KR100418327B1 - 신규의 아지리딘 유도체 및 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 일반식(Ia) 또는 (Ib)로 표시되는 신규의 아지리딘 유도체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
(Ia) (Ib)
상기식에서, R2및 R3는 같거나 다르고 각각 수소, 저급 알킬 또는 사이클로알킬이며; R4는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 아미노 보호기 중에서 선택되고, 아미노 보호기는 예를 들어, R5가 알킬, 아릴, 또는 아르알킬인 R5CO, R5SO2, (Ph)3C, FMOC(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐), 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 또는 아르알킬옥시카르보닐이다.
Description
본 발명은 아지리딘 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 특히 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 억제 화합물을 비롯한 올리고펩타이드 유사화합물들의 합성을 위한 중요 중간체로 유용한 아지리딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
HIV는 RNA 형태로 유전정보를 가지는 레트로바이러스이다. 이들 바이러스의 치료제로는 역전사 효소 억제제와 HIV 프로테아제 억제제 등이 있으나 대부분 세포의 감염만 막아줄 뿐 이미 감염된 세포 내에서의 바이러스 복제는 막지 못하기 때문에 질병의 치료개념보다는 생명을 다소 연장시키는 억제제로서의 개념이 강하다고 볼 수 있다. 또한 이들 화합물들에 대한 내성이 생긴 바이러스의 급속한 출현으로 새로운 구조의 치료약물의 개발이 시급한 실정이다.
지금까지 개발된 HIV 프로테아제 억제 화합물들은 로슈사의 사퀴나비어[유럽특허 432695 A(1991년)], 글락소-웰컴사의 암프레나비어[미국특허 941982 (1992년)], 머크사의 인디나비어[미국특허 789508(1991)], 애보트사의 리트로나비어[미국특허 998114(1992년)], 아그론사의 넬피나비어[미국특허 5,484,926(1996년)]가 있다. 이들 화합물은 HIV 감염으로 발생되는 후천성 면역결핍증(AIDS)의 치료 또는 예방을 위하여 주로 사용되어진다.
이러한 HIV 프로테아제 억제 화합물들은 히드록시에틸아민계라고 하는 계통의 저해제에 속하는 것들이다. 이들 중 넬피나비어를 제외한 사퀴나비어, 팔리나비어, 암프레나비어들은 히드록시에틸아민의 골격에서 2번 탄소위치에 벤질기를 가지고 있는 것이 특징이다.
지금까지의 HIV 프로테아제 억제 화합물의 합성을 위한 중간체로는 (2R)-[1'(S)-아지도-2-페닐에틸]옥시란(J. Med. Chem. 1993,36, 292-294)과 3(S)-아미노-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄 등이 알려져 있다. 그러나, 이들 중간체는 페닐알라닌을 출발물질로 하기 때문에 히드록시에틸아민(HEtOAc)의 골격에 항상 벤질기를 가지게 된다. 반면에 넬피나비어는 히드록시에틸아민 골격에서 벤질기 대신에 페닐티오메틸기를 가지기 때문에 3(S)-아미노-1,2(S)-에폭시-4-페닐티오부탄과 같은 다른 골격의 중간체가 필요하다.
따라서, 기존의 또는 새로운 HIV 프로테아제 억제 화합물의 개발을 위해서는 벤질기 뿐만 아니라 페닐티오메틸 및 다른 치환기를 도입할 수 있는 새로운 중간체가 필요하다.
따라서, 본 발명의 목적은 다양한 치환기를 도입할 수 있는 아지리딘 유도체를 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 목적은 HIV 프로테아제의 합성을 위한 중요 중간체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 일반식 (Ia) 또는 (Ib)로 표시되는 아지리딘 유도체 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 신규의 아지리딘 유도체는 아스코르빈산으로부터 아미노기와 히드록시기가 보호된 아지리딘의 유도체를 합성한다. 이들 아지리딘 유도체는 HIV 프로테아제 억제 화합물들의 제조를 위한 핵심 중간체로서 유용하게 사용될 수 있다.
(Ia) (Ib)
상기식에서, R2및 R3는 같거나 다르고 각각 수소, 저급 알킬 또는 사이클로알킬이며; R4는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 아미노 보호기 중에서 선택되고, 아미노 보호기는 예를 들어, R5가 알킬, 아릴, 또는 아르알킬인 R5CO, R5SO2, 바람직하게는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, CH3-Ph-SO2-; (Ph)3C, FMOC(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐), 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 또는 아르알킬옥시카르보닐이다.
상기 일반식 (Ia) 또는 (Ib)의 아지리딘 유도체의 합성 방법은 다음과 같다.
(a) R2및 R3는 같거나 다르고 각각 수소 또는 저급 알킬기인, 하기 일반식(1a) 또는 (1b)의 에폭시 화합물을 NaN3와 반응시켜 R2및 R3가 상기한 바와 같은 하기 일반식 (2a) 또는 (2b)의 1-아지도-2-히드록시-3,4-이소프로필리덴부탄 -2,3,4-트리올 유도체를 얻는다.
(b) R2및 R3가 상기한 바와 같은 하기 일반식 (2a) 또는 (2b)의 화합물을 다시 아민 고리로 만들고 아미노 보호기로 보호화하여 R2, R3및 R4가 상기한 바와 같은 하기 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 아지리딘 유도체를 제조한다.
상기의 제조방법의 일례를 하기에 화학반응식(Ia)로 나타내었다.
[화학반응식 1a]
상기의 제조방법의 다른 예를 하기에 화학반응식(Ib)로 나타내었다.
[화학반응식 1b]
상기 일반식 (1a) 또는 (1b)의 에폭시 화합물은 아스코르빈산 등을 출발물질로 하여 공지의 방법에 의해 제조될 수 있으며, 제조방법은 J. Org. Chem. 1990, Vol 55, 4400-4403; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1995 1783-1785; Tetrahedron Letters 1990, Vol31, No7. 1003-1006; J. Org. Chem. 1988, Vol 53, 2598-2602 등에 기재되어 있다.
예를 들어, 일반식 (1a)의 에폭시 화합물은 L-아스코르빈산을 출발물질로 하여 제조될 수 있고, (1b)의 에폭시 화합물은 D-아스코르빈산을 출발물질로 하여 제조될 수 있다.
단계(a)에 사용되는 용매로는 메탄올 또는 에탄올/NH4Cl, 메틸 포르메이트 등이 있다. 또, 단계 (b)에는 아세토니트릴, 톨루엔, THF, DMF 등의 용매가 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 일반식(I)의 아지리딘 유도체를 이용하여 HIV 프로테아제의 합성을 위한 중요 중간체인 하기 식(II)의 아지리딘 유도체를 제조하는 제조방법을 제공한다.
(I) (II)
상기 식에서, R1은 페닐; 할로겐 원자, 알킬 , 알콕시, R이 알킬을 나타내는 ROCOCH2O-, 또는 벤질옥시 치환기를 갖는 페닐; 페닐티오, 알킬티오; 질소, 산소 황 원자의 하나 이상을 포함하는 헤테로 아릴; 사이클로알킬; 알킬 치환기를 갖는 사이클로알킬; 탄소수 4 이하의 알킬 또는 알케닐; 페닐 또는 OC4H6N-(CH2)2-Ph-치환기를 갖는 알케닐; 질소 및/또는 산소를 포함하는 헤테로 고리; 알킬 치환기를 갖는 질소 및/또는 산소를 포함하는 헤테로 고리이다.
R2, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 일반식(II)의 화합물은 다음의 합성 방법에 의해 상기 일반식(I)의 아지리딘 유도체로부터 제조된다.
(a) 상기 일반식(I)의 화합물에 R1치환기를 부가하는 반응으로 R1, R2, R3및 R4가 상기한 바와 같은 하기 식(6)의 화합물을 제조한다.
(b) R1, R2, R3및 R4가 상기한 바와 같은 하기 식(6)의 화합물을 히드록실 보호기를 제거하여 R1, R2, R3및 R4가 상기한 바와 같은 하기 식(7)의 화합물을 얻는다.
(c) R1, R2, R3및 R4가 상기한 바와 같은 하기 식(7)의 화합물을 에폭시화 반응시켜 R1, R2, R3및 R4가 상기한 바와 같은 하기 식(II)의 아지리딘 유도체를 얻는다.
일반식(I)의 화합물로부터 출발하는 일반식 (II)의 화합물의 제조방법의 일례를 하기에 화학반응식(II)로 나타내었다.
[화학반응식 II]
상기 일반식 (I)은 상기 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물이며, 일반식(I)의화합물로부터 일반식(II)의 화합물을 제조하는 상기 제조공정 조건을 조절하여 다양한 이성질체를 제조할 수 있다.
예를 들어, 식(II)의 화합물 중 R1이 페닐기인 경우 암프레나비어를 합성하는 원료가 된다. 또한, 식 (7)의 화합물에서 R1이 페닐기인 식(II)의 화합물을 제조하는 (c)단계에서 입체화학을 선택적으로 조절하면 브리스톨 마이어즈 스큅(BMS)사의 PI 중간체로 사용되는 입체 이성질체를 제조할 수도 있다.
또, R1이 페닐티오기인 경우 넬피나비어의 합성원료가 된다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다.
I. 일반식 (I)의 아지리딘 유도체의 제조
실시예 1.(2R,3S)1-아지도-2-히드록시-3,4-이소프로필리덴부탄-2,3,4-트리올 (2a)
(2R,3S)-3,4-에폭시-1,2-O-이소프로필리덴부탄-1,2-디올(32.9g)을 에탄올 410㎖와 물 40㎖의 혼합용액에 녹여 메틸 포르매이트 85.4㎖을 넣고, 물 40㎖, NaN336.9g을 넣고 50~60℃에서 6시간동안 교반하였다. 반응종결 확인 후 에탄올을 감압증류하고 물 300㎖로 희석 후 염화메틸렌 300㎖로 3번 추출하여 무수망초 처리 후 감압증류하여 약간의 노란색을 띤 액체 화합물 (2R,3S)1-아지도-2-히드록시-3,4-이소프로필리덴부탄-2,3,4-트리올을 얻었다( 40.6g, 수율 95%).
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ1.35 (s, 3H), 1.42(s, 3H), 2.83(d, 1H), 3.40(dd,1H), 3.53(dd,1H), 3.71∼3.78(m, 1H), 3.93∼4.10(m, 1H)
실시예 2. (2R,3S)1,2-O-이소프로필리덴-3,4-(t-부톡시카르보닐)이미노-부탄 -1,2-디올(Ia)
(2R,3S)1-아지도-2-히드록시-3,4-이소프로필리덴부탄-2,3,4-트리올(40.6g)을 아세토니트릴 800㎖에 녹이고, PPh356.9g(1당량)을 부가하였다. 상온에서 1시간 교반후 온도를 올려 12시간 환류 교반하였다. 상온으로 냉각 후 용매를 감압증류하고 1,4-디옥산 200㎖, 물 200㎖를 넣고 NaHCO336.4g(2당량)을 가하고, (Boc)2O 50.4㎖(1당량)을 적가하였다. 상온에서 1시간 교반후 용매를 감압증류하고 디에틸에테르 250㎖로 희석후 물 250㎖로 세척하고 분리한 에테르층에 무수망초 처리 후 감압증류 하여 백색의 액체화합물 (2R,3S)-1,2-O-이소프로필리덴-3,4-(t-부톡시카르보닐)이미노-부탄-1,2-디올을 얻었다(50g, 수율 95%).
[α]D 25= -72.19(Cl, CHCl3)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ1.35 (s, 3H), 1.44(s, 3H), 1.46(s, 9H), 2.13(d, 1H), 2.28 (d,1H), 2.51∼2.56(m, 1H), 3.84∼3.87(m, 1H), 4.03∼4.07(m,2H)
실시예 3.(2S,3S)1-아지도-2-히드록시-3,4-이소프로필리덴부탄-2,3,4-트리올 (2b)
(2S,3S)-3,4-에폭시-1,2-O-이소프로필리덴부탄-1,2-디올(32.9g)을 에탄올410㎖와 물 40㎖의 혼합용액에 녹여 메틸 포르매이트 85.4㎖을 넣고, 물 40㎖, NaN336.9g을 넣고 50~60℃에서 6시간동안 교반하였다. 반응종결 확인 후 에탄올을 감압증류하고 물 300㎖로 희석 후 염화메틸렌 300㎖로 3번 추출하여 무수망초 처리 후 감압증류하여 약간의 노란색을 띤 액체 화합물 (2S,3S)1-아지도-2-히드록시-3,4-이소프로필리덴부탄-2,3,4-트리올을 얻었다( 40.7g, 수율 95%).
실시예 4. (2S,3S)1,2-O-이소프로필리덴-3,4-(t-부톡시카르보닐)이미노-부탄 -1,2-디올(Ib)
(2S,3S)1-아지도-2-히드록시-3,4-이소프로필리덴부탄-2,3,4-트리올(40.6g)을 아세토니트릴 800㎖에 녹이고, PPh356.9g(1당량)을 부가하였다. 상온에서 1시간 교반후 온도를 올려 12시간 환류 교반하였다. 상온으로 냉각 후 용매를 감압증류하고 1,4-디옥산 200㎖, 물 200㎖를 넣고 NaHCO336.4g(2당량)을 가하고, (Boc)2O 50.4㎖(1당량)을 적가하였다. 상온에서 1시간 교반후 용매를 감압증류하고 디에틸에테르 250㎖로 희석후 물 250㎖로 세척하고 분리한 에테르층에 무수망초 처리 후 감압증류 하여 백색의 액체화합물 (2S,3S)-1,2-O-이소프로필리덴-3,4-(t-부톡시카르보닐)이미노-부탄-1,2-디올을 얻었다(50.1g, 수율 95%).
[α]D 25= -45.14(Cl, CHCl3)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ1.35 (s, 3H), 1.45(s, 9H), 1.46(s, 3H), 2.14(d, 1H), 2.35(d, 1H), 2.47 - 2.52(m, 1H), 3.74 - 3.80(m, 1H), 3.98 -4.03(m, 1H), 4.16 - 4.21(m, 1H)
II. 일반식(II)의 아지리딘 유도체의 합성
실시예 5. (2R,3S)-1,2-O-이소프로필리덴-3-(t-부톡시카르보닐)-아미노-4-페닐부탄 (6)
(2R,3S)-1,2-O-이소프로필리덴-3,4-(t-부톡시카르보닐)이미노-부탄-1,2-디올 (50g)과 톨루엔(308㎖)을 N2하에서 -10℃로 냉각하고 CuBr.Sme2(2.1g)를 첨가하고 PhMgCl (THF에서 2M)154㎖를 -10℃이하에서 적가하였다. -10℃이하에서 1시간 교반 후 반응액을 NH4Cl용액 308㎖( NH4Cl(33g)함유)에 붓고, 톨루엔(300ml)로 추출하여 감압증류하여 백색의 고체화합물 (2R,3S)-1,2-O-이소프로필리덴-3-(t-부톡시카르보닐)-아미노-4-페닐부탄을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ1.33 (s, 3H), 1.40(s, 9H), 1.47(s, 3H), 2.79∼2.96(m, 2H), 3.65(dt, 1H), 3.82∼3.93(m, 2H), 4.09(dt, 1H), 4.82(d, 1H), 7.19∼7.33(m,1H)
실시예 6. (2R,3S)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노-4-페닐-부탄-1,2-디올(7)
(2R,3S)-1,2-O-이소프로필리덴-3-(t-부톡시카르보닐)-아미노-4-페닐부탄
(20g) 메탄올 180㎖, 물 20㎖를 넣고 p-TsOH 0.6g(0.05당량)을 가한 후 50℃에서 6시간 교반하였다. K2CO30.9g(0.1당량)을 가하여 중화시킨 후 감압증류하였다.
물200㎖로 희석한 후 EtOAc 200㎖로 두번 추출하여 무수망초 처리 후 감압증류하여 (2R,3S)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노-4-페닐-부탄-1,2-디올을 얻었다.
실시예 7. (2S,3S)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄(II)
(2R,3S)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노-4-페닐-부탄-1,2-디올(21.8g)을 EtOAc 150㎖에 녹인 후 10℃이하로 냉각하여 피리딘 6.9㎖(1.1당량), 벤조일 클로라이드 9㎖(1당량)을 가하여 5-10℃에서 2시간 교반 후 Ms-Cl 7.2㎖(1.2당량)를 가하고 15℃이하에서 트리에틸아민 21.6㎖(2당량)을 적가한 후 2시간 교반하였다. 1N HCl 150㎖, 5% aq.NaHCO3150㎖, 물 150㎖로 세척한 후 감압증류하였다. 1.4-디옥산 150ml를 넣고 2M KOH 85ml을 가한 후 상온에서 2시간 교반하였다. 물150㎖를 넣고 톨루엔 150㎖로 추출하여 톨루엔층을 물 150㎖로 세척한 후 감압증류하고 IPA/H2O에서 재결정하여 백색의 결정성 화합물 (2S,3S)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄을 얻었다. mp 125.6℃.
[α]D 23= 8.18(Cl, MeOH).
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ1.39 (s, 9H), 2.75 3.05(m, 5H), 3.71(broad s, 1H), 4.50(broad s , 1H), 7.2 7.38 (m,5H)
이 화합물은 글락소-웰컴사의 암프레나비어 중간체이다.
실시예 8. (2R,3S)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄(II)
(2R,3S)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노-4-페닐-부탄-1,2-디올(44g), 피리딘( 400㎖),p-TsCl 60g(2당량)를 가하고 0℃에서 4시간 교반하였다. 25% NaOH로 pH=10으로 조정후 0℃에서 3시간 교반하였다. 염화메틸렌(400㎖)을 가하고 1N HCl400ml, 5% aq.NaHCO3400㎖, 물 400㎖로 세척한 후 감압증류하였다. 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 백색의 결정성 화합물 (2R,3S)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ1.37 (s, 9H), 2.55 3.02(m, 5H), 4.10(s, 1H), 4.40( s , 1H), 7.16 7.35 (m,5H)
이 화합물은 브리스톨 마이어즈 스큅(BMS)사의 PI 중간체이다.
실시예 9. (1R)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-[(4R)-2,2-디메틸-1.3-디옥솔란-4-일]-2-페닐티오에탄(6)
THF 200㎖ 중의 NaH 5.2g(1.6당량)에 PhSH 13.3㎖(1.6당량)를 0℃ N2하에서 적가하였다. H2발생이 멈춘후 상온에서 30분간 교반하고, (2R,3S)-1,2-O-이소프로피리덴-3,4-(벤질옥시카르보닐)이미노-부탄-1,2-디올(22.5g)을 THF 100㎖에 녹인 용액을 상온에서 천천히 적가하였다. 상온에서 5시간 교반 후 물 200㎖를 가하고 THF를 제거한후 에테르 200㎖로 추출하고 무수망초 처리 후, 감압농축하여 정제되지 않은(crude) (1R)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-[(4R)-2,2-디메틸-1.3-디옥솔란-4-일]-2-페닐티오에탄을 얻었다.
실시예 10. (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-페닐티오-1,2-부탄디올(7)
정제되지 않은 (1R)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-[(4R)-2,2-디메틸-1.3-디옥솔란-4-일]-2-페닐티오에탄을 메탄올 200㎖에 녹이고 1N HCl 100㎖를 가한 후 45℃에서 2시간 교반하고 감압농축한후 에틸아세테이트 200㎖로 추출하고 무수망초 처리후 감압농축하여 정제되지 않은 (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-페닐티오-1,2-부탄디올을 얻었다.
실시예 11. (2S,3R)-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-페닐티오-1-부텐옥사이드 (II)
정제되지 않은 (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-페닐티오-1,2-부탄디올 (13.3g)을 EtOAc 110㎖에 녹이고, 피리딘 4㎖(1.3당량), 벤조일 클로라이드 5.3㎖(1.2당량)을 가한 후, 5-10℃에서 5시간 교반하였다. Ms-Cl 3.6㎖(1.2당량)를 가한 다음, 트리에틸아민 12.8㎖(2.4당량)를 15℃이하에서 적가한 후 30분 교반하였다. 메탄올 1.5㎖(1당량)를 가한 후 상온에서 1시간 교반하였다. 1N HCl 90㎖, 5% NaHCO390㎖, H2O 50㎖로 세척 후 감압증류하였다. 농축액에 1.4-디옥산 180㎖를 가하고 85% KOH 5.56g(2.2당량)을 H2O 42㎖에 녹인 용액을 가한 후, 상온에서 2시간 교반하였다. 물 280ml로 희석 후, 톨루엔 280㎖로 추출하고, 톨루엔 층을 H2O 170ml, 5% NaHCO3170㎖, 식염수 170㎖로 세척 후 무수망초로 처리하여 여과하고 감압농축하였다. 헥산 : EtOAc = 2:1로 칼럼 크로마토그래피를 하여 백색의 결정화합물 (2S,3R)-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-페닐티오-1-부텐옥사이드를 얻었다. mp 61.7℃. [α]D 25= 25.4(c1, CHCl3).
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ2.70 2.80 (m, 2H), 3.00(m, 1H), 3.22(d, 2H), 3.70(m , 1H), 5.08 (s,2H), 5.10(d,1H), 7.10 7.20(m,10H)
이 화합물은 아그론사의 넬피나비어 중간체이다.
신규 합성된 본 발명의 아지리딘 유도체는 HIV 프로테아제 억제 화합물들 중 암프레나비어 및 넬피나비어의 합성을 위한 중요중간체로 사용될수 있다. 페닐기를 도입함으로서 암프레나비어 합성을 위한 핵심중간체인 (2S,3S)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄을 제조할 수 있다. 또한, 페닐기 대신에 페닐티오기를 도입함으로서 (2S,3R)-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-페닐티오-1-부텐옥사이드를 제조할 수 있다. 이 화합물은 넬피나비어의 합성을 위한 핵심중간체이다. 또한 위 화합물의 이성질체인 (2R,3S)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄은 암프레나비어와 입체적으로 다른 배열을 가지는 HIV 프로테아제 억제 화합물의 합성이 가능하다.
Claims (8)
- 하기 일반식(Ia) 또는 (Ib)로 표시되는 신규의 아지리딘 유도체:(Ia) (Ib)상기식에서, R2및 R3는 같거나 다르고 각각 C1-C6저급 알킬이며; R4는 아미노 보호기이다.
- 제 1 항에 있어서, 아미노 보호기는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, CH3-Ph-SO2-, (Ph)3C, 및 FMOC(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 아지리딘 유도체.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R4는 t-부톡시카르보닐인 것을 특징으로 하는 아지리딘 유도체.
- (a) R2및 R3는 같거나 다르고 각각 C1-C6저급 알킬인, 하기 일반식(1a) 또는 (1b)의 에폭시 화합물을 NaN3와 반응시켜 R2및 R3가 상기한 바와 같은 하기 일반식 (2a) 또는 (2b)의 1-아지도-2-히드록시-3,4-이소프로필리덴부탄 -2,3,4-트리올 유도체를 얻고;(1a) (1b)(2a) (2b)(b) R2및 R3가 상기한 바와 같은 상기 일반식(2a) 또는 (2b)의 화합물을 다시 아민 고리로 만들고 아미노 보호기로 보호화하여 R2및 R3는 상기한 바와 같고 R4는 아미노 보호기인 하기 일반식(I)의 아지리딘 유도체를 제조하는 것을 특징으로 하는(Ia) (Ib)상기 일반식 (Ia) 또는 (Ib)의 아지리딘 유도체의 제조방법.
- 제 4 항에 있어서, 아미노 보호기는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, CH3-Ph-SO2-, (Ph)3C, 및 FMOC(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- (a) R2및 R3는 같거나 다르고 각각 각각 C1-C6저급 알킬이며; R4는 아미노 보호기인 하기 일반식(I)의 화합물에, R1은 페닐; 할로겐 원자, 알킬 , 알콕시, R이 알킬을 나타내는 ROCOCH2O-, 또는 벤질옥시 치환기를 갖는 페닐; 페닐티오, 알킬티오; 질소, 산소 황 원자의 하나 이상을 포함하는 헤테로 아릴; 사이클로알킬; 알킬 치환기를 갖는 사이클로알킬; 탄소수 4 이하의 알킬 또는 알케닐; 페닐 또는 OC4H6N-(CH2)2-Ph-치환기를 갖는 알케닐; 질소 및/또는 산소를 포함하는 헤테로 고리; 알킬 치환기를 갖는 질소 및/또는 산소를 포함하는 헤테로 고리로 구성된 그룹으로부터 선택된 R1치환기를 부가하는 반응으로 R1, R2, R3및 R4가 상기한 바와 같은 하기 일반식(6)의 화합물을 제조하고;(I) (6)(b) R1, R2, R3및 R4가 상기한 바와 같은 상기 일반식(6)의 화합물을 히드록실 보호기를 제거하여 R1, R2, R3및 R4가 상기한 바와 같은 하기 일반식(7)의 화합물을 얻은 다음;(7)(c) R1, R2, R3및 R4가 상기한 바와 같은 상기 일반식(7)의 화합물을 에폭시화 반응시켜 R1, R2, R3및 R4가 상기한 바와 같은 하기 일반식(II)의 아지리딘 유도체를 얻는 것을 특징으로 하는(II)상기 일반식(II)의 아지리딘 유도체의 제조방법.
- 제 6 항에 있어서, R1은 페닐 또는 페닐티오 그룹인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 6 항에 있어서, 상기 일반식(I)의 화합물은(a) R2및 R3는 같거나 다르고 각각 C1-C6저급 알킬인, 하기 일반식(1a) 또는 (1b)의 에폭시 화합물을 NaN3와 반응시켜 R2및 R3가 상기한 바와 같은 하기 일반식 (2a) 또는 (2b)의 1-아지도-2-히드록시-3,4-이소프로필리덴부탄 -2,3,4-트리올 유도체를 얻고;(1a) (1b)(2a) (2b)(b) R2및 R3가 상기한 바와 같은 상기 일반식(2a) 또는 (2b)의 화합물을 다시 아민 고리로 만들고 아미노 보호기로 보호화하는 단계에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
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