TWI337606B - Preparation method for dioxan-2-ylalkylcarbamate derivatives and intermediate thereof - Google Patents

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TWI337606B
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Abouabdellah Ahmed
Bas Michele
Dargazanli Gihad
Hoornaert Christian
Tak Li Adrien
Medaisko Florence
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Sanofi Aventis
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Description

1337606 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於1，3-二哼烷-2-基烷基胺基曱酸酯衍生物， 其製備方法及其醫藥上之用途。 本發明該化合物相當於通式（I)
(I) 其中
Ri表示視需要經一或多種鹵原子或羥基，氰基，硝基， (C1-C3)烧基’（Cl_C3)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，爷 氧基’（C3-C6)環烷基_〇·或（C3_c6)環烷基（Cl_c3)烷氧基取 代之苯基或茶基； R2表示 通式CHR3C〇NHR4基團，其中 R·3表示氫原子或甲基，且 R4表示氫原子或（CVC：3)烷基，（C3_C5)環烷基或（吡啶_4_ 基）甲基， 或2,2,2-三氟乙基， 或（咪°坐-2-基）甲基， 或（苯并咪唑-2-基）甲基， 或視需要經一或多種鹵原子或氰基，硝基，（Ci_C3)烷基， (Cl-C3)烷氧基，三氟甲基或三氟曱氧基取代之苯基；且 121487.doc 1337606 n表示範圍為1至3之數值。 ，：：:⑴化合物可含有-或多個非對稱碳。其可呈鏡像 ·.=構物或非鏡像異構物之型式存在，該通式⑴化合物亦可 ‘ 順式或反式立體異構物之型式存在。這些鏡像異構物， 非鏡像異構物及立體異構物， 卜 丹切汉卉w合物（其包括該外消 旋混合物）皆屬於本發明的一部分。 該通式（I)化合物可以呈驗型式或具有酸之加成鹽型式。 肇 此種加成鹽亦屬於本發明的一部份。 最好使用醫藥上可接受酸製備這些鹽，但是，可用以， 例如，純化或離析該通式⑴化合物之其它酸之鹽類亦屬於 本發明的一部分。該通式⑴化合物可以呈水合物或媒合物 之型式’亦即與一或多個水分子呈締合物型式，或與一種 溶劑呈組合物型式。此種水合物及媒合物亦屬於本發明的 一部分》 【先前技術】 • 類似本發明化合物之化合物（其中r2表示直鏈或分支鏈 (Ci-C4)烷基）在歐洲專利EP 0461958及法國專利ER 2714056 文件中被稱為抗痙攣劑。 【發明内容】 就本發明而言： -該名詞"（Ct-Cz)，其中t及z之值為1至6"係意指可具有t至 z個碳原子之碳鏈，例如，”（Cl_C3y，係意指可具有1至3個 破原子之碳鍵； -該名詞"烷基”係意指直鏈或分支鏈，飽和脂肪基；例 121487.doc 1337606 如’（q-C：3)烷基表示具有1至3個碳原子之直鏈或分支鏈碳 鏈，要準確地說為甲基，乙基，丙基或異丙基； -該名詞"環烷基"係意指環狀烷基；例如，（C3_C5)環烷基 表示具有3至5個碳原子之環狀碳鏈，更準確地說為環丙 基，環丁基或環戊基； _該名詞"烷氧基"係意指含有直鏈或分支鏈，飽和脂肪族 鏈之烷氧基； -該名詞"鹵原子"係意指氟，氣，溴或碘。 在該通式（I)化合物中，可提及之較佳化合物之定義如 下： R!表示視需要經一或多種鹵原子或羥基，氰基，硝基， (CVC3)烷基，（C丨-C3)烷氧基，三氟曱基，三氟曱氧基，苄 氧基，（C3-C6)環烷基或（C3_c6)環烷基（Ci_C3)烷氧基取 代之莕基；及/或 R2表示 通式CHR3CONHR4基團，其中 R3表示氫原子，且 IU表示氫原子或（C^C：3)烷基，較佳為曱基或乙基，或 (吡啶-4-基）甲基， 或2,2,2-三氟乙基， 或視需要經一或多種鹵原子或氱基，硝基，（Ci_C3)院基， (CkCO烷氧基，三氟甲基或三氟曱氧基取代之苯基；及/或 η表示2至3。 其中Ri ’ R2及η皆如上文定義之化合物更特佳。 I21487.doc 乂較佳化。物作為實例說明，可提及之化合物如下： 反式3 [5 (奈_1-基）-1，3-二噚烷_2-基]丙基胺基甲酸2-胺 基-2-氧乙酯； 反式·2-[5-(蕃-1·其、】1 丞M，3-二喝烷-2-基]乙基胺基甲酸(甲 基胺基）-2-氧乙醋； 反式-3-[5-(茶-1_其、1， 1暴）-1，3-二呤烷_2-基]丙基胺基甲酸2-(甲 基胺基）-2-氧乙g旨； 反式-2-[5-(莕-1_基二哼烷_2基]乙基胺基甲酸2,2,2_ 三氟乙酯； 反式-3-[5-(萘_1_基）_13·二嘮烷·2基]丙基胺基甲酸2 2,2_ 三氟乙酯； 反式_2_[5_(萘_1-基）-丨，3-二呤烷-2-基]乙基胺基曱酸苯酯； 反式-3-[5-(茬-1-基hi，％二哼烷_2_基]丙基胺基甲酸苯酯； 反式-3-[5-(4-氣莕_1_基）_1，3_二嘮烷_2_基]丙基胺基甲酸2_ 胺基-2-氧乙酯； 反式_3_[5_(4_氣莕-1-基）-1，3-二哼烷-2-基]丙基胺基甲酸2-(甲基胺基）·2-氧乙酯； 反式-3-[5-(6-氣苯-丨-基）」，^二崎烷_2_基]丙基胺基甲酸2_ (曱基胺基）-2-氧乙酯； 反式-3-[5-(6-曱氧基莕-丨—基）“，％二哼烷_2_基]丙基胺基曱 酸2 -胺基-2-氧乙g旨； 順式-3-[5-(6-甲氧基茬-1_基）_1，3_二哼烷_2_基]丙基胺基曱 酸2_胺基-2-氧乙酯； 反式-2-[5-(6-曱氧基-萘-丨_基二，号烷-2-基]乙基胺基 -10- 121487.doc 1337606 甲酸2-(甲基胺基）-2-氧乙酯； 反式-2-[5-(6-甲氧基莕-1-基）-1，3-二啰烷-2-基]乙基胺基甲 酸4氣苯酯； 反式-2-[5-(6-甲氧基莕-1-基）-1，3-二呤烷-2-基]乙基胺基甲 酸2,2,2-三氟乙酯； 反式-3-[5-(6-曱氧基-莕-1-基）-1，3-二喝烷-2-基]丙基胺基 曱酸2-(曱基胺基）-2-氧乙酯； 反式-3-[5-(6-甲氧基-莕-1-基）-1，3-二哼烷-2-基]丙基胺基 甲酸2-(乙基胺基）-2-氧乙酯； 反式-3-[5-(6-甲氧基莕-1-基）-1，3-二呤烷-2-基]丙基胺基甲 酸2-[(吡啶-4-基）甲基胺基]-2-氧乙酯； 反式-3-[5-(6-甲氧基莕-1-基）-l，3-二嘮烷-2-基]丙基胺基甲 酸2,2,2-三氟乙酯； 反式-3-[5_(6-甲氧基莕-1-基）-l，3-二号烧-2-基]丙基胺基曱 酸苯酯； 反式-3-[5-(6-環丙基曱氧基萘-1_基）_1，3_二1»号炫1_2-基]丙基 胺基曱酸2-胺基-2-氧乙酯； 反式-3-[5-(6-環丙基曱氧基莕-1_基）_ι，3-二吟炫^2-基]丙基 胺基甲酸4-氣苯酯； 反式-3-[5-(6-環丙基曱氧基莕-1_基）_1，3_二>»号烧_2_基]丙基 胺基甲酸2,2,2-三氟乙酯； 反式- 3- [5-(6 -本基甲氧基各_1_基）·ι，3·二崎院_2_基]丙基胺 基甲酸2-胺基-2-氧乙酯； 反式-3-[5-(6-經基莕-1-基）_1，3_二ρ号烧_2_基]丙基胺基曱酸 -11 - 121487.doc '： S ) 1337606 2-胺基-2-氧乙酯； 反式-3-[5-(6-羥基莕-1-基）-1，3-二嘮烷-2-基]丙基胺基曱酸 2-(甲基胺基）-2-氧乙酯； 反式-3-[5-(7-曱氧基莕-1-基）-1，3-二咩烷-2-基]丙基胺基曱 酸2-胺基-2-氧乙酯； 反式-3·[5-(7-曱氧基荅-1-基）-1，3-二嘮烷-2-基]丙基胺基曱 酸2-(曱基胺基）-2-氧乙酯；
反式-3-[5-(7-甲氧基莕-1-基）-1，3-二噚烷-2-基]丙基胺基曱 酸2,2,2-三氟乙酯； 反式- 3-[5-(7-甲氧基萘-1-基）-1，3-二·》号焼-2-基]丙基胺基曱 酸苯酯； 反式-3-[5-(莕-2-基）·1，3-二哼烷-2-基]丙基胺基甲酸苯酯； 反式-3-[5-(莕-2-基）-1,3-二ρ号烧-2-基]丙基胺基甲酸2-(甲 基胺基）-2-氧乙酯； 反式-3-[5-(莕-2-基）-1，3·二哼烷_2-基]丙基胺基曱酸2,2,2·
三氟乙酯。 【實施方式】 可根據藉由以下流程圖說明之各種方法製備本發明該化 合物。 因此 —植製備方法（流程圖1)包括於介於0與80。(：間之 &下在/合劑（例如，甲苯或二氯乙烷）中使通式胺 (&、中1及η如通式⑴之定義）與通式（爪)碳酸鹽（其中U表示 氫原子或確基，且上 且^如通式⑴之定義）反應。 I21487.doc
-12· (C 1337606 流程圖1
(II)(⑴从人， 可根據該文獻中所述及之任何方法製備該通式（III)碳酸 鹽’例如，於鹼（例如’三乙胺或二異丙基乙胺）存在下， 使通式HOR2醇與氣甲酸苯酯或氣曱酸4-硝基苯酯反應。 可以於介於0°C與該溶劑之回流溫度間之溫度下，於驗 (例如’三乙胺或二異丙基乙胺）存在下，在溶劑（例如，二 氣甲烷或二氣乙烷）中使通式（II)胺（如上文定義）與通式 (Ilia)氣甲酸芳酯反應以製備該通式（I)化合物，其中尺2更 詳細地說’表示視需要經取代之苯基（Ar)。 Ο qA〇A (,„a) 根據程圖2，可以於驗（例如，碳酸铯）及相轉移劑（例 如，四-正-丁基碘化銨）存在下，在溶劑（例如，N，N二甲 基甲醯胺或N-曱基吡咯酮）中使通式（11)胺（如上文定義）與 一氧化碳反應，接著與通式（IV)鹵乙醯胺（其中▽表示氣， >臭或蜗’且RAR4如通式⑴之定義）反應以製備該通式⑴ 化合物。 121487.doc 13 (I)丄 /out) 流程圖2
一種得到該通式⑴化合物（其 中R2更詳細地說’表示通
式 CHR3C〇NHR f m、
~基團）之變式（流程圖3)包括使通式（II)胺 (如上文定義）與通式（nib)碳酸鹽（其中u表示氫原子或硝 R3如通式⑴之定義，且R5表示甲基或乙基）反應。接 著藉由通式R4NH2 (其中尺4如通式⑴之定義）胺進行直接胺 解作用’使如此得到之該通式（la)胺基甲酸S旨轉化成通式 ⑴化合物’或藉由水解作用轉化成通式（1勾酸（其中&表示 2原子），繼而經通式INH2 (其中&如通式⑴之定義）胺偶 合。可以在溶劑（例如，甲醇）或溶劑混合物（例如，甲醇及 四氫呋喃)中進行該胺解反應。可根據該文獻已知之任何 方法進行該偶合反應，例如，於鹼（例如，二異丙基乙基 胺）存在下’使用氣甲酸異丁 g旨。 121487.doc 14 1337606 流程圖3 〇 丫 (Ch#nr (II)
(I) 可以以類似遠通式（111)¼ Sit鹽之製法製備該通式（mb)石炭 酸鹽。 得到該通式（I)化合物（其中R2更詳細地說，表示通式 CHRsCONHR4基團）之另一種變式（流程圖4)包括使通式 (Ila)衍生物（其中Z表示羥基，曱烷磺酸根或曱笨磺酸根基 團，或氣，溴或碘原子，而R〗及n如通式⑴之定義）與通式 (V) ·»亏嗅咬二_ (其中Rs如通式⑴之定義）反應，得到該通式 (VI) 嘮唑啶二酮衍生物。當z表示羥基時，可根據
Mitsunobu 條件（Synthesis, 1981，1-28)進行該反應，例如， 於二苯基鱗存在下’藉由偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸 一異丙酯之作用《當z表示氣，溴或碘原子，或甲烷磺酸 根或甲苯磺酸根基團時，可以於介於〇。(：與該溶劑之回流
S 121487.doc -15- 1337606 溫度間之溫度下，在溶劑（例如，四氫呋喃，乙腈或二曱 基甲醯胺）中’於鹼（例如，^^，弘四甲基胍，氫化鈉或第 三-丁氧化鈉）存在下進行該反應。然後藉由通式R4nH2 (其 十R4如通式（I)之定義）胺之胺解作用，使如此得到之該通 式（VI)吟唾啶二酮衍生物轉化成通式⑴化合物。 流程圖4
0
(VI) β4νη2 (I) 可根據專利申請案歐洲專利ΕΡ 0461958，WO 97/20836 及WO 98/55474所述之製法（其可視需要根據熟悉本技藝者 已知之方法調整）製備該通式胺。 該通式（Ila) ’（Ilia)，（iv)，（v)化合物及該胺r4nh2 (並 未描述其製法）可賭自公司或在該文獻中有說明，或可根 據文中所述之方法或熟悉本技藝者已知之方法製備。 該通式（la)化合物（其中R,，r2及η如通式⑴之定義，且 R_5表示氫原子或曱基或乙基’及該通式（VI)化合物（其中， R,，R3及η如通式（I)之定義）為新穎化合物，且亦屬於本發 明的一部分。其可作為用以製備該通式⑴化合物之合成中 121487.doc •16· 1337606 間物。
以下實例說明本發明部分化合物之製法。這些實例並不 具限制性，且僅用以說明本發明。該微分析法，爪及NMR 光。及/或LC-MS (與質譜耦合之液相層析法）可確認所得到 各該化合物之結構及純度。 4實例標題中之括弧内所示之數字相當於下表第1欄之 數字。
實例1 (第61號化合物） 反式-3-[5-(6-曱氧基莕^―基^口二嘮烷_2基]丙基胺基曱 酸2-(環丙基胺基）·2-氧乙g旨 1.1.[(本氧基幾基）氧]醋酸乙醋 於環境溫度下，一滴滴添加13·5毫升（1〇56毫莫耳）氣甲 酸苯酯至10克（96.15毫莫耳）羥基乙酸乙酯及27毫升（192,3 毫莫耳）三乙胺之20毫升甲苯溶液内，並於環境溫度下攪
拌該混合物，費時2小時。分離所形成該鹽，並於減壓下 濃縮該遽出物。 得到20克;由狀產4勿，其不必修飾即可使用纟以下步驟 中。
反式柳仰-甲氧基審q-基基]丙 基]胺基]幾基]氧]醋酸乙酯 於贼下使1〇克（33毫莫耳）反式邻_(6·甲氧基茶小基）_ π二吟烧_2·基]丙胺及89克（39 8毫莫耳）如步驟^」中所得 到[(苯氧基幾基）氧]醋酸乙醋之5⑽毫升甲笨溶液加執η: 時。使該混合物返回環境溫度，可藉由過遽分離該不容性 I21487.doc 17 物質’並於減壓下濃縮該濾出物。以二氣甲烷及水溶解該 殘留物’分離該水性相，並以二氣甲烷萃取3次然後以 飽和氣化鈉水溶液洗滌該匯集有機相，並於硫酸鈉上乾 燥。該溶劑蒸發後，經由層析法（在矽膠上，經湖0之醋 酸乙酯及環己烷混合物溶析）純化該殘留物。最後得7克呈 可晶化之油型式之純產物： 炫點.7 4 - 7 6 。 1丄反式_[[[[3-[5-(6·曱氧基莕」·基w，3·二呤烷_2•基]丙 基]胺基]羰基]氧]醋酸 一滴滴添加40毫升1當量濃度（N)氫氧化鈉溶液至4克（9 27 毫莫耳）如步驟1.2所得到之反式甲氧基莕小 基）-l，3-二气烧-2-基]丙基]胺基]羰基]氧]醋酸乙酯之4〇毫 升二甲氧基乙烷溶液内，並於環境溫度下攪拌該混合物， 費時2小時。於減壓下濃縮該混合物’使該殘留物溶解在 最少量之水中，添加1N鹽酸，直到pH等於4為止，以二氣 甲烷萃取該水性相3次，分離該有機相，並在硫酸鈉上乾 燥，然後於減壓下進行濃縮。得到3克酸。 熔點：Π4-116°(：。 1.4.反式-[3-[5-(6-曱氧基莕-1-基）-1,3-二哼烷-2-基]丙基 胺基甲酸2-(環丙基胺基）-2-氧乙酯 於惰性氣氛下，一滴滴添加〇. 169克（1 ·24毫莫耳）氣甲酸 異丁酯之5毫升四氫呋喃溶液至〇,5克（1.24毫莫耳）如步驟 1.3所得到之反式-[[[[3-[5-(6-甲氧基茬-1-基）-1，3-二嘮烷-2-基]丙基]胺基]羰基]氧]醋酸及0.65毫升（3.70毫莫耳）N，N- 121487.doc _ 18 · 1337606 一異丙基乙基胺之ίο毫升四氫呋喃溶液内冷卻至約·2〇 c ’同時維持該反應介質之溫度在_15t以下。於該溫度 下繼續授拌1小時’然後緩慢添加G.G78克（1.36毫莫耳）環丙 基胺之5毫升四氫呋喃溶液，並於_15。。下持續攪拌η、 時，接著於2(TC下，授拌U)小時。於減壓下進行濃縮，以 醋酸乙醋A水溶解該殘㈣，分離該有跑目，經飽和氯化 鈉水溶液洗滌，並在硫酸鈉上乾燥，於減壓下進行濃縮， 然後使該固體自乙醇内再結晶。最後，得到〇 258克純產 物。 熔點：176°C。 屯 NMR: (CDC13) δ (ppm) 8·1〇 (d，1H); 7.65 (d，1H); 7.35 (dd，1H); 7.25 (d，1H); 7.15 (dd，1H); 7.05 (d, 1H); 6.20 (寬 m，1H); 5.05 (寬m，1H); 4.70 (t, 1H); 4.55 (s，2H); 4.35 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 6H); 3.30 (m, 2H); 2.75 (m, 1H); 1.75 (m, 4H); 0.80 (m，2H); 0_55 (m，2H)。 實例2 (第49號化合物） 反式-[3-[5-(6-甲氧基莕-1-基）-1，3_二<»号烧_2_基]丙基胺基甲 酸2-胺基-2-氧乙酯 於惰性氣氛下，將20克（66毫莫耳）反式_3-[5-(6-甲氧基 萘-1-基）-1,3-二11号院-2-基]丙胺，64克（198毫莫耳）碳酸绝 及73.14克（198毫莫耳）四-正·丁基峨化敍之4〇〇毫升n，N-二 甲基曱醯胺懸浮液導入1升3頸圓底燒瓶内。使二氧化碳氣 流通過該懸浮液。激烈攪拌2小時，然後一滴滴添加18,5克 (198毫莫耳）氣乙醯胺之70毫升Ν，Ν-二甲基甲醯胺溶液，並 121487.doc -19· 1337606 維持該二氧化碳氣流，費時5小時，於環境溫度下持續攪 拌一仪。藉由過濾分離該鹽類，於減壓下濃縮該濾出物， 以醋酸乙酯及水溶解該殘留物，分離該有機相，先後經 〇. 1 N氫氣酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氣化鈉水 溶液洗滌。使該有機相在硫g鈉上乾燥，並於減壓下濃縮 該濾出物，藉由層析法（在矽膠上，經95/5之醋酸乙酯及曱 醇混合物溶析）純化該殘留物，並自醋酸乙酯内使所得到 該固體再結晶。 得到6.5克純產物。 熔點：148-150°C。 'H NMR: (DMSO) δ (ppm) 8.15 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.4 (dd，1H); 7_35 (d，1H); 7.25 (m，4H); 7.15 (寬m，1H); 4.75 (t, 1H); 4.35 (s, 2H); 4.25 (dd, 2H); 3.95 (dd, 2H); 3.90 (s+m, 4H); 3.05 (m，2H); 1.60 (m，4H)。 實例3 (第3號化合物） 反式-2-(5-苯基-1，3-二噚烷_2-基）乙基胺基甲酸2-(甲基胺 基）-2-氧己酯 3·1‘反式-[[[0(5-苯基·ι，3_二哼烷_2_基）乙基]胺基]幾基] 氧]醋酸乙酯 使用實例1.2之方法。自丨克（4 8毫莫耳）反式_2_(5_笨基_ 1，3-二哼烷-2-基）乙胺及丨丨克（4 8毫莫耳）[(笨氧基羰基）氧] 醋酸乙酯得到0.740克呈油型式之酯β 3·2.反式-2-(5-苯基-1>3·二崎烷_2•基）乙基胺基曱酸2·(甲 基胺基）-2-氧乙|旨 121487.doc •20- —滴滴添加3.3毫升（6·7毫莫耳）甲胺（在四氫呋喃中，2莫 耳濃度）溶液至0.70克（2.1毫莫耳）如步驟3」所得到之反式_ [[[2-(5-苯基-1,3-二g烧-2-基）乙基]胺基]幾基]氧]醋酸乙醋 之4毫升甲醇溶液内，並於環境溫度下攪拌該混合物，費 時12小時。於減壓下進行濃縮，並經由層析法（在矽膠 上，經90/1 0之二氣甲烷及甲醇混合物溶析）純化該殘留 物。在二異丙基醚中濕磨所得到該油，得到〇.45〇克純產 物。 熔點：89°C。 lH NMR: (CDC13) δ (ppm) 7.35-7.20 (m, 3H); 7.15 (dd, 2H); 6.15 (寬 m，1H); 5·45 (寬m，iH); 4 75 (t，1H); 4 6〇 (s，2H); 4.20 (dd, 2H); 3.80 (dd, 2H); 3.40 (m, 2H); 3.20 (m, 1H); 2.85 (d，3H); 1.90 (m，2H)。 實例4 (第63號化合物） 反式-3-[5-(6-甲氡基茶_基）_ i，3二ρ号烧_2基]丙基胺基甲 酸1Η-咪唑-2-基甲酯 4.1. (1-三苯基甲基_出_味嗤_2_基）甲基碳酸苯酯 如實例ι，ι所述方法進行本程序。自3克（8 8〇毫莫耳）卜 二苯基甲基-1Η-咪唑-2-曱醇（J Het· chem.，（1995)，32, 903-906)及1.1毫升（8.80毫莫耳）氣甲酸苯醋得到39克產物，其 未經修飾’即可使用在以下步驟中。 4.2. 反式-3-[5-(6-甲氧基茶·卜基）」^二吟炫_2基]丙基胺 基曱酸(1-三苯基曱基]H_咪唑_2基)甲酯 如實例1.2所述方法進行本程序。自2 5克（8 28毫莫耳）如 121487.doc •21· UJ7606 步驟4」所得到之反式·3_ ? A f氧基奈-1-基）-1,3-二哼烷- 2一基J丙胺及3.8克（8.28毫莫 — « . 、斗X1-二本基甲基-1Η-咪唑-2_ 基）甲基碳酸苯醋得到3.2克呈非晶形型式之固體。 4.3.反式_3-[5-(6·甲氧基茶+基H，3-m基]丙基胺 基甲酸1H-咪唑-2-基尹醋
於環境溫度下，一滴滴添加〇.6毫升（2.83毫莫耳）三敦醋 ^之^升二氯甲烧溶液至㈠克⑽毫莫耳^步驟“所 于J之反式3 [5-(6-甲氧基茶·卜基）」』·二号院_2基]丙基 胺基甲酸（1-三苯基甲基·1H，冬2基）曱醋之15〇毫升二氯 甲烷冷液内，於環境溫度下攪拌該混合物，費時12小時。 於減壓下進行濃縮，以二氣甲烧及飽和碳酸氫納水溶液溶 解該殘留物，分離該有機相’經飽和氣化鈉水溶液洗滌， 並於硫酸鈉上乾燥，於減壓下進行濃縮，然後藉由層析法 (在矽膠上，經98/2/0.2之二氣曱烷，曱醇，氨水混合物溶 析）純化該殘留物。自醋酸乙酯進行再結晶後，最後得到 0.820克純產物。 熔點：130-132°C。
H NMR: (CDC13) δ (ppm) 1〇.〇 (寬m，1H); 8.10 (d，1H); 7.6S (d, 1H); 7.35 (dd, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.15 (dd, 1H); 7.05 (dd, 1H); 7.00 (s, 2H)； 5.15 (m+s, 3H); 4.70 (t, 1H); 4.30 (m, 2H)； 3.95-3.90 (m，6H); 3.30 (m，2H); 1.85 (m，4H)。 實例5 (第46號化合物） 反式-3-[5_(4-氣莕-1-基）-1,3-二呤烷-2-基]丙基胺基曱酸2_ 胺基-2-氧乙酯 121487.doc -22- 1337606 5.1. 反式-3-[5-(4-氣莕-1-基）-l，3-二哼烷-2-基]-丨_丙醇 先後添加0·75毫升（1 0毫莫耳）2,3-二氫呋喃及〇.25毫升濃 氫氣酸水溶液（37%)至1.18克（5毫莫耳）2-(4-氣莕-1_基）_1，3_ 丙二醇之1 0毫升二噚烷溶液内。於環境溫度下，使該混合 物反應一夜，然後添加5毫升水。攪拌該混合物，費時5小 時’然後在25毫升水及50毫升二氣曱烷中稀釋。沉降後， 分離該混合物，並以50毫升二氣甲烷萃取該水性相。以25 毫升飽和氣化鈉水溶液洗滌該有機相，在硫酸鈉上進行乾 燥’並於減壓下進行濃縮。藉由層析法（在矽膠上，先後 經70/30及60/40之環己院與醋酸乙醋溶析）純化該殘留物。 自二異丙基醚進行再結晶後，得到〇 557克呈白色結晶型式 之產物。 熔點：127-129°C。 5.2. 曱基磺酸反式-3-[5-(4-氣莕_1_基）_丨，3-二哼烷-2-基]丙酯 一滴滴添加0.256克（2.23毫莫耳）甲磺醯氯之2毫升二氣 曱烷溶液至0.530克（1.72毫莫耳）如步驟製成之反式_3_ [5-(4-氣莕_1-基）-1，3-二，号烷_2_基]_1_丙醇及〇48毫升（345 毫莫耳）二乙胺之8毫升二氣曱烷溶液内’於惰性氣氛下， 使其冷卻至0 °C。於0 t下攪拌該反應混合物，費時i小 時。添加25毫升水及50毫升二氣甲烷。沉降後，分離出該 混合物，並以50毫升二氣甲烷萃取該水性相。以25毫升飽 和氣化鈉水溶液洗滌該有機相，在硫酸鎂上進行乾燥，並 於真空下進行濃縮’得到0 66克呈白色固體型式之產物， 其不必修飾，即可使用在以下步驟中。
i: S 12l487.doc -23 - 1337606 5.3.反式-3-[3-(5-(4-氣莕-1-基）-l，3-二噚烷_2_基）丙基卜 1,3-11 号嗤咬-2,4-二_ 於惰性氣氛下，使0.660克（1.71毫莫耳）如步驟5 2所得到 之甲基磺酸反式-3-[5-(4-氣萘-1-基）-1，3-二噚烷_2_基]丙 酿 ’ 0.208 克（2.05 毫莫耳）1，3-呤唑啶-2,4^_(J. Med Chem.’ 1991，34, 1542-1543)及 0.396 克（3.43 毫莫耳）U，33_ 四甲基脈之10毫升四氫呋喃回流一夜。以1 〇〇毫升醋酸乙 酯及25毫升水溶解該殘留物。沉降後，進行分離。先後以 25毫升水及25毫升飽和氣化鈉水溶液洗滌該有機相。以5〇 毫升醋酸乙酯萃取該水性相^匯集該有機相，在硫酸鈉上 乾燥，並於減壓下濃縮。藉由層析法（在矽膠上，先後經 由70/30及60/40之環己烷與醋酸乙酯混合物溶析）純化該殘 留物，得到0.483克呈白色固體型式之產物。 熔點：125-127°C。 5,4反式-3-[5_(4-氣莕基）-1，3-二11号烧-2-基]丙基胺基甲 酸2-胺基-2-氧乙酯 使0.470克（1.20毫莫耳）如步驟5.3所得到之反式_3 [3_(5· (4-氣莕-1-基）-1，3_二哼烷-2_基）丙基H，3_噚唑啶_2，‘二鲖 溶解在3.5毫升四氫呋喃，並添加7毫升氨水之甲醇71^溶 液°於環境溫度下使該混合物反應一夜，然後蒸發至乾 燥，並自異丙醇及二異丙基醚之混合物内進行再結晶，得 到0.388克呈白色結晶型式之產物。 熔點：176-178°C。 LC-MS : M+H = 407 121487.doc -24- 1337606 H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.35 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 7.8 (m, 3H); 7.4 (d, 1H); 7.25 (m, 2H); 7.15 (s, 1H); 4.75 (t, 1H); 4.3 (s, 2H); 4.2 (m, 2H); 4.0-3.9 (m, 3H); 3.05 (t5 2H); 1.65 (m, 2H); 1.6 (m，2H)。 實例6 (第67號化合物） 反式-3-[5-(6-環丙基甲氧基莕_丨_基）_u·二呤烷·2基]丙基 胺基甲酸4-氯苯酯
於環境溫度下’以小份數之型式添加〇 2〇5克（〇 ό〇毫莫 耳）反式-3-[5-(6-環丙基甲氧基萘-丨-基卜丨，％二噚烷_2基]丙 胺至0.110毫升（0.78毫莫耳）氣甲酸4-氯苯酯及〇 2〇5毫升 (1，2毫莫耳）Ν，Ν-二異丙基乙胺之6毫升二氣甲烷溶液内。 於裱境溫度下攪拌該混合物，費時丨6小時，然後以5毫升 飽和碳酸氫鈉溶液進行洗滌。分離各相，並經由疏水性燒 結玻璃漏斗過濾該有機相《於減壓下濃縮該濾出物，並藉 由層析法（在矽膠上，經80/20之環己烷及醋酸乙酯混合物
溶析）純化該殘留4勿。在5毫升二#丙基醚内洗蘇後，得到 0.176克白色固體。 LC-MS ： Μ+Η = 496
熔點：159-162°C >HNMR (CDCI3) δ (ppm)： 8.1〇(d； 1H)； ? 65 (d> 1H)； 7 4s_ 7.20 (m, 4H); 7.20-7.00 (m, 4H)； 5.30 (£m, 1H); 4.75 (t, 0.50-0.30 (m, 2H) 1H); 4.35 (dd，2H); 4.10-3.80 (m，5H); 3.50-3.25 (m, 2H)| 1.95-1.70 (m, 4H); 1.45-1.20 1H); 〇 8〇.〇 65 (m> ^ 121487.doc •25-
1337606 實例7 (第68號化合物） 反式-3-[5-(6-環丙基甲惫其兹，#、， — 円土 r軋基奈小基)-1，3-二咩烷_2_基]丙基 胺基甲酸2,2,2-三氟乙酯 於環境溫度下，一滴滴添加0.075毫升（1.01毫莫耳） m三敦乙醇至0.205克（1.〇1毫莫耳）氣？酸4-確基笨醋 及0.555克（2.02毫莫耳）nn -思工a 4* 吁J ，N-一異丙基胺基乙基聚苯乙烯 (Ps-DIEA， 2%刪，滴定度=3.66毫莫耳/克）之7」毫升二氯μ懸浮 液内。於環境溫度下以迴轉式振盈授拌該混合才勿，費時Μ 小時。使該樹脂經由配備燒結玻璃漏斗之濾筒過濾，並以 4毫升二氣甲烷進行洗滌。於減壓下濃縮該濾出物，並使 如此得到之該油狀殘留物溶解在3,5毫升i，2_二氯乙烷内。 連續添加0.134毫升（〇.78毫莫耳）N，N•二異丙基乙基胺及 0.205克0.6毫莫耳）3-[5-(6-環丙基曱氧基莕_丨_基）_丨，弘二，号 烷-2-基]丙胺。於60艺下使該反應混合物加熱“小時。冷 卻後’以20毫升1N氫氧化鈉溶液進行洗滌。分離各相，並 使該有機相經由疏水性燒結玻璃漏斗過濾。於減壓下濃縮 »玄;慮出物’並藉由層析法（在發勝上，經由80/20之環己烧 及醋酸乙酯混合物溶析）純化該殘留物。在5毫升二異丙基 醚中洗滌後，得到0.076克白色固體。
LC-MS ： M+H = 468 熔點：105-107°C *H NMR： (CDC13) δ (ppm): 8.15 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.35 (dd，1H); 7.25 (m，1H); 7.15 (d，1H); 7·1〇 (d，1H); 5.15 (寬 121487.doc •26- 1337606 m，1H); 4 75 (t，1H); 4,50 (q，2H); 4.30 (dd，2H); 4.10-3.80 (m，5H); 3.40-3.20 (m，2H); 19(M 65 (m，4H); 145] 2〇 (m， 1H); 0.75-0.60 (m，2H); 0.50-0.35 (2H)。 下表說明根據本發明部分化合物之化學結構及物理性 質。該表1之化合物顯示該二嘮烷環上之反應相對組態’ 其例外為顯示該順式相對組態之第37號及第50號化合物’ 及呈該順式與反式立體異構物混合物型式之第6號，第9 號，第11號，第13號，第18號，第20號，第2丨號及第43號 化合物。該表中之全部化合物係呈鹼型式。 表
No. Ri η r2 M+H 熔點 CC) 1, 苯基 2 ch2conh2 - 172-174 2. 3 ch2conh2 - 116-118 3. 2 ch2conhch3 • 89 4. 苯基 3 CH2CONHCH3 - 116 5. 2 ch2cf3 334 77-80 6. 苯基 …_ 3 ch2cf3 348 83-85 7. 2 苯基 328 131-134 8. 3 苯基 342 100-103 9. 2 2-氣苯基 362 95-98 10. 3 2-氣苯基 376 129-131 11. 2 4-氣苯基 362 134-136 12. 苯基— 3 4-氯苯基 376 117-121 13. 笨〜 2 4-氟苯基 1 346 132-134 121487.doc -27- 1337606
No. Ri η r2 M+H 熔點 (°C) 14. 苯基 3 4-氟苯基 360 106-109 15. 苯基 2 4-曱基苯基 342 112-115 16. 苯基 3 4-甲基苯基 356 87-90 17. 苯基 2 2-曱氧基苯基 358 - 18. 苯基 3 2-曱氧基苯基 372 84-87 19. 苯基 2 4-曱氧基苯基 358 130-132 20. 苯基 3 4-曱氧基苯基 372 99-101 21. 苯基 2 3-三氟-甲基苯基 396 87-90 22. 苯基 3 3-三氟-甲基苯基 410 128-131 23. 4-氟苯基 1 4-氣苯基 - 139-141 24. 4-氟苯基 2 CH2CONHCH3 - 124-126 25. 4-氟苯基 3 CH2CONHCH3 150-152 26. 3-氣苯基 2 4-氣苯基 • 123-125 27. 3-氣苯基 3 4-氣苯基 - 89-91 28. 4-氣苯基 1 4-氣苯基 • 146-148 29. 4-氣苯基 1 ch2cf3 - 99-101 30. 2-甲氧基苯基 2 4-氣苯基 144-146 31. 3-曱氧基苯基 2 4-氣苯基 - 116-118 32. 4-甲氧基苯基 3 4-氣苯基 - 128-131 33. 3-三氣-甲基苯基 1 4-氣苯基 - 116-119 34 3-三 |t-甲基苯基 1 ch2cf3 _ 66-67 35 3-三氟-曱基苯基 3 4-鼠苯基 - 93-96 36. 3-三 IL- 甲基苯基 2 CH2CONHCH3 - 118-120 37. 3-三 IL- 甲基苯基 2 CH2CONHCH3 - 82-84 38. 奈-1-基 3 CH2CONH2 - 112-114 39. 奈基 2 CH2CONHCH3 - 86-88 40. 苯-1-基 3 CH2CONHCH3 两 154 41. 莕-1-基 2 ch2cf3 384 111-113 42. 奈-1-基 3 ch2cf3 398 89-92 121487.doc •28- 1337606
No. Ri η r2 M+H 熔點 (°C) 43. 奈-1-基 2 ch2-苯并咪唑-2-基 432 - 44. 苯-1-基 2 苯基 378 131-133 45. 奈-1-基 3 苯基 392 125-127 46. 4-氣-奈-1-基 3 CH2CONH2 407 176-178 47. 4-氣-奈小基 3 CH2CONHCH3 - 190-192 48. 6-氣-奈-1-基 3 CH2CONHCH3 - 182-184 49. 6-曱氧基-各-1-基 3 CH2CONH2 - 148-150 50. 6-曱氧基-奈-1-基 3 ch2conh2 • 144-147 51. 6-甲氧基-萘-1-基 1 ch2conhch3 - 194-196 52. 6-甲氧基-茶-1-基 1 4-氣苯基 - 133-136 53. 6-甲氧基-奈-1-基 1 ch2cf3 - 142-144 54. 6-甲氧基-萘-1-基 2 CH2CONHCH3 136-138 55. 6-甲氧基-奈-1·基 2 4-亂苯基 129-131 56. 6-曱氧基-奈-1-基 2 ch2cf3 - 93-95 57. 6-甲氧基-奈-1-基 3 ch2conhch3 - 128-130 58. 6-曱氧基-奈-1-基 3 ch2conhch2ch3 170-172 59. 6-甲氧基-奈-1-基 3 CH(CH3)CONHCH3 - 154 60. 6-甲氧基-奈-1-基 3 ch2conhch2- 吡啶-4-基 152 61. 6-甲氧基-奈-1-基 3 ch2conh- 環丙基 176 121487.doc *29-
No. Ri η r2 M+H 熔點 (°C) 62. 6-甲氧基-奈·1-基 3 ch2cf3 - 111 63. 6-甲氧基-奈-1-基 3 CH2-咪唑-2-基 - 130-132 64. 6-曱氧基-莕-1-基 3 CH2-苯并咪唑-2-基 - 175-176 65. 6-甲氧基-秦-1-基 3 苯基 - 128 66. 6-ί衣丙基-曱氧基莕-1-基 3 CH2CONH2 - 137-139 67. 6-環丙基-甲氧基茬-1-基 3 4-氣苯基 496 159-162 68， 6-環丙基-甲氧基萘-1-基 3 ch2cf3 468 105-107 69. 6-苯基甲氧基-奈-1-基 1 ch2conh2 - 154-156 70. 6-苯基甲氧基-奈-1-基 3 ch2conh2 - 166-170 71. 6-經基-奈-1-基 3 CH2CONHCH3 - 140-148 72. 7-曱氧基-苯-1-基 3 CH2CONH2 - 156-158 73. 7-甲氧基-姜-1-基 3 ch2conhch3 - 144-146 74. 7-曱氧基-莕-1-基 3 ch2cf3 428 93-96 75. 7-甲氧基-苯-1-基 3 苯基 422 151-153 76. 奈_2_基 3 苯基 392 130-131 No. Ri η r2 M+H 熔點 (°C) 77. 奈-2-基 3 ch2conhch3 - 141-146 78. 銮-2-基 3 ch2cf3 398 130-132 1337606 本發明該化合物一直為用以測定對該酶FAAH (脂肪酸醯
121487.doc •30- 1337606 胺水解酶）之抑制作用之藥理試驗之實驗材料。 ， 可以在放射酶學測定法中證明抑制活性，其包括藉由 FAAH測定阿那德醯胺(anancjamide)[乙醯胺i_3h]之水解產 物（乙醯胺[l-3H](Life Sciences (1995), 56，1999-2005 and ， Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics (1997)，283’ 729-734)。因此，移除小鼠腦（減掉小腦）並貯 存於-8(TC下。藉由在含150毫莫耳濃度NaC丨及莫耳濃 _ 度EDTA之10毫莫耳濃度Tris_Hcl緩衝劑（pH 8 〇)中使用 Polytron使該組織物質化，暫時性製備膜均質物。然後在 70微升含牛血清白蛋白（不含脂肪酸）（1毫克/毫升）之緩衝 劑中進行該酶反應。連續添加各濃度之試驗化合物，該經 非放射性標記之阿那德醯胺稀釋至1〇微莫耳濃度之阿那德 醯胺，該膜製劑（每一次測定，4〇〇微克冷凍組織）。於25它 下15分鐘後，藉由添加14〇微升氯仿/曱醇（2:1)中止該酶反 應。攪拌該混合物，費時10分鐘，然後以3,5〇〇克力使其經 • 離心處理15分鐘。藉由液體閃爍法計算一整份（30微升）含 該乙醯胺[1 -3H]之水性相。 於這些條件下，本發明最活性化合物之1(:5。值（可抑制該 FAAF 50%之對照酶活性之濃度）介於〇 〇〇5與丨微莫耳濃度 之間。 又 因此，根據本發明該化合物似乎對該FAAH酶具有抑 活性。 在止痛法之試驗中評估本發明該化合物之活體内活性。 因此對於重25至3〇克之雄性0F1小鼠施以腹膜内注射 121487.doc -31 - (s > 1337606 PBQ (苯基笨并醌’在含5%乙醇之0.9% NaCl溶液中2毫克/ 公斤）以引起腹牵曳（abdominal pulls)，於注射後，5至15分 鐘時，平均30次扭轉或收縮。於注射pbq前30分鐘，60分 鐘或120分鐘以口服方式或i.p·(腹膜内）注射方式投予所試 驗化合物之Tween 80懸浮液（0.5%) <»於這些條件下，本發 明該最有效化合物在介於1與30毫克/公斤間之劑量範圍内 可減少經由該PBQ誘發之牽曳數50台70〇/〇。 該 FAAHS每(Chemistry and Physics of Lipids，（2000)，108, 107-121)可催化各種脂肪酸醯胺及酯之内源性衍生物，例 如’ N-花生血烯醯基乙醇胺（阿那德醯胺），N_棕櫚醯基乙 醇胺，N-油醯基乙醇胺’油醯胺或2_花生四烯醯基甘油。 這些衍生物可藉由特別與大麻及香草精類互相作用而產生 各種藥理活性。本發明該化合物可阻斷該降解路徑，增加 這些内源性物質之組織含量。關於這點，其可用以預防並 治療任何病理症狀，其中包括内源性大麻及/或可藉由該 FAAH酶代謝之任何其它基質。 可k及之疾病及症狀如下： 疼痛，特別為神經原的種類之急性或慢性痛：偏頭痛，神 經病的疼痛，其包括與疱疹病毒及糖尿病有關之型式； 與炎症有關之急性或慢性痛：關節炎，風濕性關節炎，骨 關節炎，脊椎炎，痛風，血管炎’克隆氏病（Cr〇hn,s disease)，過敏性腸道疾病； 急性或慢性周邊疼痛； 特別為化療後之頭暈，嘔吐，噁心； 121487.doc •32- 1337606 飲食障礙’特別為各種性質之食慾缺乏及惡病質； 神經性及精神性病理症狀： 震顫，運動困難，緊張度不足，痙攣性，強迫症，托雷德 氏病（Tourette’s syndrome)，任何性質及病因之全部抑鬱及 焦慮型式’情緒病症，精神病； 急性或慢性神經變性病：
帕金森氏症（parkinson's disease)，阿滋海默氏症 (Alzheimer's disease)，老年癡呆症，亨丁頓氏舞蹈症 (Huntington's Chorea) ’與大腦局部缺i及頭顱與骨髓損傷有關之病灶； 癲癇； 睡眠障礙’其包括睡眠窒息； '^血·β疾病’特別為兩血壓’心律不整，動脈硬化，心臟 病發作，心臟局部缺血； 腎臟局部缺血；
癌症：良性皮膚瘤，乳頭狀瘤及腦瘤，攝護腺瘤，腦瘤 (神經膠質母細胞瘤，神經上皮瘤，神經胚細胞瘤，胚起 源之腫瘤，星細胞瘤，星母細胞瘤，室管膜瘤，間膠質 瘤，神經叢瘤，神經上皮瘤，骺瘤，室管臈胚細胞瘤，惡 性腦膜瘤，内瘤病，惡性黑色素瘤，神經鞘瘤）。 免疫系統之病纟，特別為自體免疫症：牛皮癬，紅斑性狼 瘡’結締組織疾病或膠原病’索格倫氏症候群（s啊⑽ —e)，關節黏連性椎關節《，未分化的椎關節炎，具 賽特氏症（Behcet’s disease)，溶血性自體免疫性貧血，多 121487.doc -33- 1337606 發性硬化，侧索硬化性肌萎縮症，澱粉樣蛋白變性，移植 物排斥、影響漿細胞線之疾病； 過敏症.速發或延發過敏性，過敏性鼻炎或結膜炎，接觸 性皮炎； 寄生物’病毒或細菌感染症： AIDS，腦膜炎； 炎症’特別關節病：關節炎，風濕性關節《，骨髓節炎，
脊椎炎’痛風，血管炎，克隆氏症（Cr〇hn,s以“以勾，過敏 性腸道疾病； 骨質疏鬆症； 眼疾：眼壓過高，青光眼； 肺病：呼吸道疾病，支氣管 管炎，呼吸道慢性阻塞，肺 胃腸病：過敏性腸道疾病， 流； 癌攣’咳嗷，氣喘，慢性支氣 氣腫； 腸炎’潰瘍，腹瀉，胃食道回
尿失禁及肪胱炎。 根據本發明之化合物用於製備可預防或治療上述病理症 狀之醫藥產物之用途為本發明主要部分。 本發明-項目的亦為含通式⑴化合物或該通式⑴化合物 之醫藥上可接受鹽，或化合物或媒合物 醫療上有用途，要詳細地說，可用以預 症狀。 。這些醫藥產物在 防並治療上述病理 根據其另一方面，本發明係關於含至 之化合物作為活性成份之醫藥組合物。 少一種根據本發明 這些醫藥組合物包 121487.doc -34- 1337606
3有效劑量之根據本發明之化合物，或該化合物之醫藥上 可接受鹽，或水合物或媒合物，且視需要含有一或多種醫 藥上可接受賦形劑β 可根據劑型及所要用藥方法，自熟悉本技藝已知之常用 賦形劑選擇該賦形劑。 在用於口服，舌下用藥，皮下注射，肌内注射，靜脈注 射，局部（topica丨或i〇wi)用藥，鞘内注射’鼻内用藥，經 皮中，可以對動物或人類投予呈單一劑量用藥型式或與習 用醫藥賦形劑混合之型式之上述通式⑴活性成分或其選用 鹽’媒合物或水合物以預防或治療上述症狀或疾病。 適σ之單一劑量用藥型式包括口服型式，例如，錠劑， 軟或硬明膠膠囊，散劑’顆粒，口香糖及口服溶液或懸浮 液’適於舌下用藥，頰用藥’氣管内用藥，眼内用藥及鼻 内用藥之型式，適於吸入用藥型 適於皮下，肌内，靜 脈内或鞠内；i射之型式；及直腸或陰道用藥之型式。就特 又應用而έ ’可以以乳劑，軟膏或洗劑之型式使用根據本 發明之化合物。 1由實例說明’就呈錢劑型式之根據本發明化合物而 言，單一劑量用藥型式可含有 根據本發明之化合物 以下組份： 50.0毫克 甘露醇 交聯羧曱基纖維素鈉 玉米殿粉 經丙基甲基纖維素 223.75毫克 6.0毫克 15.0毫克 2.25毫克 121487.doc
*； C -35· 1337606 硬脂酸鎂 3.0毫克 根據該藥劑型式，該單一劑型含有每天可投予每公斤體 重〇·〇1至20毫克活性成份之劑量。 可此有特殊的病例需要較高或較低劑量；此種劑量亦屬 於本發明範圍。根據常用慣例，由醫生根據用藥方法 及患者之體重或反應決定各患者適合之劑量。
據本發月另-方面，亦係關於_種治療上述病理症狀 之方f ’纟包括投予有效劑量之根據本發明化合物，-種 其醫樂上可接受鹽或該化合物之媒合物或水合物。
121487.doc
• 36 -

Claims (1)

1337606
、申請專利範圍： 一種製備通式（I)化合物之方法，
I表示視需要經__或多㈣原子或祕、氰基、石肖基、 (^-C3)燒基、（Cl_C3)院氧基、三氟甲基、三敦甲氧基、 下氧基、（CVC6)環烷基-0_或（Κο環烷基（qcj烷氧 基取代之笨基或萘基；
I表示通式CHhCONHR4基團，其中I表示氫原子或甲 基’且R4表示氫原子或（Ci_C3)烷基’（q Cd環烷基或 (吡啶-4-基）甲基；或2,2,2_三氟乙基、或（咪唑_2_基）甲 基、或（笨并咪唑-2-基）甲基、或視需要經一或多種函原 子或氰基、硝基、（Ci-C3)烷基、（CVC3)烷氧基、三氟甲 基或三氟甲氧基取代之苯基；且 η表示範圍為1至3之數值； 該方法包括將通式（Π)之胺
(ch2)^Nh2 (ID 其中 Ri及η如通式⑴之定義 121487.doc 1337606 藉由通式（III)之碳酸鹽轉化成通式（I)化合物
其中u表示氫原子或硝基且r2如通式（I)之定義。 2. 一種通式（III)化合物， ϋ (ill)
其中 尺2表示通式CHR3CONHR4基團，其中 R3代表氫原子或甲基，且R4代表氫原子或（Ci_C3)烷基， (q-C：5)環院基或（,比咬-4_基）甲基；且1]表示氫原子^ 基。
121487.doc
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