TWI294878B - Dioxan-2-ylalkylcarbamate derivatives, their preparation and their use in therapeutics - Google Patents

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TWI294878B
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Abouabdellah Ahmed
Bas Michele
Dargazanli Gihad
Hoornaert Christian
Tak Li Adrien
Medaisko Florence
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Sanofi Aventis
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Description

1294878 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於1，3-二噚烷-2-基烷基胺基甲酸酯衍生物 其製備方法及其醫藥上之用途。 本發明該化合物相當於通式（I)
其中
Ri表示視需要經一或多種鹵原子或羥基，氰基，硝基，（q-C3) 烷基，（Ci-C3)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，苄氧基， (C3-C6)環烷基或（C3-C6)環烷基（CrCO烷氧基取代之苯 基或莕基； R2表示 通式CHR3CONHR4基團，其中 R3表示氫原子或甲基，且 fu表示氫原子或（C1-C3)烷基，（c3-c5)環烷基或（吡啶-4-基）甲基， 或2,2,2-三氟乙基， 或（咪唑-2-基）甲基， 或（苯并咪唑_2_基）甲基， 或視需要經一或多種鹵原子或氰基，硝基，（Ci-c3)垸基， 87237 1294878 (Ci-C3)燒氧基，三氟甲基或三氟甲氧基取代之苯基；且 η表示範圍為1至3之數值。 該通式（I)化合物可含有一或多個非對稱碳。其可呈鏡像 異構物或非鏡像異構物之型式存在，該通式⑴化合物亦可 王順式或反式立體異構物之型式存在。這些鏡像異構物， 非鏡像異構物及立體異構物，及其混合物（其包括該外消旋 混合物）皆屬於本發明的一部分。 該通式（I)化合物可以呈鹼型式或具有酸之加成鹽型式。 此種加成鹽亦屬於本發明的一部份。 最好使用醫藥上可接受酸製備這些鹽，但是，可用以， 例如’純化或離析該通式（I)化合物之其它酸之鹽類亦屬於 本發明的一部分。該通式（I)化合物可以呈水合物或媒合物 之型式，亦即與一或多個水分子呈缔合物型式，或與一種 溶劑呈組合物型式。此種水合物及媒合物亦屬於本發明的 一部分。 【先前技術】 類似本發明化合物之化合物（其中R2表示直鏈或分支鏈 (Ci-C4)烷基）在歐洲專利ΕΡ 0461958及法國專利ER 2714056 文件中被稱為抗痙攣劑。 【發明内容】 _ 就本發明而言： -該名詞"（Ct-Cz)，其中t及Z之值為1至6"係意指可具有t至z 個碳原子之碳鏈，例如，”（Ci-C3)"係意指可具有1至3個碳 原子之碳鏈； 87237 -8- !294878 -該名詞”烷基”係意指直鏈或分支鏈，飽和脂肪基；例如， (CrC3)烷基表示具有1至3個碳原子之直鏈或分支鏈碳越， 要準確地說為曱基，乙基，丙基或異丙基； -該名詞H環燒基’’係意指環狀燒基，·例如，（C3-C5)環燒基 表示具有3至5個碳原子之環狀碳鏈，更準確地說為環丙 基，環丁基或環戊基； Τ»玄名4燒氧基係思指含有直鍵或分支鍵，飽和脂肪族 鏈之燒氧基； -該名詞”鹵原子”係意指氟，氯，溴或碘。 在該通式（I)化合物中，可提及之較佳化合物之定義如下： 心表示視需要經一或多種鹵原子或羥基，氰基，硝基，（Ci_c3) 燒基’（Ci-C3)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，苄氧基， (C3_C：6)環燒基-0-或（CVC6)環燒基（Ci-C：3)燒氧基取代之莕 基；及/或 R2表示 通式CHR3CONHR4基團，其中 R3表示氫原子，且 R4表示氫原子或（C1-C3)燒基，較佳為甲基或乙基，或（毗 啶_4_基）甲基， 或2,2,2_三氟乙基， 或視需要經一或多種鹵原子或氰基，硝基，（(^-(^3)燒基， (C1-C3)烷氡基，三氟甲基或三氟甲氧基取代之苯基；及/或 η表不2至3。 其中Ri，R2及η皆如上文定義之化合物更特佳。 87237 1294878 以較佳化合物作為實例說明，可提及之化合物如下： 反式-3-[5-(蓁基M，弘二嘮烷_2_基]丙基胺基甲酸2_胺基 -2-氧乙酯； 反式-2-[5-(莕-1-基）_1，弘二噚烷_2_基]乙基胺基甲酸2_(甲基 胺基）-2·氧乙酯； 反式-3-[5-(秦-1-基二咩烷•基]丙基胺基甲酸2_(甲基 胺基）-2-氧乙酉旨； 反式-2-[5-(莕-1-基）_1，3·二呤烷_2_基]乙基胺基甲酸2,2,2-三 氟乙酯； 反式-3_[5_(奈_1_基）_ι，3_二崎燒_2_基]丙基胺基甲酸2,2,2-三 氟乙酯； 反式-2-[5-(莕-1-基）-i，3-二崎燒_2_基]乙基胺基甲酸苯酯； 反式-3-[5·(莕-1-基）_ι，3-二今燒-2·基]丙基胺基甲酸苯酯； 反式-3-[5-(4-氯苯-1-基）-i，3-二哼烷-2_基]丙基胺基甲酸2- 胺基-2·氧乙酿； 反式-3-[5-(‘氯莕-1-基）_1，3_二呤烷-2-基]丙基胺基甲酸 2-(甲基胺基）-2-氧乙酯； 反式-3-[5-(6-氯莕-卜基）-1，3_二哼烷-2-基]丙基胺基甲酸 2_(甲基胺基）·2-氧乙g旨； 反式-3-[5-(6-甲氧基萘-1-基）-1，3-二$燒-2 _基]丙基胺基甲 酸2-胺基_2_氧乙酯； _ 順式-3-[5-(6 -甲氧基黎-1-基）-1，3-二号燒-2-基]丙基胺基甲 酸2-胺基-2-氧乙酯； 反式-2-[5_(6-甲氧基-苯-1-基）_1，3_二啰烷_2·基]乙基胺基甲 87237 -10- 1294878 酸2-(甲基胺基）-2-氧乙酯； 反式-2-[5-(6-甲氧基莕-1-基）-1，3-二嘮烷-2-基]乙基胺基甲 酸4氯苯酯； 反式-2·[5·(6-甲氧基萘-1-基）-1，3-二呤烷-2-基]乙基胺基甲 酸2,2,2-三氟乙酯； 反式-3-[5-(6-甲氧基-萘-1-基）-1，3-二哼烷-2-基]丙基胺基曱 酸2-(甲基胺基）-2-氧乙酯； 反式-3-[5-(6-甲氧基-莕-1-基）-1，3-二嘮烷-2-基]丙基胺基曱 酸2-(乙基胺基）-2-氧乙酯； 反式-3-[5-(6-甲氧基莕-1-基）-1，3-二哼烷_2_基]丙基胺基甲 酸2-[(吡啶-4-基）甲基胺基]-2·氧乙酯； 反式-3-[5-(6-甲氧基莕-1-基）-1，3-二吟烷-2-基]丙基胺基甲 酸2,2,2-三氟乙酯； 反式-3-[5-(6-甲氧基苯-1-基）-1，3-二哼烷-2-基]丙基胺基曱 酸苯酯； 反式-3-[5-(6-環丙基甲氧基苯-1-基）-1，3_二哼烷-2-基]丙基 胺基甲酸2-胺基-2-氧乙酯； 反式·3-[5-(6-環丙基甲氧基莕-1-基）-1，3_二哼烷-2-基]丙基 胺基甲酸4-氯苯酯； 反式-3-[5-(6-環丙基甲氧基荅-1-基）-1,3-二吟燒-2-基]丙基 胺基甲酸2,2,2-三氟乙酯； 反式-3-[5-(6-苯基甲氧基莕-1-基）-1，3-二嘮烷-2-基]丙基胺 基甲酸2_胺基-2-氧乙酯； 反式-3_[5-(6-羥基莕-1-基）·1，3-二哼烷-2-基]丙基胺基甲酸 87237 11· 1294878 2_胺基-2_氧乙酯； 反式-3 - [5 - (6 -經基奈-1-基）-1，3 -二亏燒-2-基]丙基胺基甲酸 2-(甲基胺基）-2-氧乙酯； 反式-3-[5-(7-甲氧基葚-1-基）_1，3_二哼烷-2_基]丙基胺基甲 酸2-胺基-2-氧乙酯； 反式-3-[5-(7-甲氧基莕-1-基）-1，3-二吟烷-2-基]丙基胺基甲 Ssl 2 -(甲基胺基）-2 -乳乙酉旨， 反式-3-[5-(7-甲氧基苯-1-基）-1，3-二噚烷-2-基]丙基胺基甲 酸2,2,2-三氟乙酯； 反式-3-[5-(7-甲氧基莕-1-基）-1，3-二崎烷-2-基]丙基胺基甲 酸苯酯； 反式-3-[5-(莕-2-基）-1，3-二吟烷-2-基]丙基胺基曱酸苯酯； 反式-3-[5-(莕-2-基）-1，3-二呤烷-2-基]丙基胺基甲酸2-(曱基 胺基）_2_氧乙酯； 反式-3-[5-(萘_2_基）-1，3-二吟烷-2-基]丙基胺基甲酸2,2,2-三 氟乙酯。 【實施方式】 可根據藉由以下流程圖說明之各種方法製備本發明該化 合物。 因此，一種製備方法（流程圖1)包括於介於〇與80°C間冬 溫度下，在溶劑（例如，甲苯或二氯乙烷）中使通式（II)胺（其 中Ri及η如通式（I)之定義）與通式（ΙΠ)碳酸鹽（其中U表示氫 原子或硝基，且R2如通式（I)之定義）反應。 87237 -12- 1294878 流程圖1
可根據該文獻中所述及之任何方法製備該通式（in)碳酸 鹽，例如，於鹼（例如，三乙胺或二異丙基乙胺）存在下，使 通式HOR2醇與氯甲酸苯酯或氯甲酸4-硝基苯酯反應。 可以於介於0 °C與該溶劑之回流溫度間之溫度下，於鹼 (例如，三乙胺或二異丙基乙胺）存在下，在溶劑（例如，二 氯甲垸或二氯乙烷）中使通式（II)胺（如上文定義）與通式 (Hla)氯甲酸芳酯反應以製備該通式⑴化合物，其中R2更詳 細地說，表示視需要經取代之苯基（Ar)。 0 αΛ〇Α (,i,a) 根據流程圖2，可以於鹼（例如，碳酸铯）及相轉移劑（例 如’四·正-丁基碘化銨）存在下，在溶劑（例如，N，N_二甲基 甲酿胺或N-甲基峨哈酮）中使通式（11)胺（如上文定義）與二 氧化碳反應’接著與通式（IV)鹵乙醯胺（其中V表示氯，y臭 或破’且R3及R4如通式⑴之定義）反應以製備該通式⑴化合 物0 87237 -13 - 1294878 流程圖2
(CH2)；N NH. (工工） (I) 1) c〇2 — --—>·
一種得到該通式（I)化合物（其中r2更詳細地說，表示通式 CHR3CONHR4基團）之變式（流程圖3)包括使通式（II)胺（如 上文定義）與通式（Illb)碳酸鹽（其中U表示氫原子或硝基， R3如通式（I)之定義，且Rs表示甲基或乙基）反應。接著藉由 通式R4NH2 (其中R4如通式⑴之定義）胺進行直接胺解作 用，使如此得到之該通式（la)胺基甲酸酯轉化成通式（I)化合 物’或藉由水解作用轉化成通式（la)酸（其中r5表示氫原 子）’繼而經通式r4NH2 (其中I如通式⑴之定義）胺偶合。 可以在溶劑（例如，甲醇）或溶劑混合物（例如，甲醇及四氫 夫喃）中進行該胺解反應。可根據該文獻已知之任何方法進 ^ 5足應，例如，於驗（例如一異丙基乙基胺）存在下， 使用氯甲酸異丁酯。 87237 1294878 流程圖3
(ch2)n nh2
R
(ID
h2nr4
(I) 可以以類似該通式（ΠΙ)碳酸鹽之製法製備該通式（Illb)碳 酸鹽。 得到該通式（I)化合物（其中R2更詳細地說，表示通式 CHRsCONHIU基團）之另一種變式（流程圖4)包括使通式（Ila) 衍生物（其中Z表示羥基，甲燒磺酸根或甲苯磺酸根基團， 或氯’溴或碘原子，而Rl&n如通式⑴之定義）與通式噚 唑哫二酮（其中R3如通式⑴之定義）反應，得到該通式（VI) 嘮唑啶二酮衍生物。當Z表示羥基時，可根據Mitsunobu條 件（ynthesis，1981，1-28)進行該反應，例如，於三苯基膦存 在 藉由偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯之作 用。當Z表示蠢 .、氟，溴或碘原子，或甲烷磺酸根或甲苯磺酸根 在溶劑（例^於介於代與該溶劑之回流溫度間之溫度下， 四氧呋喃，乙腈或二甲基甲醯胺）中，於鹼（例 87237 •15- 1294878 如’ 1，1，3,3_四甲基胍，氫化鈉或第三-丁氧化鈉）存在下進 行該反應。然後藉由通式r4NH2 (其中以如通式⑴之定義） 胺之胺解作用，使如此得到之該通式（VI)吟唑啶二酮衍生 物轉化成通式（I)化合物。 流程圖4
〇
(VI) r4nh2 87237 -16- 1294878 具限制性’且僅用以說明本發明。該微分析法，m及nmr 光譜及/或ΙΧ-MS (與質_合之液相層析法）可確認所得到 各該化合物之結構及純度。 該實例標題中之括弧内所示泛勃全4上 叮數子相當於下表第1欄之 數字。 tMl (第61號化合物） 二5燒-2_基]丙基胺基 甲 反式-3_[5_(6-甲氧基莕_1_基） 酸2-(環丙基胺基）-2_氧乙酯 I·1·[(苯氧基羰基）氧]醋酸乙酯 於環境溫度下，一滴滴添加13.5毫升（1〇56毫莫耳）氯甲 酸苯酿至1〇克（96.15毫莫耳）羥基乙酸乙酿及27毫升（1923 笔莫耳）二乙胺<20*升甲苯溶液内，並於環境溫度下攪拌 該混合物，費時2小時。分離所形成該鹽，並於減壓下濃縮 該遽出物。 得到2 0克油狀產物，其不必修飾即可使用在以下步驟中。 1·2·反式-[[[[3-[5-(6-甲氧基莕-1-基）_13_二嘮烷1基]丙 基]胺基]羰基]氧]醋酸乙酯 於5〇°C下使10克（33毫莫耳）反式_3-[5_(卜甲氧基萘 基）-1，3_二号垸-2-基]丙胺及8.9克（3 9.8毫莫耳）如步驟11中 所知到[(苯氧基羰基）氧]醋酸乙酯之500毫升甲苯溶液加熱 12小時。使該混合物返回環境溫度，可藉由過濾分離該不 溶性物質’並於減壓下濃縮該滤出物。以二氣甲垸及水溶 解該殘留物，分離該水性相，並以二氯甲烷萃取3次，然後 以飽和氯化鈉水溶液洗滌該匯集有機相，並於硫酸鈉上乾 87237 -17- 1294878 燥。該溶劑蒸發後，經由層析法（在矽膠上，經2〇/8〇之醋酸 乙酯及環己烷混合物溶析）純化該殘留物。最後得7克呈可 晶化之油型式之純產物： 熔點：74_76°C。 1·3·反式-[[[[3-[5-(6•甲氧基萘+基 基]胺基]羰基]氧]醋酸 一滴滴添加40毫升1當量濃度（州氫氧化鈉溶液至4克（9 27 耄莫耳）如步騾1.2所得到之反式_[[[[3_[5_(6_甲氧基苯+ 基）·1，3-一 -2-基]丙基]胺基]羰基]氧]醋酸乙自旨之4〇毫 升二甲氧基乙烷溶液内，並於環境溫度下攪拌該混合物，· 費時2小時。於減壓下濃縮該混合物，使該殘留物溶解在最 少量之水中，添加1N鹽酸，直到pH等於4為止，以二氯甲 烷萃取該水性相3次，分離該有機相，並在硫酸鈉上乾燥， 然後於減壓下進行濃縮。得到3克酸。 溶點· 114 _ 116 。 1·4·反式-[3-[5-(6-甲氧基莕-i-基二呤烷-2_基]丙基 胺基甲酸2-(環丙基胺基）_2_氧乙酯 於惰性氣氛下，一滴滴添加〇· 169克（1.24毫莫耳）氯甲酸 異丁酿之5毫升四氫呋喃溶液至〇·5克（1.24毫莫耳）如步驟 1·3所得到之反式-[[[[3_[5-(6-甲氧基莕-1-基H，3_二号垸_2_ 基]丙基]胺基]羰基]氧]醋酸及0.65毫升（3.70毫莫耳）N，^_ 二異丙基乙基胺之10毫升四氫呋喃溶液内，冷卻至約_2〇 C 同時維持該反應介負之溫度在-15 C以下。於該溫产下 繼續攪拌1小時，然後緩慢添加0.078克（1.36毫莫耳）環丙基 87237 -18- 1294878 胺之5毫升四氫呋喃溶液，並於 、 下持續授摔1小時，接 著於2(TC下，攪拌10小時。於 、 . 又广進仃濃縮，以醋酸乙 酉旨及水溶解該殘留物，分離今古祕^ 離邊有機相，經飽和氯化鈉水溶 液洗條，並在硫_上乾燥，於減壓下進行濃縮，然後使 該固體自乙醇内再結晶。最後’得到0 258克純產物。 熔點：176°C。 Η 丽R: (CDC13) δ (ppm) 8.10 (d，1H); 7 65 ⑷ ih); 7 35 ⑽, m); 7.25 (d，m); 7.15 (dd, 1H); 7.05 (d，1H); 6 2〇 (寬m，1H); 5.05 (£m, 1H); 4.70 (t, lH); 4.55 (s, 2H); 4.35 (m, 2H); 3.95-3.90 (m, 6H); 3.30 (m, 2H); 2.75 (m, iH)； 1.75 (m, 4H); 0.80 (m，2H); 0.55 (m，2H)。 實例2 (第49號化合物） 反式-[3-[5-(6_甲乳基審-1_基）_1，3-二17号燒-2-基]丙基胺基甲 酸2-胺基-2-氧乙酯 於惰性氣氛下，將20克（66毫莫耳）反式-3-[5_(6-甲氧基茶 _1_基）-1，3-二〃号燒_2_基]丙胺，64克（198毫莫耳）瑗酸铯及 73.14克（198¾莫耳）四-正-丁基破化按之400毫升n，N_二甲 基甲醯胺懸浮液導入1升3頸圓底燒瓶内。使二氧化碳氣流 通過該懸浮液。激烈攪拌2小時，然後一滴滴添加18.5克（198 毫莫耳）氯乙醯胺之70毫升N，N-二甲基甲醯胺溶液，並維持 該二氧化碳氣流，費時5小時，於環境溫度下持續攪拌一 夜。藉由過濾分離該鹽類，於減壓下濃縮該濾出物，以醋 酸乙酯及水溶解該殘留物，分離該有機相，先後經0.1 N氫 氯酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氣化鈉水溶液洗 87237 -19- 1294878 滌。使該有機相在硫酸鈉上乾燥，並於減壓下濃縮該濾出 物，藉由層析法（在矽膠上，經95/5之醋酸乙酯及甲醇混合 物溶析）純化該殘留物，並自醋酸乙酯内使所得到該固體再 結晶。 得到6.5克純產物。 熔點：148-150°C。 咕 NMR: (DMSO) δ (ppm) 8.15 (d，1H); 7.75 (d，1H); 7.4 (dd， 1H); 7.35 (d，1H); 7·25 (m，4H); 7.15 (寬m，1H); 4.75 (t，1H); 4.35 (s, 2H); 4.25 (dd5 2H); 3.95 (dd3 2H); 3.90 (s+m5 4H); 3·05 (m5 2H); 1.60 (m，4H)。 ’ ’ 實例3 (第3號化合物、 反式-2-(5·苯基-1，3-二啰烷-2-基）乙基胺基甲酸2兴曱基胺 基）-2-氧乙酯 3·1·反式_[[[[2_(5·苯基-1，3_二号燒_2_基）乙基]胺基]羰基] 氧]_醋酸乙酯 使用實例1.2之方法。自1克（4·8毫莫耳）反式气5_苯基 -1，3-二嘮烷-2_基）乙胺及1·1克（4·8毫莫耳）[(苯氧基羰基）氧] 醋酸乙酯得到0.740克呈油型式之g旨。 3.2·反式-2-(5-苯基-1，3·二呤烷-2-基）乙基胺基甲酸八（甲 基胺基）-2-氧乙酯 一滴滴添加3.3毫升（6.7毫莫耳）甲胺（在四氫呋喃中， 耳濃度）溶液至0.70克（2.1毫莫耳）如步驟3丨所得到之反式 -[[[2-(5-苯基·1，3-二呤烷-2-基）乙基]胺基]羰基]氧]醋酸乙 酯之4毫升甲醇溶液内，並於環境溫度下攪拌該混合物，費 87237 -20- 1294878 時12小時。於減壓下進行濃縮，並經由層析法（在謂上， 經90/104 _氯甲境及甲醇混合物溶析）純化該殘留物。在二 異丙基醚中濕磨所得到該油，得到0.450克純產物。 熔點：89°C。 H NMR: (CDC13) δ (ppm) 7.35-7.20 (m5 3H); 7.15 (dd, 2H); 6.15 (tm3 1H), 5.45 (^m, 1H); 4.75 (t5 1H); 4.60 (s3 2H); 4.20 (dd? 2H), 3.80 (dd, 2H); 3.40 (m, 2H); 3.20 (m? 1H); 2.85 (d，3H); 1.90 (m，2H)。 U列4 (第63號化合物） 反式-3-〇(6-甲氧基茶+基η，3_二吟烷基]丙基胺基甲 酸1Η-咪也-2-基甲醋 (1· (1-三苯基甲基-1Η-咪唆I基）甲基碳酸苯酉旨 如貫例1.1所述方法進行本程序。自3克（8·8〇毫莫耳）b 三苯基甲基-1H_ 咪峻 _2_ 甲醇（J· Het· chem·，（1995)，32, 903-906)及1.1愛升（8.8〇毫莫耳）氯甲酸苯酯得到3·9克產 物，其未經修飾，即可使用在以下步驟中。 4.2·反式-3-ΙΧ6-甲氧基莕·—基]丙基胺 基甲敗（1•二木基甲基咪峻基）甲@旨 如貫例1.2所述方法進行本程序。自25克（8 28毫莫耳）如 步驟4·ι所得到之反式-Η5·(6_甲氧基萘小基η，3-二吟埯 -2-基]丙胺及3.8克（8.28毫莫耳三苯基甲基_1Η_咪唑_2_ 基）甲基碳酸表酿彳于到3.2克呈非晶形型式之固體。 4·3·反式-3-[5-(6-甲氧基莕_丨_基）-；1，3_二噚烷基]丙基胺 基甲酸1Η-咪唑-2-基甲酉旨 87237 -21 - 1294878 於環境溫度下，一滴滴添加0.6毫升（2 83毫莫耳）三氟醋酸 12¾升二氯甲烷溶液至！ 9克（2 83毫莫耳）如步騾4 2所得 到之反式-3-[5-(6-甲氧基萘-i-基）_u_二呤燒_2_基]丙基胺 基甲酸（1-三苯基甲基-1H-咪唑-2-基）甲酯之丨50毫升二氯甲 烷溶液内，於環境溫度下攪拌該混合物，費時12小時。於 減壓下進行濃縮，以二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液溶解 該殘留物，分離該有機相，經飽和氯化鈉水溶液洗滌，並 於硫酸鈉上乾燥，於減壓下進行濃縮，然後藉由層析法（在 矽膠上，經98/2/0.2之二氯甲烷，甲醇，氨水混合物溶析） 純化該殘留物。自醋酸乙酯進行再結晶後，最後得到〇 82q 克純產物。 熔點：130-132。〇。 H NMR: (CDC13) δ (ppm) 10.0 (^m, 1H); 8.10 (d, 1H); 7.65 (d，1H); 7.35 (dd，1H); 7.25 (d，1H); 7.15 (dd，1H); 7.05 (dd， !H); 7.00 (s, 2H); 5.15 (m+s? 3H); 4.70 (t, 1H); 4.30 (m? 2H); 3.95-3.90 (m，6H); 3.30 (m，2H); 1.85 (m，4H)。 复iil(第46號化合物） 反式-3-[5-(4-氯蓁-1-基）_ι，3_二呤烷I基]丙基胺基甲酸2_ 胺基-2-氧乙酯 5.1·反式-3-[5_(4-氯莕-1·基）·1，3-二呤烷-2-基]-1-丙醇 _ 先後添加0.75毫升（10毫莫耳）2,3-二氫呋喃及0.25毫升濃 氫氯酸水溶液（37%)至1.18克（5毫莫耳）2-(4-氯莕-1-基）-1，3_ 丙二醇之1〇毫升二α号烷溶液内。於環境溫度下，使該混合 物反應一夜，然後添加5毫升水。攬拌該混合物，費時5小 87237 -22- 1294878 時，然後在25毫升水及50毫升二氯甲烷中稀釋。沉降後， 分離該混合物，並以50耄升二氯甲烷萃取該水性相。以以 毫升飽和氯化納水溶液洗務該有機相，在硫酸鈉上進行乾 燥，並於減壓下進行濃縮。藉由層析法（在矽膠上，先後經 70/30及60/40之環己烷與醋酸乙酯溶析）純化該殘留物。自 二異丙基醚進行再結晶後，得到〇·557克呈白色結晶型式之 產物。 熔點：127_129°C。 5·2·甲基績酸反式-3-[5-(4-氯茶小基二呤燒1基]丙酿 一滴滴添加0.256克（2.23毫莫耳）甲磺醯氯之2毫升二氯 甲烷溶液至0.530克（1.72毫莫耳）如步騾5.!製成之反式 -3-[5_(4-氯莕_1_基）-1，3-二嘮烷_2_基μι_丙醇及〇钧毫升 (3.45毫莫耳）三乙胺之8毫升二氯甲烷溶液内，於惰性氣氛 下，使其冷卻至0°C。於0°C下攪拌該反應混合物，費時ij、 時。添加25毫升水及50毫升二氯甲烷。沉降後，分離出該 混合物，並以50毫升二氯甲烷萃取該水性相。以25毫升飽 和氯化鈉水溶液洗滌該有機相，在硫酸鎂上進行乾燥，並 於真空下進行濃縮’得到0.66克呈白色固體型式之產物， 其不必修飾，即可使用在以下步騾中。 5·3·反式_3-[3-(5_(4•氯莕小基y，弘二噚烷_2_基）亏 基]-1，3-嘮唑啶-2,4·二酮 _ ' 於惰性氣氛下，使0.660克（1.71毫莫耳）如步驟5 2所得到 之甲基~酸反式-3-[5-(4 -氯茶-1-基二崎燒_2_基]丙 酿，0.208克（2.05毫莫耳）1，3_噚唑啶_2,心二酮（J Med Chem 87237 -23 - 1294878 ㈣，34,⑽1543_.396克（3 43毫莫耳）ιΐ33四甲基 胍《10毫升四氫唉喃回流—夜。以⑽毫升醋酸乙酿及25毫 升水溶解該殘留物。沉降後，進行分離。先後以25毫升水 及W升飽和氯仙水溶液洗蘇該有機相。㈣毫升醋酸 乙酉曰萃取汸水性相。匯集該有機相，在硫酸鈉上乾燥，並 於減壓下&縮#由層析法（在⑦膠上，先後經由7〇/3〇及 60/40《壤己;與醋酸乙g旨混合物溶析）純化該殘留物，得到 0.483克呈白色固體型式之產物。 熔點：125-127°C。 5·4反式-3-[5_(4-氯奈小基）]，3-二呤垸_2_基]丙基胺基甲 酸2-胺基-2-氧乙酯 使0.470克（1.20毫莫耳）如步騾5 3所得到之反式_3_[3_(5_ (4_氣苯-1-基）-1，3-二呤烷_2•基）丙基]β4,3 ^号唑啶_2，‘二酮 落解在3.5毫升四氫呋喃，並添加7毫升氨水之甲醇7]^溶液。 於環境溫度下使該混合物瓦應一夜，然後蒸發至乾燥，並自 異丙醇及二異丙基醚之混合物内進行再結晶，得到〇 388克呈 白色結晶型式之產物。 熔點：176-178°C。 LC-MS : M+H = 407 lR NMR (DMSO) δ (ppm)； 8 35 (d? 1H); 8.25 (d5 1H); 7.8 (m5 3H); 7.4 (d，1H); 7.25 (m，2H); 7.15 (s，1H); 4·75 (t，1H); 4.3 (s，2H); 4.2 (m，2H); 4.0-3.9 (m，3H); 3.05 (t，2H); 1.65 (m， 2H); 1.6 (m, 2H) 〇 實例6 (第67號化合物） 87237 -24- 1294878 反式-3-[5-(6-環丙基甲氧基萘-卜基）_13_二呤烷_2_基]丙基 胺基甲酸4-氯苯酯 於壤境溫度下，以小份數之型式添加〇 2〇5克（〇 60毫莫耳） 反式-3_[5·(6-環丙基甲氧基莕二嘮烷_2_基]丙胺 至0.110愛升（〇·78毫莫耳）氯甲酸4_氯苯酯及0.205毫升（1.2 毫莫耳）Ν，Ν-二異丙基乙胺之6毫升二氯甲燒溶液内。於環 境/凰度下攪拌该混合物，費時丨6小時，然後以5毫升飽和碳 酸氫鈉溶液進行洗滌。分離各相，並經由疏水性燒結玻璃 漏斗過濾該有機相。於減壓下濃縮該濾出物，並藉由層析 法（在矽膠上，經80/20之環己烷及醋酸乙酯混合物溶析）純 化該殘留物。在5毫升二異丙基醚内洗滌後，得到〇 176克白 色固體。
LC-MS ： Μ+Η = 496 熔點：159-162°C !H NMR (CDC13) δ (ppm): 8.10 (d, iH)； 7.65 (d, 1H); 7.45-7.20 (m, 4H); 7.20-7.00 (m, 4H); 5.30 (tm, 1H); 4.75 (t! 1H); 4.35 (dd, 2H); 4.10-3.80 (m, 5H)； 3.50-3.25 (m, 2H); 1 95-1.70 (m, 4H); 1.45-1.20 (m, 1H)； 〇.8〇.〇.65 (m? 0.50-0.30 (m，2H) 〇 ’ 實例_?(第68號化合物） 反式-3-[5-(6-環丙基甲氧基莕小基Μ，％〉号烷_2_基 胺基甲酸2,2,2-三氟乙酯 於環境溫度下，一滴滴添加0.075毫升（1 〇1毫莫耳）2,2,2_ 三氣乙醇至ο·2〇5克（1.01毫莫耳）氯甲酸4_硝基苯酯及〇·5’55 87237 -25· 1294878 克（2.02¾莫耳）N，N-二異丙基胺基乙基聚苯乙缔（Ps_diea， 2% DVB，滴定度=3.66¾莫耳/克）之7·ι毫升二氯甲燒懸浮 液内。於環境溫度下以迴轉式振盪攪拌該混合物，費時16 小時。使該樹脂經由配備燒結玻璃漏斗之濾筒過遽，並以4 毫升二氣甲燒進行洗滌。於減壓下濃縮該濾出物，並使如 此得到之该油狀殘留物洛解在3.5毫升1，2 -二氯乙燒内。連 續添加0.134毫升（0.78毫莫耳）N，N_二異丙基乙基胺及0.205 克0.6毫莫耳）3-[5-(6-環丙基甲氧基萘-1-基）_1，3-二嘮烷 基]丙胺。於6 0 C下使該反應混合物加熱16小時。冷卻後， 以20毫升1N氫氧化鈉溶液進行洗滌。分離各相，並使該有 機相經由疏水性燒結玻璃漏斗過濾。於減壓下濃縮該濾出 物，並藉由層析法（在矽膠上，經由80/20之環己烷及醋酸乙 酯混合物溶析）純化該殘留物。在5毫升二異丙基醚中洗滌 後，得到〇·〇76克白色固體。
LC-MS ·· M+H = 468 熔點：105-107°C lH NMR: (CDC13) δ (ppm): 8.15 (d5 1H); 7.65 (d, 1H); 7.35 (dd，1H); 7.25 (m，1H); 7·15 (d，1H); 7.10 (d，1H); 5.15 (寬 m， 1H); 4.75 (t, 1H); 4.50 (q5 2H); 4.30 (dd3 2H); 4.10-3.80 (m5 5H); 3.40-3.20 (m, 2H); 1.90-1.65 (m, 4H); 1.45-1.20 (m, 1H); 0.75-0.60 (m，2H); 0·50-0·35 (2H)。 下表說明根據本發明部分化合物之化學結構及物理性 質。該表1之化合物顯示該二4充環上之反應相對組態’其 例外為顯示該順式相對組態之第37號及第50號化合物，及 87237 -26- 1294878 呈該順式與反式立體異構物混合物型式之第6號，第9號’ 第11號，第13號，第18號，第20號，第21號及第43號化合 物。該表中之全部化合物係呈鹼型式。 表 〇
Η 人 (I)
No. Ri η r2 M+H 熔點 (°C) 1. 苯基 2 CH2CONH2 - 172-174 2. 苯基 3 CH2CONH2 - 116-118 3. 苯基 2 CH2CONHCH3 89 4. 苯基 3 CH2CONHCH3 - 116 5. 苯基 2 CH2CF3 334 77-80 6. 苯基 3 ch2cf3 348 83-85 7. 苯基 2 苯基 328 131-134 8. 苯基 3 苯基 342 100-103 9. 苯基 2 2-氯苯基 362 95-98 10. 苯基 3 2-氯苯基 376 129-131 11. 苯基 2 4-氯苯基 362 134-136 12. 苯基 3 4-氯苯基 376 117-121 13. 苯基 2 4-氟苯基 346 132-134 14. 苯基 3 4-氟苯基 360 106-109 15. 苯基 2 4-甲基苯基 342 112-115: 16. 苯基 3 4-甲基苯基 356 87-90 17. 苯基 2 2-甲氧基苯基 358 - 18. 苯基 3 2-甲氧基苯基 372 84-87 19. 苯基 2 4-曱氧基苯基 358 130-132 20. 苯基 3 4-曱氧基苯基 372 99-101 87237 -27- 1294878
No. Ri η r2 M+H 熔點 (°C) 21. 苯基 2 3-三氟-甲基苯基 396 87-90 22. 苯基 3 3_三氟-甲基苯基 410 128-131 23. 4-氟苯基 1 4-氯苯基 - 139-141 24. 4-氟苯基 2 ch2conhch3 - 124-126 25. 4-氟苯基 3 CH2CONHCH3 - 150-152 26. 3-氯苯基 2 4-氯苯基 - 123-125 27. 3-氯苯基 3 4-氯苯基 - 89-91 28. 4-氯苯基 1 4-氯苯基 - 146-148 29. 4-氯苯基 1 ch2cf3 - 99-101 30. 2-甲氧基苯基 2 4-氯苯基 - 144-146 31. 3-甲氧基苯基 2 4-氯苯基 晒 116-118 32. 4-甲氧基苯基 3 4-氯苯基 - 128-131 33. 3_三敦-甲基苯基 1 4-氯苯基 垂 116-119 34 3_三氟-甲基苯基 1 ch2cf3 - 66-67 35 3-三氟-甲基苯基 3 4-氯苯基 93-96 36. 3-三氟-甲基苯基 2 CH2CONHCH3 - 118-120 37. 3-三氟-甲基苯基 2 CH2CONHCH3 82-84 38. 奈-1-基 3 CH2CONH2 - 112-114 39. 各-1 -基 2 CH2CONHCH3 一 86-88: 40. 茶-1-基 3 CH2CONHCH3 - 154 41. 菩·1·基 2 CH2CF3 384 111-113 42. 萘-1-基 3 ch2cf3 398 89-92 43. 蕃麵1-基 2 ch2-苯并咪唑· 2-基 432 - 87237 -28 - 1294878
No. Ri η r2 M+H 熔點 (°C) 44. 莕-1-基 2 苯基 378 131-133 45. 審-1 -基 3 苯基 392 125-127 46. 4-氯-養-1-基 3 ch2conh2 407 176-178 47. 4-氯-奈-1 _基 3 CH2CONHCH3 - 190-192 48. 6-氯-奈-1 -基 3 CH2CONHCH3 - 182-184 49. 6-甲氧基-奈-1-基 3 CH2CONH2 148-150 50. 6-甲氧基-莕-1-基 3 CH2CONH2 - 144-147 51. 6-甲氧基-奈-1·基 1 CH2CONHCH3 - 194-196 52. 6-甲氧基-茶·1_基 1 4-氯苯基 - 133-136 53. 6-甲氧基-奈-1-基 1 ch2cf3 - 142-144 54. 6-甲氧基- 奈-1麵基 2 CH2CONHCH3 - 136-138 55. 6-甲氧基-茶_1_基 2 4-氯苯基 - 129-131 56. 6-甲氧基-各-1-基 2 ch2cf3 - 93-95 57. 6-甲氧基-奈-1 -基 3 CH2CONHCH3 - 128-130 58. 6-甲氧基-奈-1-基 3 CH2CONHCH2CH3 - 170-172一- 59. 6-甲氧基-奈-1-基 3 CH(CH3)CONHCH3 - 154 60. 6-甲氧基_ 奈-1-基 3 ch2conhch2- 吡淀-4-基 - 152 87237 -29- 1294878
No. Ri η r2 M+H 熔點 (°C) 61. 6-甲氧基-莕-1-基 3 ch2conh- 琢丙基 - 176 62. 6-甲氧基-苯-1-基 3 ch2cf3 - 111 63. 6-甲氧基-苯-1-基 3 CH2-咪唑-2-基 - 130-132 64. 6-甲氧基-莕-1-基 3 CH2-苯并咪唑-2-基 - 175-176 65. 6-甲氧基-莕-1-基 3 苯基 - 128 66. 6-¾丙基-甲氧基茶-1-基 3 CH2CONH2 - 137-139 67. 丙基_ 甲氧基莕-1-基 3 4-氯苯基 496 159-162 68. 6-緣丙基-甲氧基苯-1-基 3 ch2cf3 468 105-107 69. 6-苯基甲氧基-奈-1-基 1 CH2CONH2 - 154-156 70. 6_革基甲氧基-蓁-1-基 3 CH2CONH2 - 166-170 71. 6-經基-蓁-1-基 3 CH2CONHCH3 - 140-148 72. 7-甲氧基-奈-1 -基 3 CH2CONH2 - 156-158 73. 7-甲氧基-答小基 3 ch2conhch3 - 144-146 74. 7-甲氧基-莕_1基 3 ch2cf3 428 93-96 75. 7-甲氧基-莕-1-基 3 苯基 422 151-153 76. 莕-2-基 3 苯基 392 130-131 87237 -30- 1294878
No. Ri η r2 M+H 熔點 (°C) 77. 篇-2-基 3 CH2CONHCH3 面 141-146 78. 萘-2-基 3 CH2CF3 398 130-132 本發明該化合物一直為用以測定對該酶FAAH (脂肪酸醯 胺水解酶）之抑制作用之藥理試驗之實驗材料。 可以在放射酶學測定法中證明抑制活性，其包括藉由 FAAH測定阿那德酿胺（anandamide)[乙酸胺1-3H]之水解產 物（乙醯胺[l-3H](Life Sciences (1995)，56，1999-2005 and Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics (1997)，283, 729-734)。因此，移除小鼠腦（減掉小腦）並貯存 於-80°C下。藉由在含150毫莫耳濃度NaCl及1毫莫耳濃度 EDTA之10毫莫耳濃度Tris-HCl緩衝劑（pH 8.0)中，使用 Polytron使該組織物質化，暫時性製備膜均質物。然後在7〇 微升含牛血清白蛋白（不含脂肪酸）（1毫克/毫升）之緩衝劑 中進行該酶反應。連續添加各濃度之試驗化合物，該經非 放射性標記之阿那德醯胺稀釋至微莫耳濃度之阿那德醯 胺，該膜製劑（每一次測定，400微克冷凍組織）。於25°C下 15分鐘後，藉由添加140微升氯仿/甲醇（2:1)中止該酶反 應。攪拌該混合物，費時切分鐘，然後以3,500克力使其經 離心處理15分鐘。藉由液體閃爍法計算一整份（30微升）含， 乙醯胺[1-3H]之水性相。 於這些條件下，本發明最活性化合物之IC5G值（可抑制該 FAAF 50%之對照酶活性之濃度）介於0.005與1微莫耳濃度 之間。 87237 -31- 1294878 因此，根據本發明該化合物似乎對該FAAH酶具有抑制活 性。 在止痛法之試驗中評估本發明該化合物之活體内活性。 因此，對於重25至30克之雄性0F1小鼠施以腹膜内注射pbq (苯基苯并g昆，在含5%乙醇之0.9% NaCl溶液中2毫克/公斤） 以引起腹牽曳（abdominal pulls)，於注射後，5至丨5分鐘時， 平均30次扭轉或收縮。於注射PBQ前30分鐘，60分鐘或120 分鐘以口服方式或i.p·(腹膜内）注射方式投予所試驗化合 物之Tween 80懸浮液（0.5%)。於這些條件下，本發明該最有 效化合物在介於1與30毫克/公斤間之劑量範圍内可減少經 由該PBQ謗發之牽曳數50台70%。 該 FAAH酶（Chemistry and Physics of Lipids，（2000)，1〇8, 107-121)可催化各種脂肪酸gS胺及醋之内源性衍生物，例 如，N-花生血烯醯基乙醇胺（阿那德醯胺），棕櫚醯基乙 醇胺’十油酿基乙醇胺’油酿胺或2 -花生四錦·醢基甘油。 這些衍生物可藉由特別與大麻及香草精類互相作用而產生 各種藥理活性。本發明該化合物可阻斷該降解路徑，增加 這些内源性物質之組織含量。關於這點，其可用以預防並 治療任何病理症狀，其中包括内源性大麻及/或可藉由該 FAAH酶代謝之任何其它基質。 可提及之疾病及症狀如下： ^ 疼痛，特別為神經原的種類之急性或慢性痛：偏頭痛，神 經病的疼痛，其包括與癌疹病毒及糖尿病有關之型式； 與炎症有關之急性或慢性痛：關節炎，風濕性關節炎，骨 87237 -32- 1294878 關節炎，脊椎炎，痛風，血管炎，克隆氏病（Crohn’s disease)， 過敏性腸道疾病； 急性或慢性周邊疼痛； 特別為化療後之頭暈，嘔吐，噁心； 飲食障礙，特別為各種性質之食慾缺乏及惡病質； 神經性及精神性病理症狀： 震顫，運動困難，緊張度不足，痙攣性，強迫症，托雷德 氏病（Tourette’s syndrome)，任何性質及病因之全部抑鬱及 焦慮型式，情緒病症，精神病； 急性或慢性神經變性病： 帕金森氏症（Parkinson’s disease)，阿滋海默氏症（Alzheimer’s disease)，老年癡呆症，亨丁頓氏舞蹈症（Huntington，s chorea) ’與大腦局部缺血及頭顱與骨髓損傷有關之病灶； 癲癎； 睡眠障礙，其包括睡眠窒息； 心血管疾病，特別為高血壓，心律不整，動脈硬化，心臟 病發作，心臟局部缺血； 腎臟局部缺血； 癌症··良性皮膚瘤，乳頭狀瘤及腦瘤，攝護腺瘤，腦瘤（神 、、二膠免母細胞瘤，神經上皮瘤，神經胚細胞瘤，胚起源冬 腫瘤，星細胞瘤，星母細胞瘤，室管膜瘤，間膠質瘤，神 經叢瘤’神經上皮瘤，骺瘤，室管膜胚細胞瘤，惡性腦膜 瘤，内瘤病，惡性黑色素瘤，神經鞘瘤）。 免疫系統 < 病症，特別為自體免疫症··牛皮癣，紅斑性狼 87237 -33 - 1294878 瘡，結缔組織疾病或膠原病，索格倫氏症候群（Sy0gren’s syndrome)，關節黏連性椎關節炎，未分化的椎關節炎，具 賽特氏症（Behcet’s disease)，溶血性自體免疫性貧血，多發 性硬化，側索硬化性肌萎縮症，殿粉樣蛋白變性，移植物 排斥、影響漿細胞線之疾病； 過敏症：速發或延發過敏性，過敏性鼻炎或結膜炎，接觸 性皮炎； 寄生物，病毒或細菌感染症·· AIDS，腦膜炎； 炎症，特別關節病：關節炎，風濕性關節炎，骨髓節炎， 脊椎炎，痛風，血管炎，克隆氏症（Crohn’s disease)，過敏 性腸進疾病， 骨質疏鬆症； 眼疾：眼壓過高，音光眼； 肺病：呼吸道疾病，支氣管痙攣，咳漱，氣喘，慢性支氣 管炎，呼吸道慢性阻塞，肺氣腫； 胃腸病·過敏性腸道疾病’腸炎’溃癌’腹腐’胃食道回 流， 尿失禁及肪胱炎。 根據本發明之化合物用於製備可預防或治療上述病理痒 狀之醫藥產物之用途為本發明主要部分。 ~ 本發明一項目的亦為含通式（I)化合物或該通式（I)化合物 之醫藥上可接受鹽，或化合物或媒合物。這些醫藥產物在 醫療上有用途，要詳細地說，可用以預防並治療上述病理 87237 -34- 1294878 症狀。 根據其另一方面，本發明係關於含至少一種根據本發明 之化合物作為活性成份之醫藥組合物。這些醫藥組合物包 含有效劑量之根據本發明之化合物，或該化合物之醫藥上 可接受鹽’或水合物或媒合物，且視需要含有一或多種醫 藥上可接受賦形劑。 可根據劑型及所要用藥方法，自熟悉本技藝已知之常用 賦形劑選擇該賦形劑。 在用於口服，舌下用藥，皮下注射，肌内注射，靜脈注 射’局部（topical或i〇cai)用藥，鞘内注射，鼻内用藥，經皮 中’可以對動物或人類投予呈單一劑量用藥型式或與習用 醫藥賦形劑混合之型式之上述通式（I)活性成分或其選用 鹽’媒合物或水合物以預防或治療上述症狀或疾病。 適合之單一劑量用藥型式包括口服型式，例如，錠劑， 軟或硬明膠膠囊，散劑，顆粒，口香糖及口服溶液或懸浮 液，適於舌下用藥，頰用藥，氣管内用藥，眼内用藥及鼻 内用藥之型式；適於吸入用藥型式；適於皮下，肌内，靜 脈内或鞘内注射之型式，及直腸或陰道用藥之型式。就特 疋應用而言，可以以乳劑，軟膏或洗劑之型式使用根據本 發明之化合物。 藉由實例說明，就呈錠劑型式之根據本發明化合物 τ ’單一劑量用藥型式可含有以下組份·· 5〇.〇毫克 223.75毫克 根據本發明之化合物 甘露醇 87237 -35- 1294878 6.0毫克 15.0毫克 2.25毫克 3.〇毫克 父聯幾甲基纖維素納 玉米澱粉 羥丙基甲基纖維素 硬脂酸鎂 根據該藥劑型式，該單— 劑型含有每天可投予每公斤體 重0.01至2 0愛克活性成份之劑量。 可能有特殊的病例需要較高或較低劑量；此種劑量亦屬 於本發明範圍。根據常用慣例，可藉由醫生根據用藥方法 及患者之體重或反應決定各患者適合之劑量。 根據本發明另一方面，亦係關於一種治療上述病理症狀 之方法’其包括投予有效劑量之根據本發明化合物，一種 其醫藥上可接受鹽或該化合物之媒合物或水合物。 87237 36-

Claims (1)

  1. 請案 0¾23746號專利中 1文申請專利範圍替換本(96年6月） 拾、申請專利範圍： 1. 一種相當於通式（I)之化合物， 广〇 丫⑽ανΛο為 .(I) 其中 1表示視需要經一或多種卣原子或羥基、氰基、硝基、 (Ci-C3)燒基、（Cl·。）燒氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、 芊氧基、（(VC6)環燒基-0-或（CrC6)環垸基（Ci_c3)燒氧基 取代之苯基或莕基； R2表示 通式chr3conhr4基團，其中 R3表不氣原子或甲基’且 R4表示氫原子或（(VC3)烷基，（c^c；5)環烷基或（吡啶_4_ 基）甲基， 或2,2,2-三氟乙基， 或（咪唑-2-基）甲基， 或（苯并咪唑-2-基）甲基， 或視需要經一或多種鹵原子或氰基、硝基、（Ci_c j烷基、 (G-C3)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代之苯基；且 η表示範圍為1至3之數值； 該化合物呈鹼，具有酸之加成鹽，水合物或媒合物之型 87237-960629.doc - 1 - 1294878 式。 2·根據申請專利範圍第1項之通式（I)化合物，其特徵為心為 表示视需要經一或多種鹵原子或羥基、氰基、硝基、（C^CJ 烷基、（Ci-CJ烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芊氧基、 (CVC6)環烷基-0-或（C3-C6)-環烷基（CVC3)烷氧基取代之 各基；該化合物呈驗，具有酸之加成鹽，水合物或媒合 物之型式。 3·根據申請專利範圍第1項之通式⑴化合物，其特徵為化2表 示通式CHR3CONHR4基團，其中 R3表示氫原子，且 R4表示氫原子或（CVC3)燒基，或〇比淀-4-基）甲基， 或2,2,2-三氟乙基， 或視需要經一或多種鹵原子或氰基、硝基、（Ci_c3)烷基、 ((VC3)燒氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代之苯基；該 化合物主驗，具有酸之加成鹽，水合物或媒合物之型式。 4·根據申请專利範圍第1項之通式（I)化合物，其特徵為11表 示2或3 ;該化合物呈鹼，具有酸之加成鹽，水合物或媒 合物之型式。 5.根據申請專利範圍第1項之通式（I)化合物，其係選自： 反式-3-[5-(蕃-丨-基）-^-二呤烷_2_基]丙基胺基甲酸2_胺 基-2-氧乙酯； 反式-2-[5-(蓁·丨-基）-；!，；^二唠烷基]乙基胺基甲酸2_(甲 基胺基）-2-氧乙酯； 反式-3-[5-(萘_丨_基）-1%二唠烷_2_基]丙基胺基甲酸孓（甲 87237-960629.doc 1294878 基胺基）-2-氧乙酿； 反式_2_[5-(莕-^基）-1，3-二嘮烷-2-基]乙基胺基甲酸2,2,2-三氟乙酯； 反式-3-[5-(萘-1-基）_丨，3_二p号烷-2-基]丙基胺基甲酸2,2,2-三氟乙酯； 反式-2-[5-(蓁小基）_ι，3_二嘮烷_2_基]乙基胺基甲酸苯酯； 反式-3-[5-(莕-1-基兴丨，^二啰烷_2_基]丙基胺基甲酸苯酯； 反式-3-[5·(4-氯莕_1-基二啰烷-2-基]丙基胺基甲酸 2-胺基-2-氧乙酯； 反式-3-[5-(4-氯莕_1-基）-ΐ，3-二嘮烷-2-基]丙基胺基甲酸 2-(甲基胺基）-2-氧乙酯； 反式-3-[5-(6-氯蓁-1-基）-i，3-二$垸基]丙基胺基甲酸 2-(甲基胺基）-2-氧乙酯； 反式-3-[5-(6-甲氧基蕃-1-基）-i，3-二吟燒基]丙基胺基 甲酸2-胺基-2-氧乙酯； 順式-3-[5-(6-甲氧基莕_1-基）-1，3_二呤烷-2_基]丙基胺基 甲酸2-胺基-2-氧乙酯； 反式-2-[5·(6-甲氧基-莕-l-基）-1，3_二嘮烷-2-基]乙基胺基 甲酸2·(甲基胺基）-2-氧乙酯； 反式·2-[5-(6-甲氧基莕-1-基）-1，3_二噚烷_2_基]乙基胺基 甲酸4-氯苯酯； 反式-2-[5-(6-甲氧基莕-1-基）-ΐ，3-二^燒_2_基]乙基胺基 甲酸2,2,2-三氟乙酯； 反式-3-[5-(6-甲氧基-莕_1_基）-1,3-二嘮烷-2-基]丙基胺基 87237-960629.doc 1294878 甲酸2-(甲基胺基）-2-氧乙酯； 反式-3-[5-(6-甲氧基-茶-1-基）-1,3-二p号燒-2_基]丙基胺基 甲酸2-(乙基胺基）-2-氧乙酯； 反式-3-[5-(6·甲氧基莕-1-基）-1，3-二嘮烷-2-基]丙基胺基 甲酸2-[(吡啶-4-基）甲基胺基]-2-氧乙酯； 反式-3-[5-(6-甲氧基莕-1-基）-1，3-二号燒-2-基]丙基胺基 甲酉艾2,2,2-三氟乙酿； 反式-3-[5_(6-甲氧基莕-1-基）-l，3-二噚烷-2-基]丙基胺基 甲酸苯酯； · 反式-3-[5-(6-環丙基甲氧基莕_ι_基卜丨，％二嘮烷_2_基]丙 基胺基甲酸2-胺基-2-氧乙酯； 反式-3-[5-(6-環丙基甲氧基莕-丨-基^丨，％二嘮烷基]丙 基胺基甲酸4 -氯苯酉旨； 反式-3-[5-(6-環丙基曱氧基莕基广丨，％二噚烷_2_基]丙 基胺基甲酸2,2,2-三氟乙酯； 反式-3-[5-(6-苯基甲氧基萘二呤烷_2_基]丙基 胺基甲酸2-胺基-2-氧乙酯； 反式-3-[5-(6-羥基茬·基^少二，号烷冬基]丙基胺基甲 酸2-胺基-2-氧乙酯； 反式-3-卜(6-經基莕]-基M，3·:啰烷1基]丙基胺基甲 酸2-(甲基胺基）-2-氧乙酯； 反式冬[5-(7·甲氧基審-1·基）呤烷1基]丙基胺基 甲酸2-胺基-2-氧乙酯； 反式冬甲氧基号烷_2_基]丙基胺基 87237-960629.doc !294878 甲^ 2-(甲基胺基）-2-氧乙酯； 反式3-[5-(7-甲氧基萘小基）-丨，％二嘮烷_2_基]丙基胺基 甲酸2,2,2-三氟乙酯； 反式-3-[5-(7-甲氧基莕·基）二呤烷_2_基]丙基胺基 甲酸苯酯； 反式-3-|>(莕-2_基）-1，3_二啰烷-2_基]丙基胺基甲酸苯酯； 反式_3-|>(莕_2_基）-；i，3·二嘮烷_2_基]丙基胺基甲酸2_(甲 基胺基）-2-氧乙酯； 反式-3-[5-(奈-2-基）-1，3-二啰烷-2-基]丙基胺基甲酸2,2,2- 三氟乙酯； 忒通式（I)化合物呈鹼，具有酸之加成鹽，水合物或媒合 物之型式。 6.根據申請專利範圍第1至5項中任一項之通式⑴化合物， 其係選自： 反式-3_[5-(6-甲氧基莕基）4,3-二嘮烷_2_基]丙基胺基 甲酸2-胺基-2-氧乙酯； 反式·3-[5·(6-甲氧基萘-1-基）4,3-二呤烷_2_基]丙基胺基 甲酸2-(甲基胺基）-2 -氧乙g旨； 反式-3-[5-(6-甲氧基-莕-1-基）_丨，3_二嘮烷_2_基]丙基胺基 甲酸2-(乙基胺基）-2-氧乙酯； 反式-2-[5-(莕-1-基）-1，3-二呤烷基；|乙基胺基甲酸2_(甲 基胺基）-2-氧乙酯； 反式-3-[5-(莕-1-基）-1，3-二嘮烷_2_基]丙基胺基甲酸2_(甲 基胺基）-2-氧乙酯； 87237-960629.doc !294878 該通式（I)化合物呈驗，酸加成鹽，水合物或媒合物之型 式。 7· —種製備通式（I)化合物之方法，
    (I) 其中 Ri表示視需要經一或多種鹵原子或羥基、氰基、硝基、 (C「C3)燒基、（CVC3)燒氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、 芊氧基、（C3-C6)環燒基-0-或（C3-C6)環燒基（C〗-C3)燒氧基 取代之苯基或莕基； I表示通式CHRsCONHR4基團，其中R3表示氫原子或甲 基，且R4表示氫原子或（CrC3)烷基，（C^C5)環烷基或（吡 啶-4·基）甲基；且 η表示範圍為1至3之數值； 該方法包括以下步驟： 可藉由通式INH2胺（其中L如通式⑴之定義）直接胺解 使該通式（la)胺基甲酸酯
    87237-960629.doc 1294878 其中Ri ’ R3及η如通式⑴之定義，且R5表示甲基或乙基， 轉化成通式（I)化合物，或藉由水解轉化成通式（Ia)酸（其 中R5表π氫原子），繼而與通式尺以氏胺（其中心如通式⑴ 之定義）偶合。 8· 一種製備通式（I)化合物之方法， 〇
    (CH9)\ r 2、八〇為 Η (I) 其中 Ri表π可视需要經一或多種鹵原子或羥基、氰基、硝基、 (CVC3)烷基、（Cl_C3)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、 下氧基、（C3_C0)環燒基_〇_或（C3_C6)環燒基（C1_C3)燒氧基 取代之苯基或莕基； R2表π通式CHRsCONHR4基團，其中化3表示氫原子或甲 基，且I表示氫原子或（Ci_C3)烷基、（C3_C5)環烷基或（吡 啶-4-基）甲基；且 η表tf範圍為1至3之數值； 該方法包括以下步驟： 藉由通式INH2胺（其中&如通式⑴之定義）胺解使該通 式（VI)嘮唑啶二酮衍生物 87237-960629.doc 1294878 Ο
    (VI) 其中R〗，R3及η如通式⑴之定義， 轉化成通式⑴化合物。 9· 一種通式（la)化合物，
    其中 1表不視需要經一或多種鹵原子或羥基、氰基、硝基、 烷基、（Cl_C3)烷氧基、三貌曱基、三氟甲氧基、 下氧基或（(VC6)壤燒基（Cl-C3)貌氧基取代之苯基或茶 基； R3表示氫原子或甲基； R5表示氫原子或甲基或乙基；且 η表示範圍為1至3之數值。 ' 10· 一種通式（VI)化合物， 87237-960629.doc 1294878 〇
    (VI) 其中 Rl表示視需要經由一或多種鹵原子或羥基、氰基、硝基、 (Ci-C3)烷基、（Cl_C3)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、 爷氧基或（C^C：6)環烷基（CrC3)烷氧基取代之苯基或茶 基； R3表示氫原子或甲基；且 η表示範圍為1至3之數值。 11· 一種醫藥組合物，其係用於預防或治療急性或慢性疼 痛，頭暈，嘔吐，噁心，飲食障礙，神經性及精神性病 理症狀，急性或慢性神經變性病，癲癇，睡眠障礙，心 血管疾病’腎臟局部缺血，癌症，免疫系統病症，過敏 症’寄生物，病毒或細菌感染症，炎症，骨質疏鬆症， 眼疾，肺病，胃腸病或尿失禁，其含有至少一種根據申 叫專利範圍第1至6項任一項之通式⑴化合物，且視需要 含有或多種醫藥上可接受賦形劑，該化合物呈具醫藥 上可接受性之鹼，鹽，水合物或媒合型式。 12·根據申請專利範圍第1至6項任一項之通式（I)化合物，其 係呈具醫藥上可接受之鹼，鹽，水合物或媒合物型式， 並可作為醫藥產物。 13. 種根據專利範圍第1至6項中任一項之通式（I)化合物用 87237-960629.doc \ 1294878 於製備醫藥產物之用途，該化合物呈醫藥上可接受之 驗，鹽，水合物或媒合物型式，該醫藥產物可用以預防 或治療内源性大麻類及/或任何其它基質經由FAAH酶代 謝所產生之病理症狀。 14. 一種根據專利範圍第1至6項中任一項之通式⑴化合物用 於製備醫藥產物之用途，該化合物呈具醫藥上可接受之 鹼，鹽，水合物或媒合物型式，該醫藥產物可用以預防 或治療急性或慢性疼痛，頭暈，嘔吐，噁心，飲食障礙， 神、、、二丨生及精神性病理症狀，急性或慢性神經變性病，癲 癎，睡眠障礙，心血管疾病，腎臟局部缺血，癌症，免 疫系統病過敏纟，寄生物，病毒或細菌感染症，炎 症，骨質疏鬆症，眼疾，肺病，胃腸病或尿失禁。 87237-960629.doc -10-
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