UA82847C2 - Derivatives of dioxane-2-alkyl carbamates, method for the preparation thereof and application of same in therapeutics - Google Patents

Derivatives of dioxane-2-alkyl carbamates, method for the preparation thereof and application of same in therapeutics Download PDF

Info

Publication number
UA82847C2
UA82847C2 UAA200501766A UA2005001766A UA82847C2 UA 82847 C2 UA82847 C2 UA 82847C2 UA A200501766 A UAA200501766 A UA A200501766A UA 2005001766 A UA2005001766 A UA 2005001766A UA 82847 C2 UA82847 C2 UA 82847C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
dioxan
alkyl
trans
general formula
methoxynaphthalen
Prior art date
Application number
UAA200501766A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of UA82847C2 publication Critical patent/UA82847C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід стосується похідних 1,3-діоксан-2-ілалкілкарбамату, їх отримання та їх застосування у терапії. 2 Сполуки винаходу загальної формули (І) о й о (СН) хю Д ИиВ ваше
Н
В о 1 ( Її ) в якій
Ку представляє феніл або нафталініл, що як варіант, заміщено одним або більше атомами галогену або гідроксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, (С4-Сз)алкілом, (С4-Сз)алкоксилом, трифлуорметилом, су трифлуорметоксилом, бензилоксилом, (С3-Св)циклоалкіл-О- чи (С3-Св)циклоалкіл(С -Сз)алкоксилом;
ЕР» представляє і) групу загальної формули СНКЕЗСОМНЕ, у котрій Кз представляє атом гідрогену або метил, а К. представляє атом гідрогену або (С4-Сз)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл або (піридин-4-іл)метил, або 2,2,2-трифлуоретил, ча або (імідазол-2-іл)метил, або (бензімідазол-2-іл)метил, або феніл, що як варіант, заміщено одним або більше атомами галогену або ціаногрупою, нітрогрупою, со (С4-Сз)алкілом, (С4-Сз)алкоксилом, трифлуорметилом або трифлуорметоксилом; а п дорівнює числу від 1 до З, сі
Сполуки загальної формули (І) можуть містити один або більше асиметричних карбонів. Вони можуть існувати со у формі енантіомерів або діастереоізомерів. Сполуки загальної формули (І) можуть також існувати у формі цис або транс-стереоізомерів. Ці енантіомери, діастереоїзомери та стереоізомери, а також їх суміші, залучаючи рацемічні суміші, є частиною винаходу.
Сполуки формули (І) можуть існувати у формі основ або кислотно-адитивних солей. Такі адитивні солі є « частиною винаходу. -о с Ці солі переважно отримують з фармацевтично прийнятними кислотами, але солі інших кислот, котрі й застосовують, наприклад, для очищення або виділення сполуки формули (І), є також частиною винаходу. «» Сполуки загальної формули (І) можуть бути у формі гідратів або сольватів, тобто у формі асоціатів або комбінацій з одною або більше молекулами води або з розчинником. Такі гідрати та сольвати є також частиною винаходу. о Сполуки, подібні сполукам винаходу, для котрих К » представляє лінійний або розгалужений (С 4-СД)алкіл, описано, як антиконвульсанти у (ЕР 0461958 та ЕК 2714056), У контексті винаходу: ле термін "(С.,-С,), де Її та 72 можуть мати значення 1-6" позначає карбоновий ланцюг, котрий може мати від Її до оо 72 атомів карбону, наприклад "(С.4-С3)" позначає карбоновий ланцюг, котрий може мати від 1 до З атомів карбону; термін "алкіл" позначає лінійну або розгалужену, насичену аліфатичну групу; наприклад (С.-Сз)алкіл ї» представляє лінійний або розгалужений карбоновий ланцюг з 1-3 атомів карбону, більш конкретно метил, етил, «М пропіл або ізопропіл; термін "циклоалкіл" позначає циклічний алкіл; наприклад, (С5-Св)циклоалкіл представляє циклічний карбоновий ланцюг з З - 5 атомів карбону, більш конкретно циклопропіл, циклобутил або циклопентил; термін "алкокси" позначає алкілоксил, що містить лінійний або розгалужений насичений аліфатичний ланцюг; термін "атом галогену" позначає флуор, хлор, бром або йод. (Ф) Серед сполук загальної формули (І), можна згадати кращі сполуки, котрі визначено так: з К. представляє нафталініл, що як варіант, заміщено одним або більше атомами галогену або гідроксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, (С4-Сз)алкілом, (С4-Сз)алкоксилом, трифлуорметилом, трифлуорметоксилом, бензил бо оксилом, (С3-Св)циклоалкіл-О- чи (С3-Св)циклоалкіл(С1-Сз)алкоксилом; та/або
ЕК» представляє будь-яку групу загальної формули СНКЗСОМНКЕ, у котрій
Ез представляє атом гідрогену, а
КЕ. представляє атом гідрогену або (С.-Сз)алкіл, переважно метил або етил, або (піридин-4-іл)метил, або 2,2,2-трифлуоретил, або 65 феніл, що як варіант, заміщено одним або більше атомами галогену або ціаногрупою, нітрогрупою, (С4-Сз)алкілом, (С4-Сз)алкоксилом, трифлуорметилом або трифлуорметоксилом; та/або п дорівнює 2 або 3,
Сполуки, для котрих К., К» та п визначено вище, є особливо кращими.
Прикладом кращих сполук можуть бути такі сполуки: 2-аміно-2-оксоетил транс-3-(5-(нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-2-І5-(нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-ілюістилкарбамат 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-3-(5-(нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат 2,2,2--трифлуоретил транс-2-І5-(нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-ілюістилкарбамат 2,2,2-трифлуоретил транс-3-І5-(нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат 70 феніл транс-2-І5-(нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-ілієстилкарбамат феніл транс-3-(5-(нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат 2-аміно-2-оксоетил транс-3-(5-(4-хлорнафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-3-(5-(4-хлор-нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-3-(5-(б-хлор-нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат 2-аміно-2-оксоетил транс-3-І5-(б-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат 2-аміно-2-оксоетил. цис-3-(І5-(б-метоксинафталін-1-іл). 1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат 2-(метиламіно)-2-оксоетил. транс-2-(5-(6-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-ілієстилкарбамат 4-хлорфеніл транс-2-(5-(б-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-ілюістилкарбамат 2,2,2-трифлуоретил транс-2-(5-(6-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-ілієтилкарбамат 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-3-І5-(6б-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат 2-(етиламіно)-2-оксоетил транс-3-(5-(6-метокси-нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат 2-Кпіридин-4-іл)уметиламіно|-2-оксоетил. транс-3-(5-(б-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат 2,2,2--трифлуоретил транс-3-І5-(6б-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат феніл транс-3-І5-(б-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат с 2-аміно-2-оксоетил транс-3-І5-(б-дциклопропілметокси-нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат 4-хлорфеніл транс-3-І5-(6-циклопропілметокси-нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат (8) 2,2,2-трифлуоретил транс-3-(5-(6-циклопропілметокси-нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат 2-аміно-2-оксоетил транс-3-(5-(6-фенілметокси-нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат 2-аміно-2-оксоетил транс-3-(5-(6-гідроксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат чн зо 2-(метиламіно)-2-оксоетилтранс-3-І|5-(6-гідрокси-нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат 2-аміно-2-оксоетил транс-3-І5-(7-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат «І 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-3-І5-(7-метокси-нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат со 2,2,2--трифлуоретил транс-3-І5-(7-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат феніл транс-3-(5-(7-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат с феніл транс-3-(5-(нафталін-2-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат со 2-(метиламіно)-2-оксоетилтранс-3-І5-(нафталін-2-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат 2,2,2--трифлуоретил транс-3-(5-(нафталін-2-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат.
Сполуки винаходу можна отримувати різними способами, ілюстрованими наступними схемами.
Відтак, спосіб отримання (Схема 1) полягає у реакції аміну загальної формули (Ії), у котрій К/. та п визначено « 40. У загальній формулі (І), з карбонатом загальної формули (ІІ), у котрій 0 представляє атом гідрогену або з с нітрогрупу, а Ко визначено у загальній формулі (І), у розчиннику, як-то толуол або дихлоретан, при температурі між 0 та 8096. ;»
Схема 1 со ко со їх 50 ще о (СН,) хх 0 8)
ВІ ю 9 Ж ко (ІІ) о7 то 60
Карбонати загальної формули (ІП; можна отримувати будь-яким способом, що описано у літературі, наприклад реакцією спирту загальної формули НОК» з феніл- або 4-нітрофеніл-хлороформіатом, у присутності основи, як-то триетиламін або діїізопропілетиламін. 65 Сполуки загальної формули (І), для котрої Ко представляє більш конкретно, як варіант, заміщений феніл (Аг), можна отримувати реакцією аміну загальної формули (І), що визначено вище, з арилхлороформіатом загальної формули (Ша) у розчиннику, як-то дихлорметан або дихлоретан, у присутності основи, як-то триетиламін або діїзопропілетиламін, при температурі між 09С та температурою кипіння розчиннику під зворотним холодильником. й ре ; (Ша)
Згідно зі схемою 2, сполуки загальної формули (І), для котрої К 2 представляє більш конкретно групу 75 загальної формули СНКЕЗСОМНЕ, можна отримувати реакцією аміну загальної формули (Ії), що визначено вище, з карбон діоксидом у присутності основи, як-то цезій карбонат та засобом фазопереносу, як-то тетра-н-бутиламоній йодид, у розчиннику, як-то М,М-диметилформамід або М-метилпіролідон, а тоді з галогенацетамідом загальної формули (ІМ), у котрій М представляє атом хлору, брому або йоду, а К»з та Кк, визначено у загальній формулі (І). що Схема 2 с о 1) со, зфе:ве я еткн оо нінііднннр а іні чинить ил качититт Ду» о «І
В 2) ВЗ
І (11) Я со -
М В, см ( ТУ) (ее) о;
Варіант (Схема 3) для отримання сполуки загальної формули (І), у котрій К » представляє більш конкретно « груп загальної формули СНКЗСОМНК., полягає у реакції аміну загальної формули (Ії), що визначено вище, з карбонатом загальної формули (ШБ), у котрій Ю представляє атом гідрогену або нітрогрупу, КЕ 3 визначено у - с загальній формулі (І), а К5 представляє метил або етил. Карбаматний естер загальної формули (Іа), так "» отриманий, тоді перетворюють у сполуку загальної формули (І), безпосереднім амінолізом аміном загальної " формули КАМН», у котрій К. визначено у загальній формулі (І), або гідролізом до кислоти загальної формули (Іа), у котрій К5 представляє атом гідрогену, а потім сполученням з аміном загальної формули КАМН», у котрій Ку визначено у загальній формулі (І). Реакцію амінолізу можна проводити у розчиннику, як-то метанол або суміш со розчинників, як-то метанол та тетрагідрофуран. Реакцію сполучення можна проводити будь-яким відомим з т літератури способом, наприклад, застосовуючи ізобутилхлороформіат у присутності основи, як-то діізопропілетиламін. со
ФТ» що
Ф) ко 60 б5
Схема З о (СН.)хю
Мн, о
В; (ТІ) о
Х Ї о що (ІІВ) о нак в, 8) 3 о (СН) А то ном, ся яз то зд. ШО Я о
Н в (І) о в)
В (Ха) ча
Карбонати загальної формули (ПВ) можна отримувати способом, подібним до способу для карбонатів «г формули (ПІ).
Інший варіант (Схема 4) отримання сполуки загальної формули (І), у котрій Ко представляє більш конкретно со групу загальної формули СНКЗСОМНЕ., полягає у реакції похідного загальної формули (Па), у котрій 7 с представляє гідроксил, мезилат або тозилат, або атом хлору, брому чи йоду, а КХ та п визначено у загальній формулі (І), з оксазолідиндіоном загальної формули (М), у котрій Кз визначено у загальній формулі (І), для (ге) отримання похідного оксазолідиндіону загальної формули (МІ). Коли 7 представляє гідроксил, реакцію можна проводити в умовах Міцунобу (Зупіпевзів, 1981, 1-28), наприклад дією діетил або діізопропіл азодикарбоксилату у присутності трифенілфосфіну. Коли 7 представляє атом хлору, брому чи йоду, або мезилат чи тозилат, « реакцію можна проводити у присутності основи, як-то 1,1,3,3-тетраметилгуанідин, натрій гідрид або натрій трет-бутоксид у розчиннику, як-то тетрагідрофуран, ацетонітрил або диметилформамід, при температурі між 02С - с та температурою кипіння під зворотним холодильником розчиннику. Похідне оксазолідиндіону загальної з» формули (МІ), так отримане, тоді перетворюють у сполуку загальної формули (І) амінолізом аміном загальної формули КАМН», де К, визначено у загальній формулі (1). со ко со
ФТ» що
Ф) ко 60 б5
Схема 4 в. о
Є (св, ши 0. я сн в од и ДИТ 0 о о
В; КЕ о (18) (УТ 20 в.КЕ, с 25 п о
Аміни загальної формули (Ії) можна отримувати способами, що описано у |патентних заявках ЕР 0461958,
МО 97/20836 та УУО 98/55474), як варіант, адаптованими способами, відомими фахівцям. 30 Сполуки загальних формул (МПа), (Ша), (ІМ) та (М), та також аміни КАМН»о, коли їх спосіб отримання не те описано, комерційно доступні або описано у літературі, або їх можна отримувати способами, котрі описано тут, чЕ або котрі відомі фахівцям.
Сполуки загальної формули (Іа), у котрій Ку, Кз та п визначено у загальній формулі (І), а К5 представляє атом со гідрогену або метил чи етил, та сполуки загальної формули (МІ), у котрій К., Кз та п визначено у загальніййї СМ 35 формулі (І), є новими та є також частиною винаходу. їх застосовують, як синтетичні інтермедіати для отримання со сполуки загальної формули (1).
Наступні приклади ілюструють отримання деяких сполук винаходу. Ці приклади не є обмежувальними та ілюструють винахід. Мікроаналізи, ІЧ-спектри та спектри ЯМР та/або РХ-МС (рідинна хроматографія у сполученні з мас-спектроскопією) підтверджують будову та чистоту отриманих сполук. « 20 Числа у дужках у заголовках прикладів відповідають числам у першій колонці нижченаведеної таблиці. З
Приклад 1 (сполука Моб1) с 2-«(Циклопропіламіно)-2-оксоетил транс-3-(5-(6-метокси-нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат :з» 1,1, ЕЄтил (феноксикарбоніл)окси|)ацетат 13,5мл (105,бммоль) фенілхлороформіату додають краплями, при температурі довкілля до розчину 10г (96,15ммоль) етилгліколяту та 27мл (192,3ммоль) триетила-міну у 20мл толуолу та суміш перемішують при температурі довкілля протягом 2 годин. со Утворену сіль відокремлюють та фільтрат концентрують під зниженим тиском. 20г маслянистого продукту ке отримують, їх застосовують без модифікації на наступному етапі. 1,2, Етил транс-І(((3-(5-(б-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропіл)іаміно|карбоніл|окси)ацетат со 50 Розчин 10г (ЗЗммоль) транс-3-(5-(б-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропанаміну та 8,9г (39, 8ммоль) т» етил (феноксикарбоніл)окси|-ацетату, отриманого на етапі 1,1, у 500мл толуолу, гріють при 502 протягом 12 . годин. Суміші дають повернутися до температури довкілля, нерозчинний матеріал відокремлюють
У фільтруванням та фільтрат концентрують під зниженим тиском. Залишок вносять у дихлорметан та воду, водну фазу відокремлюють та екстрагують тричі дихлорметаном, і об'єднані органічні фази промивають насиченим св Водним розчином натрій хлориду та сушать сульфатом натрію. Після випарювання розчиннику залишок очищають хроматографією на силікагелі елюючи 20/80 суміш етилацетату та циклогексан. Наприкінці,
ГФ) отримують 7г чистого продукту у формі масла котре кристалізується: Точка плавл.: 74-7696. з 1,3, транс-|(((3-(5-(6-Метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|ІпропіліІаміно)карбоніл|іокси|оцтова кислота 4О0мл л1Н водного розчину натрій гідроксиду додають краплями до розчину 4г (9,27ммоль) етил во транс-(((3-(5-(б-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропіліаміно|-карбоніл|окси|ацетату, отриманого на етапі 1,2, у 40мл диметоксіетану, та суміш перемішують при температурі довкілля протягом 2 годин. Суміш концентрують під зниженим тиском, залишок розчиняють у мінімумі води, 1Н хлоридну кислоту додають до рн 4, водну фазу екстрагують тричі дихлорметаном, органічну фазу відокремлюють та сушать сульфатом натрію, та концентрування проводять під зниженим тиском. Отримують Зг кислоти. Точка плавл.: 114-11696, 65 1,4, 2-«"Циклопропіламіно)-2-оксоетил. транс-3-І5-(б-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат
Розчин 0,169г (1,24ммоль) ізобутилхлороформіату у 5мл тетрагідрофурану додають краплями в інертній атмосфері до розчину О,5г (1,24ммоль) транс-(((3-(5-(б-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропіліаміно|-карбоніл|іокси|оцтової кислоти, отриманої на етапі 1,3, та О,б5мл (3,7Оммоль) М,М-діїзопропілетиламіну у ТОмл тетрагідрофурану, охолодженого приблизно до -202С, підтримуючи температур реакційного середовища нижче -159С. Перемішують при цій температурі протягом 1 години, тоді повільно додають розчин 0,078г (1,3бммоль) циклопропіламіну у 5мл тетрагідрофурану, та перемішування продовжують при -159С протягом 1 години, а тоді при 2092 протягом 10 годин. Концентрування проводять під зниженим тиском, залишок вносять у етилацетат та воду, органічну фазу відокремлюють, промивають насиченим водним розчином натрій хлориду та сушать сульфатом натрію, 70 концентрування проводять під зниженим тиском, а твердий продукт перекристалізовують з етанолу. Наприкінці, отримують 0,258г чистого продукту. Точка плавл.: 17620. 1Н ЯМР: (СОСІ») 5(нлян7) 8,10 (а, 1н); 7,65 (а, 1); 7,35 (аа, їн); 7,25 (а, 1); 7,15 (ад, 1н); 7,05 (а, 1); 6,20 (широк т, 1Н); 5,05 (широк т, 1Н); 4,70 (5 1Н); 4,55 (5, 2Н); 4,35 (т, 2Н); 3,95-3,90 (т, ЄН); 3,30 (т, 2Н); 2,75 (т, 1Н); 1,75 (т, 4Н); 0,80 (т, 2Н); 0,55 (т, 2Н).
Приклад 2 (сполука Мо49) 2-Аміно-2-оксоетил-транс-3-(5-(б-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|пропілкарбамат 20г (ббммоль) транс-3-(5-(б-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл)|пропанаміну, б4г (198ммоль) цезій карбонату та 73,14г (198ммоль) тетра-н-бутиламоній йодиду у суспензії у 400мл М,М-диметилформаміду уводять у тригорлу круглодонну колбу на й л в інертній атмосфері. Струм карбон діоксиду пропускають через суспензію з енергійним перемішуванням протягом 2 годин. 18,5г (198ммоль) хлорацетаміду у розчині у 7Омл М,М-диметилформаміду тоді додають краплями та струм карбон діоксиду підтримують протягом 5 годин, а перемішування продовжують при температурі довкілля протягом ночі. Солі відокремлюють фільтруванням, фільтрат концентрують під зниженим тиском, залишок вносять в етилацетат та воду, та органічну фазу відокремлюють та промивають 0,138 водним розчином хлоридної кислоти, тоді насиченим водним розчином натрій гідрокарбонату та насиченим водним розчином натрій хлориду. Органічну фазу сушать сульфатом натрію.йд «М та фільтрат концентрують під зниженим тиском, залишок очищають хроматографією на силікагелі, елюючи 95/5 о сумішшю етилацетату та метанолу, та утворений твердий продукт перекристалізовують з етилацетату.
Отримують 6,5г чистого продукту. Точка плавл.: 148-15020. 1ТІН ЯМР: (ДМСО) 5 (млн) 8,15 (4, 1Н); 7,75 (0, 1); 7,4 (да, їн); 7,35 (9, 1); 7,25 (т, 4Н); 7,15 (широк т, 1Н); 4,75 (Її, 1Н); 4,35 (в, 2Н); 4,25 (ад, 2Н); 3,95 (ад, 2Н); 3,90 (в-т, 4Н); 3,05 (т, 2Н); 1,60 (т, 4Н). -
Приклад З (сполука Мо3) «г 2-(Метиламіно)-2-оксоетил. транс-2-(5-феніл-1,3-діоксан-2-іл)етилкарбамат 3,1, Етил транс-ЦЦ2-(5-феніл-1,3-діоксан-2-іл)етиліаміно|карбоніл|іоксиїацетат Спосіб застосовують з 99 прикладу 1, 2, З г (4,вммоль) транс-2-(5-феніл-1,3-діоксан-2-іл)етанаміну та 1,1г (4,8ммоль) етил с
Кфеноксикарбоніл)окси|ацетату, 0,740г естеру отримують у формі масла.
Зо 3,2, 2-(Метиламіно)-2-оксоетил транс-2-(5-феніл-1,3-діоксан-2-іл)етилкарбамат З,Змл (6б,7ммоль) розчину 09 метиламіну (2М у тетрагідрофуран) додають краплями, до розчину 0,/0г (2,ммоль) етил транс-((2-(5-феніл-1,3-діоксан-2-іл)етиліаміно|-карбоніл|!окси|ацетату, отриманого на етапі 31, у 4мл метанолу, та суміш перемішують при температурі довкілля протягом 12 годин. Концентрування проводять під « зниженим тиском, та залишок очищають хроматографією на силікагелі, елюючи 90/10 сумішшю дихлорметану та метанолу. Отримане масло розтирають у діізопропіловому етері та отримують 0,450г чистого продукту. Точка - с плавл.: 892С. з» 1Н ЯМР: (СОСІ») 5 (плн) 7,35-7,20 (т, ЗН); 7,15 (аа, 2Н); 6,15 (широк т, 1Н); 5,45 (широк т, 1Н); 4,75 (Б 1Н); 4,60 (5, 2Н); 4,20 (да, 2Н); 3,80 (аа, 2Н); 3,40 (т, 2Н); 3,20 (т, 1Н); 2,85 (4, ЗН); 1,90 (т, 2Н).
Приклад 4 (сполука Моб3) 15 1Н-Імідазол-2-ілметил-транс-3-І5-(6б-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат со 4,1, Феніл (1-трифенілметил-1Н-імідазол-2-іл)уметилкарбонат ко Отримання проводять, як описано у прикладі 1,1, З Зг (8,860ммоль) 1-трифенілметил-1Н-імідазол-2-метанолу
ЇМ. Неї. Спет., (1995), 32, 9033-9061 та 1,1мл (8,860ммоль) фенілхлороформіату, отримують 3,9г продукту, котрий со застосовують не-модифікованим на наступному етапі. т» 50 4,2, (4-Трифенілметил-1Н-імідазол-2-іл)уметил транс-3-І5-(б-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат "і Отримання проводять, як описано у прикладі 1,2, З 2,5Гг (8,28ммоль) транс-3-І5-(б-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-ілІпропанаміну та З,8г (8,28ммоль) феніл (1-трифенілметил-1Н-імідазол-2-іл)уметилкарбонату, отриманого на етапі 4,1, 3,2г твердого продукту отримують в 99 аморфній формі.
ГФ! 4,3, 1нН-Імідазол-2-ілметил транс-3-І5-(б-метокси-нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат
Розчин 0,бмл (2,83ммоль) трифлуороцтової кислоти у 2мл дихлорметану додають краплями, при температурі ко довкілля до розчину 1,9г (2,83ммоль) (1-трифенілметил-1Н-імідазол-2-іл)уметил транс-3-І5-(б-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамату, отриманого на етапі 4,2, у 150мл 60 дихлорметану, та суміш перемішують при температурі довкілля протягом 12 годин. Концентрування проводять під зниженим тиском, залишок вносять у дихлорметан та насичений водний розчин натрій гідрокарбонату, органічну фазу відокремлюють, промивають насиченим водним розчином натрій хлориду та сушать сульфатом натрію, концентрування проводять під зниженим тиском, а залишок очищають хроматографією на силікагелі, елюючи 98/2/0,2 сумішшю дихлорметану, метанолу та водного аміаку. Після перекристалізації з етилацетату бо отримують 0,820г чистого продукту. Точка плавл.: 130-13296.
ТН ЯМР: (СОСІв) 5 (млн) 10,0 (широк т, 1Н); 8,10 (4, 1Н); 7,65 (а, 1Н); 7,35 (ай, 1); 7,25 (4, 1Н); 7,15 (аа, 1); 7,05 (да, 1Н); 7,00 (в, 2Н); 5,15 (тв, ЗН); 4,70 (Б 1); 4,30 (т, 2Н); 3,95-3,90 (т, 6Н); 3,30 (т, 2Н); 1,85 (т, 4Н).
Приклад 5 (сполука Мо46) 2-Аміно-2-оксоетил-транс-3-І5-(4-хлорнафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат 5,1,транс-3-І5-(4-Хлорнафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|-1-пропанол 0,75мл (1Оммоль) 2,3-дигідрофурану та тоді 0,25мл концентрованого водного розчину хлоридної кислоти (3790) додають до розчину 1,18г (ммоль) 2-(4-хлорнафталін-1-іл)-1,3-пропандіол у 1Омл діоксану. Суміші дають 70 реагувати протягом ночі при температурі довкілля та тоді додають 5мл води. Суміш перемішують протягом 5 годин та тоді розбавляють 25мл води та 5О0мл дихлорметану. Суміш відокремлюють після осадження та водну фазу екстрагують 5Омл дихлорметану. Органічні фази промивають 25мл насиченого водного розчину натрій хлориду, сушать сульфатом натрію та концентрування проводять під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією на силікагелі елюючи 70/30 та тоді 60/40 сумішшю циклогексану та етилацетату. Після 75 перекристалізації з дізопропілового етеру отримують 0,557г продукту у формі білих кристалів. Точка плавл.: 127-12926. 5,2, транс-3-(5-«4-Хлорнафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропіл метансульфонат
Розчин 0,256г (2,2З3ммоль) мезилхлориду у 2мл дихлорметану додають краплями до розчину 0,530г (1,72ммоль) транс-3-(5-(4-хлорнафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|-1-пропанолу, отриманого на етапі 5,1 та 048мл (3,45ммоль) триетиламіну у вВмл дихлорметану, охолодженого до 02С в інертній атмосфері. Реакційну суміш перемішують при 02С протягом 1 години. 25мл води та 5О0мл дихлорметану додають. Суміш відокремлюють після осадження та водну фазу екстрагують 5О0мл дихлорметану. Органічні фази промивають 25мл насиченого водного розчину натрій хлориду, сушать сульфатом магнію та концентрування проводять у вакуумі для отримання 0,66бг продукту у формі білого твердого продукту застосовують без модифікації на наступному етапі СМ 5,3, транс-3-І3-(5-(4-Хлорнафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл)пропіл|-1,3-оксазолідин-2,4-діон о
Суміш 0,6бОг (1,/71ммоль) транс-3-(5-(4-хлорнафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропіл метансульфонат, отриманий на етапі 5,2, 0,208г (2,05ммоль) 1,3-оксазолідин-2,4-діон ЮУ. Мей. Спет., 1991, 34, 1542-1543) та 0,396г (3,4Зммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанідин у 1Омл тетрагідрофурану гріють при кипінні під зворотним холодильником протягом ночі в інертній атмосфері. Залишок вносять у 100мл у етилацетату та 25мл води. -
Відокремлення проводять після осадження. Органічну фазу промивають 25мл води та тоді 25мл насиченого « водного розчину натрій хлориду. Водні фази знов екстрагують 5Омл етилацетату. Органічні фази об'єднують, сушать сульфатом натрію та концентрують під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією на 89 силікагелі, елюючи 70/30 та тоді 60/40 суміш циклогексану та етилацетату, для отримання 0,483г продукту у сч формі білого твердого продукту.
Зо Точка плавл.: 125-12726. (ге) 5,4,2-Аміно-2-оксоетил-транс-3-(5-(4-хлорнафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат 0,470г (1,20ммоль) транс-3-ІЗ-(5-(4-хлорнафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл)пропіл|-1,3-оксазолідин-2,4-діон, отриманий на етапі 5,3, розчиняють у З,5мл тетрагідрофурану та 7мл 7Н розчину водного аміаку у метанол « додають. Суміші дають реагувати протягом ночі при температурі довкілля та тоді випарюють досуха, та 40 перекристалізацію проводять з суміш ізопропанолу та діїзопропілового етеру, для отримання 0,388г продукту у - с формі білих кристалів. "» Точка плавл.: 176-178260. РХ-МС: МЕН - 407 " "ЯН ЯМР (ДМСО) 5 (млн): 8,35 (0, 1); 8,25 (а, 1Н); 7,8 (т, ЗН); 7,4 (9, 1Н); 7,25 (т, 2Н); 7,15 (в, 1Н); 4,75 (ї, 1Н); 4,3 (85, 2Н); 4,2 (т, 2Н); 4,0-3,9 (т, ЗН); 3,05 (ї, 2Н); 1,65 (т, 2Н);1,6 (т, 2Н).
Приклад 6 (сполука Моб7) со 4-Хлорфеніл-транс-3-(5-(6-цдциклопропілметокси-нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|пропілкарбамат ко 0,205г (0,бОммоль) транс-3-(5-«(б-циклопропілметоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропіламіну додають невеликими порціями при температурі довкілля, до розчину 0,11Омл (0,78ммоль) 4-хлорфенілхлороформіату та со 0,205мл (1,2ммоль) М,М-діїзопропілетиламіну у бмл дихлорметану. Суміш перемішують при температурі довкілля щ» 50 протягом 16 годин, тоді проводять промивку бмл насиченого розчину натрій гідрокарбонату. Фази відокремлюють та органічну фазу фільтрують Через гідрофобний спечений скляний фільтр. Фільтрат
Ще. концентрують під зниженим тиском та залишок очищають хроматографією на силікагелі, елюючи 80/20 сумішшю циклогексану та етилацетату. Після промивки у 5мл діїзопропілового етеру отримують 0,176бг білого твердого продукту. 595. РХ-МС:МенН- 496 (ФІ Точка плавл.: 159-16296 т ТН ЯМР (СОСІ») 5 (млн) 8,10 (4, 1Н); 7,65 (40, 1Н); 7,45-7,20 (т, 4Н); 7,20-7,00 (т, 4Н); 5,30 (широк т, 1Н); 4,75 ( 1); 4,35 (да, 2Н); 4,10-3,80 (т, 5Н); 3,50-3,25 (т, 2Н); 1,95-1,70 (т, 4Н); 1,45-1,20 (т, 1Н); во 9,80-0,65 (т, 2Н); 0,50-0,30 (т, 2Н).
Приклад 7 (сполука Моб8) 2,2,2-Трифлуоретил транс-3-І5-(б-дциклопропілметокси-нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат 0,075мл (1,0ммоль) 2,2,2-трифлуоретанолу додають краплями при температурі довкілля до суспензії 0,205г (1,0ммоль) 4-нітрофенілхлороформіату та 0,555г (2,02ммоль) М,М-діїзопропіламіноетилполістиролу (Ре-ОІЕА, б 27 ОМВ, титр - З,ббммоль/гї у 7,їмл дихлорметану. Суміш перемішують струшуванням при температурі довкілля протягом 16 годин. Смолу фільтрують через патрон зі спеченим скляним фільтром та промивають 4мл дихлорметану. Фільтрат концентрують під зниженим тиском та отриманий маслянистий залишок вносять у З,5мМл 1,2-дихлоретану. 0,134мМл (0,78ммоль) М,М-діізопропілетиламіну та 0,205г (0,бммоль) 3-І5-(6-циклопропілметоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|пропіламіну тоді додають. Реакційну суміш гріють при 602 протягом 16 годин. Після охолодження промивку проводять 20мл 1Н розчину натрій гідроксиду. Фази відокремлюють та органічну фазу фільтрують Через гідрофобний спечений скляний фільтр. Фільтрат концентрують під зниженим тиском та залишок очищають хроматографією на силікагелі, елюючи 80/20 сумішшю циклогексану та етилацетату. Після промивки у бмл діїзопропілового етеру отримують 0,076г білого твердого продукту. 70 РХ-МО: МАН - 468 Точка плавл.: 105-1072С
ТН ЯМР: (СОСІ») 5 (иля") 8,15 (а, 1); 7,65 (а, 1н); 7,35 (да, 1н); 7,25 (т, 1); 7,15 (а, 1); 7,10 (а, 18); 5,15 (широк т, 1Н); 4,75 (ї, 1Н); 4,50 (а, 2Н); 4,30 (аа, 2Н); 4,10-3,80 (т, 5Н); 3,40-3,20 (т, 2Н); 1,90-1,65 (т, 4Н); 1,45-1,20 (т, 1Н); 0,75-0,60 (т, 2Н); 0,50-0,35 (2Н).
Наступна таблиця ілюструє хімічну будову та фізичні властивості деяких сполук згідно з винаходом. Сполуки 75 у таблиці мають транс-конфігурацію на діоксановому кільці, з за винятком сполук 37 та 50, котрі мають цис-конфігурацію, та сполук б, 9, 11, 13, 18, 20, 21 та 43, котрі є у формі суміші цис та транс стереоізомерів. Усі сполуки у таблиці є у формі основ. о (СН) Х В 2 т росту н в о 1 (1) с о
М МО ЩІ Й
5 івеня 005 снсокн, сопе |з (ге) с со « - с ;» со ко со
ФТ» що
Ф) ко 60 б5 з зн 000000 робноожеь 0 ров оон 0071071 бнбокнсв 2016 фей 00008 сяют 000058 5 с о 171715 ня 00000086 ре ві 7170080 00000006 рбонов 5 ей 0000000 рроролорфенй 0рБб2 збе й ни 0000000 фвлуеюфеня 06 тя "Оржів 71011717 фелювня (Бо робтов бе 0000000 р фетямрени 000Вв бен 00000008 етифеня 00166 ЗБК оорярвна 01010100 робмеюююбей 68 00009 тав 00000008 ррметюеюрни ОБР з тв; фея 0000000 р метоєюфени БОЯР | с й - 21, |феніл 2 ІЗ-трифлуор- 396 1187-90 со
НИМИ Й РУДИ МІ МІЯ М
22, |феніл З |З-трифлуор- 410 |128-4131 со
М А сс Я ТВ МАШІ б; блуюрьени оф бєюрфеня 00200 МО .е І КЕвлурфени в |СнсоМмнотв 800 фе 0000 5 рве 00 Боснюбкною ро вот 7 р фнлемюня р обхевьеня 00 реЯЄ є ІБ. |олорфени Б єхлорденя 206 еВ Яхерфени | бюорфеня 1700 рЯбАВ ер лей 000 рев 00001020 рег тою б; Іжетоєюфени Р фіхлорфеня СЯЄ
Зоо Фббетеюеюеня р фоєюрфеня 0000006 о, еметкеюреня (5 яхюрфени рев
Но й ПАННО М Ах М ПОН
МИ Я ііінінно й пи ШК пі 60 б5
З--рифлуор-метилфеніл СНСОМНеН» ЩІ 118-120 37, 13-трифлуор-метилфенілі2. ІСНАСОМНСН»У 82-84
Я нефталютт 8 ІСТ; зва дет 47, 14-хлор-нафтапін-1-іл з ІСНСОМНеН» 190-192 ча « б-хлор-нафтапін- 1-іл СНСОоМНеН, 182-184 со с - с 51, |б-метокси-нафталін- 1-і/л СНСОМНеН» 194-196 з со со 55, /|б-метокси-нафталін-ї-ілІ2 14-хлорфеніл 129-131 о 56, |б-метокси-нафталін-1ї-ілІі2 ІСНЬСЕ» аз-95 ко бо б5 б-метокси-нафталін-1-ілІ3. |ІСНАСОМНеоН.-піридин- 152 діл 82, Є-метокси-нафталін-1і-іп!3 (СНО. 111
65, |б-метокси-нафталін-1-іліЗ3 |феніл 128 їч- « б-циклопропіл- з ІСНСОМН, 137-139 метоксинафталін-1-іл со с 7 - (ге) 67, 16-циклопропіл- З |4-хлорфеніл 496 159-162 метоксинафталін- 1-їл « є 40 б-циклопропіп- з СН; 468 0 1105-107 в) «з метоксинафталін-1-іп б-феніпметокси- 1 ІСНСОМНн, 154-156 со нафталін-1-іл і 70, |б-гідрокси-нафталін-і-ілі3. ІСНаАСОМН» 166-170 о пи 71, Іб-гідрокси-нафталін-1-ілІі3. ІСНАСОМНОСН» 140-148 "і іо) бо 65
74, |7-метоксинафталін-1-іл 13 ІСНоСЕ» 428 93-96 своею; 20 рака
Сполуки винаходу піддані фармакологічним тестам для визначення їх інгібіторної дії на фермент ЕААН (Гідролаза амідів жирних кислот). Інгібіторну активність продемонстровано радіоферментним аналізом на основі виміру продукту гідролізу ЕААН (етано-ламіну (1-3НІ) анандаміду (етаноламін 1-НІ (йе Зсіепсев (1995), 56, 1999-2005 та дошигпа! ої Рпаптасоїоду та Ехрегітепіеє! Тпегареціїсв (1997), 283, 729-734). Відтак, мозки мишей (без мозжечку) видаляють та зберігають при -802С. Гомогенати мембран отримують негайно перед аналізом гомогенізацією тканин на Роїйгоп у 10ММ буфері Трис-НСІ (рН 8,0), що містить 150мММ Мас! та 1мММ ЕДТА.
Ферментну реакцію тоді проводять у 7Омкл буферу, що містить альбумін коров'ячої сироватки без жирних кислот (мг/мл). Сполуки при різних концентраціях, анандамід (етаноламін 1-НІ (специфічна активність 15-20Кі/ммоль) розбавляють до 10мМмкМ нерадіоміченого анандаміду та препарат мембран (400мкг замороженої тканини на се 29 аналіз) додають послідовно. Після 15 хвилин при 2523 ферментну реакцію зупиняють додаванням 14Омкл суміші г) хлороформ/метанол (2:1). Суміш перемішують протягом 10 хвилин та тоді центрифугують протягом 15 хвилин при 35009. Аліквоту (ЗОмкл) водної фази, що містить етаноламін (1-Н) підраховують сцинтиляцією у рідині.
У цих умовах найактивніші сполуки винаходу виявляють значення ІК 5о (концентрація, котра інгібує на 5095 активність контрольного ферменту ЕААН) між 0,005 та тїмкМ. т 3о Отже виявлено, що сполуки згідно з винаходом мають інгібіторну активність стосовно ферменту ЕААН. чі
Активність сполук винаходу іп хмімо оцінено у тесті на аналгезію. Відтак, інтрапери-тональне (і.п.) застосування РВО (фенілбензохінон, 2мг/кг у розчині 0,995 Масі, що містить 595 етанолу) до самців ОЕ1 мишей со масою 25-30г викликає абдомінальні пульсації, в середьому 30 вигинів або скорочень протягом 5-15 хвилин с після ін'єкції. Тест-сполуки застосовують перорально або і.п. у суспензії у Туееп 80 при 0,595 за 30 хвилин, 60 хвилин або 120 хвилин перед застосуванням РВО). У цих умовах найпотужніші сполуки винаходу зменшують со на 50 - 7095 пульсацій, індукованих РВО), у межах доз між 1 та ЗОмг/кг.
Фермент ЕРААН (|Спетівігу та Рпувзісв ої Ііріаз, (2000), 108, 107-121| каталізує гідроліз ендогенних похідних амідів та естерів різних жирних кислот, як-то М-арахідоноїлетаноламіну (анандамід), «
М-палмітоїлетаноламіну, М-олеоїлетаноламіну, олеаміду або 2-арахідоноїлгліцерину. Ці похідні виявляють різну 70 фармакологічну активність взаємодією, серед іншого, з канабіноїдними та вінілоїдними рецепторами. Сполуки в с винаходу блокують цей руйнівний шлях обміну та збільшують тканинні рівні цих ендогенних субстанцій. їх можна "з застосовувати з огляду на це у попередженні та лікуванні будь-якого патологічного стану, у котрому залучено ендогенні канабіноїди та/або будь-як інший субстрат, метаболізований ферментом ЕРААН.
Можна, наприклад, згадати такі хвороби та стани: 15 біль, зокрема, гострий або хронічний біль нейрогенного типу: мігрень, невропатичний біль, залучаючи со форми, асоційовані з вірусом герпесу та з діабетом; ке гострий або хронічний біль, асоційований із запальними хворобами: артрит, ревматоїдний артрит, остеоартрит, спондиліт, подагра, васкуліт, хвороба Крона, синдром запаленого кишечнику; гострий або со хронічний периферійний біль; запаморочення, блювота, нудота, зокрема після хемотерапії; с» 50 розлади харчування, зокрема, анорексія та кахексія різної природи; неврологічні та психіатричні патологічні стани: дрижання, дискінезія, дистонія, еластичність, "м примусово-нав'язлива поведінка, синдром Туретта, усі форми депресії та тривожності будь-якої природи та причини, розлади настрою, психози; гострі або хронічні нейродегенеративні хвороби: хвороба Паркінсона, хвороба Альцгецмера, сенільна деменція, хорея Гентингтона, ураження, асоційовані з церебральною ішемією та 59 з черепною та мозковою травмою;
Ф! епілепсія; розлади сну, залучаючи зупинку дихання у сні; серцево-судинні хвороби, зокрема, гіпертензія, серцеві кі аритмії, артеріосклероз, серцевий напад, серцеві ішемії; ниркова ішемія; бо рак: доброякісні пухлини шкіри, папіломи та пухлини мозку, пухлини простати, пухлини мозку (гліобластоми, медулоепітеліоми, медулобластоми, нейробластоми, пухлини ембріонного походження, астроцитоми, астробластоми, епендіоми, олігодендрогліоми, пухлини нервових сплетінь, нейроепітеліоми, епіфізарні пухлині, епендимобластоми, злоякісн менінгіоми, саркоматоз, злоякісні меланоми, шваноми); розлади імунної системи, зокрема, аутоімунні хвороби: псоріаз, червоний вовчак, хвороби сполучної тканини 62 або колагенові хвороби, синдром Сьоргена, анкілозуючий спондилоартрит, недиференційований спондилартрит,
хвороба Бекхета, гемолітичні аутоїмунні анемії, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, амілоз, відторгнення трансплантату, хвороби, що уражують плазмоцитну лінію; алергічні хвороби: безпосередня або запізніла гіперсенситивність, алергічний риніт або кон'юнктивіт, контактний дерматит; паразитичні, вірусні або бактеріальні інфекційні хвороби:
СНІД: менінгіт
Запальні хвороби, зокрема, хвороби суглобів: артрит, ревматоїдний артрит, ос-теоартрит, спондиліт, подагра, васкуліт, хвороба Крона, синдром запаленого кишечнику; 70 остеопороз; стани очей: гіпертензія очей, глаукома; стани легенів: хвороби дихальних шляхів, бронхоспазми, кашель, астма, хронічний бронхіт, хронічна обструкція дихальних шляхів, емфізема; шлунково-кишкові хвороби: синдром запаленого кишечнику, кишкові запальні розлади, виразки, діарея, шлунково-стравохідний рефлюкс; неутримання сечі та запалення сечового міхура.
Застосування сполуки згідно з винаходом для отримання медичного продукту для попередження чи лікування вищезгаданих патологічних станів є невід'ємною частиною винаходу.
Об'єктом винаходу є також медичні продукти, котрі містять сполуку формули (І), або сіль, або гідрат чи сольват, котрі є фармацевтично прийнятними, сполуки формули (І). Ці медичні продукти знаходять застосування у терапії, зокрема, у попередженні та лікуванні вищезгаданих патологічних станів.
Згідно з іншим аспектом представлений винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять, як активну складову, принаймні одну сполуку згідно з винаходом. Ці фармацевтичні композиції містять ефективну дозу сполуки згідно з винаходом, або сіль, або гідрат чи сольват, котрі є фармацевтично прийнятними, вказаної с сполуки та, як варіант, один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів.
Вказані наповнювачі вибирають залежно від фармацевтичної форми та від способу застосування зі (8) звичайних наповнювачів, котрі відомі фахівцям.
У фармацевтичних композиціях представленого винаходу для перорального, суб-лінгвального, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, місцевого, локального, інтратекального, інтраназального, чн зо трансдермального, пульмонального, внутрішньоочного або ректального застосування, активну складову формули (І) вище, або її, як варіант, сіль, або гідрат чи сольват, можна застосовувати у формі для «І застосування одиничними дозами як суміш зі звичайними фармацевтичними наповнювачами до тварин та до со людей для попередження або лікування вищезгаданих розладів або хвороб.
Придатні форми для застосування одиничними дозами залучають пероральні форми, як-то таблетки, м'якічи ЄМ тверді желатин капсули, порошки, гранули, жувальні гумки та пероральні розчини або суспензії, форми для со сублінгвального, букального, інтратрахеального, внутрішньоочного та інтраназального застосування та для застосування інгаляціями, форми для підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного або інтратекального застосування та форми для ректального або вагінального застосування. Для місцевого застосування сполуки згідно з винаходом можна застосовувати у кремах, мазях або лосьйонах. «
Наприклад, форма для застосування одиничними дозами сполуки згідно з винаходом у формі таблетки може з с містити такі компоненти: :з» сполука згідно з винаходом БО, Омг маніт 223,75мМг натрій-кроскармелоза б,Омг оо кукурудзяний крохмаль 15,Омг гідроксипропілметилцелюлоза 2,25мМг ке магній стеарат З,Омг со Вказані форми одиничних доз містять таку дозу, щоб забезпечити добове застосування 0,01-20мг активної т» 50 складової на кг маси тіла, залежно від фармацевтичної форми.
Можуть бути окремі випадки, у котрих є придатними вищі або нижчі дози; такі дози також охоплено
Ще винаходом. Згідно зі звичайною практикою прийнятну дозу для кожного пацієнт визначає лікар залежно від способу застосування та маси та реакції вказаного пацієнта.
Згідно з іншим аспектом винахід також стосується способу лікування патологічних станів, визначених вище, котрий залучає застосування ефективної дози сполуки згідно з винаходом, одної з її фармацевтично прийнятних (ФІ солей, або сольвату або гідрату вказаної сполуки. ко

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Сполука формули (І) б5 о ;() основи от Н й ро! Р; у котрій В" представляє феніл або нафталініл, що, як варіант, заміщено одним або більше атомами галогену або 70 гідроксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, (С4-Сз)алкілом, (С4-Сз)алкоксилом, трифлуорметилом, трифлуорметоксилом, бензилоксилом, (Сз-Св)циклоалкіл-О- чи (Сз-Св)циклоалкіл(С 1-Сз)алкоксилом; ЕК» представляє групу загальної формули СНКЗСОМНК,, у котрій Ез представляє атом гідрогену або метил, а
    КЕ. представляє атом гідрогену або (С.-Сз)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл чи (піридин-4-іл)уметил, або 2,2,2-трифлуоретил, або (імідазол-2-іл)метил, або (бензімідазол-2-іл)метил, або феніл, що, як варіант, заміщено одним або більше атомами галогену або ціаногрупою, нітрогрупою, (С4-Сз)алкілом, (С4-Сз)алкоксилом, трифлуорметилом чи трифлуорметоксилом; а п дорівнює числу від 1 до 3; у формі основи, кислотно-адитивної солі, гідрату або сольвату.
    2. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється тим, що Ку представляє нафталініл, який, як варіант, заміщено одним або більше атомами галогену або гідроксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, (С.4-Сз)алкілом, (С.--Сз)алкоксилом, трифлуорметилом, трифлуорметоксилом, бензилоксилом, (Сз-Св)циклоалкіл-О- чи (Сз-Св)циклоалкіл(С 1-Сз)алкоксилом; Га у формі основи, кислотно-адитивної солі, гідрату або сольвату. о
    З. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється тим, що Ко представляє групу загальної формули СНЕЗСОМНЕ,, у котрій Ез представляє атом гідрогену, а
    КЕ. представляє атом гідрогену або (С.4-Сз)алкіл, чи (піридин-4-іл)метил, або 2,2,2-трифлуоретил, че або феніл, який, як варіант, заміщено одним або більше атомами галогену або ціаногрупою, нітрогрупою, (С4-Сз)алкілом, (С4-Сз)алкоксилом, трифлуорметилом або трифлуорметоксилом, - у формі основи, кислотно-адитивної солі, гідрату або сольвату. с
    4. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється тим, що п дорівнює 2 або 3, у формі основи, кислотно-адитивної солі, гідрату або сольвату, с
    5. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, яку вибрано з групи: со 2-аміно-2-оксоетил транс-3-І5-(нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|пропілкарбамат; 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-2-І5-(нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|стилкарбамат; 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-3-(5-(нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат; 2,2,2-трифлуоретил транс-2-(5-(нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|іетилкарбамат; « 2,2,2--трифлуоретил транс-3-(5-(нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпролілкарбамат; шщ с феніл транс-2-(5-(нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іліюієстилкарбамат; ц феніл транс-3-(5-(нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|пропілкарбамат; ,» 2-аміно-2-оксоетил транс-3-І5-(4-хлорнафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат; 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-3-І5-(4-хлорнафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|пропілкарбамат; 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-3-І5-(б-хлорнафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|пропілкарбамат; (о е| 2-аміно-2-оксоетил транс-3-І5-(б-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат; 2-аміно-2-оксоетил цис-3-(5-(б-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|пропілкарбамат; о 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-2-(5-(6-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іліетилкарбамат; о 4-хлорфеніл транс-2-(5-(б-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|ієтилкарбамат; 2,2,2-трифлуоретил транс-2-І5-(б-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Істилкарбамат; т- 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-3-І5-(б-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат; «І 2-(етиламіно)-2-оксоетил транс-3-(5-(б-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат; 2-Кпіридин-4-іл)уметиламіно|-2-оксоетил транс-3-І5-(б-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат; 2,2,2--трифлуоретил транс-3-І5-(6б-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|пропілкарбамат; феніл транс-3-І5-(б-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат; 2-аміно-2-оксоетил транс-3-І5-(б-циклопропілметоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат; (Ф, 4-хлорфеніл транс-3-І5-(6-циклопропілметоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|пропілкарбамат; Го) 2,2.2--трифлуоретил транс-3-І5-(б-цдциклопропілметоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|пропілкарбамат; 2-аміно-2-оксоетил транс-3-(5-(6-фенілметоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|пропілкарбамат; 60 2-аміно-2-оксоетил транс-3-І(5-(б-гідроксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат; 2--метиламіно)-2-оксоетил транс-3-І|5-(6б-гідроксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|пропілкарбамат; 2-аміно-2-оксоетил транс-3-І5-(7-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат; 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-3-(5-(7-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат; 2,2,2--трифлуоретил транс-3-І5-(7-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|пропілкарбамат; 65 феніл транс-3-(5-(7-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат; феніл транс-3-(5-(нафталін-2-іл)-1,3-діоксан-2-іл|пропілкарбамат;
    2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-3-(5-(нафталін-2-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат; 2,2,2-трифлуоретилтранс-3-(5-(нафталін-2-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат у формі основи, кислотно-адитивної солі, гідрату або сольвату,
    6. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, яку вибрано з групи: 2-аміно-2-оксоетил транс-3-(5-(б-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|пропілкарбамат; 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-3-І(5-(б-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат; 2-(«етиламіно)-2-оксоетил транс-3-(5-(б-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат; 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-2-І(5-(нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-ілфоетилкарбамат 70 та 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-3-І5-(нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іпропілкарбамат; у формі основи, кислотно-адитивної солі, гідрату або сольвату.
    7. Спосіб отримання сполуки формули (І) (8) ;() Й о ит щ ро і (8) Р; в якій Ку представляє феніл або нафталініл, що, як варіант, заміщено одним або більше атомами галогену або гідроксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, (С4-Сз)алкілом, (С4-Сз)алкоксилом, трифлуорметилом, трифлуорметоксилом, бензилоксилом, (Сз3-Св)циклоалкіл-О- чи (Сз-Св)циклоалкіл(С 1-Сз)алкоксилом; К»о представляє групу загальної формули СНКЗСОМНК, у котрій Ез представляє атом гідрогену або метил, с
    КЕ. представляє атом гідрогену або (С.4-Сз)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл або (піридин-4-іл)метил; а п дорівнює числу від 1 до 3; і) спосіб включає етап, в якому перетворюють карбаматний естер загальної формули (Іа) 00 (Ів) ча (8) СН ХА РО, й (8) в: со у котрій К./, Кз та п визначено у загальній формулі (І), а К5 представляє метил або етил, с у сполуку загальної формули (І) безпосереднім амінолізом аміном загальної формули КАМН», у котрій Ку со визначено у загальній формулі (І), або гідролізом до кислоти загальної формули (Іа), у котрій К5 представляє атом гідрогену, а потім сполученням з аміном загальної формули К АМН», у котрій К. визначено у загальній формулі (І).
    8. Спосіб отримання сполуки формули (І) « (8) , () шщ с о (сне дива й р і (8) Р; о у котрій Ку представляє феніл або нафталініл, що, як варіант, заміщено одним або більше атомами галогену або де гідроксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, (С4-Сз)алкілом, (С4-Сз)алкоксилом, трифлуорметилом, Го! трифлуорметоксилом, бензилоксилом, (Сз-Св)циклоалкіл-О- чи (Сз-Св)циклоалкіл(С4-Сз)алкоксилом; ЕК» представляє групу загальної формули СНКЗСОМНК,, у котрій ве Ез представляє атом гідрогену або метил, "М КЕ. представляє атом гідрогену або (С.4-Сз)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл або (піридин-4-іл)метил, а п дорівнює числу від 1 до 3; спосіб включає етап, в якому перетворюють похідне оксазолідиндіону загальної формули (МІ) о «(М (Ф) о ж (сна Ар Он КЕ, о 60 у котрій К., Кз та п визначено у загальній формулі (І), у сполуку загальної формули (І) амінолізом аміном загальної формули К.АМН», де К. визначено у загальній формулі (1).
    9. Спосіб отримання сполуки формули (І) б5 о ;() о киев от Н й ро! Р; в якій Ку представляє феніл або нафталініл, що, як варіант, заміщено одним або більше атомами галогену або 70 гідроксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, (С4-Сз)алкілом, (С4-Сз)алкоксилом, трифлуорметилом, трифлуорметоксилом, бензилоксилом, (Сз-Св)циклоалкіл-О- чи (Сз-Св)циклоалкіл(С 1-Сз)алкоксилом; ЕК» представляє групу загальної формули СНКЗСОМНК,, у котрій Ез представляє атом гідрогену або метал,
    КЕ. представляє атом гідрогену або (С.4-Сз)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл або (піридин-4-іл)метил; або 2,2,2-трифлуоретил, або (імідазол-2-іл)метил, або (бензимідазол-2-іл)метил, або феніл, що, як варіант, заміщено одним або більше атомами галогену або ціаногрупою, нітрогрупою, (С4-Сз)алкілом, (С4-Сз)алкоксилом, трифлуорметилом чи трифлуорметоксилом; а п дорівнює числу від 1 до 3, спосіб включає етап, в якому перетворюють амін загальної формули (ІІ) К, с в якій МК. та п визначені у загальній формулі (І), о із застосуванням карбонату загальної формули (ПІ) М (1) (8) ії А в, ї- зо (8) (8) не ! ! не ! «І в якій 0 - атом гідрогену чи нітрогрупа, а Ко визначено у загальній формулі (1).
    10. Сполука загальної формули (Іа) (ге) 00 (в) сч (8) СН А. о - со РО, " (8) Ру у котрій « Ку представляє феніл або нафталініл, що, як варіант, заміщено одним або більше атомами галогену або шщ с гідроксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, (С4-Сз)алкілом, (С4-Сз)алкоксилом, трифлуорметилом, ц трифлуорметоксилом, бензилоксилом чи (Сз-Св)циклоалкіл(С -Сз)алкоксилом; "» Ез представляє атом гідрогену або метил; К»5 представляє атом гідрогену або метил чи етил; а п дорівнює числу від 1 до 3. (о е| 11. Сполука загальної формули (МІ) ко о «(М о ЦВ) о (СН Ар во" С д-а КЕ, о " «І Що у котрій Ку представляє феніл або нафталініл, що, як варіант, заміщено одним або більше атомами галогену або Ггідроксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, (С4-Сз)алкілом, (С4-Сз)алкоксилом, трифлуорметилом, трифлуорметоксилом, бензилоксилом чи (Сз-Св)циклоалкіл(С -Сз)алкоксилом; (Ф) Ез представляє атом гідрогену або метил; а з п дорівнює числу від 1 до 3.
    12. Фармацевтична композиція, що містить принаймні одну сполуку формули (І) за будь-яким з пп. 1-6, у бо формі основи, солі, гідрату або сольвату, котрі є фармацевтично прийнятними, та, як варіант, один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів.
    13. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-6 у формі основи, солі, гідрату або сольвату, котрі є фармацевтично прийнятними, для їх застосування як медичного продукту.
    14. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-6 у формі основи, солі, гідрату або сольвату, 65 Котрі є фармацевтично прийнятними, для отримання медичного продукту, призначеного для попередження чи лікування патологічного стану, у котрому залучено ендогенні канабіноїди та/або будь-який інший субстрат,
    метаболізований ферментом ЕГААН.
    15. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-6 у формі основи, солі, гідрату або сольвату, котрі є фармацевтично прийнятними, для отримання медичного продукту, призначеного для попередження чи Лікування гострого або хронічного болю, запаморочення, блювання, нудоти, розладів харчування, неврологічних та психіатричних патологічних станів, гострих або хронічних нейродегенеративних хвороб, епілепсії, розладів сну, серцево-судинних хвороб, ниркової ішемії, раку, розладів імунної системи, алергічних хвороб, паразитичних, вірусних або бактеріальних інфекційних хвороб, запальних хвороб, остеопорозу, офтальмологічних станів, легеневих станів, шлунково-кишкових хвороб або нетримання сечі.
    0. й й й і. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2008, М 10, 26.05.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с 7 о че «г (ге) с Зо со
    - . и? со ко со їх 50 що ко 60 б5
UAA200501766A 2002-08-29 2003-08-27 Derivatives of dioxane-2-alkyl carbamates, method for the preparation thereof and application of same in therapeutics UA82847C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0210707A FR2843964B1 (fr) 2002-08-29 2002-08-29 Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2003/002590 WO2004020430A2 (fr) 2002-08-29 2003-08-27 Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA82847C2 true UA82847C2 (en) 2008-05-26

Family

ID=31502974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200501766A UA82847C2 (en) 2002-08-29 2003-08-27 Derivatives of dioxane-2-alkyl carbamates, method for the preparation thereof and application of same in therapeutics

Country Status (35)

Country Link
US (4) US7119116B2 (uk)
EP (2) EP1840125B1 (uk)
JP (2) JP4585854B2 (uk)
KR (2) KR101139160B1 (uk)
CN (3) CN100491368C (uk)
AR (1) AR041053A1 (uk)
AT (2) ATE434598T1 (uk)
AU (1) AU2003274292B2 (uk)
BR (1) BR0313846A (uk)
CA (2) CA2700319C (uk)
CO (1) CO5700820A2 (uk)
CY (2) CY1108792T1 (uk)
DE (2) DE60323754D1 (uk)
DK (2) DK1537096T3 (uk)
EA (1) EA008218B1 (uk)
ES (2) ES2312808T3 (uk)
FR (1) FR2843964B1 (uk)
HK (2) HK1108157A1 (uk)
HR (2) HRP20050190B1 (uk)
IL (1) IL166882A (uk)
IS (1) IS2733B (uk)
MA (1) MA27390A1 (uk)
ME (2) MEP24208A (uk)
MX (1) MXPA05002319A (uk)
NO (2) NO331165B1 (uk)
NZ (1) NZ538404A (uk)
PL (1) PL209339B1 (uk)
PT (2) PT1840125E (uk)
RS (2) RS20100169A (uk)
SI (2) SI1840125T1 (uk)
TN (1) TNSN05057A1 (uk)
TW (2) TWI294878B (uk)
UA (1) UA82847C2 (uk)
WO (1) WO2004020430A2 (uk)
ZA (1) ZA200501537B (uk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2843964B1 (fr) * 2002-08-29 2004-10-01 Sanofi Synthelabo Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
MXPA05003715A (es) * 2002-10-07 2005-09-30 Univ California Modulacion de ansiedad a traves de bloqueo de hidrolisis de anandamida.
FR2854633B1 (fr) * 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2865205B1 (fr) * 2004-01-16 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866884B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866886B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-akylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866888B1 (fr) * 2004-02-26 2006-05-05 Sanofi Synthelabo Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866885B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinylalkylcarbamates, leur prepation et leur application en therapeutique
US7269708B2 (en) * 2004-04-20 2007-09-11 Rambus Inc. Memory controller for non-homogenous memory system
US20080103209A1 (en) * 2004-04-23 2008-05-01 The Regents Of The University Of California Compounds And Methods For Treating Non-Inflammatory Pain Using Ppar Alpha Agonists
DE102004039326A1 (de) * 2004-08-12 2006-02-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Neue medizinische Verwendungen und Verfahren
RU2408581C2 (ru) 2005-02-17 2011-01-10 Астеллас Фарма Инк. Пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное производное
FR2885364B1 (fr) * 2005-05-03 2007-06-29 Sanofi Aventis Sa Derives d'alkyl-, alkenyl-et alkynylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2661085A1 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 N.V. Organon Combination faah inhibitor and analgesic, anti-inflammatory or anti-pyretic agent
US20080089845A1 (en) * 2006-09-07 2008-04-17 N.V. Organon Methods for determining effective doses of fatty acid amide hydrolase inhibitors in vivo
WO2008042892A2 (en) * 2006-10-02 2008-04-10 N.V. Organon Fatty acid amide hydrolase inhibitors for energy metabolism disorders
WO2008063714A1 (en) * 2006-11-20 2008-05-29 N.V. Organon Metabolically-stabilized inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US8207226B1 (en) 2008-06-03 2012-06-26 Alcon Research, Ltd. Use of FAAH antagonists for treating dry eye and ocular pain
FR2941696B1 (fr) * 2009-02-05 2011-04-15 Sanofi Aventis Derives d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
TW201044234A (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Chunghwa Picture Tubes Ltd Method of scanning touch panel
CN102656172B (zh) 2009-09-09 2016-03-23 大日本住友制药株式会社 8-氧代二氢嘌呤衍生物
US8274566B2 (en) * 2009-10-09 2012-09-25 John Mezzalingua Associates, Inc. Modulation analyzer and level measurement device
EP2545914A1 (en) 2011-07-11 2013-01-16 Sanofi 2-amino-2-oxoethyl trans-3-[5-(6-methoxy-naphtalen-1-yl)-1,3-dioxan-2-yl]propyl-carbamate for use in the treatment of persistent cancer pain
EP2545915A1 (en) 2011-07-11 2013-01-16 Sanofi 2-amino-2-oxoethyl trans-3-[5-(6-methoxy-naphtalen-1-yl)-1,3-dioxan-2-yl]propyl-carbamate for use in the treatment of persistent cancer pain
JP2015508407A (ja) * 2012-01-06 2015-03-19 アビデ セラピューティクス，インク． カルバメート化合物およびその製造および使用
CN114835726B (zh) * 2022-03-24 2024-01-26 上海诺精生物科技有限公司 一类抑制肿瘤细胞干性的化合物及用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0461958B1 (fr) * 1990-06-15 1994-09-14 Synthelabo Dérivés de 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanes, leur préparation et leur application en thérapeutique
US5173506A (en) * 1990-08-16 1992-12-22 Schering Corporation N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates
FR2742152B1 (fr) * 1995-12-06 1998-01-16 Synthelabo Derives de 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique
AT403579B (de) * 1995-12-07 1998-03-25 Agrolinz Melamin Gmbh Verfahren zur herstellung von hochreinem melamin
WO1998055474A1 (fr) 1997-06-05 1998-12-10 Sanofi-Synthelabo Derives de 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxane, leur preparation et leur application en therapeutique
US6096773A (en) * 1998-04-16 2000-08-01 Texas Biotechnology Corporation, Inc. Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors
FR2816938B1 (fr) 2000-11-22 2003-01-03 Sanofi Synthelabo Derives de 3-aroylindole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2843964B1 (fr) * 2002-08-29 2004-10-01 Sanofi Synthelabo Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
HK1074445A1 (en) 2005-11-11
CA2496040A1 (en) 2004-03-11
DK1537096T3 (da) 2009-02-02
PT1537096E (pt) 2008-12-11
US20060247290A1 (en) 2006-11-02
US20050182130A1 (en) 2005-08-18
MXPA05002319A (es) 2005-06-08
AR041053A1 (es) 2005-04-27
US7777057B2 (en) 2010-08-17
FR2843964A1 (fr) 2004-03-05
WO2004020430A2 (fr) 2004-03-11
KR101051192B1 (ko) 2011-07-21
HRP20050190B1 (hr) 2013-10-25
CY1108792T1 (el) 2014-04-09
MA27390A1 (fr) 2005-06-01
NZ538404A (en) 2007-07-27
JP5244863B2 (ja) 2013-07-24
HK1108157A1 (en) 2008-05-02
RS20050182A (en) 2007-09-21
NO331165B1 (no) 2011-10-24
CA2700319C (en) 2012-07-17
AU2003274292A1 (en) 2004-03-19
ES2329181T3 (es) 2009-11-23
HRP20090270B1 (hr) 2015-12-04
US20100280076A1 (en) 2010-11-04
KR20050059108A (ko) 2005-06-17
RS51085B (sr) 2010-10-31
EP1840125B1 (fr) 2009-06-24
TW200422294A (en) 2004-11-01
US7119116B2 (en) 2006-10-10
ZA200501537B (en) 2006-10-25
NO335866B1 (no) 2015-03-09
PT1840125E (pt) 2009-09-29
EA008218B1 (ru) 2007-04-27
EP1537096A2 (fr) 2005-06-08
CO5700820A2 (es) 2006-11-30
ME00108B (me) 2010-10-10
SI1537096T1 (sl) 2009-02-28
BR0313846A (pt) 2005-09-27
ES2312808T3 (es) 2009-03-01
FR2843964B1 (fr) 2004-10-01
TNSN05057A1 (fr) 2007-05-14
IL166882A (en) 2010-12-30
MEP24208A (en) 2010-06-10
US8119687B2 (en) 2012-02-21
EP1840125A2 (fr) 2007-10-03
CA2496040C (en) 2011-04-05
DK1840125T3 (da) 2009-11-09
JP2010248218A (ja) 2010-11-04
CY1109441T1 (el) 2014-08-13
NO20051051L (no) 2005-03-29
EA200500268A1 (ru) 2005-10-27
PL375753A1 (en) 2005-12-12
EP1840125A3 (fr) 2007-11-21
HRP20050190A2 (en) 2005-10-31
CN101445504A (zh) 2009-06-03
TW200738667A (en) 2007-10-16
IS7699A (is) 2005-02-17
ATE409184T1 (de) 2008-10-15
ATE434598T1 (de) 2009-07-15
CN101445504B (zh) 2010-12-29
KR101139160B1 (ko) 2012-04-26
NO20110598L (no) 2005-03-29
IS2733B (is) 2011-04-15
AU2003274292B2 (en) 2009-05-28
HRP20090270A2 (hr) 2009-09-30
PL209339B1 (pl) 2011-08-31
TWI337606B (en) 2011-02-21
EP1537096B1 (fr) 2008-09-24
CN1777595A (zh) 2006-05-24
CN101906071A (zh) 2010-12-08
WO2004020430A3 (fr) 2004-04-22
DE60323754D1 (de) 2008-11-06
DE60328138D1 (de) 2009-08-06
CA2700319A1 (en) 2004-03-11
SI1840125T1 (sl) 2009-12-31
CN100491368C (zh) 2009-05-27
JP4585854B2 (ja) 2010-11-24
US20090286868A1 (en) 2009-11-19
RS20100169A (en) 2011-04-30
TWI294878B (en) 2008-03-21
JP2005539045A (ja) 2005-12-22
KR20100134807A (ko) 2010-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA82847C2 (en) Derivatives of dioxane-2-alkyl carbamates, method for the preparation thereof and application of same in therapeutics
EP2430012B1 (fr) Dérivés de 7-aza-spiro[3.5]nonane-7-carboxylates, leur prépraration et leur application en thérapeutique
US7476756B2 (en) Alkyl-, alkenyl- and alkynylcarbamate derivatives, their preparation and their application in therapeutics
EP2393809B1 (fr) Derives d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20060133592A (ko) 알킬피페라진- 및 알킬호모피페라진-카르복실레이트의유도체, 이의 제조 방법 및 ｆａａｈ 효소 억제제로서의용도
EP2429998B1 (fr) Dérivés de cyclopenta[c]pyrrolylalkylcarbamates d'hétérocycles à 5 chaînons, leur préparation et leur application en thérapeutique
ES2344454T3 (es) Derivados de arilalquilcarbamatos, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
JPH0565254A (ja) 新規フエニルエタノールアミノ−及びフエニルエタノールアミノメチル−テトラリン類、その製法、それらを含む医薬組成物及び該製法における中間体
FR2874012A1 (fr) Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique
KR19990024927A (ko) 옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조방법 및 항균제 조성물
CN116806219A (zh) 羟基杂环烷-氨甲酰基衍生物
IL201472A (en) Intermediates for the preparation of dioxane-2-alkyl carbamates
JPH054949A (ja) 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法
JPS6357419B2 (uk)