dd,J= 7.14Hz, 11.27Hz, 1H), 2.56(bs, 1H), 1.26(s, 9H)
13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ155.3, 80.5, 71.2, 53.0, 48.0, 45.8, 28.3
IR(KBr pellet) 3450, 3357, 2982, 1682, 1519, 1344, 1168, 1010, 957㎝-1
HRMS(Cl)m/zcalcd 258.0664 for [M+H]+ C9H18O3C12found 258.0669
실시예 23.
2(R)-t-부틸디메틸실일옥시-3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,4-디클로로부탄의 제조
2(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,4-디클로로-3(R)-히드록시부탄 100 ㎎(0.389 mmol)을 무수 DMF 2.5 ㎖에 녹이고 질소 기류에서 이미다졸 79.4 ㎎(1.67 mmol), DMAP 4.8 ㎎(0.039 mmol) 및 TBSCl 176 ㎎(1.167 mmol)을 넣고 50℃에서 12 시간 저어주었다. 반응액을 에틸 아세테이트 30 ㎖로 묽히고, 0.1 N 구연산 용액 5 ㎖, 소듐 바이카보네이트 포화 용액 5 ㎖, 증류수 5 ㎖ 및 소금물 5 ㎖로 차례로 씻어 주었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 말리고, 여과한 후 감압하에서 용매를 날려 보냈다. 에틸 아세테이드:n-헥산=1:10 용리액으로 실리카 젤 관크로마토그래피로 분리하여 무색의 고체인 2(R)-t-부틸디메틸실일옥시-3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,4-디클로로부탄 144.6 ㎎을 얻었다
수율 : 99 %
Rf= 0.52(EtOAc:n-hexane=1:10)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ4.84~4.81(bd, 1H), 4.12~4.04(m, 1H), 4.03~3.93(m, 1H), 3.87(dd,J= 4.7Hz, 1H 11.16), 3.68(dd,J= 3.46Hz, 11.15Hz, 1H) 3.60(d, 2H), 1.45(s, 9H), 0.90(s, 9H), 0.14(s, 3H), 0.13(s, 3H)
실시예 24.
2(R)-t-부틸디메틸실일옥시-2(S)-[1(R)-t-부틸디메틸실일옥시-2-클로로에틸]아지리딘의 제조
2(R)-t-부틸디메틸실일옥시-3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,4-디클로로부탄 36.0 ㎎(0.107 mmol)을 THF 10 ㎖에 녹이고 0℃, 질소 기류에서 소듐하이드라이드를 천천히 넣고 5시간 저어주었다. 반응액에 포화 암모늄 수용액 40 ㎖와 얼음 20 g을 넣어 반응을 중지시키고, 에틸 아세테이트(60 ㎖*4)로 추출하였다. 유기층을 소금물 50 ㎖로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 말리고 여과한 후 감압하에서 용매를 날려보냈다. 에틸 아세테이드:n-헥산=1:10 용리액으로 실리카 젤 관크로마토그래피로 분리하여 무색의 액체인 2(R)-t-부틸디메틸실일옥시-2(S)-[1(R)-t-부틸디메틸실일옥시-2-클로로에틸]아지리딘 339.5 ㎎을 얻었다
수율 : 99 %
Rf= 0.60(EtOAc:n-hexane=1:10)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ3.69(dd, J = 3.92Hz, 11.10Hz, 1H), 3.68(dd,J= 6.08Hz, 11.09Hz, 1H), 3.53(ddd,J= 3.95Hz, 6.20Hz, 6.15Hz, 1H), 2.51(m,J= 3.62Hz, 6.21Hz, 6.24Hz, 1H), 2.33(d,J= 6.13Hz, 1H), 2.07(d,J= 3.59Hz. 1H), 1.44(s, 9H), 0.89(s, 9H), 0.09(s, 3H), 0.06(s, 3H)
13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ161.92, 8.37, 73.38, 47.84, 39.34, 30.10, 27.85, 25.68, 18.12, -4.51, -4.84.
실시예 25.
2(R)-t-부틸디메틸실일옥시-3(R)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐부탄의 제조
2(R)-t-부틸디메틸실일옥시-2(S)-[1(R)-t-부틸디메틸실일옥시-2-클로로에틸]아지리딘 36.0 ㎎(0.107 mmol)을 톨루엔에 녹이고 질소 기류에서 코퍼 브로마이드 디메틸 설파이드 복합체 11.0 ㎎(0.054 mmol)를 넣어 주었다. 반응 온도를 -78 ℃까지 낮추고 페닐마그네슘클로라이드 0.54 ㎖(1.072 mmol, 2 M 용액 in THF)를 넣고 -20℃에서 밤새 저어주었다. 반응액에 포화 암모늄클로라이드 4 ㎖를 넣고, 에틸아세테이트(5 ㎖*3)로 추출하였다. 유기층을 소금물 50 ㎖로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 말렸다. 고체를 거른 후 감압하에서 용매를 날려보냈다. 에틸 아세테이드:n-헥산=3:10 용리액으로 실리카 젤 관크로마토그래피로 분리하여 무색의 액체인 2(R)-t-부틸디메틸실일옥시-3(R)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐부탄 33.5 ㎎을 얻었다
수율 : 75 %
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.31~7.19(m, H), 4.46(d,J= 7.44, 1H), 4.16~4.01(m, 2H), 3.52~3.41(m, 2H), 2.96(dd,J= 4.32Hz, 14.19Hz, 1H), 2.66(dd,J= 10.61Hz, 13.55Hz, 1H), 1.33(s, 9H), 0.94(s, 9H), 0.13(s, 3H), 0.12(s, 3H)
13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ155.06, 138.16, 129.22, 128.39, 126.34, 79.32, 74.15,53.83, 45.53, 34.23, 28.26, 25.84, 18.14, -4.31, -4.76
실시예 26.
3(R)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,2(R)-에폭시-4-페닐부탄의 제조
2(R)-t-부틸디메틸실일옥시-3(R)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐부탄 30 ㎎(0.073 mmol)을 THF 0.5 ㎖에 녹이고 0℃에서 TBAF 0.11 ㎖(0.109 mmol, 1.0 M 용액 in THF)를 넣고 상온에서 40 분 저어주었다. 반응액에 포화 암모늄클로라이드 0.5 ㎖를 넣고 증류수 2 ㎖로 묽힌다음 에틸 아세테이트(3 ㎖*3)로 추출하였다. 유기층을 소금물 3 ㎖로 씻어 주고 무수 황산마그네슘으로 말렸다. 고체를 거르고 감압하에서 용매를 날려보냈다. 잔류액을 메탄올 0.5 ㎖에 녹이고 O ℃에서 KOH로 처리하였다. 상온에서 2 시간 저어준 후 감압하에서 용매를 날려보냈다. 잔류액을 증류수 2 ㎖로 묽히고 에틸 아세테이트(3 ㎖*3)로 추출하였다. 유기층을 소금물 3 ㎖로 씻고 무수 황산마그네슘으로 말렸다. 고체를 거러고 감압하에서 용매를 날려보냈다. 에틸 아세테이드:n-헥산=1:10 용리액으로 실리카 젤 관크로마토그래피로 분리하여 흰색의 고체인 3(R)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,2(R)-에폭시-4-페닐부탄 14.4 ㎎을 얻었다
수율 : 75 %
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.35~7.22(m, 5H), 4.46(bs, 1H), 3.70(bs, 1H),
2.98(dd,J= 5.16, 14.00, 1H), 2.90(m, 1H),
2.89~2.79(m, 1H), 2.78~2.73(m, 1H), 1.38(s,
9H)
13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ155.20, 136.66, 129.44, 128.54, 126.67,
79.64, 53.18, 52.58, 46.91, 37.58, 28.25
신규 합성된N-t-부틸옥시카르보닐-2(R)-[1(S)-t-부틸디메틸실일옥시-2-클로로에틸]아지리딘은 HIV 프로테아제 억제 화합물들 중 암프리나비어 및 넬피나비어의 합성을 위한 중요중간체로 사용될수 있다. 즉 아지리딘고리를 고리열림반응으로 페닐기를 도입함으로서 암프리나비어 합성을위한 핵심중간체인 3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄을 제조할 수 있다. 또한, 페닐기 대신에 페닐티오기를 도입함으로서 3(S)-(t-부틸옥시카르보닐)아미노-1,2(S)-에폭시-4-페닐티오부탄을 제조할 수 있다. 이 화합물은 넬피나비어의 합성을 위한 핵심중간체이다. 또한 위 화합물의 이성질체인N-t-부틸옥시카르보닐-2(S)-[1(R)-t-부틸디메틸실일옥시-2-클로로에틸]아지리딘은 입체적으로 반대의 배열을 가지는 히드록시에틸아민 골격을 보유한 HIV 프로테아제 억제 화합물의 합성이 가능하다.
Claims (6)
1. 하기 일반식(I')의 에틸 아리지딘 유도체 :
(I')
상기식에서, R3는 H, 알킬, 아릴, 알알킬 및 아미노 보호기 중에서 선택되고, 아미노 보호기는 탄소 수 5-7개의 단 고리 헤테로 고리 또는 7-11개의 두 고리 헤테로 고리로 구성되며, R4는 같거나 다른 알킬 치환기를 갖는 실일기 및 알코올 보호기에서 선택되고, 알코올 보호기는 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 메톡시메틸, 테트라히드로퓨란, 메틸에톡시메틸, 또는 에톡시비닐에틸이고, Z는 F, Cl, Br, I, 또는 n = 0,1,2이고 R5가 알킬 또는 아릴인 -OSOnR5이다.
1.(a) 1,4-디할로부탄디올 설페이트와 프탈이미드 칼륨염을 반응시켜N-[1,4-디할로-2-히드록시-3-부틸]프탈이미드를 제조하는 단계;
(b)N-[1,4-디할로-2-히드록시-3-부틸]프탈이미드의 프탈이미드 보호기를 제거하여 생성된 아민을 THF에서 산무수물과 트리에틸아민과의 반응으로 2-(t-알킬옥시카르보닐)아미노-1,4-디할로-3-히드록시부탄을 제조하는 단계;
(c) 2-(t-알킬옥시카르보닐)아미노-1,4-디할로-3-히드록시부탄을 염화실란 또는 염화카르보닐과의 반응으로 2-실일(또는 카르보닐)옥시-3-(알킬옥시카르보닐)아미노-1,4-디할로부탄을 제조하는 단계;
(d) 2-t-실일(또는 카르보닐)옥시-3-(t-알킬옥시카르보닐)아미노-1,4-디할로부탄을 환원시켜N-t-알킬옥시카르보닐-2-[1-t-실일(카르보닐)옥시-2-할로에틸]아지리딘을 제조하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I')의 에틸 아리지딘 유도체의 제조방법.
(I')
상기식에서, R3는 H, 알킬, 아릴, 알알킬 및 아미노 보호기 중에서 선택되고, 아미노 보호기는 탄소 수 5-7개의 단 고리 헤테로 고리 또는 7-11개의 두 고리 헤테로 고리로 구성되며, R4는 같거나 다른 알킬 치환기를 갖는 실일기 및 알코올 보호기에서 선택되고, 알코올 보호기는 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 메톡시메틸, 테트라히드로퓨란, 메틸에톡시메틸, 또는 에톡시비닐에틸이고, Z는 F, Cl, Br, I, 또는 n = 0,1,2이고 R5가 알킬 또는 아릴인 -OSOnR5이다.
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0446153A (ja) * | 1990-06-08 | 1992-02-17 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | キラルなアジリジン化合物の製造法 |
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|---|---|---|---|---|
| JPH0446153A (ja) * | 1990-06-08 | 1992-02-17 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | キラルなアジリジン化合物の製造法 |
| EP0657446A1 (en) * | 1993-12-06 | 1995-06-14 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing optically active erythro-3-amino-1,2-epoxy compound |
| JPH07215955A (ja) * | 1993-12-06 | 1995-08-15 | Nippon Kayaku Co Ltd | 光学活性エリスロ−３−アミノ−１，２−エポキシ体の製造法 |
| WO1996017821A1 (en) * | 1994-12-06 | 1996-06-13 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd./Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée | Process for the preparation of enantiomerically pure (s,s) aminoepoxides, key intermediates for hiv protease inhibitors, via their chlorohydrines |
| EP0719769A2 (en) * | 1994-12-13 | 1996-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing aminoepoxydes from amino acid esters via amino-halomethyl-ketones |
| JPH08176103A (ja) * | 1994-12-26 | 1996-07-09 | Sumitomo Chem Co Ltd | アジリジンケトンの製造方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20030028956A (ko) * | 2001-10-04 | 2003-04-11 | 주식회사 프로메디텍 | 새로운 키랄 과질소 거대고리 화합물 및 그 제조방법 |
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