ES2912409T3 - Intermedios y procesos para la preparación de linagliptina y sus sales - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula (V): **(Ver fórmula)** en donde R y R1, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre H; alquilo C1-C6 lineal o ramificado; cicloalquilo C5-C6 opcionalmente sustituido con grupos alquilo C1-C4; alquenilo C3-C9; fenilo, naftilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, halógenos, - NO2, grupos -OR2 en donde R2 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, bencilo opcionalmente sustituido o R y R1 están unidos conjuntamente para formar un ciclo C5 o C6 opcionalmente sustituido.
Description
DESCRIPCIÓN
Intermedios y procesos para la preparación de linagliptina y sus sales
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a nuevos intermedios para la síntesis de linagliptina y sus sales y a un proceso para su preparación que comprende dichos intermedios.
ANTECEDENTES EN LA TÉCNICA
(R)-8-(3-aminopiperidin-1-il)-7-(but-2-in-1-il)-3-metiM-((4-metilquinazolin-2-il)metil)-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona, cuya denominación común internacional es linagliptina (Fórmula I)
es un inhibidor selectivo de la enzima DPP-4 (dipeptidil peptidasa 4) que inactiva las incretinas GLP-1 y GIP. Dichas incretinas aumentan la biosíntesis de la insulina y su secreción a partir de las células beta pancreáticas en presencia de niveles de glucosa en sangre normales y altos; además, GLP-1 también reduce la secreción de glucagón a partir de las células alfa pancreáticas, lo que conduce a una reducción de la producción de glucosa hepática. La linagliptina se une reversiblemente a DPP-4, conduciendo a un aumento sostenido y a una extensión de los niveles de incretina activa y, por tanto, aumentando la secreción de insulina dependiente de glucosa y disminuyendo la secreción de glucagón.
Boehringer Ingelheim desarrolló la linagliptina para el tratamiento de diabetes mellitus de tipo 2 y la comercializó con los nombres Tradjenta (en EUA) y Trajenta.
En la técnica se conocen varios métodos para la preparación de linagliptina.
El documento de Patente US 7.407.955 y J. Med. Chem. 2007, 50, 6450-6453 desvelan la síntesis de linagliptina y sus sales mediante una reacción de condensación de 8-bromo-7-(but-2-in-1-il)-3-metil-1-((4-metilquinazolin-2-il)metil)-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona (II) con (R)-piperidin-3-amina protegida con BOC (IIIa, PG = COOt-Bu), posterior retirada del grupo protector (PG) en presencia de ácido trifluoroacético y posterior salificación opcional con un ácido orgánico o inorgánico (Esquema 1; PG = COOt-Bu).
Linagliptina protegida Linagliptina I
Esquema 1 
Linagliptina HX
El compuesto (I) se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Por supuesto, este procedimiento no es adecuado para preparaciones comerciales.
El solicitante verificó experimentalmente el procedimiento de desprotección mencionado anteriormente (véase el Ejemplo de Ref. A). El proceso se caracteriza por rendimientos extremadamente bajos (<50 %) y pureza suficientemente buena (<99,5 %).
Merece la pena enfatizar que el peligro intrínseco del TFA, el bajo rendimiento del producto acabado obtenido a partir de dicho procedimiento y el alto coste de la aminopiperidina protegida con BOC, constituyen un límite para el uso de este proceso con fines industriales.
El documento de Patente US 8.865.729 desvela sales de linagliptina farmacológicamente aceptables y, en particular, se describen solvatos orgánicos, sales hidratadas y mezclas de solvatos e hidratos orgánicos.
El documento de Patente US 7.820.815 describe un proceso similar al que se muestra en el Esquema 1, pero usando el compuesto IIIb, en donde PG es un grupo ftalimida (Esquema 2).
La linagliptina protegida con el grupo ftalimido se desvela específicamente en el documento de Patente US 8.883.805: la reacción de desprotección se realiza por tratamiento con etanolamina en tolueno o en tetrahidrofurano/agua; se requieren tratamientos posteriores de separación de fases y cristalización para obtener un producto con alto rendimiento. En el documento no se indica la pureza.
El solicitante realizó experimentalmente la desprotección del intermedio de ftalimida de acuerdo con los procedimientos informados en el documento de Patente US 8.883.805 (véase el Ejemplo de Ref. B-Métodos 1 y 2). La linagliptina obtenida por el proceso mencionado anteriormente contiene ciertas cantidades de productos de degradación de ftalimida difíciles de retirar. Dichos productos secundarios causan una disminución del rendimiento global (aproximadamente 75-85 %) y de la pureza (aproximadamente 95,5-97,5 %) incluso tras el procedimiento de recristalización.
El documento de Patente US 9.353.114 desvela la preparación de linagliptina mediante un intermedio caracterizado por un grupo ftalimido sustituido. El compuesto (I) se obtiene con alta pureza tras la preparación de la sal de linagliptina con ácido dibenzoil-D-tartárico, cristalización y posterior liberación del compuesto (I).
El documento de Patente US 9.056.112 se refiere a la reacción entre el compuesto (II) y el compuesto sin proteger (IIIc, donde PG = H).
El documento de Patente WO 2016/207364 desvela la reacción de (IIIc) con el análogo clorado o yodado del compuesto (II).
Sin embargo, el uso de (IIIc) produce la formación del regioisómero (IV) de linagliptina, como producto secundario
que es difícil de retirar por cristalización simple de (I). Por tanto, es necesario transformar el compuesto (I) en su sal, en particular en el (D)-tartrato correspondiente, cristalizar dicha sal y, posteriormente, liberar el compuesto (I) en condiciones básicas. Este procedimiento de purificación, que implica la formación de una sal de linagliptina, es eficaz para obtener el compuesto (I) con alta pureza, pero también implica un empeoramiento en términos de costes e impacto ambiental causado por la eliminación de los residuos de reacción.
El documento de Patente CN 105 541 844 se refiere a un proceso para obtener un producto (I) de alta pureza por HPLC sin la formación de sal usando el compuesto (IIIc) sin proteger; sin embargo, las condiciones cromatográficas usadas no se indican y no se menciona el contenido de regioisómero (IV). El solicitante determinó experimentalmente que, usando el procedimiento descrito en el documento de Patente CN 105541 844, el contenido final de regioisómero (IV) es aproximadamente un 0,2 %, que habitualmente no es aceptable para un API.
El solicitante también realizó análisis de pureza del ingrediente activo actualmente en el mercado (Tradjenta®), destacando la presencia de productos secundarios de aleno en las impurezas.
Dichas impurezas se conocen y reconocen en el producto acabado en una cantidad de aproximadamente un 0,2 %. Por tanto, existe la necesidad de encontrar nuevos intermedios para la síntesis de linagliptina y sus sales y un proceso para su preparación con alto rendimiento y alta pureza química, sin la formación de una sal aislada de la misma. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Los presentes inventores han encontrado ahora nuevos intermedios para la síntesis de linagliptina y sus sales y un proceso para su preparación con alto rendimiento y alta pureza química, que implica el uso de derivados de (R)-3-amino-piperidina que tiene un grupo protector de bajo coste, que es estable durante la reacción con el compuesto (II) y que puede retirarse en condiciones suaves.
Un objeto de la presente invención se refiere a nuevos intermedios de fórmula (V) para la síntesis de linagliptina y sus sales:
en donde R y R1, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre H; alquilo C1-C6 lineal o ramificado;
cicloalquilo C5-C6 opcionalmente sustituido con grupos alquilo C1-C4; alquenilo C3-C9; fenilo, naftilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, halógenos, -NO2, grupos -OR2 en donde R2 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, bencilo opcionalmente sustituido o R y R1 están unidos conjuntamente para formar un ciclo C5 o C6 opcionalmente sustituido; preferentemente R y R1 se seleccionan entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, fenilo, bencilo, p-tolilo, p-metoxifenilo, m-metoxifenilo, p-nitrofenilo, p-clorofenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2-tiofenilo, 2-furanilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH=CH-Ph, R y R1 están unidos conjuntamente para formar un ciclohexano o un ciclohexano sustituido con 3-metilo o 4-metilo; más preferentemente R es hidrógeno y R1 es fenilo.
Otro objeto de la presente invención es un proceso para la preparación de linagliptina y sus sales, que comprende:
(a) la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (VI) para dar compuestos de fórmula (V)
en presencia de una base en un disolvente adecuado y opcionalmente en presencia de un agente de transferencia de fase, en donde
X es un halógeno, seleccionado preferentemente entre Cl, Br, I, más preferentemente Cl o Br,
R y R1, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre H; alquilo C1-C6 lineal o ramificado; cicloalquilo C5-C6 opcionalmente sustituido con grupos alquilo C1-C4; alquenilo C3-C9; fenilo, naftilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, halógenos, -NO2, grupos -OR2 en donde R2 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, bencilo opcionalmente sustituido o R y R1 están unidos conjuntamente para formar un ciclo C5 o C6 opcionalmente sustituido; preferentemente R y R1 se seleccionan entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, fenilo, bencilo, p-tolilo, p-metoxifenilo, m-metoxifenilo, p-nitrofenilo, pclorofenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2-tiofenilo, 2-furanilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH=CH-Ph, R y R1 están unidos conjuntamente para formar un ciclohexano o un ciclohexano sustituido con 3-metilo o 4-metilo; más preferentemente R es hidrógeno y R1 es fenilo;
(b) la desprotección de intermedios de fórmula (V), opcionalmente aislados, para dar linagliptina y la formación posterior opcional de una sal de la misma.
En la etapa (a), las bases se seleccionan entre hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos y fosfatos de metales alcalinos y alcalinotérreos, o mezclas de los mismos. Preferentemente, las bases se seleccionan entre carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, fosfato sódico, fosfato potásico, más preferentemente carbonato potásico y fosfato potásico.
En la etapa (a), los disolventes son apolares o polares apróticos, aromáticos, alifáticos, éteres, ésteres, cetonas o mezclas de los mismos que contienen una cantidad de agua entre un 0 % y un 6 %.
Los disolventes pueden seleccionarse entre acetonitrilo, dimetilsulfóxido, sulfolano, W-metilpirrolidona, dimetilformamida, tolueno, xilenos, cumeno, cimeno, valerolactona, ciclopentil metil éter, metil isobutil cetona o mezclas de los mismos que contienen una cantidad de agua de un 0 % a un 6 %, preferentemente dichos disolventes se seleccionan entre tolueno, xileno, cumeno, cimeno, W-metilpirrolidona o mezclas de los mismos que contienen una cantidad de agua de un 0 % a un 6 % (v/v), más preferentemente tolueno que contiene una cantidad de agua de un 0 % a un 6 % (v/v) y una cantidad de W-metilpirrolidona de un 0 % a un 10 % (v/v).
En la etapa (a), el agente de transferencia de fase usado opcionalmente se selecciona entre sales de amonio o fosfonio tetrasustituido.
En la etapa (a), la proporción molar de (II) con respecto a (VI) está preferentemente entre 1/1 y 1/1,5.
Los compuestos de fórmula (V) obtenidos en la etapa (a) pueden aislarse opcionalmente. El aislamiento opcional se realiza preferentemente por precipitación o cristalización en presencia de un alcohol C1-C4 lineal o ramificado o un éster o un éter o mezclas de los mismos en presencia de disolventes apolares o polares apróticos, aromáticos,
alifáticos o mezclas de los mismos. Preferentemente los compuestos de fórmula (V) obtenidos en la etapa (a) se aíslan por precipitación o cristalización en metanol o acetato de etilo o acetato de isopropilo en presencia de acetonitrilo, dimetilsulfóxido, sulfolano, N-metilpirrolidona, dimetilformamida, tolueno, xilenos, cumeno, cimeno, valerolactona, ciclopentil metil éter, metil isobutil cetona o mezclas de los mismos, opcionalmente en presencia de metil í-butil éter.
La formación de los compuestos de fórmula (VI) usados en la etapa (a) puede realizarse por reacción of (R)-3-aminopiperidina con los compuestos de fórmula (VII), en donde R y R1 tienen los significados informados anteriormente,
por procedimientos conocidos u opcionalmente usando un catalizador ácido en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados a una temperatura entre 20 °C y 150 °C, preferentemente a una temperatura entre 20 °C y 110 °C. Algunos ejemplos de disolventes que se usan son alcoholes C2-C6, tolueno, xilenos, cumeno, cimeno, valerolactona, ciclopentil metil éter, metil isobutil cetona o mezclas de los mismos, preferentemente se usan etanol o tolueno. En la reacción de formación de los compuestos de fórmula (VI), los ácidos usados opcionalmente, en fase homogénea o heterogénea, pueden ser ácidos carboxílicos C1-C6 lineales o ramificados, ácidos sulfónicos, sílice activada, alúmina, bentonita, ácidos de Bronsted o ácidos de Lewis o mezclas de los mismos.
Algunos ejemplos de ácidos son ácido acético, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido propilsulfónico, ácido toluenosulfónico soportado sobre sílice o propil sulfónico soportado sobre sílice; HCl, TiCl4, BF3-eterato, montmorillonita K o mezclas de los mismos, más preferentemente se usan HCl o ácido acético.
Los procedimientos conocidos incluyen el uso de un agente deshidratante seleccionado entre tamices moleculares o sulfato de magnesio o el uso de formiato de trialquilo o un catalizador básico.
La etapa (b) se realiza en condiciones ácidas o básicas suaves. La etapa (b) puede realizarse usando un sistema bifásico acuoso orgánico en presencia de un ácido o, alternativamente, un sistema orgánico o sistema bifásico acuoso orgánico con una base, a una temperatura entre 0 °C y 30 °C.
En el caso de un sistema bifásico acuoso orgánico en presencia de ácido, dicho ácido se selecciona entre ácidos carboxílicos C1-C8 lineales, ramificados, cíclicos, preferentemente ácido acético. Preferentemente, el disolvente usado en dicho sistema bifásico es aromático, alifático, éter, clorado y mezclas de los mismos. Algunos ejemplos de disolventes son cloruro de metileno, ciclopentil metil éter, tolueno, xilenos, cumeno, cimeno o mezclas de los mismos, preferentemente, los disolventes aromáticos se seleccionan entre tolueno, xileno, cumeno, cimeno y mezclas de los mismos, más preferentemente tolueno.
En el caso de un sistema orgánico con una base, dicha base se selecciona preferentemente entre aminas T-NH2 en donde T es alquilo C1-C8 lineal o ramificado, o un grupo OZ donde Z es H o alquilo C1-C6; seleccionado preferentemente entre metilamina, etilamina, trietilamina, n-butilamina, í-butilamina, metoxilamina, etoxilamina, hidroxilamina y sus sales o mezclas de las mismas; más preferentemente se usan hidroxilamina o sus sales.
Preferentemente, en dicho sistema orgánico con una base, el disolvente es aromático, alifático, alcohólico, éter, clorado y mezclas de los mismos en presencia de agua. Algunos ejemplos de disolventes son cloruro de metileno, metiltetrahidrofurano, ciclopentil metil éter, acetonitrilo, etanol, metanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, í-butanol, sec-butanol, tolueno, xilenos, cumeno, cimeno o mezclas de los mismos, preferentemente se usan etanol y disolventes aromáticos seleccionados entre tolueno, xileno, cumeno, cimeno o mezclas de los mismos, más preferentemente tolueno o etanol o mezclas de los mismos.
En una realización preferente de la invención, en la etapa (a) la base usada es carbonato potásico o fosfato potásico, el disolvente usado es tolueno que contiene un porcentaje de agua entre un 0 % y un 6 % (v/v) y un porcentaje de N-metilpirrolidona entre un 0 % y un 10 % (v/v).
El aislamiento se realiza por precipitación o cristalización en presencia de tolueno y metanol, opcionalmente en presencia de metil í-butil éter; en la etapa (b), en el caso de un sistema bifásico acuoso orgánico en presencia de ácido, se usa ácido acético y el disolvente es tolueno o, en el caso de un sistema orgánico con una base, hidroxilamina acuosa o una sal tal como hidroxilamina-HCl o sulfato en presencia de tolueno en una mezcla con etanol.
La linagliptina obtenida por el proceso de la invención puede convertirse a continuación en un polimorfo específico o en sus sales farmacológicamente aceptables mediante métodos conocidos.
La linagliptina obtenida de acuerdo con el proceso de la invención se caracteriza por un alto rendimiento global (aproximadamente 80 %) y alta pureza química (>99,5 %) y en particular con un contenido de regioisómero (IV) inferior a un 0,04 % o nulo.
El proceso de la invención proporciona linagliptina que contiene productos secundarios de aleno en una cantidad inferior a un 0,05 %, que es mucho menor que el contenido de dichos productos secundarios en el producto comercializado.
El aislamiento del intermedio de fórmula (V) proporciona un proceso caracterizado por mayor eficacia en términos de pureza del producto final con respecto a los procesos conocidos en la técnica, reduciendo, o incluso eliminando el contenido de otras impurezas.
El método de la presente invención supera los inconvenientes de la técnica anterior y, para la persona experta en la materia, resulta sorprendente que, a diferencia de otros grupos protectores, la retirada del grupo protector del compuesto de fórmula (V) se produce en condiciones suaves y no genera otras impurezas derivadas de la inestabilidad térmica conocida de la linagliptina a pH ácido o básico.
Por tanto, la invención proporciona un proceso alternativo, mejorado y sostenible para producir linagliptina (I) y sus sales farmacológicamente aceptables, con alta pureza química y rendimiento excelente, sin, sorprendentemente, la purificación de (I) mediante transformación en una sal adecuada y cristalización de dicha sal seguido de posterior liberación de linagliptina, tal como se desvela en los procesos conocidos en la técnica.
El proceso de la invención permite producir bajas cantidades de residuos y controlar el contenido de productos secundarios no deseados operando en las condiciones adecuadas mencionadas anteriormente.
Un objeto adicional de la invención se refiere a un proceso para la preparación de linagliptina, tal como se desveló anteriormente, que también comprende la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden linagliptina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma, en mezcla con uno o más aditivos farmacéuticos convencionales.
Para ilustrar mejor la invención, ahora se informan siguientes ejemplos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Figura 1: difractograma de XRPD del compuesto (V, con R = H y Ri = Ph) aislado a partir de MeOH, obtenido como en el Ejemplo 5.
Figura 2: espectro de IR del compuesto (V, con R = H y Ri = Ph) aislado a partir de MeOH, obtenido como en el Ejemplo 5.
Figura 3: DSC del compuesto (V, con R = H y Ri = Ph) aislado a partir de MeOH, obtenido como en el Ejemplo 5. Figura 4: difractograma de XRPD del compuesto (V, con R = H y Ri = Ph) aislado a partir de AcOEt, obtenido como en el Ejemplo 6.
Figura 5: espectro de IR del compuesto (V, con R = H y Ri = Ph) aislado a partir de AcOEt, obtenido como en el Ejemplo 6.
Figura 6: DSC del compuesto (V, con R = H y Ri = Ph) aislado a partir de AcOEt, obtenido como en el Ejemplo 6. Figura 7: difractograma de XRPD de linagliptina obtenido de acuerdo con el ejemplo i8 , mezcla de formas polimórficas A/B.
Figura 8: difractograma de XRPD de linagliptina obtenido de acuerdo con el ejemplo i8 , forma polimórfica A.
MÉTODOS ANALÍTICOS
Análisis de difracción de rayos X - método de polvo (XRPD)
Las muestras, antes de analizarse, se sometieron a una molienda suave en mortero de ágata y, a continuación, se analizaron por difracción de rayos X (método de polvo - XRPD), con las siguientes características instrumentales:
- difractómetro Philips, modelo PW i800/i0
- software de procesamiento de datos X'Pert High Score - v. 2.0a (PANalytical)
- radiación Cu Ka (Kai = i,54060 A, Ka2 = i,54439 A)
- monocromador de grafito
- portaobjetos automático divergente
- energía del generador: 45 Kv, 35 mA
- intervalo de barrido: 2°- 65° 20
- velocidad de barrido (etapa): 0,02° 20/s
- tiempo de recuento por etapa: 1,0 s.
Las muestras se analizaron en el intervalo de barrido: 2°- 65° 20.
Análisis de DSC (calorimetría diferencial de barrido)
Los análisis de DSC se realizaron con el instrumento DSC 822e de METTLER TOLEDO. Los experimentos se realizaron con una rampa de calentamiento de 5,0 °C/min en el intervalo 30-250 °C y con flujo de nitrógeno de 40 ml/min. Se usaron crisoles de aluminio de 40 |jl con tapa perforada.
Análisis de IR (espectroscopia infrarroja)
Los espectros de IR se registraron usando un espectrofotómetro JASCO FT-IR 460 Plus.
Las muestras se prepararon moliendo aproximadamente 5 mg de muestra con aproximadamente 500 mg de KBr y se analizaron en el intervalo 4000-400 cirr1 con una resolución de 4 cirr1.
Análisis de RMN (resonancia magnética nuclear)
Los análisis de RMN se realizaron usando un instrumento Bruker Avance de 300 MHz.
Ejemplo de Ref. A (de acuerdo con el documento de Patente US 7.407.955)
Síntesis de linagliptina a partir de (R)-(1-(7-(but-2-in-1-il)-3-metil-1-((4-metilquinazolin-2-il)metil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (linagliptina protegida con BOC)
En atmósfera inerte, se cargan 20 g (34,5 mmol) de (R)-1-(4-metil-quinazolin-2-ilmetil)-7-(but-2-inil)-8-(3-tercbutoxicarbonilamino-piperidin-1-il)-xantina y 140 ml de cloruro de metileno en un matraz de fondo redondo. Se añaden 26,5 ml (345 mmol) de ácido trifluoroacético lentamente a 0-5 °C. La temperatura se eleva a 20-25 °C y la mezcla se mantiene en agitación, a la misma temperatura, durante 24 horas. La mezcla se enfría a 0-5 °C y se añaden 200 ml de agua. Tras la separación de las fases, a la fase acuosa, manteniendo la temperatura a 5-10 °C, se añaden a continuación 100 ml de cloruro de metileno y 27 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico al 30 % (hasta un pH de aproximadamente 10). Tras la separación de la fase acuosa, la fase orgánica se concentra al vacío. Al residuo obtenido, se añaden 83 ml de etanol y la mezcla se calienta a reflujo. La solución se enfría a 20-25 °C, y se añaden 83 ml de metil t-butil éter a la suspensión obtenida. La mezcla se mantiene en agitación a 20-25 °C durante 1 h, a continuación se enfría a 0-5 °C durante 2 h. El sólido se filtra, se lava con 33 ml de metil t-butil éter a 0-5 °C y se seca al vacío a 45 °C durante 16 h para dar 7 g de linagliptina (I) (rendimiento 44 %, pureza por HPLC 99,4 %).
Ejemplo de Ref. B (de acuerdo con el documento de Patente US 8.883.805)
Síntesis de linagliptina a partir de (R)-7-(but-2-in-1-il)-8-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)piperidin-1-il)-3-metil-1-((4-metilquinazolin-2-il)metil)-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona (linagliptina protegida con ftalimido)
Método 1:
En un matraz de 500 ml, se cargan 14 g de (R)-7-(but-2-in-1-il)-8-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)piperidin-1-il)-3-metil-1-((4-metilquinazolin-2-il)metil)-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona (23,2 mmol) y 140 ml de tolueno a 20 °C en atmósfera inerte. Tras calentar la suspensión a 83 °C en 30 min, se añaden 14 ml de etanolamina (232,3 mmol) gota a gota. La solución se mantiene a 83 °C durante 2 h. La fase de etanolamina se separa de la fase de tolueno. La etanolamina se lava con tolueno (2 x 31 ml) a 20 °C. Las fases de tolueno se combinan y se lavan con agua (2 x 62 ml) a 83 °C. Se destilan 160 ml de tolueno al vacío y se añade metil-terc-butil éter (31 ml) a 45 °C permitiendo la precipitación del producto. La suspensión se enfría a 0 °C en 1 hora y se filtra. El sólido se lava con metil-terc-butil éter (31 ml) a 0 °C. El producto húmedo se seca al vacío a 45 °C durante 16 h (rendimiento 83 %; pureza por HPLC 95,6 %).
Método 2
En atmósfera inerte, se cargan 14 g de (R)-7-(but-2-in-1-il)-8-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)piperidin-1-il)-3-metil-1-((4-metilquinazolin-2-il)metil)-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona (23,2 mmol) y 49 ml de tetrahidrofurano a 20 °C En un matraz de 250 ml. Tras calentar la suspensión a 61 °C en 30 min, se añaden 3,5 ml de agua y 14 ml de etanolamina (232,3 mmol) secuencialmente. Tras 3 horas, se añaden 9 ml de una solución acuosa de NaOH al 30 % (p/v) y 39 ml de agua a 61 °C. Tras 30 min adicionales, se añade tolueno (56 ml) y la solución bifásica resultante se agita durante 15 min. Las fases se mantienen a 61 °C y la fase acuosa se elimina. La fase orgánica se lava con agua (28 ml) a 61 °C. Se destilan aproximadamente 60 ml del disolvente orgánico al vacío. Se añade metil-ciclohexano (14 ml) a la solución restante, se calienta a 70 °C, permitiendo la cristalización del producto. La suspensión se enfría a 0 °C y el producto se filtra. El sólido se lava con metil-ciclohexano (42 ml) y posteriormente se seca al vacío a 45 °C durante 16 h (rendimiento 78 %; pureza por HPLC 97,5 %)
Ejemplo 1
Síntesis de (R)-3-(bencilidenoamino)piperidina
(VI, R = H, R i= Ph)
En un matraz de 1 l, se cargan 19,1 g (110 mmol) de diclorhidrato de (R)-3-aminopiperidina y 80 ml de etanol, en atmósfera inerte. Se añaden 43 ml (132 mmol) de una solución etanólica de etilato sódico al 21 % lentamente a la mezcla a 20-25 °C; tras 2,5 horas, se destila etanol al vacío. Se añaden 200 ml de tolueno al residuo y la mezcla se calienta a 70 °C; a continuación se añaden 12,3 ml (121 mmol) de benzaldehído y 0,5 ml (8,8 mmol) de ácido acético y la mezcla se mantiene a 70 °C al vacío (P = 200-300 mbar) hasta completar la reacción (usando el sistema Dean Stark). La mezcla que contiene el compuesto crudo (VI, R = H, R1 = Ph) se usa como tal para la siguiente etapa. Ejemplo 2
Síntesis de (R)-3-(bencilidenoamino)piperidina
(VI, R = H, Ri = Ph)
En un matraz de 1 l, se cargan 19,1 g (110 mmol) de diclorhidrato de (R)-3-aminopiperidina y 80 ml de etanol en atmósfera inerte. Se añaden 43 ml (132 mmol) de una solución etanólica de etilato sódico al 21 % lentamente a la mezcla a 20-25 °C; tras 2,5 horas, se destila etanol al vacío. Se añaden 200 ml de tolueno al residuo y la mezcla se calienta a 70 °C; a continuación se añaden 16 ml (158,8 mmol) de benzaldehído y 0,5 ml (8,8 mmol) de ácido acético y la mezcla se mantiene a 70 °C al vacío (P = 200-300 mbar) hasta completar la reacción (usando el sistema Dean Stark). La mezcla que contiene el compuesto crudo (VI, R = H, R1 = Ph) se usa como tal para la siguiente etapa. Ejemplo 3
Síntesis de (R)-3-(bencilidenoamino)piperidina
(VI, R = H, Ri = Ph)
En un matraz de 1 l, se cargan 17,2 g (99,3 mmol) de diclorhidrato de (R)-3-aminopiperidina y 60 ml de etanol en atmósfera inerte. Se añaden 38 ml (119,2 mmol) de una solución etanólica de etilato sódico al 21 % lentamente a la mezcla a 20-25 °C; tras 2,5 horas, el etanol se destila al vacío. Se añaden 150 ml de tolueno al residuo y la mezcla se
calienta a 70 °C; a continuación se añaden 15,1 ml (149 mmol) de benzaldehído y 0,3 ml (6,6 mmol) de ácido acético y la mezcla se mantiene a 70 °C al vacío (P = 200-300 mbar) hasta que se completa la reacción (usando el sistema Dean Stark). La mezcla que contiene el compuesto crudo (VI, R = H, R1 = Ph) se usa como tal para la siguiente etapa.
Ejemplo 4
Síntesis de (R)-3-(bencilidenoamino)piperidina
(VI, R = H, R i= Ph)
En un matraz de 1 l, se cargan 19 g (110 mmol) de diclorhidrato de (R)-3-aminopiperidina y 80 ml de etanol en atmósfera inerte. Se añaden 70,5 ml (189 mmol) de una solución etanólica de etilato sódico al 21 % lentamente a 20 25 °C a la mezcla; tras 2 horas, se añaden 12,3 ml (121 mmol) de benzaldehído y la mezcla se mantiene a 20-25 °C hasta que se completa la reacción. La mezcla que contiene el compuesto crudo (VI, R = H, R1 = Ph) se usa como tal para la siguiente etapa.
Ejemplo 5
Síntesis de (R)-8-(3-(bencilidenoamino)piperidin-1-il)-7-(but-2-in-1-il)-3-metil-1-((4-metilquinazolin-2-il)metil)-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona
(V, R = H, R 1 = Ph)
A la mezcla del compuesto crudo (VI, R = H, R1 = Ph) en tolueno obtenida a partir del ejemplo 1, se añaden 40 g (88,2 mmol) de 8-bromo-7-(but-2-in-1-il)-3-metil-1-((4-metilquinazolin-2-il)metil)-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona (II, X = Br), 120 ml de tolueno y 24,4 g (176 mmol) de carbonato potásico. La mezcla se calienta a 100 °C hasta que se completa la reacción y posteriormente se enfría a 50-60 °C. La fase orgánica se lava con 3 x 120 ml de agua y, a continuación, la mezcla se concentra al vacío hasta obtener un residuo. Se añaden 120 ml de metanol y se concentra al vacío; la operación se repite dos veces. Se añaden 200 ml de metil t-butil éter a 20-25 °C a la suspensión obtenida, la mezcla se calienta a 50 °C con agitación y la temperatura se mantiene durante 1 hora, a continuación se enfría a 0 5 °C y se mantiene en agitación durante 2 horas. El sólido se filtra, se lava con 80 ml de metil t-butil éter a 0-5 °C y se seca al vacío a 45 °C para dar 45,1 g de (V, R = H, R1 = Ph), rendimiento 91,2 %.
El difractograma de XRPD se muestra en la Figura 1, el espectro de IR se muestra en la Figura 2, DSC se muestra en la Figura 3.
LC-ESI-MS: 561,3 (M-H+).
RMN 1H (DMSO d6 , 300 MHz) (8 en ppm con respecto a TMS): 1,72 (3H, s a, CH3), 1,75-2,00 (4H, m); 2,88 (3H, s, CH3); 3,17 e 3,77 (2H, m); 3,23 e 3,80 (2H, m); 3,41 (3H, s, NCH3); 3,60 (1H, m); 4,91 (2H, s a); 5,34 (2H, s); 7,40 7,47 (3H, m); 7,66 (1H, dt, J = 8, 1 Hz); 7,76 (2H, m); 7,79 (1H, d, J = 8 Hz); 7,90 (1H, dt, J = 8,1 Hz); 8,23 (1H, d, J = 8 Hz); 8,51 (1H, s).
RMN 13C (DMSO d6, 300 MHz) (8 en ppm con respecto a TMS, la multiplicidad se obtuvo a partir del espectro de DEPT-135): 3,0 (CH3); 21,5 (CH3); 22,9 (CH2); 29,4 (-NCH3); 31,7 (CH2); 35,6 (CH2); 45,6 (CH2); 49,3 (CH2); 55,2
(CH2); 65,2 (CH); 73,8; 81,2; 103,3; 122,5; 125,6 (CH); 127,1 (CH); 127,9 (CH); 128,6 (CH); 130,7 (CH); 134,0 (CH); 136,1; 147,7; 149,1; 151,0; 153,3; 155,9; 160,9 (CH=N); 161,0; 168,7.
Ejemplo 6
Síntesis de (R)-8-(3-(bendlidenoamino)piperidin-1-il)-7-(but-2-in-1-il)-3-metil-1-((4-metilquinazolin-2-il)metil)-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona
(V, R = H, Ri = Ph)
Se añaden 30 g (66,2 mmol) de 8-bromo-7-(but-2-in-1-il)-3-metil-1-((4-metilquinazolin-2-il)metil)-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona (II, X = Br), 90 ml de tolueno y 27,5 g (199 mmol) de carbonato potásico a la mezcla del compuesto crudo en tolueno (VI, R = H, R1 = Ph), obtenido a partir del ejemplo 3. La mezcla se calienta a 100 °C hasta que se completa la reacción y posteriormente se enfría a 50-60 °C. La fase orgánica se lava con 3 x 90 ml de agua y, a continuación, la mezcla se concentra al vacío hasta obtener un residuo. Se añaden 90 ml de acetato de etilo y se concentra al vacío; la operación se repite dos veces. A la suspensión obtenida, se añaden 90 ml de metil t-butil éter a 20-25 °C, la mezcla se calienta a 50 °C con agitación y se mantiene a la temperatura durante 1 hora, a continuación se enfría a 0-5 °C y se mantiene en agitación durante 2 h. El sólido se filtra, se lava con 60 ml de metil t-butil éter a 0-5 °C y se seca al vacío a 45 °C para dar 33,0 g de (V, R = H, R1 = Ph), rendimiento 89,0 %.
El difractograma de XRPD se muestra en la Figura 4, el espectro de IR se muestra en la Figura 5, DSC se muestra en la Figura 6.
Ejemplo 7
Síntesis de (R)-8-(3-(bencilidenoamino)piperidin-1-il)-7-(but-2-in-1-il)-3-metil-1-((4-metilquinazolin-2-il)metil)-3,7-dihidro-1H-purina-2, 6-diona
(V, R = H, Ri = Ph)
A la mezcla del compuesto crudo (VI, R = H, R1 = Ph) en tolueno obtenido a partir del Ejemplo 2, se añaden 40 g (88,2 mmol) de 8-bromo-7-(but-2-in-1-il)-3-metil-1-((4-metilquinazolin-2-il)metil)-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona (II, X = Br), 120 ml de tolueno y 36,5 g (264 mmol) de carbonato potásico. La mezcla se calienta a 100 °C hasta que se completa la reacción y posteriormente se enfría a 50-60 °C. La fase orgánica se lava con 3 x 120 ml de agua y, a continuación, se concentra al vacío hasta obtener un residuo. La mezcla que contiene el compuesto crudo (V, R = H, R1 = Ph) se usa como tal para la siguiente etapa.
empo
Síntesis de (R)-8-(3-(bendlidenoamino)piperidin-1-il)-7-(but-2-in-1-il)-3-metil-1-((4-metilquinazolin-2-il)metil)-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona
(V, R = H, Ri = Ph)
El etanol de la mezcla del compuesto crudo (VI, R = H, Ri = Ph) obtenido a partir del ejemplo 4, se destila al vacío. Se añaden 320 ml de tolueno al residuo y se destilan 120 ml al vacío. A la mezcla obtenida, se añaden 40 g (88,2 mmol) de 8-bromo-7-(but-2-in-1-il)-3-metil-1-((4-metilquinazolin-2-il)metil)-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona (II, X = Br), 96 ml de tolueno, 56 g (264 mmol) de fosfato potásico y 24 ml de N-metilpirrolidona. La mezcla se calienta a 103 °C hasta que se completa la reacción y posteriormente se enfría a 20-25 °C. La fase orgánica se lava con 3 x 120 ml de agua y, a continuación, la mezcla se concentra al vacío hasta obtener un residuo. Se añaden 320 ml de metanol y 20 ml de tolueno a 40-45 °C y, a continuación, la solución se enfría a 20-25 °C. A la suspensión obtenida, se añaden 160 ml de metanol y la mezcla se calienta a 40 °C con agitación y la temperatura se mantiene durante 2 horas, a continuación se enfría a 0-5 °C y se mantiene en agitación durante 1 hora. El sólido se filtra, se lava con 80 ml de metil t-butil éter a 0-5 °C y se seca al vacío a 45 °C para dar 44,2 g de (V, R = H, R1 = Ph), rendimiento 90,1 %.
Ejemplo 9
Síntesis de linagliptina
Se cargan 30 g (80,4 mmol) de (V, R = H, R1 = Ph) obtenido como en el ejemplo 4, en un matraz de 1 l con 120 ml de tolueno y 30 ml de etanol, en una atmósfera inerte. Se añaden 10,6 ml (161 mmol) de una solución acuosa de hidroxilamina al 50 % lentamente a 20-25 °C y la mezcla se mantiene en agitación, a la misma temperatura, durante 2 h. La fase orgánica se lava con 150 ml de agua, a continuación la fase orgánica se enfría a 5-10 °C y se añaden 210 ml de agua y 4,3 ml de ácido acético glacial (hasta un pH de aproximadamente 4,5). Tras la separación de las fases, la fase acuosa, manteniendo la temperatura a 5-10 °C, se extrae con 150 ml de tolueno. A continuación, se añaden 150 ml de tolueno y 12,5 ml de una solución acuosa de hidróxido de amonio al 30% (hasta un pH de aproximadamente 9,0) a la fase acuosa. La mezcla bifásica se calienta a 60 °C y tras la separación de las fases, la fase orgánica se concentra al vacío. La suspensión obtenida se enfría a 20-25 °C, se añaden 120 ml de metil t-butil éter y la mezcla se calienta a 50 °C. La mezcla se mantiene en agitación a 50 °C durante 1 hora, y, a continuación, se enfría a 0-5 °C durante 2 horas. El sólido se filtra, se lava con 60 ml de metil t-butil éter a 0-5 °C y se seca al vacío a 45 °C durante 16 horas para obtener 21,8 g de linagliptina (I) (rendimiento 86%), que tiene una pureza química > 99,5 % a partir del análisis de HPLC y un contenido de regioisómero (IV) inferior al 0,04 %.
Ejemplo 10
Síntesis de linagliptina
Se cargan 45 g (80,4 mmol) de (V, R = H, R1 = Ph) obtenido como en el ejemplo 4, en un matraz de 1 l, con 180 ml de tolueno y 45 ml de etanol, en atmósfera inerte. Se añaden 40 ml (603 mmol) de una solución acuosa de hidroxilamina al 50 % lentamente a 20-25 °C y la mezcla se mantiene en agitación, a la temperatura, durante 2 h. La fase orgánica se lava con 225 ml de agua, a continuación se enfría a 5-10 °C y se añaden 315 ml de agua y 6,7 ml de ácido acético glacial (hasta un pH de aproximadamente 4,5). Tras la separación de las fases, la fase acuosa, manteniendo la temperatura a 5-10 °C, se extrae con 225 ml de tolueno. A continuación, se añaden 225 ml de tolueno y 15 ml de una solución acuosa de hidróxido de amonio al 30 % a la fase acuosa (hasta un pH de aproximadamente 9,0). La mezcla bifásica se calienta a 60 °C y tras la separación de la fase acuosa, la fase orgánica se concentra al vacío. La suspensión obtenida se enfría a 20-25 °C, se añaden 180 ml de metil t-butil éter y la mezcla se calienta a 50 °C. La mezcla se mantiene en agitación a 50 °C durante 1 h, y, a continuación, se enfría a 0-5 °C durante 2 horas. El sólido se filtra, se lava con 90 ml de metil t-butil éter a 0-5 °C y se seca al vacío a 45 °C durante 16 horas para obtener 32,5 g de linagliptina (I) (rendimiento 85,5 %), que tiene una pureza química > 99,5 % a partir del análisis de HPLC y un contenido de regioisómero (IV) inferior al 0,04 %.
RMN 1H (DMSO d6, 300 MHz) (8 en ppm con respecto a TMS): 1,24 (1H, m); 1,40-1,75 (4H, m); 1,78 (3H, s a, CH3); 1,85 (1H, m); 2,71 - 2,80 (2H, m); 2,87 (3H, s, CH3); 3,02 (1H, m); 3,41 (3H, s, -NCH3); 3,57 - 3,70 (2H, m); 4,91 (2H, s a); 5,34 (2H, s); 7,65 (1H, t, J = 8 Hz); 7,80 (1H, d, J = 8 Hz); 7,92 (1H, dt, J = 8, 1 Hz); 8,21 (1H, d, J = 8 Hz).
RMN 13C (DMSO da, 300 MHz) (5 en ppm con respecto a TMS, la multiplicidad se obtuvo a partir del espectro de DEPT-135): 3,0 (CH3); 21,5 (CH3); 23,3 (CH2); 29,3 (-NCH3); 33,3 (CH2); 35,5 (CH2); 45,6 (CH2); 47,3 (CH); 49,5 (CH2); 57,7 (CH2); 73,8; 81,1; 103,2; 122,5; 125,6 (CH); 127,0 (CH); 127,9 (CH); 134,0 (CH); 147,8; 149,1; 151,0; 153,3; 156,2; 161,0; 168,7.
Ejemplo 11
Síntesis de linagliptina
Se cargan 20 g (35,8 mmol) de compuesto (V, R = H, R1 = Ph) obtenido como en el ejemplo 4, 53 g (501 mmol) de carbonato sódico, 18,7 g (268,5 mmol) de hidroxilamina HCl y 150 ml de diclorometano, en un matraz de 250 ml, en atmósfera inerte a 20-25 °C. La mezcla se mantiene en agitación, a la temperatura, durante 3 horas. La fase orgánica se lava con 150 ml de agua, a continuación se enfría a 5-10 °C y se añaden 150 ml de agua y 5,8 ml de una solución de ácido clorhídrico al 30 % (hasta un pH de aproximadamente 2). Tras la separación de la fase orgánica, manteniendo la temperatura a 5-10 °C, se añaden 100 ml de diclorometano y 17,4 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico al 30 % (hasta un pH de aproximadamente 10) a la fase acuosa. Tras la separación de las fases, la fase orgánica se concentra al vacío hasta obtener un residuo y se usa como tal para la cristalización de linagliptina (rendimiento 44 %).
Ejemplo 12
Síntesis de linagliptina
Al residuo del compuesto crudo (VI, R = H, R1 = Ph) obtenido como en el Ejemplo 6, se añaden 200 ml de tolueno y 50 ml de etanol, en atmósfera inerte. Se añaden 44 ml (662 mmol) de una solución acuosa de hidroxilamina al 50 % lentamente a 20-25 °C y la mezcla se mantiene en agitación a la misma temperatura, durante 19 horas. La fase orgánica se lava con 250 ml de agua, a continuación la fase orgánica se enfría a 5-10 °C y se añaden 345 ml de agua y 8,1 ml de ácido acético glacial (hasta un pH de aproximadamente 4,5). Tras la separación de las fases, la fase acuosa, manteniendo la temperatura a 5-10 °C, se extrae con 250 ml de tolueno. A continuación, se añaden 250 ml de tolueno y 17,4 ml de una solución acuosa de hidróxido de amonio al 30 % (hasta un pH de aproximadamente 9,0) a la fase acuosa. La mezcla bifásica se calienta a 60 °C y tras la separación de la fase acuosa, la fase orgánica se concentra al vacío. La suspensión obtenida se enfría a 20-25 °C, se añaden 200 ml de metil t-butil éter y la mezcla se calienta a 50 °C. La mezcla se mantiene en agitación a 50 °C durante 1 hora, y, a continuación, se enfría a 0-5 °C durante 2 horas. El sólido se filtra, se lava con 100 ml de metil t-butil éter a 0-5 °C y se seca al vacío a 45 °C durante 16 horas para dar 34,95 g de linagliptina (I) (rendimiento 84 %), que tiene una pureza química del 78,2 % a partir del análisis de HPLC, un contenido de regioisómero (IV) inferior al 0,04 % y un contenido de alenos inferior al 0,05 %.
Ejemplo 13
Síntesis de linagliptina
Se cargan 10 g (17,9 mmol) de compuesto (V, R = H, R1 = Ph) obtenido como en el ejemplo 4 y 75 ml de tolueno en un matraz de 250 ml en atmósfera inerte. Se añaden 17,8 ml (179 mmol) de butilamina lentamente a la mezcla a 20 25 °C y se mantiene en agitación, a la misma temperatura, durante 48 horas. El sólido obtenido se filtra y se lava con 10 ml de tolueno, a continuación se seca al vacío a 65 °C durante 16 horas para dar 3,9 g de (I) (rendimiento 46 %).
Ejemplo 14
Síntesis de linagliptina
Se cargan 10 g (17,9 mmol) de compuesto (V, R = H, R1 = Ph) obtenido como en el ejemplo 4, 50 ml de acetonitrilo y 25 ml de tolueno, en un matraz de 250 ml en atmósfera inerte. Se añaden 10,1 ml (107,4 mmol) de una solución de metilamina etanólica al 33 % lentamente a 20-25 °C. La mezcla se calienta a 75 °C y se mantiene en agitación, a la temperatura, durante 8 horas. La solución obtenida se concentra al vacío hasta obtener un residuo y se añaden 50 ml de diclorometano y 50 ml de agua. Tras la separación de la fase acuosa, la fase orgánica se enfría a 5-10 °C y se añaden 50 ml de agua y 3,5 ml de ácido clorhídrico al 37 % (hasta un pH de aproximadamente 2). Tras la separación de la fase orgánica, manteniendo la temperatura a 5-10 °C, se añaden 50 ml de diclorometano y 10,5 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico al 30% (hasta un pH de aproximadamente 10) a la fase acuosa. Tras la separación de las fases, la fase orgánica se concentra al vacío hasta obtener un residuo y se usa como tal para la cristalización de linagliptina (rendimiento 85,7 %).
Ejemplo 15
Síntesis de linagliptina
Se cargan 10 g (17,9 mmol) de compuesto (V, R = H, R1 = Ph) obtenido como en el ejemplo 4, 40 ml de tolueno y
10 ml de etanol, en un matraz de 250 ml en atmósfera inerte. Se añaden 36,5 ml (134,3 mmol) de una solución acuosa de metoxilaminaHCl al 25 % lentamente a la solución a 20-25 °C y la mezcla se mantiene en agitación, a la misma temperatura, durante 40 horas. A la suspensión obtenida de ese modo, se añaden 50 ml de agua. El sólido obtenido se filtra y se lava con 10 ml de tolueno, a continuación se seca al vacío a 65 °C durante 16 horas para dar 4,5 g de (I) (rendimiento 53 %).
Ejemplo 16
Síntesis de linagliptina
Se cargan 10 g (17,9 mmol) de compuesto (V, R = H, R1 = Ph) obtenido como en el ejemplo 4, 50 ml de tolueno y 50 ml de agua, en un matraz de 250 ml en atmósfera inerte. Se añaden 10,2 ml (178,6 mmol) de ácido acético glacial lentamente a la suspensión a 5-10 °C y la mezcla se mantiene en agitación, a la misma temperatura, durante 6 horas. Tras la separación de la fase superior, manteniendo la temperatura a 5-10 °C, la fase acuosa se lava con 50 ml de tolueno, que se descarta. A continuación, a la fase acuosa, se añaden 50 ml de tolueno y 23 ml de una solución acuosa de hidróxido de amonio al 30 % (hasta un pH de aproximadamente 9,0). La mezcla bifásica se calienta a 60 °C y, tras la separación de la fase acuosa, la fase orgánica se concentra al vacío. La suspensión obtenida se enfría a 20-25 °C, se añaden 40 ml de metil t-butil éter y la mezcla se calienta a 60 °C. La mezcla se mantiene en agitación a 60 °C durante 1 hora, a continuación se enfría a 0-5 °C y se mantiene en agitación durante 2 horas. El sólido se filtra, se lava con 20 ml de metil t-butil éter a 0-5 °C y se seca al vacío a 45 °C durante 16 horas para dar 6,7 g de linagliptina (rendimiento 79,7 %).
Ejemplo 17
Síntesis de linagliptina
Se cargan 40 g (71 mmol) de (V) (R = H, R1 = Ph) obtenido como en el ejemplo 8, en un matraz de 1 l, con 160 ml de tolueno y 40 ml de etanol, en atmósfera inerte. Se añaden 6,6 ml (107 mmol) de una solución acuosa de hidroxilamina al 50 % lentamente a 20-25 °C y la mezcla se mantiene en agitación, a la misma temperatura, durante 2 h. La fase orgánica se lava con 200 ml de agua, a continuación se enfría a 15 °C y se añaden 240 ml de agua y 5,7 ml de ácido acético glacial (hasta un pH de aproximadamente 4,5). Tras la separación de las fases, la fase acuosa, manteniendo la temperatura a 15 °C, se extrae con 200 ml de tolueno. A continuación, se añaden 200 ml de tolueno y 18,9 ml de una solución acuosa de hidróxido de amonio al 30 % a la fase acuosa (hasta un pH de aproximadamente 9,5). La mezcla bifásica se calienta a 60 °C y tras la separación de la fase acuosa, la fase orgánica se concentra al vacío. La suspensión obtenida se enfría a 20-25 °C, se añaden 160 ml de metil t-butil éter y la mezcla se calienta a 60 °C. La mezcla se mantiene en agitación a 60 °C durante 2 horas, y, a continuación, se enfría a 20-25 °C. El sólido se filtra, se lava con 80 ml de metil t-butil éter a 20-25 °C y se seca al vacío a 60 °C durante 16 horas para obtener 30 g de linagliptina (I) (rendimiento 89,9 %), que tiene una pureza química > 99,5 % a partir del análisis de HPLC, un contenido de regioisómero (IV) inferior al 0,04 % y un contenido de alenos inferior al 0,05 %.
Ejemplo 18
Cristalización de linagliptina
Se cargan 30 g (63,5 mmol) de (I) obtenido de acuerdo con el ejemplo 9 y 150 ml de etanol, en atmósfera inerte, en un matraz de 500 ml. La suspensión se calienta a reflujo, hasta disolución completa. A continuación, la solución se enfría a 20 °C en 1 hora, observando la precipitación del producto a 20-25 °C. A continuación, se añaden 150 ml de metil t-butil éter y la suspensión obtenida se enfría adicionalmente a 0-5 °C y se mantiene en agitación durante 2 horas. El sólido se filtra, se lava con 60 ml de metil t-butil éter a 0-5 °C y se seca al vacío a 45 °C durante 16 horas para dar 25,4 g de (I) (rendimiento 84,5 %), que tiene una pureza química > 99,5 % a partir del análisis de HPLC y que tiene el difractograma de XRPD informado en la Figura 7 (mezcla de las formas polimórficas A y B).
Ejemplo 19
Cristalización de linagliptina
En atmósfera inerte, se cargan 30 g (63,5 mmol) de (I) obtenido de acuerdo con el ejemplo 9 y 150 ml de etanol en un matraz de 500 ml. La suspensión se calienta a reflujo, hasta disolución completa. A continuación, la solución se enfría a 20 °C en 1 hora, observando la precipitación del producto a 20-25 °C. A continuación, se añaden 150 ml de metil tbutil éter y la suspensión obtenida se mantiene en agitación durante 2 horas. El sólido se filtra, se lava con 60 ml de metil t-butil éter y se seca al vacío a 45 °C durante 16 horas para dar 25,4 g de (I) (rendimiento 84,0 %), que tiene una pureza química > 99,5 % a partir del análisis de HPLC y que tiene el difractograma de XRPD mostrado en la Figura 8 (forma polimórfica A).
Ejemplos 20 - 23
Síntesis de compuestos de fórmula VI
De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 4, manteniendo la misma proporción molar entre los reactivos y usando 7,16 g (41 mmol) de diclorhidrato de (R)-3-aminopiperidina, los compuestos de carbonilo de fórmula (VII) mostrados en la tabla 1 se usaron para obtener los respectivos compuestos de fórmula (VI):
Tabla 1
Ejemplo 24
Síntesis de (R)-7-(but-2-in-1-il)-8-(3-((4-metilibencilideno)amino)piperidin-1-il)-3-metil-1-((4-metilquinazolin-2-il)metil)-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona
El etanol de la mezcla del compuesto crudo (VI, R = H, Ri = 4-Me-Ph) se destila al vacío. Se añaden 120 ml de tolueno al residuo y se destilan 45 ml al vacío. A la mezcla obtenida, se añaden 15 g (33 mmol) de 8-bromo-7-(but-2-in-1-il)-3-metil-1-((4-metilquinazolin-2-il)metil)-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona (II, X = Br), 36 ml de tolueno, 21,1 g (99 mmol) de fosfato potásico y 9 ml de N-metilpirrolidona. La mezcla se calienta a 103 °C hasta que se completa la reacción y posteriormente se enfría a 20-25 °C. La fase orgánica se lava con 3 x 45 ml de agua y, a continuación, la mezcla se concentra al vacío hasta obtener un residuo. Se añaden 120 ml de metanol y 8 ml de tolueno a 40-45 °C, ya continuación, la solución se enfría a 20-25 °C. A la suspensión obtenida, se añaden 60 ml de metanol y la mezcla se enfría a 0-5 °C y se mantiene en agitación durante 1 hora. El sólido se filtra, se lava con 30 ml de metil t-butil éter a 0 5 °C y se seca al vacío a 45 °C para dar 10,3 g de (V, R = H, Ri = 4-Me-Ph), rendimiento 54,7 %.
LC-ESI-MS: 575,1 (M-H+).
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) (8 en ppm con respecto a TMS): 1,71 (3H, s a), 1,75 - 2,00 (4H, m); 2,32 (3H, s, -CH3); 2,86 (3H, s, -CH3); 3,10 - 3,26 (2H, m); 3,40 (3H, s, -NCH3); 3,55 (1H, m); 3,76 (2H, m); 4,91 (2H, s a); 5,34 (2H, s); 7,23 e 7,63 (4H, J = 8 Hz); 7,65 (1H, m); 7,78 (1H, d, J = 8 Hz); 7,88 (1H, dt, J = 8, 1 Hz); 8,20 (1H, d, J = 8 Hz); 8,43 (1H, s, -CH=N).
RMN 13C (DMSO, 300 MHz) (8 en ppm con respecto a TMS, la multiplicidad se obtuvo a partir del espectro de DEPT-135): 3,0 (CH3); 21,0 (CH3); 21,5 (CH3); 23,0 (CH2); 29,4 (-NCH3); 31,8 (CH2); 35,6 (CH2); 45,6 (CH2); 49,3 (CH2); 55,3 (CH2); 65,1 (CH); 73,8; 81,2; 103,3; 122,5; 125,6 (CH); 127,0 (CH); 127,8 (CH); 127,9 (CH); 129,1 (CH); 133,5; 134,0
(CH); 140,6; 147,6; 149,0; 150,9; 153,2; 155,8; 160,7 (CH=N); 161,0; 168,7.
Ejemplo 25
Síntesis de (R)-7-(but-2-in-1-il)-3-metil-1-((4-metilquinazolin-2-il)metil)-8-(3-((4-nitrobendlideno)amino)piperidin-1-il)-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona
El etanol de la mezcla del compuesto crudo (VI, R = H, Ri = 4-NO2-Ph) se destila al vacío. Se añaden 120 ml de tolueno al residuo y se destilan 45 ml al vacío. A la mezcla obtenida, se añaden 15 g (33 mmol) de 8-bromo-7-(but-2-in-1 -il)-3-metil-1 -((4-metilquinazolin-2-il)metii)-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona (II, X =B r), 36 ml de tolueno, 21,1 g (99 mmol) de fosfato potásico y 9 ml de N-metilpirrolidona. La mezcla se calienta a 103 °C hasta que se completa la reacción y posteriormente se enfría a 20-25 °C. La fase orgánica se lava con 3 x 45 ml de agua y, a continuación, la mezcla se concentra al vacío hasta obtener un residuo. Se añaden 150 ml de diclorometano y la solución se concentra al vacío para dar 19,0 g de sólido crudo (V, R = H, Ri = 4-NO2-Ph), rendimiento 95,5 %.
LC-ESI-MS: 606,1 (M-H+).
RMN 1H (DMSO d6 , 300 MHz) (8 en ppm con respecto a TMS): 1,72 (3H, s a, CH3), 1,75-2,00 (4H, m); 2,86 (3H, s, CH3); 3,17 e 3,76 (2H, m); 3,25 e 3,80 (2H, m); 3,40 (3H, s, NCH3); 3,67 (1H, m); 4,90 (2H, s a); 5,33 (2H, s); 7,64 (1H, m); 7,78 (1H, d, J = 8 Hz); 7,88 (1H, dt, J = 8,1 Hz); 8,00 e 8,28 (4H, J = 8 Hz); 8,21 (1H, d, J = 8 Hz); 8,65 (1H, s,-CH=N).
RMN 13C (DMSO d6, 300 MHz) (8 en ppm con respecto a TMS, la multiplicidad se obtuvo a partir del espectro de DEPT-135): 3,0 (CH3); 21,5 (CH3); 22,8 (CH2); 29,3 (-NCH3); 31,5 (CH2); 35,5 (CH2); 45,6 (CH2); 49,3 (CH2); 55,0 (CH2); 65,1 (CH-S); 73,8; 81,2; 103,3; 122,5; 123,8 (CH); 125,6 (CH); 127,1 (CH); 127,8 (CH); 128,9 (CH); 133,9 (CH); 141,5; 147,6; 148,6; 149,0; 150,9; 153,2; 155,8; 159,5 (CH=N); 161,0; 168,7.
Ejemplo 26
Síntesis de 7-(but-2-in-1-il)-3-metil-1-((4-metilquinazolin-2-il)metil)-8-((R)-3-(((1E,2E)-3-fenilalilideno)amino)piperidin-1-il)-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona
El etanol de la mezcla del compuesto crudo (VI, R = H, R 1 = (CH=CH-Ph)) se destila al vacío. Se añaden 120 ml de tolueno al residuo y se destilan 45 ml al vacío. A la mezcla obtenida, se añaden 15 g (33 mmol) de 8-bromo-7-(but-2-in-1-il)-3-metil-1-((4-metilquinazolin-2-il)metil)-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona (II, X =B r), 36 ml de tolueno, 21,1 g (99 mmol) de fosfato potásico y 9 ml de N-metilpirrolidona. La mezcla se calienta a 103 °C hasta que se completa la reacción y posteriormente se enfría a 20-25 °C. La fase orgánica se lava con 3 x 45 ml de agua y, a continuación, la mezcla se concentra al vacío hasta obtener un residuo. Se añaden 150 ml de diclorometano y la solución se concentra
al vacío. El sólido obtenido se suspende en 150 ml de éter dietílico a 20-25 °C y se mantiene en agitación durante 4 horas. El sólido se filtra, se lava con 30 ml de éter dietílico a 20-25 °C y se seca al vacío a 45 °C para dar 10,9 g (V, R = H, Ri = CH=CH-Ph), rendimiento 56,5 %.
LC-ESI-MS: 587,1 (M-H+).
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) (8 en ppm con respecto a TMS): 1,75 (3H, s a), 1,60-2,00 (4H, m); 2,86 (3H, s, -CH3); 3,10 e 3,75 (2H, m); 3,15 e 3,75 (2H, m); 3,35 (1H, m); 3,40 (3H, s, -NCH3); 4,89 (2H, s a); 5,34 (2H, s); 6,93 (1H, dd, J = 16, 8 Hz); 7,13 (1H, d, J = 16 Hz); 7,59 e 7,40 (5H, m); 7,64 (1H, m); 7,79 (1H, d, J = 8 Hz); 7,89 (1H, t, J = 8 Hz); 8,22 (2H, d, J = 8 Hz).
RMN 13C (DMSO, 300 MHz) (8 en ppm con respecto a TMS, la multiplicidad se obtuvo a partir del espectro de DEPT-135): 3,0 (CH3); 21,5 (CH3); 23,1 (CH2); 29,4 (-NCH3); 31,8 (CH2); 35,6 (CH2); 45,6 (CH2); 49,3 (CH2); 55,2 (CH2); 65,3 (CH); 73,8; 81,2; 103,3; 122,5; 125,6 (CH); 127,0 (CH); 127,2 (CH); 127,8 (CH); 127,9 (CH); 128,1 (CH); 128,5 (CH); 128,8 (CH); 129,1 (CH); 134,0 (CH); 135,5; 141,8 (CH); 147,6; 149,0; 150,9; 153,2; 155,7; 161,0; 162,5 (CH=N); 168,7.
Ejemplo 27
Síntesis de (R)-7-(but-2-in-1-il)-8-(3-((ddohexilmetileno)amino)piperidin-1-il)-3-metil-1-((4-metilquinazolin-2-il)metil)-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona
El etanol de la mezcla del compuesto crudo (VI, R = H, Ri = ciclohexilo) se destila al vacío. Se añaden 120 ml de tolueno al residuo y se destilan 45 ml al vacío. A la mezcla obtenida, se añaden 15 g (33 mmol) de 8-bromo-7-(but-2-in-1-il)-3-metil-1-((4-metilquinazolin-2-il)metil)-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona (II, X =B r), 36 ml de tolueno, 21,1 g (99 mmol) de fosfato potásico y 9 ml de N-metilpirrolidona. La mezcla se calienta a 103 °C hasta que se completa la reacción y posteriormente se enfría a 20-25 °C. La fase orgánica se lava con 3 x 45 ml de agua y, a continuación, la mezcla se concentra al vacío hasta obtener un residuo. Se añaden 120 ml de metanol a 40-45 °C y a continuación la solución se enfría a 20-25 °C. A la suspensión obtenida, se añaden 60 ml de metanol y la mezcla se enfrió a 0-5 °C y se mantiene en agitación durante 1 hora. El sólido se filtra, se lava con 30 ml de metil t-butil éter a 0-5 °C y se seca al vacío a 45 °C para dar 12 g de (V, R = H, Ri = ciclohexilo), rendimiento 64,2 %.
LC-ESI-MS: 567,1 (M-H+).
RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) (8 en ppm con respecto a TMS): 1,76 (3H, s a, CH3), 1,15 - 2,00 (14H, m); 2,18 (1H, m); 2,86 (3H, s, -CH3); 3,26 (1H, m); 3,54 (3H, s, -NCH3); 3,08 e 3,70 (2H, m); 3,15 e 3,65 (2H, m); 4,86 (2H, s a); 5,56 (2H, s); 7,49 (1H, t, J = 8 Hz); 7,73 (1H, t, J = 8 Hz); 7,82 (1H, d, J = 8 Hz); 7,98 (1H, d, J = 8 Hz); 7,84 (1H, d, J = 5,5 Hz, -CH=N).
RMN 13C (CDCl3, 300 MHz) (8 en ppm con respecto a TMS, la multiplicidad se obtuvo a partir del espectro de DEPT-135): 3,5 (CH3); 21,6 (CH3); 23,6 (CH2); 25,2 (CH2); 25,7 (CH2); 29,5 (-NCH3); 29,6 (CH2); 32,0 (CH2); 35,7 (CH2); 43,4 (CH-P); 46,1 (CH2); 49,8 (CH2); 55,8 (CH2); 65,9 (CH-S); 73,1; 81,0; 104,3; 123,0; 124,6 (CH); 126,4 (CH); 129,8 (CH); 133,0 (CH); 148,0; 149,8; 151,8; 154,3; 156,1; 161,1; 168,2; 169,3 (CH=N).
Los compuestos de fórmula (V) obtenidos de acuerdo con los ejemplos 24 a 27 se convirtieron en linagliptina siguiendo el procedimiento informado en el Ejemplo 9, obteniendo resultados comparables.
Claims (10)
1. Compuestos de fórmula (V):
en donde R y R1, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre H; alquilo C1-C6 lineal o ramificado; cicloalquilo C5-C6 opcionalmente sustituido con grupos alquilo C1-C4; alquenilo C3-C9; fenilo, naftilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, halógenos, -NO2, grupos -OR2 en donde R2 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, bencilo opcionalmente sustituido o R y R1 están unidos conjuntamente para formar un ciclo C5 o C6 opcionalmente sustituido.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R y R1 se seleccionan entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, fenilo, bencilo, p-tolilo, p-metoxifenilo, m-metoxifenilo, pnitrofenilo, p-clorofenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2-tiofenilo, 2-furanilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH=CH-Ph, R y R1 están unidos conjuntamente para formar un ciclohexano o un ciclohexano sustituido con 3-metilo o 4-metilo.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 2 en donde R es hidrógeno y R1 es fenilo.
4. Proceso para la preparación de linagliptina, que comprende:
(a) la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (VI) para dar compuestos de fórmula (V)
en donde X es un halógeno seleccionado entre Cl y Br
y R y R1 tienen los significados informados en la reivindicación 1,
en presencia de una base en un disolvente adecuado y opcionalmente de un agente de transferencia de fase,
(b) la desprotección de los intermedios de fórmula (V), opcionalmente aislados, para dar linagliptina y la formación posterior opcional de una sal de la misma.
5. Proceso de acuerdo con la reivindicación 4 en donde, en la etapa (a), las bases se seleccionan entre hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos y fosfatos de metales alcalinos y alcalinotérreos, o mezclas de los mismos; los disolventes son disolventes apolares o polares apróticos, aromáticos, alifáticos, éter, éster, ceto o mezclas de los mismos que tienen un contenido de agua que varía de un 0 % a un 6 % (v/v); el agente de transferencia de fase opcional se selecciona entre sales de amonio o fosfonio tetrasustituido y la proporción molar del compuesto de fórmula (II) con respecto al compuesto de fórmula (VI) varía de 1/1 a 1/1,5; el aislamiento opcional en la etapa (b) se efectúa por precipitación o cristalización en presencia de un alcohol C1-C4 lineal o ramificado o de un éster o éter o mezclas de los mismos en presencia de disolventes apolares o polares apróticos, aromáticos, alifáticos o mezclas de los mismos y la desprotección se efectúa en condiciones ácidas o básicas suaves.
6. Proceso de acuerdo con la reivindicación 5 en donde, en la etapa (a), las bases se seleccionan entre carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, fosfato sódico, fosfato potásico; los disolventes se seleccionan entre
acetonitrilo, dimetilsulfóxido, sulfolano, A/-met¡lp¡rrol¡dona, dimetilformamida, tolueno, xilenos, eumeno, cimeno, valerolactona, ciclopentil metil éter, metil isobutil cetona o mezclas de los mismos; el aislamiento en la etapa (b) se efectúa en metanol o acetato de etilo o acetato de isopropilo o mezclas de los mismos en presencia de acetonitrilo, dimetilsulfóxido, sulfolano, W-metilpirrolidona, dimetilformamida, tolueno, xilenos, cumeno, cimeno, valerolactona, ciclopentil metil éter, metil isobutil cetona o mezclas de los mismos opcionalmente en presencia de metil f-butil éter y la desprotección se efectúa usando un sistema bifásico acuoso orgánico en presencia de un ácido o, alternativamente, un sistema orgánico con una base, a una temperatura que varía de 0 °C a 30 °C.
7. Proceso de acuerdo con la reivindicación 6 en donde, en la etapa (a), la base es carbonato potásico o fosfato potásico, el disolvente es tolueno que contiene un porcentaje de agua que varía de un 0 % a un 6 % (v/v) y un porcentaje de W-metilpirrolidona entre un 0 % y un 10 % (v/v); en la etapa (b) el aislamiento se efectúa por precipitación o cristalización en presencia de tolueno y metanol en mezcla con metil f-butil éter y la desprotección, si se usa un sistema bifásico acuoso orgánico en presencia de un ácido, dicho ácido se selecciona entre C1-C8 lineal, ramificado o cíclico, en presencia de disolventes aromáticos, alifáticos, éter, clorados o mezclas de los mismos; si se usa un sistema orgánico con una base, dicha base se selecciona entre aminas T-NH2 en donde T es alquilo C1-C8 lineal o ramificado, o un grupo OZ en donde Z es H o alquilo C1-C6; o mezclas de las mismas en presencia de disolvente aromático, alifático, alcohólico, éter, clorado o mezclas de los mismos.
8. Proceso de acuerdo con la reivindicación 7 en donde, en la etapa (b), si se usa un sistema bifásico acuoso orgánico en presencia de un ácido, dicho ácido es ácido acético en presencia de tolueno; si se usa un sistema orgánico con una base, dicha base se selecciona entre metilamina, etilamina, trietilamina, n-butilamina, f-butilamina, metoxilamina, etoxilamina, hidroxilamina o sales de las mismas o mezclas de las mismas en presencia de cloruro de metileno, metiltetrahidrofurano, ciclopentil metil éter, acetonitrilo, etanol, metanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, f-butanol, sec-butanol, tolueno, xilenos, cumeno, cimeno o mezclas de los mismos.
9. Proceso de acuerdo con la reivindicación 8 en donde, en la etapa (b), si se usa un sistema orgánico con una base, dicha base es hidroxilamina o sales de la misma en presencia de tolueno o etanol o mezclas de los mismos.
10. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 4 a 9 que comprende además la preparación de composiciones farmacéuticas de linagliptina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma en mezcla con uno o más aditivos farmacéuticos convencionales.
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