EA008218B1 - Производные диоксан-2-алкилкарбамата, способ их получения и применение в терапии - Google Patents

Производные диоксан-2-алкилкарбамата, способ их получения и применение в терапии Download PDF

Info

Publication number
EA008218B1
EA008218B1 EA200500268A EA200500268A EA008218B1 EA 008218 B1 EA008218 B1 EA 008218B1 EA 200500268 A EA200500268 A EA 200500268A EA 200500268 A EA200500268 A EA 200500268A EA 008218 B1 EA008218 B1 EA 008218B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dioxan
trans
general formula
oxoethyl
group
Prior art date
Application number
EA200500268A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500268A1 (ru
Inventor
Ахмед Абуабделла
Мишель Баз
Джихад Даргазанли
Кристиан Хорнер
Адриен Так Ли
Флоренс Медеско
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA200500268A1 publication Critical patent/EA200500268A1/ru
Publication of EA008218B1 publication Critical patent/EA008218B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению, имеющему общую формулу (I), где Rобозначает фенильную или нафталинильную группу, которая возможно замещена одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, Cалкил, Cалкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, Сциклоалкил-О- или СциклоалкилСалкокси; Rобозначает (1) группу, имеющую общую формулу CHRCONHR, где Rозначает атом водорода или метильную группу, a Rозначает атом водорода или Cалкильную, Сциклоалкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу, (2) 2,2,2-трифторэтильную группу, (3) (имидазол-2-ил)метильную группу, (4) (бензимидазол-2-ил)метильную группу или (5) фенильную группу, которая возможно замещена одним(ой) или более атомами галогена или группами циано, нитро, Cалкил, Cалкокси, трифторметил или трифторметокси; и n означает число от 1 до 3, причем указанное соединение принимает форму основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата. Изобретение может быть использовано в терапии.

Description

Изобретение относится к производным 1,3-диоксан-2-ил-алкилкарбаматов, их получению и применению их в терапии.
Соединения по изобретению соответствуют общей формуле (I)
(I) в которой
К1 представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, (С3-С6)циклоалкил-О- или (С3-С6)-циклоалкил(С1-С3)алкокси;
К2 представляет собой либо группу общей формулы СНКзСОИНК^ в которой
К3 представляет собой атом водорода или метильную группу, а К.| представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную, (С3-С5)циклоалкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу, либо 2,2,2-трифторэтильную группу, либо (имидазол-2-ил)метильную группу, либо (бензимидазол-2-ил)метильную группу, либо фенильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами циано, нитро, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси, трифторметил или трифторметокси; и η представляет собой число в диапазоне от 1 до 3.
Соединения общей формулы (I) могут содержать один или более асимметричных атомов углерода. Они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров.
Соединения общей формулы (I) могут также существовать в форме цис- или транс-стереоизомеров. Такие энантиомеры, диастереоизомеры и стереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, являются частью изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в форме оснований или солей присоединения кислот. Такие соли присоединения являются частью изобретения.
Такие соли преимущественно получают с использованием фармацевтически приемлемых кислот, однако соли других кислот, которые используются, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также являются частью изобретения. Соединения общей формулы (I) могут быть в форме гидратов или сольватов, а именно в форме ассоциаций или комбинаций с одной или более чем одной молекулой воды или растворителя. Такие гидраты и сольваты также являются частью изобретения.
Соединения, сходные с соединениями по изобретению, у которых К2 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С4)алкильную группу, были описаны как противосудорожные средства в документах ЕР 0461958 и ЕК 2714056.
В контексте изобретения:
термин (СГС2), где ΐ и ζ могут принимать значения от 1 до 6, означает углеродную цепь, которая может иметь от ΐ до ζ атомов углерода, например, (С1-С3) означает углеродную цепь, которая может иметь от 1 до 3 атомов углерода;
термин алкил означает прямую или разветвленную насыщенную алифатическую группу, например, (С1-С3)алкильная группа представляет собой линейную или разветвленную углеродную цепь из 1-3 атомов углерода, в частности метил, этил, пропил или изопропил;
термин циклоалкил означает циклическую алкильную группу, например, (С3-С5)циклоалкильная группа представляет собой циклическую углеродную цепь из 3-5 атомов углерода, в частности циклопропил, циклобутил или циклопентил;
термин алкокси означает алкилоксигруппу, содержащую линейную или разветвленную насыщенную алифатическую цепь;
термин атом галогена означает фтор, хлор, бром или йод.
Среди соединений общей формулы (I) могут быть упомянуты предпочтительные соединения, которые определены следующим образом:
К1 представляет собой нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, (С3-С6)циклоалкил-О- или (С3-С6)циклоалкил(С1-С3)алкокси; и/или
К2 представляет собой либо группу общей формулы СНК3СОИНК4, в которой К3 представляет собой атом водорода, и
К4 представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу, предпочтительно метильную или этильную, или (пиридин-4-ил)метильную группу, либо 2,2,2-трифторэтильную группу,
- 1 008218 либо фенильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами циано, нитро, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси, трифторметил или трифторметокси; и/или η представляет собой 2 или 3.
Соединения, в которых К1, К2 и η являются такими, как определено выше, являются особенно пред почтительными .
В качестве примеров предпочтительных соединений могут быть указаны следующие соединения: 2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(нафталин-1 -ил)- 1,3-диоксан-2-ил]-пропилкарбамат; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-2-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамат; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат;
2.2.2- трифторэтил-транс-2-[5-(нафталин-1 -ил)- 1,3-диоксан-2-ил]-этилкарбамат;
2.2.2- трифторэтил-транс-3-[5-(нафталин-1 -ил)- 1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат; фенил-транс-2-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамат; фенил-транс-3 -[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил] пропилкарбамат;
2-амино-2-оксоэтил-транс-3 -[5-(4-хлорнафталин-1-ил)-1,3 -диоксан-2-ил] пропилкарбамат;
2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3 -[5-(4-хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил] пропилкарбамат; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3 -[5-(6-хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил] пропилкарбамат; 2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат; 2-амино-2-оксоэтил-цис-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-2-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)- 1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамат; 4-хлорфенил-транс-2-[5 -(6-метоксинафталин-1-ил)- 1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамат;
2.2.2- трифторэтил-транс-2-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)- 1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамат; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкар- бамат;
2-(этиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат; 2-[(пиридил-4-ил)метиламино]-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2ил]пропилкарбамат;
2.2.2- трифторэтил-транс-3 -[5-(6-метоксинафталин-1-ил)- 1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат; фенил-транс-3 -[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3 -диоксан-2-ил] пропилкарбамат;
2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-циклопропилметоксинафталин-1-ил)- 1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат;
4-хлорфенил-транс-3-[5 -(6-циклопропилметоксинафталин-1-ил)- 1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат;
2.2.2- трифторэтил-транс-3-[5-(6-циклопропилметоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат;
2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-фенилметоксинафталин-1-ил)-1,3 -диоксан-2-ил]пропилкарбамат; 2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-гидроксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-гидроксинафталин-1-ил)-1,3 -диоксан-2-ил]пропилкарбамат;
2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(7-метоксиксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат;
2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(7-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат;
2.2.2- трифторэтил-транс-3-[5-(7-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат; фенил-транс-3 -[5-(7-метоксинафталин-1-ил)-1,3 -диоксан-2-ил]-пропилкарбамат;
фенил-транс-3 -[5-(нафталин-2-ил)-1,3-диоксан-2-ил] пропилкарбамат;
2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(нафталин-2-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат;
2.2.2- трифторэтил-транс-3-[5-(нафталин-2-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат.
Соединения по изобретению могут быть получены в соответствии с различными способами, проил люстрированным следующими схемами.
Так, способ получения (схема 1) состоит во взаимодействии амина общей формулы (II), в которой Κι и η являются такими, как определено в общей формуле (I), с карбонатом общей формулы (III), в которой и представляет собой атом водорода или нитрогруппу, и К2 является таким, как определено в общей формуле (I), в растворителе, например толуоле или дихлорэтане, при температуре от 0°С до 80°С.
Схема 1
Карбонаты общей формулы (III) могут быть получены в соответствии с любым способом, описанным в литературе, например посредством взаимодействия спирта общей формулы НОК2 с фенил- или 4
- 2 008218 нитрофенилхлорформиатом в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин.
Соединения общей формулы (I), для которых К2 более конкретно представляет собой возможно замещенную фенильную группу (Аг), могут быть получены путем взаимодействия амина общей формулы (III), как он определен выше, с арилхлорформиатом общей формулы (111а) в растворителе, таком как дихлорметан или дихлорэтан, в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, при температуре от 0°С до температуры флегмы растворителя.
О
А. А (Ша) его
Согласно схеме 2 соединения общей формулы (I), для которых К2 более конкретно представляет собой группу общей формулы СНК3СОКНК4, могут быть получены путем взаимодействия амина общей формулы (II), как определено выше, с диоксидом углерода в присутствии основания, такого как карбонат цезия, и агента фазового переноса, такого как йодид тетра-н-бутиламмония, в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид или Ν-метилпирролидон, а затем с галогенацетамидом общей формулы (IV), в которой V представляет собой атом хлора, брома или йода, и К3 и К4 являются такими, как определено выше в общей формуле (I).
Вариант (схема 3) получения соединений общей формулы (I), в которой В2 более конкретно представляет собой группу общей формулы СНВ3СОМНВ4, состоит во взаимодействии амина общей формулы (II), как он определен выше, с карбонатом общей формулы (ШЪ), в которой и представляет собой атом водорода или нитрогруппу, В3 является таким, как определено в общей формуле (I), и В5 представляет собой метильную или этильную группу.
Полученный таким образом карбаматный эфир общей формулы (За) затем превращают в соединение общей формулы (I) либо путем прямого аминолиза посредством амина общей формулы Β4ΝΗ2, в которой В4 является таким, как определено в общей формуле (I), либо путем гидролиза до кислоты общей формулы Ца), в которой В5 представляет собой атом водорода, с последующим сочетанием с амином общей формулы Β4ΝΗ2, в которой В4 является таким, как определено в общей формуле (I). Реакцию аминолиза можно проводить в растворителе, таком как метанол, или смеси растворителей, например метанола и тетрагидрофурана. Реакцию сочетания можно проводить в соответствии с любым из известных в литературе способов, например с использованием изобутилхлорформиата в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин.
Схема 3
Карбонаты общей формулы (ШЪ) могут быть получены аналогично получению карбонатов общей формулы (III).
- 3 008218
Другой вариант (схема 4) получения соединений общей формулы (I), в которой К2 более конкретно представляет собой группу общей формулы СНК3СОННК4, состоит во взаимодействии производного общей формулы (11а), в которой Ζ представляет собой гидроксильную, мезилатную или тозилатную группу, либо атом хлора, брома или йода, а Κχ и η являются такими, как определено в общей формуле (I), с оксазолидиндионом общей формулы (V), в которой К3 является таким, как определено в общей формуле (I), с получением производного оксазолидиндиона общей структуры (VI). В том случае, когда Ζ представляет собой гидроксильную группу, реакцию можно проводить в соответствии с условиями Мицунобу (МДзшоЬи, 8уп1йе818, 1981, 1-28), например путем воздействия диэтил- или диизопропилазодикарбоксилатом в присутствии трифенилфосфина. В том случае, когда Ζ представляет собой атом хлора, брома или йода, либо мезилатную или тозилатную группу, реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как 1,1,3,3-тетраметилгуанидин, гидрид натрия или трет-бутоксид натрия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметилформамид, при температуре от 0°С до температуры флегмы растворителя. Полученное таким образом производное оксазолидиндиона общей формулы (VI) затем превращают в вещество общей формулы (I) аминолизом посредством амина общей формулы Κ_4ΝΗ2, в которой К4 является таким, как определено в общей формуле (I).
Амины общей формулы (II) могут быть получены согласно способам получения, описанным в заявках на патент ЕР 0461958, ^О 97/20836 и ^О 98/55474, возможно адаптированным согласно методикам, известным специалистам в данной области.
Соединения общих формул (На), (Ша), (IV) и (V), а также амины Κ4ΝΗ2, в том случае, когда способ их получения не описан, являются коммерчески доступными или описаны в литературе, или же могут быть получены согласно способам, которые описаны здесь или которые известны специалисту в данной области.
Соединения общей формулы (!а), в которой Κ1, Κ3 и η являются такими, как определено в общей формуле (I), а К5 представляет собой атом водорода либо метильную или этильную группу, и соединения общей формулы (VI), в которой Κ1, Κ3 и η являются такими, как определено в общей формуле (I), являются новыми и также являются частью изобретения. Их используют в качестве синтетических промежуточных соединений для получения соединений общей формулы (I).
Последующие примеры иллюстрируют получение некоторых соединений по изобретению. Эти примеры не являются ограничивающими и только иллюстрируют изобретение. Микроанализы, ИК и ЯМР спектры, и/или ЖХ-МС (жидкостная хроматография, совмещенная с масс-спектроскопией) подтверждают структуру и чистоту полученных соединений.
Указанные в скобках в заголовках примеров номера соответствуют номерам в 1-ой колонке последующей таблицы.
Пример 1. (Соединение № 61) 2-(Циклопропиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метокси-нафталин1-ил)- 1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат.
1.1. Этил-[(феноксикарбонил)окси] ацетат.
13,5 мл (105,6 ммоль) фенилхлорформиата добавляют по каплям при температуре окружающей среды к раствору 10 г (96,15 ммоль) этилгликолята и 27 мл (192,3 ммоль) триэтиламина в 20 мл толуола, и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Образовавшуюся соль отделяют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении.
Получают 20 г маслянистого продукта, который используют без дополнительных процедур на следующем этапе.
1.2. Этил-транс-[[[[3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропил]амино]карбонил]окси] ацетат.
Раствор 10 г (33 ммоль) транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1 -ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропанамина и 8,9 г (39,8 ммоль) этил[(феноксикарбонил)окси]ацетата, полученного на этапе 1.1, в 500 мл толуола нагревают в течение 12 ч при 50°С. Смеси дают охладиться до температуры окружающей среды и отделяют
- 4 008218 нерастворимый материал фильтрацией, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток переносят в смесь дихлорметана и воды, водную фазу отделяют и экстрагируют три раза дихлорметаном, а объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (20/80). В итоге получают 7 г чистого продукта в виде масла, которое кристаллизуется. Температура плавления: 74-76°С.
1.3. транс-[[[[3-[5-(6-Метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропил]-амино]карбонил]окси] уксусная кислота.
мл 1н. водного раствора гидроксида натрия добавляют по каплям к раствору 4 г (9,27 ммоль) этил-транс-[[[[3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропил]амино]карбонил]окси]ацетата, полученного на этапе 1.2, в 40 мл диметоксиэтана и смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в минимальном количестве воды, добавляют 1н. соляную кислоту до тех пор, пока не получают рН 4, водную фазу экстрагируют три раза дихлорметаном, органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом натрия, и проводят концентрирование при пониженном давлении. Получают 3 г кислоты.
Температура плавления: 114-116°С.
1.4. 2-(Циклопропиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат.
Раствор 0,169 г (1,24 ммоль) изобутилхлорформиата в 5 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям в инертной атмосфере к раствору 0,5 г (1,24 ммоль) транс-[[[[3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан2-ил]пропил]амино]карбонил]окси]уксусной кислоты, полученной на этапе 1.3, и 0,65 мл (3,70 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 10 мл тетрагидрофурана, охлажденного до примерно -20°С, поддерживая в то же время температуру реакционной среды ниже -15°С. При этой температуре перемешивание продолжают в течение 1 ч, затем медленно добавляют раствор 0,078 г (1,36 ммоль) циклопропиламина в 5 мл тетрагидрофурана и продолжают перемешивание при -15°С в течение 1 ч и затем при 20°С в течение 10 ч. Осуществляют концентрирование при пониженном давлении, остаток переносят в смесь этилацетата и воды, органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия, проводят концентрирование при пониженном давлении и твердое вещество перекристаллизовывают из этанола. В итоге получают 0,258 г чистого продукта.
Температура плавления: 176°С.
Ή ЯМР: (ΟϋΟ13) δ (м.д.) 8.10 (ά, 1Н); 7.65 (ά, 1Н); 7.35 (άά, 1Н); 7.25 (ά, 1Н); 7.15 (άά, 1Н); 7.05 (ά, 1Н); 6.20 (широкий т, 1Н); 5.05 (широкий т, 1Н); 4.70 (1, 1Н); 4.55 (8, 2Н); 4.35 (т, 2Н); 3.95-3.90 (т, 6Н); 3.30 (т, 2Н); 2.75 (т, 1Н); 1,75 (т, 4Н); 0.80 (т, 2Н); 0.55 (т, 2Н).
Пример 2. (Соединение № 49) 2-Амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3диоксан-2-ил]пропилкарбамат.
г (66 ммоль) транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил] пропанамина, 64 г (198 ммоль) карбоната цезия и 73,14 г (198 ммоль) йодида тетра-н-бутиламмония в виде суспензии в 400 мл Ν,Ν-диметилформамида вводят в инертной атмосфере в трехгорлую круглодонную колбу емкостью 1 л. При интенсивном перемешивании через суспензию в течение 2 ч пропускают поток диоксида углерода. Затем по каплям добавляют 18,5 (198 ммоль) хлорацетамида в растворе в 70 мл Ν,Ν-диметилформамида, поддерживают прохождение потока диоксида углерода в течение 5 ч и перемешивание продолжают при температуре окружающей среды в течение ночи. Соли отделяют фильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток переносят в смесь этилацетата и воды, органическую фазу отделяют и промывают 0,1н. водным раствором соляной кислоты, затем насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и метанола (95/5) и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 6,5 г чистого продукта
Температура плавления: 148-150°С.
Ή ЯМР: (ДМСО) δ (м.д.) 8.15 (ά, 1Н); 7.75 (ά, 1Н); 7.4 (άά, 1Н); 7.35 (ά, 1Н); 7.25 (т, 4Н); 7.15 (широкий т, 1Н); 4.75 (1, 1Н); 4.35 (§, 2Н); 4.25 (άά, 2Н); 3.95 (άά, 2Н); 3.90 (δ+т, 4Н); 3,05 (т, 2Н); 1.60 (т, 4Н).
Пример 3. (Соединение № 3) 2-(Метиламино)-2-оксоэтил-транс-2-[5-фенил-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамат.
3.1. Этил-транс-[[[[2-(5-фенил-1,3-диоксан-2-ил)этил]амино]карбонил]-окси]ацетат.
Используют способ из Примера 1.2. Из 1 г (4,8 ммоль) транс-2-(5-фенил-1,3-диоксан-2ил)этанамина и 1,1 г (4,8 ммоль) этил[(феноксикарбонил)окси]ацетата получают 0,740 г сложного эфира в форме масла.
3.2. 2-(Метиламино)-2-оксоэтил-транс-2-(5-фенил-1,3-диоксан-2-ил]этил карбамат.
3,3 мл (6,7 ммоль) раствора метиламина (2М в тетрагидрофуране) по каплям добавляют к раствору 0,70 г (2,1 ммоль) этил-транс-[[[[2-[5-фенил-1,3-диоксан-2-ил)этил]амино]карбонил]окси]ацетата, полу
- 5 008218 ченного на этапе 3.1, в 4 мл метанола и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Концентрирование выполняют при пониженном давлении, остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (90/10). Полученное масло растирают в диизопропиловом эфире и получают 0,450 г чистого продукта.
Температура плавления: 89°С.
1Н ЯМР: (СЭС13) δ (м.д.) 7.35-7.20 (т, 3Н); 7.15 (44, 2Н); 6.15 (широкий т, 1Н); 5.45 (широкий т, 1Н); 4.75 (1, 1Н); 4.60 (8, 2Н); 4.20 (44, 2Н); 3.80 (44, 2Н); 3.40 (т, 2Н); 3.20 (т, 1Н); 2.85 (4, 3Н); 1.90 (т, 2Н).
Пример 4. (Соединение № 63) 1Н-Имидазол-2-илметил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3диоксан-2-ил]пропилкарбамат.
4.1. Фенил-(1-трифенилметил-1 Н-имидазол-2-ил)метил карбонат.
Процесс осуществляют, как описано в примере 1.1. Из 3 г (8,80 ммоль) 1-трифенилметил-1Нимидазол-2-метанола (1. Не1. СНет., (1995), 32, 903-906) и 1,1 мл (8,80 ммоль) фенилхлорформиата получают 3,9 г продукта, который без обработки используют на следующем этапе.
4.2. (1 -Трифенилметил-1Н-имидазол-2-ил)метил-транс-3 -[5-(6-метоксинафталин-1 -ил)-1,3-диоксан2-ил]пропилкарбамат.
Процесс осуществляют, как описано в примере 1.2. Из 2,5 г (8,28 ммоль) транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропанамина и 3,8 г (8,28 ммоль) фенил-(1-трифенилметил-1Нимидазол-2-ил)метилкарбоната, полученного на этапе 4.1, получают 3,2 г твердого вещества в аморфной форме.
4.3. 1Н-Имидазол-2-илметил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат.
Раствор 0,6 мл (2,83 ммоль) трифторуксусной кислоты в 2 мл дихлорметана добавляют по каплям при температуре окружающей среды к раствору 1,9 г (2,83 ммоль) (1-трифенилметил-1Н-имидазол-2ил)метил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата, полученного на этапе
4.2, в 150 мл дихлорметана, и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Концентрирование осуществляют при пониженном давлении, остаток переносят в дихлорметан и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана, метанола и водного аммиака (98/2/0,2). В итоге после перекристаллизации из этилацетата получают 0,820 г чистого продукта.
Температура плавления: 130-132°С.
'Н ЯМР: (СОС13) δ (м.д.) 10.0 (широкий т, 1Н); 8.10 (4, 1Н); 7.65 (4, 1Н); 7.35 (44, 1Н); 7.25 (4, 1Н); 7.15 (44, 1Н); 7.05 (44, 1Н); 7.00 (8, 2Н); 5.15 (т+8, 3Н); 4.70 (1, 1Н); 4.30 (т, 2Н); 3.95-3.90 (т, 6Н); 3.30 (т, 2Н); 1.85 (т, 4Н).
Пример 5. (Соединение № 46) 2-Амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(4-хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан2-ил]пропилкарбамат.
5.1. транс-3-[5-(4-Хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]-1-пропанол. 0,75 мл (10 ммоль) 2,3дигидрофурана, а затем 0,25 мл концентрированного водного раствора соляной кислоты (37%), добавляют к раствору 1,18 г (5 ммоль) 2-(4-хлорнафталин-1-ил)-1,3-пропандиола в 10 мл диоксана. Смесь оставляют взаимодействовать в течение ночи при температуре окружающей среды и затем добавляют 5 мл воды. Смесь перемешивают в течение 5 ч и затем разводят в смеси 25 мл воды и 50 мл дихлорметана. Смесь разделяют после отстаивания и экстрагируют водную фазу 50 мл дихлорметана. Органические фазы промывают 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и проводят концентрирование при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата сначала в соотношении 70/30, а затем 60/40. В итоге после перекристаллизации из диизопропилового эфира получают 0,557 г продукта в форме белых кристаллов.
Температура плавления: 127-129°С.
5.2. транс-3-[5-(4-Хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилметансульфонат.
Раствор 0,256 г (2,23 ммоль) мезилхлорида в 2 мл дихлорметана добавляют по каплям в инертной атмосфере к раствору 0,530 г (1,72 ммоль) транс-3-[5-(4-хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]-1пропанола, полученного на этапе 5.1, и 0,48 мл (3,45 ммоль) триэтиламина в 8 мл дихлорметана, охлажденного до 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляют 25 мл воды и 50 мл дихлорметана. Смесь разделяют после отстаивания, и водную фазу экстрагируют 50 мл дихлорметана. Органические фазы промывают 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и получают 0,66 г продукта в форме белого твердого вещества, которое используют без обработки на следующем этапе.
5.3. транс-3-[3-(5-(4-Хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил)пропил]-1,3-оксазолидин-2,4-дион.
- 6 008218
Смесь 0,660 г (1,71 ммоль) транс-3-[5-(4-хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилметансульфоната, полученного на этапе 5.2, 0,208 г (2,05 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона (1. Меб. СНсш.. 1991, 34, 1542-1543) и 0,396 г (3,43 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина в 10 мл тетрагидрофурана кипятят с обратным холодильником в течение ночи в инертной атмосфере. Остаток переносят в 100 мл этилацетата и 25 мл воды. Разделение проводят после отстаивания. Органическую фазу промывают 25 мл воды и затем 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Водные фазы повторно экстрагируют 50 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата сначала в соотношении 70/30, а затем 60/40, с получением 0,483 г продукта в форме белого твердого вещества.
Температура плавления: 125-127°С.
5.4. 2-Амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(4-хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат.
0,470 г (1,20 ммоль) транс-3-[3-(5-(4-хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил)пропил]-1,3-оксазолидина-2,4-диона, полученного на этапе 5.3, растворяют в 3,5 мл тетрагидрофурана и добавляют 7 мл 7н. раствора водного аммиака в метаноле. Смесь оставляют взаимодействовать в течение ночи при температуре окружающей среды, затем выпаривают до сухости и проводят перекристаллизацию из смеси изопропанола и диизопропилового эфира с получением 0,388 г продукта в форме белых кристаллов.
Температура плавления: 176-178°С.
ЖХ-МС: М+Н = 407.
Ή ЯМР: (ДМСО) δ (м.д.): 8.35 (б, 1Н); 8.25 (б, 1Н); 7.8 (т, 3Н); 7.4 (б, 1Н); 7.25 (т, 2Н); 7.15 (8, 1Н); 4.75 (1, 1Н); 4.3 (8, 2Н); 4.2 (т, 2Н); 4.0 - 3.9 (т, 3Н); 3.05 (1, 2Н); 1.65 (т, 2Н); 1.6 (т, 2Н).
Пример 6. (Соединение № 67). 4-Хлорфенил-транс-3-[5-(6-циклопропилметоксинафталин-1-ил)-1,3диоксан-2-ил]пропилкарбамат.
0,205 г (0,60 ммоль) транс-3-[5-(6-циклопропилметоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропиламина добавляют небольшими порциями при температуре окружающей среды к раствору 0,110 мл (0,78 ммоль) 4-хлорфенилхлорформиата и 0,205 мл (1,2 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 6 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч, затем промывают 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Фазы разделяют и органическую фазу фильтруют через воронку с гидрофобным пористым стеклом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата 80/20. После промывки в 5 мл диизопропилового эфира получают 0,176 г белого твердого вещества.
ЖХ-МС: М+Н = 496.
Температура плавления: 159-162°С.
Ή ЯМР: (СЭС13) δ (м.д.): 8.10 (б, 1Н); 7.65 (б, 1Н); 7,45 - 7.20 (т, 4Н); 7,20 - 7.00 (т, 4Н); 5.30 (широкий т, 1Н); 4.75 (1, 1Н); 4.35 (бб, 2Н); 4.10 - 3.80 (т, 5Н); 3.50 - 3.25 (т, 2Н); 1.95 -1.70 (т, 4Н); 1.45 1.20 (т, 1Н); 0.80 - 0.65 (т, 2Н); 0.50 - 0.30 (т, 2Н).
Пример 7. (Соединение № 68) 2,2,2-Трифторэтил-транс-3-[5-(6-циклопропилметоксинафталин-1ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат.
0,075 мл (1,01 ммоль) 2,2,2-трифторэтанола добавляют по каплям при температуре окружающей среды к суспензии 0,205 г (1,01 ммоль) 4-нитрофенилхлорформиата и 0,555 г (2,02 ммоль) Ν,Νдиизопропилэтиламиноэтилполистирола (Ρ8-ΟΙΕΑ, 2% ΌνΒ (дивинилбензол), титр = 3,66 ммоль/г) в 7,1 мл дихлорметана. Смесь перемешивают с орбитальным встряхиванием при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смолу отфильтровывают через кассету, снабженную воронкой из пористого стекла и споласкивают 4 мл дихлорметана. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный таким образом маслянистый остаток переносят в 3,5 мл 1,2-дихлорэтана. Затем последовательно добавляют 0,134 мл (0,78 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 0,205 г (0,6 ммоль) 3-[5-(6циклопропилметоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропиламина. Эту реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 16 ч. После охлаждения проводят промывку 20 мл 1н. раствора гидроксида натрия. Фазы разделяют и органическую фазу фильтруют через воронку из гидрофобного пористого стекла. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 80/20. После промывки в 5 мл диизопропилового эфира получают 0,076 г белого твердого вещества.
ЖХ-МС: М+Н = 468.
Температура плавления: 105-107°С.
Ή ЯМР: (СОС13) δ (м.д.): 8.15 (б, 1Н); 7.65 (б, 1Н); 7.35 (бб, 1Н); 7.25 (т, 1Н); 7.15 (б, 1Н); 7.10 (б, 1Н); 5.15 (широкий т, 1Н); 4.75 (1, 1Н); 4.50 (ф 2Н); 7.30 (бб, 2Н); 4.10 -3.80 (т, 5Н); 3.40 -3.20 (т, 2Н); 1.90 - 1.65 (т, 4Н); 1.45 -1.20 (т, 1Н); 0.75 -0.60 (т, 2Н); 0.50 - 0.35 (2Н).
Следующая таблица дает представление о химической структуре и физических свойствах некоторых соединений по изобретению. Соединения в таблице обладают относительной транс-конфигурацией по диоксановому кольцу, за исключением соединений № 37 и 50, которые имеют относительную цис
- 7 008218 конфигурацию, и соединений № 6, 9, 11, 13, 18, 20, 21 и 43, которые представляют собой смесь цис- и транс-стереоизомеров. Все соединения в таблице находятся в форме оснований.
Таблица
(I)
№ Κι η М+Н Т.пл. (°С>
1. фенил 2 ΟΗ2ΟΟΝΗ2 - 172-174
2. фенил 3 СН2СОЫН2 - 116-118
3. фенил 2 ΟΗ2ΟΟΝΗΟΗ3 - 89
4. фенил 3 οη2οονηοη3 - 116
5. фенил 2 СН2СЕ3 334 77-80
6. фенил 3 сн2се3 348 83-85
7. фенил 2 фенил 328 131-134
8. фенил 3 фенил 342 100-103
9. фенил 2 2-хлорфенил 362 95-98
10. фенил 3 2-хлорфенил 376 129-131
11. фенил 2 4-хлорфенил 362 134-136
12. фенил 3 4-хлорфенил 376 117-121
13. фенил 2 4-фторфенил 346 132-134
14. фенил 3 4-фторфенил 360 106-109
15. фенил 2 4-метилфенил 342 112-115
16. фенил 3 4-метилфенил 356 87-90
17. фенил 2 2-метоксифенил 358 -
18. фенил 3 2-метоксифенил 372 84-87
- 8 008218
№ Κι η К2 М+Н Т.пл. (°С)
19. фенил 2 4-метоксифенил 358 130-132
20. фенил 3 4-метоксифенил 372 99-101
21. фенил 2 3-трифторметилфенил 396 87-90
22. фенил 3 3-трифторметилфенил 410 128-131
23. 4-фторфенил 1 4-хлорфенил - 139-141
24. 4-фторфенил 2 ΟΗ2ΟΟΝΗΟΗ3 124-126
25. 4-фторфенил 3 СН2СОМНСН3 150-152
26. 3-хлорфенил 2 4-хлорфенил 123-125
27. 3-хлорфенил 3 4-хлорфенил 89-91
28. 4-хлорфенил 1 4-хлорфенил 146-148
29. 4-хлорфенил 1 СН2СЕз 99-101
30. 2-метоксифенил 2 4-хлорфенил 144-146
31. 3-метоксифенил 2 4-хлорфенил 116-118
32. 4-метоксифенил 3 4-хлорфенил 128-131
33. 3-трифторметил/4лЛ1_11Л ΓΊ ι 1 4-хлорфенил 116-119
34. 3-трифторметилфенил 1 СН2СЕз - 66-67
35. 3-трифторметилфенил 3 4-хлорфенил - 93-96
36. 3-трифторметилфенил 2 СН2СОМНСНз - 118-120
37. 3-трифторметилфенил 2 СН2СОЫНСН3 - 82-84
38. нафталин-1-ил 3 ΟΗ2ΟΟΝΗ2 - 112-114
39. нафталин-1-ил 2 СНгСОЫНСНз - 86-88
40. нафталин-1-ил 3 СН2СОМНСНз - 154
41. нафталин-1-ил 2 СН2СГ3 384 111-113
42. нафталин-1-ил 3 СН2СЕз 398 89-92
43. нафталин-1-ил 2 СН2-бензимидазол-2-ил 432 -
44. нафталин-1-ил 2 фенил 378 131-133
45. нафталин-1-ил 3 фенил 392 125-127
46. 4-хлор-нафталин- 1-ил 3 СН2СОЫН2 407 176-178
47. 4-хлор-нафталин- 1-ил 3 СН2СОМНСНз - 190-192
- 9 008218
№ Κι η *2 М+Н Т.пл. (°С)
48. 6-хлор-нафталин- 1-ил 3 СНгСОЫНСНз - 182-184
49. 6-метоксинафталин-1-ил 3 ΟΗ2ΟΟΝΗ2 - 148-150
50. 6-метоксинафталин-1-ил 3 ΟΗ2ΟΟΝΗ2 - 144-147
51. 6-метоксинафталин-1-ил 1 СН2СОЫНСН3 - 194-196
52. 6-метоксинафталин-1-ил 1 4-хлорфенил - 133-136
53. 6-метоксинафталин-1-ил 1 СН2СЕз - 142-144
54. 6-метоксинафталин-1-ил 2 СНгСОЫНСНз - 136-138
55. 6-метоксинафталин-1-ил 2 4-хлорфенил Λ ΛΛ 4 Λ а ΙΖ»-ΙΟ 1
56. 6-метоксинафталин-1-ил 2 СН2СЕз 93-95
57. 6-метоксинафталин-1-ил 3 СНгСОИНСНз - 128-130
58. 6-метоксинафталин-1-ил 3 СН2СОМНСН2СН3 - 170-172
ел 35. 6-мбТОКСИнафталин-1-ил о О νπ(^/ΓΊ3)^/Ό4ΝΓΊν/ΓΊ3 - и е л
60. 6-метоксинафталин-1-ил 3 СН2СОМНСН2-пиридин- 4-ил - 152
61. 6-метоксинафталин-1-ил 3 СН2СОМН-циклопропил - 176
62. 6-метоксинафталин-1-ил 3 СН2СЕз - 111
нафталин-1-ил 4ΖΙ 1^~Г11¥1Г1|ЦО4^Ч/Д Г4._ГМ 1 = 1 ЪА\А~ 1 ч/л.
64. 6-метоксинафталин-1-ил 3 СН2-бензимидазол-2-ил - 175-176
65. 6-метоксинафталин-1-ил 3 фенил - 128
66. 6-циклопропилметоксинафтаЛИН-1-ИЛ 3 ΟΗ2ΟΟΝΗ2 137-139
67. 6-циклопропилметоксинафтаЛИН-1-ИЛ 3 4-хлорфенил 496 159-162
68. 6-циклопропилметоксинафталин-1-ил 3 СН2СЕз 468 105-107
- 10 008218
69.
70.
71.
Κι «2
М+Н
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
6-фенилметоксинафталин-1-ил 6-гидроксинафталин-1-ил
6- гидроксинафталин-1-ил
7- метоксинафталин-1-ил 7-метоксинафталин-1-ил 7-метоксинафталин-1-ил 7-метоксинафталин-1-ил нафталин-2-ил нафталин-2-ил нафталин-2-ил
СНгСОЫНг
Т.пл. (°С)
154-156
СНгСОЫНг
СНгСОЫНСНз
СНгСОЫНг
СНгСОИНСНз
СН2СЕз фенил фенил СНгСОИНСНз
СНгСЕз
428
422
392
398
166-170
140-148
156-158
144-146
93-96
151-153
130-131
144-146
130-132
Соединения по изобретению являлись объектом фармакологических исследований, имевших целью определение ингибиторного эффекта этих соединений в отношении фермента ΤΆΆΗ (£айу ас1б ат1бо йубго1азе, амидогидролаза жирных кислот).
Ингибиторная активность была продемонстрирована в радиоферментном анализе, основанном на измерении продукта гидролиза (этаноламин [1-3Н]) анандамида [этаноламин 1-3Н] посредством ΤΆΆΗ (1.11'е 8с1епсез (1995), 56, 1999-2005 и .1онгпа1 о£ Рйагтасо1оду апб Ехрептеп!еб Тйегаиреибсз (1997), 283, 729-734). Мозг мышей (без мозжечка) удаляют и хранят при -80°С. Мембранные гомогенаты готовят непосредственно перед использованием путем гомогенизации тканей с помощью Ро1у!гоп в 10 мМ Тг18-НС1 буфере (рН 8,0), содержащем 150 мМ УаС1 и 1мМ ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота). Затем проводят ферментативную реакцию в 70 мкл буфера, содержащего бычий сывороточный альбумин без жирных кислот (1 мг/мл). Последовательно добавляют тестируемые соединения в различных концентрациях, анандамид [этаноламин 1-3Н] (удельная активность 15-20 Ки/ммоль), разведенный до 10 мкМ немеченым радиоактивным изотопом анандамидом, и мембранный препарат (400 мкг замороженной ткани на один анализ). Спустя 15 мин при 25°С ферментативную реакцию останавливают добавлением 140 мкл смеси хлороформа и метанола (2:1). Смесь перемешивают в течение 10 минут и затем центрифугируют 15 мин при 3500д. Радиоактивность аликвоты (30 мкл) водной фазы, содержащей этаноламин [1-3Н], подсчитывают посредством жидкостного сцинтилляционного счетчика.
В этих условиях наиболее активные соединения по изобретению демонстрируют значения 1С50 (концентрация, которая ингибирует на 50% контрольную ферментативную активность ТААН) в диапазоне от 0,005 до 1 мкм.
Соответственно очевидно, что соединения по изобретению обладают ингибиторной активностью в отношении фермента ТААН.
Активность соединений по изобретению т νίνο оценивали в тесте на аналгезию.
Внутрибрюшинное (в.б.) введение ФБХ (фенилбензохинон, 2 мг/кг в растворе 0,9% №С1, содержащем 5% этанола) самцам мышей ОТ1 массой 25-30 г вызывает абдоминальные подергивания, в среднем 30 изгибаний или сокращений в течение периода 5-15 мин после инъекции. Тестируемые соединения вводят перорально или в.б. в суспензии в 0,5% Тххееп 80 за 30, 60 или 120 минут до введения ФБХ. В этих условиях наиболее эффективные соединения по изобретению снижают количество подергиваний, вызванных ФБХ, на 50-70% в диапазоне доз от 1 до 30 мг/кг.
Фермент ТААН (Сйет1з£гу апб Рйузюз ο£ Τίρί6§, (2000), 108, 107-121) катализирует гидролиз эндогенных производных амидов или эфиров различных жирных кислот, таких как Ν-арахидоноилэтаноламин (анандамид), Ν-пальмитоилэтаноламин, Ν-олеоилэтаноламин, олеамид или 2-арахидоноилглицерин. Эти производные проявляют различные фармакологические активности путем взаимодействия, среди прочего, с каннабиноидными и ваниллоидными рецепторами. Соединения по изобретению блокируют данный путь деградации и увеличивают тканевой уровень этих эндогенных веществ. В этом отношении они могут быть использованы для предотвращения и лечения любого патологического состояния, в которое вовлечены эндогенные каннабиноиды и/или любой другой субстрат, метаболизируемый ферментом ТААН.
В качестве примера можно упомянуть следующие заболевания и состояния:
боль, в частности, острую или хроническую боль нейрогенного типа: мигрень, невропатическая боль, включая формы, связанные с вирусом герпеса и диабетом;
- 11 008218 острую или хроническую боль, связанную с воспалительными заболеваниями: артритом, ревматоидным артритом, остеоартритом, спондилитом, подагрой, васкулитом, болезнью Крона, синдромом раздраженного кишечника;
острую или хроническую периферическую боль;
головокружение, рвоту, тошноту, в частности после химиотерапии;
нарушения пищевого поведения, в частности, анорексию и кахексию различной природы;
неврологические и психиатрические патологические состояния: дрожь, дискинезию, дистонию, мышечную спастичность, обсессивно-компульсивное поведение, синдром Туретта, все формы депрессии и тревоги любой природы и этиологии, расстройства настроения, психозы;
острые или хронические нейродегенеративные заболевания: болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, хорею Гентингтона, повреждения, связанные с церебральной ишемией и черепно-мозговыми травмами;
эпилепсию;
расстройства сна, включая синдром апноэ во сне;
сердечно-сосудистые заболевания, в частности гипертензию, сердечную аритмию, артериосклероз, сердечный приступ, сердечные ишемии;
почечную ишемию;
рак: доброкачественные опухоли кожи, папилломы и опухоли мозга, опухоли простаты, опухоли мозга (глиобластомы, медуллоэпителиомы, медуллобластомы, нейробластомы, опухоли эмбрионального происхождения, астроцитомы, астробластомы, эпендиомы, олигодендроглиомы, опухоль сплетения, нейроэпителиомы, опухоль эпифиза, эпендимобластомы, злокачественные менингиоиы, саркоматоз, злокачественные меланомы, шванномы);
расстойства иммунной системы, в частности аутоиммунные заболевания: псориаз, красную волчанку, заболевания соединительной ткани или коллагеновые заболевания, синдром Шегрена, анкилозирующий спондилоартрит, недифференцированный спондилоартрит, болезнь Бехчета, гемолитические аутоиммунные анемии, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, амилозы, отторжение трансплантата, заболевания, поражающие плазмоцитарную линию;
аллергические заболевания: аллергическую реакцию немедленного и замедленного типа, аллергический ринит или конъюнктивит, контактный дерматит;
паразитарные, вирусные или бактериальные инфекционные заболевания;
СПИД, менингит;
воспалительные заболевания, в частности заболевания суставов: артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, спондилит, подагру, васкулит, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника;
остеопороз;
глазные состояния: глазную гипертензию, глаукому;
легочные состояния: заболевания дыхательных путей, бронхоспазмы, кашель, астму, хронический бронхит, хроническую обструкцию дыхательных путей, эмфизему;
желудочно-кишечные заболевания: синдром раздраженного кишечника, воспалительные расстройства кишечника, язвы, диарею, гастроэзофагеальный рефлюкс;
недержание мочи и воспаление мочевого пузыря.
Применение соединений по изобретению для изготовления лекарства, предназначенного для предотвращения или лечения упомянутых выше патологических состояний, является неотъемлемой частью изобретения.
Объектом изобретения также являются лекарства, которые содержат соединение формулы (I) или соль, или гидрат, или сольват соединения формулы (I), которые являются фармацевтически приемлемыми. Эти лекарства находят применение в терапии, в частности в предотвращении и лечении упомянутых выше патологических состояний.
Согласно одному из своих аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного начала по меньшей мере одно соединение по изобретению. Данные фармацевтические композиции содержат эффективную дозу соединения по изобретению или соли, или гидрата, или сольвата указанного соединения, которые являются фармацевтически приемлемыми, и возможно один или более фармацевтически приемлемый эксципиент.
Указанные эксципиенты выбирают из числа обычных эксципиентов, которые известны специалистам в данной области, в зависимости от желаемой фармацевтической формы и способа введения.
В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, локального, внутриоболочечного, интраназального, чрескожного, легочного, глазного или ректального введения активное начало формулы (I) или его возможную соль, сольват или гидрат можно вводить животным и людям для предотвращения или лечения упомянутых выше расстройств или заболеваний в виде смеси со стандартными фармацевтическими эксципиентами в разовой форме введения.
Подходящие разовые формы введения включают формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие и твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы, жевательные резинки и растворы или
- 12 008218 суспензии для перорального применения, формы для подъязычного, трансбуккального, внутритрахеального, внутриглазного и интраназального введения и для введения при помощи ингаляции, формы для подкожного, внутримышечного, внутривенного или внутриоболочечного введения и формы для ректального или вагинального введения. Для местного использования соединения по изобретению можно применять в кремах, мазях или лосьонах.
В качестве примера разовая форма введения для соединения по данному изобретению может содержать следующие компоненты, мг:
Соединение по изобретению 50,0
Маннит 223,75
Кроскарамелоза натрия 6,0
Кукурузный крахмал 15,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25
Стеарат магния 3,0
Указанные разовые формы содержат такую дозу, которая обеспечивает ежедневное введение от 0,01 до 20 мг активного начала на кг массы тела, в зависимости от фармацевтической формы.
Могут возникнуть частные случаи, при которых подходящими являются более высокие или более низкие дозы; подобные дозы также принадлежат изобретению. Согласно обычной практике врач определяет соответствующую дозу для каждого пациента в зависимости от способа введения, массы и ответа указанного пациента.
Согласно другому своему аспекту изобретение также относится к способу лечения патологических состояний, указанных выше, который включает введение эффективной дозы соединения по изобретению, одной из его фармацевтически приемлемых солей или сольвата, или гидрата указанного соединения.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, соответствующее формуле (I) в которой
    К1 представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, (С3-С6)циклоалкил-О- или (С3-С6)циклоалкил(С1-С3)алкокси;
    К2 представляет собой либо группу общей формулы ΟΗΚ3ΟΟΝΗΚ4, в которой
    К3 представляет собой атом водорода или метильную группу, а
    К4 представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную, (С3-С5)циклоалкильную или (пиридин4-ил)метильную группу, либо 2,2,2-трифторэтильную группу, либо (имидазол-2-ил)метильную группу, либо (бензимидазол-2-ил)метильную группу, либо фенильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами циано, нитро, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси, трифторметил или трифторметокси; и η представляет собой число в диапазоне от 1 до 3;
    в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что К1 представляет собой нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, (С3-С6)циклоалкил-О-, или (С3-С6)циклоалкил(С1-С3)алкокси, в форме основания, соли присоединения кислоты/гидрата или сольвата.
  3. 3. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что К2 представляет собой либо группу общей формулы ΟΗΚ3ΟΟΝΗΚ4, в которой
    К3 представляет собой атом водорода, а
    К4 представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу, либо 2,2,2-трифторэтильную группу, либо фенильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами циано, нитро, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси, трифторметил или трифторметокси, в форме основа ния, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.
    - 13 008218
  4. 4. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что η представляет собой 2 или 3, в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.
  5. 5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, выбранное из 2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-2-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамата; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;
    2.2.2- трифторэтил-транс-2-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]-этилкарбамата;
    2.2.2- трифторэтил-транс-3-[5-(нафталин-1 -ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата; фенил-транс-2-[5-(нафталин-1-ил)- 1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамата; фенил-транс-3-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;
    2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(4-хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;
    2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(4-хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;
    2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата; 2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата; 2-амино-2-оксоэтил-цис-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)- 1,3-диоксан-2-ил] пропилкарбамата; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-2-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамата;
    4-хлорфенил-транс-2-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамата;
    2.2.2- трифторэтил-транс-2-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамата; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2- ил] пропилкарбамата;
    2-(этиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата; 2-[(пиридил-4-ил)метиламино]-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2ил] пропилкарбамата;
    2.2.2- трифторэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата; фенил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;
    2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-циклопропилметоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2ил] пропилкарбамата;
    4-хлорфенил-транс-3 -[5-(6-циклопропилметоксинафталин-1-ил)- 1,3-диоксан-2-ил] пропилкарбамата;
    2.2.2- трифторэтил-транс-3-[5-(6-циклопропилметоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2- ил] пропилкарбамата;
    2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-фенилметоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата; 2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-гидроксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-гидроксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2ил] пропилкарбамата;
    2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(7-метоксиксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(7-метоксиксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2ил] пропилкарбамата;
    2.2.2- трифторэтил-транс-3-[5-(7-метоксиксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата; фенил-транс-3-[5-(7-метоксиксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]-пропилкарбамата; фенил-транс-3-[5-(нафталин-2-ил)-1,3-диоксан-2-ил]-пропилкарбамата;
    2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(нафталин-2-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;
    2.2.2- трифторэтил-транс-3-[5-(нафталин-2-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;
    в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.
  6. 6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5, выбранное из
    2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;
    2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;
    2-(этиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-2-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамата и 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;
    в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.
  7. 7. Способ получения соединения формулы (I)
    О (I) в которой
    - 14 008218
    К1 представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, (С3-Сб)циклоалкил-О- или (С3-Сб)циклоалкил(С1-С3)алкокси;
    К2 представляет собой группу общей формулы СНК3СОННК4, в которой К3 представляет собой атом водорода или метильную группу, а К4 представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную, (С3-С5)циклоалкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу, и η представляет собой число в диапазоне от 1 до 3;
    включающий стадию превращения карбаматного эфира общей формулы (!а) в которой К1, К3 и η являются такими, как определено в общей формуле (I), и К5 представляет собой метильную или этильную группу, в соединение общей формулы (I) либо путем прямого аминолиза посредством амина общей формулы Κ4ΝΉ2, в которой К4 является таким, как определено в общей формуле (I), либо путем гидролиза до кислоты общей формулы Па), в которой К представляет собой атом водорода, с последующим сочетанием с амином общей формулы К4ИН2, в которой К4 является таким, как определено в общей формуле (I).
  8. 8. Способ получения соединения формулы (I) в которой
    К1 представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, (С3-Сб)циклоалкил-О- или (С3-Сб)циклоалкил(С1-С3)алкокси;
    К2 представляет собой группу общей формулы СНК3СОННК4, в которой К3 представляет собой атом водорода или метильную группу, а К4 представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную, (С3-С5)циклоалкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу, и η представляет собой число, варьирующее от 1 до 3;
    включающий стадию превращения производного оксазолидиндиона общей формулы (VI) в которой К.1, К3 и η являются такими, как определено в общей формуле (I), в соединение общей формулы (I) путем аминолиза посредством амина общей формулы Κ4ΝΗ2, где К4 является таким, как определено в общей формуле (I).
  9. 9. Способ получения соединения формулы (I) в которой
    К1 представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, (С3-Сб)циклоалкил-О- или (С3-Сб)циклоалкил(С1-С3)алкокси;
    К2 представляет собой группу общей формулы СНК3СОННК4, в которой К3 представляет собой атом водорода или метильную группу, а К4 представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную, (С3-С5)циклоалкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу, либо 2,2,2-трифторэтильную группу,
    - 15 008218 либо (имидазол-2-ил)метильную группу, либо (бензимидазол-2-ил)метильную группу, либо фенильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами циано, нитро, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси, трифторметил или трифторметокси; и η представляет собой число в диапазоне от 1 до 3; включающий стадию превращения амина общей формулы (II), в которой
    Κ1 и η являются такими, как определено в общей формуле (I), с помощью карбоната общей формулы (III) в которой и представляет собой атом водорода или нитрогруппу, и К2 является таким, как определено в общей формуле (I).
  10. 10. Соединение, соответствующее общей формуле (Та) в которой
    Κ1 представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси или (С3-С6)циклоалкил(С1-С3)алкокси;
    Κ3 представляет собой атом водорода или метильную группу;
    К5 представляет собой атом водорода или метильную или этильную группу, и η представляет собой число в диапазоне от 1 до 3.
  11. 11. Соединение, соответствующее общей формуле (VI) в которой
    Κ1 представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, (С3-С6)циклоалкил(С1-С3)алкокси;
    Κ3 представляет собой атом водорода или метильную группу; и η представляет собой число в диапазоне от 1 до 3.
  12. 12. Соединение, соответствующее общей формуле (III) в которой
    К2 представляет собой группу общей формулы СΗΚ3СОNΗΚ4, в которой К3 представляет собой атом водорода или метильную группу, а Κ представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную, (С3-С5)циклоалкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу; и и представляет собой атом водорода или нитрогруппу
    - 16 008218
  13. 13. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 в форме основания, соли, гидрата или сольвата, которые являются фармацевтически приемлемыми, и возможно один или более фармацевтически приемлемые эксципиенты.
  14. 14. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 в форме основания, соли, гидрата или сольвата, которые являются фармацевтически приемлемыми, в качестве лекарства.
  15. 15. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 в форме основания, соли, гидрата или сольвата, которые являются фармацевтически приемлемыми, для изготовления лекарства, предназначенного для предотвращения или лечения патологического состояния, в которое вовлечены эндогенные каннабиноиды и/или любой другой субстрат, метаболизируемые ферментом ΕΛΛΗ (амидогидролаза жирных кислот).
  16. 16. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 в форме основания, соли, гидрата или сольвата, которые являются фармацевтически приемлемыми, для изготовления лекарства, предназначенного для предотвращения или лечения хронической боли, головокружения, рвоты, тошноты, нарушений пищевого поведения, неврологических и психиатрических патологических состояний, острых или хронических нейродегенеративных заболеваний, эпилепсии, расстройств сна, сердечно-сосудистых заболеваний, почечной ишемии, рака, расстройств иммунной системы, аллергических заболеваний, паразитарных, вирусных или бактериальных инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний, остеопороза, глазных состояний, легочных состояний, желудочно-кишечных заболеваний или недержания мочи.
EA200500268A 2002-08-29 2003-08-27 Производные диоксан-2-алкилкарбамата, способ их получения и применение в терапии EA008218B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0210707A FR2843964B1 (fr) 2002-08-29 2002-08-29 Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2003/002590 WO2004020430A2 (fr) 2002-08-29 2003-08-27 Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500268A1 EA200500268A1 (ru) 2005-10-27
EA008218B1 true EA008218B1 (ru) 2007-04-27

Family

ID=31502974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500268A EA008218B1 (ru) 2002-08-29 2003-08-27 Производные диоксан-2-алкилкарбамата, способ их получения и применение в терапии

Country Status (35)

Country Link
US (4) US7119116B2 (ru)
EP (2) EP1840125B1 (ru)
JP (2) JP4585854B2 (ru)
KR (2) KR101139160B1 (ru)
CN (3) CN101445504B (ru)
AR (1) AR041053A1 (ru)
AT (2) ATE409184T1 (ru)
AU (1) AU2003274292B2 (ru)
BR (1) BR0313846A (ru)
CA (2) CA2496040C (ru)
CO (1) CO5700820A2 (ru)
CY (2) CY1108792T1 (ru)
DE (2) DE60323754D1 (ru)
DK (2) DK1840125T3 (ru)
EA (1) EA008218B1 (ru)
ES (2) ES2329181T3 (ru)
FR (1) FR2843964B1 (ru)
HK (2) HK1108157A1 (ru)
HR (2) HRP20050190B1 (ru)
IL (1) IL166882A (ru)
IS (1) IS2733B (ru)
MA (1) MA27390A1 (ru)
ME (2) MEP24208A (ru)
MX (1) MXPA05002319A (ru)
NO (2) NO331165B1 (ru)
NZ (1) NZ538404A (ru)
PL (1) PL209339B1 (ru)
PT (2) PT1840125E (ru)
RS (2) RS51085B (ru)
SI (2) SI1840125T1 (ru)
TN (1) TNSN05057A1 (ru)
TW (2) TWI337606B (ru)
UA (1) UA82847C2 (ru)
WO (1) WO2004020430A2 (ru)
ZA (1) ZA200501537B (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2843964B1 (fr) * 2002-08-29 2004-10-01 Sanofi Synthelabo Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20050088992A (ko) * 2002-10-07 2005-09-07 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 아난드아미드 가수분해 차단을 통한 불안감의 조절
FR2854633B1 (fr) * 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2865205B1 (fr) * 2004-01-16 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866886B1 (fr) 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-akylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866888B1 (fr) * 2004-02-26 2006-05-05 Sanofi Synthelabo Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866884B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866885B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinylalkylcarbamates, leur prepation et leur application en therapeutique
US7269708B2 (en) * 2004-04-20 2007-09-11 Rambus Inc. Memory controller for non-homogenous memory system
WO2005115370A2 (en) * 2004-04-23 2005-12-08 The Regents Of The University Of California Compounds and methods for treating non-inflammatory pain using pparalpha agonists
DE102004039326A1 (de) * 2004-08-12 2006-02-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Neue medizinische Verwendungen und Verfahren
ES2433290T3 (es) 2005-02-17 2013-12-10 Astellas Pharma Inc. Derivados de piperazina para el tratamiento de la incontinencia urinaria y el dolor
FR2885364B1 (fr) 2005-05-03 2007-06-29 Sanofi Aventis Sa Derives d'alkyl-, alkenyl-et alkynylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2054055A2 (en) * 2006-08-18 2009-05-06 N.V. Organon Combination faah inhibitor and analgesic, anti-inflammatory or anti-pyretic agent
US20080089845A1 (en) * 2006-09-07 2008-04-17 N.V. Organon Methods for determining effective doses of fatty acid amide hydrolase inhibitors in vivo
US20090099240A1 (en) * 2006-10-02 2009-04-16 N.V. Organon Methods for treating energy metabolism disorders by inhibiting fatty acid amide hydrolase activity
EP2096915A1 (en) * 2006-11-20 2009-09-09 N.V. Organon Metabolically-stabilized inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US8207226B1 (en) 2008-06-03 2012-06-26 Alcon Research, Ltd. Use of FAAH antagonists for treating dry eye and ocular pain
FR2941696B1 (fr) * 2009-02-05 2011-04-15 Sanofi Aventis Derives d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
TW201044234A (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Chunghwa Picture Tubes Ltd Method of scanning touch panel
AU2010293429B2 (en) 2009-09-09 2015-12-17 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 8-oxodihydropurine derivative
US8274566B2 (en) * 2009-10-09 2012-09-25 John Mezzalingua Associates, Inc. Modulation analyzer and level measurement device
EP2545914A1 (en) 2011-07-11 2013-01-16 Sanofi 2-amino-2-oxoethyl trans-3-[5-(6-methoxy-naphtalen-1-yl)-1,3-dioxan-2-yl]propyl-carbamate for use in the treatment of persistent cancer pain
EP2545915A1 (en) 2011-07-11 2013-01-16 Sanofi 2-amino-2-oxoethyl trans-3-[5-(6-methoxy-naphtalen-1-yl)-1,3-dioxan-2-yl]propyl-carbamate for use in the treatment of persistent cancer pain
PL2800565T3 (pl) * 2012-01-06 2020-09-21 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Związki karbaminianowe i sposoby ich wytwarzania oraz zastosowanie
CN114835726B (zh) * 2022-03-24 2024-01-26 上海诺精生物科技有限公司 一类抑制肿瘤细胞干性的化合物及用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0461958A1 (fr) * 1990-06-15 1991-12-18 Synthelabo Dérivés de 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanes, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO1997020836A1 (fr) * 1995-12-06 1997-06-12 Synthelabo Derives de 5-naphtalen-1-y1-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5173506A (en) * 1990-08-16 1992-12-22 Schering Corporation N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates
AT403579B (de) * 1995-12-07 1998-03-25 Agrolinz Melamin Gmbh Verfahren zur herstellung von hochreinem melamin
AU8025198A (en) 1997-06-05 1998-12-21 Sanofi-Synthelabo 5-naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutic application
CA2328234C (en) * 1998-04-16 2009-03-17 Texas Biotechnology Corporation Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors
FR2816938B1 (fr) 2000-11-22 2003-01-03 Sanofi Synthelabo Derives de 3-aroylindole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2843964B1 (fr) * 2002-08-29 2004-10-01 Sanofi Synthelabo Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0461958A1 (fr) * 1990-06-15 1991-12-18 Synthelabo Dérivés de 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanes, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO1997020836A1 (fr) * 1995-12-06 1997-06-12 Synthelabo Derives de 5-naphtalen-1-y1-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200501537B (en) 2006-10-25
TWI294878B (en) 2008-03-21
ATE434598T1 (de) 2009-07-15
DE60328138D1 (de) 2009-08-06
CY1108792T1 (el) 2014-04-09
BR0313846A (pt) 2005-09-27
FR2843964A1 (fr) 2004-03-05
UA82847C2 (en) 2008-05-26
DK1537096T3 (da) 2009-02-02
WO2004020430A2 (fr) 2004-03-11
HK1074445A1 (en) 2005-11-11
ES2329181T3 (es) 2009-11-23
US20050182130A1 (en) 2005-08-18
RS51085B (sr) 2010-10-31
DK1840125T3 (da) 2009-11-09
EA200500268A1 (ru) 2005-10-27
CN101445504A (zh) 2009-06-03
ES2312808T3 (es) 2009-03-01
PT1840125E (pt) 2009-09-29
CO5700820A2 (es) 2006-11-30
RS20100169A (en) 2011-04-30
US20090286868A1 (en) 2009-11-19
JP2005539045A (ja) 2005-12-22
NZ538404A (en) 2007-07-27
NO20110598L (no) 2005-03-29
US7777057B2 (en) 2010-08-17
US20100280076A1 (en) 2010-11-04
RS20050182A (en) 2007-09-21
HRP20090270B1 (hr) 2015-12-04
US7119116B2 (en) 2006-10-10
SI1537096T1 (sl) 2009-02-28
TW200422294A (en) 2004-11-01
TNSN05057A1 (fr) 2007-05-14
AR041053A1 (es) 2005-04-27
AU2003274292B2 (en) 2009-05-28
CA2496040A1 (en) 2004-03-11
CN101906071A (zh) 2010-12-08
TWI337606B (en) 2011-02-21
HK1108157A1 (en) 2008-05-02
HRP20050190A2 (en) 2005-10-31
IL166882A (en) 2010-12-30
ME00108B (me) 2010-10-10
US20060247290A1 (en) 2006-11-02
CA2700319A1 (en) 2004-03-11
NO335866B1 (no) 2015-03-09
MEP24208A (en) 2010-06-10
TW200738667A (en) 2007-10-16
EP1840125A2 (fr) 2007-10-03
HRP20090270A2 (hr) 2009-09-30
NO331165B1 (no) 2011-10-24
PL209339B1 (pl) 2011-08-31
ATE409184T1 (de) 2008-10-15
KR20050059108A (ko) 2005-06-17
KR101051192B1 (ko) 2011-07-21
PT1537096E (pt) 2008-12-11
EP1537096A2 (fr) 2005-06-08
CY1109441T1 (el) 2014-08-13
IS2733B (is) 2011-04-15
MXPA05002319A (es) 2005-06-08
CN1777595A (zh) 2006-05-24
CN100491368C (zh) 2009-05-27
EP1840125B1 (fr) 2009-06-24
JP5244863B2 (ja) 2013-07-24
KR101139160B1 (ko) 2012-04-26
CN101445504B (zh) 2010-12-29
JP4585854B2 (ja) 2010-11-24
HRP20050190B1 (hr) 2013-10-25
KR20100134807A (ko) 2010-12-23
WO2004020430A3 (fr) 2004-04-22
NO20051051L (no) 2005-03-29
EP1537096B1 (fr) 2008-09-24
CA2700319C (en) 2012-07-17
IS7699A (is) 2005-02-17
EP1840125A3 (fr) 2007-11-21
MA27390A1 (fr) 2005-06-01
CA2496040C (en) 2011-04-05
US8119687B2 (en) 2012-02-21
JP2010248218A (ja) 2010-11-04
DE60323754D1 (de) 2008-11-06
PL375753A1 (en) 2005-12-12
FR2843964B1 (fr) 2004-10-01
AU2003274292A1 (en) 2004-03-19
SI1840125T1 (sl) 2009-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7777057B2 (en) Derivatives of dioxan-2-alkyl carbamates, preparation thereof and application thereof in therapeutics
EP1720848B1 (fr) Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en tant qu'inhibiteurs de l'enzyme faah
EP2430012B1 (fr) Dérivés de 7-aza-spiro[3.5]nonane-7-carboxylates, leur prépraration et leur application en thérapeutique
RU2392269C2 (ru) Производные арилоксиалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии
EP2393809B1 (fr) Derives d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
US7476756B2 (en) Alkyl-, alkenyl- and alkynylcarbamate derivatives, their preparation and their application in therapeutics
CA2554608A1 (fr) Derives de piperidinylalkylcarbamates, leur preparation et leur application comme inhibiteurs de l'enzyme faah
EP2429998B1 (fr) Dérivés de cyclopenta[c]pyrrolylalkylcarbamates d'hétérocycles à 5 chaînons, leur préparation et leur application en thérapeutique
RU2400472C2 (ru) Производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии
JPH10152460A (ja) ２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）プロパノール誘導体
IL201472A (en) Intermediates for the preparation of dioxane-2-alkyl carbamates

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU