NO20110598L - Karbonatforbindelser - Google Patents

Karbonatforbindelser

Info

Publication number
NO20110598L
NO20110598L NO20110598A NO20110598A NO20110598L NO 20110598 L NO20110598 L NO 20110598L NO 20110598 A NO20110598 A NO 20110598A NO 20110598 A NO20110598 A NO 20110598A NO 20110598 L NO20110598 L NO 20110598L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dioxan
trans
general formula
mmol
compounds
Prior art date
Application number
NO20110598A
Other languages
English (en)
Other versions
NO335866B1 (no
Inventor
Christian Hoornaert
Gihad Dargazanli
Florence Medaisko
Ahmed Abouabdellah
Michele Bas
Adrien Tak Li
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20110598L publication Critical patent/NO20110598L/no
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of NO335866B1 publication Critical patent/NO335866B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen vedrører en forbindelse med generelle formel (III) hvori R2 representerer en gruppe med generell formel CHR3CONHR4 hvori R3 representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe og R4 representerer et hydrogenatom eller en (C1-C3)alkyl-, (C3-C5)cykloalkyl- eller (pyridin-4-yl)metyl gruppe, og U representerer et hydrogenatom eller en nitrogruppe.

Description

Derivater av dioksan-2-alkylkarbamater, fremgangsmåte for fremstilling derav og anvendelse av de samme i terapeutiske midler.
Oppfinnelsen vedrører 1,3-dioksan-2-ylalkylkarbamatderivater, deres fremstilling og deres anvendelse i terapeutiske midler.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen tilsvarer generell formel (I)
hvori
Ri representerer en fenyl- eller naftalenylgruppe eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller hydroksyl-, cyano-, nitro-, (C1-C3) alkyl-, (C1-C3) alkoksy-, trifluormetyl-, trifluormetoksy-, benzyloksy-, (C3-C6)-cykloalkyl-O- eller (C3-C6) cykloalkyl (C1-C3) alkoksygrupper,
R.2representerer
enten en gruppe med generell formel CHR3CONHR4hvori R3representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe og
R4representerer et hydrogenatom eller en (C1-C3)alkyl-, (C3-C5) cykloalkyl- eller (pyridin-4-yl)metylgruppe,
eller en 2,2,2-trifluoretylgruppe,
eller en (imidazol-2-yl)metylgruppe,
eller en (benzimidazol-2-yl)metylgruppe,
eller en fenylgruppe eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano-, nitro-, (C1-C3)alkyl-, (C1-C3) alkoksy-, trifluormetyl- eller trifluormetoksygrupper, og
n representerer et tall som varierer fra 1 til 3.
Forbindelsene med generell formel (I) kan omfatte ett eller flere asymmetriske karboner. De kan eksistere i form av enantiomerer eller diastereoisomerer. Forbindelsene med generell formel (I) kan også eksistere i form av cis- eller trans-stereoisomerer. Disse enantiomerer, diastereoisomerer og stereoisomerer, og også deres blandinger, inkluderende de racemiske blandinger, er en del av oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel (I) kan eksistere i form av baser eller addisjonssalter med syrer. Slike addisjonssalter er del av oppfinnelsen.
Disse saltene er fordelaktige fremstilt med farmasøytisk akseptable syrer, men saltene av andre syrer som kan anvendes, f.eks. for rensing eller isolering av forbindelsene med formel (I) er også en del av oppfinnelsen. Forbindelsene med generell formel (I) kan være i form av hydrater eller solvater, nemlig i form av assosiasjoner eller kombinasjoner med ett eller flere vannmolekyler eller med et løsningsmid-del. Slike hydrater og solvater er også en del av oppfinnelsen .
Forbindelser som ligner på dem i henhold til oppfinnelsen, for hvilke R2representerer en rettkjedet eller forgrenet (C1-C4)alkylgruppe, er blitt beskrevet som antikonvulsive midler i dokumentene EP 0461958 og FR 2714056.
I oppfinnelsens sammenheng:
kan uttrykket " (Ct-Cz) hvor t og z kan ha verdiene 1 til 6" er ment å bety en karbonkjede som kan ha fra t til z karbonatomer, f.eks. er "(C1-C3) " ment å bety en karbonkjede som kan ha fra 1 til 3 karbonatomer,
betegnelsen "alkyl" er ment å bety en rettkjedet eller forgrenet, mettet alifatisk gruppe; f.eks. representerer en (C1-C3)alkylgruppe en rettkjedet eller forgrenet karbonkjede med 1 til 3 karbonatomer, mer spesielt et
metyl, etyl, propyl eller isopropyl,
betegnelsen "cykloalkyl" er ment å bety en cyklisk alkyl-gruppe; f.eks. representerer en (C3-C5)cykloalkylgruppe en cyklisk karbonkjede med 3 til 5 karbonatomer, mer spesielt et cyklopropyl, cyklobutyl eller cyklopentyl,
betegnelsen "alkoksy" er ment å bety en alkyloksygruppe inneholdende en rettkjedet eller forgrenet, mettet alifatisk kjede,
betegnelsen "halogenatom" er ment å bety et fluor, et
klor, et brom eller et jod.
Blant forbindelsene med generell formel (I), kan det nevnes foretrukkede forbindelser som er definert som følger: Ri representerer en naftalenylgruppe eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller hydroksyl-, cyano-, nitro-, (C1-C3) alkyl-, (C1-C3) alkoksy-, trif luormetyl-, trifluormetoksy-, benzyloksy-, (C3-C6)cykloalkyl-O- eller (C3-C6) cykloalkyl (C1-C3) alkoksygrupper; og/eller R2representerer
enten en gruppe med generell formel CHR3CONHR4hvori R3representerer et hydrogenatom og
R4representerer et hydrogenatom eller en (C1-C3)alkylgruppe, foretrukket en metyl- eller en etyl-, eller (pyridin-4-yl)-metylgruppe,
eller en 2,2,2-trifluoretylgruppe,
eller en fenylgruppe eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano-, nitro-, (C1-C3)alkyl-, (C1-C3) alkoksy-, trifluormetyl- eller trifluormetoksygrupper; og/eller
n representerer 2 eller 3.
Forbindelsene for hvilke både Ri, R2og n er som definert ovenfor er særlig foretrukne.
Som eksempel på foretrukne forbindelser, kan det nevnes de følgende forbindelser: 2-amino-2-oksoetyl- trans- 3-[5-(naftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat
2-(metylamino)-2-oksoetyl- trans- 2-[5-(naftalen-1- yl)-1,3-dioksan-2-yl]etylkarbamat
2- (metylamino)-2-oksoetyl- trans- 3-[5-(naftalen-1-yl)-1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat
2,2,2-trifluoretyl- trans- 2-[5-(naftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]etylkarbamat
2,2,2-trifluoretyl- trans- 3-[5-(naftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat
fenyl- trans- 2-[5-(naftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]etylkarbamat
fenyl- trans- 3-[5-(naftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat
2-amino-2-oksoetyl- trans- 3-[5-(4-klornaftalen-l-yl) -1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat
2-(metylamino)-2-oksoetyl-trans-3-[5-(4-klor-naf talen-l-yl) -1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat 2-(metylamino)-2-oksoetyl- trans- 3-[5-(6-klor-naftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat 2-amino-2-oksoetyl- trans- 3-[5-(6-metoksynaftalen-l-yl) -1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat
2-amino-2-oksoetyl-cis-3-[5-(6-metoksynaftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat
2-(metylamino)-2-oksoetyl- trans- 2-[5-(6-metoksynaf talen-l-yl) -1,3-dioksan-2-yl]etylkarbamat 4-klorfenyl- trans- 2-[5-(6-metoksynaftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]etylkarbamat
2,2,2-trifluoretyl- trans- 2-[5-(6-metoksynaftalen-l-yl) -1,3-dioksan-2-yl]etylkarbamat
2-(metylamino)-2-oksoetyl- trans- 3-[5-(6-metoksynaf talen-l-yl) -1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat 2-(etylamino)-2-oksoetyl- trans- 3-[5-(6-metoksynaf talen-l-yl) -1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat 2-[(pyridin-4-yl)metylamino]-2-oksoetyl-trans-3-[5-(6-metoksynaftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat 2, 2,2-trifluoretyl- trans- 3-[5-(6-metoksynaftalen-l-yl) -1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat
fenyl- trans- 3-[5-(6-metoksynaftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat
2-amino-2-oksoetyl- trans- 3-[5-(6-cyklopropylmetoksy-naftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat 4-klorfenyl- trans- 3-[5-(6-cyklopropylmetoksy-naftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat 2,2,2-trifluoretyl- trans- 3-[5-(6-cyklopropylmetoksy-naftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat 2-amino-2-oksoetyl- trans- 3-[5-(6-fenylmetoksy-
naftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat 2-amino-2-oksoetyl- trans- 3-[5-(6-hydroksynaftalen-l-yl) -1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat
2-(metylamino)-2-oksoetyl- trans- 3-[5-(6-hydroksy-naf talen-l-yl) -1 , 3-dioksan-2-yl ] propylkarbamat 2-amino-2-oksoetyl- trans- 3-[5-(7-metoksynaftalen-l-yl) -1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat
2-(metylamino)-2-oksoetyl- trans- 3-[5-(7-metoksynaf talen-l-yl) -1 , 3-dioksan-2-yl ] propylkarbamat 2,2,2-trifluoretyl- trans- 3-[5-(7-metoksynaftalen-l-yl) -1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat
fenyl- trans- 3-[5-(7-metoksynaftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat
fenyl- trans- 3-[5-(naftalen-2-yl)-1,3-dioksan-2-y1]propylkarbamat
2-(metylamino)-2-oksoetyl- trans- 3-[5-(naftalen-2-yl)-1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat
2,2,2-trifluoretyl- trans- 3-[5-(naftalen-2-yl)-1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles i samsvar med forskjellige metoder, illustrert ved de etter-følgende skjemaer.
En metode for fremstilling (Skjema 1) består således i å reagere et amin med generell formel (II), hvori Ri og n er som definert i generell formel (I), med et karbonat med generell formel (III), hvori U representerer et hydrogenatom eller en nitrogruppe og R2er som definert i generell formel (I), i et løsningsmiddel slik som toluen eller dikloretan, ved en temperatur mellom 0 og 80°C.
Skjema 1
Karbonatene med generell formel (III) kan fremstilles i samsvar med en hvilken som helst metode beskrevet i litteraturen, f.eks. ved å reagere en alkohol med generell formel HOR2med fenyl- eller 4-nitrofenylklorformiat, i nærvær av en base slik som trietylamin eller diisopropyletylamin.
Forbindelsene med generell formel (I) hvor hvilke R2representerer en eventuelt substituert fenylgruppe (Ar) kan fremstilles ved å reagere et amin med generell formel (II), som definert ovenfor, med et arylklorformiat med generell formel (Illa) i et løsningsmiddel slik som diklormetan eller dikloretan, i nærvær av en base slik som trietylamin eller diisopropyletylamin, ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløps-temperaturen til løsningsmiddelet.
I samsvar med Skjema 2, kan forbindelsene med generell formel (I) hvor hvilke R2mer spesielt representerer en gruppe med generell formel CHR3CONHR4fremstilles ved å reagere et amin med generell formel (II), som definert ovenfor, med karbondioksyd i nærvær av en base slik som cesiumkarbonat og et fase-overføringsmiddel slik som tetra-n-butylammoniumjodid, i et løsningsmiddel slik som N,A7-dimetylformamid eller N-metyl-pyrrolidon, og deretter med et haloacetamid med generell formel (IV) hvori V representerer et klor-, brom- eller jodatom og R3og R4er som definert i generell formel (I) .
Skjema 2
En variant (Skjema 3) for å oppnå forbindelsene med generell formel (I) hvori R2mer spesielt representerer en gruppe med generell formel CHR3CONHR4består i å reagere et amin med generell formel (II), som definert ovenfor, med et karbonat med generell formel (Illb) hvori U representerer et hydrogenatom eller en nitrogruppe, R3er som definert i generell formel (I) og R5representerer en metyl- eller etylgruppe. Den således oppnådde karbamatester med generell formel (Ia) omdannes deretter til en forbindelse med generell formel (I), enten ved direkte aminolyse ved hjelp av et amin med generell formel R4NH2hvori R4er som definert i generell formel (I), eller ved hydrolyse til en syre med generell formel (Ia), hvori R5representerer et hydrogenatom, etterfulgt av kobling med et amin med generell formel R4NH2hvori R4er som definert i generell formel (I). Aminolysereaksjonen kan utføres i et løsningsmiddel slik som metanol eller en blanding av løs-ningsmidler slik som metanol og tetrahydrofuran. Koblings-reaksjonen kan utføres i samsvar med en hvilken som helst kjent metode fra litteraturen, f.eks. ved å anvende isobutylklorformiat i nærvær av en base slik som diisopropyletylamin.
Skjema 3
Karbonatene med generell formel (Illb) kan fremstilles på en måte som ligner på karbonatene med formel (III).
En annen variant (Skjema 4) for å oppnå forbindelsene med generell formel (I) hvori R2mer spesielt representerer en gruppe med generell formel CHR3CONHR4består i å reagere et derivat med generell formel (Ila), hvori Z representerer en hydroksyl-, mesylat- eller tosylatgruppe, eller et klor-, brom- eller jodatom, og Ri og n er som definert i generell formel (I), med et oksazolidindion med generell struktur (V) hvori R3er som definert i generell formel (I), til å gi oksazolidindionderivatet med generell struktur (VI). Når Z representerer en hydroksylgruppe, kan reaksjonen utføres i samsvar med betingelsene ifølge Mitsunobu (Synthesis, 1981, 1-28), f.eks. ved virkningen av dietyl- eller diisopropylazo-dikarboksylat i nærvær av trifenylfosfin. Når Z representerer et klor-, brom- eller jodatom, eller en mesylat- eller tosylatgruppe, kan reaksjonen utføres i nærvær av en base slik som 1,1,3,3-tetrametylguanidin, natriumhydrid eller natrium-tert-butoksyd i et løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, acetonitril eller dimetylformamid, ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperaturen til løsnings-middelet. Det således oppnådde oksazolidindionderivat med generell formel (VI) omdannes deretter til en forbindelse med generell formel (I) ved aminolyse ved hjelp av et amin med generell formel R4NH2hvor R4er som definert i generell formel (I).
Skjema 4
Aminene med generell formel (II) kan fremstilles i samsvar med metodene for fremstilling som er beskrevet i patent-søknadene EP 0461958, WO 97/20836 og WO 98/55474, eventuelt tilpasset i samsvar med teknikker som er kjent for de fagkyndige i teknikken.
Forbindelsene med generelle formler (Ila), (Illa), (IV) og (V), og også aminene R4NH2, når deres fremstillingsmetode ikke er beskrevet, er kommersielt tilgjengelige eller beskrevet i litteraturen, eller også kan fremstilles i samsvar med metoder som er beskrevet deri eller som er kjente for de fagkyndige i teknikken.
Forbindelsene med generell formel (Ia), hvori RlrR3og n er som definert i generell formel (I) og R5representerer et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, og forbindelsene med generell formel (IV), hvori Ri, R3og n er som definert i generell formel (I), er nye og er også en del av opp finnelsen. De kan anvendes som syntetiske mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene med generell formel (I).
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen av noen forbindelser i henhold til oppfinnelsen. Disse eksemplene er ikke begrensende og illustrerer kun oppfinnelsen. Mikroana-lysene, IR- og NMR-spektrene og/eller LC-MS (væskekromatogra-fi koblet til massespektroskopi) bekrefter strukturene og renhetene til de oppnådde forbindelser.
Tallene angitt i parenteser i titlene til eksemplene svarer til dem i den første kolonnen i tabellen i det etterfølgende.
Eksempel 1 (Forbindelse nr. 61)
2-(cyklopropylamino)-2-oksoetyl- trans- 3-[5-(6-metoksynaf talen-l-yl) -1 , 3-dioksan-2-yl ] propylkarbamat
1.1 Etyl-[(fenoksykarbonyl)oksy]acetat
13,5 ml (105,6 mmol) fenylklorformiat tilsettes, dråpevis, ved omgivelsestemperatur til en oppløsning av 10 g (96,15 mmol) etylglykolat og 27 ml (192,3 mmol) trietylamin i 20 ml toluen, og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Det dannede salt separeres og filtratet konsentreres under redusert trykk.
Det oppnås 20 g oljeaktig produkt, som anvendes uten modifi-sering i det etterfølgende trinn.
1.2 Etyl-trans-[[[[3-[5-(6-metoksynaftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]propyl]amino]karbonyl]oksy]acetat En oppløsning av 10 g (33 mmol) trans- 3-[5-(6-metoksynafta-len-l-yl) -1, 3-dioksan-2-yl] propanamin og 8,9 g (39,8 mmol) etyl-[(fenoksykarbonyl)oksy]acetat, oppnådd i trinn 1.1, i 500 ml toluen, oppvarmes ved 50°C i 12 timer. Blandingen får returnere til omgivelsestemperatur, det uoppløselige material separeres ved filtrering og filtratet konsentreres under redusert trykk. Resten tas opp med diklormetan og vann, den vandige fasen separeres og ekstraheres tre ganger med diklormetan, og de samlede organiske faser vaskes med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørkes over natriumsulfat.
Etter fordampning av løsningsmiddelet renses resten ved kromatografi på silikagel, ved eluering med en 20/80 blanding av etylacetat og cykloheksan.
Til sist oppnås 7 g rent produkt, i form av en olje som kry-stalliserer:
Smeltepunkt: 74-76°C.
1.3 trans-[[[[3-[5-(6-metoksynaftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]propyl]amino]karbonyl]oksy]eddiksyre 40 ml av en IN vandig natriumhydroksydoppløsning tilsettes, dråpevis, til en oppløsning av 4 g (9,27 mmol) etyl-trans-[[[[3-[5-(6-metoksynaftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]propyl]-amino]karbonyl]oksy]acetat, oppnådd i trinn 1.2, i 40 ml dimetoksyetan, og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen konsentreres under redusert trykk, resten oppløses i et minimum av vann, IN saltsyre tilsettes inntil en pH lik 4 oppnås, den vandige fasen ekstraheres tre ganger med diklormetan, den organiske fasen separeres og tørkes over natriumsulfat, og konsentrering utføres ved redusert trykk.
3 g syre oppnås.
Smeltepunkt: 114-116°C.
1.4 2-(cyklopropylamino)-2-oksoetyl- trans- 3-[5-(6-metoksynaf talen-l-yl) -1 , 3-dioksan-2-yl ] propylkarbamat En oppløsning av 0,169 g (1,24 mmol) isobutylklorformiat i 5 ml tetrahydrofuran tilsettes, dråpevis, under en inert atmosfære, til en oppløsning av 0,5 g (1,24 mmol) trans-[[[[ 3-[5-(6-metoksynaftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]propyl]amino]-karbonyl]oksy]eddiksyre, oppnådd i trinn 1.3, og 0,65 ml (3,70 mmol) N,N-diisopropyletylamin i 10 ml tetrahydrofuran, avkjølt til omtrent -20°C, mens temperaturen i reaksj onsmediet
på samme tid opprettholdes under -15°C. Omrøring opprettholdes ved denne temperaturen i 1 time, deretter tilsettes en oppløsning av 0,078 g (1,36 mmol) cyklopropylamin i 5 ml tetrahydrofuran sakte, og omrøringen fortsettes ved -15°C
i
1 time og deretter ved 20°C i 10 timer. Konsentrering
utføres
under redusert trykk, resten tas opp med etylacetat og vann, den organiske fasen separeres, vaskes med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørkes over natriumsulfat, konsentrering utføres under redusert trykk, og faststoffet rekrystalliseres fra etanol.
Til sist oppnås 0,258 g rent produkt.
Smeltepunkt: 176°C.
<1>H NMR: (CDCI3) 6 (ppm) 8.10 (d, 1H) ; 7.65 (d, 1H); 7.35
(dd, 1H>; 7.25 (d, 1H); 7.15 (dd, 1H); 7.05 (d, 1H);
6.20 (bred m, 1H) ; 5.05 (bred m, 1H) ; 4.70 (t, 1H) ;
4.55 (s, 2H); 4.35 (m, 2H); 3.95-3.90 (m, 6H); 3.30 (m,
2H); 2.75 (m, 1H); 1.75 (m, 4H); 0.80 (m, 2H); 0.55 (m,
2H) .
Eksempel 2 Forbindelse nr. 49)
2-amino-2-oksoetyl- trans- 3-[5-(6-metoksynaftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat
20 g (66 mmol) trans- 3-[5-(6-metoksynaftalen-l-yl)-1, 3-dioksan-2-yl]propanamin, 64 g (198 mmol) cesiumkarbonat og 73,14 g (198 mmol) tetra-n-butylammoniumjodid i suspensjon i 400 ml N,A7-dimetylformamid innføres i en 1 1 tre-halset rund-bunnet kolbe anbrakt under en inert atmosfære. En strøm av karbondioksyd føres gjennom suspensjonen, med kraftig om-røring, i 2 timer. 18,5 g (198 mmol) kloracetamid i oppløs-ning i 70 ml N,A7-dimetylformamid tilsettes deretter dråpevis, og strømmen av karbondioksyd opprettholdes i 5 timer, og om-røringen fortsettes ved omgivelsestemperatur over natten. Saltene separeres ved filtrering, filtratet konsentreres under redusert trykk, resten tas opp med etylacetat og vann, og den organiske fasen separeres og vaskes med en 0,1 N
vandig saltsyreoppløsning, deretter en mettet vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og en mettet vandig natriumklorid-oppløsning. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og filtratet konsentreres under redusert trykk, resten renses
ved kromatografi på silikagel, ved eluering med en 95/5
blanding av etylacetat og metanol, og det oppnådde faststoff rekrystalliseres fra etylacetat.
6,5 g rent produkt oppnås.
Smeltepunkt: 148-150°C.
<1>H NMR: (DMSO) 5 (ppm) 8.15 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.4
(dd, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.25 (m, 4H); 7.15 (bred m,
1H); 4.75 (t, 1H); 4.35 (s, 2H); 4.25 (dd, 2H); 3.95
(dd, 2H); 3.90 (s+m, 4H); 3.05 (m, 2H); 1.60 (m, 4H).
Eksempel 3 Forbindelse nr. 3)
2-(metylamino)-2-oksoetyl- trans- 2-(5-fenyl-l,3-dioksan-2-yl)etylkarbamat
3.1 Etyl-trans-[[[[2-(5-fenyl-l,3-dioksan-2-yl)etyl]-amino]karbonyl]oksy]acetat
Metoden i henhold til eksempel 1.2 anvendes. Fra lg (4,8 mmol) trans- 2-(5-fenyl-l,3-dioksan-2-yl)etanamin og 1,1 g 4,8 mmol) etyl-[(fenoksykarbonyl)oksy]acetat, oppnås 0,740 g ester i form av en olje.
3.2 2-(metylamino)-2-oksoetyl- trans- 2-(5-fenyl-l,3-dioksan-2-yl)etylkarbamat
3.3 ml (6,7 mmol) av en oppløsning av metylamin (2M i tetrahydrofuran) tilsettes, dråpevis, til en oppløsning av 0,70 g (2,1 mmol) etyl- trans-[[[[2-(5-fenyl-l,3-dioksan-2-yl)etyl]-amino]karbonyl]oksy]acetat, oppnådd i trinn 3.1, i 4 ml metanol, og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 12 timer. Konsentrering utføres ved redusert trykk, og resten renses ved kromatografi på silikagel, ved eluering med en 90/ 10 blanding av diklormetan og metanol. Den oppnådde olje tritureres i diisopropyleter og 0,450 g rent produkt oppnås. Smeltepunkt: 89°C.
<1>H NMR: (CDCI3) 5 (ppm) 7.35-7.20 (m, 3H) ; 7.15 (dd,
2H) ; 6.15 (bred m, 1H) ; 5.45 (bred m, 1H) ; 4.75 (t,
1H); 4.60 (s, 2H); 4.20 (dd, 2H); 3.80 (dd, 2H); 3.40
(m, 2H); 3.20 (m, 1H); 2.85 (d, 3H); 1.90 (m, 2H).
Eksempel 4 Forbindelse nr. 63)
liT-imidazol-2-ylmetyl- trans- 3- [5- (6-metoksynaf talen-l-yl) - 1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat
4 .1 Fenyl- (l-trifenylmetyl-liT-imidazol-2-yl) metylkarbonat Prosedyren utføres som beskrevet i eksempel 1.1. Fra 3 g (8,80 mmol) 1-trifenylmetyl-lif-imidazol-2-metanol (J. Het. Chem., (1995), 32, 903-906) og 1,1 ml (8,80 mmol) fenylklorformiat oppnås 3,9 g produkt, som anvendes umodifisert i det etterfølgende trinn. 4 . 2 (1-trifenylmetyl-lff-imidazol-2-yl) metyl- trans- 3- [5- (6-metoksynaftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat Prosedyren utføres som beskrevet i eksempel 1.2. Fra 2,5 g (8,28 mmol) trans- 3-[5-(6-metoksynaftalen-l-yl)-1, 3-dioksan-2-yl]propanamin og 3,8 g (8,28 mmol) fenyl-(1-trifenylmetyl-lif-imidazol-2-yl) metylkarbonat, oppnådd i trinn 4.1, oppnås 3,2 g av et faststoff i amorf form. 4 . 3 1H- imidazol-2 -ylme tyl- trans- 3- [ 5- (6-metoksynaf talen-l-yl) -1, 3-dioksan-2-yl]propylkarbamat
En oppløsning av 0,6 ml (2,83 mmol) trifluoreddiksyre i 2 ml diklormetan tilsettes, dråpevis, ved omgivelsestemperatur til en oppløsning av 1,9 g (2,83 mmol) (1-trifenylmetyl-liT-imidazol-2-yl)metyl- trans- 3-[5-(6-metoksynaftalen-l-yl) -1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat, oppnådd i trinn 4.2, i 150 ml diklormetan, og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 12 timer. Konsentrering utføres under redusert trykk, resten tas opp med diklormetan og en mettet vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning, den organiske fase separeres, vaskes med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørkes over natriumsulfat, konsentrering utføres under redusert trykk, og resten renses ved kromatografi på silikagel, ved eluering med en 98/2/0,2 blanding av diklormetan, metanol og vandig ammoniakk.
Etter rekrystallisering fra etylacetat, oppnås til sist 0,820 g rent produkt.
Smeltepunkt: 130-132°C.
<1>H NMR: (CDCI3) 8 (ppm) 10.0 (bred m, 1H) ; 8.10 (d,
1H); 7.65 (d, 1H); 7.35 (dd, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.15
(dd, 1H); 7.05 (dd, 1H); 7.00 (s, 2H); 5.15 (m+s, 3H) ;
4.70 (t, 1H); 4.30 (m, 2H); 3.95-3.90 (m, 6H); 3.30 (m,
2H); 1.85 (m, 4H).
Eksempel 5 Forbindelse nr. 46)
2-amino-2-oksoetyl- trans- 3-[5-(4-klornaftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat
5.1 trans- 3-[5-(4-klornaftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]-1-propanol
0,75 ml (10 mmol) 2,3-dihydrofuran og deretter 0,25 ml av en konsentrert vandig saltsyreoppløsning (37%) tilsettes til en oppløsning av 1,18 g (5 mmol) 2-(4-klornaftalen-l-yl)-1,3-propandiol i 10 ml dioksan. Blandingen får reagere over natten ved omgivelsestemperatur og deretter tilsettes 5 ml vann. Blandingen omrøres i 5 timer og fortynnes deretter i 25 ml vann og 50 ml diklormetan. Blandingen dekanteres og den vandige fasen ekstraheres med 50 ml diklormetan. De organiske fasene vaskes med 25 ml av en mettet vandig natrium-kloridoppløsning, tørking utføres over natriumsulfat og konsentrering utføres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på silikagel, ved eluering med en 70/30 og deretter 60/40 blanding av cykloheksan og etylacetat. Etter rekrystallisering fra diisopropyleter, oppnås 0,557 g produkt i form av hvite krystaller.
Smeltepunkt: 127-129°C.
5.2 trans- 3-[5-(4-klornaftalen-l-yl)-1, 3-dioksan-2-
yl]propylmetansulfonat
En oppløsning av 0,256 g (2,23 mmol) mesylklorid i 2 ml diklormetan tilsettes, dråpevis, til en oppløsning av 0,530 g (1,72 mmol) trans- 3-[5-(4-klornaftalen-l-yl)-1, 3-dioksan-2-yl]-1-propanol fremstilt i trinn 5.1 og 0,48 ml (3,45 mmol) trietylamin i 8 ml diklormetan avkjølt til 0°C under en inert atmosfære. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 1 time. 25 ml vann og 50 ml diklormetan tilsettes. Blandingen dekanteres og den vandige fasen ekstraheres med 50 ml diklormetan.
De organiske fasene vaskes med 25 ml av en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørking utføres over magnesiumsulfat og konsentrering utføres under vakuum, til å oppnå 0,66 g produkt i form av et hvitt faststoff anvendt uten modifise-ring i det etterfølgende trinn.
5.3 trans- 3-[3-(5-(4-klornaftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl)propyl]-l,3-oksazolidin-2, 4-dion
En blanding av 0,660 g (1,71 mmol) trans- 3-[5-(4-klornafta-len-l-yl) -1,3-dioksan-2-yl]propylmetansulfonat, oppnådd i trinn 5.2, 0,208 g (2,05 mmol) 1,3-oksazolidin-2,4-dion (J. Med. Chem., 1991, 34, 1542-1543) og 0,396 g (3,43 mmol) 1,1,3,3-tetrametylguanidin i 10 ml tetrahydrofuran kokes under tilbakeløp over natten under en inert atmosfære. Resten tas opp i 100 ml etylacetat og 25 ml vann. Dekantering utføres. Den organiske fasen vaskes med 25 ml vann og deretter 25 ml av en mettet vandig natriumkloridoppløsning. De vandige fasene re-ekstraheres med 50 ml etylacetat. De organiske fasene samles, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på silikagel, ved eluering med en 70/30 og deretter 60/40 blanding av cykloheksan og etylacetat, til å oppnå 0,483 g produkt i form av et hvitt faststoff.
Smeltepunkt: 125-127°C.
5.4 2-amino-2-oksoetyl- trans- 3-[5-(4-klornaftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat
0,470 g (1,20 mmol) trans- 3-[3-(5-(4-klornaftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl)propyl]-1,3-oksazolidin-2,4-dion, ble oppnådd i trinn 5.3, oppløses i 3,5 ml tetrahydrofuran og 7 ml av en 7N
oppløsning av vandig ammoniakk i metanol tilsettes. Blandingen får reagere over natten ved omgivelsestemperatur og inndampes deretter til tørrhet, og rekrystallisering utføres fra en blanding av isopropanol og diisopropyleter, til å oppnå 0,388 g produkt i form av hvite krystaller.
Smeltepunkt: 176-178°C.
LC-MS: M+H = 407
<X>H NMR (DMSO) 8 (ppm) : 8.35 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 7.8
(m, 3H); 7.4 (d, 1H); 7.25 (m, 2H); 7,15 (a, 1H); 4.75
(t, 1H); 4.3 (s, 2H); 4.2 (m, 2H); 4.0-3.9 (m, 3H) ;
3.05 (t, 2H); 1.65 (m, 2H); 1.6 (m, 2H).
Eksempel 6 (Forbindelse nr. 67)
4-klorfenyl- trans- 3-[5-(6-cyklopropylmetoksy-naftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat
0,205 g (0,60 mmol) trans- 3-[5-(6-cyklopropylmetoksynaftalen-l-yl) -1,3-dioksan-2-yl]propylamin tilsettes, i små porsjoner og ved omgivelsestemperatur, til en oppløsning av 0,110 ml (0,78 mmol) 4-klorfenylklorformiat og 0,205 ml (1,2 mmol) N,A7-diisopropyletylamin i 6 ml diklormetan. Blandingen om-røres ved omgivelsestemperatur i 16 timer, deretter utføres vasking med 5 ml av en mettet natriumbikarbonatoppløsning. Fasen separeres og den organiske fasen filtreres gjennom en hydrofob sintret glasstrakt. Filtratet konsentreres under redusert trykk og resten renses ved kromatografi på silikagel, ved eluering med en 80/20 blanding av cykloheksan og etylacetat. Etter vasking i 5 ml diisopropyleter oppnås 0,176 g av et hvitt faststoff.
LC-MS: M+H = 4 96
Smeltepunkt: 159-162°C
<X>H NMR (CDC13) 8 (ppm): 8.10 (d, 1H) ; 7.65 (d, 1H) ;
7.45-7.20 (m, 4H) ; 7.20-7.00 (m, 4H) ; 5.30 (bred ra,
1H); 4.75 (t, 1H); 4.35 (dd, 2H) ; 4.10-3. 80' (m, 5H) ;
3.50-3.25 (m, 2H); 1.95-1.70 (m, 4H); 1.45-1.20 (m,
1H); 0.80-0.65 (m, 2H); 0.50-0.30 (m, 2H).
Eksempel 7 (Forbindelse nr. 68)
2,2,2-trifluoretyl- trans- 3-[5-(6-cyklopropylmetoksynaftalen-l-yl) -1,3-dioksan-2-yl]propylkarbamat
0,075 ml (1,01 mmol) 2,2,2-trifluoretanol tilsettes, dråpevis og ved omgivelsestemperatur, til en suspensjon av 0,205 g (1,01 mmol) 4-nitrofenylklorformiat og 0,555 g (2,02 mmol) N,A7-diisopropylaminoetylpolystyren (Ps-DIEA, 2% DVB, titer = 3,66 mmol/g) i 7,1 ml diklormetan. Blandingen omrøres med orbitalrysting og ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Harpiksen filtreres gjennom en patron utstyrt med en sintret glasstrakt og skylling utføres med 4 ml diklormetan. Filtratet konsentreres under redusert trykk og den således oppnådde oljeaktige rest tas opp i 3,5 ml 1,2-dikloretan. 0,134 ml (0,78 mmol) N,N-diisopropyletylamin og 0,205 g (0,6 mmol) 3-[5-(6-cyklopropylmetoksynaftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]-propylamin tilsettes i rekkefølge. Denne reaksjonsblandingen oppvarmes ved 60°C i 16 timer. Etter avkjøling utføres vasking med 20 ml av en IN natriumhydroksydoppløsning. Fasene separeres og den organiske fasen filtreres gjennom en hydrofob sintret glasstrakt. Filtratet konsentreres under redusert trykk og resten renses ved kromatografi på silikagel, ved eluering med en 80/20 blanding av cykloheksan og etylacetat. Etter vasking i 5 ml diisopropyleter oppnås 0,076 g hvitt faststoff.
LC-MS: M+H =4 68
Smeltepunkt: 105-107°C
<X>H NMR: (CDC13) 5 (ppm): 8.15 (d, 1H) ; 7.65 (d, 1H) ;
7.35 (dd, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.10 (d,
1H)<?>; 5.15 (bred m, 1H) ; 4.75 (t, 1H) ; 4.50 (q, 2H) ;
4.30 (dd, 2H); 4.10-3.80 (m, 5H); 3.40-3.20 (m, 2H) ;
1.90-1.65 (m, 4H); 1.45-1.20 (m, 1H); 0.75-0.60 (rn,
2H); 0.50-0.35 (2H).
Den etterfølgende tabell illustrerer de kjemiske strukturer og de fysiske egenskaper til noen forbindelser i samsvar med oppfinnelsen. Forbindelsene i tabellen utviser den trans-relative konfigurasjon på dioksanringen, med unntak av forbindelser nr. 37 og 50, som utviser den cis-relative konfigurasjon, og forbindelser nr. 6, 9, 11, 13, 18, 20, 21 og 43, som er i form av en blanding av cis- og trans-stereoisomer-ene. Alle forbindelsene i tabellen er i form av baser.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har vært gjenstand for farmakologiske tester for å bestemme deres inhiberende effekt på enzymet FAAH (Fatty Acid Amido Hydrolase).
Den inhiberende aktivitet ble demonstrert i en radioenzyma-tisk analyse basert på måling av produktet fra hydrolyse (etanolamin [1-<3>H]) av anandamid [etanolamin 1-<3>H] ved FAAH ( Life Sciences ( 1995), 56, 1999- 2005 og Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics ( 1997), 283, 729-734). Således blir muse-hjerner (minus cerebellum) fjernet og lagret ved -80°C. Membranhomogenater fremstilles ekstem-porert ved homogenisering av vevene med en Polytron i en 10 mM Tris-HCl buffer (pH 8,0) inneholdende 150 mM NaCl og 1 mM EDTA. Enzymreaksjonen utføres deretter i 70 ul buffer inne holdende bovint serumalbumin uten fettsyrer (1 mg/ml). De testede forbindelser, ved forskjellige konsentrasjoner, anandamidet [etanolamin 1-<3>H] (spesifikk aktivitet på 15-20 Ci/mmol) fortynnet til 10 uM med ikke-radiomerket anandamid og membranfremstillingen (400 ug frosset vev per analyse) tilsettes i rekkefølge. Etter 15 minutter ved 25°C stanses enzymreaksjonen ved tilsetning av 140 ul kloroform/metanol (2:1). Blandingen omrøres i 10 minutter og sentrifugeres deretter i 15 minutter ved 3 500 g. En prøvemengde (30 ul) av den vandige fasen inneholdende etanolaminet [1-<3>H] telles ved væskescintillasjon.
Under disse betingelsene utviser de mest aktive forbindelser i henhold til oppfinnelsen IC5o-verdier (konsentrasjon som inhiberer med 50% kontroll-enzymaktiviteten av FAAH) på mellom 0,005 og 1 uM.
Det viser seg derfor at forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen har en inhiberende aktivitet på FAAH-enzymet.
In vivo aktiviteten av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ble evaluert i en test for analgesi.
Intraperitoneal (i.p.) administrering av PBQ (fenylbenzo-kinon, 2 mg/kg i en oppløsning av 0,9% NaCl inneholdende 5% etanol) til OF1 hannmus som veier 25 til 30 g forårsaker således abdominale trekninger, gjennomsnittlig 30 vridninger eller kontraksjoner i løpet av den 5 til 15 minutters peri-oden etter injeksjon. De testede forbindelser administreres oralt eller i.p. i suspensjon i Tween 80 ved 0,5%, 30 minutter, 60 minutter eller 120 minutter før administrering av PBQ. Under disse betingelser reduserer de kraftigste forbindelsene i henhold til oppfinnelsen med 50 til 70% antallet trekninger indusert ved PBQ, innen et doseområde på mellom 1 og 30 mg/kg.
FAAH-enzymet ( Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) katalyserer hydrolysen av endogene derivater av amider og estere av forskjellige fettsyrer slik som W-ara-kidonoyletanolamin (anandamid) , A7-palmitoyletanolamin, N- oleyletanolamin, oleamid eller 2-arakidonoylglyserol. Disse derivatene utviser forskjellige farmakologiske aktiviteter ved interagering, bl.a., med cannabinoid- og vanilloidresep-torer. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen blokkerer denne nedbrytningsruten og øker vevsnivået av disse endogene substanser. De kan anvendes i dette henseende i fremstillingen og behandlingen av hvilken som helst patologisk til-stand hvori endogene cannabinoider og/eller hvilket som helst annet substrat metabolisert ved FAAH-enzymet er involvert.
De følgende sykdommer og lidelser kan f.eks. nevnes:
smerte, særlig akutt eller kronisk smerte av den nevrogene type: migrene, nevropatisk smerte inkluderende former assosiert med herpesviruset og med diabetes;
akutt eller kronisk smerte assosiert med inflammatoriske sykdommer: artritt, revmatoid artritt, osteoartritt, spodylitt, gikt, vaskulitt, Crohns sykdom, irritabel kolon-syndrom; akutt eller kronisk perifer smerte;
svimmelhet, brekning, kvalme, særlig etter kjemoterapi; spiseforstyrrelser, særlig anoreksi og kakeksi av forskjellige naturer;
nevrologiske og psykiatriske patologiske tilstander: skjelv-ing, dyskinesi, dystoni, spastisitet, obsessiv-kompulsiv opp-førsel, Tourettes syndrom, alle former av depresjon og angst av enhver natur og årsak, sinnstilstandsforstyrrelser, psykoser;
akutte eller kroniske nevrodegenerative sykdommer: Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, senil demens, Huntingtons chorea, lesjoner assosiert med cerebralt ischemi og med kranial og medullær traume;
epilepsi;
søvnforstyrrelser inkluderende søvnapné;
kardiovaskulære sykdommer, særlig hypertensjon, hjertearytmier, arteriosklerose, hjerteanfall, hjerte-ischemier;
nyreischemi;
cancertyper: benigne hudtumorer, papillomer og hjernetumorer, prostatatumorer, hjernetumorer (glioblastomer, medullo-epiteliomer, medulloblastomer, nevroblastomer, tumorer av
embryonal opprinnelse, astrocytomer, astroblastomer, ependyomer, oligodendroglyomer, pleksustumor, nevroepiteli-omer, epifysetumor, ependymoblastomer, maligne meningiomer, sarkomatose, maligne melanomer, schwannomer);
forstyrrelser i immunsystemet, særlig autoimmune sykdommer: psoriasis, lupus erytematosus, sykdommer i bindevevet eller kollagensykdommer, Sjogrens syndrom, ankyloserende spondylartritt, udifferensiert spondylartritt, Behcets sykdom, hemolytiske autoimmune anemier, multippel sklerose, amyotrofisk lateralsklerose, amyloser, transplantat rejek-sjon, sykdommer som påvirker den plasmocytiske linje; allergiske sykdommer: umiddelbar eller utsatt hypersensitivi-tet, allergisk rhinitt eller konjunktivitt, kontaktdermatitt; parasittiske, virale eller bakterielle infeksiøse sykdommer: AIDS, meningitt
inflammatoriske sykdommer, særlig sykdommer i leddene: artritt, revmatoid artritt, osteoartritt, spondylitt, gikt, vaskulitt, Crohns sykdom, irritabel kolon-syndrom; osteoporose;
okulære lidelser: okulær hypertensjon, glaukom;
pulmonale lidelser: sykdommer i luftveiene, bromkospasmer, hosting, astma, kronisk bronkitt, kronisk obstruksjon av luftveiene, emfysem;
gastrointestinale sykdommer: irritabel kolon-syndrom, intestinale inflammatoriske forstyrrelser, ulcuser, diaré, gastroøsofageal refluks;
urin-inkontinens og blæreinflammasjon.
Anvendelsen av forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen for fremstilling av et medikament tiltenkt for å forebygge eller behandle de ovennevnte patologiske tilstander, er en inte-grert del av oppfinnelsen.
En oppfinnelsesgjenstand er også medikamenter som omfatter en forbindelse med formel (I), eller et salt, eller også et hydrat eller et solvat, som er farmasøytisk akseptabelt, av forbindelsen med formel (I). Disse medikamentene har sin anvendelse i terapi, særlig i forebyggingen og behandlingen av de ovennevnte patologiske tilstander.
I samsvar med et annet av dens aspekter, vedrører den foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater som inneholder, som aktivt prinsipp, minst en forbindelse i samsvar med oppfinnelsen. Disse farmasøytiske preparater inneholder en effektiv dose av en forbindelse i samsvar med oppfinnelsen, eller et salt, eller et hydrat, eller et solvat, som er farmasøytisk akseptabelt, av den nevnte forbindelse og eventuelt en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.
De nevnte eksipienser velges, avhengig av den farmasøytiske form og administreringsmetode som ønskes, fra vanlige eksipienser som er kjent for de fagkyndige i teknikken.
I farmasøytiske preparater i henhold til foreliggende oppfinnelse for oral, sublingval, subkutan, intramuskulær, intravenøs, topisk, lokal, intratekal, intranasal, trans-dermal, pulmonal, okulær eller rektal administrering, kan det aktive prinsipp med formel (I) ovenfor, eller dets eventuelle salt, solvat eller hydrat, administreres i en enkeltdose-administreringsform, som en blanding med konvensjonelle farmasøytiske eksipienser, til dyr og mennesker, for fore-bygging eller behandling av de ovennevnte forstyrrelser eller sykdommer.
Passende enkeltdose-administreringsformer omfatter orale former slik som tabletter, myke eller harde gelatinkapsler, pulvere, granuler, tyggegummier og orale oppløsninger eller suspensjoner, former for sublingval, buccal, intratrakeal, intraokulær og intranasal administrering og for administrering ved inhalasjon, former for subkutan, intramuskulær, intravenøs eller intratekal administrering og former for rektal eller vaginal administrering. For topisk tilførsel kan forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen anvendes i kremer, salver eller lotioner.
Som eksempel kan en enkeltdose-administreringsform for en forbindelse i samsvar med oppfinnelsen i tablettform omfatte de følgende komponenter:
De nevnte enkeltdoseformer inneholder en dose som tillater daglig administrering av 0,01 til 20 mg aktivt prinsipp per kg kroppsvekt, avhengig av den farmasøytiske form.
Der kan være spesielle tilfeller hvori høyere eller lavere doser er passende, og slike doser tilhører også oppfinnelsen.
I samsvar med vanlig praksis, bestemmes den passende dose for hver pasient av leging, avhengig av
administreringsmetoden, og vekten og responsen til pasienten.
I samsvar med et annet av dens aspekter, vedrører oppfinnelsen også en fremgangsmåte for behandling av de patologiske tilstander som er angitt ovenfor, som omfatter administrering av en effektiv dose av en forbindelse i samsvar med oppfinnelsen, av et av dens farmasøytisk akseptable salter, eller av et solvat eller av et hydrat av forbindelsen.

Claims (1)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den tilsvarer generell formel (III)
hvori
R.2 representerer en gruppe med generell formel CHR3 CONHR4 hvori R3 representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe og R4 representerer et hydrogenatom eller en (C1 -C3 )alkyl-, (C3-C5) cykloalkyl- eller (pyridin-4-yl)metylgruppe, og U representerer et hydrogenatom eller en nitrogruppe.
NO20110598A 2002-08-29 2011-04-15 Karbonatforbindelse NO335866B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0210707A FR2843964B1 (fr) 2002-08-29 2002-08-29 Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2003/002590 WO2004020430A2 (fr) 2002-08-29 2003-08-27 Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20110598L true NO20110598L (no) 2005-03-29
NO335866B1 NO335866B1 (no) 2015-03-09

Family

ID=31502974

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20051051A NO331165B1 (no) 2002-08-29 2005-02-25 Derivater av dioksan-2-alkylkarbamater, fremgangsmate for fremstilling derav og anvendelse av de samme for fremstilling av medikamenter
NO20110598A NO335866B1 (no) 2002-08-29 2011-04-15 Karbonatforbindelse

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20051051A NO331165B1 (no) 2002-08-29 2005-02-25 Derivater av dioksan-2-alkylkarbamater, fremgangsmate for fremstilling derav og anvendelse av de samme for fremstilling av medikamenter

Country Status (35)

Country Link
US (4) US7119116B2 (no)
EP (2) EP1840125B1 (no)
JP (2) JP4585854B2 (no)
KR (2) KR101139160B1 (no)
CN (3) CN101445504B (no)
AR (1) AR041053A1 (no)
AT (2) ATE409184T1 (no)
AU (1) AU2003274292B2 (no)
BR (1) BR0313846A (no)
CA (2) CA2496040C (no)
CO (1) CO5700820A2 (no)
CY (2) CY1108792T1 (no)
DE (2) DE60323754D1 (no)
DK (2) DK1840125T3 (no)
EA (1) EA008218B1 (no)
ES (2) ES2329181T3 (no)
FR (1) FR2843964B1 (no)
HK (2) HK1108157A1 (no)
HR (2) HRP20050190B1 (no)
IL (1) IL166882A (no)
IS (1) IS2733B (no)
MA (1) MA27390A1 (no)
ME (2) MEP24208A (no)
MX (1) MXPA05002319A (no)
NO (2) NO331165B1 (no)
NZ (1) NZ538404A (no)
PL (1) PL209339B1 (no)
PT (2) PT1840125E (no)
RS (2) RS51085B (no)
SI (2) SI1840125T1 (no)
TN (1) TNSN05057A1 (no)
TW (2) TWI337606B (no)
UA (1) UA82847C2 (no)
WO (1) WO2004020430A2 (no)
ZA (1) ZA200501537B (no)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2843964B1 (fr) * 2002-08-29 2004-10-01 Sanofi Synthelabo Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20050088992A (ko) * 2002-10-07 2005-09-07 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 아난드아미드 가수분해 차단을 통한 불안감의 조절
FR2854633B1 (fr) * 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2865205B1 (fr) * 2004-01-16 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866886B1 (fr) 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-akylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866888B1 (fr) * 2004-02-26 2006-05-05 Sanofi Synthelabo Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866884B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866885B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinylalkylcarbamates, leur prepation et leur application en therapeutique
US7269708B2 (en) * 2004-04-20 2007-09-11 Rambus Inc. Memory controller for non-homogenous memory system
WO2005115370A2 (en) * 2004-04-23 2005-12-08 The Regents Of The University Of California Compounds and methods for treating non-inflammatory pain using pparalpha agonists
DE102004039326A1 (de) * 2004-08-12 2006-02-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Neue medizinische Verwendungen und Verfahren
ES2433290T3 (es) 2005-02-17 2013-12-10 Astellas Pharma Inc. Derivados de piperazina para el tratamiento de la incontinencia urinaria y el dolor
FR2885364B1 (fr) 2005-05-03 2007-06-29 Sanofi Aventis Sa Derives d'alkyl-, alkenyl-et alkynylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2054055A2 (en) * 2006-08-18 2009-05-06 N.V. Organon Combination faah inhibitor and analgesic, anti-inflammatory or anti-pyretic agent
US20080089845A1 (en) * 2006-09-07 2008-04-17 N.V. Organon Methods for determining effective doses of fatty acid amide hydrolase inhibitors in vivo
US20090099240A1 (en) * 2006-10-02 2009-04-16 N.V. Organon Methods for treating energy metabolism disorders by inhibiting fatty acid amide hydrolase activity
EP2096915A1 (en) * 2006-11-20 2009-09-09 N.V. Organon Metabolically-stabilized inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US8207226B1 (en) 2008-06-03 2012-06-26 Alcon Research, Ltd. Use of FAAH antagonists for treating dry eye and ocular pain
FR2941696B1 (fr) * 2009-02-05 2011-04-15 Sanofi Aventis Derives d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
TW201044234A (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Chunghwa Picture Tubes Ltd Method of scanning touch panel
AU2010293429B2 (en) 2009-09-09 2015-12-17 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 8-oxodihydropurine derivative
US8274566B2 (en) * 2009-10-09 2012-09-25 John Mezzalingua Associates, Inc. Modulation analyzer and level measurement device
EP2545914A1 (en) 2011-07-11 2013-01-16 Sanofi 2-amino-2-oxoethyl trans-3-[5-(6-methoxy-naphtalen-1-yl)-1,3-dioxan-2-yl]propyl-carbamate for use in the treatment of persistent cancer pain
EP2545915A1 (en) 2011-07-11 2013-01-16 Sanofi 2-amino-2-oxoethyl trans-3-[5-(6-methoxy-naphtalen-1-yl)-1,3-dioxan-2-yl]propyl-carbamate for use in the treatment of persistent cancer pain
PL2800565T3 (pl) * 2012-01-06 2020-09-21 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Związki karbaminianowe i sposoby ich wytwarzania oraz zastosowanie
CN114835726B (zh) * 2022-03-24 2024-01-26 上海诺精生物科技有限公司 一类抑制肿瘤细胞干性的化合物及用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0461958T3 (da) * 1990-06-15 1995-02-20 Synthelabo 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og anvendelse deraf i terapien
US5173506A (en) * 1990-08-16 1992-12-22 Schering Corporation N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates
FR2742152B1 (fr) * 1995-12-06 1998-01-16 Synthelabo Derives de 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique
AT403579B (de) * 1995-12-07 1998-03-25 Agrolinz Melamin Gmbh Verfahren zur herstellung von hochreinem melamin
AU8025198A (en) 1997-06-05 1998-12-21 Sanofi-Synthelabo 5-naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutic application
CA2328234C (en) * 1998-04-16 2009-03-17 Texas Biotechnology Corporation Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors
FR2816938B1 (fr) 2000-11-22 2003-01-03 Sanofi Synthelabo Derives de 3-aroylindole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2843964B1 (fr) * 2002-08-29 2004-10-01 Sanofi Synthelabo Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200501537B (en) 2006-10-25
TWI294878B (en) 2008-03-21
ATE434598T1 (de) 2009-07-15
DE60328138D1 (de) 2009-08-06
EA008218B1 (ru) 2007-04-27
CY1108792T1 (el) 2014-04-09
BR0313846A (pt) 2005-09-27
FR2843964A1 (fr) 2004-03-05
UA82847C2 (en) 2008-05-26
DK1537096T3 (da) 2009-02-02
WO2004020430A2 (fr) 2004-03-11
HK1074445A1 (en) 2005-11-11
ES2329181T3 (es) 2009-11-23
US20050182130A1 (en) 2005-08-18
RS51085B (sr) 2010-10-31
DK1840125T3 (da) 2009-11-09
EA200500268A1 (ru) 2005-10-27
CN101445504A (zh) 2009-06-03
ES2312808T3 (es) 2009-03-01
PT1840125E (pt) 2009-09-29
CO5700820A2 (es) 2006-11-30
RS20100169A (en) 2011-04-30
US20090286868A1 (en) 2009-11-19
JP2005539045A (ja) 2005-12-22
NZ538404A (en) 2007-07-27
US7777057B2 (en) 2010-08-17
US20100280076A1 (en) 2010-11-04
RS20050182A (en) 2007-09-21
HRP20090270B1 (hr) 2015-12-04
US7119116B2 (en) 2006-10-10
SI1537096T1 (sl) 2009-02-28
TW200422294A (en) 2004-11-01
TNSN05057A1 (fr) 2007-05-14
AR041053A1 (es) 2005-04-27
AU2003274292B2 (en) 2009-05-28
CA2496040A1 (en) 2004-03-11
CN101906071A (zh) 2010-12-08
TWI337606B (en) 2011-02-21
HK1108157A1 (en) 2008-05-02
HRP20050190A2 (en) 2005-10-31
IL166882A (en) 2010-12-30
ME00108B (me) 2010-10-10
US20060247290A1 (en) 2006-11-02
CA2700319A1 (en) 2004-03-11
NO335866B1 (no) 2015-03-09
MEP24208A (en) 2010-06-10
TW200738667A (en) 2007-10-16
EP1840125A2 (fr) 2007-10-03
HRP20090270A2 (hr) 2009-09-30
NO331165B1 (no) 2011-10-24
PL209339B1 (pl) 2011-08-31
ATE409184T1 (de) 2008-10-15
KR20050059108A (ko) 2005-06-17
KR101051192B1 (ko) 2011-07-21
PT1537096E (pt) 2008-12-11
EP1537096A2 (fr) 2005-06-08
CY1109441T1 (el) 2014-08-13
IS2733B (is) 2011-04-15
MXPA05002319A (es) 2005-06-08
CN1777595A (zh) 2006-05-24
CN100491368C (zh) 2009-05-27
EP1840125B1 (fr) 2009-06-24
JP5244863B2 (ja) 2013-07-24
KR101139160B1 (ko) 2012-04-26
CN101445504B (zh) 2010-12-29
JP4585854B2 (ja) 2010-11-24
HRP20050190B1 (hr) 2013-10-25
KR20100134807A (ko) 2010-12-23
WO2004020430A3 (fr) 2004-04-22
NO20051051L (no) 2005-03-29
EP1537096B1 (fr) 2008-09-24
CA2700319C (en) 2012-07-17
IS7699A (is) 2005-02-17
EP1840125A3 (fr) 2007-11-21
MA27390A1 (fr) 2005-06-01
CA2496040C (en) 2011-04-05
US8119687B2 (en) 2012-02-21
JP2010248218A (ja) 2010-11-04
DE60323754D1 (de) 2008-11-06
PL375753A1 (en) 2005-12-12
FR2843964B1 (fr) 2004-10-01
AU2003274292A1 (en) 2004-03-19
SI1840125T1 (sl) 2009-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20110598L (no) Karbonatforbindelser
CA2761663C (fr) Derives de 7-aza-spiro[3.5]nonane-7-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2393809B1 (fr) Derives d&#39;azaspiranyl-alkylcarbamates d&#39;heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20060133592A (ko) 알킬피페라진- 및 알킬호모피페라진-카르복실레이트의유도체, 이의 제조 방법 및 ｆａａｈ 효소 억제제로서의용도
ES2344454T3 (es) Derivados de arilalquilcarbamatos, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
CA2761658C (fr) Derives de cyclopenta[c]pyrrolylalkylcarbamates d&#39;heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20110034020A (ko) 알킬 티아졸 카르바메이트 유도체, 그의 제조법, 및 ｆａａｈ 효소 억제제로서의 그의 용도
NZ546309A (en) Arylalkylcarbamate derivatives, preparation method thereof and use of same in therapeutics
AU2005223423A1 (en) Derivatives of heteroaryl-alkylcarbamates, preparation method thereof and use of same as FAAH enzyme inhibitors
IL201472A (en) Intermediates for the preparation of dioxane-2-alkyl carbamates

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees