ES2433290T3 - Derivados de piperazina para el tratamiento de la incontinencia urinaria y el dolor - Google Patents

Derivados de piperazina para el tratamiento de la incontinencia urinaria y el dolor Download PDF

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Fumie Narazaki
Akio Kakefuda
Kentaro Sato
Tatsuhisa Takahashi
Takatoshi Kanayama
Chikashi Saitoh
Jotaro Suzuki
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un derivado de piridil 1-carboxilato heterocíclico que contienenitrógeno no aromático de fórmula general (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método paratratar frecuencia urinaria, incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva y/o dolor: [los símbolos en la fórmula (I) tienen los siguientes significados: HET1 representa un hetero anillo que contiene nitrógeno no aromático de 5 a 7 miembros, R1, R2 y R3 son iguales odiferentes, representando cada uno (1) H, (2) OH ,(3) HO-CO-, alquilo inferior-O-CO-, aril-alquilo inferior-O-CO-, o H2N-CO-aril-alquilo inferior-O-CO-, (4) ciano, (5) alquilo inferior-CO-, (6) oxo (>=O), (7) una fórmula [R101-(O) m1] m2-[ALK1 opcionalmente sustituido con OH]-(O) n1-, (m1 y n1 son iguales o diferentes, indicando cada uno 0 o 1, m2 es de 1 a 5, ALK1 representa alquileno inferior, alquenileno inferior o alquinileno inferior, R101 representa (i) H, (ii) Ar1a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en: (a) H2N-, (b) halo, (c) ciano, (d) carboxilo opcionalmente esterificado, (e) un grupo R1011aR1012aN-CO-, (f) HET2, (g) Ar1a opcionalmente sustituido con halo, ciano, OH, alquilo inferior-O- o alquilo inferior, Ar1a representa arilo, (H) alquilo inferior, (j) OH, (k) alquilo inferior-O- opcionalmente sustituido con Ar1a o halo-Ar1a (I) HET2-CO- opcionalmente sustituido con halo, Ar1a o HETAr1a, HET2 representa un hetero anillo que contiene nitrógeno, HETAr1a representa heteroarilo que contiene nitrógeno, (s) HET2-CONR1011a-, (t) H2NCONH-, y (u) carboxilo opcionalmente esterificado-ALK2a, ALK2a representa alquilo inferior o alquenilo inferior, (iii) ALK2a opcionalmente sustituido con un grupo R1011aR1012aN o Ar1a,R1011a y R1012a son iguales o diferentes, representando cada uno.

Description

Derivados de piperazina para el tratamiento de la incontinencia urinaria y el dolor
5 Campo técnico
La presente invención se refiere a un derivado de 1-carboxilato heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático piridílico o su sal farmacéuticamente aceptable, que actúa como una medicina, especialmente como un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para la vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor 10 que tiene una actividad inhibidora de ácido graso amida hidrolasa (en lo sucesivo en el presente documento denominada FAAH). La presente invención también se refiere a un método de exploración para un inhibidor de actividad de FAAH que actúa como un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para la vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor; y a una composición farmacéutica para el tratamiento de frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, para el tratamiento de vejiga hiperactiva y/o para el tratamiento del dolor
15 que contiene la sustancia obtenida de acuerdo con el método de exploración de la presente invención o contiene una sustancia que inhibe la actividad de ácido graso amida hidrolasa.
Antecedentes de la técnica
20 Se sabe que el ácido graso amida hidrolasa (FAAH) hidroliza endocannabinoide para inactivarlo (véase referencias no de patente 1 a 4). El endocannabinoide es un término genérico para una sustancia biológica que actúa en un receptor cannabinoide para mostrar su actividad fisiológica. Los endocannabinoides típicos son anandamida, palmitoil etanolamida, oleamida, 2-araquidonoil glicerol; y se sabe que se hidrolizan por FAAH para perder su actividad. Se sabe que !9-tetrahidrocannabinol que se considera como el principio activo del Cannabis (marihuana)
25 activa un receptor cannabinoide (véase referencia no de patente 5). En mamíferos, se han conocido hasta la fecha dos tipos de receptores cannabinoides CB1 y CB2. CB1 se expresa en los sistemas nerviosos central y periférico, y cuando se activa muestra su acción mental y acción analgésica. CB2 se expresa en sistemas inmunitarios y cuando se activa muestra su acción inflamatoria y acción analgésica (y antiinflamatoria).
30 Por otro lado, en un modelo de rata cistítica, un agonista del receptor cannabinoide aumenta la capacidad de la vejiga y el umbral de micción (referencia no de patente 6 y referencia no de patente 7); y los efectos secundarios de alucinación, delirio, taquicardia, hipotensión ortostática que se observan en la administración de un agonista del receptor cannabinoide a animales no se observa cuando se administra al mismo un inhibidor de FAAH (referencia no de patente 8). A partir de esto, se espera que el inhibidor de FAAH sea un remedio para la frecuencia urinaria e
35 incontinencia urinaria, un remedio para vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor.
Como compuestos que tienen una actividad inhibidora de FAAH, se conocen compuestos capaces de actuar como agente analgésico, antiansiedad, antiepiléptico, antidepresivo, antiemético, cardiovascular o agente antiglaucomatosa [derivados de éster aromático policíclico o alquilo C1-4 de ácidos alifáticos hidrocarburo40 carbámicos sustituidos con fenilo o anillo aromático (referencia de patente 1) y fenil ciclohexilcarbamato (referencia de patente 2)]. Los derivados de dioxano-2-alquilcarbamato, que son compuestos que tienen una actividad inhibidora de FAAH, se describen como un remedio para la incontinencia urinaria, una realización de un gran número de trastornos enumerados en la misma (referencia de patente 3). Sin embargo, la referencia de patente 3 no desvela resultados experimentales para apoyar el efecto de remedio para el tratamiento de frecuencia urinaria e
45 incontinencia urinaria y/o para el tratamiento de vejiga hiperactiva, sin desvelar ninguna sugerencia de ello. 4aminopiridil piperidin-1-carboxilato, un tipo de carboxilato 1 heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático piridílico, se describe como un inhibidor de acetilcolina esterasa (referencia no de patente 9); sin embargo, la referencia no describe nada acerca de que el compuesto sea un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria y/o un remedio para vejiga hiperactiva.
50 Referencia de Patente 1: WO2003/065989 Referencia de Patente 2: WO2004/033422 Referencia de Patente 3: JP-A 2003-192659 Referencia no de Patente 1: Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids, (Inglaterra), 2002, vol. 66,
55 páginas 143-160 Referencia no de Patente 2: British Journal of Pharmacology (Inglaterra), 2004, vol. 141, páginas 253-262 Referencia no de Patente 3: Nature (Inglaterra), 1996, vol. 384, páginas 83-87 Referencia no de Patente 4: Biochemical Pharmacology, (Estados Unidos), 2001, vol. 62, páginas 517-526 Referencia no de Patente 5: Current Medicinal Chemistry (Estados Unidos), 1999, vol. 6, páginas 635-664
60 Referencia no de Patente 6: The Journal of Neuroscience, 2002, vol. 22, páginas 7.147-7.153 Referencia no de Patente 7: Pain, 1998, vol. 76, páginas 189-199 Referencia no de Patente 8: Nature Medicine, (Inglaterra), 2003, vol. 9, páginas 76-81 Referencia no de Patente 9: Journal of Pharmaceutical Science, 1992, vol. 81, páginas 380-385
Divulgación de la invención
Problemas para resolver por la invención
5 Un objeto de la presente invención es proporcionar un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para la vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor, que están sin o se liberan de efectos secundarios de tipo cannabinoide y un problema de adicción. Otros objetos son proporcionar un método para explorar con respecto a una sustancia inhibidora de la actividad de FAAH, es decir, un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para la vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor; y proporcionar una
10 composición farmacéutica para el tratamiento de frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, para el tratamiento de vejiga hiperactiva y/o para el tratamiento del dolor, que contiene la sustancia obtenida de acuerdo con el método de exploración de la presente invención o una sustancia capaz de inhibir la actividad de una ácido graso amida hidrolasa.
15 Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores han estudiado asiduamente para producir un compuesto que tenga actividad inhibidora de FAAH, y como resultado han descubierto nuevos derivados de carboxilato 1 heterocíclico que contiene nitrógeno piridílico.
20 Además, los presentes inventores han descubierto por primera vez que, cuando un compuesto que tiene una actividad inhibidora de FAAH se administra a una rata que padece frecuencia urinaria inducida por ciclofosfamida, entonces la capacidad efectiva de la vejiga de la rata aumenta, y se ha descubierto además que el compuesto que tiene actividad inhibidora de FAAH tiene un excelente efecto terapéutico en una rata de modelo de dolor,
25 proporcionando de este modo un método de exploración para un remedio para frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor seleccionando un inhibidor de FAAH, y han completado de este modo la presente invención.
Específicamente, la presente invención se refiere a lo siguiente: 30
[1] Una composición farmacéutica que comprende derivado de piridil 1-carboxilato heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático de fórmula general (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método para tratar frecuencia urinaria, incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva y/o dolor:
35 [los símbolos en la fórmula (I) tienen los siguientes significados:
HET1 representa un hetero anillo que contiene nitrógeno no aromático de 5 a 7 miembros, R1, R2y R3 son iguales
o diferentes, representando cada uno 40
(1)
H,
(2)
OH,
(3)
HO-CO-, alquilo inferior-O-CO-, aril-alquilo inferior-O-CO-, o H2N-CO-aril-alquilo inferior-O-CO-,
(4)
ciano, 45 (5) alquilo inferior-CO-,
(6)
oxo (=O),
(7)
una fórmula [R101-(O) m1] m2-[ALK1 opcionalmente sustituido con OH]-(O) n1-, (m1 y n1 son iguales o diferentes, indicando cada uno 0 o 1, m2 es de 1 a 5,
50 ALK1 representa alquileno inferior, alquenileno inferior o alquinileno inferior,
R101
representa
(i) H,
(ii) Ar1a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste 55 en:
(a)
H2N-,
(b)
halo,
(c)
ciano,
(d)
carboxilo opcionalmente esterificado,
(e)
un grupo R1011aR102aN-CO-,
(f)
HET2,
5 (g) Ar1a opcionalmente sustituido con halo, ciano, OH, alquilo inferior-O-o alquilo inferior, Ar1a representa arilo,
(H)
alquilo inferior,
(j)
OH,
(k)
alquilo inferior-O-opcionalmente sustituido con Ar1a o halo-Ar1a,
(I)
HET2-CO-opcionalmente sustituido con halo, Ar1a o HETAr1a, HET2 representa hetero anillo que contiene nitrógeno, HETAr1a representa heteroarilo que contiene nitrógeno,
(s)
HET2-CONR1011a-,
(t)
H2NCONH-, y
15 (u) carboxilo opcionalmente esterificado-ALK2a, ALK2a representa alquilo inferior o alquenilo inferior,
(iii) ALK2a opcionalmente sustituido con un grupo R1011aR1012aNo Ar1a, R1011a y R1012a son iguales o diferentes, representando cada uno
(a)
H,
(b)
cALK, cALK representa un cicloalquilo,
(c) ALK2a opcionalmente sustituido con halo, cALK, OH, alquilo inferior-O-o Ar1a, o 25 (d) Ar1a-SO2-opcionalmente sustituido con halo,
(iv) HET2 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en
(a)
ALK2a opcionalmente sustituido con Ar1a o halo-Ar1a,
(b)
Ar1a,
(c)
HETAr1a opcionalmente sustituido con alquilo inferior,
(d)
Ar1a-CO-o halo-Ar1a-CO-,
35 (v) cALK opcionalmente sustituido con ALK2a, o
(vi) carboxilo opcionalmente esterificado, (en este caso, cuando m2 es de 2 a 5, entonces los [R101-(O) m1] pueden ser iguales o diferentes),
(8) un grupo R102-LK1N (R103)-CO-,
(R102
representa
(i) H,
(ii) cALK, 45 (iii) HETAr1a, o (iv) Ar1a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en
(a)
HO,
(b)
ALK2a-O-,
(c)
cALK-ALK1-O-,
(d)
cALK-Ar1a-ALK1-O-, y
(e)
Ar1a-ALK1-O-,
R103
55 representa
(i)
H,
(ii)
cALK,
(iii) ALK2a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en
(a)
HET2,
(b)
Ar1a, y
(c)
halo-Ar1a, 65
(iv)
HETAr1a, o
(v)
Ar1a-[CO] m1 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en
(a)
cALK, 5 (b) H2N,
(c)
un grupo R1011aR1012aN-CO-, o
(d)
ALK2a),
(9)
un grupo R104aR105aN-[CO] m1-ALK1-, (R100a y R105a son iguales o diferentes, representando cada uno un grupo R103),
(10)
un grupo R106-ALK3-L1-,
(R106
representa
(i) un grupo R101-(O) m1-, 15 (ii) un grupo R104aR105aN-,
(iii) un grupo ALK2a-CONH-, o
(iv) un grupo Ar1a-CONH-,
ALK3 representa alquileno inferior, alquenileno inferior o cicloalquileno, L1 representa -C(=O)-o -SO2-),
(11)
ALK2a-CONH-opcionalmente sustituido con Ar1a,
(12)
Ar1a sustituido con halo,
(13)
un grupo [R107-(O) m1] m2-Ar2-(O) n1-, (Ar2 representa arileno,
R107
25 representa
(i)
H,
(ii)
halo,
(iii) ALK2a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en
(a)
HO,
(b)
cALK,
(c)
HET2,
35 (d) Ar1a opcionalmente sustituido con halo, alquilo inferior, alquilo inferior-O-, un grupo R1011aR1012aN[CO] p-, ciano o carboxilo opcionalmente esterificado,
(e)
carboxilo opcionalmente esterificado,
(f)
HET2-[CO] p-opcionalmente sustituido con un grupo R1011aR1012aN-[CO] p-, y
(g)
un grupo R1011aR1012aN-[CO] p-, p indica 0 o 1,
(iv)
un grupo R1011aR1012aN-[CO] p-, o
(v)
un grupo R1011aR1012aN-[CO] p-Ar1a,
en este caso, cuando m2 es de 2 a 5, entonces los [R107-(O) m1] pueden ser iguales o diferentes, y 45 adicionalmente el grupo [R107-(O) m1] m2 puede ser metilendioxi para formar un anillo),
(14)
un grupo [R107-(O) m1] m2-Ar2-N (R103)-CO-, (en este caso, cuando m2 es de 2 a 5, entonces los [R107-(O) m1] pueden ser iguales o diferentes),
(15)
un grupo [R1011aR1012aN-[CO] m1] m2-Ar2-(O) n1-, (en este caso, cuando m2 es de 2 a 5, entonces los [R1011aR1012aN-[CO] m1] pueden ser iguales o diferentes),
(16)
un grupo m2-Ar2-L2-,
[R108
representa
(i) H, 55 (ii) halo,
(iii) HO,
(iv)
cALK-O-,
(v)
un grupo R109-ALK1-(O) m1-,
(R109
representa
(a)
H,
(b)
cALK,
(c)
Ar1a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en
65 (1') halo,
(2') ciano, (3') NO2, (4') ALK2a opcionalmente sustituido con halo, (5') HO,
5 (6') ALK2a-O-opcionalmente sustituido con halo, (7') carboxilo opcionalmente esterificado, o (8') un grupo R104aR105aN-,
(d)
HETAr1a, o
(e)
un grupo R104aR105aN-[CO] m1-), (vi) un grupo R1013R1014N-,
R1013 y R1014 son iguales o diferentes, representando cada uno
(i) H, 15 (ii) ALK2a,
(iii) cALK-ALK1-, o
(iv) Ar1a-ALK1-opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en
(1') halo, (2') ciano, (3') ALK2a opcionalmente sustituido con halo, (4') ALK2a-O-opcionalmente sustituido con halo,
25 (vii) HET2-(O) m1-opcionalmente sustituido con alquilo inferior, L2 representa -CO-o -S(O) q-, q indica 0, 1 o 2, en este caso, cuando m2 es de 2 a 5, entonces los pueden ser iguales o diferentes],
(17)
un grupo m2-Ar2-CONH-, (en este caso, cuando m2 es de 2 a 5, entonces los pueden ser iguales o diferentes),
(18)
un grupo m2-HETAr2-(O) m1-,
(R111
representa
35 (i) H,
(ii) halo,
(iii) oxo (=O), o
(iv) un grupo R103a-(O)n1-,
R103a
representa
(i)
H,
(ii)
cALK,
(iii) ALK2a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que
consiste en 45
(a)
HET2,
(b)
Ar1a,
(c)
cALK y
(d)
halo-Ar1a,
(iv)
HETAr1a, o
(v)
Ar1a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en
(a)
cALK, (b) H2N, y (c) un grupo R1011aR1012aN-CO-,
55 HETAr2 representa heteroarileno que contiene nitrógeno, en este caso, cuando m2 es de 2 a 5, entonces los pueden ser iguales o diferentes),
(19) una fórmula [R112] m2-HETAr2-N (R103)-CO-,
(R112
representa
(20) una fórmula [R108] m2-HETAr2-L2-,
(i) H,
(ii)
cALK, 65
(iii) ALK2a, o
(iv) Ar1a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en
(a)
halo, 5 (b) HO,
(c)
ALK2a-O-, y
(d)
Ar1a-ALK1-O-, en este caso, cuando m2 es de 2 a 5, entonces los pueden ser iguales o diferentes,
(en este caso, cuando m2 es de 2 a 5, entonces los pueden ser iguales o diferentes), con la condición de que, cuando uno cualquiera del grupo de R1, R2 y R3 es un grupo m2-HETAr2-(O) m1-y cuando m1 es 0, entonces los restantes grupos de R1, R2 y R3 son H; R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes, representando cada uno
15 (1) H,
(2)
halo,
(3)
carboxilo opcionalmente esterificado,
(4)
HO,
(5)
un grupo R113-ALK4-(O) m3-, (ALK4 representa alquileno inferior, alquenileno inferior, o alquinileno inferior, m3 indica 0 o 1,
R113
representa
(i)
H, 25
(ii) HO,
(iii) alquilo inferior-O-opcionalmente sustituido con carboxilo opcionalmente esterificado,
(iv)
carboxilo opcionalmente esterificado,
(v)
alquilo inferior-CO-O-, o
(vi)
un grupo R104bR105bN-[CO] m3-(R104b y R105b son iguales o diferentes, representando cada uno un 35 grupo R103),
(6)
R114R115N (R114 y R115 son iguales o diferentes, representando cada uno
(i)
H, o
(ii)
ALK2b opcionalmente sustituido con un grupo R104bR105bN, ALK2b representa alquilo inferior o alquenilo inferior),
(7)
un grupo R116-(ALK4) n2-N (R117)-CO-, (n2 indica 0 o 1,
R116
45 representa
(i)
H,
(ii)
HO,
(iii) alquilo inferior-O-,
(iv)
carboxilo opcionalmente esterificado,
(v)
un grupo R104bR105bN-[CO] m3-,
(vi)
Ar1b opcionalmente sustituido con (a) OH o (b) ALK2b-O-, Ar1b representa arilo,
(vii) HET3 opcionalmente sustituido con un grupo R104bR105bN-[CO] m3 o carboxilo opcionalmente
55 esterificado, HET3 representa hetero anillo que contiene nitrógeno,
(viii) Ar1b opcionalmente sustituido con un grupo R104bR105bN-[CO] m3-, o
(ix) SO3H), R117 representa (i) H o (ii) ALK2b opcionalmente sustituido con Ar1b),
(8)
Ar1b opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en carboxilo opcionalmente esterificado y un grupo R1011bR1012bN-m3-, R1011b y R1012b son iguales o diferentes, representando cada uno
(ii) cALK,
(iii) ALK2b opcionalmente sustituido con halo, cALK, OH, alquilo inferior-O-o Ar1b, o
(iv) Ar1b-SO2-opcionalmente sustituido con halo,
(9)
HET3 opcionalmente sustituido con carboxilo opcionalmente esterificado,
65 (i) H,
5 (10) HET3-CO-opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en ALK2b y un grupo R104bR105N-[CO] m3-, o
(11) ciano, con la condición de que se excluya piperidin-1-carboxilato de 4-aminopiridin-3-ilo, y donde los términos anteriores tienen los siguientes significados:
10 'inferior': una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; 'alquenilo': un grupo hidrocarburo alifático que tiene al menos un doble enlace; 'cicloalquilo': un grupo de anillo de hidrocarburo saturado alifático de mono-a tri-cíclico que tiene de 3 a 14 átomos de carbono; 'alquenileno' y'cicloalquileno': grupos divalentes derivados de alquenilo y cicloalquilo respectivamente
15 retirando un átomo de hidrógeno cualquiera de los mismos; 'carboxilo opcionalmente esterificado': HO-CO-, alquilo inferior-O-CO-, aril-alquilo inferior-O-CO-, o H2NCO-aril-alquilo inferior-O-CO-].
[2] La composición farmacéutica para su uso en el método de acuerdo con [1], donde el derivado de piridil 120 carboxilato heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático está representado por una fórmula general (II):
[en la fórmula (II), de R1 aR7 tienen los mismos significados que en [1], T representa CH2, NH, NHCH2 u O, y esto incluye un caso donde el hidrógeno en T está sustituido con R1 a R3].
[3] Un derivado de piridil 1-carboxilato heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático de fórmula general (III) o su sal farmacéuticamente aceptable:
[los símbolos en la fórmula (III) tienen los siguientes significados:
30 anillo A representa anillo de benceno, anillo de ciclopentano, anillo de ciclohexano, anillo de cicloheptano, o hetero anillo que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros; L representa enlace sencillo, alquileno inferior, alquenileno inferior, -N(R15)-C(=O)-, -C(=O)-N(R15)-, -(alquenileno inferior)-C(=O)-, -O-, o -C(=O)-,
35 R15 representa H, o alquilo inferior, X representa CH, R8 a R10 son iguales o diferentes, representando cada uno un grupo seleccionado entre el siguiente grupo G, arilo opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados entre el siguiente grupo G,
40 heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados entre el siguiente grupo G, R16-(alquileno inferior)-O-, R16-(alquileno inferior)-N (R15) -, o R17R18N-C(=O)-,
R16
45 representa arilo opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados entre el siguiente grupo G, heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados entre el siguiente grupo G, o
cicloalquilo de 3 a 8 miembros, R17 y R18 son iguales o diferentes, representando cada uno H, alquilo inferior, o cicloalquilo de 3 a 8 miembros, (adicionalmente, R17 y R18 pueden formar, junto con el átomo de N que los une, un hetero anillo de 3 a 8 miembros que contiene nitrógeno),
5 el grupo G incluye H, halo, -CN, -CF3, alquilo inferior, o -O-alquilo inferior, R11 representa H, alquilo inferior, u oxo (=O), R12 a R14 son iguales o diferentes, representando cada uno H, alquilo inferior, -C(=O)-O-(alquilo inferior), -CO2H, o-CONH2, y donde los términos anteriores tienen los siguientes significados:
10 'inferior': una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; 'alquenilo': un grupo hidrocarburo alifático que tiene al menos un doble enlace; 'cicloalquilo': un grupo de anillo de hidrocarburo saturado alifático de mono-a tri-cíclico que tiene de 3 a 14 átomos de carbono;
15 'alquenileno': un grupo divalente derivado de alquenilo retirando un átomo de hidrógeno cualquiera].
[4] El compuesto de acuerdo con [3], donde el anillo A es un anillo de benceno, anillo de ciclohexano, anillo de piperidina, o anillo de piperazina, o su sal farmacéuticamente aceptable.
20 [5] El compuesto de acuerdo con [4], donde R9, R10, R11, R12y R13 son H, o su sal farmacéuticamente aceptable.
[6] El compuesto de acuerdo con [5], que tiene fórmula general (IV), o su sal farmacéuticamente aceptable:
[los símbolos en la fórmula (IV) tienen los siguientes significados:
25 anillo A1 representa anillo de benceno, anillo de piperidina o anillo de piperazina; L1 representa alquileno inferior, alquenileno inferior, -N(R15)-C(=O)-, o -O-, R15 representa H, o alquilo inferior,
R19
representa
30 un grupo seleccionado entre el siguiente grupo G, heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados entre el siguiente grupo G, R16-(alquileno inferior)-O-, o R17R18N-C(=O)-,
R16
representa
35 arilo opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados entre el siguiente grupo G, heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados entre el siguiente grupo G, o cicloalquilo de 3 a 8 miembros, R17 y R18 son iguales o diferentes, representando cada uno H, o alquilo inferior,
40 (adicionalmente, R17y R18 pueden formar, junto con el átomo de N que los une, hetero anillo que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros), el grupo G incluye H, halo, -CN, -CF3, alquilo inferior, o -O-alquilo inferior, R20 representa H, -C(=O)-O-(alquilo inferior), -CO2H, o -CONH2].
45 [7] El compuesto de acuerdo con [3], seleccionado entre el siguiente grupo, o su sal farmacéuticamente aceptable:
ácido 5-{[(4-{4-[(3-fluorobencil)oxi]fenoxi}piperidin-1-il)carbonil]oxi}nicotínico, ácido 5-({[4-(2-feniletil)piperidin-1-il]carbonil}oxi)nicotínico, ácido 5-[({4-[4-(2-ciclohexiletoxi)fenoxi]piperidin-1-il}carbonil)oxi]nicotínico,
50 ácido 5-[({4-[(E)-2-fenilvinil]piperidin-1-il}carbonil)oxi]nicotínico, ácido 5-{[(4-[3-[1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]propil}piperidin-1-il)carbonil]oxi}nicotínico, 4-{2-[3-(aminocarbonil)fenil]etil}piperidin-1-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ilo, 4-(2-{3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}etil)piperidin-1-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ilo, 4-{2-[3-(piperidin-1-ilcarbonil)fenil]etil}piperidin-1-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ilo,
55 4-{2-[3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]etil}piperidin-1-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ilo, 4-(2-feniletil)piperidin-1-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ilo, 4-[2-(3-fluorofenil)etil]piperidin-1-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ilo, y 4-[2-(3-cianofenil)etil]piperidin-1-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ilo.
[8] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de [7], o su sal farmacéuticamente aceptable, como un ingrediente activo de la misma.
[9] La composición farmacéutica de acuerdo con [8], para uso en un método para tratar frecuencia urinaria, 5 incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva y/o dolor.
[10] Uso del compuesto de [7], o su sal farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de frecuencia urinaria, incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva y/o dolor.
10 También se desvelan en el presente documento, pero no se reivindican, diversos métodos de exploración tales como:
[11] Un método de exploración para un remedio para frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor, que comprende (1) una etapa de poner en contacto una sustancia de 15 ensayo con un polipéptido, que contiene (a) una secuencia de aminoácidos representada por SEC ID Nº 2, SEC ID Nº 4, SEC ID Nº 6 o SEC ID Nº 8, (b) una secuencia de aminoácidos derivada de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID Nº 2, SEC ID Nº 4, SEC ID Nº 6 o SEC ID Nº 8 mediante deleción, sustitución y/o inserción de 1 a 10 aminoácidos en la misma, (c) una secuencia de aminoácidos que tenga una homología de al menos 70% con la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID Nº 2, SEC ID Nº 4, SEC ID Nº 6 o SEC ID Nº 8, o (d) una 20 secuencia de aminoácidos de la secuencia de aminoácidos completa codificada por un polinucleótido representado por SEC ID Nº 1, SEC ID Nº 3, SEC ID Nº 5 o SEC ID Nº 7 o por un polinucleótido capaz de hibridar con su secuencia complementaria en condiciones rigurosas, o parte de él que no tiene al menos la región amino terminal que contiene región transmembrana del mismo, y que puede hidrolizar un sustrato, (2) una etapa de analizar el polipéptido con respecto a su cambio de actividad y (3) una etapa de seleccionar una sustancia capaz de inhibir la
25 actividad polipeptídica,
(en el que el "sustrato" con el que FAAH o FAAH funcional entran en contacto puede ser todos y cada uno de los endocannabinoides que pueden hidrolizarse por FAAH o FAAH funcional; y concretamente incluye anandamida, palmitoiletanolamida, 2-araquidonoil glicerol y oleamida; y puede usarse el sustrato marcado con 3Ho 14C, así como
30 una mezcla del sustrato marcado y el sustrato no marcado, lo mismo se aplicará a continuación en el presente documento).
[12] Un método de exploración para un remedio para frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor, que comprende (1) una etapa de poner en contacto una sustancia de 35 ensayo con un polipéptido, que contiene (a) una secuencia de aminoácidos representada por SEC ID Nº 2, SEC ID Nº 4, SEC ID Nº 6 o SEC ID Nº 8, (b) una secuencia de aminoácidos derivada de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID Nº 2, SEC ID Nº 4, SEC ID Nº 6 o SEC ID Nº 8 mediante deleción, sustitución y/o inserción de 1 a 10 aminoácidos en la misma, (c) una secuencia de aminoácidos que tiene una homología de al menos el 70% con la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID Nº 2, SEC ID Nº 4, SEC ID Nº 6 o SEC ID Nº 8 o (d) una 40 secuencia de aminoácidos de la secuencia de aminoácidos completa codificada por un polinucleótido representado por SEC ID Nº 1, SEC ID Nº 3, SEC ID Nº 5 o SEC ID Nº 7 o por un polinucleótido capaz de hibridar con su secuencia complementaria en condiciones rigurosas, o parte de él que no tiene al menos la región amino terminal que contiene región transmembrana del mismo, y que puede hidrolizar un sustrato, en presencia de un sustrato del polipéptido, (2) una etapa de medir la cantidad del producto hidrolizado convertido a partir del sustrato, y (3) una
45 etapa de seleccionar una sustancia capaz de inhibir la hidrólisis del sustrato.
[13] Un método de exploración para un remedio para frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor, que comprende (1) una etapa de poner en contacto una sustancia de ensayo con una célula o un tejido que expresa un polipéptido, que contiene (a) una secuencia de aminoácidos 50 representada por SEC ID Nº 2, SEC ID Nº 4, SEC ID Nº 6 o SEC ID Nº 8, (b) una secuencia de aminoácidos derivada de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID Nº 2, SEC ID Nº 4, SEC ID Nº 6 o SEC ID Nº 8 mediante deleción, sustitución y/o inserción de 1 a 10 aminoácidos en la misma, (c) una secuencia de aminoácidos que tiene una homología de al menos el 70% con la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID Nº 2, SEC ID Nº 4, SEC ID Nº 6 o SEC ID Nº 8, o (d) una secuencia de aminoácidos de la secuencia de aminoácidos completa 55 codificada por un polinucleótido representado por SEC ID Nº 1, SEC ID Nº 3, SEC ID Nº 5 o SEC ID Nº 7 o por un polinucleótido capaz de hibridar con su secuencia complementaria en condiciones rigurosas, o parte de él que no tiene al menos la región amino terminal que contiene región transmembrana del mismo, y que puede hidrolizar un sustrato, o con un lisado o un homogeneizado de la célula o el tejido, en presencia de un sustrato del polipéptido, (2) una etapa de medir la cantidad del producto hidrolizado convertido a partir del sustrato, y (3) una etapa de
60 seleccionar una sustancia capaz de inhibir la hidrólisis del sustrato. Un método de exploración para un remedio para frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor, que comprende (1) una etapa de poner en contacto una sustancia de ensayo con una ácido graso amida hidrolasa, (2) una etapa de analizar la enzima con respecto a su cambio de actividad y (3) una etapa de seleccionar una sustancia capaz de inhibir la actividad de la enzima.
Resultados de la invención
Los ensayos farmacológicos de los Ejemplos 438 a Ejemplo 442 han confirmado la eficacia de los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos típicos mostrados en la Tabla 64 tienen un excelente efecto
5 inhibidor de FAAH; los compuestos típicos mostrados en el Ejemplo 441 son útiles como un remedio para frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, y un remedio para vejiga hiperactiva; y los compuestos típicos mostrados en el Ejemplo 442 son útiles como un remedio para el dolor. Además, los compuestos de la presente invención son altamente estables en soluciones acuosas, y tienen excelentes propiedades como medicinas. La invención descrita en la referencia de patente 2 es útil como agente analgésico, antiansiedad, antiepiléptico,
10 antidepresivo, antiemético, cardiovascular o agente antiglaucomatoso; sin embargo, los presentes inventores han descubierto que la presente invención es útil para un remedio para frecuencia urinaria e incontinencia urinaria y/o un remedio para vejiga hiperactiva, que difiere de la referencia de patente 2. Además, los compuestos de la presente invención tienen un excelente efecto inhibidor de FAAH, y son por lo tanto útiles como remedios para (1) trastornos neuropsiquiátricos (por ejemplo, ansiedad, depresión, epilepsia), (2) trastornos cerebrales, trastornos
15 neurodegenerativos (por ejemplo, lesión craneal, isquemia cerebral, demencia), (3) enfermedades inmunológicas e inflamatorias, (4) vómitos, (5) trastornos de la alimentación, (6) síndrome del intestino irritable, colitis ulcerosa, (7) hipertensión, (8) glaucoma o (9) trastornos del sueño. Además, los compuestos están sin o se han liberado de efectos secundarios de tipo cannabinoide y un problema de adicción. Además, de acuerdo con el método de exploración de la presente invención, un remedio para frecuencia urinaria e
20 incontinencia urinaria, un remedio para vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor que esté sin o se haya liberado de efectos secundarios de tipo cannabinoide y un problema de adicción puede seleccionarse basándose en la inhibición de la actividad de FAAH. Las sustancias obtenidas de acuerdo con el método de exploración y las sustancias inhibidoras de la actividad de FAAH pueden producir composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, para el tratamiento de vejiga hiperactiva y/o para el
25 tratamiento del dolor.
Mejor modo para realizar la invención
La presente invención se describe con detalle en lo sucesivo en este documento.
30 Los compuestos de la presente invención se describen en detalle en lo sucesivo en este documento.
[Definiciones]
35 A menos que se indique específicamente de otra manera, el término "inferior" en la definición de las fórmulas estructurales en esta descripción significa una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
"Alquilo inferior" incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 40 isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo; preferentemente metilo, etilo, propilo, butilo, terc-butilo.
"Alquenilo inferior" significa un grupo hidrocarburo alifático que tiene al menos un doble enlace, incluyendo, por ejemplo, vinilo, propenilo, alilo, isopropenilo, 1,3-butadienilo, hexenilo.
45 "Cicloalquilo" significa un grupo de anillo de hidrocarburo saturado alifático de mono-a tri-cíclico que tiene de 3 a 14 átomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, bicicloheptilo, biciclooctilo, triciclododecanilo, biciclo [2.2.1] heptilo, biciclo [2.2.2] octilo, preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo.
50 "Arilo" significa un grupo de anillo de hidrocarburo aromático de mono-a tri-cíclico que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, en el que el fenilo puede estar condensado con cicloalquilo. Por ejemplo, incluye fenilo, indenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, indanilo, tetrahidronaftilo, preferentemente fenilo, naftilo.
"Heterocíclico" significa un anillo saturado o insaturado, monocíclico, bicíclico o tricíclico, de 4 a 16 miembros, que
55 tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O. El grupo heterocíclico puede estar reticulado o espiroestructurado. El anillo insaturado incluye un anillo aromático (heteroarilo) y un anillo no aromático. El grupo monocíclico incluye azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolidinilo, piperazinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, oxadiazolilo, tetrazolilo; el grupo bicíclico incluye indolilo,
60 isoindolilo, 3,4-metilendioxifenilo, 3,4-etilenodioxifenilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, isoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, decahidroisoquinolilo, quinoxalinilo; el grupo tricíclico incluye carbazolilo, acridinilo, fenotiazinilo. El grupo heterocíclico reticulado incluye quinuclidinilo, 2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptilo, 8-azabiciclo [3.2.1]octilo, 7-azabiciclo
[2.2.1] heptilo. El grupo heterocíclico espiro-estructurado incluye 1,4-dioxa-8-azaespiro [4,5]decanilo. 65 "Heteroarilo que contiene nitrógeno" significa un de 4 a 10 miembros, heteroarilo aromático que contiene nitrógeno mono-o bi-cíclico, que tiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del grupo heterocíclico mencionado anteriormente. Este incluye, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, benzoimidazolilo, benzopirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, preferentemente
5 imidazolilo, tiazolilo, piridilo, benzoimidazolilo, quinolilo.
"Grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno" significa un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno mono-o bi-cíclico de 3 a 10 miembros, que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno del grupo heterocíclico mencionado anteriormente. Este incluye, por ejemplo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, hexahidroazepinilo, 1,4-diazepinilo, 1,4-oxazepinilo, quinuclidinilo, 2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptilo, azabiciclooctilo (por ejemplo, azabiciclo[3.2.1]octilo), diazabiciclooctilo, azabiciclononilo, azabiciclodecanilo, 1,4-dioxa-8-azaespiro [4,5] decanilo, preferentemente pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, hexahidroazepinilo, 1,4-diazepinilo, 1,4oxazepinilo, quinuclidinilo, 2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptilo, azabiciclo [3.2.1]octilo.
15 "Hetero anillo que contiene nitrógeno " significa el grupo heteroarilo que contiene nitrógeno mencionado anteriormente, el grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno mencionado anteriormente, o un grupo condensado de heteroarilo que contiene nitrógeno y heterocicloalquilo que contiene nitrógeno. Preferentemente, este es pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, hexahidroazepinilo, azabiciclo[3.2.1]octilo, 1,4-dioxa-8azaespiro[4,5]decanilo, imidazolilo, piridilo, quinolilo.
"Hetero anillo que contiene nitrógeno no aromático" significa un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno y un grupo heterocíclico insaturado que contiene nitrógeno excepto el heteroarilo que contiene nitrógeno del grupo heterocíclico que contiene nitrógeno mencionado anteriormente. Preferentemente, este es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático de 5 a 7 miembros.
25 "Alquileno inferior", "alquenileno inferior", "cicloalquileno", "arileno" y "heteroarileno que contiene nitrógeno" son grupos divalentes derivados del alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, arilo y heteroarilo que contiene nitrógeno mencionados anteriormente, retirando un átomo de hidrógeno cualquiera de los mismos.
"Carboxilo esterificado" significa alquilo inferior-O-CO-, aril-alquilo inferior-O-CO-, o H2N-CO-aril-alquilo inferior-O-CO-.
"Halo" significa un grupo halógeno, concretamente incluyendo flúor, cloro, bromo, yodo, preferentemente flúor, cloro.
35 "Opcionalmente sustituido" significa "no sustituido" o "sustituido con los mismos o diferentes, 1 a 5 sustituyentes".
Dependiendo del tipo del sustituyente en su interior, el compuesto (I) de la presente invención puede tener isómeros ópticos (isómeros ópticamente activos, diastereómeros) o isómeros geométricos. Por consiguiente, el compuesto (I) de la presente invención incluye mezclas o compuestos aislados de estos isómeros ópticos o isómeros geométricos. El compuesto (I) de la presente invención puede formar sales farmacéuticamente aceptables tales como sales de adición de ácidos o sales con bases. Por ejemplo, las sales incluyen sales de adición de ácidos con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; o un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
45 carbónico, ácido pícrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido glutámico; así como sales con una base inorgánica tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio; o una base orgánica tal como metilamina, etilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, lisina, ornitina. Además, el compuesto
(I) o su sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención pueden formar hidratos, solvatos con etanol o similares, y polimorfos cristalinos.
Además, el compuesto (I) de la presente invención incluye todos los compuestos que pueden ser metabolizados en cuerpos vivos para convertirse en el compuesto (I) o su sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención, es decir, profármacos. El grupo para formar profármacos del compuesto (I) de la presente invención incluye aquellos descritos en Prog. Med., 5:2157-2161 (1985), y aquellos descritos en "PHARMACEUTICAL RESEARCH and
55 DEVELOPMENT", VOLUMEN 7 Drug Design, pág. 163-198 de Hirokawa Publishing, 1990. En concreto, son grupos que pueden convertirse en amina primaria o amina secundaria, o HO-, HO-CO-o similares en la presente invención mediante hidrólisis o solvólisis o bajo una condición fisiológica. Los profármacos de HO-son, por ejemplo, alquilo inferior opcionalmente sustituido-CO-O-, arilo opcionalmente sustituido-CO-O-, heteroarilo opcionalmente sustituidoCO-O-, RO-CO-alquileno inferior opcionalmente sustituido-CO-O-(R significa H-o alquilo inferior-esto mismo se aplicará en lo sucesivo en este documento), RO-CO-alquenileno inferior opcionalmente sustituido-CO-O-, RO-COalquileno inferior-O-alquileno inferior-CO-O-, RO-COCO-O-, ROS(=O)2-alquenileno inferior opcionalmente sustituidoCO-O-, ftalidil-O-, 5-metil-1,3-dioxolen-2-on-4-il-metiloxi.
"Frecuencia urinaria" como se indica en la presente descripción indica una afección en la que la frecuencia urinaria
65 ha aumentado por encima de un intervalo normal. "Incontinencia urinaria" significa una micción involuntaria que es problemática en una vida social e higiénica.
"Vejiga hiperactiva" como se denomina en la presente descripción indica un síndrome que se diagnostica por un síntoma subjetivo tal como frecuencia o urgencia urinaria (Neurourology and Urodynamics, Estados Unidos, 2002, vol. 21, páginas 167-178). La causa patógena incluye, por ejemplo, neuropatía (por ejemplo, provocada por vejiga neurogénica, infarto cerebral), obstrucción del tracto urinario inferior (por ejemplo, hipertrofia prostática benigna) y
5 envejecimiento; y como el mecanismo patógeno común a éstos, hiperactividad de neurona aferente sensible a capsaicina.
La vejiga hiperactiva puede tratarse aliviando la afección de frecuencia urinaria, incontinencia urinaria y urgencia. Esto resulta obvio, por ejemplo, a partir del hecho de que la administración de un agente anticolinérgico, clorhidrato
10 de oxibutinina (Número de clasificación de producto convencional de Japón 87259; de Aventis Pharma) a un paciente que padece vejiga hiperactiva, a una dosis de 2 a 3 mg/una vez y tres veces al día puede aliviar la afección de frecuencia urinaria, incontinencia y urgencia urinaria, y la administración es por lo tanto eficaz para el tratamiento de vejiga hiperactiva.
15 La presencia del efecto para el tratamiento de frecuencia urinaria e incontinencia urinaria y/o el efecto para el tratamiento de vejiga hiperactiva puede confirmarse por métodos conocidos por los expertos en la materia o por métodos modificados a parir de ellos. Por ejemplo, se usa frecuentemente en este campo técnico un modelo patológico inducido por administración de 50 a 200 mg de ciclofosfamida (CPA) a rata, cobaya, perro o similares (Ozawa et al., The Journal of Urology, vol. 162, páginas 2211-2216, 1999; Boucher et al, The Journal of Urology, vol.
20 164, páginas 203-208, 2000). Este es un modelo patológico que acompaña a cistitis hemorrágica, y puesto que la neurona aferente sensible a capsaicina participa en el mecanismo patógeno de la frecuencia urinaria, puede considerarse que este modelo puede ser un modelo patológico adecuado para diversos tipos de vejiga hiperactiva incluyendo vejiga neuropática (Carlo Alberto Maggi et al., Journal of the Autonomic Nervous System, vol. 38, páginas 201-208, 1992). Puede confirmarse una afección de frecuencia urinaria por la reducción de la capacidad efectiva de
25 la vejiga. Se administra al animal de modelo patológico, una dosis eficaz de una composición farmacéutica por vía oral, vía intraperitoneal o vía intravenosa, una vez o múltiples veces; y cuando la capacidad efectiva de la vejiga del animal ha aumentado, entonces el efecto de la composición farmacéutica para el tratamiento de frecuencia urinaria e incontinencia urinaria y/o para el tratamiento de vejiga hiperactiva puede confirmarse.
30 "Dolor" como se denomina en la presente descripción es un término genérico para dolor neuropático, dolor nociceptivo y dolor inflamatorio, de los que "dolor neuropático" significa dolor provocado por disfunción del sistema nervioso central o periférico e incluye dolor neuropático diabético, dolor de cáncer, neuralgia del trigémino, dolor fantasma, dolor post-herpético y dolor talámico. El síntoma clínico esencial del dolor neuropático incluye dolor como de agarre, dolor como de quemadura, hiperalgesia y alodinia.
35 Se sabe que los fármacos antiinflamatorios no esteroideos y analgésicos narcóticos tales como morfina que son analgésicos ordinarios son débilmente eficaces para el dolor neuropático. En un sitio médico, se usa para el alivio del dolor un antiepiléptico tal como gabapentina, y un antiarrítmico tal como mexiletina, pero su potencia analgésica no es suficiente.
40 La presencia del efecto para el tratamiento del dolor neuropático puede confirmarse por métodos conocidos por los expertos en la materia o por métodos modificados a partir de ellos. Por ejemplo, usando una rata con el nervio raquídeo L5/L6 ligado que se produce de acuerdo con modificación parcial de un método de Kim y Chung (Pain, Vol. 50, páginas 355-363, 1992), se evalúa el efecto de alivio de un compuesto para reducción significativa en el umbral
45 de respuesta a estimulación táctil (alodinia) y basándose en él, puede confirmarse el efecto del compuesto ensayado para el tratamiento del dolor neuropático. El compuesto de la presente invención incluye los eficaces para frecuencia urinaria e incontinencia urinaria así como vejiga hiperactiva; los eficaces para el dolor, especialmente para el dolor neuropático; y los eficaces para ambos.
50 [Métodos de Producción]
El compuesto y su sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención pueden producirse aplicando diversos métodos de producción conocidos, utilizando las características basadas en su esqueleto básico del compuesto o el tipo del sustituyente en su interior.
55 Dependiendo del tipo de grupo funcional en el compuesto, puede ser eficaz para su tecnología de producción sustituir el grupo funcional con un grupo protector adecuado (que pueda convertirse fácilmente en el grupo funcional) en una fase de su material de partida o intermedio. El grupo funcional incluye, por ejemplo, un grupo amino, un grupo hidroxilo y un grupo carboxilo; y sus grupos protectores son, por ejemplo, aquellos descrito en "Protective
60 Groups in Organic Synthesis (2ª Ed)" de Greene & Wuts. Estos pueden seleccionarse adecuadamente y usarse dependiendo de las condiciones de reacción.
En este método, los grupos protectores se retiran si fuera necesario después de haberlos introducido y la reacción se realiza, para producir el compuesto deseado.
65 Los métodos de producción típicos para los compuestos de la presente invención y sus intermedios se describen a continuación.
(Las abreviaturas dadas en la siguiente descripción son las siguientes:
5 DMF: N,N-dimetilformamida, DMSO: dimetilsulfóxido, THF: tetrahidrofurano, TFA: ácido trifluoroacético,
10 Tol: tolueno, EtOAc: acetato de etilo, DCE: 1,2-dicloroetano, TEA: trietilamina)
15 Los métodos de producción típicos para los compuestos de la presente invención se describen a continuación, a los que, sin embargo, la presente invención no debería limitarse.
En el caso de que exista un sustituyente similar en un sitio del compuesto de la presente invención excepto que en la fórmula de reacción en el método de producción para el compuesto, el compuesto que está abarcado dentro del 20 alcance de la presente invención puede producirse fácilmente mediante modificación de sustituyentes.
Método de Producción 1 (Formación de carbamato):
[Fórmula Química 6]
(En la fórmula, X representa un grupo saliente ventajoso para la reacción, y esto mismo se aplicará en lo sucesivo en este documento.)
Esta reacción es para la esterificación de un derivado de cetona de fórmula general (VI) y una cantidad
30 correspondiente a la reacción de un derivado de hidroxipiridina de fórmula general (VII), en un disolvente inerte para la reacción, con agitación con refrigeración o a temperatura ambiente o con calentamiento. El grupo saliente X incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo fenoxi, un grupo imidazolilo. El disolvente inerte incluye, por ejemplo, DMF, dimetilacetamida, THF, dioxano, dimetoxietano, dietoxietano, benceno, Tol, xileno y sus disolventes mixtos. Para promover la reacción, preferentemente se añade una base (por ejemplo,
35 sodio, hidruro sódico, metóxido sódico, etóxido sódico) a la mezcla de reacción.
Método de Producción 2 (Formación de carbamato):
[Fórmula Química 7]
Esta reacción se realiza agitando un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno de fórmula general (VIII) y una cantidad correspondiente a la reacción de un derivado de piridina de fórmula general (IX) en un disolvente inerte para la reacción, con refrigeración o a temperatura ambiente o con calentamiento. Para promover la reacción,
45 preferentemente se añade una base (por ejemplo, sodio, hidruro sódico, metóxido sódico, etóxido sódico, TEA, piridina) a la mezcla de reacción.
Método de Producción 3 (Hidrólisis):
50 Puede obtenerse un compuesto (1-3) de la presente invención que tiene un grupo carboxilo mediante hidrólisis del compuesto que tiene un grupo carboxilo esterificado correspondiente, por ejemplo, de acuerdo con la desprotección descrita en "Protective Groups in Organic Synthesis (2ª Ed)" de Greene & Wuts.
(En la fórmula, el grupo ROCO-significa un grupo carboxilo esterificado, y esto mismo se aplicará en lo sucesivo en este documento).
Método de Producción 4 (Amidación): 10 [Fórmula Química 9]
El compuesto (1-3) o el compuesto donde R1 es un ácido carboxílico puede reaccionar con una amina, y el compuesto donde R1 es una amina puede reaccionar con un ácido carboxílico, de manera que pueden obtenerse 15 diversos compuestos de amida. Cuando el compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno es piperidina, entonces puede hacerse reaccionar con un compuesto de ácido carboxílico o ácido sulfónico o su derivado reactivo para producir diversos tipos de compuestos de amida. La reacción puede realizarse en presencia de un agente de condensación (por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIPC), 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (CDI)) y opcionalmente adicionalmente en
20 presencia de un aditivo (por ejemplo, N-hidroxisuccinimida (HONSu), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), dimetilaminopiridina (DMAP)). El derivado reactivo del compuesto de ácido carboxílico o ácido sulfónico incluye haluros de ácido, anhídridos de ácido, ésteres activos. La reacción puede realizarse también, por ejemplo, de acuerdo con los métodos descritos en "Jikken Kagaku koza (Courses in Experimental Chemistry, 4ª Ed)", Vol. 22, editado por la Chemical Society of Japan, Maruzen, 1992.
25 Método de Producción 5 (Reacción de Acoplamiento):
[Fórmula Química 10]
30 (En la fórmula, los símbolos tienen los siguientes significados. X representa halógeno o -O-SO2CF3, e Y representa B(OH)2, dialquilboro, dialcoxiboro o trialquilestaño. X puede ser -B (OH)2, dialquilboro, dialcoxiboro o trialquilestaño, e Y puede ser halógeno o -O-SO2CF3).
35 Dos anillos aromáticos, o es decir, una combinación de un compuesto (I-6) y un compuesto (I-7), se hacen reaccionar preferentemente en presencia de un catalizador de metal de transición y un aditivo adecuado, produciendo de esta manera un compuesto de biarilo (I-8). Los métodos típicos para esto se describen en "Jikken Kagaku koza (Courses in Experimental Chemistry, 4ª Ed)", Vol. 25, Organic Synthesis VII, pág. 353-366, pág. 396427,1991 (Maruzen). El catalizador de metal de transición preferido para su uso en este documento incluye diversos
40 complejos de paladio tales como tetraquis(trifenilfosfina)paladio, y diversos complejo de níquel tales como dibromobis(trifenilfosfina)níquel. El aditivo preferido también para su uso en este documento incluye trifenilfosfina, carbonato sódico, cinc; y estos pueden seleccionarse adecuadamente dependiendo del método al que se aplican. En general, la reacción se realiza en un disolvente a temperatura ambiente o con calentamiento. Aparte de la reacción descrita en este documento, se usa también preferentemente una reacción para la formación de la estructura de biarilo, por ejemplo, una reacción de un compuesto de arilo halogenado con un reactivo de aril-Grignard en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado.
(Métodos de Producción para los Compuestos de Partida)
5 Los compuestos de partida que se usarán para producir los compuestos de la presente invención pueden ser compuestos conocidos o pueden producirse procesando opcionalmente compuestos conocidos de acuerdo con los métodos de producción mencionados anteriormente, o de acuerdo con métodos bien conocidos por los expertos en la materia (J. March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY (John WILEY & SONS (1992)) (por ejemplo, acilación,
10 alquilación, formación de urea, oxidación, reducción (preferentemente, COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS & REDUCTION (Pergamon Press) (1991)), halogenación).
Método de Producción (i):
15 Reacción de Mitsunobu:
Puede producirse un compuesto de partida (X) mediante una reacción de Mitsunobu de alcoholes de fórmulas generales (XI) y (XII). Esta reacción se realiza agitando los compuestos (XI) y (XII) en presencia de un equivalente o cantidad excesiva de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo, en un disolvente inerte como en el método de
20 producción 1, en condiciones de enfriamiento a calentamiento.
(En la fórmula, los símbolos tienen los siguientes significados:
25 U representa un grupo protector de amino, ALK3 representa ALK1 opcionalmente sustituido con HO, y esto mismo se aplicará en lo sucesivo en este documento.)
30 Método de Producción (ii):
Reacción de Sustitución:
Esta reacción es una alquilación. Una amina primaria, una amina secundaria, un alcohol, un tiol, una amida primaria
35 o una amida secundaria se hace reaccionar con una cantidad de reacción correspondiente de un compuesto que tiene un grupo saliente, en un disolvente inerte para la reacción, en una relación equivalente de los dos, o en una relación tal que uno cualquiera de los dos esté en exceso, con agitación en condiciones de enfriamiento a calentamiento. Según sea el caso, la reacción puede realizarse ventajosamente en presencia de una base (por ejemplo, una base inorgánica tal como carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio; una base orgánica
40 tal como TEA, diisopropiletilamina; un alcóxido metálico tal como terc-butóxido potásico, terc-butóxido sódico; hidruro sódico, hidruro de litio) y un aditivo (yoduro de tetra-n-butilamonio, yoduro potásico, yoduro sódico) para promover suavemente la reacción. El disolvente inerte para la reacción incluye, por ejemplo, diclorometano, DCE, cloroformo, benceno, Tol, xileno, éter, THF, dioxano, EtOAc, etanol, metanol, 2-propanol, acetonitrilo, DMF, N,Ndimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilimidazolidinona, DMSO, acetona, metil etil cetona, agua, así como sus
45 disolventes mixtos homogéneos o heterogéneos. El disolvente puede seleccionarse adecuadamente dependiendo de las diversas condiciones de reacción empleadas.
[Fórmula Química 12]
[En la fórmula, los símbolos tienen los siguientes significados:
Q representa O, S o NH, Z representa un grupo saliente (por ejemplo, CI, Br, I, o OMs).]
Método de Producción (iii):
5 Este método de producción comprende hacer reaccionar un aldehído o cetona de fórmula general (XVI) con un reactivo de Wittig o un reactivo de Horner-Emmons de fórmula general (XVII), produciendo de esta manera un compuesto (XVIII).
10 Esta reacción se realiza en presencia de un equivalente o una cantidad excesiva de una base (por ejemplo, una base orgánica tal como TEA, diisopropiletilamina; una base inorgánica tal como carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio), agitando el compuesto (XVI) y el compuesto (XVII) en el disolvente inerte mencionado anteriormente, en una relación equivalente de los dos, o en una relación tal que uno cualquiera de los dos esté en exceso, en condiciones de enfriamiento a calentamiento. Según sea el caso, puede añadirse ventajosamente un
15 aditivo (por ejemplo, yoduro de tetra-n-butilamonio, yoduro potásico) al sistema para promover suavemente la reacción.
[Fórmula Química 13]
20 Z1 representa un grupo usado en un reactivo de Wittig o un reactivo de Horner-Emmons (por ejemplo, sal de fosfonio, o diéster de fósforo), n indica 0 o 1.
25 [1] Método de exploración de la presente invención:
La ácido graso amida hidrolasa (en lo sucesivo en el presente documento esta puede denominarse FAAH) incluye enzimas que tienen una actividad de hidrolizar anandamida, palmitoiletanolamida, oleamida y/o 2-araquidonoil glicerol, y en la medida en que se identifican como las de la misma especie de molécula, pueden derivar de
30 cualquier especie, por ejemplo, de mamíferos tales como ser humano (número de referencia de GenBank NM_001441), ratón (número de referencia de GenBank NM_010173), rata (número de referencia de GenBank NM_024132), cerdo (número de referencia de GenBank AB027132), conejo, oveja, pollo, perro, gato, hámster, ardilla, oso, ciervo, mono. Además, no se limita a un polipéptido natural, sino que puede incluir mutantes producidos artificialmente.
35 Con respecto a (a) un polipéptido que contiene una secuencia de aminoácidos de la secuencia de aminoácidos completa representada por SEC ID Nº 2, SEC ID Nº 4, SEC ID Nº 6 o SEC ID Nº 8 o una parte de la secuencia de aminoácidos que no tiene al menos la región amino terminal que contiene región transmembrana del mismo, y que pueden hidrolizar anandamida, palmitoiletanolamida, oleamida y/o 2-araquidonoil glicerol;
(b) un polipéptido que contiene una secuencia de aminoácidos de la secuencia de aminoácidos completa derivada de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID Nº 2, SEC ID Nº 4, SEC ID Nº 6 o SEC ID Nº 8 y/o mediante deleción, sustitución y/o inserción de 1 a 10, preferentemente de 1 a 7, más preferentemente de 1 a 5 aminoácidos en la misma, o una parte de la secuencia de aminoácidos que no tiene al menos la región amino
45 terminal que contiene región transmembrana de la misma, y que puede hidrolizar anandamida, palmitoiletanolamida, oleamida y/o 2-araquidonoil glicerol;
(c) un polipéptido que contiene una secuencia de aminoácidos que tiene una homología de al menos el 70%, preferentemente al menos el 80%, más preferentemente al menos el 90%, más preferentemente al menos el 95%, con la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID Nº 2, SEC ID Nº 4, SEC ID Nº 6 o SEC ID Nº 8,
50 y que puede hidrolizar anandamida, palmitoiletanolamida, oleamida y/o 2-araquidonoil glicerol;
(d) un polipéptido que contiene una secuencia de aminoácidos de la secuencia de aminoácidos completa codificada por un polinucleótido representado por SEC ID Nº 1, SEC ID Nº 3, SEC ID Nº 5 o SEC ID Nº 7 o por un polinucleótido capaz de hibridar con su secuencia complementaria en condiciones rigurosas, o parte de él que no tiene al menos la región amino terminal que contiene región transmembrana del mismo, y que puede
55 hidrolizar anandamida, palmitoiletanolamida, oleamida y/o 2-araquidonoil glicerol; los anteriores (a) a (d) se denominan de forma genérica como una expresión genérica "FAAH funcional".
La "región amino terminal que contienen región transmembrana" anteriormente mencionada como se denomina en la presente descripción significa una región amino terminal que incluye la región extracelular en un extremo amino terminal, y una región transmembrana internada en la membrana celular intercalada entre la región extracelular y la región intracelular. La existencia y el sitio de la región transmembrana pueden predecirse a partir de la secuencia de
5 aminoácidos de la proteína, usando un programa de predicción de estructura de membrana proteica, TMpred, PSORT, SOSUI. Concretamente, la "región amino terminal de que contiene región transmembrana" es, por ejemplo, la región del primero al 30º en SEC ID Nº 2, y la región del primero al 29º en SEC ID Nº 6. Se sabe que el polipéptido representado por los aminoácidos 30º a 579º en SEC ID Nº 6 excluyendo la región del 1º al 29º en SEC ID Nº 6 también tiene la misma actividad enzimática que el polipéptido del que no se excluye la región (Matthew et al., Biochemistry, vol. 37, páginas 15177-15178, 1998). La "homología" como se denomina en la presente descripción significa las identidades de valores obtenidas mediante el uso de los parámetros preparados por defecto mediante búsqueda con el programa Clustal V (Higgins y Sharp, Gene, vol. 73, páginas 237-244, 1998; Thompson et al., Nucleic Acid Res., Vol. 22, páginas 4673-7680, 1994). Los parámetros son los siguientes:
15 Como parámetros de alineamiento por pares, K tuple 1 Penalización por hueco 3 Ventana 5 Diagonales salvadas 5.
La "condición rigurosa" anteriormente mencionada para hibridación como se denomina en la presente descripción significa una condición que no provoca ninguna unión no específica. Concretamente, por ejemplo, la hibridación se efectúa en una solución que comprende formamida al 50 %, SSC 5 x (NaCl 0,75 M, citrato sódico 0,075 M, pH 7), solución de Denhardt 5 x (Ficoll 400 0,1 %, polivinilpirrolidona 0,1 %, BSA 0,1 %), ADN de esperma de salmón
25 modificado (50 g/ml), SDS al 0,1% y dextrán sulfato 10%, en una condición de temperatura de 37-42 °C durante aproximadamente 12 a 18 horas, y después opcionalmente después del prelavado, esta se lava con una solución de lavado (SSC 0,2 x, SDS 0,1%) en una condición de temperatura de 50 a 60 °C. La "hidrólisis de anandamida, palmitoil etanolamida, oleamida y/o 2-araquidonoil glicerol" anteriormente mencionada como se denomina en la presente descripción significa concretamente que, de acuerdo con el método descrito en los Ejemplos 1 a 4, la anandamida (N-araquidonoil etanolamina) se descompone en ácido araquidónico y etanolamina; palmitoil etanolamida (N-palmitoil etanolamina) en ácido palmítico y etanolamina; oleamida (cis-9,10-octadecenamida) en ácido oleico y amoníaco, y 2-araquidonoil glicerol en ácido araquidónico y glicerol, mediante la hidrólisis en un tampón que tiene un pH de 7 a 9 de 4 °C a 37 °C durante 30 minutos a 90 minutos. El método de exploración de la presente invención incluye un método de exploración con respecto a un remedio para frecuencia urinaria e
35 incontinencia urinaria, un remedio para vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor, que comprende (1) una etapa de poner en contacto una sustancia de ensayo con FAAH o FAAH funcional, (2) una etapa de analizarlo con respecto a la actividad de FAAH o FAAH funcional y (3) una etapa de seleccionar una sustancia que inhibe la actividad de FAAH o FAAH funcional.
(1) Etapa de poner en contacto la sustancia de ensayo con FAAH o FAAH funcional:
Para poner en contacto una sustancia de ensayo con FAAH o FAAH funcional, la sustancia de ensayo puede añadirse a cualquiera de los siguientes:
45 a) una célula o un tejido que expresa FAAH o FAAH funcional, b) un transformante transformado con un vector de expresión que contiene un polinucleótido que codifica FAAH o FAAH funcional, c) un lisado o un homogeneizado de a) o b), d) un producto purificado de FAAH o FAAH funcional purificado de c), e incubado durante un periodo de tiempo predeterminado; o e) puede usarse un homogeneizado tisular o sangre de un animal de ensayo al que se ha administrado la sustancia de ensayo.
a) Célula o tejido que expresa FAAH o FAAH funcional:
55 Concretamente, la célula que expresa FAAH o FAAH funcional incluye neuronas, células gliales, células epiteliales, células endoteliales, linfocitos, macrófagos, plaquetas, mastocitos, monocitos, células dendríticas, hepatocitos, células renales, enterocitos, células pancreáticas, células uterinas, células placentarias, células de vejiga, células prostáticas, células de queratinización y células musculares. En la medida en que expresen FAAH o FAAH funcional, estas células pueden derivar de cualquier especie; y, por ejemplo, en el presente documento se pueden emplear células derivadas de mamíferos tales como ser humano, ratón, rata, cerdo, conejo, oveja, pollo, perro, gato, hámster, ardilla, oso, ciervo, mono.
Para las células, pueden utilizarse líneas celulares establecidas; y también pueden usarse células desprendidas de o
65 aisladas de tejidos animales. Las líneas celulares establecidas que pueden usarse en el presente documento incluyen células de la línea celular derivada de cáncer epitelial de vejiga humana 5673, células de la línea celular derivada de cáncer prostático humano PC-3, células de la línea celular de leucemia basófila de rata RBL-2H3, células de la línea celular de neuroblastoma de rata N18TG2, células de la línea celular de glioma de rata C6, células de la línea celular de macrófagos de rata J774, células de la línea celular de feocromocitoma derivado de médula adrenal de rata PC-12, células de la línea celular monocítica humana U937, células de la línea celular de
5 cáncer de mama humano MFC-7, células de la línea celular de cáncer de mama humano EFM-19, células de la línea celular derivada de cáncer de colon humano CaCo-2 (estas líneas celulares están disponibles de la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC)), células de la línea celular de queratinocitos epidérmicos humanos HaCaT, y células de la línea celular de neuroblastoma humano CHP100. Se prefieren células de la línea celular derivada de cáncer epitelial de vejiga humano 5673, y células de la línea celular de leucemia basófila de ratas RBL-2H3.
El tejido que expresa FAAH o FAAH funcional incluye concretamente cerebro, vejiga, próstata, riñón, hígado, testículo, músculo, vaso, páncreas, tubo digestivo, pulmón, útero, placenta, piel, linfocito, plaqueta, macrófago, monocito, mastocito y próstata. Preferentemente se usan cerebro, hígado y monocito. En la medida en que expresen FAAH o FAAH funcional, estos tejidos pueden derivar de cualquier especie. Por ejemplo, pueden usarse tejidos
15 derivados de mamíferos tales como ser humano, ratón, rata, cerdo, conejo, oveja, pollo, perro, gato, hámster, ardilla, oso, ciervo, mono.
Para determinar si una célula o un tejido expresa o no FAAH o FAAH funcional, puede usarse un extracto celular o tisular y analizarse mediante transferencia de Western, usando un anticuerpo capaz de detectar el polipéptido pretendido, o mediante PCR (reacción en cadena de la polimerasa) usando cebadores capaces de detectar específicamente un polinucleótido que codifique el polipéptido pretendido. Además, se hace reaccionar un lisado o un homogeneizado de una célula o un tejido con un sustrato tal como anandamida, palmitoil etanolamida, oleamida y/o 2-araquidonoil glicerol en un tampón que tenga un pH de 7a9de 4 ºC a 37°C durante 30 minutos a 90 minutos, tras lo cual el sistema se determina si el sustrato está hidrolizado o no para la determinación pretendida.
25 b) Transformante transformado con vector de expresión que contiene polinucleótido que codifica FAAH o FAAH funcional:
Puede aislarse un polinucleótido que codifica FAAH o FAAH funcional de una biblioteca de ADNc mediante exploración por PCR o hibridación, usando cebadores y una sonda planeados y sintetizados basándose en la información de secuencias de aminoácidos y secuencias de bases conocidas.
El fragmento que contiene el polinucleótido aislado se inserta en un vector de expresión adecuado, y puede transfectarse en una célula hospedadora eucariota o procariota; y en la célula hospedadora, el polipéptido codificado 35 por el polinucleótido transfectado puede expresarse de este modo. El vector de expresión puede ser cualquiera conocido seleccionado adecuadamente dependiendo de la célula hospedadora, para lo cual, además, también puede utilizarse un vector plasmídico seleccionado adecuadamente dependiendo de la célula hospedadora y que tenga un promotor adecuado y una secuencia relacionada con la expresión del fenotipo introducida en el mismo. También puede utilizarse un vector de expresión con una secuencia específica introducida en el mismo de tal manera que el polipéptido codificado por el polinucleótido insertado pueda expresarse fusionado con glutatión-Stransferasa (GST) o con un marcador tal como Flag o His. En el caso en que se transforme en una célula con algunos tipos diferentes de polinucleótidos a la vez, entonces un vector de expresión para usar puede planearse de tal modo que incluya dichos tipos de polinucleótidos diferentes, o los polinucleótidos pueden estar por separado en diferentes vectores de expresión. Como alternativa, puede producirse y puede usarse una célula con un ADN
45 cromosómico que tenga la constitución del tipo.
El vector de expresión con un polinucleótido deseado introducido en el mismo puede proporcionarse a una célula hospedadora de acuerdo con un método de DEAE-dextrano (Luthman et al., Nucleic Acids Res., Vol. 11, páginas 1295-1308, 1983), un método de coprecipitación de fosfato cálcico-ADN (Graham et al, Virology, vol. 52, páginas 456-457, 1973), un método para usar un reactivo de transfección disponible en el mercado, Lipofectamine 2000 (de Invitrogen) o FeGENE 6 (por Roche Molecular Biochemicals), o un método de electroporación (Neumann et al., EMBO J., vol. 1, páginas 841-845, 1982) para transformación pretendida. En el caso en que se use E. coli como la célula hospedadora, se forma una célula competente de E. coli con coexistencia con CaCl2, MgCl2 o RbCl de acuerdo con un método de Hanahan (Hanahan et al., Mol. Biol. Vol. 166, páginas 557-580, 1983), y un vector de
55 expresión con el polinucleótido deseado introducido en el mismo se proporciona a la misma para transformación de la célula.
c) Lisado u homogeneizado de a) o b):
Puede prepararse un homogeneizado celular lavando una célula varias veces con un tampón, y después homogeneizarse usando un homogeneizador Potter-Elvehjem o similares proporcionando de este modo una solución uniforme. Puede prepararse un homogeneizado tisular añadiendo un tampón enfriado con hielo a un tejido en una cantidad de 5 a 10 veces en volumen del peso del tejido, homogeneizándolo usando un homogeneizador Potter-Elvehjem en hielo proporcionando de este modo una solución uniforme y, homogeneizándola después 65 adicionalmente por ultrasonidos durante varios segundos. El tampón puede ser tampón Tris (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), EDTA 1 mM) o tampón Hepes (EDTA 1 mM, NaCl 100 mM, Hepes 12,5 mM, pH 8,0). Por ejemplo, los métodos
de ensayo del Ejemplo 438 y el Ejemplo 439 son aplicables al caso. Puede prepararse un lisado de E. coli transformado con un vector de expresión que contiene un polinucleótido que codifica FAAH o FAAH funcional recogiendo células de E. coli mediante centrifugación y disolviéndolas después en un tampón de lisis (por ejemplo, Tris-HCl 20 mM (pH 8,0), NaCl 500 mM, glicerol 10 %, EDTA 0,2 mM, DTT 0,5 mM, imidazol 10 mM, n-octil-∀-D
5 glucopiranósido 1 %).
d) Producto purificado de FAAH o FAAH funcional purificado a partir de c):
Puede prepararse un producto purificado de FAAH o FAAH funcional a partir de a) una célula o tejido que expresa FAAH o FAAH funcional o b) un lisado o un homogeneizado de un transformante transformado con un vector de expresión que contiene un polinucleótido que codifica FAAH o FAAH funcional, de acuerdo con un método de purificación habitual de cromatografía de afinidad, electrocromatografía, cromatografía de filtración en gel, cromatografía de intercambio iónico o cromatografía de partición.
15 Concretamente, la purificación es como sigue: Se homogeneiza una célula o tejido que expresa FAAH o FAAH funcional en un disolvente que contiene sacarosa, y después se somete a centrifugación y centrifugación de velocidad ultra rápida para obtener una fracción microsómica, a continuación esta se disuelve en un disolvente que contiene Triton-X y se centrifuga adicionalmente para retirar el depósito y el lisado de proteína resultante se procesa en un sistema de cromatografía líquida de proteínas de alto rendimiento (FPLC) (de Pharmacia) (Ueda et al., J. Biol. Chem., Vol. 270, páginas 23.813-23.827, 1995).
Como alternativa, se disuelve E. coli transformada para expresar una FAAH o FAAH funcional fusionada con marcador His en un tampón de lisis, después se procesa por ultrasonidos y se centrifuga (por ejemplo, a 10.000 × g durante 20 minutos), y el sobrenadante resultante se mezcla con una resina previamente equilibrada con el tampón
25 de lisis y que tiene una alta afinidad con marcador His, a una temperatura baja durante al menos 12 horas. Después la resina se lava, y se libera la FAAH o FAAH funcional fusionada con marcador His de la resina para obtener su producto purificado.
Para poner en contacto una sustancia de ensayo con la célula o tejido mencionado anteriormente, o el lisado u homogeneizado celular o tisular preparado como anteriormente, o el producto de FAAH o FAAH funcional purificado, puede emplearse un método de incubación durante un periodo de tiempo predeterminado, añadiendo o sin añadir una sustancia de ensayo a ellos. Concretamente, se disuelve una sustancia de ensayo en una solución seleccionada adecuadamente dependiendo de su solubilidad en la misma, tal como agua destilada o dimetil sulfóxido (DMSO) y se añade a la célula o tejido mencionado anteriormente, o el lisado u homogeneizado celular o tisular, o el producto
35 de FAAH o FAAH funcional purificado para que sea de 0,003 nM a 10 #M. La muestra celular o tisular se incuba en un incubador de CO2 a 37 °C durante 30 a 60 minutos; y las otras están de 4 °C a 37 °C durante 30 a 90 minutos, obteniendo de este modo el contacto pretendido con la sustancia de ensayo.
e) Homogeneizado tisular o sangre de animal de ensayo al que se administra la sustancia de ensayo:
Cuando se administra una sustancia de ensayo a un animal de ensayo, entonces la sustancia de ensayo puede ponerse en contacto con el FAAH o FAAH funcional existente en el tejido o la sangre del animal de ensayo. El animal de ensayo incluye, por ejemplo, mamíferos tales como ratón, rata, perro. Puede administrarse una sustancia de ensayo al animal de ensayo como sigue: se suspende o disuelve una sustancia de ensayo en un vehículo 45 generalmente usado de acuerdo con la propiedad de la sustancia de ensayo, tal como solución salina fisiológica, agua, solución de dimetilformamida o solución de metil celulosa al 10 %, y puede administrarse a un animal de ensayo por vía oral, vía subcutánea, vía intraperitoneal o vía intravenosa. Después de la administración, el tejido se retira, y el tejido se homogeneiza de acuerdo con el método descrito en la c) anterior, preparando de este modo un homogeneizado tisular. Concretamente, por ejemplo, de 1 a 3 mg/kg de una sustancia de ensayo se administran por vía oral a una rata de 9 semanas de edad, y su cerebro, hígado o monocitos extraídos de ella después de 30 minutos se homogeneizan para preparar el homogeneizado tisular. Como alternativa, se administran por vía intravenosa de 0,3 a 3 mg/kg de una sustancia de ensayo a un perro de 13 a 18 meses de edad, y su cerebro, hígado o monocito extraídos de él después de 30 minutos se homogeneizan para preparar el homogeneizado tisular. Más concretamente, por ejemplo, el homogeneizado tisular puede prepararse de acuerdo con el método descrito en
55 el Ejemplo 440. Puede recogerse sangre del corazón o la aorta descendiente de un animal de ensayo al que se ha administrado la sustancia de ensayo.
(2) Etapa de analizar el cambio de la actividad de FAAH o FAAH funcional:
Para analizar el cambio de la actividad de FAAH o FAAH funcional, puede emplearse un método para determinar el cambio en la actividad enzimática de FAAH o FAAH funcional basándose en la presencia o ausencia de contacto con una sustancia de ensayo. La actividad enzimática de FAAH o FAAH funcional puede determinarse poniendo en contacto FAAH o FAAH funcional con un sustrato durante un periodo de tiempo predeterminado, y midiendo la cantidad del producto descompuesto del sustrato. Como alternativa, también puede determinarse midiendo la
65 cantidad de endocannabinoide que es un sustrato endógeno para FAAH contenido en un tejido o sangre de un animal de ensayo.
Para analizar el cambio de actividad enzimática dependiente de sustancia de ensayo, se pone en contacto un sustrato con FAAH o FAAH funcional durante un periodo de tiempo predeterminado en presencia o ausencia de un compuesto de ensayo, y se obtiene la relación de la cantidad del producto descompuesto del sustrato en presencia de la sustancia de ensayo y la cantidad del producto descompuesto del sustrato en ausencia de la sustancia de
5 ensayo para el análisis pretendido.
Como alternativa, FAAH o FAAH funcional previamente puesto en contacto con una sustancia de ensayo, y FAAH o FAAH funcional no puesto en contacto con una sustancia de ensayo se pone en contacto por separado con un sustrato durante un periodo de tiempo predeterminado, y se obtiene la relación de la cantidad del producto
10 descompuesto del sustrato por la FAAH o FAAH funcional previamente puesta en contacto con la sustancia de ensayo y la cantidad del producto descompuesto del sustrato por la FAAH o FAAH funcional no puesta en contacto con la sustancia de ensayo por lo que puede determinarse el cambio de actividad enzimática dependiente de sustancia de ensayo.
15 Además, el cambio de actividad enzimática dependiente de sustancia de ensayo también puede determinarse midiendo la cantidad de endocannabinoide en el tejido o sangre de un animal de ensayo antes y después de la administración de una sustancia de ensayo al animal de ensayo, seguido de obtener la relación de la cantidad de endocannabinoide después de la administración de la sustancia de ensayo y la cantidad de endocannabinoide antes de la administración de sustancia de ensayo; o midiendo la cantidad de endocannabinoide en el tejido o sangre de
20 un animal de ensayo al que se ha administrado o no se ha administrado una sustancia de ensayo, seguido de obtener la relación de la cantidad de endocannabinoide en el tejido o sangre del animal de ensayo al que se ha administra la sustancia de ensayo y la cantidad de endocannabinoide en el tejido o sangre del animal de ensayo al que no se ha administrado la sustancia de ensayo, por lo que puede determinarse el cambio de actividad enzimática dependiente de sustancia de ensayo.
25 Puede ponerse en contacto FAAH y FAAH funcional con un sustrato en las condiciones mencionadas posteriormente, de acuerdo con las condiciones de la FAAH o FAAH funcional.
Para poner en contacto la FAAH o FAAH funcional expresada en la célula o tejido de a) o b) en el 1) anterior con un
30 sustrato, puede emplearse un método para añadir el sustrato a la célula o tejido cultivado en un tampón que tiene un pH de 7 a 9, y hacerlos reaccionar en un incubador de CO2 a 37 °C o temperatura ambiente preferentemente durante 30 a 60 minutos. La reacción puede detenerse transfiriendo la célula o tejido a hielo para enfriarlo rápidamente, tras lo cual puede ponerse en contacto un inhibidor de FAAH con él a su concentración suficiente; o añadiendo una solución 1:1 (en volumen) de cloroformo y metanol a la misma. La célula o tejido se lisa o se
35 homogeneiza de acuerdo con el método descrito en el (1) c) anterior, produciendo de este modo un lisado o un homogeneizado del mismo.
Para poner en contacto FAAH o FAAH funcional en el lisado u homogeneizado de una célula o tejido en c) o e) en el
(1) anterior, con un sustrato, puede emplearse un método de añadir el sustrato al lisado u homogeneizado que se ha
40 diluido con un tampón que tiene un pH de 7 a 9 para tener una concentración proteica preferentemente de 10 a 100 #g/ml, y hacerlos reaccionar a una condición de temperatura de 4 °C a 37 ºC. El tiempo de reacción puede definirse de forma adecuada dependiendo de la condición tal como la cantidad de enzima añadida, la cantidad de sustrato añadido y la temperatura de reacción. Por ejemplo, cuando se hacen reaccionar a temperatura ambiente, el tiempo de reacción puede ser de 30 a 90 minutos.
45 Para poner en contacto la FAAH o FAAH funcional purificada en el (1) d) anterior con un sustrato, puede emplearse un método de añadir el sustrato a un lisado o un homogeneizado que se ha diluido con un tampón que tiene un pH de 7 a 9, y hacerlos reaccionar a una condición de temperatura de 4 °C a 37 ºC. El tiempo de reacción puede definirse de forma adecuada dependiendo de la condición tal como la cantidad de la enzima añadida, la cantidad del
50 sustrato añadido y la temperatura de reacción. Por ejemplo, cuando se hacen reaccionar a temperatura ambiente, el tiempo de reacción puede ser de 30 a 90 minutos.
Para medir la cantidad del producto descompuesto de un sustrato, el sustrato no reaccionado y el producto descompuesto en la solución de reacción enzimática se separan entre sí y puede medirse la cantidad del producto 55 descompuesto. Para separar el sustrato no reaccionado del producto descompuesto, puede utilizarse la solubilidad en agua del producto descompuesto, etanolamina. Por ejemplo, se añade una solución 1:1 (en volumen) de cloroformo y metanol a la solución de reacción enzimática en una cantidad de 2 veces la solución de reacción, seguido de agitación, y después se centrifuga, de modo que el producto descompuesto contenido en la capa superior, capa de agua/etanol, puede separarse del sustrato no reaccionado contenido en la capa inferior, capa de
60 cloroformo. Como alternativa, el sistema puede mezclarse con un agente de cóctel de centelleo líquido sin capacidad de absorción en agua de modo que el sustrato radiactivo no reaccionado soluble en grasa pueda captarse en el agente del cóctel y el producto descompuesto pueda de este modo separarse del sustrato no reaccionado. Como alternativa además, el sustrato no reaccionado puede separarse del producto descompuesto mediante cromatografía de capa fina o cromatografía líquida de alto rendimiento.
65 En el caso en que se use un sustrato marcado con 3Ho 14C, o una mezcla de un sustrato marcado y un sustrato no marcado, la cantidad del producto descompuesto o la cantidad del sustrato no reaccionado puede medirse con un contador de centelleo líquido, o puede registrarse como una imagen latente de rayos X en una placa de captura de imágenes y puede medirse con un lector de placa de imágenes.
5 En el caso en que se use un sustrato no marcado, la absorbancia a 205 nm del sistema puede controlarse mediante cromatografía líquida de alto rendimiento, y la cantidad del producto descompuesto o la cantidad del sustrato no reaccionado puede medirse de este modo (Lang et al., Anal. Biochem., Vol. 238, páginas 40-45, 1996).
10 Cuando se mide la cantidad del sustrato no reaccionado, entonces puede restarse la cantidad del sustrato no reaccionado de la cantidad del sustrato añadido antes de la reacción, y puede obtenerse de este modo la cantidad del producto descompuesto. Como alternativa, la cantidad del producto descompuesto del sustrato medido en un tampón solamente que no contiene FAAH o FAAH funcional, como un control, puede restarse de la cantidad del producto descompuesto del sustrato con FAAH o funcional FAAH, por lo que puede obtenerse la cantidad neta del
15 producto descompuesto del sustrato con FAAH o FAAH funcional.
La cantidad de endocannabinoide en un homogeneizado tisular puede medirse, por ejemplo, homogeneizando un tejido de muestra con una solución 2:1:1 (en volumen) de cloroformo; metanol y Tris 50 mM (pH 8,0), seguido de medir la cantidad del endocannabinoide contenido en la capa orgánica (capa de cloroformo) mediante cromatografía
20 líquida/espectrometría de masas de dilución de isótopos (Cravatt et al., Proc., Natl. Acad. Sci. USA., vol. 98, páginas 9371-9376,2001).
La cantidad de endocannabinoide en sangre puede medirse, por ejemplo, como sigue: Se separa plasma de una muestra de sangre, y la proteína en el plasma se retira mediante centrifugación junto con la misma cantidad de
25 acetona (-20 °C) añadida al mismo. La acetona se evapora mediante un chorro de nitrógeno aplicado al sistema, y se añade al mismo una solución 1:2 (en volumen) de metanol y cloroformo, y la cantidad de endocannabinoide contenida en la capa orgánica (capa de cloroformo) se mide mediante cromatografía líquida/espectrometría de masas de dilución de isótopos (Giuffraida et al., Eur. J. Phannacol., Vol. 408, páginas 161-168, 2000).
30 (3) Etapa de seleccionar sustancia que inhibe la actividad de FAAH o FAAH funcional:
Una sustancia que inhibe la actividad de FAAH o FAAH funcional puede seleccionarse como sigue: Se pone en contacto una sustancia de ensayo con FAAH o FAAH funcional, esta se compara con un caso en el que no ha entrado en contacto con la sustancia de ensayo, y puede seleccionarse una sustancia que reduzca la cantidad del
35 producto descompuesto del sustrato.
Concretamente, se pone en contacto una sustancia de ensayo con FAAH o FAAH funcional, y esta se compara con un caso en el que no entra en contacto con una sustancia de ensayo. En este, la sustancia con la que la cantidad del producto descompuesto de la enzima se reduce preferentemente a 1/2 o menos puede explorarse con respecto a un
40 remedio para frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor.
Como alternativa, se pone en contacto una sustancia de ensayo que tiene una concentración diferente con FAAH o FAAH funcional; y basándose en la cantidad del producto descompuesto del sustrato que no ha entrado en contacto 45 con la sustancia de ensayo, como 100 %, se obtiene el valor relativo (%) del producto descompuesto del sustrato que ha entrado en contacto con la sustancia de ensayo que tiene una concentración diferente; o basándose en la cantidad del producto descompuesto del sustrato que no ha entrado en contacto con la sustancia de ensayo, como 100 %, y basándose en la cantidad del producto descompuesto del sustrato en un caso en el que un inhibidor de FAAH conocido que tiene una concentración suficiente se pone en contacto con FAAH o FAAH funcional durante un 50 periodo de tiempo suficiente, como 0 %, se obtiene el valor relativo (%) de la cantidad del producto descompuesto del sustrato que ha entrado en contacto con la sustancia de ensayo que tiene una concentración diferente. En una curva de inhibición dibujada en una gráfica en la que el valor relativo (%) del producto descompuesto del sustrato está en el eje vertical y la concentración de la sustancia de ensayo está en el eje horizontal, se calcula la concentración de la sustancia de ensayo que proporciona un valor relativo, 50 %, del producto descompuesto del
55 sustrato (valor de CI50); y la sustancia de la que el valor de CI50 es preferentemente como máximo 1 #m, más preferentemente como máximo 100 nM, se explora con respecto a un remedio para frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor. Por ejemplo, se hace referencia a los ensayos del Ejemplo 438 al Ejemplo 440.
60 Como alternativa además, se administra una sustancia de ensayo a un animal de ensayo, y se compara la cantidad de endocannabinoide en el tejido o sangre del animal entre sí antes y después de la administración de la sustancia de ensayo; y la sustancia que aumenta la cantidad preferentemente a 1,5 veces puede seleccionarse para una sustancia que inhiba la actividad de FAAH o FAAH funcional, es decir, la sustancia puede explorarse con respecto a un remedio para frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para vejiga hiperactiva y/o un remedio para
65 el dolor.
Sustancia de ensayo:
[2] No definida específicamente, la sustancia de ensayo para uso en el método de exploración de la presente invención incluye, por ejemplo, productos disponibles en el mercado (incluyendo péptidos), diversos compuestos
5 conocidos registrados en Chemical File (incluyendo péptidos), grupos de compuesto obtenidos de acuerdo con la tecnología química combinatoria (Terrett et al., J. Steele. Tetrahedron, vol. 51, páginas 8.135-8.173, 1995), sobrenadantes de cultivo derivados de microorganismos, componentes naturales derivados de vida marina o vegetal, extractos de tejidos animales, así como compuestos (incluyendo péptidos) producidos mediante modificación química o biológica de los compuestos (incluyendo péptidos) seleccionados de acuerdo con el método de exploración de la presente invención.
Composición farmacéutica para el tratamiento de frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, para el tratamiento de vejiga hiperactiva y/o para el tratamiento del dolor:
15 [3] Como el principio activo de la composición farmacéutica de la presente invención, puede utilizarse una sustancia que inhibe la actividad de FAAH o FAAH funcional, en la que la sustancia inhibidora puede seleccionarse, por ejemplo, de acuerdo con el método de exploración de la presente invención.
La composición farmacéutica de la presente invención no se limita a una composición farmacéutica que contiene, como el principio activo de la misma, la sustancia obtenida de acuerdo con el método de exploración de la presente invención, sino que puede incluir todas y cada una de las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, para el tratamiento de vejiga hiperactiva y/o para el tratamiento del dolor que contengan, como el principio activo de las mismas, una sustancia para inhibir la actividad de FAAH o FAAH funcional; y preferentemente, esta es una composición farmacéutica para el tratamiento de frecuencia urinaria e
25 incontinencia urinaria, para el tratamiento de vejiga hiperactiva y/o para el tratamiento del dolor.
El efecto para el tratamiento de frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, el efecto para el tratamiento de vejiga hiperactiva y/o el efecto para el tratamiento del dolor pueden confirmarse de la manera anterior.
La composición que contiene, como el principio activo de la misma, una sustancia que inhibe la actividad de FAAH o FAAH funcional, por ejemplo, ADN, proteína (incluyendo anticuerpo o fragmento de anticuerpo), péptido o cualquier otro compuesto puede prepararse como una composición farmacéutica usando un vehículo, excipiente y/o cualquier otro aditivo farmacéuticamente aceptable usado generalmente en la preparación de composiciones farmacéuticas, dependiendo del tipo de principio activo de la misma. La administración de la composición puede acompañarse de,
35 por ejemplo, administración oral mediante comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, gránulos finos, polvos o líquidos orales; o administración parenteral mediante inyecciones tales como inyecciones intravenosas, intramusculares o intraarticulares, supositorios, preparaciones intradérmicas o preparaciones intramucosas. Especialmente para péptidos que se digieren en el estómago, se prefiere la administración parenteral tal como inyección intravenosa.
La composición sólida para administración oral puede comprender una mezcla de al menos uno o más principios activos y al menos un diluyente inerte, por ejemplo, lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, almidón, polivinilpirrolidona o aluminometasilicato de magnesio. Además de diluyentes inertes, la composición sólida puede contener otros aditivos, de una manera habitual, por ejemplo, lubricantes, disgregantes,
45 estabilizadores, solubilizadores o agentes auxiliares de solubilización. Los comprimidos y píldoras pueden estar recubiertos opcionalmente con azúcar o con película de recubrimiento gástrico o entérico. La composición líquida para administración oral incluye, por ejemplo, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires, y puede contener diluyentes inertes habituales, por ejemplo, agua purificada o etanol. Además de diluyentes inertes, la composición líquida puede contener también, por ejemplo, agentes humectantes, agentes de suspensión, edulcorantes, aromáticos o antisépticos.
Las inyecciones para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones o emulsiones asépticas acuosas
o no acuosas. Las soluciones o suspensiones acuosas pueden contener, por ejemplo, agua destilada para inyección
o solución salina fisiológica, como un diluyente. Los diluyentes para las soluciones o suspensiones no acuosas
55 incluyen, por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal (por ejemplo, aceite de oliva), alcoholes (por ejemplo, etanol) o polisorbato 80. Dichas composiciones pueden contener además agentes humectantes, emulsionantes, dispersantes, estabilizadores, solubilizantes o agentes auxiliares de solubilización, o antisépticos. Dichas composiciones pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la adición de un germicida a las mismas, o mediante irradiación. Si se desea, puede prepararse una composición sólida sin gérmenes, y antes de su uso puede disolverse en agua sin gérmenes o en cualquier otro medio sin gérmenes para inyección. La dosis de la composición puede determinarse de forma adecuada dependiendo de la intensidad de la actividad del principio activo, es decir, la sustancia obtenida de acuerdo con el método de exploración de la presente invención, y del síntoma, la edad y el sexo del sujeto para su administración.
65 Por ejemplo, en administración oral, la dosis puede ser generalmente de aproximadamente 0,1 a 100 mg/día, preferentemente de 0,1 a 50 mg/día para un adulto (peso corporal de 60 kg). En la administración parenteral, la dosis de inyección puede ser de 0,01 a 50 mg/día, preferentemente de 0,01 a 10 mg/día.
Ejemplos
5 La presente invención se describe con más detalle con referencia a los siguientes Ejemplos. Los compuestos de la presente invención no deben limitarse a los compuestos descritos en los siguiente Ejemplos. Los métodos de producción de los compuestos de partida se muestran en los Ejemplos de Referencia. Algunos compuestos de la presente invención pueden ser también compuestos de partida para otros; y por conveniencia, sus métodos de producción pueden darse en este documento como Ejemplos de Referencia. Las fórmulas químicas estructurales y las propiedades fisicoquímicas de los compuestos obtenidos en los Ejemplos de Referencia se muestran en las Tablas 1 a 15. Las fórmulas químicas estructurales de los compuestos obtenidos en los Ejemplos se muestran en la Tabla 16 a Tabla 34; y las propiedades fisicoquímicas de los mismos en las Tablas 35 a 63. Las estructuras de otros compuestos de la presente invención se muestran en las Tablas 65 a 73. Estos compuestos pueden producirse fácilmente de acuerdo con los métodos de producción mencionados anteriormente o los métodos descritos en los
15 siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos, o de acuerdo con métodos obvios por sí mismos para los expertos en la materia, o de acuerdo con modificaciones de estos métodos. Cuando se usan kits disponibles en el mercado, puede hacerse referencia a las instrucciones escritas adjuntas a los mismos. Las abreviaturas dadas en estas descripciones son las siguientes:
EjR: Ejemplo de Referencia Ej: Ejemplo Estr: fórmula estructural DAT: propiedades fisicoquímicas RMN de 1H ∃(ppm), disolvente: espectro de resonancia magnética nuclear, en los datos fisicoquímicos de los
25 compuestos de los Ejemplos; DMSO: DMSO-d6 EM m/z: datos espectrales de masa Comp.: compuesto NC: ciano Ph: fenilo Me: metilo diMe: dimetilo Et: etilo Pr: propilo
35 iPr: isopropilo Bu: butilo tBu: terc-butilo iBu: isobutilo Pen: pentilo Hex: hexilo Hep: heptilo Oct: octilo cPr: ciclopropilo cPen: ciclopentilo
45 cHex: ciclohexilo cHep: cicloheptilo cOct: ciclooctilo Ac: acetilo
CI: cloro diCI: dicloro CN: ciano
F: fluoro diF: difluoro FPh fluorofenilo
55 NCPh: cianofenilo diFPh: difluorofenilo O2N: nitro MeO: metoxi diMeO: dimetoxi Br: bromo diBr: dibromo BrPh: bromofenilo F3C: trifluorometilo AcO: acetoxi MeOCO o COOMe: metoxicarbonilo
65 tBuOCO o COOtBu: terc-butoxicarbonilo HO: hidroxi HOPh: hidroxifenilo H2N: amino PhCONH: benzoilamino EtCONH: etilcarbonilamino
5 Me2N: dimetilamino Et2N: dietilamino BIP2: 2-bifenilo BIP3:3-bifenilo BIP4: 4-bifenilo BIP5: 5-bifenilo BIP6: 6-bifenilo Tiop2: tiofen-2-ilo Tiop3: tiofen-3-ilo Tiop4: tiofen-4-ilo
15 Tiop5: tiofen-5-ilo PYRR1: pirrolidin-1-ilo PYRR2: pirrolidin-2-ilo PYRR3: pirrolidin-3-ilo PYRR4: pirrolidin-4-ilo PYRR5: pirrolidin-5-ilo Py2: piridin-2-ilo Py3: piridin-3-ilo Py4: piridin-4-ilo Py5: piridin-5-ilo
25 IM1: imidazol-1-ilo IM2: imidazol-2-ilo IM3: imidazol-3-ilo IM4: imidazol-4-ilo BenzlMV. benzoimidazol-1-ilo BenzlM2: benzoimidazol-2-ilo BenzlM3: benzoimidazol-3-ilo BenzlM4: benzoimidazol-4-ilo BenzlM5: benzoimidazol-5-ilo BenzlM6: benzoimidazol-6-ilo
35 Pirazi1: pirazin-1-ilo Pirazi2: pirazin-2-ilo Pirazi3: pirazin-3-ilo Pirazi4: pirazin-4-ilo Pirazi5: pirazin-5-ilo Pirazi6: pirazin-6-ilo PIPE1: piperidin-1-ilo PIPE2: piperidin-2-ilo PIPE3: piperidin-3-ilo PIPE4: piperidin-4-ilo
45 PIPE5: piperidin-5-ilo PIPE6: piperidin-6-ilo PIPERA: piperazina PIPERA1: piperazin-1-ilo PIPERA2: piperazin-2-ilo PIPERA3: piperazin-3-ilo PIPERA4: piperazin-4-ilo PIPERA5: piperazin-5-ilo Pirazol: pirazol-1-ilo Pirazo2: pirazol-2-ilo
55 Pirazo3: pirazol-3-ilo Pirazo4: pirazol-4-ilo Pirazo5: pirazol-5-ilo Mo: morfolina Mo2: morfolin-2-ilo Mo3: morfolin-3-ilo Mo4: morfolin-4-ilo Mo5: morfolin-5-ilo Azep: hexahidroazepina Azep1: hexahidroazepin-1-ilo
65 Azep2: hexahidroazepin-2-ilo Azep3: hexahidroazepin-3-ilo
Azep4: hexahidroazepin-4-ilo Tiaz2: tiazol-2-ilo Tiaz3: tiazol-3-ilo Tiaz4: tiazol-4-ilo
5 Tiaz5: tiazol-5-ilo QUI1: quinolin-1-ilo QUI2: quinolin-2-ilo QUI3: quinolin-3-ilo QUI4: quinolin-4-ilo QUI5: quinolin-5-il QUI6: quinolin-6-ilo QUI7: quinolin-7-ilo QUI8: quinolin-8-ilo ISOQUI2: isoquinolin-2-ilo
15 ISOQUI3: isoquinolin-3-ilo ISOQUI4: isoquinolin-4-ilo ISOQUI5: isoquinolin-5-ilo ISOQUI6: isoquinolin-6-ilo ISOQUI7: isoquinolin-7-ilo ISOQUI8: isoquinolin-8-ilo NAPH1: naftalen-1-ilo NAPH2: naftalen-2-ilo NAPH3: naftalen-3-ilo NAPH4: naftalen-4-ilo
25 NAPH5: naftalen-5-ilo TEA: trietilamina Sal: sal de adición HCl: clorhidrato oxal: oxalato fum: fumarato p-tol: p-toluenosulfonato
Ejemplo de Referencia 1:
35 Una solución de THF (10 ml) que contenía fenol (471 mg) y azodicarboxilato de dietilo (2,83 g, solución en Tol al 40 %) se añadió gota a gota a una solución de THF (15 ml) que contenía 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,57 g) y trifenilfosfina (1,70 g), a 0 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua (40 ml) a la solución de reacción, seguido de la extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M y salmuera saturada en ese orden, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; hexano: EtOAc = 4: 1 (v/v)) para obtener un aceite incoloro (1,14 g). El compuesto resultante se disolvió en EtOAc, se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/ EtOAc (9,6 ml) al mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas para obtener clorhidrato de 4(fenoximetil)piperidina (680 mg) en forma de un polvo incoloro.
45 De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 2 a 27.
Ejemplo de Referencia 28:
Se añadieron agua (10 ml), carbonato sódico (4,76 g) y tetraquistrifenilfosfina paladio (866 mg) en ese orden a una solución de dimetoxietano (50 ml) que contenía 3-bromobenzamida (3,0 g) y ácido (3-hidroxifenil)borónico (2,27 g), seguido de agitación a 60 ºC durante 24 horas. La solución de reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión
55 reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc) para obtener un polvo de color amarillo pálido (2,74 g). Usando el compuesto resultante y de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1, se obtuvo el compuesto del Ejemplo de Referencia 28.
Ejemplo de Referencia 29:
Una solución de THF (80 ml) que contenía 4-(benciloxi)fenol (8,0 g) y azodicarboxilato de dietilo (26 ml, solución en Tol al 40 %) se añadió gota a gota a una solución de THF (80 ml) que contenía 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (12 g) y trifenilfosfina (16 g) a 0 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua (40 ml) a la solución de reacción, seguido de la extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con 65 una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M y salmuera saturada en ese orden, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 8: 1 (v/v)) para obtener un aceite incoloro (12,4 g).
Se añadió paladio al 10 % sobre carbono (cantidad catalítica) a una solución de etanol (100 ml) que contenía el compuesto resultante (5,18 g), seguido de agitación en una atmósfera de gas hidrógeno a temperatura ambiente a 5 presión normal durante 16 horas. El catalizador se retiró por filtración, y el filtrado resultante se concentró a presión reducida para obtener un sólido de color pardo pálido (4,0 g).
Se añadieron 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (2,5 ml) y carbonato potásico (2,8 g) a una solución de acetonitrilo (100 ml) que contenía el compuesto resultante (4,0 g), seguido de calentamiento a 80 ºC durante 22 horas. La materia sólida se retiró por filtración, el filtrado resultante se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 8: 1 (v/v)) para obtener un sólido incoloro (5,15 g).
El compuesto resultante (5,15 g) se disolvió en EtOAc (20 ml), se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4
15 M/EtOAc (20 ml) al mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en agua, se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M, y el sólido formado se secó para obtener 4-{4-[(3-fluorobencil)oxi]fenoxi}piperidina (3,70 g).
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 29, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 30 a 36.
Ejemplo de Referencia 37:
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (11 ml, solución en Tol al 40 %) gota a gota a una solución de THF (30 ml) que
25 contenía 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,6 g), trifenilfosfina (6,1 g) y 6-cloro-2-piridinol (2,0 g) a 0 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. A la solución de reacción se le añadió agua, seguido de la extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 10: 1 (v/v)) para obtener 4-[(6-cloro-2piridinil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (3,8 g).
Se añadieron (3-fluorofenil)metanol (220 mg) y terc-butóxido potásico (200 mg) a una solución de DMF (5 ml) que contenía 4-[(6-cloro-2-piridinil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (500 mg), seguido de calentamiento a 100 ºC durante 30 minutos. Después, se añadieron (3-fluorofenil)metanol (220 mg) y terc-butóxido potásico (200 mg) a la
35 misma, seguido de calentamiento a 110 ºC durante 30 minutos. A la solución de reacción se le añadió agua, seguido de extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 10:1 (v/v)) para obtener un sólido de color blanco (420 mg).
El compuesto resultante (400 mg) se disolvió en EtOAc (5 ml), se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/EtOAc (3 ml) al mismo, seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con EtOAc, y se secó a presión reducida para obtener clorhidrato de 2-[(3fluorobencil)oxi]-6-(4-piperidinoxi)piridina (310 mg).
45 De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 37, se obtuvo el compuesto del Ejemplo de Referencia 38.
Ejemplo de Referencia 39:
Se añadieron agua (4 ml), carbonato sódico (610 mg) y tetraquistrifenilfosfina paladio (110 mg) en ese orden a una solución de Tol (10 ml) que contenía 4-[(6-cloro-2-piridinil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (500 mg) y ácido [3-(aminocarbonil)fenil] borónico (320 mg), seguido de calentamiento durante una noche a 100 ºC. La solución de reacción se enfrió y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico anhidro, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el
55 residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 1:2 (v/v)) para obtener un polvo de color amarillo pálido (590 mg).
El compuesto resultante (590 mg) se disolvió en EtOAc (5 ml), y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/EtOAc (5 ml) al mismo, seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con EtOAc, y se secó a presión reducida para obtener clorhidrato de 3-[6-(4piperidiniloxi)-2-piridinil]benzamida (440 mg).
Ejemplo de Referencia 40:
65 Se añadieron TEA (4,6 ml) y cloruro de metanosulfonilo (2,0 ml) gota a gota a una solución de cloruro de metileno (80 ml) que contenía 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (5,0 g) a 0 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y metanol a la solución de reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
5 (eluyente: cloroformo: metanol = 10: 1 (v/v)) para obtener un sólido incoloro (6,1 g).
Se añadió hidruro sódico (541 mg, 60 % en aceite) a una solución de DMF (80 ml) que contenía el compuesto resultante (2,0 g) y fenilpropanol (1,3 g) a 0 ºC, seguido de calentamiento a 100 ºC durante 20 horas. La solución de reacción se enfrió, se añadió agua a la misma, seguido de la extracción con EtOAc. Esta se lavó con una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada en ese orden, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol = 20:1 (v/v)) para obtener un aceite de color amarillo (1,96 g).
15 El compuesto resultante (1,96 g) se disolvió en EtOAc (5 ml), y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/EtOAc (10 ml) al mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido formado se recogió por filtración y se secó para obtener clorhidrato de 4-[2-(3-fenilpropoxi) etil]piperidina (1,55 g).
Ejemplo de Referencia 41:
Se añadieron TEA (2,30 ml) y cloruro de metanosulfonilo (1,22 ml) gota a gota a una solución de THF (40 ml) que contenía 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,02 g) a 0 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron EtOAc (50 ml) y agua (50 ml) a la solución de reacción. La capa orgánica se lavó con solución acuosa al 5 % de ácido cítrico, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera
25 saturada en ese orden, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener un aceite de color naranja pálido. El aceite resultante se disolvió en DMA (25 ml), y se añadieron carbonato de cesio (5,38 g) y 4-sulfanilfenol (1,89 g) a la misma, seguido de calentamiento a 50 ºC durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió, se añadió agua a la misma, seguido de la extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico y salmuera saturada en ese orden, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 4: 1 (v/v)) para obtener 4-[(4-hidroxifenil)sulfanil]piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (3,40 g) en forma de un polvo incoloro.
Se añadieron 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (0,436 ml) y carbonato potásico (670 mg) a una solución de
35 acetonitrilo (15 ml) que contenía 4-[(4-hidroxifenil)sulfanil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,00 g), seguido de calentamiento a 80 ºC durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió, se añadió salmuera saturada a la misma, seguido de la extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 8: 1 (v/v)) para obtener 4-({4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}sulfanil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,50 g) en forma de un polvo incoloro.
Se disolvió 4-({4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}sulfanil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (501 mg) en EtOAc (5 ml), y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/EtOAc (3 ml) al mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en agua, se
45 neutralizó con una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M, seguido de la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 4-({4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}sulfanil)piperidina (328 mg).
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 41, se obtuvo el compuesto del Ejemplo de Referencia 42.
Ejemplo de Referencia 43:
Se añadió mCPBA (1,64 g) a una solución de cloroformo (20 ml) que contenía 4-({4-[(3fluorobencil)oxi]fenil}sulfanil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,50 g) obtenida con el método del Ejemplo de
55 Referencia 41, a 0 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. El sólido se retiró por filtración, y se añadió una solución acuosa al 10 % de sulfato sódico al filtrado, seguido de la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 2: 1 (v/v)) para obtener un polvo incoloro (1,58 g). El polvo resultante (1,56 g) se disolvió en EtOAc (10 ml), se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/EtOAc (8 ml) al mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, el sólido se recogió por filtración y se lavó con EtOAc para obtener clorhidrato de 4-({4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}sulfonil)piperidina (1,13 g) en forma de un polvo incoloro.
65 De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 43, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 44 a 46.
Ejemplo de Referencia 47:
Una solución de THF (5 ml) de 4-[(4-hidroxifenil)sulfanil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (495 mg) obtenida con el método del Ejemplo de Referencia 41 y azodicarboxilato de dietilo (1,04 g, solución en Tol al 40 %) se añadieron
5 gota a gota a una solución de THF (5 ml) que contenía ciclohexilmetanol y trifenilfosfina (629 mg), a 0 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua (40 ml) a la solución de reacción, seguido de la extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M y salmuera saturada en ese orden, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 9:1 (v/v)) para obtener 4-{[4-(ciclohexilmetoxi)fenil]sulfonil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (744 mg) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
El 4-{[4-(ciclohexilmetoxi)fenil]sulfonil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo resultante (635 mg) se disolvió en EtOAc (7 ml), y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/EtOAc (3,6 ml) al mismo, seguido de agitación a
15 temperatura ambiente durante 6 horas. El sólido se recogió por filtración y se lavó con EtOAc para obtener clorhidrato de 4-{[4-(ciclohexilmetoxi)fenil]sulfonil}piperidina (485 mg) en forma de un polvo incoloro.
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 47, se obtuvo el compuesto del Ejemplo de Referencia 48.
Ejemplo de Referencia 49:
Se añadieron hidruro sódico (355 mg, 60 % en aceite) y bromuro de bencilo (1,0 ml) a una solución de THF (40 ml) que contenía 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,5 g), seguido de calentamiento a 60 ºC durante 13 horas. La solución de reacción se enfrió, se añadió agua a la misma, seguido de la extracción con EtOAc. Esta se
25 lavó con una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada en ese orden, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 10:1 (v/v)) para obtener un aceite incoloro (1,91 g).
El compuesto resultante (1,8 g) se disolvió en EtOAc (5 ml), y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/EtOAc (15 ml) al mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se diluyó con éter isopropílico, y el sólido formado se recogió por filtración y se secó para obtener clorhidrato de 4(benciloxi)piperidina (1,32 g).
35 De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 49, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 50 a 53.
Ejemplo de Referencia 54:
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (2,6 ml, solución en Tol al 40 %) gota a gota a una solución de THF (10 ml) que contenía (3-fluorofenil)metanol (730 mg), trifenilfosfina (1,5 g) y 6-cloro-3-piridinol (500 mg) a 0 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de reacción se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel
45 de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 8: 1 (v/v)) para obtener un sólido de color blanco (810 mg).
Se añadieron 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g) y terc-butóxido potásico (570 mg) a una solución de DMF (10 ml) que contenía el sólido blanco resultante (800 mg), seguido de calentamiento a 130 ºC durante 1 hora. Después, se añadió terc-butóxido potásico (400 mg) a la misma, seguido de calentamiento adicional a 130 ºC durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 7: 1 (v/v)) para obtener un sólido de color blanco (350 mg).
55 El compuesto resultante (345 mg) se disolvió en EtOAc (3 ml), y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/EtOAc (2 ml) al mismo, seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con EtOAc, y se secó a presión reducida para obtener clorhidrato de 6-[(3fluorobencil)oxi]-2-(4-piperidinoxi)piridina (260 mg).
Ejemplo de Referencia 55:
Se disolvió ácido [1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]acético (0,60 g) en dimetilformamida (12 ml), y se añadieron clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,89 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,50 g) y bencilamina (0,40 g) al mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió agua a la solución de 65 reacción y se agitó durante 1 hora. Después, se añadió solución de hidrogenocarbonato sódico a la misma, seguido de la extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,5 M y salmuera saturada en ese orden.
La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 1:2 (v/v)) para obtener un polvo incoloro (0,69 g).
5 El compuesto resultante (0,69 g) se disolvió en EtOAc (10 ml), y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/EtOAc (2,2 ml) al mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución de reacción se concentró en un sólido seco para obtener clorhidrato de N-bencil-2-piperidin-4-ilacetamida (0,62 g).
Ejemplo de Referencia 56:
Se calentaron ácido fosfórico (7 ml) y pentóxido de difósforo (14 g) a 150 ºC durante 30 minutos, se añadieron Nmetil-benceno-1,2-diamina (1,3 g) y clorhidrato del ácido 4-piperidin-4-ilbutanoico (1,5 g) a los mismos, seguido de calentamiento a 120 ºC durante 3 horas. La solución de reacción se vertió en agua, se neutralizó con solución acuosa de hidróxido sódico, y después se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
15 magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo: metanol: amoniaco acuoso = 10: 1: 0,1 (v/v/v)) para obtener 1-metil-2-(3piperidin-4-ilpropil)-1H-benzoimidazol (1,61 g).
Ejemplo de Referencia 57 y Ejemplo de Referencia 58:
Se añadió terc-butóxido potásico (1,72 g) a una solución de THF (30 ml) que contenía bromuro de [4(metoxicarbonil)bencil](trifenil)fosfonio (7,51 g) a 0 ºC, seguido de agitación durante 1 hora. Se añadió una solución de THF (20 ml) que contenía 4-formilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Nº de Registro Beilstein 7704210, 2,96 g) gota a gota a la solución de reacción a 0 ºC, seguido de agitación durante 14 horas. A la solución de reacción se le
25 añadió agua, seguido de la extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 9: 1 (v/v)) para obtener un aceite de color amarillo (3,77 g).
El compuesto resultante (3,75 g) se disolvió en metanol (20 ml) y THF (10 ml), y se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M (16,3 ml) al mismo, seguido de agitación a 50 ºC durante 4 horas. La solución de reacción se enfrió, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Esta se hizo ácida añadiendo ácido clorhídrico 1 M, y el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua para obtener un polvo de color pardo pálido (2,82 g).
Se añadieron cloruro de amonio (2,26 g), clorhidrato de 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida (3,24 g), 1
35 hidroxibenzotriazol (1,14 g) y TEA (5,88 ml) a una solución de DMF (30 ml) que contenía el compuesto resultante (2,80 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 32 horas. A la solución de reacción se le añadió agua, y el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua para obtener un polvo de color pardo pálido (2,61 g).
El compuesto resultante (2,58 g) se disolvió en EtOAc (15 ml), y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/EtOAc (15 ml) al mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 8 horas. El sólido formado se recogió por filtración, se lavó con EtOAc, y se secó para obtener clorhidrato de 4-[(E)-2-piperidin-4-ilvinil]benzamida (1,92 g) (Ejemplo de Referencia 57).
45 Se añadió paladio al 10% sobre carbono (cantidad catalítica) a una solución de metanol (15 ml) / agua (5 ml) que contenía clorhidrato de 4-[(E)-2-piperidin-4-ilvinil]benzamida (800 mg), seguido de agitación en una atmósfera de gas hidrógeno a temperatura ambiente a presión normal durante 4 horas. El catalizador se retiró por filtración, y el filtrado resultante se concentró a presión reducida. El sólido resultante se recristalizó en etanol/acetonitrilo para obtener clorhidrato de 4-(2-piperidin-4-iletil)benzamida (451 mg) (Ejemplo de Referencia 58).
Ejemplo de Referencia 59:
Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (2,2 g) a una solución de diclorometano (30 ml) que contenía 4-(4aminofenoxi)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (2,0 g, Nº de Registro Beilstein 9262581), ciclohexanocarbaldehído
55 (770 mg) y ácido acético (1,25 g), a 0 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la solución de reacción, seguido de la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el sólido resultante se recristalizó en EtOAc/hexano para obtener un cristal de color pardo pálido (2,0 g).
Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1:1 g) a una solución de diclorometano (20 ml) que contenía el cristal resultante (970 mg), una solución acuosa al 37 % de formaldehído (0,94 ml) y ácido acético (0,75 g), a 0 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la solución de reacción, seguido de la extracción con cloroformo. La capa orgánica se 65 lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el aceite resultante se disolvió en EtOAc (15 ml). Se añadió una
solución de cloruro de hidrógeno 4 M/EtOAc (5 ml) a la misma, seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con EtOAc, y se secó a presión reducida para obtener clorhidrato de N-(ciclohexilmetil)-N-metil-4-(4-piperidiniloxi)anilina (820 mg).
5 Ejemplo de Referencia 60:
En una atmósfera de argón, se añadió tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (95 mg) a una solución de Tol (10 ml) que contenía bencil 3-yodofenil éter (1,1 g), 1-piperazincarboxilato de terc-butilo (640 mg), terc-butóxido sódico (500 mg) y 2-bifenilil(diciclohexil)fosfina (70 mg), seguido de calentamiento a 80 ºC durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 5: 1 (v/v)) para obtener un sólido de color pardo (950 mg).
El sólido resultante (940 mg) se disolvió en EtOAc (5 ml), y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4
15 M/EtOAc (5 ml) al mismo, seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con EtOAc, y se secó a presión reducida para obtener diclorhidrato de 1-[3(benciloxi)fenil]piperazina (840 mg).
Ejemplo de Referencia 61:
Se añadió dietil azodicarboxilato (4,8 ml, solución en Tol al 40 %) gota a gota a una solución de THF (60 ml) que contenía 4-(benciloxi)-2-clorofenol (1,7 g, Nº de Registro Beilstein 6582932), trifenilfosfina (2,8 g) y 4-hidroxipiperidin1-carboxilato de terc-butilo (2,1 g) a 0 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de reacción se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de
25 hidrogenocarbonato sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 5:1 (v/v)) para obtener un sólido de color blanco (2,3 g).
El compuesto resultante (1,0 g) se disolvió en EtOAc (10 ml), y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/EtOAc (10 ml) al mismo, seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con EtOAc, y se secó a presión reducida para obtener clorhidrato de 4-[4-(benciloxi)-2clorofenoxi]piperidina (690 mg).
Ejemplo de Referencia 62:
35 Se añadió cloruro de tionilo (10 ml) gota a gota a una solución de DMF (5 ml) de 4-hidroxibencenosulfonato sódico (1,00 g), seguido de calentamiento a 65 ºC durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió y se añadió Tol (10 ml) a la misma. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió agua, seguido de la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera acuosa saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener un sólido incoloro (587 mg).
A 0 ºC, se añadió una solución en acetonitrilo (10 ml) del compuesto obtenido previamente (579 mg) a una solución en acetonitrilo (10 ml) que contenía 1-terc-butoxicarbonilpiperazina (672 mg) y piridina (0,58 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió Tol (10
45 ml) a la misma y se formó un azeótropo. Después, se añadió agua, seguido de la extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener un sólido incoloro (0,41 g).
Se añadió carbonato potásico (248 mg) a una solución en acetonitrilo (20 ml) que contenía el compuesto resultante (0,41 g) y 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (340 mg), seguido de calentamiento a 80 ºC durante 3 horas. El sólido se retiró por filtración, el filtrado resultante se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 5: 1 (v/v)) para obtener un sólido incoloro (469 mg).
El compuesto resultante (460 mg) se disolvió en una solución mixta de EtOAc (5 ml) y THF (5 ml), y se añadió una
55 solución de cloruro de hidrógeno 4 M/EtOAc (20 ml) a la misma, seguido de agitación a 70 ºC durante 3 horas. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en agua, se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M, y el sólido formado se secó para obtener 4-{4-[(3-fluorobencil)oxi]bencenosulfonil} piperazina (304 mg).
Ejemplo de Referencia 63
Se añadió dietil azodicarboxilato (3,3 ml, solución en Tol al 40 %) gota a gota a una solución de THF (30 ml) que contenía 4-(benciloxi)-3-clorofenol (1,2 g, Nº de Registro Beilstein 5527577), trifenilfosfina (1,9 g) y 4-hidroxipiperidin1-carboxilato de terc-butilo (1,5 g) a 0 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La 65 solución de reacción se diluyó con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión
reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 5:1 (v/v)) para obtener un sólido de color blanco (1,7 g).
El compuesto resultante (1,6 g) se disolvió en EtOAc (20 ml), y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4
5 M/EtOAc (15 ml) al mismo, seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con EtOAc, y se secó a presión reducida para obtener clorhidrato de 4-[4-(benciloxi)-3clorofenoxi]piperidina (1,3 g).
Ejemplo de Referencia 64:
Se añadió cloruro de 3-fluorobencenosulfonilo (3,2 g) a una solución de piridina (30 ml) que contenía 4-(4aminofenoxi)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (4,0 g, Nº de Registro Beilstein 9262581) a 0 ºC, seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida, y se diluyó con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico, agua y salmuera saturada en
15 ese orden, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo: metanol = 60: 1 (v/v)) para obtener un sólido de color blanco (5,3 g).
Se añadieron carbonato potásico (280 mg) y yoduro de metilo (0,28 ml) a una solución en acetonitrilo (10 ml) que contenía el compuesto resultante (700 mg), seguido de agitación a 50 ºC durante 3 horas. La solución de reacción se diluyó con EtOAc, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada; y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 3:1 (v/v)) para obtener un aceite incoloro (700 mg).
25 El aceite resultante (700 mg) se disolvió en EtOAc (10 ml), y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/EtOAc (5 ml) al mismo, seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con EtOAc, y se secó a presión reducida para obtener clorhidrato de 3-fluoro-N-metil-N[4-(4-piperidiniloxi)fenil]bencenosulfonamida (480 mg).
Ejemplo de Referencia 65:
Se añadieron clorhidrato de 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida (630 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (440 mg) a una solución de DMF (10 ml) que contenía ácido 1-[(benciloxi)carbonil]-4-(terc-butoxicarbonil)-2-piperidincarboxílico (1,0 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió amoniaco acuoso
35 concentrado (2 ml) a la misma, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de reacción se le añadió agua, y el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a presión reducida para obtener un sólido incoloro (870 mg).
El sólido resultante (860 mg) se disolvió en EtOAc (10 ml), y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/EtOAc (5 ml) al mismo, seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con EtOAc y se secó a presión reducida para obtener clorhidrato de bencil-2(aminocarbonil)-1-piperazincarboxilato (700 mg).
Ejemplo de Referencia 66:
45 Se añadieron piridina (1,62 ml) y clorocarbonato de 4-nitrofenilo (2,22 g) a una solución en acetonitrilo (20 ml) que contenía 4-(hidroximetil)benzoato de metilo a 0 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa al 5 % de ácido cítrico a la solución de reacción, seguido de extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 4: 1 (v/v)) para obtener un polvo de color pardo pálido (2,39 g).
Se añadió piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,47 g) a una solución de acetonitrilo (30 ml) que contenía el
55 compuesto resultante (2,37 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 8 horas. La solución de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución acuosa 0,5 M de hidróxido sódico. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 2:1 (v/v)) para obtener un sólido incoloro (3,32 g).
Se añadieron metanol (0,34 ml) y una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M (8,52 ml) a una solución de THF (30 ml) que contenía el compuesto resultante (3,30 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 26 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico al residuo, seguido de la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato
65 sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se recristalizó en hexano/ EtOAc para obtener un polvo incoloro (2,37 g).
Se añadieron cloruro de amonio (321 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida (767 mg), 1hidroxibenzotriazol (270 mg) y TEA (0,83 ml) a una solución de DMF (10 ml) que contenía el compuesto resultante (729 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de reacción se le añadió agua, y el sólido precipitado se recogió por filtración, y se lavó con agua para obtener un polvo de color pardo pálido
5 (722 mg).
El compuesto resultante (700 mg) se disolvió en EtOAc (6 ml), se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/EtOAc (4,8 ml) al mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. El sólido formado se recogió por filtración, se lavó con EtOAc, y se secó para obtener clorhidrato de 4-(aminocarbonil)bencil piperazin-1carboxilato (541 mg).
Ejemplo de Referencia 67:
Una solución de THF (5 ml) que contenía 4-hidroxibenzoato de metilo (460 mg) y azodicarboxilato de dietilo (0,71 ml)
15 se añadió gota a gota a una solución de THF (5 ml) que contenía ciclohexilmetanol (510 mg) y trifenilfosfina (1,18 g) a 0 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (40 ml) a la solución de reacción, seguido de la extracción con EtOAc La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 4:1 (v/v)) para obtener un sólido incoloro (930 mg).
Se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (4,4 ml) a una solución de metanol (5 ml)/THF (3 ml) que contenía el compuesto resultante (920 mg), seguido de agitación a 50 ºC durante 6 horas. Esta se enfrió a temperatura ambiente, y se añadieron EtOAc (40 ml) y agua (30 ml) a la misma, seguido de agitación. La capa
25 orgánica se extrajo con una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M. Las capas acuosas se combinaron y se hizo que tuvieran un pH de 1 con ácido clorhídrico concentrado. Después, la capa acuosa se extrajo con cloroformo, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se recristalizó en hexano/ EtOAc para obtener ácido 4-(ciclohexilmetoxi)benzoico (600 mg).
Se añadieron clorhidrato de 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida (359 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (254 mg) a una solución de DMF (10 ml) que contenía el compuesto resultante (370 mg) y 1-piperazincarboxilato de terc-butilo (350 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. A la solución de reacción se le añadió agua, y el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a presión reducida para obtener un sólido incoloro (610 mg).
35 El compuesto resultante (600 mg) se disolvió en EtOAc (6 ml), y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/EtOAc (4 ml) al mismo, seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con EtOAc y se secó a presión reducida para obtener clorhidrato de 1-[4(ciclohexilmetoxi)benzoil]piperazina (580 mg).
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 67, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 68 a 72.
Ejemplo de Referencia 73:
45 A -70 ºC, se añadió una solución 1,59 M normal de butillitio/THF (14,6 ml) a una solución 2 M de dimetilamina/THF (11,6 ml), seguido de agitación durante 10 minutos. Esta se calentó a 0 ºC, y se añadió 3-cloro-5-hidroxipiridina (1,00 g) a la misma, seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió etanol (15 ml), y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió agua al residuo, seguido de la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo: metanol = 10: 1 (v/v)) para obtener 3-dimetilamino-5-hidroxipiridina (176 mg).
Ejemplo de Referencia 74:
55 Se añadieron tris-dibencilidenacetona paladio (21 mg), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (124 mg) y terc-butóxido sódico (160 mg) en ese orden a una solución de Tol (10 ml) que contenía 3-benciloxi-5-bromopiridina (400 mg) y morfolina (158 mg), seguido de calentamiento a 85 ºC durante 4 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo: metanol = 20:1 (v/v)) para obtener un aceite incoloro (372 mg).
Se añadió paladio al 10% sobre carbono (cantidad catalítica) a una solución de etanol (20 ml) que contenía el compuesto resultante (370 mg), y en una atmósfera de gas hidrógeno, esta se agitó a temperatura ambiente y a presión normal durante 1,5 horas. El catalizador se retiró por filtración, y el filtrado resultante se concentró a presión
65 reducida para obtener 5-hidroxi-3-morfolinilpiridina (248 mg).
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 74, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 75 y 76.
Ejemplo de Referencia 77:
5 Se añadió metóxido sódico (393 mg) a una solución de metanol (20 ml) que contenía 5-(bencenosulfoniloxi)-2(bromometil)piridina (Nº de Registro Beilstein 7430370, 800 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. A la solución de reacción se le añadió agua, seguido de la extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión
10 reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc) para obtener 6(metoximetil)piridin-3-ol (200 mg).
Ejemplo de Referencia 78:
15 Se añadieron TEA (0,21 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (463 mg) en ese orden a una solución de THF (10 ml) de 3-benciloxi-5-aminopiridina (250 mg), seguido de calentamiento a 60 ºC durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió agua a la misma, seguido de la extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en
20 columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc =1:1 (v/v)) para obtener un sólido incoloro (153 mg).
Se añadió paladio al 10% sobre carbono (cantidad catalítica) a una solución de etanol (20 ml) que contenía el compuesto resultante (240 mg), y en una atmósfera de gas hidrógeno, esta se agitó a temperatura ambiente a presión normal durante 1,5 horas. El catalizador se retiró por filtración, y el filtrado resultante se concentró a presión
25 reducida para obtener (5-hidroxipiridin-3-il)carbamato de terc-butilo (167 mg).
Ejemplo de Referencia 79:
A 0 ºC, una suspensión en THF (10 ml) de hidruro sódico (mezcla oleosa al 60 %, 139 mg) se añadió a una solución
30 de THF (10 ml) de dietilfosfonoacetato de metilo (732 mg), seguido de agitación durante 15 minutos. Después, se añadió 5-(benciloxi)nicotinaldehído (495 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. A la solución de reacción se le añadió agua, seguido de la extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener un sólido incoloro (680 mg).
35 Se añadió paladio al 10% sobre carbono (cantidad catalítica) a una solución de etanol (20 ml) que contenía el compuesto resultante (330 mg), y en una atmósfera de gas hidrógeno, esta se agitó a temperatura ambiente a presión normal durante 2 horas. El catalizador se retiró por filtración, y el filtrado resultante se concentró a presión reducida para obtener 3-(5-hidroxipiridin-3-il)propanoato de metilo (150 mg).
40 Ejemplo de Referencia 80:
A -78 ºC, se añadió una solución de THF (30 ml) de 5-(benciloxi)nicotinato de metilo (3,52 g) a una suspensión en THF (100 ml) de hidruro de litio y aluminio (1,49 g), seguido de agitación durante 15 minutos y después agitación a
45 temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a 0 ºC, y después se añadieron agua (1,49 ml), una solución acuosa al 15 % de hidróxido sódico (1,49 ml) y agua (4,47 ml) a la misma ese orden. El sólido se retiró por filtración, y el filtrado resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo: metanol = 10: 1 (v/v)) para obtener un sólido incoloro (1,41 g).
50 Se añadieron bromoacetato de terc-butilo (609 mg), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (35 mg) y una solución acuosa al 50 % de hidróxido sódico (2 ml) en ese orden a una solución de benceno (20 ml) que contenía el compuesto resultante (450 mg), seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. Esta se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso 1 M, seguido de la extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se
55 purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 6: 4 (v/v)) para obtener un aceite incoloro (576 mg).
Se añadió paladio al 10 % sobre carbono (cantidad catalítica) a una solución de etanol (20 ml) que contenía el compuesto resultante (570 mg), y en una atmósfera de gas hidrógeno, esta se agitó a temperatura ambiente a
60 presión normal durante 1 hora. El catalizador se retiró por filtración, y el filtrado resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo: metanol =
15:1 (v/v)) para obtener [(5-hidroxipiridin-3-il)metoxi]acetato de terc-butilo (400 mg).
Ejemplo de Referencia 81:
Se añadió pentametilbenceno (826 mg) a una solución de TFA (10 ml) que contenía (2E)-3-[5-(benciloxi)piridin-3il]acrilato de metilo (300 mg), seguido de agitación durante una noche a 60 ºC. El disolvente se evaporó a presión 5 reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo: metanol =
10:1 (v/v)) para obtener (5-hidroxipiridin-3-il)acetato de terc-butilo (180 mg).
Ejemplo de Referencia 82:
Se añadieron diisopropiletilamina (2,05 ml) y cloruro de metoximetilo (0,89 ml) en ese orden a una solución en THF (60 ml) de 3-hidroxinicotinato de metilo (1,50 g), y después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió agua a la misma, seguido de la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener un aceite incoloro (2,01 g).
15 A -78 ºC, se añadió una solución de THF (20 ml) del compuesto resultante (1,98 g) a una suspensión en THF (50 ml) de hidruro de litio y aluminio (838 mg), seguido de agitación durante 30 minutos y después agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a 0 ºC, y se añadieron agua (0,84 ml), una solución acuosa al 15 % de hidróxido sódico (0,84 ml) y agua (2,52 ml) a la misma en ese orden. El sólido se retiró por filtración, y el filtrado resultante se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc) para obtener un aceite incoloro (838 mg).
Se añadió anhídrido acético (1,39 ml) a una solución de piridina (10 ml) que contenía el compuesto resultante (828 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida,
25 se añadió Tol (10 ml) a la misma y se formó un azeótropo para obtener un aceite incoloro (1,01 g).
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/dioxano (3,58 ml) a una solución en dioxano (10 ml) del compuesto resultante (1,01 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener clorhidrato de (5-hidroxipiridin-3-il)acetato de metilo (973 mg).
Ejemplo de Referencia 95:
Se añadió trifenilfosfina (2,8 g) a una solución en Tol (50 ml) de bromuro de 3-cianobencilo (2,0 g), seguido de agitación a 80 ºC durante 5 horas. Esta se enfrió a temperatura ambiente, y el sólido precipitado se recogió por
35 filtración, y se lavó con Tol. Esta se secó a presión reducida para obtener bromuro de (3-cianobencil)(trifenil)fosfonio (3,4 g).
Con enfriamiento con hielo, se añadió hidruro sódico (60 % aceite, 141 mg) a una solución en DMF (20 ml) de bromuro de (3-cianobencil)(trifenil)fosfonio (1,6 g) y 4-formil-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (0,75 g), seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. El líquido de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 6:1 (v/v)) para obtener un aceite. Se añadió paladio al 10% sobre carbono (100 mg) a una solución en EtOAc (30 ml) del aceite resultante, seguido de agitación en una atmósfera de corriente de hidrógeno durante 2 horas. El catalizador se retiró con Celite, y el
45 disolvente se concentró para obtener un aceite. El aceite resultante se disolvió en EtOAc (10 ml), y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/EtOAc (5 ml) a la misma, después se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, y después se concentró. El sólido resultante se lavó con éter y se secó a presión reducida para obtener clorhidrato de 3-[2-(4-piperidinil)etil]benzonitrilo (506 mg).
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 95, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 96 a 101.
Ejemplo de Referencia 102:
55 Se añadió trifenilfosfina (85,8 g) a una solución en Tol (400 ml) de 3-bromometilbenzoato de metilo (50,0 g), seguido de agitación a 80 ºC durante 10 horas. Después de esto se enfrió a temperatura ambiente, el cristal precipitado se recogió por filtración y se lavó con Tol. Este se secó a presión reducida para obtener bromuro de (3metoxicarbonilbencil)(trifenil)fosfonio (107,6 g).
Con enfriamiento con hielo, se añadió terc-butóxido potásico (22,5 g) a una solución en DMF (250 ml) de bromuro de (3-metoxicarbonilbencil)(trifenil)fosfonio (84,6 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se añadió una solución en DMF (50 ml) de 4-formil-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (30,6 g) a la misma con enfriamiento con hielo, y después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (11,5 ml) al líquido de reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, esta se 65 diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: hexano: EtOAc = 7:1 (v/v)). El residuo se disolvió en EtOAc, se añadió carbón activado al mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El carbón activado se retiró con Celite, y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener un aceite incoloro.
5 Se añadió paladio al 10% sobre carbono (4,58 g) a una solución en EtOAc (400 ml) del aceite resultante, seguido de agitación en una atmósfera de corriente de hidrógeno durante 2 horas. El catalizador se retiró con Celite, y el disolvente se concentró para obtener 4-{2-[3-(metoxicarbonil)fenil]etil}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (45,4 g).
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 102, se obtuvo el compuesto del Ejemplo de Referencia 103.
Ejemplo de Referencia 104:
Se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (196 ml) a una solución mixta de THF (200 ml) / metanol (50 ml) de 4-{2-[3-(metoxicarbonil)fenil]etil}-1-piperidin carboxilato de terc-butilo (45,4 g), seguido de agitación a 60 ºC
15 durante 2 horas. El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida, y con enfriamiento con hielo, se añadió ácido clorhídrico 0,5 M (400 ml) al residuo. El líquido de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó para obtener ácido 3-{2-[1-(tercbutoxicarbonil)-4-piperidinil] etil}benzoico (43,5 g).
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 104, se obtuvo el compuesto del Ejemplo de Referencia 105.
Ejemplo de Referencia 106:
Se disolvió ácido 3-{2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]etil}benzoico (17,8 g) en DMF (200 ml), y se añadieron
25 clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (15,4 g) y 1-hidroxibenzotriazol (10,8 g) al mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron cloruro de amonio (8,57 g) y TEA (22,3 ml) al líquido de reacción, seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico al líquido de reacción, y el cristal precipitado se recogió por filtración y se secó para obtener 4-{2-[3-(aminocarbonil)fenil]etil}-1-piperidin carboxilato de terc-butilo (10,8 g).
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 106, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 107 a 118.
Ejemplo de Referencia 119:
35 Se disolvieron 4-[2-(4-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}fenil)etil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (280 mg), tetrabromuro de carbono (247 mg) y 2,6-lutidina (103 #l) en diclorometano (5,6 ml), y con enfriamiento con hielo, se añadió trifenilfosfina (195 mg) a los mismos, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 3: 7 (v/v)) para obtener 4-{2-[4-(1-aziridinilcarbonil)fenil]etil}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (136 mg) en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo de Referencia 120:
45 Se disolvió 4-{2-[3-(aminocarbonil)fenil]etil}-1-piperidin carboxilato de terc-butilo (13,8 g) en EtOAc (200 ml), y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/EtOAc (130 ml) al mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas, y después se concentró. Se añadió acetonitrilo al residuo resultante, seguido de calentamiento, y el cristal precipitado se recogió por filtración, se lavó con EtOAc, y se secó a presión reducida para obtener clorhidrato de 3-[2-(4-piperidinil)etil]benzamida (11,2 g).
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 120, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 121 a 139.
Ejemplo de Referencia 140:
55 En una atmósfera de argón, se añadieron carbonato sódico (0,43 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (80 mg) a una solución en Tol (6 ml)/agua (2 ml) de 4-[2-(3-bromofenil)etil]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (0,50 g) y ácido fenilborónico (0,20 g), seguido de calentamiento con agitación a 100 ºC durante 7 horas. Esta se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, y se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Esta se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después el disolvente se evaporó, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 10: 1 (v/v)) para obtener 4-[2-(3bifenil)etil]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (0,41 g).
Se añadió cloruro de hidrógeno 4 M/EtOAc (1,5 ml) a una solución en EtOAc (4 ml) de 4-[2-(3-bifenil)etil]-1
65 piperidincarboxilato de terc-butilo (0,41 g), seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. El cristal precipitado se recogió por filtración, se lavó con EtOAc/hexano y se secó a presión reducida para obtener
clorhidrato de 4-[2-(3-bifenil)etil]piperidina (0,31 g).
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 140, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 141 y 142. 5 Ejemplo de Referencia 143:
Con enfriamiento con hielo, se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (2,6 g) a una solución en diclorometano (50 ml) de 4,4'-(1,3-propano-diil)dipiperidina (5,0 g), seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. El
10 líquido de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo: metanol: amoniaco acuoso concentrado = 4:1:0,1 (v/v)) para obtener 4-[3-(4-piperidinil)propil]1-piperidincarboxilato de terc-butilo (2,2 g).
15 En una atmósfera de argón, se añadieron terc-butóxido sódico, (0,52 g), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (100 mg) y 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (76 mg) a una solución en Tol (22 ml) de 2-cloro-6-metilpiridina (0,56 g) y 4-[3-(4piperidinil)propil]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (1,1 g), seguido de calentamiento con agitación a 100 ºC durante 1 hora. Esta se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, y se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Esta se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó, y el
20 residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 10:1 (v/v)) para obtener 4-{3-[1-(6-metil-2-piridinil)-4-piperidil]propil}-1-piperidin carboxilato de terc-butilo (1,3 g).
Se añadió cloruro de hidrógeno 4 M/EtOAc (10 ml) una solución en EtOAc (25 ml) de 4-{3-[1-(6-metil-2-piridinil)-4piperidinil]propil}-1-piperidin carboxilato de terc-butilo (1,3 g), seguido de agitación durante una noche a temperatura
25 ambiente. El líquido de reacción se concentró, después se añadió 2-propanol/éter dietílico al mismo, seguido de agitación. El sólido precipitado se recogió por filtración, y se secó a presión reducida para obtener diclorhidrato de 2metil-6-{4-[3-(4-piperidinil)propil]-1-piperidil}piridina (1,1 g).
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 143, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de 30 Referencia 144 y 145.
Ejemplo de Referencia 146:
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,7 ml) gota a gota a una solución en cloruro de metileno (200 ml) de 4-(3
35 hidroxipropil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (8,00 g) y TEA (4,8 ml) a 0 ºC, seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. El líquido de reacción se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc: hexano = 1:3 (v/v)) para obtener 4-{3-[(metilsulfonil)oxi]propil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (10,1 g).
40 Una suspensión en DMI (20 ml) de 4-{3-[(metilsulfonil)oxi]propil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,00 g), diclorhidrato de 1-piperazin-1-il-isoquinolina (980 mg), carbonato de cesio (1,02 g) y yoduro sódico (467 mg) se agitó a 140 ºC durante 1 hora. Se añadió EtOAc al líquido de reacción, se lavó con agua y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico en ese orden, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se
45 evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 1:1 (v/v)) para obtener 4-[3-(4-isoquinolin-1-ilpiperazin-1-il)propil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,07 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/EtOAc (5,0 ml) gota a gota a una solución en EtOAc (15 ml) de
50 4-[3-(4-isoquinolin-1-ilpiperazin-1-il)propil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,44 g), seguido de agitación durante una noche. El disolvente se evaporó, el sólido se lavó con EtOAc y se recogió por filtración para obtener diclorhidrato de 1-[4-(3-piperidin-4-ilpropil)piperazin-1-il]isoquinolina (1,32 g) en forma de un sólido de color blanco.
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 146, se obtuvo el compuesto del Ejemplo de Referencia 154.
55 Ejemplo de Referencia 147:
Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (7,0 g) a una solución en diclorometano (100 ml) de 5-hidroxin-nicotinato de metilo (5,3 g) y diisopropiletilamina (6,1 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. El líquido
60 de reacción se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el sólido resultante se lavó con EtOAc/ hexano y se secó a presión reducida para obtener 5-{[(4nitrofenoxi)carbonil]oxi}nicotinato de metilo (8,4 g).
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 147, se obtuvo el compuesto del Ejemplo de Referencia 148. 65
Ejemplo de Referencia 151:
Una solución en DMF (15 ml) de ácido 3-{2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]etil}benzoico (1,25 g), clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (863 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (608 mg) se agitó a temperatura
5 ambiente durante 1 hora, y después se añadió una solución en TEA (1,6 ml) de bromhidrato de 2-bromoetilamina (2,30 g) a la misma, seguido de agitación durante una noche. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico al líquido de reacción, seguido de la extracción con EtOAc, después se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó para obtener un producto en bruto de 4-[2-(3-{[(2-bromoetil)amino]carbonil}fenil)etil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
10 Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/EtOAc (5 ml) a una solución en EtOAc (15 ml) del 4-[2-(3-{[(2bromoetil)amino]carbonil}fenil)etil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en bruto a temperatura ambiente, seguido de agitación durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener clorhidrato de N-(2bromoetil)-3-(2-piperidin-4-iletil)benzamida (1,27 g) en forma de un sólido de color blanco.
15 Se añadió TEA (0,90 ml) gota a gota a una suspensión en acetonitrilo (30 ml) de clorhidrato de N-(2-bromoetil)-3-(2piperidin-4-iletil)benzamida (1,20 g) y 5-{[(4-nitrofenoxi)carbonil]oxi}nicotinato de metilo (1,02 g), seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente de reacción se evaporó a presión reducida, después se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico al mismo, se extrajo con EtOAc, y se secó
20 sobre sulfato de magnesio anhidro. Esto se filtró, el disolvente se evaporó, y el residuo se purificó dos veces mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sílice básica con eluyente: hexano: EtOAc = 1:2 (v/v), a continuación sílice neutra con eluyente: cloroformo: metanol = 19: 1 (v/v)) para obtener 5-[{(4-[2-(3-{[(2bromoetil)amino]carbonil}fenil)etil]piperidin-1-il}carbonil)oxi]nicotinato de metilo (762 mg) en forma de un polvo de color blanco.
25 Una suspensión en DMF (10 ml) de 5-[{(4-[2-(3-{[(2-bromoetil)amino]carbonil}fenil)etil]piperidin-1il}carbonil)oxi]nicotinato de metilo (750 mg), carbonato potásico (300 mg) y yoduro potásico (361 mg) se agitó a 80 ºC durante 1 hora. El líquido de reacción se dejó enfriar, después se añadió EtOAc al mismo, se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada en ese orden, se secó sobre sulfato de
30 magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo: metanol = 20: 1 (v/v)) para obtener 5-{[(4-{2-[3-(aziridin-1ilcarbonil)fenil]etil}piperidin-1-il)carbonil]oxi}nicotinato de metilo (630 mg) en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo de Referencia 152:
35 Con enfriamiento con hielo, se añadió difenilfosforilazida (540 mg) a una solución en Tol (10 ml) de ácido 3-{2-[1(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etil]benzoico (600 mg) y TEA (0,3 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió EtOAc a la solución de reacción, se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se
40 evaporó a presión reducida para obtener un aceite incoloro (630 mg). Una solución en Tol (10 ml) del aceite resultante (400 mg) se agitó a 110 ºC durante 1 hora. Esta se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió una solución acuosa al 30 % de amoniaco (0,2 ml) a la misma, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió EtOAc a la solución de reacción, después se lavó con solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico y salmuera saturada en ese orden, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión
45 reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo: metanol = 95: 5 (v/v)) para obtener 4-(2-{3-[(aminocarbonil) amino]fenil}etil)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (227 mg).
Se añadió cloruro de hidrógeno 4 M/ EtOAc (4 ml) a una solución en EtOAc (9 ml) de 4-(2-{3
50 [(aminocarbonil)amino]fenil}etil)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (227 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener clorhidrato 1-{3-[2-(4piperidil)etil]fenil}urea (185 mg).
Se añadió 5-{[(4-nitrofenoxi)carbonil]oxi}nicotinato de metilo (228 mg) a una solución en acetonitrilo (5 ml) de
55 clorhidrato de 1-{3-[2-(4-piperidinil)etil]fenil}urea (185 mg) y TEA (0,2 ml), seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. El líquido de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada en ese orden, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo: metanol = 10: 1 (v/v)) para obtener 5-({[4-(2-{3-[(aminocarbonil)amino]fenil}etil)-1-piperidil]carbonil}oxi)
60 nicotinato de metilo (183 mg).
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 152, se obtuvo el compuesto del Ejemplo de Referencia 153.
Ejemplo de Referencia 155:
Se disolvió 4-etinilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (12,5 g) y yodobenceno (12,8 g) en THF: TEA = 1:1 (v/v) como disolvente mixto (125 ml), después a temperatura ambiente, se añadieron yoduro de cobre (455 mg) y
5 complejo de tetraquistrifenil paladio -fosfina (1,38 g) al mismo en ese orden, seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, se añadió EtOAc al mismo, y se lavó con solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico, agua y salmuera saturada en ese orden. Esto se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó para obtener un aceite de color pardo claro. Este se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 19: 1 (v/v)) para obtener 4-(feniletinil)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (15,5 g) en forma de un aceite de color pardo claro.
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/EtOAc (70 ml) a 4-(feniletinil)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (7,0 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se evaporó para obtener clorhidrato de 4-(feniletinil)piperidina (5,4 g) en forma de un polvo de color blanco.
15 Ejemplo 1:
Se añadieron 3-hidroxipiridina (400 mg), TEA (1,17 ml) y DMAP (cantidad catalítica) en ese orden a una solución de THF (10 ml) que contenía cloruro de piperidin-1-carbonilo (745 mg), y después se calentó a 60 ºC durante 5 horas. La solución de reacción se enfrió, después se añadió agua (3 ml) a la misma, y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 1:1 (v/v)) para obtener un aceite incoloro. El aceite resultante se disolvió en etanol, y se añadió una solución en etanol de ácido oxálico (378 mg) al mismo para obtener un polvo incoloro. Este se recristalizó en hexano/etanol para obtener (piridin
25 3-il)piperidin-1-carboxilato oxalato (761 mg).
Ejemplo 2:
Una solución de cloruro de metileno (20 ml) que contenía 3-hidroxipiridina (568 mg) y piridina (724 #l) se añadió gota a gota a una solución de cloruro de metileno (25 ml) que contenía trifosgeno (590 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en piridina (30 ml), después el compuesto (1,2 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 22 se añadió al mismo, seguido de calentamiento a 70 ºC durante 4 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, después se añadió cloroformo y solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico a la misma, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de
35 magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc =1:2 (v/v)) para obtener un polvo incoloro. Este se recristalizó en hexano/ EtOAc para obtener (piridin-3-il) 4-{4-[(3-fluorobencil)oxi]fenoxi}piperidin-1-carboxilato (861 mg).
De la misma manera que en el Ejemplo 2, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 3 a 118, 389 a 391, 416 y 417 y los Ejemplos de Referencia 83 a 93.
Ejemplo 119:
Una solución de cloruro de metileno (20 ml) que contenía 3-hidroxipiridina (1,43 g) y piridina (1,46 ml) se añadió gota
45 a gota a una solución de cloruro de metileno (30 ml) que contenía trifosgeno (1,48 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Una solución de cloruro de metileno (5 ml) que contenía 1piperazincarboxilato de terc-butilo (2,0 g) y piridina (0,97 ml) se añadió gota a gota a la solución de reacción, después se añadió piridina (20 ml) a la misma, seguido de calentamiento a 70 ºC durante 4 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 4:1 (v/v)) para obtener un sólido incoloro (3,0 g).
El compuesto resultante (3,0 g) se disolvió en EtOAc (20 ml)/2-propanol (10 ml), después se añadió una solución de
55 cloruro de hidrógeno 4 M/EtOAc (10 ml) al mismo, seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el sólido resultante se lavó con EtOAc y se secó a presión reducida para obtener diclorhidrato de 3-piridil 1-piperazincarboxilato (2,66 g).
Se añadieron clorhidrato de 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida (150 mg), 1-hidroxibenzotriazol (110 mg) y diisopropiletilamina (0,23 ml) a una solución de DMF (5 ml) que contenía el compuesto resultante (190 mg) y ácido 4-(ciclooctilmetoxi)benzoico (176 mg) preparado a partir de ciclooctilmetanol con referencia al Ejemplo de Referencia 70, seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con EtOAc, la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se recristalizó en EtOAc/ hexano para
65 obtener 4-[4-(ciclooctilmetoxi)benzoil]-1-piperazincarboxilato de 3-piridilo (240 mg).
De la misma manera que en el Ejemplo 119, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 120 a 136.
Ejemplo 137:
5 Se añadió terc-butóxido potásico (810 mg) a una solución de DMF (10 ml) que contenía 6-cloronicotinonitrilo (1,0 g) y alcohol 3-clorobencílico (1,0 g), seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. A la solución de reacción se le añadió agua, y el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y hexano en ese orden, y se secó a presión reducida para obtener un sólido de color pardo (1,3 g).
Se añadió una solución acuosa 5 M de hidróxido sódico (10 ml) a una solución de etanol (10 ml) que contenía el compuesto resultante (1,3 g), seguido de agitación a 100 ºC durante 4 horas. Después de que esta se enfriara a temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 1 N (56 ml) a la misma, y el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a presión reducida para obtener un sólido incoloro (0,82 g).
15 Se añadieron clorhidrato de 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida (150 mg), 1-hidroxibenzotriazol (110 mg) y diisopropiletilamina (0,23 ml) a una solución de DMF (5 ml) que contenía el compuesto resultante (176 mg) y diclorhidrato de 3-piridil 1-piperazincarboxilato (166 mg), seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con EtOAc, la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc =1:2 (v/v)) para obtener un aceite incoloro (140 mg).
Se añadió ácido oxálico (35 mg) a una solución de 2-propanol que contenía el compuesto resultante (140 mg), seguido de agitación durante 30 minutos. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con 2-propanol/
25 hexano, y se secó a presión reducida para obtener 4-({6-[(3-clorobencil)oxi]-3-piridil}carbonil)-1-piperazincarboxilato 0,5-oxalato de 3-piridilo (120 mg).
De la misma manera que en el Ejemplo 137, se obtuvo el compuesto del Ejemplo 138.
Ejemplo 139:
Se añadieron carbonato potásico (1,04 g) y bromoacetato de etilo (0,610 ml) a una solución de acetonitrilo (15 ml) que contenía 4-hidroxibenzamida (686 mg), seguido de calentamiento a 80 ºC durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió, se añadió agua (45 ml) a la misma, y el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con
35 agua y se secó para obtener [4-(aminocarbonil)fenoxi]acetato de etilo (893 mg) en forma de un polvo de color pardo pálido.
El compuesto resultante (870 mg) se disolvió en THF (10 ml), y se añadieron etanol (0,274 ml) y una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M (4,68 ml) al mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, se acidificó con una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico, y el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó para obtener un polvo de color pardo pálido de ácido [4-(aminocarbonil)fenoxi]acético (714 mg).
Se añadieron TEA (0,251 ml), clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino) propil]-3-etilcarbodiimida (259 mg), 1
45 hidroxibenzotriazol (122 mg) y el compuesto producido anteriormente ácido [4-(aminocarbonil)fenoxi]acético (184 mg) a una solución de DMF (5 ml) que contenía diclorhidrato de 3-piridil 1-piperidincarboxilato (252 mg) obtenido en el método del Ejemplo 121, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la solución de reacción, seguido de la extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo: metanol = 95: 5 (v/v)), y el sólido resultante se recristalizó en EtOAc/ acetonitrilo para obtener piridin-3-il 4-{[4-(aminocarbonil)fenoxi]acetil}piperidin-1carboxilato (274 mg).
De la misma manera que en el Ejemplo 139, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 140 y 141.
55 Ejemplo 142:
Se añadieron TEA (0,23 ml) y cloruro de bencenosulfonilo (0,075 ml) a una solución de diclorometano (5 ml) que contenía diclorhidrato de 3-piridil 1-piperazincarboxilato (150 mg), seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con cloroformo, la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo), y el sólido resultante se recristalizó en 2-propanol para obtener 4-(fenilsulfonil)-1-piperazincarboxilato de 3-piridilo (130 mg).
65 De la misma manera que en el Ejemplo 142, se obtuvo el compuesto del Ejemplo 143.
Ejemplo 144:
Se añadió cloroformiato de bencilo (91 mg) a una solución de piridina (3 ml) que contenía diclorhidrato de 3-piridil 1piperazincarboxilato (150 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución de
5 reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se diluyó con 2-propanol (3 ml), y se añadió ácido toluenosulfónico hidrato (100 mg) al mismo, seguido de agitación. El cristal precipitado se recogió por filtración y se recristalizó en 2-propanol para obtener bencil 3-piridil 1,4-piperazindicarboxilato tosilato (98 mg).
10 De la misma manera que en el Ejemplo 144, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 145 y 146.
Ejemplo 147:
15 Se añadió paladio al 10% sobre carbono (cantidad catalítica) a una solución de THF (20 ml)/2-propanol (20 ml) que contenía 4-[(4-benciloxi)benzoil]-1-piperazincarboxilato de 3-piridilo (1,3 g), y en una atmósfera de gas hidrógeno, esta se agitó a temperatura ambiente a presión normal durante 12 horas. El catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida, y el sólido resultante se recristalizó en EtOAc/ hexano para obtener 4-(4hidroxibenzoil)-1-piperazincarboxilato de 3-piridilo (950 mg).
20 Una solución de THF (5 ml) que contenía 4-(4-hidroxibenzoil)-1-piperazincarboxilato de 3-piridilo (300 mg) y azodicarboxilato de dietilo (0,62 ml, solución en Tol al 40 %) se añadió gota a gota a una solución de THF (5 ml) que contenía alcohol 3-clorobencílico (200 mg) y trifenilfosfina (360 mg), a 0 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 días. La solución de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó con una solución acuosa
25 saturada de hidrogenocarbonato sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo: metanol = 95: 5 (v/v)), y el sólido resultante se recristalizó en 2-propanol para obtener 4-{4-[(3clorobenzoil)oxi]bencil}-1-piperazinacarboxilato de 3-piridilo (260 mg).
30 De la misma manera que en el Ejemplo 147, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 148 a 166.
Ejemplo 167:
Se añadió carbonato potásico (270 mg) a una solución en acetonitrilo (10 ml) que contenía 4-(4-hidroxibenzoil)-1
35 piperazincarboxilato de 3-piridilo (530 mg) y 3-(bromometil) de metilo (450 mg), seguido de agitación a 80 ºC durante 1 hora. A la solución de reacción se le añadió agua, seguido de la extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc =1:4 (v/v)) para obtener un sólido incoloro (470 mg).
40 El sólido resultante (100 mg) se recristalizó en EtOAc para obtener 4-(4-{[3-(metoxicarbonil)bencil]oxi} benzoil)-1piperazincarboxilato de 3-piridilo (88 mg).
Ejemplo 168:
45 Se disolvió 4-etil 1-piridin-3-il piperidin-1,4-dicarboxilato (0,732 g) en THF (15 ml) y etanol (8,0 ml), y con enfriamiento con hielo, se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M (3,9 ml) gota a gota al mismo. Esta se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M (0,5 ml). El líquido de reacción se concentró a presión reducida, se añadió metanol al residuo, y la sal precipitada se retiró mediante filtración por
50 succión. El filtrado se concentró para obtener ácido 1-[(piridin-3-iloxi)carbonil]piperidin-4-carboxílico (0,727 g) en forma de un sólido incoloro.
El compuesto resultante (0,60 g) se disolvió en dimetilformamida (10 ml), y se añadieron clorhidrato de 1-[3(dimetilamino) propil]-3-etilcarbodiimida (0,93 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,51 g) y ciclohexanometilamina (0,43 g) al
55 mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. A la solución de reacción se le añadió agua, seguido de agitación adicional durante 1 hora. Después, se añadió una solución de hidrogenocarbonato sódico a la misma, seguido de extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,5 M y salmuera saturada en ese orden. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc =1:4
60 (v/v)) para obtener un polvo incoloro (0,69 g). Este se recristalizó en etanol y hexano para obtener (piridin-3-il) 4{[(ciclohexil-metil)amino]carbonil}piperidin-1-carboxilato (261 mg).
De la misma manera que en el Ejemplo 168, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 169 a 192, 383 a 388 y el Ejemplo de Referencia 94.
65 Ejemplo 193:
Se añadió clorocarbonato de 3-piridinilo (330 mg) a una solución de piridina (10 ml) que contenía 2-metil-1,2piperazindicarboxilato de 1-bencilo (660 mg, Nº de Registro Beilstein 4236331), seguido de agitación a 80 ºC durante
5 7 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 1:1 (v/v)) para obtener un aceite incoloro (700 mg).
Se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (1,2 ml) a una solución de THF (5 ml) que contenía el compuesto resultante (430 mg), seguido de agitación a 50 ºC durante 3 horas. Se añadió solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (0,8 ml) a la misma, y se calentó adicionalmente a 50 ºC durante 1 hora, después se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió ácido clorhídrico 1 N (2 ml) a la misma. La solución de reacción se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente
15 se evaporó a presión reducida, y el sólido precipitado se lavó con EtOAc/ hexano, y se secó a presión reducida para obtener ácido 1-[(benciloxi)carbonil]-4-[(3-piridiloxi)carbonil]-2-piperadinecarboxílico (140 mg).
De la misma manera que en el Ejemplo 193, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 194 y 195.
Ejemplo 196:
Se disolvió 4-({[2-(metilamino)fenil]amino}carbonil)piperidin-1-carboxilato de piridin-3-ilo (0,41 g) en ácido acético (10 ml), seguido de calentamiento a reflujo durante 2 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se recristalizó en metanol y éter dietílico para obtener 4-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de (piridin-3-ilo) (307
25 mg).
Ejemplo 197:
Se disolvió 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-carboxilato de piridin-3-ilo (0,249 g) en THF (5,0 ml), y con enfriamiento con hielo, se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/EtOAc (2,10 ml) al mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de reacción se concentró a sequedad para obtener diclorhidrato de piridin-3-il 4-aminopiperidin-1-carboxilato (0,280 g).
El compuesto resultante (0,28 g) se disolvió en dimetilformamida (10 ml), y se añadieron clorhidrato de 1-[3
35 (dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,28 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,16 g), TEA (0,54 ml) y ácido 6fenilhexanoico (0,18 g) al mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió agua a la solución de reacción y se agitó adicionalmente durante 1 hora. Después, se añadió una solución de hidrogenocarbonato sódico a la misma, seguido de la extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc) para obtener un polvo incoloro. Este se recristalizó en metanol y éter dietílico para obtener 4-[(6-fenilhexanoil)amino]piperidin-1-carboxilato de (piridin-3-ilo) (108 mg).
Ejemplo 198:
45 Se añadió paladio al 10% sobre carbono (cantidad catalítica) a una solución de THF (75 ml)/2-propanol (75 ml) que contenía 4-[3-(benciloxi)fenoxi]-1-piperidincarboxilato de 3-piridilo (4,0 g), y en una atmósfera de gas hidrógeno, esta se agitó a temperatura ambiente a presión normal durante 24 horas. El catalizador se retiró por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida, y el sólido resultante se lavó con EtOAc/ hexano, y se secó a presión reducida para obtener 4-(3-hidroxifenoxi)-1-piperidincarboxilato de 3-piridilo (2,2 g).
Ejemplo 199:
Se añadió paladio al 10% sobre carbono (cantidad catalítica) a una solución de THF (75 ml)/2-propanol (75 ml) que
55 contenía 4-[4-(benciloxi)fenoxi]-1-piperidincarboxilato de 3-piridilo (3,7 g), y en una atmósfera de gas hidrógeno, esta se agitó a temperatura ambiente a presión normal durante 24 horas. El catalizador se retiró por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida, y el sólido resultante se lavó con EtOAc/ hexano, y se secó a presión reducida para obtener 4-(4-hidroxifenoxi)-1-piperidincarboxilato de 3-piridilo (2,4 g).
Ejemplo 200:
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (0,35 ml, solución en Tol al 40 %) gota a gota a una solución de THF (5 ml) que contenía 4-(3-hidroxifenoxi)-1-piperidincarboxilato de 3-piridilo (160 mg), ciclohexilmetanol (87 mg) y trifenilfosfina (200 mg) a 0 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de reacción se diluyó 65 con cloroformo, se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc =1:1 (v/v)). El aceite resultante se disolvió en EtOAc (5 ml), se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/ EtOAc (1 ml) al mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el sólido precipitado se lavó con EtOAc/ 2-propanol y se secó a presión reducida para obtener clorhidrato de 3-piridil 4-[3-(ciclohexilmetoxi)fenoxi]-1-piperidincarboxilato (94
5 mg).
De la misma manera que en el Ejemplo 200, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 201 a 205.
Ejemplo 206:
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (0,35 ml, solución en Tol al 40 %) gota a gota a una solución de THF (5 ml) que contenía 4-(4-hidroxifenoxi)-1-piperidincarboxilato de 3-piridilo (160 mg), alcohol 3-clorobencílico (110 mg) y trifenilfosfina (200 mg) a 0 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y se secó
15 sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 1:3 (v/v)). El aceite resultante se disolvió en EtOAc (5 ml), y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/ EtOAc (1 ml) al mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el sólido precipitado se recristalizó en EtOAc/ 2-propanol para obtener clorhidrato de 3-piridil 4-{4-[(3-clorobencil)oxi]fenoxi}-1-piperidincarboxilato (45 mg).
De la misma manera que en el Ejemplo 206, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 207 a 212.
Ejemplo 213:
25 Se añadió paladio al 10% sobre carbono (cantidad catalítica) a una solución de etanol (100 ml) que contenía 5-[({4[4-(benciloxi)fenoxi]piperidin-1-il}carbonil)oxi]nicotinato de metilo, y en una atmósfera de gas hidrógeno, esta se agitó durante una noche a temperatura ambiente a presión normal. El catalizador se retiró por filtración, el filtrado resultante se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo: metanol = 15: 1 (v/v)) para obtener un aceite incoloro (1,08 g).
Se añadieron azodicarboxilato de dietilo 2,2 M (1,01 ml) y trifenilfosfina (581 mg) a una solución de THF (20 ml) que contenía el compuesto resultante (450 mg) y 3-ciclohexil-1-propanol (315 mg), seguido de calentamiento a 50 ºC durante 22 horas. A la solución de reacción se le añadió agua, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a
35 presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 2: 1 (v/v)) para obtener 5-[({4-[4[(3-ciclohexilpropoxi)fenoxi]piperidin-1-il}carbonil)oxi]nicotinato de metilo (242 mg).
De la misma manera que en el Ejemplo 213, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 214 a 216.
Ejemplo 217:
Se añadió paladio al 10% sobre carbono (cantidad catalítica) a una solución de THF (10 ml) que contenía ácido 5[({4-[4-(benciloxi)fenoxi]piperidin-1-il}carbonil)oxi]nicotínico (200 mg), y en una atmósfera de gas hidrógeno, esta se agitó a temperatura ambiente a presión normal durante 3 horas. El catalizador se retiró por filtración, y el filtrado
45 resultante se concentró a presión reducida para obtener ácido 5-[({4-[4-(hidroxi)fenoxi]piperidin-1il}carbonil)oxi]nicotínico (55 mg).
Ejemplo 218:
El compuesto (4,0 g) del Ejemplo 29, obtenido con el mismo método que en el Ejemplo 2, se disolvió en THF (30 ml) y metanol (15 ml), y con enfriamiento con hielo, se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M (12 ml) gota a gota al mismo. Esta se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después con enfriamiento con hielo, esta se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M (12 ml). El sólido incoloro precipitado se recogió por filtración para obtener ácido 5-{[(4-{4-[(3-fluorobencil)oxi]fenoxi}piperidin-1-il)carbonil]oxi}nicotínico (3,52 g).
55 De la misma manera que en el Ejemplo 218, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 219 a 224 y los Ejemplos 226 a 243.
Ejemplo 225:
Una solución de cloruro de metileno (30 ml) que contenía 5-hidroxinicotinato de metilo (2,20 g) y piridina (4 ml) se añadió gota a gota a una solución de cloruro de metileno (50 ml) que contenía trifosgeno (1,56 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en piridina (50 ml), y se añadió clorhidrato de 4-(2-feniletil)piperidina (2,70 g) al mismo, seguido de calentamiento 65 durante una noche a 80 ºC. La solución de reacción se concentró a presión reducida, después se añadieron EtOAc y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico a la misma. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 1: 1 (v/v)) para obtener un polvo incoloro. Este se recristalizó en hexano/ EtOAc para obtener 5-({[4-(2-feniletil)piperidin-1-il]carbonil}oxi)nicotinato de metilo (3,95 g).
5 Se disolvió 5-({[4-(2-feniletil)piperidin-1-il]carbonil}oxi)nicotinato de metilo (3,95 g) en THF (32 ml) y metanol (16 ml), y con enfriamiento con hielo, se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (16 ml) gota a gota al mismo. Esta se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y con enfriamiento con hielo, esta se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M (16 ml). El sólido incoloro precipitado se recogió por filtración, y se recristalizó en metanol/ agua para obtener ácido 5-({[4-(2-feniletil)piperidin-1-il]carbonil}oxi)nicotínico (3,70 g).
10 Ejemplo 244:
El compuesto del Ejemplo 219, ácido 5-{[(4-{4-[(3-fluorobencil)oxi]fenoxi}piperidin-1-il)carbonil]oxi}nicotínico (0,50 g) se disolvió en DMF (8,0 ml), y se añadieron clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,38 g), 115 hidroxibenzotriazol (0,22 g) y éster terc-butílico de glicina (0,21 g) al mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. A la solución de reacción se le añadió agua, seguido de agitación durante 1 hora. Después, se añadió una solución de hidrogenocarbonato sódico a la misma, seguido de la extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
20 hexano: EtOAc = 1:1 (v/v)) para obtener un aceite incoloro (0,444 g).
El compuesto resultante (0,444 g) se disolvió en cloruro de metileno (5,0 ml), y con enfriamiento con hielo, se añadió TFA (1,15 ml) al mismo. Esto se agitó a esa temperatura durante 24 horas, y después el líquido de reacción se concentró para obtener un sólido de color amarillo. Este se recristalizó en etanol y éter dietílico para obtener ácido
25 {[(5-{[(4-{4-[(3-fluorobencil)oxi]fenoxi}piperidin-1-il)carbonil]oxi}piridin-3-il)carbonil]amino}acético (348 mg).
De acuerdo con la amidación como en el Ejemplo 244, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 245 a 257.
Ejemplo 258:
30 Se añadieron agua (4 ml), carbonato sódico (337 mg) y tetraquistrifenilfosfina paladio (115 mg) en ese orden a una solución de dimetoxietano (12 ml) que contenía el compuesto (400 mg) del Ejemplo 54 y ácido [3(aminocarbonil)fenil]borónico (176 mg), seguido de calentamiento a 80 ºC durante 5 horas. La solución de reacción se enfrió y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El
35 disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc =1:5 (v/v)) para obtener 5-[3-(aminocarbonil)fenil] piridin-3-il-4-bencilpiperidin-1-carboxilato (205 mg).
De la misma manera que en el Ejemplo 258, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 259, 265, 266 y 399.
40 Ejemplo 260:
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/ dioxano (1,8 ml) a una solución de THF (10 ml) que contenía 5[(terc-butoxicarbonil) amino]piridin-3-il 4-{4-[(3-fluorobencil)oxi]fenoxi}piperidin-1-carboxilato (174 mg), seguido de
45 agitación a 60 ºC durante 4 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener clorhidrato de 5aminopiperidin-3-il 4-{4-[(3-fluorobencil)oxi]fenoxi}piridina-1-carboxilato (74 mg).
Ejemplo 261:
50 Se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (3,24 ml) a una solución de THF (10 ml) que contenía 5-[4(etoxicarbonil)piperidin-1-il] piridin-3-il 4-{4-[(3-fluorobencil)oxi]fenoxi}piperidin-1-carboxilato oxalato (240 mg), seguido de agitación a 60 ºC durante 5 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 M (3,24 ml) a la solución de reacción y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo: metanol = 10: 1 (v/v)). El aceite resultante se disolvió en etanol/agua, después se añadió ácido
55 oxálico (24 mg) al mismo para cristalización para obtener oxalato del ácido 1-(5-{[(4-{4-[(3fluorobencil)oxi]fenoxi}piperidin-1-il)carbonil]oxi}piridin-3-il)piperidin-4-carboxílico (93 mg).
Ejemplo 262:
60 Se añadió TFA (1,0 ml) a una solución de cloruro de metileno (10 ml) que contenía 5-[(2-terc-butoxi-2oxoetoxi)metil]piridin-3-il 4-{4-[(3-(3-fluorobencil)oxi]fenoxi}piperidin-1-carboxilato (333 mg), seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener ácido [(5-{[(4{4-[(3-fluorobencil)oxi]fenoxi}piperidin-1-il)carbonil]oxi}piridin-3-il}metoxi]acético (232 mg).
65 Ejemplo 263:
Se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (7,65 ml) a una solución de THF (20 ml) que contenía 5[(acetoxi)metil] piridin-3-il 4-{4-[(3-fluorobencil)oxi]fenoxi}piperidin-1-carboxilato oxalato (1,10 g), seguido de agitación
5 a 65 ºC durante 3 horas. El líquido de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M, seguido de la extracción con cloroformo y secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo: metanol = 12: 1 (v/v)) para obtener 5-(hidroximetil)piperidin-3-il 4-{4-[(3-fluorobencil)oxi]fenoxi}piperidin-1-carboxilato (770 mg).
Ejemplo 264:
Se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (1,11 ml) a una solución de THF (5 ml) que contenía 5-[(1E)3-metoxi-3-oxoprop-1-en-1-il] piridin-3-il 4-{4-[(3-fluorobencil)oxi]fenoxi}piperidin-1-carboxilato (158 mg), seguido de agitación a 60 ºC durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por
15 cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo: metanol = 10:1 (v/v)) para obtener ácido (2E)-3(5-{[(4-{4-[(3-fluorobencil)oxi]fenoxi}piperidin-1-il)carbonil]oxi} piridin-3-il)acrílico (88 mg).
Ejemplo 267:
(a) Se añadió 5-{[(4-nitrofenoxi)carbonil]oxi}nicotinato de metilo (723 mg) a una solución en acetonitrilo (10 ml) de clorhidrato de 3-[2-(4-piperidil)etil] benzonitrilo (475 mg) y TEA (0,58 ml), seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. El líquido de reacción se diluyó con EtOAc, seguido de lavado con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, el residuo resultante se sometió a cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc =
25 1:1 (v/v)) y se retiró el producto secundario, nitrofenol. Después, este se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 3: 2 (v/v)) para obtener 5-[({4-[2-(3-cianofenil)etil]-1piperidil}carbonil)oxi]nicotinato de metilo (284 mg).
(b) Se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (0,69 ml) a una solución de THF (5 ml) / agua (4 ml) de 5-[({4-[2-(3-cianofenil)etil]-1-piperidil}carbonil)oxi]nicotinato de metilo (272 mg), seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico 1 M (0,69 ml) al líquido de reacción, y el cristal precipitado se recogió por filtración. El cristal se lavó con una solución de metanol caliente/ agua, y se secó para obtener ácido 5-[({4-[2-(3-cianofenil)etil]-1-piperidil}carbonil)oxi]nicotínico (240 mg).
De la misma manera que en la etapa (a) en el Ejemplo 267, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de 35 Referencia 149 a 150, y los Ejemplos 268 a 272, 392, 396, 400, 402, 413, 419, 421 y 422.
De acuerdo con el mismo método que contenía la etapa (b) después de la etapa (a) como en el Ejemplo 267, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 273 a 317, 393 a 395, 401, 403, 405, 406, 414 y 418.
Ejemplo 318:
Se añadieron clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (62 mg), 1-hidroxibenzotriazol (43 mg), cloruro de amonio (43 mg) y TEA (0,038 ml) a una solución en DMF (3,0 ml) de ácido 5-[({4-[2-(3-cianofenil)etil]-1piperidil}carbonil)oxi]nicotínico (102 mg), seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. Se
45 añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico al líquido de reacción, y el cristal precipitado se recogió por filtración y se secó. El cristal resultante se recristalizó en EtOAc/ hexano para dar 5-(aminocarbonil)-3piridil 4-[2-(3-cianofenil)etil]-1-piperidincarboxilato (81 mg).
De la misma manera, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 319 a 382, 397, 398, 404, 408 a 412, 415, 420 y 423.
Ejemplo 407:
Con enfriamiento con hielo, se añadió terc-butóxido potásico (2,73 g) a una solución en DMF (50 ml) de clorhidrato
55 de cloruro de trifenil (piridin-4-ilmetil)fosfonio (4,75 g) y 4-formilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,91 g), seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. El líquido de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 1:2 (v/v)) para obtener un sólido de color blanco (2,05 g).
El sólido resultante (2,04 g) se disolvió en EtOAc (30 ml), y se añadió paladio al 10 % sobre carbono (200 mg) al mismo, seguido de agitación en presencia de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. El catalizador se retiró por filtración, el disolvente se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo = 1:1 (v/v)) para obtener 4-[(E)-2-piridin-4-ilvinil]piperidin-1-carboxilato de
65 terc-butilo (1,70 g) en forma de un sólido de color blanco.
Se añadieron una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/ EtOAc (0,88 ml) y óxido de platino (100 mg) a una solución en etanol (25 ml) de 4-[(E)-2-piridin-4-ilvinil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,02 g), seguido de agitación en presencia de hidrógeno (3,5 atm) durante 24 horas. Esta se purgó con argón, se diluyó con metanol, se filtró a través de Celite, y se concentró a presión reducida. El sólido precipitado se lavó con EtOAc/ hexano, y se secó a presión
5 reducida para obtener clorhidrato de 4-(2-piperidin-4-iletil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (850 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Se añadieron 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (71 mg) y (1E,4E)-1,5-difenil-1,4-pentadien-3-ona-paladio (93 mg) a una suspensión en tolueno (10 ml) de clorhidrato de 4-(2-piperidin-4-iletil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,13 g), 2cloro-6-metilpiridina (431 mg) y terc-butóxido sódico (487 mg), seguido de agitación a 120 ºC durante 1 hora. El líquido de reacción se dejó enfriar, después se añadió una solución acuosa saturada de carbonato sódico a la misma, seguido de la extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano: EtOAc = 10:1 (v/v)) para obtener 4-{2-[1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin
15 4-il]etil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (660 mg) en forma de un aceite rojo.
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/ EtOAc (2 ml) a una solución en EtOAc (10 ml) de 4-{2-[1-(6metilpiridin-2-il)piperidin-4-il] etil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (650 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 días. El líquido de reacción se concentró para obtener diclorhidrato de 2-metil-6-[4-(2-piperidin-4iletil)piperidin-1-il]piridina (644 mg) en forma de una sustancia amorfa de color amarillo.
Se añadió 5-{[(4-nitrofenoxi)carbonil]oxi}nicotinato de metilo (505 mg) a una solución en acetonitrilo (10 ml) de diclorhidrato de 2-metil-6-[4-(2-piperidin-4-iletil)piperidin-1-il]piridina (520 mg) y TEA (0,50 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. El líquido de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución acuosa
25 saturada de hidrogenocarbonato sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo: metanol = 98: 2 (v/v)) para obtener 5-{[(4-{2-[1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]etil}piperidin-1-il}carbonil]oxi}nicotinato de metilo (424 mg).
Se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (0,45 ml) a una solución en THF (5 ml) de 5-{[(4-{2-[1-(6metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]etil}piperidin-1-il)carbonil]oxi}nicotinato de metilo (208 mg), seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente. El líquido de reacción se concentró para obtener 5-{[(4-{2-[1-(6-metilpiridin-2il)piperidin-4-il]etil}piperidin-1-il)carbonil]oxi}nicotinato sódico (158 mg).
35 Se añadieron clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (103 mg), 1-hidroxibenzotriazol (90 mg) y cloruro de amonio (119 mg) a una solución en DMF (10 ml) de 5-{[(4-{2-[1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4il]etil}piperidin-1-il)carbonil]oxi}nicotinato sódico (210 mg), seguido de agitación durante una noche a temperatura ambiente.
El líquido de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada en ese orden, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se recristalizó en EtOAc/ hexano para obtener 5-(aminocarbonil)piridin-3-il 4-{2-[1(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il] etil}piperidin-1-carboxilato (150 mg).
45 Ejemplo 438:
Exploración con respecto a la sustancia inhibidora de la actividad de FAAH con homogeneizado de cerebro de rata:
(1) Preparación de homogeneizado de cerebro de rata:
Se cortó la cabeza de una rata macho de línea SD de 10 semanas de edad (Japan SLC), y su cerebro se extrajo y se pesó. Se añadió cinco veces en volumen su peso de un tampón helado (Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), sacarosa 0,32 M), y este se homogeneizó con un homogeneizador en hielo para proporcionar una suspensión uniforme. Este se centrifugó (1500 x g, 4 ºC, 15 minutos), y el sobrenadante se centrifugó de nuevo (15000 x g, 4 ºC, 20 minutos) para
55 obtener un precipitado. Además, usando un generador de ondas ultrasónicas (UR-20P, Tommy Seiko) este se sometió a ultrasonidos (mando de potencia 4) durante 5 segundos. La concentración de proteínas del homogeneizado resultante se midió de acuerdo con un método de acoplamiento de colorante (solución CBB de ensayo proteico, Nacalai Tesque). Usando un tampón (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), EDTA 1 mM, BSA 0,1 mg/ml, NaCl 100 mM), la suspensión de cerebro de rata se diluyó de modo que su concentración proteica pudiera ser de 60 #g/ml, preparando de este modo una solución enzimática.
(2) Exploración con respecto a la sustancia inhibidora de la actividad de FAAH:
Se preparó una solución de sustrato, que comprendía anandamida radiomarcada 2 #Ci/ml (anandamida
65 [etanolamina 1-3H] (American Radiolabeled Chemical)), anandamida 8 #M (Funakoshi), Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), EDTA 1 mM, BSA 0,1 mg/ml y NaCl 100 mM. Se prepararon soluciones de sustancia de ensayo, se disolvieron en
DMSO para tener una concentración de 1 nM a 100 #M. Se añadieron 50 #l de la solución de sustrato y 1 #m de la solución de sustancia de ensayo a 50 #l de la solución enzimática, y se dejó durante 1 hora. Como control, se usó DMSO en lugar de la solución de sustancia de ensayo. A este se añadieron 200 #l de una solución 1:1 (en volumen) de cloroformo/metanol, seguido de agitación vorticial. Esta se centrifugó (15.000 rpm, 2 minutos), de modo que el 5 producto descompuesto etanolamina (etanolamina 1-3H) se separó en la capa superior (capa de agua/metanol) y la anandamida radiomarcada no reaccionada (anandamida [etanolamina 1-3H]) estaba en la capa inferior (capa de cloroformo). Se transfirieron 30 #l de la capa superior a una microplaca blanca resistente a disolvente orgánico de 96 pocillos (PicoPlate-96; Perkin Elmer), se añadieron 150 #l de Microscint-20 (Perkin Elmer) a la misma y esta se midió con un contador de centelleo de microplacas (TopCount™, Beckman). En comparación con el control, la sustancia
10 que proporcionó un valor reducido se seleccionó como una sustancia inhibidora de la actividad de FAAH.
(3) Medición de valor de CI50 de la sustancia inhibidora de la actividad de FAAH:
Se disolvió un compuesto de ensayo en DMSO para tener una concentración variante de 1 nM a 100 #M para
15 preparar soluciones de sustancia de ensayo. De acuerdo con el método mencionado anteriormente, el compuesto se analizó con respecto a su influencia en la actividad de FAAH. Como control, se usó DMSO. De cada valor medido se restó un valor medido de un caso en el que se hizo reaccionar un tampón (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), EDTA 1 mM, BSA 0,1 mg/ml, NaCl 100 mM) en lugar de la solución enzimática. Basándose en el valor medido del control, 100%, se obtuvo el valor de CI50 de la sustancia de ensayo. Por ejemplo, la CI50 de los compuestos de los Ejemplos 2, 151,
20 225, 228, 273, 324, 325 y 359 fue 0,14 nM, 27 nM, 0,37 nM, 0,19 nM, 0,65 nM, 0,54 nM, 2,5 nM y 1,3 nM, respectivamente.
Los resultados anteriores confirman que, cuando se pone en contacto una sustancia de ensayo con un homogeneizado de un tejido que expresa FAAH o FAAH funcional y cuando se mide el cambio de actividad de
25 FAAH dependiente de sustancia de ensayo, entonces puede explorarse con respecto a una sustancia inhibidora de la actividad de FAAH, es decir, un remedio para frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor.
Ejemplo 439:
30 Exploración con respecto a la sustancia inhibidora de la actividad de FAAH con célula derivada de cáncer epitelial de vejiga humana:
(1) Exploración con respecto a la sustancia inhibidora de la actividad de FAAH:
35 Se sembraron células de la línea celular derivada de cáncer epitelial de vejiga humana 5678 (HTB-9; ATCC) en una placa de cultivo de células de 48 pocillos en una cantidad de 1 x 105 células/pocillo, usando medio RPMI 1640 que contenía suero bovino fetal al 10 % (HyClone) (Invitrogen). Después de incubar a 37 °C durante al menos 12 horas, las células se lavaron con 400 #l/pocillo de un tampón (solución salina equilibrada de Hank, Hepes 20 mM -NaOH
40 (pH 7,4)). Se añadió una sustancia de ensayo disuelta en DMSO a una solución de sustrato (el tampón anterior que contenía anandamida radiomarcada 3 #Ci/ml (anandamida [etanolamina 1-3H]) y anandamida 10 #M) para tener una concentración de 0,003 nM a 30 nM. Como control, se añadió solamente DMSO. Se añadieron 100 #l/pocillo de la solución de sustrato a las células anteriores, y se incubaron en un incubador de CO2 a 37 °C durante 30 minutos. A continuación la placa de cultivo celular se transfirió a hielo, y la solución de sustrato se retiró por succión; y se
45 añadieron a la misma 75 #l/pocillo de una solución citolítica (conteniendo el tampón anterior Triton X-100 0,5 % y 10 #M del compuesto que tiene actividad inhibidora de FAAH, 3’-carbamoilbifenil-3-il ciclohexilcarbamato (URB597; Cayman Chemical; Kathuria et al., Nature Med., Vol. 9, páginas 76-81, 2003)), seguido de agitación. El lisado celular resultante en cada pocillo se transfirió individualmente a un tubo de muestra de 1,5 ml, al que se añadieron 150 #l de solución cloroformo/metanol 1:1 (en volumen), seguido de agitación vorticial. Esta se centrifugó (15.000 rpm, 2
50 minutos), de modo que el producto descompuesto, etanolamina (etanolamina 1-3H) se separó en la capa superior (capa de agua/metanol) y la anandamida radiomarcada no reaccionada estaba en la capa inferior (capa de cloroformo). Se transfirieron 25 #l de la capa superior a una microplaca blanca resistente a disolvente orgánico de 96 pocillos (PicoPlate-96; Perkin Elmer), se añadieron a la misma 150 #l de Microscint-20 (Perkin Elmer), y esta se midió con un contador de centelleo de microplacas (TopCount™, Beckman). En comparación con el control, la
55 sustancia que proporcionó un valor reducido se seleccionó como una sustancia inhibidora de la actividad de FAAH.
(2) Medición del valor de CI50 de sustancia la inhibidora de la actividad de FAAH:
Se disolvió un compuesto de ensayo disuelto en DMSO para tener una concentración de 10 mM en la solución del
60 sustrato para tener una concentración variante de 0,003 nM a 30 #M. De acuerdo con el método mencionado anteriormente, el compuesto se analizó con respecto a su influencia en la actividad de FAAH. Como control negativo, se usó DMSO. Como control positivo, se añadió URB597 a la solución de sustrato para tener una concentración de 10 #M. Basándose en el valor medido del control positivo, 0%, y en el valor medido del control negativo, 100%, se obtuvo el valor de CI50 de la sustancia de ensayo. Los resultados de ensayo se muestran en la
65 Tabla 64.
Los resultados anteriores confirman la excelente actividad inhibidora de FAAH de compuestos típicos de la presente invención. Además, estos indican que, cuando una sustancia de ensayo se pone en contacto con una célula que expresa FAAH o FAAH funcional y cuando se mide el cambio de actividad de FAAH dependiente de sustancia de ensayo, entonces puede explorarse con respecto a una sustancia inhibidora de la actividad de FAAH, es decir, un
5 remedio para frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor.
Ejemplo 440:
Exploración con respecto a la sustancia inhibidora de la actividad de FAAH con homogeneizado tisular de rata administrado con sustancia de ensayo:
(1) Administración a rata, y preparación de homogeneizado tisular:
15 Se administró por vía oral una sustancia de ensayo suspendida en solución de metilcelulosa (MC) al 0,5% a dos ratas macho Wistar de 9 semanas de edad (Japan SLC) a una dosis de 1 a 3 mg/kg. Como control, se administró solución de MC a 0,5% a otras dos ratas. Después de 30 minutos, se recogió la sangre de cada rata con anestesia de éter a través de su aorta. Después se cortó la cabeza de cada rata y se extrajo su cerebro.
Se diluyeron 3 ml de la sangre recogida con la misma cantidad de agua de solución salina fisiológica, y se puso suavemente en 3 ml de agente separador de hemocitos (Nycoplep; AXIS-SHIELD) en un tubo de centrífuga. Este se centrifugó (400 x g, 20 minutos) para recoger la capa monocítica. Los monocitos resultantes se lavaron dos veces con solución salina fisiológica, y se congelaron y almacenaron a -20 °C hasta su uso para medición.
25 Al cerebro de rata recogido, se añadió cinco veces en volumen su peso de un tampón helado (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), EDTA 1 mM), y este se homogeneizó con un homogeneizador en hielo para proporcionar una suspensión uniforme. Además, usando un generador de ondas ultrasónicas (UR-20P (mando de potencia 4), Tommy Seiko), este se sometió a ultrasonidos durante 5 segundos. A los monocitos congelados anteriores, se añadieron 100 #l de un tampón helado (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), EDTA 1 mM) y usando un generador de onda ultrasónica (UR-20P (mando de potencia 4), Tommy Seiko), este se sometió a ultrasonidos durante 5 segundos. La concentración proteica de cada uno de los homogeneizados de cerebro y monocitos se midió de acuerdo con un método de acoplamiento de colorante (solución CBB de ensayo de proteínas, Nacalai Tesque). Usando un tampón (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), EDTA 1 mM, BSA 0,1 mg/ml, NaCl 100 mM), los homogeneizados de cerebro y monocitos se diluyeron de modo que su concentración proteica pudiera ser de 80 #g/ml y 400 #g/ml preparando de este modo soluciones
35 enzimáticas.
(2) Medición de la actividad de FAAH:
Se hicieron reaccionar 50 #l de la solución enzimática con 50 #l de una solución de sustrato (anandamida radiomarcada 2 #Ci/ml (anandamida [etanolamina 1-3H] (American Radiolabeled Chemical)), anandamida 8 #M (Funakoshi), Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), EDTA 1 mM) añadida a la misma, a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron a ella 200 #l de una solución 1:1 (en volumen) de cloroformo y metanol, seguido de agitación vorticial. Esta se centrifugó (12.000 x g, 2 minutos), de modo que el producto descompuesto, etanolamina (etanolamina 1-3H) se separó en la capa superior (capa de agua/metanol) y la anandamida radiomarcada no reaccionada (anandamida
45 [etanolamina 1-3H]) estaba en la capa inferior (capa de cloroformo). Se transfirieron 25 #l de la capa superior a una microplaca blanca resistente a disolvente orgánico de 96 pocillos (PicoPlate-96; Perkin Elmer), se añadieron 150 #l de Microscinti-20 (Perkin Elmer) a la misma, y esta se midió con un contador de centelleo de microplaca (TopCount™, Beckman).
Basándose en la actividad de FAAH del homogeneizado de monocitos o cerebro de rata, sin sustancia de ensayo, de control, 100 %, y en la actividad de FAAH del tampón sin homogeneizado tisular (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), EDTA 1 mM, BSA 0,1 mg/ml, NaCl 100 mM), 0%, se obtuvo el valor relativo (%) de la actividad de FAAH del homogeneizado tisular de la rata a la que se administró la sustancia de ensayo. La sustancia que redujo el valor relativo de la actividad de FAAH se seleccionó como una sustancia inhibidora de la actividad de FAAH.
55 Los resultados anteriores confirman que, cuando se administra una sustancia de ensayo a un animal de ensayo y cuando se mide el cambio de actividad de FAAH dependiente de sustancia de ensayo en el homogeneizado tisular del animal, entonces puede explorarse con respecto a una sustancia inhibidora de la actividad de FAAH, es decir, un remedio para frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor.
Ejemplo 441:
Efecto del compuesto para la frecuencia urinaria inducida por ciclofosfamida (CPA) en rata: 65
Los compuestos se ensayaron con respecto a su efecto de alivio de irritación de la vejiga, usando modelos patológicos. Se sabe que la administración sistémica de ciclofosfamida (CPA) convierte el compuesto en su metabolito, acroleína y, como existe en la orina, este daña a la mucosa de la vejiga. En ratas, la administración de CPA induce dolor de la vejiga o frecuencia urinaria acompañada de cistitis hemorrágica, y por lo tanto usando dichas 5 ratas, es posible evaluar la potencia del fármaco para estos síntomas. En este experimento, se usaron ratas hembra Wistar de 9 semanas de edad (Charles River). Se administró por vía intraperitoneal a las ratas CPA (100 mg/kg), y después de 2 días, se ensayaron las ratas. Se administró por vía oral un compuesto de ensayo (p.o.) a las ratas; y después de 15 minutos se administró a las mismas por vía oral de forma forzada agua destilada (30 ml/kg). Las ratas se pusieron en una jaula metabólica, y se midió continuamente su orina durante 1 hora. La cantidad de orina 10 global se dividió por la frecuencia de micción global, y se calculó de este modo la capacidad efectiva de la vejiga. Como resultado, en el grupo al que se administró el disolvente, metil celulosa (MC) 0,5%, se redujo la capacidad efectiva de la vejiga, y las ratas mostraron frecuencia urinaria. En la administración oral, la dosis eficaz de compuestos de los Ejemplos 2, 218 y 261 fue de 3 mg/kg; la de los compuestos de los Ejemplos 225, 228, 273, 313, 324, 325 y 359 fue de 1 mg/kg. Estos compuestos aumentaron la capacidad efectiva de la vejiga reducida y aliviaron
15 la afección de frecuencia urinaria.
Ejemplo 442:
Efecto anti-alodinia de compuestos para ratas con nervios raquídeos L5/L6 ligados (modelo de dolor neuropático):
20 Se sometió una rata SD macho de 5 a 6 semanas de edad a la operación de ligar sus nervios raquídeos del lateral izquierdo L5 y L6 con hilos de seda. Para evaluar el efecto analgésico de una sustancia de ensayo, se empleó un ensayo de pelos de Von Frey. Brevemente, se pinchó la pata trasera del animal con pelo, tras lo cual la fuerza mínima del pelo para respuesta de retirada de la extremidad se denominó el umbral de respuesta (log gram) al
25 estímulo mecánico. En el ensayo preliminar, se confirmó que el umbral de respuesta de la pata operada del animal se reducía notablemente en un periodo de 7 a 14 días después de la operación (con alodinia), y el efecto antialodinia del compuesto de ensayo se evaluó cualquier día en un periodo de 7 a 14 días después de la operación. El día antes de la fecha de ensayo, se midió el umbral de respuesta antes de la administración del compuesto de ensayo. Los animales de ensayo se agruparon de tal modo que la diferencia del valor medio y la fluctuación en el
30 umbral antes de la administración del compuesto de ensayo en los grupos podría ser pequeña. En el ensayo de evaluación de los compuestos de ensayo, se midió el valor de umbral de respuesta después de la administración del compuesto de ensayo. El compuesto de ensayo se administró por vía oral 60 minutos antes de la medición del valor de umbral de respuesta. Basándose en los umbrales de respuesta de patas operadas y no operadas en el grupo al que se administró disolvente, 0 % y 100 %, respectivamente, se calculó la potencia del compuesto de ensayo para
35 su efecto anti-alodinia. Como resultado, en administración oral de 10 mg/ kg del compuesto del Ejemplo 126, se mostró una potencia anti-alodinia del 74%.
[Tabla 1]
EjR Nº Estr EM m/z (M+H)+
1 192 : FAB
284 : FAB
236 : ESI
EjR Nº Estr EM m/z (M+H)+
235 :
FAB
249 :
FAB
221 :
FAB
235 :
FAB
[Tabla 2] EjR Nº Estr EM m/z (M+H)+
12 235 : FAB
249 : FAB
221 : FAB
263 : FAB
340 : ESI
213 : FAB
213 : FAB
EjR Nº Estr EM m/z (M+H)+
22 192 : FAB
[Tabla 3] EjR Nº Estr EM m/z (M+H)+
23 206:FAB
296 : ESI
220 : FAB
263 : FAB
263 : FAB
297 : FAB
302 : FAB
314 : FAB
290 : FAB
264 : ESI
268 : ESI
[Tabla 4] EjR Nº Estr EM m/z (M+H)+
34 302 : : FAB EjR Nº Estr EM m/z (M+H)+
309 :
: FAB
304 :
: FAB
303 :
: FAB
305 : : FAB
298 : FAB
350 : FAB
332 : FAB
248
: ESI
318 :
FAB
318 :
FAB
[Tabla 5] EjR Nº Estr EM m/z (M+H)+
45 357 : FAB
366 : FAB
338 : FAB
EjR Nº Estr EM m/z (M+H)+
206 : ESI
[Tabla 6] EjR Nº Estr EM m/z (M+H)+
55 233 : ESI
258 : ESI
231 : FAB
233 : FAB
303 : FAB
269 : FAB
318 : FAB
EjR Nº Estr EM m/z (M+H)+
64 365 : FAB
65 264 : FAB
[Tabla 7] EjR Nº Estr EM m/z (M+H)+
66 264 : FAB
303 : FAB
317 : FAB
297 : FAB
320 : FAB
139 : ESI
181 : ESI
[Tabla 8]
EjR Nº Estr EM m/z (M+H)+
75 196 : : ESI
251 :
: ESI
140 :
: ESI
209 :
: ESI
182 :
: ESI
240 :
: ESI
180 : : ESI
168 : : ESI
369 : : ESI
370 : FAB
383 : : ESI
[Tabla 9] EjR Nº Estr EM m/z (M+H)+
86 412 : FAB
483 : FAB
EjR Nº Estr EM m/z (M+H)+
384 : FAB
[Tabla 10]
EjR Nº Estr EM m/z (M+H)+ o(M-H)-o (M)+ FAB o ESI o El
95 215(M+H)+ FAB
268, 270(M+H)+ FAB
208(M+H)+ FAB
98 220(M+H)+ FAB
EjR Nº Estr EM m/z (M+H)+ o(M-H)-o (M)+ FAB o ESI o El
224(M+H)+ FAB
100 215(M+H)+ FAB
101 215(M+H)+ FAB
102 348(M+H)+ FAB
103 348(M+H)+ ESI
104 332(M-H)-ESI
105 332(M-H)-ESI
106 333(M+H)-ESI
[Tabla 11]
EjR Nº Estr EM m/z (M+H)+ o(M-H)-o (M)+ FAB o ESI o El
107 375(M+H)+ ESI
108 389(M+H)+ ESI
EjR Nº Estr EM m/z (M+H)+ o(M-H)-o (M)+ FAB o ESI o El
111 361(M+H)+ ESI
112 387(M+H)+ FAB 113
401(M+H)+ FAB
377(M+H)+ ESI
115 389(M+H)+ ESI
116 387(M+H)+ ESI
[Tabla 12]
EjR Nº Estr EM m/z (M+H)+ o(M-H)-o(M)+ FAB o ESI o El
359(M+H)+ ESI
233(M+H)+ FAB
247(M+H)+ FAB
275(M+H)+ ESI
EjR Nº Estr EM m/z (M+H)+ o(M-H)-o(M)+ FAB o ESI o El
123 289(M+H)+ ESI
124 315(M+H)+ FAB
125 279(M+H)+ ESI
128 287(M+H)+ ESI
[Tabla 13]
EjR Nº Estr EM m/z (M+H)+ o(M-H)-o (M)+ FAB o ESI o El
131 378(M+H)+ ESI
132 379(M+H)+ ESI
133 233(M+H)+ ESI
EjR Nº Estr EM m/z (M+H)+ o(M-H)-o (M)+ FAB o ESI o El
136 259(M+H)+ ESI
137 286(M+H)+ ESI 138
378(M+H)+ ESI
379(M+H)+ ESI
266(M+H)+ FAB
291(M+H)+ FAB
267(M+H)+ FAB
302(M+H)+ FAB
[Tabla 14]
EjR Nº Estr EM m/z (M+H)+ o(M-H)-o (M)+ FAB o ESI o El
144 338(M+H)+ ESI
145 338(M+H)+ FAB
146 339(M+H)+ ESI
EjR Nº Estr EM m/z (M+H)+ o(M-H)-o (M)+ FAB o ESI o El
149 466(M+H)+ FAB
150 480(M+H)+ ESI 151
438(M+H)+ ESI
[Tabla 15]
EjR Nº Estr EM m/z (M+H)+ o(M-H)-o (M)+ FAB o ESI o El
154 338(M+H)+ ESI
186(M+H)+ ESI
[Tabla 16]
Ej Nº
T R1 R2 R4 Sal
001
CH H H H oxal
002
CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H H libre
003
CH 4-(3-FPhCH2O)PhCO H H libre
004
N 4-(3-FPhCH2O)PhCO H H oxal
Ej Nº
T R1 R2 R4 Sal
005
N 4-cHexCH2OPhCO H H libre
006
N 4-cHex(CH2)2OPhCO H H libre
007
N 4-cHepCH2OPhCO H H libre
008
N 4-PhCH2OPhCO H H libre
009
CH 4-cHexCH2OPh H H libre
010
CH PhCH2 H H oxal
011
CH 3-PhCH2OPhO H H libre
012
CH 4-PhCH2OPhO H H libre
013
CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 6'-Me HCl
014
CH PhCO H H libre
015
CH 4-FPh H H libre
016
CH PhCONH H H libre
017
N Ph(CH2)2 H H libre
018
CH H H HCl
019
CH H H libre
020
CH H H HCl
021
CH PhO H H HCl
023
N Ph H H libre
024
CH 4-H2NCOPhO H H libre
[Tabla 17] [Tabla 18]
Ej Nº
T R1 R2 R4 Sal
025
CH 4-H2NCOCH2PhO H H libre
026
CH 4-H2NCO(CH2)2PhO H H libre
027
CH 3-H2NCOPhO H H oxal
028
CH 3-H2NCOCH2PhO H H oxal
029
CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5'-COOMe libre
030
CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5'-NMe2 HCl
031
CH 4-cHexCH2N(Me)PhO H H 2HCl
033
N Ph(CH2)5 H H 2HCl
034
N 4-PhCH2OPh H H libre
Ej Nº
T R1 R2 R4 Sal
035
CH Ph(CH2)2 H H HCl
036
CH PhCH2O H H HCl
037
C Ph 4-HO H HCl
039
C Ph 4-Ac H libre
040
CH Ph H H HCl
041
CH 4-H2NCOPhOCH2 H H libre
042
CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5'-CI libre
043
CH 4-H2NCOPhO(CH2)2 H H libre
044
CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5'-Br libre
045
CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5'-Mo4 HCl
046
CH 4-H7NCOPhCH2O H H libre
047
CH PhCH2NHCO H H libre
048
N 3-PhCH2OPh H H 2HCl
049
N Ph(CH2)4 H H libre
050
N tBuOCO H H libre
051
CH 2-CI-4-PhCH2OPhO H H HCl
052
CH PhCH2 H 6'-Me HCl
053
CH PhCH2O(CH2)2 H H HCl
054
CH PhCH2 H 5'-Br libre
055
CH PhCH2 H 6'-CH2OMe libre
056
CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5'-N(Me)(CH2)2NMe2 2HCl
057
CH 2-H2NCOPhO H H oxal
058
N 4-(3-FPhCH2O)PhSO2 H H libre
059
CH Ph2(HO)C H H HCl
060
CH 3-HOPh H H libre
061
CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5'-(CH2)2COOMe libre
062
N Ph(CH2)2OCO H H libre
063
CH 4-H2NCOPh(CH2)2 H H libre
064
CH PhCH2NHCOCH2 H H HCl
Ej Nº
T R1 R2 R4 Sal
066
CH 1-MeBenzlM2(CH2)3 H H libre
067
C Ph 4-NC H HCl
Ej Nº
T R1 R2 R4 Sal
068
CH 2-oxoBenzlM 1 H H libre
069
CH 4-H2NCOPhO(CH2)3 H H libre
070
CH 3-CI-4-PhCH2OPhO H H oxal
071
CH 4-[3-FPhSO2N(Me)]PhO H H HCl
072
N PhCH2OCO 3-H2NCO H HCl
073
CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5'-(4-EtOCOPIPE1) oxal
074
C PhCH2 4-HO H HCl
075
N 4-BuNHCOCH2OPhCO H H p-tol
076
CH 4-(3-FPhCH2O)PhS H H p-tol
077
CH 3-EtOCOCH2OPh H H oxal
078
CH 3-PhCH2OPh H H oxal
079
CH 4-PhCH2OCOPhO(CH2)2 H H libre
080
CH 4-(3-FPhCH2O)PhSO2 H H libre
081
CH PhCH2OCH2 H H oxal
082
CH 4-PhCH2OPhO H 5'-COOMe libre
083
CH 3-(3-H2NCOPh)PhO H H HCl
084
N Ph(CH2)2 3-oxo H libre
085
N Ph(CH2)2 H 5'-CI libre
086
N Ph(CH2)2 H 5'-COOMe libre
087
CH 6-CIPy30 H H libre
088
CH 4-PhCH2OPhSO2 H H libre
089
CH 4-(3-NCPhCH2O)PhSO2 H H libre
090
CH 4-cHexCH2OPhSO2 H H libre
091
CH 4-cHex(CH2)2OPhSO2 H H libre
092
CH 6-CIPy2O H H HCl
093
CH 6-(3-FPhCH2O)Py2O H H oxal
094
CH 6-(3-H2NCOPh)Py2O H H libre
095
CH 4-(3-CIPhCH2O)PhSO2 H H libre
096
N 4-H2NCOPhCH2OCO H H libre
097
CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5'-Me libre
098
CH 4-Me2NCOPhO(CH2)3 H H p-tol
099
CH 4-MeNHCOPhO(CH2)3 H H libre
100
CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5'-CH2OAc oxal
101
CH 3-(3-FPhCH2O)PhS H H p-tol
[Tabla 19] [Tabla 20] [Tabla 21] [Tabla 22] [Tabla 23] [Tabla 24] [Tabla 25]
Ej Nº
T R1 R2 R4 Sal
102
CH 6-[cHex(CH2)2O]Py2O H H oxal
103
CH 5-(3-FPhCH2O)Py2O H H oxal
105
CH 3-(3-FPhCH2O)PhSO2 H H libre
106
CH 4-NCPhO(CH2)3 H 5'-COOMe libre
107
CH H 3-PhOCH2 H p-tol
108
CH 4-NCPhO(CH2)3 H H libre
109
CH HO H H libre
110
CH PhOCH2 H H libre
111
CH PhO(CH2)2 H H p-tol
112
CH Ph(CH2)3O(CH2)2 H H oxal
113
CH 3-Ph(CH2)3OPh H H oxal
114
CH PhO(CH2)3 H H libre
115
CH 2-H2NCOPhO(CH2)3 H H libre
116
CH 3-H2NCOPhO(CH2)3 H H p-tol
118
CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5'-F HCl
119
N 4-cOctCH2OPhCO H H libre
120
N 4-[3-FPhCH2N(Me)]PhCO H H libre
121
N 4-cHexCH2N(Me)PhCO H H libre
122
N 3-cHexCH2OPhCO H H HCl
123
N 3-cHexCH2N(Me)PhCO H H HBr
124
N Ph(CH2)2CO H H p-tol
125
N PhCO H H libre
127
N PhOCH2CO H H p-tol
128
N PhCH2CO H H p-tol
129
N PhNHCH2CO H H libre
130
N Ph(CH2)3CO H H p-tol
132
N PhCONHCH2CO H H oxal
133
N PhN(Me)CH2CO H H 2oxal
134
N 4-HepOPhCO H H p-tol
135
N 4-(3-NCPhCH2O)PhCO 2-Me H HCl
136
N 4-(3-NCPhCH2O)PhC 3-Me H libre
137
N 6-(3-CIPhCH2O)Py3CO H H oxal
138
N 3-(3-CIPhCH2O)PhCO H H HCl
139
N 4-H2NCOPhOCH2CO H H libre
Ej Nº
T R1 R2 R4 Sal
140
N 2-H2NCOPhOCH2CO H H libre
141
N 3-H2NCOPhOCH2CO H H libre
142
N PhSO2 H H libre
Ej Nº
T R1 R2 R4 Sal
143
N PhCH2SO2 H H libre
144
N PhCH2O-CO H H p-tol
145
N Py3O-CO H H libre
146
N PhCH2NHCO H H libre
147
N 4-(3-CIPhCH2O)PhCO H H libre
148
N 4-(3-MePhCH2O)PhCO H H oxal
149
N 4-(3-F3CPhCH2O)PhCO H H libre
150
N 4-(3-MeOPhCH2O)PhCO H H oxal
151
N 4-(3-NCPhCH2O)PhCO H H libre
152
N 4-(3,5-diFPhCH2O)PhCO H H libre
153
N 4-(3-F3COPhCH2O)PhCO H H libre
154
N 4-(3-O2NPhCH2O)PhCO H H libre
155
N 4-(4-FPhCH2O)PhCO H H libre
156
N 4-(2-FPhCH2O)PhCO H H libre
157
N 4-Py2CH2OPhCO H H libre
158
N 4-(1-MeAzep3O)PhCO H H libre
159
N 4-(3-BrPhCH2O)PhCO H H libre
160
N 4-[3-CIPh(CH2)2O]PhCO H H libre
161
N 4-(4-NCPhCH2O)PhCO H H libre
162
N 4-(3-IPhCH2O)PhCO H H libre
163
N 4-(3-Me2NPhCH2O)PhCO H H libre
164
N 2-CI-4-(3-NCPhCH2O)PhCO H H libre
165
N 3-CI-4-(3-NCPhCH2O)PhCO H H libre
166
N 4-(3-NCPhCH2O)-3-MeO-PhCO H H HCl
167
N 4-(3-MeOCOPhCH2O)PhCO H H libre
168
CH cHexCH2NHCO H H libre
169
CH MeOCO(CH2)3 H H oxal
170
CH H2NCO(CH2)3 H H oxal
Ej Nº
T R1 R2 R4 Sal
171
CH PhCH2N(Me)CO H H libre
172
CH Py3CH2NHCO H H libre
173
CH PhNHCO H H libre
174
CH Ph(CH2)2NHCO H H libre
175
CH Ph(CH2)4NHCO H H libre
176
CH 4-OctPhNHCO H H libre
177
CH 4-H2NCOPhNHCO(CH2)3 H H libre
178
CH 3-H2NCOPhNHCO(CH2)3 H H libre
179
CH 3-H2NCOCH2OPh H H HCl
Ej Nº
T R1 R2 R4 Sal
180
CH 3-(4-H2NCOPIPEICOCH2O)Ph H H HCl
181
CH 2-H2NCOPhNHCO(CH2)3 H H fum
182
CH 4-BuPhNHCO H H libre
183
CH 4-BuOPhNHCO H H libre
184
CH 4-HexOPh(CH2)2NHCO H H libre
185
CH 4-Ph(CH2)4OPh(CH2)2NHCO H H libre
186
CH 4-cPen(CH2)3OPh(CH2)2NHCO H H libre
187
CH 4-HexPhNHCO H H libre
188
CH 4-[4-MeOCOPh(CH2)2]PhNHCO H H libre
189
CH 4-HO(CH2)2PhNHCO H H libre
190
CH 4-PhCH2OPhNHCO H H libre
191
CH 2-H2NCO(CH2)2PhNHCO H H libre
192
CH 4-Ph-1,3-Tiaz2NHCO H H libre
193
N PhCH2OCO 3-COOH H libre
194
CH 4-HOOCPhO(CH2)2 H H libre
195
CH 3-HOOCCH2OPh H H libre
196
CH 1-MeBenzlM2 H H libre
197
CH Ph(CH2)5CONH H H libre
198
CH 3-HOPhO H H libre
199
CH 4-HOPhO H H libre
200
CH 3-cHexCH2OPhO H H HCl
201
CH 3-cHex(CH2)2OPhO H H HCl
Ej Nº
T R1 R2 R4 Sal
202
CH 3-(3-FPhCH2O)PhO H H HCl
203
CH 3-(2-FPhCH2O)PhO H H HCl
204
CH 3-(4-FPhCH2O)PhO H H HCl
205
CH 3-(3-NCPhCH2O)PhO H H oxal
206
CH 4-(3-CIPhCH2O)PhO H H HCl
207
CH 4-cHex(CH2)2OPhO H H HCl
208
CH 4-(2-FPhCH2O)PhO H H HCl
209
CH 4-(4-FPhCH2O)PhO H H HCl
210
CH 4-(3-NCPhCH2O)PhO H H oxal
211
CH 4-(3-MeOCOPhCH2O)PhO H H libre
212
CH 4-(3-H2NCOPhCH2O)PhO H H libre
213
CH 4-cHex(CH2)3OPhO H 5'-COOMe libre
Ej Nº
T R1 R2 R4 Sal
214
CH 4-PIPE1(CH2)2OPhO H 5'-COOMe HCl
215
CH 4-(3-NCPhCH2O)PhO H 5'-COOMe oxal
216
CH 4-cHexCH2OPhO H 5'-COOMe libre
217
CH 4-HOPhO H 5'-COOH libre
218
CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5'-COOH libre
219
CH PhCH2 H 5'-COOH libre
220
CH Ph H 5'-COOH libre
221
CH 4-PhCH2OPhO H 5'-COOH libre
223
CH PhCO H 5'-COOH libre
224
CH PhCH2O H 5'-COOH libre
225
CH Ph(CH2)2 H 5'-COOH libre
226
CH 4-PIPERI1(CH2)2OPhO H 5'-COOH libre
227
CH 4-NCPhO(CH2)3 H 5'-COOH libre
228
CH 4-cHex(CH2)2OPhO H 5'-COOH libre
229
CH 4-cHex(CH2)3OPhO H 5'-COOH libre
230
CH 4-(3-NCPhCH2O)PhO H 5'-COOH libre
231
N Ph(CH2)2 H 5'-COOH 2HCl
232
CH PhCH2OCH2 H 5'-COOH libre
233
CH 4-(3-MeOPhCH2O)PhO H 5'-COOH libre
234
CH 3-(3-FPhCH2O)PhO H 5'-COOH libre
235
CH 3-(3-NCPhCH2O)PhO H 5'-COOH libre
236
CH 4-(3-MeOCOPhCH2O)PhO H 5'-COOH libre
237
CH 4-cHexCH2OPhO H 5'-COOH libre
238
CH Ph(CH2)3 H 5'-COOH libre
239
CH PhO(CH2)3 H 5'-COOH libre
240
CH PhO(CH2)2 H 5'-COOH libre
241
CH 4-H2NCOPh(CH2)2 H 5'-COOH libre
242
CH 3-cHex(CH2)2OPhO H 5'-COOH libre
243
N Ph(CH2)3 H 5'-COONa libre
244
CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5'-CONHCH2COOH libre
245
CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5'-CONH2 libre
246
CH 4-PhCH2OPhO H 5'-CONH2 libre
247
CH PhCH2 H 5'-CONHCH2CONH2 HCl
248
CH PhCH2 H 5'-(4-H2NCOPIPERI1CO)- HCl
Ej Nº
T R1 R2 R4 Sal
249
CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5'-CONHCH2CONH2 HCl
250
CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5'-Mo4(CH2)2NHCO oxal
251
CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5'-CONH(CH2)2OMe oxal
252
CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5'-(4-H2NCOPIPE1 CO) libre
253
CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5'-CONH(CH2)2CONH2 HCl
254
CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5'-PIPE1(CH2)2NHCO 2HCl
255
CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5'-CONH(CH2)2OH HCl
256
CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5'-(4-HOPh(CH2)2NHCO) libre
257
CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5'-(4-MePIPERA1CO) oxal
258
CH PhCH2 H 5'-(3-H2NCOPh) libre
259
CH PhCH2 H 5'-Py3 libre
260
CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5'-NH2 HCl
261
CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5'-(4-HOOCPIPE1) oxal
262
CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5'-CH2OCH2COOH libre
263
CH 4-(3-FPhCH2O)PhO H 5'-CH2OH libre
Ej Nº
Estr Sal
022
libre
032
2HCl
038
libre
065
libre
104
fum
117
libre
126
p-tol
131
p-tol
222
libre
264
libre
Ej Nº
T R1 R4 Sal
265
CH Ph(CH2)2 5'-(4-MeOCOPh) libre
266
CH Ph(CH2)2 5'-(3-H2NCOPh) libre
267
CH 3-NCPh(CH2)2 5'-COOH libre
268
CH H libre
269
CH H libre
270
CH Ph(CH2)2 5'-Br libre
271
CH cHex(CH2)2 H libre
272
CH cHex(CH2)2 5'-COOMe libre
273
CH 5'-COOH libre
274
CH 3-CIPh(CH2)2 5'-COOH libre
275
CH 4-NCPh(CH2)2 5'-COOH libre
276
CH 3-MeOPh(CH2)2 5'-COOH libre
277
CH 3-FPh(CH2)2 5'-COOH libre
278
CH 2-NCPh(CH2)2 5'-COOH libre
279
CH 3-H2NCOPh(CH2)2 5'-COOH libre
280
CH 3-Me2NCOPh(CH2)2 5'-COOH libre
281
CH BIP4(CH2)2 5'-COOH Na
282
CH 4-FPh(CH2)2 5'-COOH libre
283
CH 2-CIPh(CH2)2 5'-COOH libre
284
CH 4-CIPh(CH2)2 5'-COOH libre
285
CH 4-BrPh(CH2)2 5'-COOH libre
[Tabla 26]
Ej Nº
T R1 R4 Sal
286
CH 4-MeOPh(CH2)2 5'-COOH libre
287
CH Ph(CH2)4 5'-COOH libre
288
CH 2-FPh(CH2)2 5'-COOH libre
289
CH cHex(CH2)2 5'-COOH libre
Ej Nº
T R1 R4 Sal
290
CH 4-Py2Ph(CH2)2 5'-COOH libre
291
CH Ph(CH2)2 libre
292
CH 3-BrPh(CH2)2 5'-COOH libre
293
CH BIP3(CH2)2 5'-COOH libre
294
CH 3'-NCBIP3(CH2)2 5'-COOH libre
295
CH Py4Ph(CH2)2 5'-COOH libre
296
CH Py3Ph(CH2)2 5'-COOH libre
297
CH Py2(CH2)2 5'-COOH libre
298
CH 3-Py2Ph(CH2)2 5'-COOH Na
299
CH 4'-FBIP4(CH2)2 5'-COOH libre
300
CH 4'-MeOBIP4(CH2)2 5'-COOH libre
301
CH 4'-NCBIP4(CH2)2 5'-COOH libre
302
CH 3'-FBIP4(CH2)2 5'-COOH libre
303
CH 3'-MeOBIP4(CH2)2 5'-COOH libre
304
CH 2'-FBIP4(CH2)2 5'-COOH libre
305
CH 3-cHexNHCOPh(CH2)2 5'-COOH Na
306
CH 3-PIPE1COPh(CH2)2 5'-COOH Na
307
CH 3-Mo4COPh(CH2)2 5'-COOH Na
308
CH 4-PIPE1COPh(CH2)2 5'-COOH Na
309
CH 4-Mo4COPh(CH2)2 5'-COOH Na
310
CH 3-PYRR1 COPh(CH2)2 5'-COOH Na
311
CH 3-(4-Py2PIPERA1 CO)Ph(CH2)2 5'-COOH libre
[Tabla 27] [Tabla 28] [Tabla 29] [Tabla 30]
Ej Nº
T R1 R4 Sal
312
CH 4-Et2NCOPh(CH2)2 5'-COOH libre
313
CH 1-(6-MePy2)PIPE4(CH2)3 5'-COOH Na
314
CH 1-ISOQUI1PIPE4(CH2)3 5'-COOH Na
315
CH 1-QUI2PIPE4(CH2)3 5'-COOH Na
316
CH 4-ISOQUI1PIPERA1(CH2)3 5'-COOH Na
317
CH 1-NAPH1PIPE4(CH2)3 5'-COOH Na
318
CH 3-NCPh(CH2)2 5'-CONH2 libre
319
CH Ph(CH2)2 5'-CONH(CH2)2OH oxal
320
CH Ph(CH2)2 5'-CONH2 libre
Ej Nº
T R1 R4 Sal
321
CH 3-MeOPh(CH2)2 5'-CONH2 libre
322
CH 3-FPh(CH2)2 5'-CONH2 libre
323
CH 2-NCPh(CH2)2 5'-CONH2 libre
324
CH 3-H2NCOPh(CH2)2 5'-CONH2 libre
325
CH 3-Me2NCOPh(CH2)2 5'-CONH2 libre
326
CH cHex(CH2)2 5'-CONH2 libre
327
CH 3-CIPh(CH2)2 5'-CONH(CH2)2OH oxal
328
CH 3-MeOPh(CH2)2 5'-CONH(CH2)2OH oxal
329
CH 3-FPh(CH2)2 5'-CONH(CH2)2OH oxal
330
CH 3-NCPh(CH2)2 5'-CONH(CH2)2OH oxal
331
CH 2-NCPh(CH2)2 5'-CONH(CH2)2OH oxal
332
CH Ph(CH2)2 5'-CONH(CH2)2SO3H HCl
333
CH Ph(CH2)2 5'-CONH(CH2)2CONH2 libre
334
CH 2-FPh(CH2)2 5'-CONH2 libre
335
CH Ph(CH2)2 libre
336
CH Py4(CH2)2 5'-CONH2 libre
Ej Nº
T R1 R4 Sal
337
CH Py3(CH2)2 5'-CONH2 libre
338
CH 4'-FBIP4(CH2)2 5'-CONH2 libre
339
CH 4'-MeOBIP4(CH2)2 5'-CONH2 libre
340
CH BIP3(CH2)2 5'-CONH2 libre
341
CH 3'-NCBIP3(CH2)2 5'-CONH2 libre
342
CH Ph(CH2)2 5'-CONH(CH2)3OH oxal
343
CH Ph(CH2)2 5'-CONH(CH2)3NMe2 oxal
344
CH 4'-NCBIP4(CH2)2 5'-CONH2 libre
345
CH 3'-FBIP4(CH2)2 5'-CONH2 libre
346
CH 2'-FBIP4(CH2)2 5'-CONH2 libre
347
CH Ph(CH2)2 5'-CONH(CH2)2Py4 oxal
348
CH Ph(CH2)2 5'-CONH(CH2)2Py3 oxal
349
CH 3-Py2Ph(CH2)2 5'-CONH2 libre
350
CH 2-Me2NCOPh(CH2)2 5'-CONH2 libre
351
CH 3-cHexNHCOPh(CH2)2 5'-CONH2 libre
Ej Nº
T R1 R4 Sal
352
CH 3-MeNHCOPh(CH2)2 5'-CONH2 libre
353
CH 4-H2NCOPh(CH2)2 5'-CONH2 libre
354
CH 4,Me2NCOPh(CH2)2 5'-CONH2 libre
355
CH 3-PIPE1COPh(CH2)2 5'-CONH2 libre
356
CH 3-Mo4COPh(CH2)2 5'-CONH2 libre
357
CH 4-PIPE1COPh(CH2)2 5'-CONH2 libre
358
CH 4-Mo4COPh(CH2)2 5'-CONH2 libre
359
CH 3-PYRR1 COPh(CH2)2 5'-CONH2 libre
360
CH 3-Et2NCOPh(CH2)2 5'-CONH2 libre
361
CH 5'-CONH2 libre
Ej Nº
T R1 R4 Sal
362
CH 4-Et2NCOPh(CH2)2 5'-CONH2 libre
363
CH 4-PYRR1COPh(CH2)2 5'-CONH2 libre
364
CH 5'-CONH2 libre
365
CH 3-(4-Py2PIPERA1CO)Ph(CH2)2 5'-CONH2 libre
366
CH 3-(4-PhPIPERA1CO)Ph(CH2)2 5'-CONH2 libre
367
CH 4-(4-Py2PIPERA1CO)Ph(CH2)2 5'-CONH2 libre
368
CH 4-(4-PhPIPERA1CO)Ph(CH2)2 5'-CONH2 libre
369
CH 3-FCH2CH2NHCOPh(CH2)2 5'-CONH2 HCl
370
CH 3-HO(CH2)2NHCOPh(CH2)2 5'-CONH2 libre
371
CH 3-tBuNHCOPh(CH2)2 5'-CONH2 libre
372
CH 3-iPrNHCOPh(CH2)2 5'-CONH2 libre
373
CH 4-(2,2-DIFPYRR1 CO)Ph(CH2)2 5'-CONH2 libre
374
CH 3-H2NCONHPh(CH2)2 5'-CONH2 libre
375
CH 3-PYRR1CONHPh(CH2)2 5'-CONH2 libre
376
CH 3-(2,2-DIFPYRR1CO)Ph(CH2)2 5'-CONH2 libre
377
CH 3-(4-NAPH1PIPERA1CO)Ph(CH2)2 5'-CONH2 libre
378
CH 1-(6-MePy2)PIPE4(CH2)3 5'-CONH2 libre
379
CH 1-ISOQUI1PIPE4(CH2)3 5'-CONH2 libre
Ej Nº
T R1 R4 Sal
380
CH 1-QUI2PIPE4(CH2)3 5'-CONH2 libre
381
CH 4-ISOQUI1PIPERA1(CH2)3 5'-CONH2 libre
382
CH 1-NAPH1PIPE4(CH2)3 5'-CONH2 libre
Ej Nº
R1 R4 Sal
383
3-HepOPhNHCO H libre
384
4-HepOPhNHCO H libre
385
Py2NHCO(CH2)3 H 2HCl
386
4-OctPhNHCO(CH2)3 H oxal
387
Ph (CH2) 4NHCO(CH2)3 H oxal
388
4-HexPhNHCO CONH2 libre
389
4-(3-FPhCH2O)PhO OAc oxal
390
4-(3-FPhCH2O)PhO OH libre
391
4-(3-FPhCH2O)PhO CN libre
392
4-cHex(CH2)4OPhO H libre
393
CO2H libre
394
CO2H libre
395
4-cPen(CH2)2OPhO CO2H libre
396
4-(3-FPhCH2O)PhOCH2 H libre
[Tabla 31]
Ej Nº
R1 R4 Sal
397
CONH2 libre
398
CONH2 libre
Ej Nº
R1 R4 Sal
399
Ph(CH2)2 libre
400
4-(3-FPhCH2O)PhCH2 H HCl
401
4-(3-FPhCH2O)PhCH2 CO2H libre
402
Ph(CH2)2 OH libre
403
CO2H libre
404
CONH2 libre
405
4-NAPH1PIPERA1(CH2)3 CO2H Na
406
1-(6-MePy2)PIPE4(CH2)2 CO2H Na
407
1-(6-MePy2)PIPE4(CH2)2 CONH2 libre
408
4-NAPH1PIPERA1(CH2)3 CONH2 libre
[Tabla 32]
Ej Nº
R1 R4 Sal
409
Ph(CH2)3 CONH2 libre
410
Ph CONH2 libre
411
Ph(CH2)5 CONH(CH2)2OH 2HCl
412
Ph(CH2)5 CONH2 libre
413
4-(3-FPhCH2O)PhCH2 H 2HCl
414
BIP4(CH2)2 CO2H Na
415
BIP4(CH2)2 CONH2 libre
[Tabla 33]
Ej Nº
Estr Sal
416
p-tol
417
libre
Ej Nº
Estr Sal
418
libre
419
p-tol
420
oxal
421
libre
422
HCl
423
libre
[Tabla 34] [Tabla 35]
Ej Nº
T R1 Sal
424
CH Ph(CH2)2 libre
425
N Ph(CH2)2 libre
426
CH Ph(CH2)3 libre
427
CH 4-H2NCOPh(CH2)2 libre
428
CH 3-cHex(CH2)2OPhO libre
429
N Ph(CH2)3 libre
430
CH 4-cHex(CH2)2OPhO libre
431
CH 4-(3-MeOPhCH2O)PhO libre
432
CH 4-(3-MeOCOPhO)PhO libre
433
CH 3-PYRR1COPh(CH2)2 libre
434
CH 3-PIPE1COPh(CH2)2 libre
435
CH libre
436
CH 3-H2NCONHPh(CH2)2 libre
437
CH 3-PIPE1CONHPh(CH2)2 libre
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
001
207(M+H)+FAB
002
1,59 -1,74 (2H, a), 1,90 -2,05 (2H, a), 3,33 -3,45 (1H, a), 3,45 -3,55 (1H, a), 3,65 -3,79 (1H, a), 3,84 -3,94 (1H, a), 4,45 -4,55 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,97 (4H, s), 7,15 (1H, dt, J = 2,4, 8,1 Hz), 7,24 -7,30 (2H, m), 7,40 -7,47 (2H, m), 7,64 -7,66 (1H, m), 8,41 -8,45 (2H, m), DMSO : 423(M+H)+FAB
003
1,40 -1,70 (2H, m), 1,85 (2H, d, J = 12,7 Hz), 3,10 (1H, t, J = 12,7 Hz) 3,25 (1H, t, J = 12,2 Hz), 3,65 -3,75 (1H, m), 4,06 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,23 (1H, d, J = 12,7 Hz), 5,26 (2H, s), 7,14 -7,22 (3H, m), 7,29 -7,34 (2H, m), 7,42 -7,50 (2H, m), 7,64 -7,67 (1H, m), 8,03 (2H, 6,J-9,3 Hz), 8,44 8,45 (2H, m), DMSO : 435 (M+H)+FAB
004
436(M+H)+FAB
005
424(M+H)+FAB
006
438(M+H)+FAB
007
438(M+H)+FAB
008
418(M+H)+FAB
009
411(M+H)+FAB
010
1,10-1,30 (2H, a), 1,64 (2H, d, J = 12,7 Hz), 1,71 -1,82 (1H, m), 2,56 (2H, d, J = 7,4 Hz), 2,83 (1H, t, J = 11,8 Hz), 2,99 (1H, t, J = 11,8 Hz), 4,00 (1H, d, J = 11,8 Hz), 4,15 (1H, d, J = 11,8 Hz), 7,16 -7,23 (3H, m), 7,26 -7,32 (2H, m), 7,44 (1H, dd, J = 4,4, 8,3 Hz), 7,59 -7,64 (1H, m), 8,40 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,43 (1H, d, J = 4,4 Hz), DMSO : 297(M+H)+FAB
011
1,59 -1,75 (2H, a), 1,90 -2,06 (2H, a), 3,33 -3,43 (1H, a), 3,45 -3,55 (1H, a), 3,65 -3,79 (1H, a), 3,83 -3,94 (1H, a), 4,60-4,69 (1H, m), 5,09 (2H, s), 6,57 -6,66 (3H, m), 7,19 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,30 -7,47 (6H, m), 7,62 -7,66 (1H, m), 8,41 -8,45 (2H, m), DMSO : 405(M+H)+FAB
012
1,59 -1,74 (2H, a), 1,90 -2,05 (2H, a), 3,33 -3,43 (1H, a), 3,45 -3,55 (1H, a), 3,65 -3,79 (1H, a), 3,84 -3,94 (1H, a), 4,47 -4,55 (1H, m), 5,04 (2H, s), 6,95 (4H, s), 7,30 -7,46 (6H, m), 7,61 -7,66 (1H, m), 8,41 -8,45 (2H, m), DMSO : 405(M+H)+FAB
013
1,59 -1,76 (2H, a), 1,90 -2,05 (2H, a), 2,69 (3H, s), 3,33 -3,45 (1H, a), 3,45 -3,60 (1H, a), 3,65 3,79 (1H, a), 3,84 -3,94 (1H, a), 4,48-4,57 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,97 (4H, s), 7,15 (1H, dt, J = 2,4, 8,3 Hz), 7,24 -7,30 (2H, m), 7,40 -7,47 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 2,5, 8,3 Hz), 8,74 (1H, d, J = 2,4 Hz), DMSO : 437(M+H)+FAB
014
1,50-1,70 (2H, a), 1,89 (2H, d, 12,7 Hz), 3,11 (1H, t, 11,7 Hz), 3,27 (1H, t, 11,7 Hz), 3,75 (1H, tt, J = 3,2, 11,3 Hz), 4,07 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,23 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 5,4, 8,3 Hz), 7,57 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,63 -7,69 (2H, m), 8,03 (2H, dd, J = 1,4, 8,3 Hz), 8,44 (2H, dd, J = 1,4, 4,9 Hz), DMSO : 311(M+H)+FAB
[Tabla 36]
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
015
1,55 -1,75 (2H, a), 1,83 (2H, d, J = 12,2 Hz), 2,81 (1H, tt, J = 3,4, 12,2 Hz), 4,15 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,31 (1H, d, J = 12,2 Hz), 7,10 -7,17 (2H, m), 7,31 -7,37 (2H, m), 7,44 -7,48 (1H, m), 7,63 7,67 (1H, m), 8,43 -8,46 (2H, m), DMSO : 301(M+H)+FAB
016
326(M+H)+FAB
017
2,46 -2,62 (6H, m), 2,72 -2,80 (2H, m), 3,40 -3,50 (2H, a), 3,57 -3,65 (2H, a), 7,16 -7,32 (5H, m), 7,45 (1H, dd, J = 4,6, 8,3), 7,61 -7,65 (1H, m), 8,42 -8,45 (2H, m), DMSO : 312(M+H)+FAB
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
018
1,60 -1,75 (2H, a), 1,95 -2,10 (2H, a), 3,33 -3,41 (1H, a), 3,47 -3,56 (1H, a), 3,69 -3,78 (1H, a), 3,84 -4,03 (1H, a), 5,96 (2H, s), 6,46 (1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,74 -7,78 (1H, m), 8,04 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,62 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,72 (1H, s), DMSO : 343(M+H)+FAB
019
1,20 -1,40 (2H, a), 1,79-1,89 (2H, a), 1,94 -2,04 (1H, m), 2,94 (1H, t, J = 11,8 Hz), 3,07 (1H, t, J = 11,8 Hz), 3,80 (2H, 6,J= 6,3 Hz), 4,05 (1H, d, J = 11,8 Hz), 4,22 (1H, d, J = 11,8 Hz), 5,95 (2H, s), 6,37 (1H, dd, J = 2,5, 8,3 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 4,9, 8,3 Hz), 7,630 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,40 -8,45 (2H, m), DMSO : 357(M+H)+FAB
020
1,16 -1,32 (2H, a), 1,64 -1,82 (3H, m), 2,92 (1H, t, J = 11,7 Hz), 3,06 (1H, t, J = 11,7 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,01 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,17 (1H, d, J = 11,7 Hz), 5,95 (2H, s), 6,37 (1H, dd, J = 2,5, 8,3 Hz), 6,63 (1H,d, J = 2,5 Hz), 6,80 (1H,d, J = 8,3 Hz), 7,74 -7,80(1 H, m), 8,02 -8,07 (1H, m), 8,61 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,71 (1H, s a), DMSO : 371(M+H)+FAB
021
1,63 -1,80 (2H, a), 1,97 -1,99 (2H, a), 3,35 -3,45 (1H, a), 3 .50 -3,60 (1H, a), 3,71 -3,79 (1H, a), 3,86 -3,95 (1H, a), 4,63 -4,70 (1H, m), 6,94 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 4,8, 8,3 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,62 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,73 (1H, s), DMSO : 299 (M+H)+FAB
022
2,85 -2,98 (2H, m), 3,68 (1H, t, J = 4,9 Hz), 3,84 (1H, t, J = 5,8 Hz), 4,62 (1H, s), 4,82 (1H, s), 7,20 -7,28 (4H, m), 7,46 (1H, dd, J = 4,4, 8,3 Hz), 7,65 7,69 (1H, m), 8,44 -8,47 (2H, m), DMSO : 255(M+H)+FAB
023
3,20 -3,24 (4H, a), 3,55 -3,65 (2H, a), 3,72 -3,80 (2H, a), 6,83 (1H, t, J = 7,1), 7,00 (2H, d, J = 8,3), 7,25 (2H, t, J = 7,3), 7,46 (1H, dd, J = 4,4, 8,3), 7,63 -7,69 (1H, m), 8,43 -8,46 (2H, m), DMSO : 284(M+H)+FAB
024
1,61 -1,80 (2H, m), 1,97 -2,12 (2H, m), 3,28-3,62 (2H, m), 3,68-3,99 (2H, m), 4,71 -4,80(1H, m), 7,05 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 -7,22 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 8,3 Hz), 7,61 -7,68 (1H, m), 7,78 -7,88 (3H, m), 8,41 -8,46 (2H, m), DMSO : 342(M+H)+FAB
025
356(M+H)+FAB
026
370(M+H)+FAB
027
342(M+H)+FAB
[Tabla 37] [Tabla 38]
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
028
356(M+H)+FAB
029
481(M+H)+FAB
030
1,60 -1,78 (2H, m), 1,93 -2,06 (2H, m), 3,04 (6H, s), 3,30 -3,93 (4H, m), 4,49 -4,56 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,96 (4H, s), 7,12 -7,18 (1H, m), 7,24 -7,30 (2H, m), 7,40 -7,52 (2H, m), 8,05 -8,08 (2H, m), DMSO : 466(M+H)+FAB
031
424(M+H)+FAB
032
2,04 -2,20 (1H, m), 2,40 -2,60 (1H, m), 3,10 -4,10 (8H, m), 4,32 -4,44 (2H, m), 7,41 -7,50 (3H, m), 7,66 -7,82 (2H, m), 8,05 -8,16 (1H, m), 8,62 (1H, a), 8,80 (1H, d, J = 12,7 Hz), 11,58 (1H, a), DMSO : 312 (M+H)+FAB
033
1,25 -1,35 (2H, m), 1,55-1,66 (2H, m), 1,70-1,83 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,00-3,22 (4H, m), 3,40 -3,70 (4H, m), 4,00-4,35 (2H, m), 7,15 -7,33 (5H, m), 7,62 (1H, a), 7,85 (1H, a), 8,50 8,65 (2H, m), 10,90-11,40 (1H, a), DMSO : 354(M+H)+FAB
034
3,09 (4H, a), 3,50 -3,80 (4H, m), 5,04 (2H, s), 6,94 (4H, d, J = 1,7 Hz), 7,30 -7,49 (6H, m), 7,63 7,68 (1H, m), 8,43 -8,46 (2H, m), DMSO : 390(M+H)+FAB
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
035
1,10-1,32 (2H, m), 1,46-1,60 (3H, m), 1,80 (2H, d, J = 11,7 Hz), 2,62 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,88 (1H, t, J = 12,2 Hz), 3,03 (1H, t, J = 12,2 Hz), 4,17 (1H, t, J = 12,2 Hz), 7,16 -7,23 (3H, m), 7,27-7,31 (2H, m), 7,89 (1H, dd, J = 5,3, 8,8 Hz), 8,18 -8,22 (1H, m), 8,69 (1H, dd, J = 1,0, 5,3 Hz), 8,82 (1H, d, J = 2,5 Hz), DMSO : 311(M+H)+FAB
036
1,52 -1,68 (2H, a), 1,88 -2,01 (2H, a), 3,22 -3,33 (1H, a), 3,37 -3,48 (1H, a), 3,65 -3,75 (2H, m), 3,82 -3,91 (1H, a), 4,56 (2H, s), 7,26 -7,32 (1H, m), 7,36 (4H, d, J = 4,4 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 4,9, 8,3 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 1,0, 8,3 Hz), 8,58 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,66 (1H, s), DMSO : 313(M+H)+FAB
037
1,69 (2H,d, J = 12,7 Hz), 1,91 -2,11 (2H, m), 3,33 (1H, t, J = 12,7 Hz), 3,47 (1H, t, J = 12,7 Hz), 3,93-4,07 (2H, m), 4,13 (1H, d, J = 12,7 Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,35 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,52 7,55 (2H, m), 7,81 (1H, dd, J = 5,4, 8,3 Hz), 8,10 -8,14 (1H, m), 8,63 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2,4 Hz), DMSO : 299 (M+H)+FAB
038
2,58 (1H, a), 2,64 (1H, a), 3,67 (1H, a), 3,83 (1H, a), 4,13 (1H, s), 4,32 (1H, s), 6,21 (1H, s), 7,29 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,37 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,44 -7,50 (3H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,44 -8,47 (2H, m), DMSO : 281(M+H)+FAB
039
1,95 (3H, s), 2,00 -2,16 (2H, a), 2,39 -2,47 (2H, a), 3,20 -3,30 (1H, a), 3,35 -3,45 (1H, a), 3,63 3,73 (1H, a), 3,79 -3,89 (1H, a), 7,29 -7,34 (1H, m), 7,37 -7,46 (5H, m), 7,60 -7,64 (1H, m), 8,40 8,43 (2H, m), DMSO : 325(M+H)+FAB
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
040
1,61 -1,81 (2H, m), 1,83 (2H, d, J = 12,2 Hz), 2,77 -2,87 (1H, m), 3,05 (1H, t, J = 12,2 Hz), 3,19 (1H, t, J = 12,2 Hz), 4,16 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,33 (1H, d, J = 12,2 Hz), 7,19 -7,24 (1H, m), 7,27 7,36 (5H, m), 7,91 (1H, dd, J = 5,3,8,3 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,70 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,85 (1H, s), DMSO : 283(M+H)+FAB
041
35(M+H)+FAB
042
1,60 -1,76 (2H, m), 1,92 -2,05 (2H, m), 3,30 -3,92 (4H, m), 4,48 -4,55 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,95 (4H, s), 7,12 -7,18 (1H, m), 7,23 -7,30 (2H, m), 7,39 -7,48 (1H, m), 7,93 -7,96 (1H, m), 8,44 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO : 457(M+H)+FAB
043
1,14 -1,35 (2H, m), 1,68 -1,84 (5H, m), 2,89 (1H, t, J = 11,7 Hz), 3,05 (1H, t, J = 11,7 Hz), 3,96-4,21 (4H, m), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (1H, s a), 7,44 (1H, dd, J = 4,9, 8,3 Hz), 7,60 -7,65 (1H, m), 7,76 -7,87 (3H, m), 8,40 -8,44 (2H, m), DMSO : 370(M+H)+FAB
044
1,60 -1,75 (2H, m), 1,92 -2,05 (2H, m), 3,30 -3,92 (4H, m), 4,46 -4,55 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,95 (4H, s), 7,12 -7,18 (1H, m), 7,24 -7,29 (2H, m), 7,40 -7,47 (1H, m), 8,06 -8,086 (1H, m), 8,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO : 501(M+)FAB
045
1,60-1,78 (2H, m), 1,93-2,06 (2H, m), 3,31 -3,57 (6H, m), 3,70-3,93 (6H, m), 4,49-4,56 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,96 (4H, s), 7,12 -7,17 (1H, m), 7,24-7,30 (2H, m), 7,41 -7,47(1H, m), 7,78 (1H, s), 8,19-8,22 (1H, m), 8,30 -8,33 (1H, m), DMSO : 508(M+H)+FAB
046
1,51-1,70 (2H, m), 1,87-2,02 (2H, m), 3,20-3,31 (1H, m), 3,36-3,47 (1H, m), 3,62-3,72 (1H, m), 3,663,77 (1H, m), 3,80-3,93 (1H, m), 4,61 (2H, s), 7,33 (1H, s a), 7,42 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,3,4,4 Hz), 7,63 (1H, ddd, J = 8,3, 2,4,1,5 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,94 (1H, s a), 8,42 (1H, s), 8,43 (1H, dd, J = 6,3, 1,5 Hz), DMSO : 356(M+H)+FAB
047
340 (M+H)+FAB
048
390(M+H)+FAB
049
1,40 -1,52 (2H, m), 1,55 -1,65 (2H, m), 2,30 -2,45 (4H, m), 2,60 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,38 -3,64 (4H, m), 7,12 -7,22 (3H, m), 7,25 -7,31 (2H, m), 7,44 (1H, dd, J = 4,8, 7,5 Hz), 7,60 -7,65 (1H, m), 8,40 -8,45 (2H, m), DMSO : 340(M+H)+FAB
050
308(M+H)+FAB
DAT Ej Nº
RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
1,60 -1,84 (2H, a), 1,92 -2,06 (2H, a), 3,40 -3,52 (1H, a), 3,55 -3,75 (2H, a), 3,79 -3,91 (1H, a), 4,59-4,65 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,97 (1H, dd, J = 2,9, 9,3 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,22 (1H, d, 051
J = 8,8 Hz), 7,31 -7,47 (5H, m), 7,88 (1H, dd, J = 5,4, 8,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,68 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,83 (1H, d, J = 1,9 Hz), DMSO : 439(M+H)+FAB
[Tabla 39]
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
052
311(M+H)+FAB
053
1,07 -1,27 (2H, m), 1,53 (2H, c, J = 6,4 Hz), 1,62 -1,76 (3H, m), 2,90 (1H, t, J = 13,2 Hz), 3,04 (1H, t, J = 13,2 Hz), 3,50 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,99 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,15 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,46 (2H, s), 7,26 -7,39 (5H, m), 7,73 -7,78 (1H, m), 8,03 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,62 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,70 (1H, s), DMSO : 341 (M+H)+FAB
054
374, 376(M+H)+FAB
055
1,10-1,30 (2H, m), 1,64 (2H, d, J = 13,2 Hz), 1,71 -1,83 (1H, m), 2,56 (2H, d; J = 7,4 Hz), 2,83 (1H, t, J = 12,2 Hz), 2,98 (1H, t, J = 12,2 Hz), 3,36 (3H, s), 3,99 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,15 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,65 (2H, s), 7,17 -7,22 (3H, m), 7,27 -7,32 (2H, m), 7,43 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,5 Hz), DMSO : 341(M+H)+FAB
056
523(M+H)+FAB
057
342(M+H)+FAB
058
471(M+H)+FAB
059
389(M+H)+FAB
060
299(M+H)+FAB
061
1,58 -1,75 (2H, m), 1,90 -2,04 (2H, m), 2,69 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,89 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,30 -3,91 (7H, m), 4,47 -4,55 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,95 (4H, s), 7,12 -7,18 (1H, m), 7,23 -7,30 (2H, m), 7,39 -7,47 (1H, m), 7,51 -7,55 (1H, m),8,24 -8,27 (1H, m), 8,30 -8,34 (1H, m), DMSO : 509(M+H)+FAB
062
356(M+H)+FAB
063
1,07-1,31 (2H, m), 1,42-1,55 (1H, m), 1,52-1,64 (2H, m), 1,72-1,86 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,78-2,91 (1H, m), 2,94-3,07 (1H, m), 3,93-4,07 (1H, m), 4,09-4,23 (1H, m), 7,26 (1H, s a), 7,29 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,6, 4,8 Hz), 7,61 (1H, ddd, J = 8,6, 2,7, 1,5 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,89 (1H, s a), 8,41 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 4,8, 1,1 Hz), DMSO: 354(M+H)+FAB
064
354(M+H)+FAB
065
1,34-1,57 (2H, m), 1,78-1,90 (2H, m), 2,40-2,48 (1H, m), 2,92-3,08 (1H, m), 3,07-3,23 (1H, m), 3,984,13 (1H, m), 4,14-4,28 (1H, m), 6,44(1 H, dd, J = 16,1, 5,9 Hz), 6,50(1 H, d, J = 16,1 Hz), 7,30 (1H, s a), 7,45(1 H, dd, J = 8,3, 4,4 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, ddd, J = 8,3, 2,5, 1,5 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,92 (1H, s a), 8,43 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 4,4, 1,9 Hz), DMSO : 352(M+H)+FAB
066
1,03 -1,23 (2H, m), 1,35-1,43 (2H, m), 1,46-1,62 (1H, m), 1,72 -1,87 (4H, m), 2,82-2,92 (3H, m), 3,03 (1H, t, J = 11,8 Hz), 3,74 (3H, s), 4,01 (1H, d, J = 11,8 Hz), 4,17 (1H, d, J = 11,8 Hz), 7,11 7,21 (2H, m), 7,42 -7,49 (2H, m), 7,52 -7,56 (1H, m), 7,59 7,63 (1H, m), 8,40 -8,44 (2H, m), DMSO : 319(M+H)+ESI
[Tabla 40]
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
067
308(M+H)+FAB
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
068
339(M+H)+FAB
069
1,04-1,26 (2H, m), 1,35-1,45 (2H, m), 1,48-1,61 (1H, m), 1,70-1,83 (4H, m), 2,80-2,94 (1H, m), 2,943,10 (1H, m), 3,96-4,06 (1H, m), 4,03 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,12-4,22 (1H, m), 6,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (1H, s a), 7,44 (1H, dd, J = 8,3, 4,9 Hz), 7,61 (1H,ddd, J = 8,3, 2,9, 1,5 Hz), 7,81 (1H, s a), 7,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 4,9, 1,4 Hz), DMSO : 384(M+H)+FAB
070
1,57 -1,75 (2H, a), 1,90 -2,06 (2H, a), 3,30 -3,42 (1H, a), 3,45 -3,56 (1H, a), 3,65 -3,78 (1H, a), 3,80 -3,95 (1H, a), 4,55-4,61 (1H, m), 5,14 (2H, s), 6,95 (1H, dd, J = 2,9, 9,3 Hz), 7,14 -7,18 (2H, m), 7,31 -7,48 (6H, m), 7,62 -7,67 (1H, m), 8,42 -8,45 (2H, m), DMSO : 439(M+H)+FAB
071
486(M+H)+FAB
072
385(M+H)+FAB
073
578(M+H)+FAB
074
313(M+H)+FAB
075
441(M+H)+FAB
076
439(M+H)+FAB
077
1,21 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,58 -1,78 (2H, m), 1,83 (2H, d, J = 12,7 Hz), 2,77 (1H, tt, J = 3,8, 12,2 Hz), 2,98 (1H, t, J = 12,2 Hz), 3,14 (1H, t, J = 12,2 Hz), 4,10 -4,21 (3H, m), 4,31 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,76 (2H, s), 6,76 (1H, dd, J = 2,0, 7,4 Hz), 6,87 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 4,9, 8,3 Hz), 7,64 -7,67 (1H, m), 8,42 -8,47 (2H, a), DMSO : 385(M+H)+FAB
078
1,58 -1,78 (2H, m), 1,83 (2H, d, J = 12,2 Hz), 2,77 (1H, tt, J = 3,4, 12,2 Hz), 2,98 (1H, t, J = 12,2 Hz), 3,14 (1H, t, J = 12,2 Hz), 4,15 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,31 (1H, d, J = 12,2 Hz), 5,10 (2H, s), 6,84 -6,90 (2H, m), 6,95 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,31 -7,48 (6H, m), 7,64 -7,67 (1H, m), 8,42 -8,47 (2H, m), DMSO : 389(M+H)+FAB
079
461(M+H)+FAB
080
1,40-1,66 (2H, m), 1,88-2,00 (2H, m), 2,82-2,97 (1H, m), 2,97-3,14 (1H, m), 3,47-3,57 (1H, m), 4,014,17 (1H, m), 4,18-4,33 (1H, m), 5,26 (2H, s), 7,16-7,23 (1H, m), 7,30 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,30-7,36 (2H, m), 7,41-7,46 (1H, m), 7,45-7,51 (1H, m), 7,62 (1H, ddd, J = 8,3, 2,7, 1,5 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 4,7, 1,5 Hz), DMSO : 471(M+H)+FAB
081
1,10-1,34 (2H, m) 1,70-1,80 (2H, m), 1,80-1,92 (1H, m), 2,80-2,95 (1H, m), 2,95-3,10 (1H, m), 2,703,95 (1H, s a), 3,34 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,95-4,07 (1H, m), 4,11-4,23 (1H, m), 4,48 (2H, s), 7,257,38 (7H, m), 7,44 (1H, dd, J = 8,3, 4,6 Hz), 7,62 (1H, ddd, J = 8,3, 2,6 1,2 Hz), DMSO : 327(M+H)+FAB
082
462(M+)FAB
083
418(M+H)+FAB
[Tabla 41] [Tabla 42] [Tabla 43] [Tabla 44] [Tabla 45] [Tabla 46]
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
084
326(M+H)+FAB
085
2,49 -2,62 (6H, m), 2,73 -2,81 (2H, m), 3,40 -3,66 (4H, m), 7,15 -7,32 (5H, m), 7,93 (1H, t, J = 1,9 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO : 346(M+H)+FAB
086
2,49 -2,62 (6H, m), 2,73 -2,81 (2H, m), 3,46 (2H, a), 3,62 (2H, a), 3,90 (3H, s), 7,15 -7,32 (5H, m), 8,11 (1H, dd, J = 2,0, 2,7 Hz), 8,70 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,94 (1H, d, J = 1,7 Hz), DMSO : 370(M+H)+FAB
087
1,63 -1,80 (2H, a), 1,97 -2,11 (2H, a), 3,33 -3,41 (1H, a), 3,43 -3,58 (1H, a), 3,68 -3,82 (1H, a), 3,83 -3,96 (1H, a), 4,72-4,80 (1H, m), 7,43 -7,48 (2H, m), 7,59 (1H, dd, J = 3,2, 8,8 Hz), 7,62 -7,67 (1H, m), 8,19 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,43 -8,45 (2H, m), DMSO : 334(M+H)+FAB
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
088
1,39-1,65 (2H, m), 1,88-1,98 (2H, m), 2,83-3,13 (2H, m), 3,46-3,55 (1H, m), 4,03-4,33 (2H, m), 5,23 (2H, s), 7,29 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33-7,51 (6H, m), 7,62 (1H, ddd, J = 1,5,2,9, 8,3 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 1,5, 4,9 Hz), DMSO : 453(M+H)+FAB
089
1,40-1,65 (2H, m), 1,88-1,99 (2H, m), 2,83-3,14 (2H, m), 3,47-3,57 (1H, m), 4,03-4,34 (2H, m), 5,30 (2H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 4,9, 8,3 Hz), 7,59-7,68 (2H, m), 7,79-7,87 (4H, m), 7,96-7,98 (1H, m), 8,40 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 1,5, 4,9 Hz), DMSO : 478(M+H)+FAB
090
469(M+H)+FAB
091
473(M+H)+FAB
092
334(M+H)+FAB
093
424(M+H)+FAB
094
419(M+H)+FAB
095
487(M+H)+FAB
096
385(M+H)+FAB
097
437(M+H)+FAB
098
1,06-1,26 (2H, m), 1,37-1,44 (2H, m), 1,50-1,60 (1H, m), 1,73-1,82 (4H, m), 2,86 (1H, t, J = 12,2 Hz), 2,94 (6H, s), 3,05 (1H, t, J = 12,2 Hz), 3,97-4,04 (3H, m), 4,18 (1H, d, J = 11,7 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 4,8, 8,3 Hz), 7,96-8,01 (1H, m), 8,59 (1H, dd, J = 1,5, 4,8 Hz), 8,67 (1H, d, J = 2,4 Hz), DMSO : 412(M+H)+FAB
099
1,02-1,22 (2H, m), 1,36-1,44 (2H, m), 1,49-1,61 (1H, m), 1,72-1,82 (4H, m), 2,75 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,87 (1H, t, J = 12,2 Hz), 3,02 (1H, t, J = 12,2 Hz), 3,98-4,05 (3H, m), 4,17 (1H, d, J = 12,2 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 4,4, 8,3 Hz), 7,59-7,64 (1H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,228,27 (1H, m), 8,38-8,43 (2H, m), DMSO : 398(M+H)+FAB
Ej Nº
DAT RMN de 1H 5 (ppm), disolvente: EM m/z
100
1,58 -1,74 (2H, m), 1,90 -2,06 (2H, m), 2,50 (3H, s), 3,30 -3,95 (4H, m), 4,48 -4,58 (3H, m), 5,07 (2H, s), 6,95 (4H, s), 7,12 -7,18 (1H, m), 7,24 -7,30 (2H, m), 7,40 -7,47 (1H, m), 7,54 -7,57 (1H, m), 8,27 -8,34 (1H, m), 8,34 -8,42 (1H, m), DMSO : 495(M+H)+FAB
101
1,40-1,64 (2H, m), 1,90-2,03 (2H, m), 3,05-3,18 (1H, m), 3,20-3,34 (1H, m), 3,51-3,62 (1H, m), 3,884,01 (1H, m), 4,02-4,14 (1H, m), 5,16 (2H, s), 6,90-6,95 (1H, m), 6,98-7,03 (1H, m), 7,03-7,06 (1H, m), 7,13-7,19 (1H, m), 7,25-7,32 (3H, m), 7,41-7,47 (1H, m), 7,72 (1H, dd, J = 8,8, 5,4 Hz), 7,99 (1H, ddd, J = 8,3, 2,4, 1,0 Hz), 8,56-8,61 (1H, m), 8,67 (1H, d, J = 2,4 Hz), DMSO : 439(M+H)+FAB
102
426(M+H)+FAB
103
1,58 -1,78 (2H, a), 1,97 -2,11 (2H, a), 3,30 -3,60 (2H, a), 3,70 -3,79 (1H, a), 3,85 -3,96 (1H, a), 5,11 -5,16 (3H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 -7,20 (1H, m), 7,25 -7,30 (2H, m), 7,40 -7,50 (3H, m), 7,61 -7,67 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8,40 -8,46 (2H, a), DMSO: 424(M+H)+FAB
104
1,16-1,32 (2H, m) 1,70-1,82 (2H, m), 1,79-1,91 (1H, m), 2,82-2,99 (1H, m), 2,95-3,12 (1H, m), 3,34 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,98-4,07 (1H, m), 4,11 (2H, dd, J = 5,8,1,4 Hz), 4,14-4,23 (1H, m), 6,36 (1H, ddd, J = 16,1, 5,8, 5,8 Hz), 6,61 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,63 (1H, s), 7,21-7,29 (1H, m), 7,30-7,38 (2H, m), 7,40-7,49 (3H, m), 7,61 (1H, ddd, J = 8,3, 2,4, 1,4 Hz), 8,37-8,64 (2H, m), 13,12 (1H, s a), DMSO : 353(M+H)+FAB
105
471(M+H)+FAB
106
424(M+H)+FAB
107
313(M+H)+FAB
Ej Nº
DAT RMN de 1H 5 (ppm), disolvente: EM m/z
108
1,04-1,24 (2H, a), 1,36-1,43 (2H, m), 1,48-1,61 (1H, m), 1,72-1,82 (4H, m), 2,87 (1H, t, J = 11,7 Hz), 3,03 (1H, t, J = 11,7 Hz), 4,01 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,17 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 5,4,8,3 Hz), 7,59-7,63 (1H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,40-8,44 (2H, m), DMSO : 366(M+H)+FAB
109
223(M+H)+FAB
110
1,23-1,43 (2H, m), 1,86 (2H, d, J = 12,7 Hz), 1,97-2,09 (1H, m), 2,93 (1H, t, J = 12,2 Hz), 3,09 (1H, t, J = 12,2 Hz), 3,88 (2H, d, J = 12,7 Hz), 4,07 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,23 (1H, d, J = 12,2 Hz), 6,90-6,96 (3H, m), 7,26-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, dd, J = 4,4, 8,3 Hz), 7,61-7,65 (1H, m), 8,41-8,44 (2H, m), DMSO : 313(M+H)+FAB
111
1,16-1,36 (2H, m), 1,67-1,85 (5H, m), 2,93(1 H, t, J = 12,2 Hz), 3,08(1 H, t, J = 12,2 Hz), 4,00(1 H, d, J = 12,2 Hz), 4,03 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,17 (1H, d, J = 12,2 Hz), 6,90-6,96 (3H, m), 7,26-7,31 (2H, m), 7,78 (1H, dd, J = 4,9, 8,3 Hz), 8,03-8,08 (1H, m), 8,62 (1H, dd, J = 1,0, 4,9 Hz), 8,72 (1H, d, J = 2,5 Hz), DMSO : 327(M+H)+FAB
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
112
1,05 -1,25 (2H, m), 1,47-1,52 (2H, m), 1,58-1,68 (1H, m), 1,70-1,84 (4H, m), 2,62 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,87 (2H, t, J = 12,2 Hz), 3,03 (1H, t, J = 12,2 Hz), 4,00 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,15 (1H, d, J = 12,2 Hz), 7,15 -7,22 (3H, m), 7,25 -7,30 (2H, m), 7,45 (1H, dd, J = 4,9, 8,3 Hz), 7,59 -7,64 (1H, m), 8,38 -8,44 (2H, m), DMSO : 369(M+H)+FAB
113
1,65 -1,75 (2H, m), 1,83 (2H, d, J = 12,2 Hz), 1,98 -2,05 (2H, m), 2,72 -2,80 (3H, m), 2,98 (1H, t, J = 12,2 Hz), 3,14 (1H, t, J = 12,2 Hz), 3,97 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,15 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,31 (1H, d, J = 11,7 Hz), 6,75 -6,79 (1H, m), 6,83 -6,87 (2H, m), 7,16 -7,32 (6H, m), 7,46 (1H, dd, J = 4,9, 8,8 Hz), 7,64 -7,68 (1H, m), 8,42 -8,47 (2H, a), DMSO : 417(M+H)+FAB
114
1,10-1,26 (2H, m), 1,35-1,45 (2H, m), 1,48-1,62 (1H, m), 1,70-1,82 (4H, m), 2,80-2,95 (1H, m), 2,963,11 (1H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,97-4,07 (1H, m), 4,10-4,24 (1H, m), 6,89-6,95 (3H, m), 7,247,32 (2H, m), 7,44 (1H, dd, J = 8,3, 3,9 Hz), 7,61 (1H, ddd, J = 8,3, 2,9, 1,5 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 4,4, 1,5 Hz), DMSO : 341(M+H)+FAB
115
1,06-1,26 (2H, a), 1,37-1,45 (2H, m), 1,50-1,62 (1H, m), 1,72-1,88 (4H, m), 2,88 (1H, t, J = 13,2 Hz), 3,03 (1H, t, J = 13,2 Hz), 4,01 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,13 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,18 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,02 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,42-7,49 (2H, m), 7,53-7,64 (3H, m), 7,81 (1H, dd, J = 1,9,7,8 Hz), 8,40-8,44 (2H, m), DMSO : 384(M+H)+FAB
116
1,05-1,25 (2H, a), 1,36-1,45 (2H, m), 1,52-1,64 (1H, m), 1,73-1,83 (4H, m), 2,88 (1H, t, J = 12,7 Hz), 3,05 (1H, t, J = 12,7 Hz), 3,99-4,05 (3H, m), 4,18 (1H, d, J = 12,7 Hz), 7,05-7,09 (1H, m), 7,34 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,41-7,46 (2H, m), 7,73 (1H, dd, J = 4,9,8,3 Hz), 7,92-8,02 (2H, m), 8,57-8,60 (1H, m), 8,67 (1H, d, J = 2,4 Hz), DMSO : 384(M+H)+FAB
117
1,59 -1,74 (2H, m), 1,96 -2,03 (2H, m), 3,27 -3,56 (2H, m), 3,70 -3,95 (5H, m), 4,48 -4,58 (3H, m), 5,08 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,96 (4H, s), 7,12 -7,18 (1H, m), 7,24 -7,30 (2H, m), 7,40-7,47 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 16,1 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 2,4 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,75 (1H, d, J = 1,5 Hz), DMSO : 507(M+H)+FAB
118
1,60 -1,76 (2H, m), 1,92 -2,05 (2H, m), 3,30 -3,55 (2H, m), 3,66 -3,93 (2H, m), 4,48 -4,56 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,95 (4H, s), 7,12 -7,18 (1H, m), 7,23 -7,30 (2H, m), 7,39 -7,47 (1H, m), 7,75 7,82,(1 H, m), 8,35 -8,40 (1H, m), 8,50 (1H, d, J = 2,5 Hz), DMSO : 441(M+H)+FAB
119
452(M+H)+FAB
120
449(M+H)+FAB
121
437(M+H)+FAB
122
0,96 -1,27 (5H, m), 1,60 -1,86 (6H, m), 3,26 -3,82 (8H, m), 3,82 (2H, d, J = 6,3 Hz), 6,92 -7,04 (3H, m), 7,36 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,62 -7,69 (1H, m), 7,90 (1H, a), 8,50 -8,66 (2H, m), DMSO : 424(M+H)+FAB
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
123
437(M+H)+FAB
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
124
2,29 (3H, s), 2,68 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,84 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,37 -3,62 (8H, m), 7,12 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,15 -7,22 (1H, m), 7,24 -7,32 (4H, m), 7,49 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 4,9, 8,3 Hz), 8,05 -8,10 (1H, m), 8,63 (1H, dd, J = 1,0, 4,9 Hz), 8,73 (1H, d, J = 2,4 Hz), DMSO : 340(M+H)+FAB
125
312(M+H)+FAB
126
3,46-3,59 (2H, m), 3,61-3,77 (4H, m), 3,78-3,92 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,36-7,45 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,54 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,71-7,76 (1H, m), 7,80 (1H, dd, J = 8,6, 4,8 Hz), 8,07-8,12 (1H, m), 8,64 (1H, dd, J = 5,3, 1,1 Hz), 8,75 (1H, d, J = 2,2 Hz), DMSO : 338(M+H)ES
127
342(M+H)+ESI
128
326(M+H)+FAB
129
341(M+H)+ESI
130
354(M+H)+FAB
131
352(M+H)+FAB
132
369(M+H)+FAB
133
355(M+H)+FAB
134
426(M+H)+FAB
135
457(M+H)+FAB
136
457(M+H)+FAB
137
453(M+H)+FAB
138
3,30 -3,82 (8H, a), 5,08 (2H, s), 7,02 (1H, d, J = 7,8), 7,06 -7,08 (1H, m), 7,11 -7,14 (1H, m), 7,38 -7,47 (4H, m), 7,53 (1H, s), 7,70 -7,80 (1H, a), 7,95 8,08 (1H, a), 8,58 (2H, m), DMSO : 452(M+H)+FAB
139
385(M+H)+ESI
140
385(M+H)+ESI
141
385(M+H)+ESI
142
348(M+H)+FAB
143
362(M+H)+FAB
144
2,29 (3H, s), 3,40 -3,71 (8H, m), 5,12 (2H, s), 7,12 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,30 -7,41 (5H, m), 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 5,4, 8,3 Hz), 8,02 -8,11 (1H, m), 8,63 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,73 (1H, d, J = 1,9 Hz), DMSO : 342(M+H)+FAB
145
329(M+H)+FAB
146
341(M+H)+FAB
147
3,44 -3,71 (8H, m), 5,18 (2H, s), 7,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 -7,50 (6H, m), 7,54 (1H, s), 7,61 7,67 (1H, m), 8,40 -8,44 (2H, m), DMSO : 452(M+H)+FAB
148
432(M+H)+FAB
149
3,40 -3,71 (8H, m), 5,28 (2H, s), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 -7,48 (3H, m), 7,62 -7,68 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,84 (1H, s), 8,42 -8,46 (2H, m), DMSO : 486(M+H)+FAB
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
150
448(M+H)+FAB
151
3,43 -3,74 (8H, m), 5,23 (2H, s), 7,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 -7,48 (3H, m), 7,60 -7,67 (2H, m), 7,79 -7,85 (2H, m), 7,95 (1H, a), 8,42 -8,46 (2H, m), DMSO : 443(M+H)+FAB
152
3,43 -3,74 (8H, m), 5,20 (2H, s), 7,09 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 -7,26 (3H, m), 7,40 -7,49 (3H, m), 7,60 -7,68 (1H, m), 8,42 -8,46 (2H, m), DMSO : 454(M+H)+FAB
153
502(M+H)+FAB
154
3,42 -3,74 (8H, m), 5,33 (2H, s), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,42 -7,49 (3H, m), 7,63 -7,67 (1H, m), 7,72 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,19 -8,23 (1H, m), 8,34 (1H, a), 8,42 -8,46 (2H, m), DMSO : 463(M+H)+ESI
155
3,43 -3,74 (8H, m), 5,14 (2H, s), 7,07 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,40 -7,56 (5H, m), 7,60 -7,67 (1H, m), 8,40 -8,46 (2H, m), DMSO : 436(M+H)+FAB
156
436(M+H)+FAB
157
419(M+H)+FAB
158
439(M+H)+ESI
159
3,43 -3,74 (8H, m), 5,17 (2H, s), 7,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,40 -7,50 (4H, m), 7,55 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,63 -7,70 (2H, m), 8,42 -8,47 (2H, m), DMSO : 496, (M+H)+FAB
160
3,07 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,43 -3,74 (8H, m), 4,26 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,24 7,48 (7H, m), 7,62 -7,67 (1H, m), 8,42 -8,46 (2H, m), DMSO : 466(M+H)+FAB
161
443(M+H)+FAB
162
544(M+H)+FAB
163
461(M+H)+FAB
164
477(M+H)+FAB
165
477(M+H)+FAB
166
473(M+H)+FAB
167
476(M+H)+FAB
168
346(M+H)+FAB
169
307(M+H)+FAB
170
1,00-1,20 (2H, m), 1,18-1,25 (2H, m), 1,35-1,50 (1H, m), 1,45-1,58 (2H, m), 1,68-1,78 (2H, m), 2,14 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,77-2,91 (1H, m), 2,92-3,09 (1H, m), 3,90-4,07 (1H, m), 4,10-4,22 (1H, m), 6,68 (1H, s a), 7,22 (1H, s a), 7,45 (1H, dd, J = 8,3,4,9 Hz), 7,56-7,66 (1H, m), 8,25-8,50 (2H, m), DMSO : 292(M+H)+FAB
171
354(M+H)+FAB
172
341(M+H)+FAB
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
173
1,54-1,79 (2H, m), 1,82-1,96 (2H, m), 2,62 (1H, dddd, J = 11,2,11,2,3,4,3,4 Hz), 2,88-3,07 (1H, m), 3,04-3,23 (1H, m), 4,00-4,16 (1H, m), 4,16-4,32 (1H, m), 6,99-7,07 (1H, m), 7,25-7,34 (2H, m), 7,45 (1H, dd, J = 8,3, 4,9 Hz), 7,58-7,65 (2H, m), 7,65 (1H, ddd, J = 8,3, 2,4, 1,4 Hz), 8,41-8,46 (2H, m), 9,94 (1H, s), DMSO : 326 (M+H)+FAB
174
1,42-1,65 (2H, m), 1,65-1,79 (2H, m), 2,35 (1H, dddd, J = 11,3, 11,3, 3,4, 3,4 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,83-2,99 (1H, m), 3,00-3,16 (1H, m), 3,28 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,91-4,06 (1H, m), 4,08-4,23 (1H, m), 7,16-7,23 (3H, m), 7,25-7,33 (2H, m), 7,44 (1H, dd, J = 8,3, 4,9 Hz), 7,62 (1H, ddd, J = 8,3, 2,5, 1,0 Hz), 7,90 (1H, t a, J = 5,4 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), DMSO : 354(M+H)+FAB
175
1,40 (2H, tt, J = 7,3, 7,3 Hz), 1,56 (2H, tt, J = 7,3, 7,3 Hz), 1,47-1,66 (2H, m), 1,68-1,79 (2H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 2,57 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,86-2,94 (1H, m), 3,00-3,08 (1H, m), 3,07 (2H, dt, J = 6,9, 6,9 Hz), 3,93-4,07 (1H, m), 4,10-4,24 (1H, m), 7,12-7,21 (3H, m), 7,23-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, dd, J = 8,3, 4,9 Hz), 7,62 (1H, ddd, J = 8,3, 3,0, 1,5 Hz), 7,81 (1H, t a, J = 5,4 Hz), 8,41 (1H,d, J = 2,4 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 4,4, 3,0 Hz), DMSO : 382(M+H)+FAB
176
0,85 (3H, t, J = 6,4 Hz), 1,17-1,32 (10H, m), 1,45-1,58 (2H, m), 1,54-1,76 (2H, m), 1,80-1,93 (2H, m), 2,51 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,55-2,64 (1H, m), 2,88-3,04 (1H, m), 2,99-3,20 (1H, m), 4,00-4,14 (1H, m), 4,15-4,30 (1H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,3, 4,4 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,64 (1H, ddd, J = 8,3, 2,5, 1,5 Hz), 8,40-8,46 (2H, m), 9,85 (1H, s), DMSO : 438(M+H)+FAB
177
411(M+H)+FAB
178
411(M+H)+FAB
179
1,58 -1,78 (2H, m), 1,85 (2H, d, J = 12,2 Hz), 2,75 -2,83 (1H, m), 3,03 (1H, t, J = 12,2 Hz), 3,18 (1H, t, J = 12,2 Hz), 4,15 (1H, d, J = 12,7 Hz), 4,32 (1H, d, J = 12,7 Hz), 4,42 (2H, s), 6,80 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 6,88 -6,92 (2H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,38 (1H, a), 7,52 (1H, a), 7,77 (1H, dd, J = 5,3, 8,3 Hz), 8,02 -8,09 (1H, m), 8,62 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,74 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO : 356(M+H)+FAB
180
467(M+H)+ESI
181
411(M+H)+FAB
182
382(M+H)+FAB
183
398(M+H)+FAB
184
454(M+H)+FAB
185
502(M+H)+FAB
186
480(M+H)+FAB
187
410(M+H)+FAB
188
488(M+H)+FAB
189
370(M+H)+FAB
190
432(M+H)+FAB
[Tabla 47]
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
191
397(M+H)+FAB
192
409(M+H)+ESI
193
386(M+H)+FAB
194
371(M+H)+FAB
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
195
357(M+H)+ESI
196
337(M+H)+FAB
197
1,20-1,32 (2H, m), 1,28-1,48 (2H, m), 1,47-1,62 (4H, m), 1,70-1,86 (2H, m), 2,06 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,56 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,98-3,10 (1H, m), 3,12-3,25 (1H, m), 3,73-3,86 (1H, m), 3,83-3,97 (1H, m), 3,98-4,13 (1H, m), 7,12-7,21 (3H, m), 7,22-7,30 (2H, m), 7,45 (1H, dd, J = 8,3, 4,4 Hz), 7,62 (1H, ddd, J = 8,3, 2,5, 1,5 Hz), 7,78 (1H, d a, J = 7,3 Hz), 8,41 (1H, d J=2,5 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 4,9,1,5 Hz), DMSO : 396(M+H)+FAB
198
315(M+H)+FAB
199
1,57 -1,75 (2H, a), 1,90 -2,03 (2H, a), 3,28 -3,40 (1H, a), 3,43 -3,57 (1H, a), 3,64 -3,79 (1H, a), 3,82 -3,93 (1H, a), 4,38-4,46 (1H, m), 6,69 (2H, d a, J = 8,8 Hz), 6,83 (2H, d a, J = 8,8 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 4,9, 8,3 Hz), 7,61 -7,66 (1H, m), 8,43 (2H, d, J = 3,0 Hz), 8,96 (1H, s), DMSO : 315(M+H)+FAB
200
0,96 -1,30 (5H, m), 1,60 -1,83 (8H, m), 1,94 -2,09 (2H, m), 3,33 -3,44 (1H, a), 3,48 -3,60 (1H, a), 3,70 -3,80 (1H, a), 3,75 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,85 -3,95 (1H, a), 4,64 -4,70 (1H, m), 6,50 -6,60 (3H, m), 7,17 (1H, t, J = 13,7 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 5,4, 8,3 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,68 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,82 (1H, d, J = 1,9 Hz), DMSO : 411(M+H)+FAB
201
425(M+H)+FAB
202
1,60 -1,76 (2H, a), 1,95 -2,07 (2H, a), 3,33 -3,45 (1H, a), 3,47 -3,58 (1H, a), 3,70 -3,80 (1H, a), 3,85 -3,96 (1H, a), 4,63-4,70 (1H, m), 5,13 (2H, s), 6,59-6,64 (3H, m), 7,13 -7,23 (2H, m), 7,26-7,31 (2H, m), 7,41 -7,48 (1H, m), 7,78 (1H, dd, J = 5,4, 8,8 Hz), 8,06 (1H, d a, J = 7,3 Hz), 8,62 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,73 (1H, d, J = 2,4 Hz), DMSO : 423(M+H)+FAB
203
1,60 -1,80 (2H, a), 1,90 -2,07 (2H, a), 3,33 -3,45 (1H, a), 3,47 -3,60 (1H, a), 3,70 -3,81 (1H, a), 3,85 -3,96 (1H, a), 4,63-4,71 (1H, m), 5,12 (2H, s), 6,60-6,69 (3H, m), 7,18 -7,28 (3H, m), 7,39 7,47 (1H, m), 7,56 (1 H, dt, J = 1,4, 7,8 Hz), 7,83 -7,89 (1H, m), 8,15 -8,20 (1H, m), 8,68 (1H, d a, J = 5,4 Hz), 8,81 (1H, a), DMSO : 423(M+H)+FAB
204
423(M+H)+FAB
205
1,60 -1,84 (2H, a), 1,94 -2,06 (2H, a), 3,30 -3,42 (1H, a), 3,45 -3,56 (1H, a), 3,70 -3,80 (1H, a), 3,84 -3,96 (1H, a), 4,61-4,69 (1H, m), 5,16 (2H, m), 6,61 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,66 (1H, t, J = 1,9 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 4,9, 8,3 Hz), 7,60 -7,67 (2H, m), 7,78 -7,83 (2H, m), 7,92 (1H, a), 8,45 (2H, m), DMSO : 430(M+H)+FAB
[Tabla 48] [Tabla 49] [Tabla 50] [Tabla 51]
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
206
1,59 -1,76 (2H, a), 1,91 -2,07 (2H, a), 3,33 -3,42 (1H, a), 3,45 -3,56 (1H, a), 3,69 -3,80 (1H, a), 3,82 -3,94 (1H, a), 4,45-4,55 (1H, m), 5,06 (2H, s), 6,96 (4H, s), 7,36 -7,46 (3H, m), 7,50 (1H, a), 7,75 (1H, dd, J = 4,9, 8,3 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,60 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,70 (1H, d, J = 2,5 Hz), DMSO : 439 (M+H)+FAB
207
0,88-1,01 (2H, m), 1,09-1,30 (3H, m), 1,40-1,51 (1H, m), 1,55-1,76 (9H, m), 1,93-2,05 (2H, m), 3,30 -3,42 (1H, a), 3,46 -3,60 (1H, a), 3,70 -3,80 (1H, a), 3,85 -3,95 (3H, m), 4,45 -4,55 (1H, m), 6,84 6,94 (4H, m), 7,66 (1H, dd, J = 4,9, 8,3 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,58 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,66 (1H, d, J = 1,9H), DMSO : 425(M+H)+FAB
208
1,60 -1,80 (2H, a), 1,94 -2,07 (2H, a), 3,31 -3,44 (1H, a), 3,46 -3,60 (1H, a), 3,69-3,82 (1H, a), 3,84 -3,96 (1H, a), 4,50 -4,58 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,97 (4H, s), 7,20 -7,28 (2H, m), 7,39 -7,45 (1H, m), 7,54 (1H, dt, J = 1,5, 7,3 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 5,4, 8,3 Hz), 8,10 (1H, d a, J = 8,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,77 (1H, s), DMSO : 423(M+H)+FAB
209
1,60 -1,80 (2H, a), 1,94 -2,07 (2H, a), 3,31 -3,44 (1H, a), 3,46 -3,60 (1H, a), 3,69-3,80 (1H, a), 3,82 -3,96 (1H, a), 4,48-4,58 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,96 (4H, s), 7,18 -7,26 (2H, m), 7,45 -7,51 (2H, m), 7,78 -7,89 (1H, m), 8,07-8,19 (1H, m), 8,67 (1H, d a, J =4,9 Hz), 8,80 (1H, a), DMSO : 423(M+H)+FAB
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
210
1,60 -1,75 (2H, a), 1,91 -2,06 (2H, a), 3,30 -3,42 (1H, a), 3,45 -3,56 (1H, a), 3,70-3,80 (1H, a), 3,84 -3,96 (1H, a), 4,49-4,56 (1H, m), 5,11 (2H, m), 6,96 (4H, s), 7,46 (1H, dd, J =4,8, 8,6 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,64 -7,68 (1H, m), 7,76 -7,83 (2H, m), 7,90 (1H, a), 8,43 -8,47 (2H, m), DMSO : 430(M+H)+FAB
211
463(M+H)+FAB
212
1,58 -1,74 (2H, a), 1,91 -2,05 (2H, a), 3,30 -3,42 (1H, a), 3,45 -3,55 (1H, a), 3,65 -3,79 (1H, a), 3,83 -3,94 (1H, a), 4,48-4,55 (1H, m), 5,09 (2H, s), 6,96 (4H, s), 7,36 -7,50 (3H, m), 7,59 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,62 -7,66 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,96 (1H, s), 8,00 (1H, a), 8,41-8,45 (2H, m), DMSO : 448 (M+H)+FAB
213
497(M+H)+FAB
214
484(M+H)+FAB
215
488(M+H)+FAB
216
0,96-1,08 (2H, m), 1,10-1,31 (3H, m), 1,60 -1,83 (8H, m), 1,91-2,05 (2H, m), 3,25-3,57 (2H, m), 3,65 -3,95 (7H, m), 4,46 -4,54 (1H, m), 6,81 -6,87 (2H, m), 6,89 -6,95 (2H, m), 8,13 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 2,4 Hz), 8,70 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,94 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO : 469(M+H)+FAB
217
1,58 -1,76 (2H, m), 1,90 -2,04 (2H, m), 2,80 -4,00 (4H, m), 4,38 -4,47 (1H, m), 6,70 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,05 -8,10 (1H, m), 8,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,90-8,94 (1H, m), DMSO : 359 (M+H)+FAB
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
218
1,60 -1,78 (2H, m), 1,93 -2,05 (2H, m), 3,35 -3,95 (4H, m), 4,48 -4,56 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,96 (4H, s), 7,12 -7,18 (1H, m), 7,24 -7,30 (2H, m), 7,40 -7,47 (1H, m), 8,07 -8,10 (1H, m), 8,67 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,91 -8,94 (1H, m), 13,30 -13,75 (1H, a), DMSO : 467(M+H)+FAB
219
341(M+H)+FAB
220
327(M+H)+ESI
221
449(M+H)+FAB
222
325(M+H)+ESI
223
353(M-H)-FAB
224
355(M-H)-FAB
225
1,12 -1,32 (2H, m), 1,45-1,60 (3H, m), 1,79 (2H, d, J = 11,7 Hz), 2,63 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,87 (1H,t, J = 12,2 Hz), 3,02 (1H, t, J = 12,2 Hz), 4,01 (1H, d, J = 12,7 Hz), 4,18 (1H, t, J = 12,7 Hz), 7,15 7,31 (5H, m), 8,05 (1H, dd, J = 2,0, 2,4 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,92 (1H, t, J = 2,0 Hz), 13,59 (1H, s a), DMSO : 355 (M+H)+FAB
226
470(M+H)+FAB
227
410(M+H)+FAB
228
0,88-1,00 (2H, m), 1,08-1,28 (4H, m), 1,39-1,51 (1H, m), 1,54 -1,77 (10H, m), 1,91 -2,05 (2H, m), 3,20 -3,96 (6H, m), 4,46 -4,54 (1H, m), 6,83 -6,88 (2H, m), 6,90 -6,95 (2H, m), 8,08 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 2,4 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,92 (1H, d, J = 1,5H), DMSO : 469(M+H)+FAB
229
483(M+H)+FAB
230
474(M+H)+FAB
231
356(M+H)+FAB
232
371(M+H)+FAB
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
233
1,58-1,78 (2H, m), 1,91 -2,06 (2H, m), 3,25-3,95 (7H, m), 4,49 -4,56 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,867,03 (7H, m), 7,30 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 8,3 Hz), 8,07 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,92 (1H, s), DMSO: 479(M+H)+FAB
234
1,60 -1,80 (2H, a), 1,92 -2,10 (2H, a), 3,30 -3,60 (2H, a), 3,70 -3,80 (1H, a), 3,85-3,96 (1H, a), .4,60 -4,70 (1H, m), 5,12 (2H, s), 6,58 -6,68 (3H, m), 7,24 -7,32 (4H, m), 7,42 -7,50 (1H, m), 8,09 (1H, t, J = 2,4 Hz), 8,67 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,92 (1H, d, J = 1,9 Hz), 13,50 (1H, a), DMSO : 467(M+H)+FAB
235
1,60 -1,80 (2H, a), 1,92 -2,10 (2H, a), 3,30 -3,60 (2H, a), 3,70 -3,80 (1H, a), 3,85-3,96 (1H, a), .4,60 -4,72 (1H, m), 5,16 (2H, s), 6,60 -6,68 (3H, m), 7,21 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,62 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,78 -7,84 (2H, m), 7,92 (1H, s), 8,09 (1H, dd, J = 1,4, 2,4 Hz), 8,67 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,93 (1H, d, J = 1,4 Hz), 13,50 (1H, a), DMSO : 474(M+H)+FAB
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
236
1,60 -1,74 (2H, m), 1,91 -2,06 (2H, m), 3,30 -3,95 (7H, m), 4,47 -4,57 (1H, m), 5,14 (2H, s), 6,96 (4H, s), 7,55 (1H, dd, J = 7,4 Hz, 7,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,92 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,04 (1H, s), 8,08 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 2,4 Hz), 8,67 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,92 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO : 507(M+H)+FAB
237
455(M+H)+FAB
238
369(M+H)+ESI
239
385(M+H)+ESI
240
371(M+H)+ESI
241
398(M+H)+FAB
242
0,73 -2,10 (17H, m), 3,20 -4,02 (6H, a), 4,60 -4,70 (1H, m), 6,49 -6,60 (3H, m), 7,17 (1H, t, J = 8,3 Hz), 8,09 (1H, a), 8,67 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,92 (1H, a), 13,40-13,80 (1H, a), DMSO : 469(M+H)+FAB
243
370(M+H)+FAB
244
524(M+H)+FAB
245
1,60 -1,77 (2H, m), 1,92 -2,06 (2H, m), 3,35 -3,96 (4H, m), 4,48 -4,56 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,95 (4H, s), 7,12 -7,18 (1H, m), 7,24 -7,30 (2H, m), 7,40 -7,47 (1H, m), 7,63 -7,71 (1H, m), 8,07 -8,10 (1H, m), 8,14 -8,23 (1H, m), 8,58 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,90 (1H, d, J = 1,9H), DMSO : 466(M+H)+FAB
246
1,59-1,78 (2H, m), 1,91-2,05 (2H, m), 3,25-3,57 (2H, m), 3,68-3,96 (2H, m), 4,47-4,56 (1H, m), 5,04 (2H, s), 6,95 (4H, s), 7,29 -7,46 (5H, m), 7,64 -7,70 (1H, m), 8,04 (1H, dd, J = 1,9 Hz, 2,4 Hz), 8,15 -8,21 (1H, m), 8,58 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,89 (1H, d, J = 1,9 Hz); DMSO : 448(M+H)+FAB
247
397(M+H)+FAB
248
451(M+H)+FAB
249
523(M+H)+FAB
250
579(M+H)+ESI
251
524(M+H)+FAB
252
577(M+H)+FAB
253
537(M+H)+FAB
254
577(M+H)+FAB
255
1,58 -1,78 (2H, a), 1,93 -2,06 (2H, a), 3,32 -3,42 (3H, m), 3,48 -3,58 (3H, m), 3,70 -3,80 (1H, a), 3,85 -3,95 (1H, a), 4,48 -4,58 (1H, m), 4,92 (1H, a), 5,07 (2H, s), 6,95 (4H, s), 7,15 (1H, dt, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,24 -7,30 (2H, m), 7,41 -7,47(1H, m), 8,14 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,75 (1H, t J = 5,3 Hz), 8,93 (1H, d, J = 1,4H), DMSO : 510(M+H)+FAB
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
256
586(M+H)+FAB
257
549(M+H)+FAB
258
1,13 -1,33 (2H, a), 1,66 (2H, d, J = 12,7 Hz), 1,73 -1,85 (1H, m), 2,57 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,86 (1H, t, J = 12,2 Hz), 3,02 (1H, t, J = 12,2 Hz), 4,03 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,20 (1H, d, J = 12,2 Hz), 7,18 7,23 (3H, m), 7,27 -7,32 (2H, m), 7,48 (1H, s), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,93 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,01 (1H, t, J = 2,4 Hz), 8,13 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO : 416(M+H)+FAB
259
374(M+H)+FAB
260
1,60 -1,75 (2H, m), 1,92 -2,04 (2H, m), 3,30 -3,91 (4H, m), 4,49 -4,56 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,96 (4H, s), 7,12 -7,18 (1H, m), 7,24 -7,30 (2H, m), 7,39 -7,47 (2H, m), 7,92 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO : 438(M+H)+FAB
261
550(M+H) +FAB
262
1,58-1,75 (2H, m), 1,90-2,05 (2H, m), 3,30-3,57 (2H, m), 3,67-3,95 (2H, m), 4,13 (2H, s), 4,48 4,55 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,95 (4H, s), 7,12 -7,18 (1H, m), 7,24 -7,30 (2H, m), 7,40 -7,47 (1H, m), 7,61 -7,64 (1H, m), 8,35 -8,39 (1H, m), 8,40 -8,44 (1H, m), DMSO : 510(M+)FAB
263
1,58 -1,74 (2H, m), 1,91 -2,04 (2H, m), 2,50 (3H, s), 3,30-3,95 (4H, m), 4,48-4,58 (3H, m), 5,07 (2H, s), 5,40 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,95 (4H, s), 7,12 -7,18 (1H, m), 7,24 -7,30 (2H, m), 7,40-7,47 (1H, m), 7,53 -7,56 (1H, m), 8,28-8,31 (1H, m), 8,36 -8,39 (1H, m), DMSO: 453(M+H)+FAB
264
1,59 -1,74 (2H, m), 1,96 -2,03 (2H, m), 3,27 -3,57 (2H, m), 3,70 -3,65 (2H, m), 4,48 -4,58 (3H, m), 5,08 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,96 (4H, s), 7,12 -7,18 (1H, m), 7,24 -7,30 (2H, m), 7,40 -7,47 (1H, m), 7,64 (1H, d, J = 16,1 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 2,0 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,71 (1H, d, J = 1,4 Hz), 12,40 -12,74 (1H, a), DMSO : 493(M+H)+FAB
265
445(M+H)+FAB
266
1,10-1,33 (2H, m), 1,45-1,61 (3H, m), 1,75-1,87 (2H, a), 2,64 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,81-3,10 (2H, a), 3,92 -4,27 (2H, a), 7,14 -7,32 (5H, m), 7,43 -7,52 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,90 -7,98 (2H, m), 8,05 -8,17 (2H, m), 8,21 -8,27 (1H, m), 8,48 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,87 (1H, d, J = 2,4 Hz), DMSO
267
380(M+H)+FAB
268
1,33-1,56 (2H, m), 1,77-1,88 (2H, m), 2,37 -2,48 (1H, m), 2,93 -3,04 (1H, m), 3,09-3,21 (1H, m), 3,98 -4,12 (1H, m), 4,14-4,28 (1H, m), 6,31 (1H, dd, J = 16,1, 6,8 Hz), 6,45 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,18-7,24 (1H, m), 7,28 -7,35 (2H, m), 7,38 -7,48 (3H, m), 7,63 (1H, ddd, J = 8,3, 2,5, 1,5H), 8,41 8,45 (2H, m), DMSO-d6 : 309(M+H)+FAB
269
1,33-1,56 (2H, m), 1,67-1,79 (2H, m), 2,73 -2,88 (1H, m), 2,88-3,02 (1H, m), 2,88 -3,02 (1H, m), 3,04 -3,18 (1H, m), 3,95-4,07 (1H, m), 4,10 -4,23 (1H, m), 5,54 (1H, dd, J = 11,8, 9,7 Hz), 6,42 (1H, d, J = II,8H), 7,23 -7,34 (3H, m), 7,35 -7,42 (2H, m), 7,44 (1H, dd, J = 8,3, 4,8 Hz), 7,63 (1H, ddd, J = 8,3, 2,4, 1,5 Hz), 8,40 -8,45 (2H, m), DMSO : 309(M+H)+FAB
270
1,08 -1,30 (2H, m), 1,43 -1,60 (3H, m), 1,73 -1,82 (2H, a), 2,63 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,77 -3,08 (2H, a), 3,92 -4,20 (2H, a), 7,13-7,32 (5H, m), 8,04 (1H, dd, J = 2,0, 2,4 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,58 (1H, d, J. =2,0 Hz), DMSO : 389(M+)FAB
[Tabla 52]
DATEj Nº RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
0,78 -0,94 (2H, m), 1,00 -1,24 (10H, m), 1,37 -1,50 (1H, m), 1,57 -1,76 (7H, m), 2,80-2,92 (1H, a), 2,96 -3,08 (1H, a), 3,93 -4,05 (1H, a), 4,08 -4,21 (1H, a), 7,68 (1H, dd, J = 4,8, 7,6 Hz), 7,93 -8,00 271 (1H, m), 8,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,62 -8,69 (1H, m), DMSO : 317(M+H)+FAB
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
272
0,79 -0,92 (2H, m), 1,04 -1,29 (1 OH, m), 1,36 -1,49 (1H, m), 1,57 -1,76 (7H, m), 2,80-2,92 (1H, a), 2,95 -3,08 (1H, a), 3,90 (3H, s), 3,92 -4,05 (1H, a), 4,08 -4,21 (1H, a), 8,09 (1H, dd, J = 2,0, 2,4 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,93 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO : 375(M+H)+FAB
273
1,44 -1,59 (2H, m), 1,77 -1,88 (2H, m), 2,37 -2,48 (1H, m), 2,93 -3,07 (1H, m), 3,07 -3,23 (1H, m), 3,98 -4,14 (1H, m), 4,14-4,29 (1H, m), 6,31 (1H, dd, J = 16,1, 6,9 Hz), 6,45 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,17-7,25 (1H, m), 7,27 -7,36 (2H, m), 7,38 -7,44 (2H, m), 8,05 -8,09 (1H, m), 8,67 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,92 (1H, d, J = 1,5 Hz), 13,60 (1H, s a), DMSO : 353(M+H)+FAB
274
1,10-1,30 (2H, m), 1,45-1,60 (3H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 8,3 Hz), 2,80-3,10 (2H, m), 3,95-4,24 (2H, m), 7,16 -7,34 (4H, m), 8,04 (1H, dd, J = 1,5, 2,0 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,91 (1H, d, J = 1,9 Hz), 13,60 (1H, s), DMSO : 389(M+H)+FAB
275
380(M+H)+FAB
276
1,10-1:30 (2H, m), 1,44-1,60 (3H, m), 1,73-1,82 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,80 -3,10 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,95 -4,24 (2H, m), 6,72 -6,81 (3H, m), 7,19 (1H, t, J = 8,3 Hz), 8,04 (1H, t, J = 1,9 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,92 (1H, d, J = 1,5 Hz), 13,60 (1H, s)DMSO : 385(M+H)+FAB
277
1,10-1,30 (2H, m), 1,44-1,60 (3H, m), 1,73-1,82 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,80 -3,10 (2H, m), 3,95 -4,24 (2H, m), 6,95 -7,10 (3H, m), 7,29 -7,36 (1H, m), 8,04 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,92 (1H, d, J = 1,9 Hz), 13,60 (1H, s), DMSO : 373(M+H)+FAB
278
380(M+H)+FAB
279
396(M-H)-FAB
280
426(M+H)+FAB
281
1,10-1,33 (2H, m), 1,46 -1,59 (1H, m), 1,54-1,66 (2H, m), 1,75-1,87 (2H, m), 2,68 (2H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 2,79-2,94 (1H, m), 2,95 -3,10 (1H, m), 3,95 -4,09 (1H, m),4,11 -4,25 (1H, m), 7,29-7,38 (3H, m), 7,41 -7,49 (2H, m), 7,58 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,62 -7,68 (2H, m), 7,78-7,81 (1H, m), 8,28 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,78 (1H, d, J = 1,4 Hz), DMSO : 431 (M+H)+FAB
282
1,07 -1,33 (2H, m), 1,42 -1,54 (1H, m), 1,47-1,59 (2H, m), 1,72 -1,83 (2H, m), 2,62 (2H, dd, 7,6, 7,6 Hz), 2,78 -2,93 (1H, m), 2,93 -3,10 (1H, m), 3,92 -4,08 (1H, m), 4,08 -4,24 (1H, m), 7,05 -7,13 (2H, m), 7,20 -7,28 (2H, m), 8,04 (1H, dd, J = 2,5, 2,1 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,92 (1H, d, J = 2,1 Hz), 13,62 (1H, s a), DMSO : 373(M+H)+FAB
283
1,10 -1,35 (2H, m), 1,46 -1,62 (3H, m), 1,74 -1,88 (2H, m), 2,74 (2H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 2,80-2,96 (1H, m), 2,96-3,12 (1H, m), 3,94 -4,08 (1H, m), 4,11 -4,26 (1H, m), 7,18-7,32 (2H, m), 7,32 -7,43 (2H, m), 8,05 (1H, dd, J = 2,1, 1,6H), 8,65 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,91 (1H, d, J = 1,6H), 13,62 (1H, s a), DMSO : 387 (M-H)-FAB
284
1,08 -1,32 (2H, m), 1,41 -1,55 (1H, m), 1,48-1,60 (2H, m), 1,71 -1,83 (2H, m), 2,62 (2H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 2,78 -2,93 (1H, m), 2,93 -3,09 (1H, m), 3,94 -4,08 (1H, m), 4,10-4,23 (1H, m), 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 2,2, 1,6 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,91 (1H, d, J = 1,6 Hz), 13,61 (1H, s a), DMSO : 389(M+H)+FAB
285
1,06 -1,32 (2H, m), 1,40 -1,54 (1H, m), 1,47-1,60 (2H, m), 1,70-1,84 (2H, m), 2,61 (2H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 2,79 -2,94 (1H, m), 2,94 -3,09 (1H, m), 3,92 -4,08 (1H, m), 4,08-4,25 (1H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 2,4, 1,2 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,91 (1H, d, J = 1,2H), 13,60 (1H, s a), DMSO : 431 (M-H)-FAB
286
1,08 -1,32 (2H, m), 1,42 -1,58 (3H, m), 1,70 -1,84 (2H, m), 2,56 (2H, dd, J = 7,4, 7,4 Hz), 2,78 2,93 (1H, m), 2,93 -3,07 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,94-4,08 (1H, m), 4,08-4,23 (1H, m), 6,84 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 2,8, 1,6 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,91 (1H, d, J = 1,6 Hz), 13,60 (1H, s a), DMSO : 385(M+H)+FAB
[Tabla 53] [Tabla 54] [Tabla 55] [Tabla 56] [Tabla 57] [Tabla 58]
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
287
1,01-1,74 (11H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,80 -3,10 (2H, m), 3,95-4,24 (2H, m), 7,14-7,31 (5H, m), 8,04 (1H, t, J = 2,4 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,91 (1H, d, J = 1,6 Hz), 13,60 (1H, s), DMSO : 383(M+H)+FAB
288
1,08 -1,34 (2H, m), 1,44 -1,60 (3H, m), 1,73 -1,86 (2H, m), 2,66 (2H, dd, J = 7,4, 7,4 Hz), 2,78 2,95 (1H, m), 2,95 -3,12 (1H, m), 3,93 -4,09 (1H, m), 4,10 -4,26 (1H, m), 7,08-7,18 (2H, m), 7,20 7,27 (1H, m), 7,27 -7,36 (1H, m), 8,05 (1H, dd, J = 2,4, 1,6 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,91 (1H, d, J = 1,6 Hz), 13,60 (1H, s a), DMSO : 373(M+H)+FAB
289
0,79 -0,93 (2H, m), 1,00 -1,28 (1 OH, m), 1,35 -1,48 (1H, m), 1,57 -1,76 (7H, m), 2,80-3,08 (2H, a), 3,96 -4,22 (2H, a), 8,02 -8,05 (1H, m), 8,62 -8,66 (1H, m), 8,89 -8,93 (1H, m), 13,53 -13,64 (1H, a), DMSO : 361(M+H)+FAB
290
1,13-1,32 (2H, m), 1,46-1,59 (1H, m), 1,54-1,62 (2H, m), 1,75 -1,87 (2H, m), 2,69 (2H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 2,81 -2,94 (1H, m), 2,94 -3,10 (1H, m), 3,94 -4,10 (1H, m), 4,10 -4,27 (1H, m), 7,29-7,38 (3H, m), 7,86 (1H, ddd, J = 7,4, 7,4, 1,6H), 7,93 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 2,8, 1,6 Hz), 8,62 8,68 (2H, m), 8,92 (1H, d, J = 1,6 Hz), 13,60 (1H, s a), DMSO : 432(M+H)+ESI
291
1,08 -1,32 (2H, m), 1,44 -1,61 (3H, m), 1,77 -1,83 (2H, a), 2,63 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,79-3,08 (2H, a), 3,95 -4,23 (2H, a), 6,73 (1H, d, J = 16,10 Hz), 7,14 -7,22 (3H, m), 7,25 -7,32 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 16,0 Hz), 8,02 -8,06 (1H, m), 8,40 -8,44 (1H, m), 8,68 -8,73 (1H, m), 12,55 -12,63 (1H, a), DMSO : 381 (M+H)+FAB
292
1,10-1,32 (2H, m), 1,45-1,60 (3H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,80-3,10 (2H, m), 3,95 -4,24 (2H, m), 7,20 -7,28 (2H, m), 7,36 -7,40 (1H, m), 7,44 (1H, a), 8,04 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,91 (1H, d, J = 1,6H), 13,60 (1H, s), DMSO : 435,433(M+H)+ESI
293
1,10-1,32 (2H, m), 1,45-1,67 (3H, m), 1,75-1,87 (2H, m), 2,71 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,80-3,10 (2H, m), 3,95 -4,24 (2H, m), 7,22 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,33 -7,52 (6H, m), 7,64 -7,68 (1H, m), 8,04 (1H, dd, J = 1,2, 2,4 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,91 (1H, d, J = 2,0 Hz), 13,60 (1H, s), DMSO : 431 (M+H)+ESI
294
1,10-1,32 (2H, m), 1,45-1,67 (3H, m), 1,75-1,87 (2H, m), 2,71 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,80-3,10 (2H, m), 3,95 -4,24 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,41 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,62 (1H, s), 7,67 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,00 -8,08 (2H, m), 8,16 (1H, s), 8,65 (1H, a), 8,91 (1H, a), 13,60 (1H, s), DMSO : 456(M+H)+FAB
295
1,07 -1,34 (2H, m), 1,41 -1,58 (1H, m), 1,50-1,63 (2H, m), 1,70-1,85 (2H, m), 2,65 (2H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 2,78 -2,94 (1H, m), 2,93 -3,21 (1H, m), 3,92 -4,09 (1H, m), 4,06-4,26 (1H, m), 7,26 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 2,8, 2,0 Hz), 8,45 (2H, d a, J = 4,4 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,91 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO : 356(M+H)+FAB
296
1,08 -1,35 (2H, m), 1,43 -1,58 (1H, m), 1,50-1,63 (2H, m), 1,71-1,86 (2H, m), 2,65 (2H, dd, J = 7,2, 7,2 Hz), 2,77 -2,96 (1H, m), 2,90 -3,11 (1H, m), 3,90 -4,08 (1H, m), 4,10 -4,26 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J = 8,0, 4,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 2,4, 2,0 Hz), 8,40 (1H, d a, J = 3,2 Hz), 8,46 (1H, s a), 8,65 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,91 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO : 3,54(M-H)-FAB
297
1,08 -1,35 (2H, m), 1,43-1,60 (1H, m), 1,60-1,72 (2H, m), 1,74 -1,85 (2H, m), 2,78 (2H, dd, J = 7,2, 7,2 Hz), 2,81 -2,93 (1H, m), 2,94 -3,08 (1H, m), 3,95-4,07 (1H, m),4,11 -4,24(1H, m), 7,16-7,22 (1H, m), 7,27 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,69 (1H, ddd, J = 8,0, 8,0, 2,0 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 2,4, 2,0 Hz), 8,48 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,91 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO : 354(M-H)-FAB
298
1,10 -1,32 (2H, m), 1,45 -1,67 (3H, m), 1,75 -1,87 (2H, m), 2,69 -2,75 (2H, m), 2,80 -3,10 (2H, m), 3,95 -4,24 (2H, m), 7,27 -7,46 (3H, m), 7,80 -7,99 (5H, m), 8,30 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,66 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,80 (1H, d, J = 1,6H), DMSO : 432(M+H)+FAB
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
299
1,10-1,36 (2H, m), 1,45 -1,60 (1H, m), 1,54-1,66 (2H, m), 1,74-1,87 (2H, m), 2,67 (2H, dd, J = 7,2, 7,2 Hz), 2,80 -2,95 (1H, m), 2,95 -3,10 (1H, m), 3,92 -4,10 (1H, m), 4,10-4,25 (1H, m), 7,26 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,68 (2H, dd, J = 8,8, 5,2 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 3,2, 1,6 Hz), 8,65 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,92 (1H, d, J = 1,6H), 13,60 (1H, s a), DMSO : 449(M+H)+FAB
300
1,11 -1,36 (2H, m), 1,46-1,59 (1H, m), 1,54-1,64 (2H, m), 1,74-1,86 (2H, m), 2,66 (2H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 2,81 -2,95 (1H, m), 2,95 -3,10 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,95-4,07 (1H, m), 4,12-4,25 (1H, m), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 2,8, 2,0 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,92 (1H, d, J = 2,0 Hz), 13,60 (1H, s a), DMSO : 461 (M+H)+FAB
301
1,10-1,36 (2H, m), 1,45 -1,59 (1H, m), 1,55-1,66 (2H, m), 1,75-1,87 (2H, m), 2,69 (2H, dd, J = 7,2, 7,2 Hz), 2,80 -2,94 (1H, m), 2,96 -3,12 (1H, m), 3,93 -4,10 (1H, m), 4,10 -4,27 (1H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 2,4, 1,6 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,92 (1H, d, J = 1,6 Hz), 13,61 (1H, s a), DMSO : 456(M+H)+FAB
302
1,10-1,36 (2H, m), 1,45 -1,58 (1H, m), 1,55-1,65 (2H, m), 1,71 -1,88 (2H, m), 2,68 (2H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 2,78 -2,95 (1H, m), 2,95 -3,12 (1H, m), 3,92 -4,10 (1H, m), 4,10 -4,26 (1H, m), 7,10 -7,22 (1H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,42 -7,54 (3H, m), 7,63 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 2,4, 2,0 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,92 (1H, d, J = 2,0 Hz), 13,61 (1H, s a), DMSO : 449(M+H)+FAB
303
1,11 -1,35 (2H, m), 1,46-1,58 (1H, m), 1,54-1,64 (2H, m), 1,75-1,86 (2H, m), 2,67 (2H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 2,80 -2,95 (1H, m), 2,95 -3,12 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,94 -4,10 (1H, m), 4,10 -4,25 (1H, m), 6,91 (1H, ddd, J = 8,4, 2,4, 0,8 Hz), 7,14 -7,18 (1H, m), 7,18 -7,23 (1H, m), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 2,4,2,0 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,92 (1H, d, J = 2,0 Hz), 13,60 (1H, s a), DMSO : 459(M-H)-ESI
304
1,10-1,36 (2H, m), 1,47 -1,58 (1H, m), 1,55-1,66 (2H, m), 1,74-1,88 (2H, m), 2,87 (2H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 2,82 -2,96 (1H, m), 2,96 -3,13 (1H, m), 3,95-4,10 (1H, m), 4,10 -4,26 (1H, m), 7,24 -7,32 (2H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 -7,44 (1H, m), 7,44 -7,50 (2H, m), 7,48 -7,55 (1H, m), 8,05 (1H, dd, J = 2,4, 1,6H), 8,65 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,92 (1H, d, J = 1,6H), 13,61 (1H, s a), DMSO : 449(M+H)+FAB
305
480(M+H)+FAB
306
488(M+Na)+ESI
307
490(M+Na)+ESI
308
1,12 -1,29 (2H, m), 1,50 -1,63 (9H, m), 1,78 -1,81 (2H, a), 2,64-2,69 (2H, m), 2,86 (1H, a), 3,02 (1H, a), 3 .23 -3,38 (2H, m), 3,51 -3,64 (2H, m), 4,01 (1H, m), 4,17 (1H, m), 7,25-7,3 (4H, m), 7,80 (1H, m), 8,28 (1H, m), 8,80 (1H, m), DMSO : 464(M-H)-FAB
309
1,15-1,28 (2H, m), 1,47-1,60 (3H, m), 1,78-1,81 (2H, a), 2,65-2,69 (2H, a), 2,86 (1H, m), 3,02 (1H, m), 3,40 -3,63 (8H, a), 4,01 (1H, m), 4,18 (1H, m), 7,28-7,34 (4H, m), 7,80 (1H, m), 8,28 (1H, m), 8,80 (1H, m), DMSO : 468(M+H)+FAB
310
452(M+H)+FAB
311
544(M+H)+ESI
312
454(M+H)+ESI
313
1,10 -1,80 (16H, m), 2,27 (3H, s), 2,65 -2,74 (2H, m), 2,80 -3,10 (2H, m), 3,95-4,32 (4H, m), 6,42 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,80 (1H, a), 8,27 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,79 (1H, a), DMSO : 467(M+H)+FAB
314
1,07-1,21 (2H, m), 1,27-1,51 (10H, m), 1,73-1,77 (2H, a), 1,81-1,84 (2H, a) 2,83-2,89 (3H, a), 3,04 (1H, a), 3,72 -3,76 (2H, a), 4,02 (1H, a), 4,18 (1H, a), 7,33 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,68 (1H, m), 7,80 (1H, m), 7,86 (1H, m), 8,04 (1H, m), 8,08 (1H, m), 8,28 (1H, m), 8,79 (1H, m), DMSO : 503(M+H)+FAB
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
315
1,00 -1,82 (16H, m), 2,77 -3,08 (4H, m), 3,95 -4,23 (2H, m), 4,53 (2H, d, J = 12,0 Hz), 7,10 7,23 (2H, m), 7,42 -7,58 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,81 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,80 (1H, s), DMSO : 503(M+H)+FAB
316
1,08-1,23 (2H, m), 1,26-1,32 (2H, m), 1,47 -1,57 (3H, m), 1,73-1,77 (2H, m), 2,37-2,41 (2H, m) 2,61 -2,67 (4H, a), 2,87 (1H, m), 2,03 (1H, m), 3,27 -3,33 (4H, a), 4,02 (1H, a), 4,18 (1H, a), 7,37 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,70 (1H, m), 7,81 (1H, m), 7,87 (1H, m), 8,06 -8,11 (2H, m), 8,29 (1H, m), 8,80 (1H, m), DMSO : 526(M+Na)+ESI
317
1,07-1,21 (2H, m), 1,27-1,51 (10H, m), 1,73-1,77 (2H, a), 1,82-1,85 (2H, a) 2,67-2,73 (2H, a), 2,87 (1H, m), 3,02 (1H, a), 3,28 -3,39 (2H, a), 4,02 (1H, a), 4,18 (1H, a), 7,09 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,46 -7,52 (2H, m), 7,55 (1H, m), 7,82 (1H, m), 7,86 (1H, m), 8,08 (1H, m), 8,29 (1H, m), 8,80 (1H, m), DMSO : 524(M+Na)+FAB
318
1,10-1,30 (2H, m), 1,44-1,62 (3H, m), 1,75-1,83 (2H, m), 2,70 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,80 -3,10 (2H, m), 3,95 -4,24 (2H, m), 7,47 -7,74 (5H, m), 8,02 (1H, t, J = 2,5 Hz), 8,17 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,89 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO : 379(M+H)+FAB
319
1,10 -1,30r(2H, m), 1,45 -1,59 (3H, m), 1,80 (2H, d, J = 12,2 Hz), 2,63 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,88 (1H, t, J = 12,2 Hz), 3,03 (1H, t, J = 12,2 Hz), 3,31 -3,38 (2H, m), 3,50 -3,55 (2H, m), 4,02 (1H, d, J = 12,2 Hz),4,18 (1H, d, J = 12,2 Hz), 7,15 -7,31 (5H, m), 8,01 (1H, t,J = 2,4 Hz), 8,55 (1H, s), 8,69 (1H, t,J= 5,6 Hz), 8,88 (1H, s), DMSO: 398(M+H)+FAB
320
1,10-1,30 (2H, m), 1,45-1,60 (3H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,80 -3,10 (2H, m), 3,95 -4,24 (2H, m), 7,15 -7,31 (5H, m), 7,67 (1H, s), 8,01 (1H, t, J = 1,9 Hz), 8,17 (1H, s), 8,55 (1H, d,J = 2,4 Hz), 8,89 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO : 354(M+H)+FAB
321
1,10-1,30 (2H, m), 1,45-1,60 (3H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,80 -3,10 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,95-4,24 (2H, m), 6,70 6,84 (3H, m), 7,13 -7,24 (1H, m), 7,66 (1H, s), 8,01 (1H, a), 8,18 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,89 (1H, a), DMSO : 384(M+H)-FAB
322
1,10-1,30 (2H, m), 1,44-1,60 (3H, m), 1,75-1,83 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,80 -3,10 (2H, m), 3,95 -4,24 (2H, m), 6,96 -7,10 (3H, m), 7,29 -7,36 (1H, m), 7,66 (1H, s), 8,01 (1H, t, J = 2,5 Hz), 8,17 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,89 (1H,d, J = 1,9 Hz), DMSO : 372(M+H)+FAB
323
1,10 -1,34 (2H, m), 1,50 -1,64 (3H, m), 1,75 -1,88 (2H, m), 2,80 -3,10 (4H, m), 3,95-4,24 (2H, m), 7,41 (1H, dt, J = 1,0, 7,4 Hz), 7,51 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,62 -7,70 (2H, m), 7,79 (1H, dd, J = 1,5, 7,8 Hz), 8,02 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,17 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,89 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO : 379(M+H)+FAB
324
1,10-1,34 (2H, m), 1,45-1,64 (3H, m), 1,75-1,88 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,80 -3,10 (2H, m), 3,95 -4,24 (2H, m), 7,26 -7,40 (3H, m), 7,64 -7,75 (3H, m), 7,92 (1H, s), 8,01(1H, a), 8,17 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,89 (1H, d, J = 2,4 Hz), DMSO : 397(M+H)+FAB
325
1,10-1,34 (2H, m), 1,45-1,64 (3H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,80 -3,10 (8H, m), 3,95-4,24 (2H, m), 7,16 -7,37 (4H, m), 7,66 (1H, s), 8,01 (1H, a), 8,17 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,89 (1H, d, J = 1,4 Hz), DMSO : 425(M+H)+FAB
326
0,79 -0,93 (2H, m), 1,02 -1,30 (10H, m), 1,37 -1,49 (1H, m) 1,57 -1,77 (7H, m), 2,81-2,92 (1H, a), 2,96 -3,08 (1H, a), 3,94 -4,05 (1H, a), 4,10 -4,21 (1H, a), 7,63 -7,70 (1H, a), 8,00 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 2,4 Hz), 8,13 -8,21 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 3,0 Hz), , 8,88 (1H, d, J = 2,4 Hz), DMSO: 360 (M+H)+FAB
327
1,10-1,30 (2H, m), 1,45-1,60 (3H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,80 -3,10 (2H, m), 3,30 -3,38 (2H, m), 3,49 -3,55 (2H, m), 3,95 -4,24 (2H, m), 7,16 -7,34 (4H, m), 8,02 (1H, t, J = 2,4 Hz), 8,55 (1H, a), 8,69 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,87 (1H, s), DMSO : 432(M+H)+FAB
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
328
1,10-1,30 (2H, m), 1,45-1,60 (3H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,80 -3,10 (2H, m), 3,30-3,38 (2H, m), 3,49-3,55 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,95-4,24 (2H, m), 6,71 -6,82 (3H, m), 7,19 (1H,t, J = 7,2 Hz), 8,01 (1H, a), 8,55 (1H, a), 8,68 (1H, t, J = 6,0 Hz), 8,87 (1H, a), DMSO : 428(M+H)+FAB
329
1,10-1,30 (2H, m), 1,45-1,60 (3H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,80 -3,10 (2H, m), 3,30 -3,38 (2H, m), 3,49 -3,55 (2H, m), 3,95 -4,24 (2H, m), 7,05 -7,10 (3H, m), 7,30 -7,35 (1H, m), 8,00 (1H, t, J = 2,4 Hz), 8,55 (1H, a), 8,68 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,87 (1H, a), DMSO : 416(M+H)+FAB
330
1,10-1,30 (2H, m), 1,45-1,62 (3H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 2,70 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,80 -3,10 (2H, m), 3,30 -3,38 (2H, m), 3,49 -3,55 (2H, m), 3,95 -4,24 (2H, m), 7,50 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,56 -7,74 (3H, m), 8,02 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,69 (1H, t, J = 6,0 Hz), 8,87 (1H, a), DMSO : 423(M+H)+FAB
331
1,10-1,34 (2H, m), 1,50-1,64 (3H, m), 1,75-1,89 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,84-3,11 (2H, m), 3,31 -3,38 (2H, m), 3,49 -3,55 (2H, m), 3,95 -4,25 (2H, m), 7,40 (1H, dt, J = 0,8, 7,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,65 (1H, dt, J = 1,6, 7,6 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 1,2, 8,0 Hz), 8,04 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,69 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,87 (1H, d, J = 1,6 Hz), DMSO : 423(M+H)+FAB
332
462(M+H)+FAB
333
1,10-1,30 (2H, m), 1,45-1,60 (3H, m), 1,80 (2H, d, J = 12,0 Hz), 2,37 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,63 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,87 (1H, t, J = 12,2 Hz), 3,03 (1H, t, J = 12,2 Hz), -3,41 -3,49 (2H, m), 4,01 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,18 (1H, 6,J= 12,2 Hz), 6,83 (1H, s), 7,15 -7,31 (5H, m), 7,36 (1H, s), 7,99 (1H, t, J = 2,4 Hz), 8,55 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,76 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,85 (1H, t, J = 2,0 Hz), DMSO : 425(M+H)+FAB
334
1,08 -1,32 (2H, m), 1,45 -1,60 (3H, m), 1,74 -1,86 (2H, m), 2,66 (2H, dd, J = 7,2, 7,2 Hz), 2,80 2,95 (1H, m), 2,95-3,11 (1H, m), 3,95 -4,08 (1H, m),4,11 -4,25(1H, m), 7,09 -7,17 (2H, m), 7,20 7,28 (1H, m), 7,28 -7,36 (1H, m), 7,67 (1H, s a), 8,02 (1H, dd, J = 2,4, 2,0 Hz), 8,18 (1H, s a), 8,55 (1H, 6,J = 2,4 Hz), 8,89 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO : 372(M+H)+FAB
335
1,08 -1,32 (2H, m), 1,44 -1,61 (3H, m), 1,77 -1,83 (2H, a), 2,63 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,79 -3,08 (2H, a), 3,95-4,23 (2H, a), 6,73 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,14 -7,22 (3H, m), 7,25 -7,32 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 16,0 Hz), 8,02 -8,06 (1H, m), 8,40 -8,44 (1H, m), 8,68 -8,73 (1H, m), 12,55 -12,63 (1H, a), DMSO : 380(M+H)+FAB
336
1,09-1,31 (2H, m), 1,43 -1,56 (1H, m), 1,53-1,64 (2H, m), 1,71 -1,86 (2H, m), 2,67 (2H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 2,79 -2,96 (1H, m), 2,92 -3,11 (1H, m), 3,93 -4,10 (1H, m), 4,08-4,24 (1H, m), 7,31 (2H, d, J = 5,2 Hz), 7,67 (1H, s), 8,01 (1H, dd, J = 2,4, 1,6 Hz), 8,19 (1H, s), 8,49 (2H, s a), 8,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,89 (1H, d, J = 1,6 Hz), DMSO : 355(M+H)+ESI
337
1,08 -1,32 (2H, m), 1,43 -1,57 (1H, m), 1,52 -1,63 (2H, m), 1,72 -1,86 (2H, m), 2,66 (2H, dd, J = 7,2, 7,2 Hz), 2,80-2,95 (1H, m), 2,95-3,11 (1H, m), 3,93 4,08 (1H, m), 4,10 -4,25 (1H, m), 7,33(1H,dd, J = 7,6, 4,8 Hz), 7,62 -7,72 (2H, m), 8,01 (1H, dd, J = 2A, 1,6H), 8,19 (1H, s a), 8,41 (1H, s a), 8,47 (1H, s a), 8,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,89 (1H,d, J = 1,6H), DMSO : 355(M+H)+ESI
338
1,10-1,33 (2H, m), 1,45 -1,59 (1H, m), 1,54-1,65 (2H, m), 1,75-1,87 (2H, m), 2,67 (2H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 2,81 -2,95 (1H, m), 2,96 -3,10 (1H, m), 3,92 -4,08 (1H, m), 4,11 -4,25(1H, m), 7,27 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,63 -7,72 (3H, m), 8,02 (1H, dd, J = 2,4, 2,0 Hz), 8,19 (1H, s a), 8,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,89 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO : 448(M+H)+FAB
339
1,10-1,33 (2H, m), 1,47 -1,63 (1H, m), 1,53-1,65 (2H, m), 1,76-1,88 (2H, m), 2,66 (2H, dd, J = 7,2, 7,2 Hz), 2,80 -2,96 (1H, m), 2,96 -3,11 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,96 -4,07 (1H, m), 4,12 -4,25 (1H, m), 7,01 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (1H, s a), 8,02 (1H, dd, J = 2,4, 2,0 Hz), 8,19 (1H, s a), 8,56 (1H, 6,J = 2,4 Hz), 8,89 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO : 458(M+H)+FAB
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
340
1,10-1,32 (2H, m), 1,45-1,67 (3H, m), 1,75-1,87 (2H, m), 2,71 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,80 -3,10 (2H, m), 3,95 -4,24 (2H, m), 7,23 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,33 -7,52 (6H, m), 7,64 -7,71 (2H, m), 8,02 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,19 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,89 (1H, d, J = 1,6 Hz), DMSO : 430(M+H)+FAB
341
1,10-1,32 (2H, m), 1,45-1,67 (3H, m), 1,75-1,87 (2H, m), 2,71 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,80 -3,10 (2H, m), 3,95 -4,24 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,41 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,60 -7,73 (3H, m), 7,82 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,00 -8,08 ,(2H, m), 8,16 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,65 (1H, a), 8,91 (1H, a), DMSO : 455(M+H)+FAB
342
1,06-1,30 (2H, m), 1,43 -1,56 (1H, m), 1,51 -1,61 (2H, m), 1,69 (2H, c, J = 6,4 Hz), 1,74-1,85 (2H, m), 2,63 (2H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 2,80 -2,94 (1H, m), 2,94 -3,10 (2H, m), 3,33 (2H, td, J = 6,4, 6,4 Hz), 3,47 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,93 -4,09 (1H, m), 4,09 -4,24 (1H, m), 7,13-7,24 (3H, m), 7,24-7,31 (2H, m), 7,99 (1H, dd, J = 2,4, 1,6 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,67 (1H, t a, J = 5,2 Hz), 8,85 (1H, d, J = 1,6H), DMSO : 412(M+H)+FAB
343
1,08-1,31 (2H, m), 1,44 -1,56 (1H, m), 1,52-1,61 (2H, m), 1,74-1,86 (2H, m), 1,82 -1,93 (2H, m), 2,63 (2H, dd, J = 7,2, 7,2 Hz), 2,72 (6H, s), 2,80 -2,93 (1H, m), 2,98 -3,09 (3H, m), 3,34 (2H, td, J = 6,4, 6,4 Hz), 3,94 -4,07 (1H, m), 4,10 -4,24 (1H, m), 7,13 -7,24 (3H, m), 7,24 -7,32 (2H, m), 8,00 (1H, dd, J = 2,4, 1,6H), 8,57 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,85 (1H, t a, J = 5,6 Hz), 8,88 (1H, d, J = 1,6 Hz), DMSO : 439(M+H)+FAB
344
1,09 -1,34 (2H, m), 1,45 -1,60 (1H, m); 1,55-1,66 (2H, m), 1,75-1,87 (2H, m), 2,70 (2H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 2,80 -2,96 (1H, m), 2,96 -3,11 (1H, m), 3,94 -4,09 (1H, m), 4,10 -4,26 (1H, m), 7,37 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (1H, s a), 7,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 2,4, 2,0 Hz), 8,19 (1H, s a), 8,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,89 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO : 455(M+H)+FAB
345
1,10-1,34 (2H, m), 1,46 -1,60 (1H, m), 1,54-1,66 (2H, m), 1,75,-1,89 (2H, m), 2,68 (2H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 2,80-2,96 (1H, m), 2,96-3,12 (1H, m), 3,95 -4,09 (1H, m), 4,11 -4,26(1H, m), 7,13-7,21 (1H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,45-7,52 (3H, m), 7,63 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,67 (1H, s a), 8,02 (1H, dd, J = 2,4, 2,0 Hz), 8,19 (1H, s a), 8,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,89 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO : 448(M+H)+FAB
346
1,10-1,35 (2H, m), 1,48-1,61 (1H, m), 1,56-1,66 (2H, m), 1,76-1,90 (2H, m), 2,69 (2H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 2,81 -2,97 (1H, m), 2,97 -3,13 (1H, m), 3,95-4,10 (1H, m), 4,10 -4,26 (1H, m), 7,25-7,32 (2H, m), 7,33 (2H, d,J = 8,0 Hz), 7,36 -7,44 (1H, m), 7,44 -7,50 (2H, m), 7,48 -7,56 (1H, m), 7,67 (1H, s a), 8,02 (1H, dd, J = 2,8, 2,0 Hz), 8,19 (1H, s a), 8,56 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,89 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO : 448 (M+H)+FAB
347
1,08-1,31 (2H, m), 1,43 -1,55 (1H, m), 1,50-1,61 (2H, m), 1,72 -1,85 (2H, m), 2,63 (2H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 2,80 -2,93 (1H, m), 2,90 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,96 -3,09 (1H, m), 3,56 (2H, td, J = 6,8, 6,8 Hz), 3,93 -4,08 (1H, m), 4,08 -4,23 (1H, m), 7,14 -7,24 (3H, m), 7,24 -7,31 (2H, m), 7,33 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 2,8, 1,6 Hz), 8,50 (2H, s a), 8,55 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,81 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,81 (1H, t, J = 6,OH), DMSO : 459(M+H)+FAB
348
1,08-1,31 (2H, m), 1,43 -1,57 (1H, m), 1,50-1,62 (2H, m), 1,73-1,86 (2H, m), 2,63 (2H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 2,80 -2,93 (1H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,96 -3,09 (1H, m), 3,54 (2H, td, J = 6,8, 6,8 Hz), 3,94 -4,09 (1H, m), 4,09 -4,25 (1H, m), 7,13 -7,25 (3H, m), 7,25 -7,32 (2H, m), 7,35 (1H, dd, J = 7,6, 4,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,92 -7,97 (1H, m), 8,44 (1H, s a), 8,49 (1H, s a), 8,52 8,59 (1H, m), 8,77 -8,85 (2H, m), DMSO : 459(M+H)+FAB
349
1,10 -1,32 (2H, m), 1,45 -1,67 (3H, m), 1,75 -1,87 (2H, m), 2,69 -2,78 (2H, m), 2,80 -3,10 (2H, m), 3,95 -4,24 (2H, m), 7,27 -7,46 (3H, m), 7,66 (1H, s), 7,83 -8,03 (5H, m), 8,18 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,66 (1H, a), 8,89 (1H, d, J = 1,2 Hz), DMSO : 431(M+H)+FAB
350
425(M+H)+FAB
351
1,05 -1,85 (17H, m), 2,67 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,80 -3,10 (2H, m), 3,70 -3,80 (1H, m), 3,95-4,24 (2H, m), 7,33 -7,37 (2H, m), 7,62 -7,70 (3H, m), 8,01 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,13 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,17 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,89 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO : 479(M+H)+FAB
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
352
411(M+H)+FAB
353
1,08 -1,32 (2H, m), 1,43 -1,58 (1H, m), 1,52 -1,64 (2H, m), 1,72 -1,87 (2H, m), 2,68 (2H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 2,78 -2,95 (1H, m), 2,97 -3,12 (1H, m), 3,93 -4,09 (1 H, m), 4,10 -4,25 (1H, m), 7,26 (1H, s a), 7,29 (2H,d, J = 8,0 Hz), 7,67(1 H, s a), 7,79 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,89 (1H, s a), 8,01 (1H, dd, J = 2,4,1,2H), 8,18 (1H, s a), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,89 (1H, d, J = 1,2H), DMSO : 397(M+H)+FAB
354
1,08 -1,33 (2H, m), 1,44 -1,58 (1H, m), 1,52 -1,64 (2H, m), 1,73 -1,88 (2H, m), 2,67 (2H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 2,80 -2,96 (1H, m), 2,92 (3H, s), 2,95 (3H, s), 2,96 -3,12 (1H, m), 3,92 -4,08 (1H, m), 4,09 -4,25 (1H, m), 7,27 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,32 (2H, 6,J= 7,6 Hz), 7,67 (1H, s a), 8,01 (1H, dd, J = 2,4,1,6 Hz), 8,18 (1H, s a), 8,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,89 (1H, d, J = 1,6H), DMSO : 425(M+H)+FAB
355
1,11-1,31 (2H, m), 1,40-1,66 (9H, m), 1,74-1,86 (2H, a), 2,64-2,69 (2H, m),2,86(1H, a), 3,02 (1H, a), 3,23 -3,38 (2H, m), 3,51 -3,64 (2H, m), 4,01 (1H, m), 4,17 (1H, m), 7,15-7,20 (2H, m), 7,30 7,37 (2H, m), 7,67 (1H, s), 8,01 (1H, m), 8,18 (1H, s), 8,55 (1H, m), 8,89 (1H, m), DMSO : 465(M+H)+ESI
356
1,21 -1,36 (2H, m), 1,54-1,59 (3H, m), 1,78-1,82 (2H, a), 2,64-2,69 (2H, a), 2,87 (1H, m), 3,03 (1H, m), 3,37 -3,69 (8H, a), 3,99 (1H, m), 4,16 (1H, m), 7,15-7,20 (2H, m), 7,30 -7,37 (2H, m), 7,67 (1H, s), 8,01 (1H, m), 8,18 (1H, s), 8,55 (1H, m), 8,89 (1H, m), DMSO : 467(M+H)+ESI
357
1,15-1,28 (2H, m), 1,44-1,62 (9H, m), 1,79-1,83 (2H, a), 2,65-2,68 (2H, m), 2,88 (1H, a), 3,03 (1H, a), 3,24 -3,37 (2H, a), 3,47 -3,62 (2H, m), 4,01(11-1, m), 4,18 (1H, m), 7,26-7,30 (4H, m), 7,67 (1H, s), 8,02 (1H, m), 8,18 (1H, s), 8,55 (1H, m), 8,89 (1H, m), DMSO : 465(M+H)+FAB
358
1,13-1,28 (2H, m), 1,48-1,61 (3H, m), 1,79-1,82 (2H, a), 2,65-2,69 (2H, a), 2,88 (1H, m), 3,04 (1H, m), 3,34 -3,65 (8H, a), 4,01 (1H, m), 4,18 (1H, m), 7,15-7,20 (2H, m), 7,28-7,34 (4H, m), 7,66 (1H, s), 8,01 (1H, m), 8,17 (1H, s), 8,55 (1H, m), 8,89 (1H, m), DMSO : 467(M+H)+FAB
359
1,16 -1,25 (2H, m), 1,51 -1,61 (3H, m), 1,79 1,88 (6H, a), 2,65-2,69 (2H, m), 2,87 (1H, a), 3,03 (1H, a), 3,31 -3,38 (2H, a), 3,44 -3,47 (2H, m), 4,01 (1H, m), 4,18 (1H, m), 7,29-7,36 (4H, m), 7,68 (1H, s), 8,01 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,55 (1H, m), 8,89 (1H, m), DMSO : 451(M+H)+ESI
360
1,03 -1,31 (8H, m), 1,46 -1,66 (3H, m), 1,78 -1,83 (2H, a), 2,64-2,69 (2H, m), 2,87 (1H, a), 3,03 (1H, a), 3,14 -3,24 (2H, a), 3,35 -3,49 (2H, m), 4,03(1H, m), 4,18 (1H, m), 7,12-7,18 (2H, m), 7,27 7,37 (2H, m), 7,68 (1H, s), 8,02 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,56 (1H, m), 8,89 (1H, m), DMSO : 453(M+H)+ESI
361
1,13 -1,30 (2H, m), 1,48 -1,61 (3H, m), 1,78 1,83 (2H, a), 2,65-2,71 (2H, m), 2,87 (1H, a), 3,03 (1H, a), 3,92 -3,98 (2H, m), 4,00 (1H, m), 4,18 (1H, m), 4,37 -4,43 (2H, m), 7,38-7,41 (2H, m), 7,66 -7,70 (2H, m), 7,73 (1H, s), 8,01 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,56 (1H, m), 8,89 (1H, m), DMSO : 423(M+H)+API
362
1,04-1,37 (8H, m), 1,45-1,68 (3H, m), 1,83 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,69 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,86 (1H, t, J = 12,1 Hz), 2,99 (1H, t, J = 12,1 Hz), 3,28 (2H, a), 3,53 (2H, a), 4,15-4,34 (2H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,01 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,89 (1H, s)CDCI3 : 453(M+H)+ESI
363
1,18-1,36 (2H, m), 1,44-1,68 (3H, m), 1,76-2,12 (6H, m), 2,69 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,84 (2H, t, J = 11,9 Hz), 2,98 (2H, t, J = 11,9 Hz), 4,25 (4H, a), 6,02 (1H, a), 6,73 (1H, a), 7,20 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,45 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,98 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,85 (1H, s)CDCI3 : 451(M+H)+ESI
[Tabla 59]
DAT
Ej Nº
RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
1,18-1,36 (2H, m), 1,44-1,70 (3H, m), 1,77-1,92 (2H, m), 2,72 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85 (2H, t, J = 11,4 Hz), 2,99 (2H, t, J = 11,4 Hz), 4,08 (2H, t, J = 9,6 Hz), 4,26 (2H, a), 4,47 (2H, t, J = 9,6 Hz), 364
7,25 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,94-7,99 (1H, m), 8,58 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,83 (1H, d, J = 2,4 Hz)CDCI3 : 423(M+H)+ESI
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
365
1,03 (2H, d, J = 6,2 Hz), 1,12 -1,30 (2H, m), 1,48 -1,62 (3H, m), 1,80 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,68 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,87 (1H, t, J = 12,8 Hz), 3,03 (1H, t, J = 12,8 Hz), 3,38 -3,80 (6H, m), 4,01 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,17 (1H, d, J = 12,8 Hz), 6,65 -6,68 (1H, m), 6,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 -7,39 (4H, m), 7,53 -7,57 (1H, m), 7,66 (1H, s), 8,00-8,02 (1H, m), 8,11 -8,13 (1H, m), 8,18 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,88 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO : 543(M+H)+FAB
366
1,03 (2H, d, J = 6,2 Hz), 1,12 -1,30 (2H, m), 1,48 -1,62 (3H, m), 1,80 (2H, d, J = 12,4 Hz), 2,68 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,87 (1H, t, J = 12,4 Hz), 3,03 (1H, t, J = 12,4 Hz), 3,10 -3,28 (3H, m); 3,40 -3,83 (3H, m), 4,02 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,18 (1H, d, J = 12,4 Hz), 6,80 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,95 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,20 -740 (6H, m), 7,66 (1H, s), 8,00 (1H, t, J = 2,4 Hz), 8,18 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,88 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO : 542(M+H)+FAB
367
1,12 -1,32 (2H, m), 1,48-1,63 (3H, m), 1,82 (2H, d, J = 12,4 Hz), 2,68 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,88 (1H, t, J = 12,4 Hz), 3,04 (1H, t, J = 12,4 Hz), 3,40 -3,75 (8H, m), 4,02 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,18 (1H, d, J = 12,4 Hz), 6,65-6,68 (1H, m), 6,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,53 -7,57 (1H, m), 7,66 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,11 -8,13 (1H, m), 8,18 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,89 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO : 543(M+H)+FAB
368
1,11 -1,31 (2H, m), 1,48-1,63 (3H, m), 1,81 (2H, d, J = 12,2 Hz); 2,68 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,88 (1H, t, J = 12,8 Hz), 3,04 (1H, t, J = 12,8 Hz), 3,10 -3,25 (4H, m), 3,42 -3,81 (4H, m), 4,02 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,18 (1H, d, J = 12,8 Hz), 6,81 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 -7,37 (6H, m), 7,66 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,88 (1H, s), DMSO : 542(M+H)+FAB
369
1,19-1,23 (2H, m), 1,52-1,62 (3H, m), 1,78-1,85 (2H, m), 2,70 (2H, d, J = 7,8 Hz), 2,88 (1H, t,J= 11,9 Hz), 3,03 (1H, t, J = 10,7 Hz), 3,52 (2H, dd, J = 5,4, 5,2 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 5,3, 5,3 Hz), 4,02 (1H, m), 4,18 (1H, m), 4,48 (1H, t, J = 5,2 Hz), 4,60 (1H, t, J = 5,2 Hz), 7,35-7,38 (2H, m), 7,687,69 (2H, m), 7,72-7,75 (1H, m), 8,02-8,07 (1H, m), 8,18-8,23 (1H, m), 8,56-8,59 (1H, m), 8,63-8,68 (1H, m), 8,89-8,91 (1H, m), DMSO : 443(M+H)+FAB
370
1,13-1,33 (2H, m), 1,52-1,63 (3H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 2,68 (2H, d, J = 7,8 Hz), 2,88 (1H, t, J = 10,0 Hz), 3,03 (1H, t, J = 10,0 Hz), 3,30-3,35 (2H, m), 3,46-3,54 (2H, m), 4,15 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,18 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,33-7,39 (2H, m), 7,62-7,72 (3H, m), 8,00-8,01 (1H, m), 8,16-8,18 (1H, m), 8,35-8,29 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 3,4 Hz), 8,89 (1H, d, J = 2,2 Hz), DMSO : 441(M+H)+ESI
371
1,21-1,35 (2H, m), 1,48 (9H, s), 1,48-1,60 (1H, m), 1,61-1,69 (2H, m), 1,79-1,87 (2H, m), 2,71 (2H, dd, J = 6,0,6,0 H), 2,86 (1H, t, J = 9,6 Hz), 3,00 (1H, t, J = 9,6 Hz), 4,18-4,33 (2H, m), 5,76 (1H, a), 5,93 (1H, s), 6,28 (1H, a), 7,27-7,35 (2H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 7,61 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,84 (1H, s)CDCI3 : 454(M+H)+ESI
372
1,27 (6H, d, J = 4,8 Hz), 1,61-1,69 (2H, m), 1,72-1,88 (5H, m), 2,71 (2H, t, J = 6,0,6,0 Hz), 2,86 (1H, t, J = 9,0 Hz), 3,00 (1H, t, J = 9,0 Hz), 4,17-4,36 (3H, m), 5,81 (1H, a), 5,95 (1H, a), 6,54 (1H, a), 7,21-7,39 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,63 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,89 (1H, s)CDCI3 :439(M+H)+ESI
373
1,10-1,31 (2H, m), 1,47-1,62 (3H, m), 1,78-1,83 (2H, m), 2,39-2,51 (2H, m), 2,66-2,69 (2H, m), 2,82 -2,92 (1H, a), 2,98 -3,10 (1H, a), 3,65 -3,73 (2H, a), 3,89 (2H, t,J= 13,1 Hz), 3,98 -4,22 (2H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,63 -7,69 (1H, a), 8,00 -8,02 (1H, m), 8,15 8,21 (1H, a), 8,55 -8,56 (1H, m), 8,88 -8,89 (1H, m), DMSO : 487(M+H)+FAB
[Tabla 60]
DATEj Nº RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
1,10-1,31 (2H, m), 1,47-1,59 (3H, m), 1,77-1,83 (2H, m), 2,56 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,82-3,08 (2H, m), 3,99 -4,21 (2H, m), 5,77 -5,82 (2H, a), 6,75 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,11 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,17 -7,20 (1H, m), 7,25 -7,27 (1H, a), 7,65 -7,70 (1H, a), 8,00 -8,03 (1H, m), 8,15 -8,21 (1H, a), 8,40 -8,45 (1H, a), 8,54 -8,56 (1H, m), 8,88 -8,90 (1H, m), DMSO : 412(M+H)+FAB
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
375
1,10-1,30 (2H, m), 1,46-1,60 (3H, m), 1,76 -1,90 (6H, m), 2,57 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,82 -3,10 (2H, m), 3,32 -3,39 (4H, m), 3,97-4,23 (2H, m), 6,77 (1H, 6, J =7,8), 7,12 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,30 -7,38 (2H, m), 7,64 -7,68 (1H, a), 7,99 -8,02 (2H, m), 8,16 -8,21 (1H, a), 8,54 -8,56 (1H, m), 8,88 -8,90 (1H, m), DMSO : 466(M+H)+FAB
376
1,12 -1,30 (2H, m), 1,47 -1,63 (3H, m), 1,77 -1,85 (2H, m), 2,39 -2,52 (2H, m), 2,69 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,83 -3,08 (2H, m), 3,63 -3,75 (2H, m), 3,83 -3,94 (2H, m), 3,97 -4,24 (2H, m), 7,33 -7,41 (4H, m), 7,66 -7,70 (1H, a), 8,03 -8,05 (1H, m), 8,18 -8,22 (1H, a), 8,57 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,90 (1H, d, 1,7 Hz), DMSO : 487(M+H)+FAB
377
1,18-1,38(2H, m), 1,48-1,71 (3H, m), 1,78-1,89 (2H, m), 2,14-2,32 (2H, m), 2,71 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,80-3,24 (6H, m), 3,57-3,83 (2H, m), 4,26 (2H, dd, J = 7,0 Hz), 5,80 (1H, a), 6,51 (1H, a), 7,09 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,22-7,53 (7H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,80-7,87 (1H, m), 8,05 (1H, dd, J = 2,0,2,0 Hz), 8,16-8,25 (1H, m), 8,60 (1H, s), 8,96 (1H, s), DMSO : 593(M+H)+ESI
378
1,00 -1,80 (16H, m), 2,27 (3H, s), 2,65 -2,74 (2H, m), 2,80 -3,10 (2H, m), 3,95-4,32 (4H, m), 6,42 (1H, 6,J = 7,6 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,67 (1H, s), 8,00 (1H, t, J = 2,4 Hz), 8,19 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,89 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO : 466(M+H)+FAB
379
1,11-1,21 (2H, m), 1,27 -1,49 (10H, m), 1,74-1,84 (4H, a), 2,83 -2,92 (3H, a), 3,05 (1H, a), 3,71 3,75 (2H, a), 4,02 (1H, a), 4,18 (1H, a), 7,34 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,66-7,71 (2H, m), 7,86 (1H, m), 8,00-8,03 (2H, m), 8,07 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,55 (1H, m), 8,89 (1H, m), DMSO : 502(M+H)+FAB
380
1,00 -1,82 (16H, m), 2,77 -3,10 (4H, m), 3,95 -4,23 (2H, m), 4,53 (2H, d, J = 12,0 Hz), 7,15 -7,26 (2H, m), 7,45 -7,55 (2H, m), 7,62 -7,70 (2H, m), 7,95 -8,05 (2H, m), 8,20 (1H, s), 8,46 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,89 (1H, d, J = 1,7 Hz), DMSO : 502(M+H)+FAB
381
1,11-1,20 (2H, m), 1,27-1,32 (2H, m), 1,47-1,61 (3H, m), 1,75-1,78 (2H, m), 2,34-2,44 (2H, m), 2,562,74 (4H, m), 2,88 (1H, t, J = 12,1 Hz), 3,04 (1H, t, J = 12,5 Hz), 3,23-3,41 (4H, m), 4,01 (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,18 (1H, d, J = 12,4 Hz), 7,37 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,57-7,61 (1H, m), 7,68-7,71 (2H, m), 7,87 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,01 (1H, t, J = 2,2 Hz), 8,06-8,10 (2H, m), 8,18 (1H, a), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,88 (1H, d, J = 1,8H), DMSO : 503(M+H)+FAB
382
1,15-1,19 (2H, m), 1,27-1,49 (10H, m), 1,74-1,85 (4H, m), 2,70 (2H, m), 2,89 (1H, t,J= 12,4 Hz), 3,04 (1H, t, J = 12,1 Hz), 3,26-3,31 (2H, m), 4,02 (1H, m), 4,18 (1H, d, J = 12,4 Hz), 7,09 (1H, d, J = 14,8 Hz), 7,40 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,46-7,51 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,64-7,70 (1H, a), 7,85-7,87 (1H, m), 8,17 (1H, t, J = 2,2 Hz), 8,07-8,09 (1H, m), 8,15-8,21 (1H, a), 8,55 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,89 (1H, d, J = 1,7 Hz), DMSO : 501(M+H)+FAB
[Tabla 61] [Tabla 62] [Tabla 63] [Tabla 64] [Tabla 65] [Tabla 66] [Tabla 67] [Tabla 68] [Tabla 69] [Tabla 70] [Tabla 71] [Tabla 72] [Tabla 73]
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
383
0,87 (3H, t, J =6,4 Hz), 1,20-1,46 (8H, m), 1,54-1,72 (2H, m), 1,70 (2H, c, J =6,4 Hz), 1,81 -1,94 (2H, m), 2,54 -2,64 (1H, m), 2,85 -3,05 (1H, m), 3,05 -3,25 (1H, m), 3,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,00 4,16 (1H, m), 4,15 -4,31 (1H, m), 6,56 -6,63 (1H, m), 7,07 -7,13 (1H, m), 7,17 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,29 -7,36 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J = 7,8, 5,2 Hz), 7,59-7,67 (1H, m), 8,40 -8,46 (2H, m), 9,90 (1H, s),DMSO:440 (M+H)+FAB
384
0,87 (3H, t, J = 6,4 Hz), 1,20 -1,45 (8H, m), 1,55-1,77 (4H, m), 1,80-1,93 (2H, m), 2,52 -2,62 (1H, m), 2,88 -3,04 (1H, m), 3 .04 -3,19 (1H, m), 3,90 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,00 -4,14 (1H, m), 4,16 4,30 (1H, m), 6,85 (2H,d, J = 8,8 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,3, 4,9 Hz), 7,49 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,61 -7,66(1H, m), 8,40 -8,45 (2H, m), 9,78 (1H, s),DMSO:440(M+H)+FAB
385
369(M+H)+FAB
386
480(M+H)+FAB
387
424(M+H)+FAB
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
388
0,85 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,20 -1,32 (6H, m), 1,45 -1,58 (2H, m), 1,56 -1,78 (2H, m), 1,81 -1,94 (2H, m), 2,48 -2,54 (2H, m), 2,55 -2,66 (1H, m), 2,90 -3,05 (1H, m), 3,07 -3,21 (1H, m), 4,00 -4,15 (1H, m), 4,17 -4,32 (1H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,68 (1H, s a), 8,04 (1H, dd, J = 2,8, 2,0 Hz), 8,19 (1H, a), 8,58 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,90 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,86 (1H, a),DMSO:453(M+H)+FAB
389
1,56 -1,74 (2H, a), 1,88 -2,04 (2H, a), 2,48 -2,53 (3H, m), 3,25 -3,55 (2H, a), 3,65 -3,92 (2H, a), 4,46 -4,55 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,95 (4H, s), 7,01 (1H, s), 7,15 (1H, dt, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,23 -7,30 (2H, m), 7,40 -7,47 (1H, m), 7,70 -8,30 (2H, a),DMSO
390
1,55 -1,74 (2H, a), 1,88 -2,04 (2H, a), 3,25 -3,55 (2H, a), 3,65 -3,92 (2H, a), 4,46-4,54 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,95 (4H, s), 7,01 (1H, s), 7,15 (1H, dt, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,23 -7,30 (2H, m), 7,40 -7,47 (2H, m), 7,86 -7,94 (1H, a), 7,97 -8,05 (1H, a), 10,19 (1H, s),DMSO: 439(M+H)+FAB
391
1,58 -1,77 (2H, a), 1,91 -2,06 (2H, a), 3,28 -3,41 (1H, a), 3,45 -3,57 (1H, a), 3,65 -3,78 (1H, a), 3,82 -3,94 (1H, a), 4,48 -4,57 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,95 (4H, s), 7,11 -7,18 (1H, m), 7,23 -7,30 (2H, m), 7,40 -7,47 (1H, m), 8,29-8,32 (1H, m), 8,78 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,91 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO:448(M+H)+FAB
392
0,78 -0,93 (2H, m), 1,04 -1,26 (6H, m), 1,35 -1,45 (2H, m), 1,54 -1,74 (9H, m), 1,90 -2,04 (2H, a), 3,28 -3,55 (2H, m), 3,66 -3,95 (4H, m), 4,46 -4,54 (1H, m), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 4,8, 8,4 Hz), 7,60 -7,66 (1H, m), 8,41 -8,45 (2H, m), DMSO:453(M+H)+FAB
393
415(M+H)+FAB
394
387(M+H)+FAB
395
1,06 -1,20 (2H, m), 1,43 -1,82 (1 OH, m), 1,86 -2,05 (3H, m), 3,24 -3,57 (2H, a), 3,68-3,94 (4H, m) 4,51 -4,55 (1H, m), 6,85 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 1,6, 2,4 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,92 (1H,d, J = 1,6 Hz), 13,38 -13,84 (1H, a), DMSO:455(M+H)+FAB
396
1,21 -1,42 (2H, m), 1,78 -1,90 (2H, a), 1,93 -2,06 (1H, m), 2,85 -2,99 (1H, a), 3,01 -3,15 (1H, a), 3,81 (2H, d, J = 8,0 Hz), 3,99 -4,12 (1H, a), 4,15 -4,27 (1H, a), 5,07 (2H, s), 6,88 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,94 (2H, 6, J =9,2 Hz), 7,11 -7,18 (1H, m), 7,23 -7,29 (2H, m), 7,39 -7,47 (2H, m), 7,62 (1H, ddd, J = 1,2, 2,4, 8,0 Hz), 8,40-8,45 (1H, m),DMSO: 437(M+H)+FAB
397
414(M+H)+FAB
398
386(M+H)+FAB
399
1,10 -1,33 (2H, m), 1,45 -1,61 (3H, m), 1,75 -1,87 (2H, a), 2,64 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,80-3,10 (2H, a), 3,95 -4,24 (2H, a), 7,12 -7,32 (5H, m), 7,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,98 -8,08 (3H, m), 8,43 -8,49 (1H, m), 8,80 -8,86 (1H, m), 12,80 -13,30 (1H, m), DMSO: 431(M+H)+FAB
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
400
1,06 -1,30 (2H, m), 1,56 -1,80 (3H, m), 2,47 -2,52 (2H, m), 2,76 -2,91 (1H, a), 2,93 -3,07 (1H, a), 3 . 92 -4,05 (1H, a), 4,08 -4,21 (1H, a), 5,10 (2H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,08 -7,18 (3H, m), 7,24 -7,31 (2H, m), 7,40 -7,48 (1H, m), 7,71 (1H, dd, J = 4,8, 8,4 Hz), 7,93 -7,99 (1H, m), 8,58 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,62 -8,78 (1H, m),DMSO:421(M+H)+FAB
401
1,08-1,31 (2H, m), 1,58 -1,79 (3H, m), 2,47-2,52 (2H, m), 2,76 -3,05 (2H, a), 3,92-4,22 (2H, a), 5,10 (2H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 -7,19 (3H, m), 7,24 -7,31 (2H, m), 7,40 -7,48 (1H, m), 7,98 -8,03 (1H, m), 8,56 -8,62 (1H, m), 8,87 -8,93 (1H, a), DMSO: 465(M+H)+FAB
402
1,07 -1,28 (2H, a), 1,43 -1,60 (3H, m), 1,73 -1,82 (2H, a), 2,62 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,77 -3,05 (2H, a), 3,92 -4,20 (2H, a), 7,00 (1H, dd, J = 2,0, 2,4 Hz), 7,14 -7,31 (5H, m), 8,04 (1H, dd, J = 2,0, 2,4 Hz), 7,86 -7,94 (1H, a), 7,97 -8,03 (1H, a), 10,06 -10,26 (1H, a), DMSO:327(M+H)+FAB
403
351(M+H)+FAB
404
395(M+H)+FAB
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
405
503(M+H)+FAB
406
453(M+H)+FAB
407
1,02-1,51 (6H, m), 1,68-1,80 (4H, m), 2,28 (3H, s), 2,66-2,74 (2H, m), 2,82 -3,09 (2H, m), 3,954,31 (4H, m), 6,43 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,34 -7,39 (1H, m), 7,65 -7,69 (1H, a), 7,99 8,01 (1H, m), 8,16 -8,19 (1H, a), 8,55 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,88 (1H, d, J = 1,9 Hz),DMSO:452(M+H)+FAB
408
502(M+H)+FAB
409
369(M+H)+FAB
410
327(M+H)+FAB
411
441(M+H)+ESI
412
1,25 -1,65 (6H, m), 2,25 -2,48 (6H, m), 2,57 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,36 -3,64 (4H, m), 7,12-7,30 (5H, m), 7,68 (1H, s), 8,03 (1H, t, J = 2,4 Hz), 8,19 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,90 (1H, d, J = 1,5 Hz),DMSO: 397(M+H)+FAB
413
3,00 -3,75 (6H, m), 4,01 -4,38(4H, m), 5,17 (2H, s), 7,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13-7,21 (1H, m), 7,27-7,33 (2H, m), 7,42 -7,49 (1H, m), 7,59 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 5,2, 7,6 Hz), 7,97 -8,02 (1H, m), 8,62 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,70 (1H, d, J = 2,4 Hz),DMSO: 422(M+H)+FAB
414
432(M+H)+FAB
415
431(M+H)+FAB
416
299(M+H)+FAB
417
1,33 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,60 -1,76 (2H, a), 1,91 -2,07 (2H, a), 3,30 -3,43 (1H, a), 3,46 -3,60 (1H, a), 3 .67 -3,75 (1H, a), 3,83 = 3,96 (1H, a), 4,35 (2H, c, J = 6,8 Hz), 4,47 -4,57 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,96 (4H, s), 7,11 -7,19 (1H, m), 7,23-7,30 (2H, m), 7,40 -7,47 (1H, m), 7,84 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,4 Hz),DMSO: 495(M+H)+FAB
418
1,58-1,77 (2H, a), 1,90-2,08 (2H, a), 3,28-3,60 (2H, a), 3,66 -3,98 (2H, a), 4,47 -4,54 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,96 (4H, s), 7,10 -7,19 (1H, m), 7,21 -7,32 (2H, m), 7,38 -7,49 (1H, m), 7,69 -7,77 (1H, m), 8,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,60 -8,70 (1H, m),DMSO:467(M+H)+FAB
419
327(M+H)+FAB
420
354(M+H)+FAB
421
437(M+H)+FAB
422
437(M+H)+FAB
423
368(M+H)+FAB
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
424
369(M+H)+ESI
425
370(M+H)+FAB
426
383(M+H)+ESI
427
412(M+H)+FAB
428
483(M+H)+FAB
429
384(M+H)+FAB
430
483(M+H)+ESI
431
493(M+H)+ESI
Ej Nº
DAT RMN de 1H ∃ (ppm), disolvente: EM m/z
432
522(M+H)+ESI
433
466(M+H)+FAB
434
480(M+H)+ESI
435
438(M+H)+ESI
436
427(M+H)+ESI
437
481(M+H)+FAB
Ej Nº
célula Ej Nº célula Ej Nº célula
CI50 FAAH (nM)
CI50 FAAH (nM)
CI50 FAAH (nM)
002
0,11 108 0,052 293 0,24
003
0,073 113 0,056 294 0,60
009
0,67 115 0,052 300 0,43
010
0,10 116 0,078 301 0,40
013
0,27 122 0,15 302 0,17
014
0,20 124 0,35 303 0,12
015
0,033 126 0,58 304 0,24
017
0,18 138 0,078 313 0,89
018
0,35 144 0,093 315 0,51
019
0,072 147 0,28 318 0,062
021
0,23 149 0,45 319 0,24
023
0,040 151 0,17 320 0,081
030
0,19 152 0,18 321 0,040
033
0,077 154 0,17 322 0,058
034
0,046 155 0,061 323 0,085
036
0,044 159 0,23 324 0,50
037
0,69 160 0,51 325 0,54
038
0,028 173 0,69 326 0,13
039
0,30 174 0,60 327 0,12
042
0,43 175 0,37 328 0,42
043
0,21 176 0,84 329 0,39
044
0,095 179 0,060 330 0,53
046
0,41 197 0,11 333 0,43
047
0,13 199 0,58 334 0,048
049
0,10 200 0,30 335 0,075
051
0,26 206 0,17 338 0,034
053
0,063 207 0,31 339 0,12
055
0,44 208 0,13 340 0,052
061
0,35 218 0,44 341 0,078
063
0,12 225 0,89 342 0,33
065
0,41 228 0,22 344 0,13
066
0,057 261 0,54 345 0,18
069
0,095 263 0,036 346 0,27
070
0,099 266 0,31 349 0,054
077
0,071 268 0,15 351 0,13
078
0,081 269 0,081 359 0,52
080
0,044 270 0,17 362 0,42
081
0,012 272 0,48 364 0,14
Ej Nº
célula Ej Nº célula Ej Nº célula
CI50 FAAH (nM)
CI50 FAAH (nM)
CI50 FAAH (nM)
088
0,37 274 0,37 371 0,21
085
0,44 281 0,082 372 0,49
098
0,26 283 0,43 373 0,49
099
0,099 284 0,36 376 0,21
100
0,035 285 0,47 378 0,20
101
0,078 287 0,031 380 0,35
103
0,092 289 0,16
104
0,066 292 0,65
Comp. Nº
R1 R4
1
HO2C(CH2)3 H
2
Mo4(CH2)2NHCO(CH2)3 H
3
4-HexOPh(CH2)2NHCO CO2H
4
4-OctPhNHCO ' CO2H
5
Ph(CH2)2CONH CO2Me
6
Ph(CH2)2CONH H
7
Ph(CH2)2CONH CO2H
8
Ph(CH2)4NHCO CO2H
9
4-BuPhNHCO CO2H
10
4-HexPhNHCO CO2H
11
Py2(CH2)2NHCO H
12
Py3(CH2)2NHCO H
13
Ph(CH2)4NHCO CONH2
14
4-BuPhNHCO CONH2
15
Ph(CH2)3O(CH2)2, CO2H
16
2-H2NCOPhO(CH2)3 CO2H
17
4-(3-FPhCH2O)PhO
18
Ph(CH2)2
19
1-MeBenzIM 2(CH2)3 CO2H
20
Ph(CH2)2 CO2Me
21
3-PIPElPh(CH2)2 CO2H
22
CO2H
23
Mo4CH2 H
24
Mo4(CH2)2 CO2Me
Comp. Nº
R1 R4
32
cPen(CH2)2 CONH2
33
cHexCH2 H
34
cHexCH2 CO2Me
35
cHexCH2 CO2H
36
cHexCH2 CONH2
37
cHex(CH2)3 H
38
cHex(CH2)3 CO2Me
39
cHex(CH2)3 CO2H
40
cHex(CH3)3 CONH2
41
Ph(CH2)3 H
42
Ph(CH2)3 CONH2
43
3-FPh(CH2)3 H
44
3-FPh(CH2)3 CO2Me
45
3-FPh(CH2)3 CO2H
46
3-FPh(CH2)3 CONH2
47
3-ClPh(CH2)3 H
48
3-ClPh(CH2)3 CO2Me
49
3-ClPh(CH2)3 CO2H
50
3-ClPh(CH2)3 CONH2
51
3-NCPh(CH2)3 H
52
3-NCPh(CH2)3 CO2Me
53
3-NCPh(CH2)3 CO2H
54
3-NCPh(CH2)3 CONH2
55
3-MeOPh(CH2)3 H
Comp. Nº
R1 R4
25
4-(3-FPhCH2)PIPERA1(CH2)2 CO2Me
26
Mo4(CH2)3 CO2Me
27
4-(3-FPhCH2PIPERA1(CH2)2 H
28
Mo(CH2)3 H
29
cPen(CH2)2 H
30
cPen(CH2)2 CO2Me
31
cPen(CH2)2 CO2H
Comp. Nº
R1 R4
56
3-MeOPh(CH2)3 CO2Me
57
3-MeOPh(CH2)3 CO2H
58
3-MeOPh(CH2)3 CONH2
59
4-FPh(CH2)3 H
60
4-FPh(CH2)3 CO2Me
61
4-FPh(CH2)3 CO2H
62
4-FPh(CH2)3 CONH2
Comp. Nº
R1 R4
63
4-ClPh(CH2)3 H
64
4-ClPh(CH2)3 CO2Me
65
4-ClPh(CH2)3 CO2H
66
4-ClPh(CH2)3 CONH2
67
4-NCPh(CH2)3 H
68
4-NCPh(CH2)3 CO2Me
69
4-NCPh(CH2)3 CO2H
70
4-NCPh(CH2)3 CONH2
71
4-MeOPh(CH2)3 H
72
4-MeOPh(CH2)3 CO2Me
73
4-MeOPh(CH2)3 CO2H
74
4-MeOPh(CH2)3 CONH2
75
2-FPh(CH2)3 H
76
2-FPh(CH2)3 CO2Me
77
2-FPh(CH2)3 CO2H
78
2-FPh(CH2)3 CONH2
79
2-ClPh(CH2)3 H
80
2-ClPh(CH2)3 CO2Me
81
2-ClPh(CH2)3 CO2H
82
2-ClPh(CH2)3 CONH2
83
2-NCPh(CH2)3 H
84
2-NCPh(CH2)3 CO2Me
85
2-NCPh(CH2)3 CO2H
86
2-NCPh(CH2)3 CONH2
87
2-MeOPh(CH2)3 H
88
2-MeOPh(CH2)3 CO2Me
Comp. Nº
R1 R4
95
3,5-diFPh(CH2)3 H
96
3,5-diFPh(CH2)3 CO2Me
97
3,5-diFPh(CH2)3 CO2H
98
3,5-diFPh(CH2)3 CONH2
99
2,5-diFPh(CH2)3 H
100
2,5-diFPh(CH2)3 CO2Me
101
2,5-diFPh(CH2)3 CO2H
102
2,5-diFPh(CH2)3 CONH2
103
3-NC-5-FPh(CH2)3 H
104
3-NC-5-FPh(CH2)3 CO2Me
105
3-NC-5-FPh(CH2)3 CO2H
106
3-NC-5-FPh(CH2)3 CONH2
107
3-FPh(CH2)2 H
108
3-CIPh(CH2)2 H
109
3-NCPh(CH2)2 H
110
3-MeOPh(CH2)2 H
111
3-H2NCOPh(CH2)2 H
112
3-Me2NCOPh(CH2)2 H
113
3-PIPE1 COPh(CH2)2 H
114
3 -PYRR1 COPh(CH2)2 H
115
3-EtNHCOPh(CH2)2 H
116
3-Et2NCOPh(CH2)2 H
117
3-cHexNHCOPh(CH2)2 H
118
4-FPh(CH2)2 H
119
4-ClPh(CH2)2 H
120
4-NCPh(CH2)2 H
Comp. Nº
R1 R4
89
2-MeOPh(CH2)3 CO2H
90
2-MeOPh(CH2)3 CONH2
91
3,4-diFPh(CH2)3 H
92
3,4-diFPh(CH2)3 CO2Me
93
3,4-diFPh(CH2)3 CO2H
94
3,4-diFPh(CH2)3 CONH2
Comp. Nº
R1 R4
121
4-MeOPh(CH2)2 H
122
4-Me2NCOPh(CH2)2 H
123
4-PIPE1 COPh(CH2)2 H
124
4-PYRR1 COPh(CH2)2 H
125
4-EtNHCOPh(CH2)2 H
126
4-Et2NCOPh(CH2)2 H
Comp. Nº
R1 R4
127
4-cHexNHCOPh(CH2)2 H
128
2-FPh(CH2)2 H
129
2-ClPh(CH2)2 H
130
2-NCPh(CH2)2 H
131
2-MeOPh(CH2)2 H
132
3,4-diFPh(CH2)2 H
133
3,4-diFPh(CH2)2 CO2Me
134
3,4-diFPh(CH2)2 CO2H
135
3,4-diFPh(CH2)2 CONH2
136
3,5-diFPh(CH2)2 H
137
3,5-diFPh(CH2)2 CO2Me
138
3,5-diFPh(CH2)2 CO2H
139
3,5-diFPh(CH2)2 CONH2
140
2,5-diFPh(CH2)2 H
141
2,5-diFPh(CH2)2 CO2Me
142
2,5-diFPh(CH2)2 CO2H
143
2,5-diFPh(CH2)2 CONH2
144
3-Cl-4-FPh(CH2)2 H
145
3-Cl-4-FPh(CH2)2 CO2Me
146
3-Cl-4-FPh(CH2)2 CO2H
147
3-Cl-4-FPh(CH2)2 CONH2
148
3-Cl-5-FPh(CH2)2 H
149
3-Cl-5-FPh(CH2)2 CO2Me
150
3-Cl-5-FPh(CH2)2 CO2H
151
3-Cl-5-FPh(CH2)2 CONH2
152
2-F-5-ClPh(CH2)2 H
Comp. Nº
R1 R4
160
3-F-5-MeOPh(CH2)2 H
161
3-F-5-MeOPh(CH2)2 CO2Me
162
3-F-5-MeOPh(CH2)2 CO2H
163
3-F-5-MeOPh(CH2)2 CONH2
164
2-F-5-MeOPh(CH2)2 H
165
2-F-5-MeOPh(CH2)2 CO2Me
166
2-F-5-MeOPh(CH2)2 CO2H
167
2-F-5-MeOPh(CH2)2 CONH2
168
2,4-diFPh(CH2)2 H
169
2,4-diFPh(CH2)2 CO2Me
170
2,4-diFPh(CH2)2 CO2H
171
2,4-diFPh(CH2)2 CONH2
172
2-F-4-ClPh(CH2)2 H
173
2-F-4-ClPh(CH2)2 CO2Me
174
2-F-4-ClPh(CH2)2 CO2H
175
2-F-4-ClPh(CH2)2 CONH2
176
2-F-4-NCPh(CH2)2 H
177
2-F-4-NCPh(CH2)2 CO2Me
178
2-F-4-NCPh(CH2)2 CO2H
179
2-F-4-NCPh(CH2)2 CONH2
180
2-F-4-MeOPh(CH2)2 H
181
2-F-4-MeOPh(CH2)2 CO2Me
182
2-F-4-MeOPh(CH2)2 CO2H
183
2-F-4-MeOPh(CH2)2 CONH2
184
BIP3(CH2)2 H
185
3'-FBIP3(CH2)2 H
Comp. Nº
R1 R4
153
2-F-5-ClPh(CH2)2 CO2Me
154
2-F-5-ClPh(CH2)2 CO2H
155
2-F-5-ClPh(CH2)2 CONH2
156
3-MeO-4-FPh(CH2)2 H
157
3-MeO-4-FPh(CH2)2 CO2Me
158
3-MeO-4-FPh(CH2)2 CO2H
159
3-MeO-4-FPh(CH2)2 CONH2
Comp. Nº
R1 R4
186
3'-NCBIP3(CH2)2 H
187
3'-MeOBIP3(CH2)2 H
188
3',4'-diFBIP3(CH2)2 H
189
3'-MeO-4'-FBIP3 (CH2)2 H
190
BIP4(CH2)2 H
191
3'-FBIP4(CH2)2 H
192
3'-NCBIP4(CH2)2 H
Comp. Nº
R1 R4
193
3'-MeOBIP4(CH2)2 H
194
3',4'-diFBIP4(CH2)2 H
195
3'-MeO-4'-FBIP4(CH2)2 H
196
3-Py2Ph(CH2)2 H
197
3-MeOPhNHCO H
198
4-MeOPhNHCO H
199
3-MeO-4-FPhNHCO H
200
3-F-5-MeOPhNHCO H
201
2-F-5-MeOPhNHCO H
202
3-F-4-MeOPhNHCO H
203
2-F-4-MeOPhNHCO H
204
1-(6-MePy2)PIPE4(CH2)3 H
205
1-(6-MePy2)PIPE4CH2 H
206
1-PhCOPIPE4(CH2)3 H
207
1-(6-MePy2)PIPE4(CH2)2 H
208
1-(6-MePy2)PIPERA4(CH2)3 H
209
1-QUI2PIPE4(CH2)3 H
210
1-ISOQUI1PIPE4(CH2)3 H
211
1-ISOQUI1PIPERA4(CH2)3 H
212
1-NAPH1PIPE4(CH2)3 H
213
H
214
CONH2
Comp. Nº
R1 R4
215
Ph(CH2)4 CO2H
216
Ph CO2H
217
Ph(CH2)3 CONH(CH2)2OH
218
Ph(CH2)s CO2H
219
cHex(CH2)2 H
220
Ph(CH2)4 H
221
Ph(CH2)3 H
222
3-MePh(CH2)2 H
223
3-MeOPh(CH2)2 H
224
3-FPh(CH2)2 H
225
3-NCPh(CH2)2 H
226
4-MePh(CH2)2 H
227
4-MeOPh(CH2)2 H
228
4-FPh(CH2)2 H
229
4-NCPh(CH2)2 H
230
2-MePh(CH2)2 H
231
2-MeOPh(CH2)2 H
232
2-FPh(CH2)2 H
233
2-NCPh(CH2)2 H ,
234
3 -Me-4-FPh(CH2)2 H
235
3-F-5-MePh(CH2)2 H
236
2-F-5-MePh(CH2)2 H
237
3-MeO-4-FPh(CH2)2 H
238
3-F-5-MeOPh(CH2)2 H
239
2-F-5-MeOPh(CH2)2 H
240
3,4-diFPh(CH2)2 H
241
3,5-diFPh(CH2)2 H
242
2,5-diFPh(CH2)2 H
243
3-iPrOPh(CH2)2 H
244
3-NC-4-FPh(CH2)2 H
245
4-tBucHex(CH2)2 H
246
3-H2NCOPh(CH2)2 H
247
1-(6-MePy2)PIPE4(CH2)3 H
248
3-cHexCH2OPhCO CONH2
Comp. Nº
R1 R4
249
3-cHex(CH2)2OPhCO CONH2
250
3-cHepCH2OPhCO CONH2
251
3-PhCH2OPhCO CONH2
252
4-PhCH2OPhCO CONH2
253
3-cOctCH2OPhCO CONH2
254
4-cHexCH2N(Me)PhCO CONH2
255
4-(3-ClPhCH2O)PhCO CONH2
256
4-(3-F3CPhCH2O)PhCO CONH2
257
4-(3-MeOPhCH2O)PhCO CONH2
258
4-(3-NCPhCH2O)PhCO CONH2
259
4-(3,5-diFPhCH2O)PhCO CONH2
260
4-cHexCH2OPhCO CONH2,
261
PhCH2OCO CONH2
262
4-tBuOPhCO CONH2
263
4-PhCH2OPhCH2 CONH2
264
4-H2NCOPhOCH2CO CONH2
265
Ph(CH2)2OCO CONH2
266
3-MePh(CH2)2 CONH2
267
3-MeOPh(CH2)2 CONH2
268
3-FPh(CH2)2 CONH2
269
3-NCPh(CH2)2 CONH2
270
4-MePh(CH2)2 CONH2
271
4-MeOPh(CH2)2 CONH2
272
4-FPh(CH2)2 CONH2
273
4-NCPh(CH2)2 CONH2
274
2-MePh(CH2)2 CONH2
275
2-MeOPh(CH2)2 CONH2
276
2-FPh(CH2)2 CONH2
277
2-NCPh(CH2)2 CONH2
278
3-MeO-4-FPh(CH2)2 CONH2
279
2-F-3-MeOPh(CH2)2 CONH2
280
2-F-5-MeOPh(CH2)2 CONH2
281
3-Me-4-FPh(CH2)2 CONH2
282
3-F-5-MePh(CH2)2 CONH2
Comp. Nº
R1 R4
283
2-F-5-MePh(CH2)2 CONH2
284
3,4-diFPh(CH2)2 CONH2
285
3,5-diFPh(CH2)2 CONH2
286
2,5-diFPh(CH2)2 CONH2
287
4-tBucHex(CH2)2 CONH2
288
3-cHexCH2OPhCO CO2Me
289
3-cHex(CH2)2OPhCO CO2Me
290
3-cHepCH2OPhCO CO2Me
291
3-PhCH2OPhCO CO2Me
292
4-PhCH2OPhCO CO2Me
293
3-cOctCH2OPhCO CO2Me
294
4-[3-FPhCH2N(Me)]PhCO CO2Me
295
4-[3,4-diFPhCH2N(Me)]PhCO CO2Me
296
4-[3,5-diFPhCH2N(Me)]PhCO CO2Me
297
4-[2,5-diFPhCH2N(Me)]PhCO CO2Me
298
4-cHexCH2N(Me)PhCO CO2Me
299
4-(3-ClPhCH2O)PhCO CO2Me
300
4-(3-F3CPhCH2O)PhCO CO2Me
301
4-(3-MeOPhCH2O)PhCO CO2Me
302
4-(3-MeO-4-FPhCH2O)PhCO CO2Me
303
4-(3-F-5-MeOPhCH2O)PhCO CO2Me
304
4-(3-NCPhCH2O)PhCO CO2Me
305
4-(3,5-diFPhCH2O)PhCO CO2Me
306
4-cHexCH2OPhCO CO2Me
307
PhCH2OCO CO2Me
308
4-tBuOPhCO CO2Me
309
4-PhCH2OPhCH2 CO2Me
310
4-H2NCOPhOCH2CO CO2Me
311
Ph(CH2)2OCO CO2Me
312
3-Cl-4-(3-NCPhCH2O)PhCO CO2Me
313
2-Cl-4-(3-NCPhCH2O)PhCO CO2Me
314
4-[3-FPhCH2N(Me)]PhCO CO2H
315
4-cHexCH2N(Me)PhCO CO2H
316
4-(3-ClPhCH2O)PhCO CO2H
Comp. Nº
R1 R4
317
3-MePh(CH2)2 CO2Me
318
3-MeOPh(CH2)2 CO2Me
319
3-FPh(CH2)2 CO2Me
320
3-NCPh(CH2)2 CO2Me
321
4-MePh(CH2)2 CO2Me
322
4-MeOPh(CH2)2 CO2Me
323
4-FPh(CH2)2 CO2Me
324
4-NCPh(CH2)2 CO2Me
325
2-MePh(CH2)2 CO2Me
326
2-MeOPh(CH2)2 CO2Me
327
2-FPh(CH2)2 CO2Me
328
2-NCPh(CH2)2 CO2Me
329
3-Me-4-FPh(CH2)2 CO2Me
330
2-F-5-MePh(CH2)2 CO2Me
331
3-F-5-MePh(CH2)2 CO2Me
332
3-MeO-4-FPh(CH2)2 CO2Me
333
2-F-5-MeOPh(CH2)2 CO2Me
334
3-F-5-MeOPh(CH2)2 CO2Me
335
3,4-diFPh(CH2)2 CO2Me
336
2,5-diFPh(CH2)2 CO2Me
337
3,5-diFPh(CH2)2 CO2Me
338
4-tBucHex(CH2)2 CO2Me
339
3-cHexCH2OPhCO CO2H
340
3-cHex(CH2)2OPhCO CO2H
341
3-cHepCH2OPhCO CO2H
342
3-PhCH2OPhCO CO2H
343
4-PhCH2OPhCO CO2H
344
3-cOctCH2OPhCO CO2H
345
4-(3-F3CPhCH2O)PhCO CO2H
346
4-(3-MeOPhCH2O)PhCO CO2H
347
4-(3-NCPhCH2O)PhCO CO2H
348
4-(3,5-diFPhCH2O)PhCO CO2H
349
4-cHexCH2OPhCO CO2H
350
PhCH2OCO CO2H
Comp. Nº
R1 R4
351
4-tBuOPhCO CO2H
352
4-PhCH2OPhCH2 CO2H
353
4-H2NCOPhOCH2CO CO2H
354
Ph(CH2)2OCO CO2H
355
3-Cl-4-(3-NCPhCH2O)PhCO CO2H
356
2-Cl-4-(3-NCPhCH2O)PhCO CO2H
357
3-MePh(CH2)2 CO2H
358
3-MeOPh(CH2)2 CO2H
359
3-FPh(CH2)2 CO2H
360
3-NCPh(CH2)2 CO2H
361
4-tBucHex(CH2)2 CO2H
362
4-(4-FPhCH2O)PhCO CONH2
363
4-(4-FPhCH2O)PhCO CO2Me
364
4-(4-FPhCH2O)PhCO CO2H
365
4-(3,4-diFPhCH2O)PhCO CONH2
366
4-(3,4-diFPhCH2O)PhCO CO2Me
367
4-(2,4-diFPhCH2O)PhCO CONH2
368
4-(2,4-diFPhCH2O)PhCO CO2Me
369
Ph(CH2)2 CONH2
370
Ph(CH2)4 CONH2
371
4-[3-FPhCH2N(Me)]PhCO CONH2
372
4-[3,4-diFPhCH2N(Me)]PhCO CONH2
373
4-[3,5-diFPhCH2N(Me)]PhCO CONH2
374
4-[3-MeO-4-FPhCH2N(Me)]PhCO CONH2
375
4-[3-F-5-MeOPhCH2N(Me)]PhCO CONH2
376
3-Cl-4-(3-NCPhCH2O)PhCO CONH2
377
2-Cl-4-(3-NCPhCH2O)PhCO CONH2
Comp. Nº
Estr Comp. Nº Estr
378
389
379
390
380
391
381
392
382
393
383
394
384
395
385
396
386
397
387
398
388
399
Comp. Nº
Estr
400
401
402
403
404
405
406
Aplicabilidad industrial
5 Los compuestos de la presente invención tienen una excelente actividad inhibidora de FAAH, y son útiles para tratamiento de trastornos asociados con FAAH, especialmente frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva y/o dolor.
10 Texto libre de la lista de secuencias
El inventor se muestra en la entrada numérica <223> de la SEC ID Nº: 1 en el siguiente listado de secuencias
LISTADO DE SECUENCIAS 15
<110> Astellas Pharma Inc.
<120> Derivado de éster de ácido nitrógeno-1-carboxílico que incluye anillo hetero no aromático piridílico 20 <130> A05067
<150> JP2005-40197
<151> 25 <150> JP2005-303065
<151>
<160> 8
<170> Patent In versión 3.1
5 <210> 1
<211> 2063
<212> ADN
<213> Homo sapiens
10 <220> <221>CDS <222>(36)..(1772)
<223> Inventor; Ishii, Takahiro; Sugane, Takashi; Maeda, Jun; Narazaki, Fumie; Kakefuda, Akio; Sato
Kentaro; Takahashi, Tatsuhisa; Kanayama, Takatoshi; Saitoh, Chikashi; Suzuki, Jotaro; Kanai Chisato 15
<400> 1
<210> 2
<211> 579
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
<210> 3
<211> 3805
<212> ADN
<213> Mus musculus
5 <220> <221>CDS
<222> (247)..(1983)
<223>
10 <400> 3
<210> 4
<211> 579
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 4
<210> 5
<211> 2472
<212> ADN
<213> Rattus norvegicus
<220> <221>CDS <222>(50)..(1786)
<223>
<400> 5
<210> 6
<211> 579
<212> PRT
<213> Rattus norvegicus
<400> 6
<210> 7 <211> 2300
<212> ADN
<213> Sus scrofa
5 <220> <221>CDS <222>(20)..(1756)
<223>
10 <400> 7
<210> 8
<211> 579
<212> PRT
<213> Sus scrofa
<400> 8

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de piridil 1-carboxilato heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático de fórmula general (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método para tratar frecuencia urinaria, incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva y/o dolor:
    [los símbolos en la fórmula (I) tienen los siguientes significados:
    10 HET1 representa un hetero anillo que contiene nitrógeno no aromático de 5 a 7 miembros, R1, R2 y R3 son iguales o diferentes, representando cada uno
    (1) H,
    (2) OH, 15 (3) HO-CO-, alquilo inferior-O-CO-, aril-alquilo inferior-O-CO-, o H2N-CO-aril-alquilo inferior-O-CO-,
    (4)
    ciano,
    (5)
    alquilo inferior-CO-,
    (6)
    oxo (=O),
    (7)
    una fórmula [R101-(O) m1] m2-[ALK1 opcionalmente sustituido con OH]-(O) n1-, (m1 y n1 son iguales o
    20 diferentes, indicando cada uno 0 o 1, m2 es de 1 a 5, ALK1 representa alquileno inferior, alquenileno inferior o alquinileno inferior,
    R101
    representa
    25 (i) H, (ii) Ar1a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en:
    (a) H2N-,
    (b)
    halo, 30 (c) ciano,
    (d)
    carboxilo opcionalmente esterificado,
    (e)
    un grupo R1011aR1012aN-CO-,
    (f)
    HET2,
    (g)
    Ar1a opcionalmente sustituido con halo, ciano, OH, alquilo inferior-O-o alquilo inferior, 35 Ar1a representa arilo,
    (H)
    alquilo inferior,
    (j)
    OH,
    (k)
    alquilo inferior-O-opcionalmente sustituido con Ar1a o halo-Ar1a
    (I)
    HET2-CO-opcionalmente sustituido con halo, Ar1a o HETAr1a,
    40 HET2 representa un hetero anillo que contiene nitrógeno, HETAr1a representa heteroarilo que contiene nitrógeno,
    (s)
    HET2-CONR1011a-,
    (t)
    H2NCONH-, y
    (u) carboxilo opcionalmente esterificado-ALK2a, 45 ALK2a representa alquilo inferior o alquenilo inferior,
    (iii) ALK2a opcionalmente sustituido con un grupo R1011aR1012aNo Ar1a, R1011a y R1012a son iguales o diferentes, representando cada uno
    50 (a) H,
    (b)
    cALK, cALK representa un cicloalquilo,
    (c)
    ALK2a opcionalmente sustituido con halo, cALK, OH, alquilo inferior-O-o Ar1a, o
    (d) Ar1a-SO2-opcionalmente sustituido con halo, 55
    (iv)
    HET2 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en
    (a)
    ALK2a opcionalmente sustituido con Ar1a o halo-Ar1a,
    (b)
    Ar1a,
    (c)
    HETAr1a opcionalmente sustituido con alquilo inferior,
    (d)
    Ar1a-CO-o halo-Ar1a-CO-,
    (v)
    cALK opcionalmente sustituido con ALK2a, o
    (vi)
    carboxilo opcionalmente esterificado, (en este caso, cuando m2 es de 2 a 5, entonces los [R101-(O) m1] pueden ser iguales o diferentes),
    (8) un grupo R102-ALK1-N(R103)-CO-,
    (R102
    representa
    (i)
    H,
    (ii)
    cALK,
    (iii) HETAr1a, o
    (iv) Ar1a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en
    (a)
    HO,
    (b)
    ALK2a-O-,
    (c)
    cALK-ALK1-O-,
    (d)
    cALK-Ar1a-ALK1-O-, y
    (e)
    Ar1a-ALK1-O-,
    R103
    representa
    (i)
    H,
    (ii)
    cALK,
    (iii) ALK2a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en
    (a)
    HET2,
    (b)
    Ar1a, y
    (c)
    halo-Ar1a,
    (iv)
    HETAr1a, o
    (v)
    Ar1a-[CO] m1 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en
    (a)
    cALK,
    (b)
    H2N,
    (c)
    un grupo R1011aR1012aN-CO-, o
    (d)
    ALK2a),
    (9)
    un grupo R104aR105aN-[CO] m1-ALK1-, (R104a y R105a son iguales o diferentes, representando cada uno un grupo R103),
    (10)
    un grupo R106-ALK3-L1-,
    (R106
    representa
    (i)
    un grupo R101-(O) m1-,
    (ii)
    un grupo R104aR105aN-,
    (iii) un grupo ALK2a-CONH-, o
    (iv) un grupo Ar1a-CONH-,
    ALK3 representa alquileno inferior, alquenileno inferior o cicloalquileno, L1 representa -C(=O)-o -SO2-),
    (11)
    ALK2a-CONH-opcionalmente sustituido con Ar1a,
    (12)
    Ar1a sustituido con halo,
    (13)
    un grupo [R107-(O) m1] m2-Ar2-(O) n1-, (Ar2 representa arileno,
    R107
    representa
    (i)
    H,
    (ii)
    halo,
    (iii) ALK2a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en
    (a)
    HO,
    (b)
    cALK,
    (c)
    HET2,
    (d)
    Ar1a opcionalmente sustituido con halo, alquilo inferior, alquilo inferior-O-, un grupo R1011R1012aN-[CO] p-, ciano o carboxilo opcionalmente esterificado,
    (e)
    carboxilo opcionalmente esterificado,
    (f)
    HET2-[CO]p-opcionalmente sustituido con un grupo R1011aR1012aN-[Co] p-, y
    (g)
    un grupo R1011aR1012aN-[CO] p-, p indica 0 o 1,
    (iv)
    un grupo R1011aR1012aN-[CO] p-, o
    (v)
    un grupo R1011aR1012a-[CO] p-Ar1a, en este caso, cuando m2 es de 2 a 5, entonces los [R107-(O) m1] pueden ser iguales o diferentes, y adicionalmente el grupo [R107-(O) m1] m2 puede ser metilendioxi para formar un anillo),
    (14)
    un grupo [R107-(O) m1] m2-Ar2-N (R103)-CO-, (en este caso, cuando m2 es de 2 a 5, entonces los [R107-(O) m1] pueden ser iguales o diferentes),
    (15)
    un grupo [R1011aR1012aN-[CO] m1] m2-Ar2-(O) n1-, (en este caso, cuando m2 es de 2 a 5, entonces los [R1011aR1012aN-[CO] m1] pueden ser iguales o diferentes),
    (16)
    un grupo m2-Ar2-L2-,
    [R108
    representa
    (i)
    H,
    (ii)
    halo,
    (iii) HO,
    (iv)
    cALK-O-,
    (v)
    un grupo R109-ALK1-(O)m1-,
    (R109
    representa
    (a)
    H,
    (b)
    cALK,
    (c)
    Ar1a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en
    (1') halo, (2') ciano, (3') NO2, (4') ALK2a opcionalmente sustituido con halo, (5') HO, (6') ALK2a-O-opcionalmente sustituido con halo, (7') carboxilo opcionalmente esterificado, o (8') un grupo R104aR105aN-,
    (d)
    HETAr1a, o
    (e)
    un grupo R104aR105aN-[CO] m1-),
    (vi) un grupo R1013R1014N-, R1013 y R1014 son iguales o diferentes, representando cada uno
    (i)
    H,
    (ii)
    ALK2a,
    (iii) cALK-ALK1-, o
    (iv) Ar1a-ALK1-opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en
    (1') halo, (2') ciano, (3') ALK2a opcionalmente sustituido con halo, (4') ALK2a-O-opcionalmente sustituido con halo,
    (vii) HET2-(O) m1-opcionalmente sustituido con alquilo inferior,
    L2 representa -CO-o -S(O)q-, q indica 0, 1 o 2, en este caso, cuando m2 es de 2 a 5, entonces los pueden ser iguales o diferentes],
    (17)
    un grupo m2-Ar2-CONH-, (en este caso, cuando m2 es de 2 a 5, entonces los pueden ser iguales o diferentes),
    (18)
    un grupo m2-HETAr2-(O) m1-,
    (R111
    representa
    (i)
    H,
    (ii)
    halo,
    (iii) oxo (=O), o
    (iv) un grupo R103a-(O)n1-,
    R103a
    representa
    (i)
    H,
    (ii)
    cALK,
    (iii) ALK2a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en
    (a)
    HET2,
    (b)
    Ar1a,
    (c)
    cALK y
    (d)
    halo-Ar1a,
    (iv)
    HETAr1a, o
    (v)
    Ar1a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en
    (a)
    cALK, (b) H2N, y (c) un grupo R1011aR1012aN-CO-, HETAr2 representa heteroarileno que contiene nitrógeno, en este caso, cuando m2 es de 2 a 5, entonces los s pueden ser iguales o diferentes),
    (19) una fórmula [R112] m2-HETAr2-N (R103)-CO-,
    (R112
    representa
    (i)
    H,
    (ii)
    cALK,
    (iii) ALK2a, o
    (iv) Ar1a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en
    (a)
    halo,
    (b)
    HO,
    (c)
    ALK2a-O-, y
    (d)
    Ar1a-ALK1-O-, en este caso, cuando m2 es de 2 a 5, entonces los pueden ser iguales o diferentes,
    (20)
    una fórmula [R108] m2-HETAr2-L2-, (en este caso, cuando m2 es de 2 a 5, entonces los pueden ser iguales
    o diferentes), con la condición de que, cuando uno cualquiera del grupo de R1, R2 y R3 es un grupo m2-HETAr2
    (O)
    m1-y cuando m1 es 0, entonces los restantes grupos de R1, R2 y R3 son H; R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes, representando cada uno
    (1)
    H,
    (2)
    halo,
    (3)
    carboxilo opcionalmente esterificado,
    (4)
    HO,
    (5)
    un grupo R113-ALK4-(O) m3-, (ALK4 representa alquileno inferior, alquenileno inferior, o alquinileno inferior, m3 indica 0 o 1,
    R113
    representa
    (i)
    H,
    (ii)
    HO,
    (iii) alquilo inferior-O-opcionalmente sustituido con carboxilo opcionalmente esterificado,
    (iv)
    carboxilo opcionalmente esterificado,
    (v)
    alquilo inferior-CO-O-, o
    (vi)
    un grupo R104bR105bN-[CO] m3-(R104b y R105b son iguales o diferentes, representando cada uno un grupo R103),
    (6)
    R114R115N (R114 y R115 son iguales o diferentes, representando cada uno
    (i)
    H, o
    (ii)
    ALK2b opcionalmente sustituido con un grupo R104bR105bN, ALK2b representa alquilo inferior o alquenilo inferior),
    (7)
    un grupo R116-(ALK4) n2-N (R117)-CO-, (n2 indica 0 o 1,
    R116
    representa
    (i) H,
    (ii) HO, 5 (iii) alquilo inferior-O-,
    (iv)
    carboxilo opcionalmente esterificado,
    (v)
    un grupo R104bR105bN-[CO] m3-,
    (vi)
    Ar1b opcionalmente sustituido con (a) OH o (b) ALK2b-O-, Ar1b representa arilo,
    10 (vii) HET3 opcionalmente sustituido con un grupo R104bR105bN-[CO] m3-o carboxilo opcionalmente esterificado, HET3 representa un hetero anillo que contiene nitrógeno,
    (viii) Ar1b opcionalmente sustituido con un grupo R104bR105b[N|-[CO] m3-, o
    (ix) SO3H),
    15 R117 representa (i) H o (ii) ALK2b opcionalmente sustituido con Ar1b),
    (8) Ar1b opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en carboxilo opcionalmente esterificado y un grupo R1011bR1012bN-m3-, R1011b y R1012b son iguales o diferentes, representando cada uno
    (i)
    H,
    (ii)
    cALK,
    (iii) ALK2b opcionalmente sustituido con halo, cALK, OH, alquilo inferior-O-o Ar1b, o
    (iv) Ar1b-SO2-opcionalmente sustituido con halo, 25
    (9)
    HET3 opcionalmente sustituido con carboxilo opcionalmente esterificado,
    (10)
    HET3-CO-opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en ALK2b y un grupo R104bR105bN-[CO] m3-, o
    (11) ciano, 30 con la condición de que piperidin-1-carboxilato de 4-aminopiridin-3-ilo esté excluido,
    y donde los términos anteriores tienen los siguientes significados:
    'inferior': una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
    'alquenilo': un grupo hidrocarburo alifático que tiene al menos un doble enlace;
    'cicloalquilo': un grupo de anillo de hidrocarburo saturado alifático de mono-a tri-cíclico que tiene de 3 a 14 35 átomos de carbono;
    'alquenileno' y 'cicloalquileno': grupos divalentes derivados de alquenilo y cicloalquilo respectivamente
    retirando un átomo de hidrógeno cualquiera de los mismos;
    'carboxilo opcionalmente esterificado': HO-CO-, alquilo inferior-O-CO-, aril-alquilo inferior-O-CO-, o H2N
    CO-aril-alquilo inferior-O-CO-].
  2. 2. La composición farmacéutica para su uso en el método de acuerdo con la reivindicación 1, donde el derivado de piridil 1-carboxilato heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático está representado por una fórmula general (II):
    45 [en la fórmula (II), R1 a R7 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, T representa CH2, NH, NHCH2 u O, y esto incluye un caso donde el hidrógeno en T está sustituido con R1 a R3].
  3. 3. Un derivado de piridil 1-carboxilato heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático de fórmula general (III) o su 50 sal farmacéuticamente aceptable: [los símbolos en la fórmula (III) tienen los siguientes significados:
    5 anillo A representa anillo de benceno, anillo de ciclopentano, anillo de ciclohexano, anillo de cicloheptano,
    o hetero anillo que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros; L representa enlace sencillo, alquileno inferior, alquenileno inferior, -N(R15)-C(=O)-, -C(=O)-N(R15)-, -(alquenileno inferior)-C(=O)-, -O-, o -C(=O)-, R15 representa H, o alquilo inferior, X representa CH, R8 a R10 son iguales o diferentes, representando cada uno un grupo seleccionado entre el siguiente grupo G, arilo opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados entre el siguiente grupo G, heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados
    15 entre el siguiente grupo G, R16-(alquileno inferior)-O-, R16-(alquileno inferior)-N(R15)-, o R17R18N-C(=O)-,
    R16
    representa arilo opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados entre el siguiente grupo G, heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados entre el siguiente grupo G, o cicloalquilo de 3 a 8 miembros, R17 y R18 son iguales o diferentes, representando cada uno H, alquilo inferior, o cicloalquilo de 3 a 8 miembros, (adicionalmente, R17y R18 pueden formar, junto con el átomo de N que los une, un hetero anillo que contiene
    25 nitrógeno de 3 a 8 miembros), el grupo G incluye H, halo, -CN, -CF3, alquilo inferior, o -O-alquilo inferior, R11 representa H, alquilo inferior, u oxo (=O), R12 a R14 son iguales o diferentes, representando cada uno H, alquilo inferior, -C(=O)-O-(alquilo inferior), -CO2H, o-CONH2, y donde los términos anteriores tienen los siguientes significados: 'inferior': una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; 'alquenilo': un grupo hidrocarburo alifático que tiene al menos un doble enlace; 'cicloalquilo': un grupo de anillo de hidrocarburo saturado alifático de mono-a tri-cíclico que tiene de 3 a 14 átomos de carbono;
    35 'alquenileno': un grupo divalente derivado de alquenilo retirando un átomo de hidrógeno cualquiera].
  4. 4.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, donde el anillo A es anillo de benceno, anillo de ciclohexano, anillo de piperidina, o anillo de piperazina, o su sal farmacéuticamente aceptable.
  5. 5.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, donde R9, R10, R11, R12 y R13 son H, o su sal farmacéuticamente aceptable.
  6. 6.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, que tiene la fórmula general (IV), o su sal farmacéuticamente
    aceptable:
    [los símbolos en la fórmula (IV) tienen los siguientes significados:
    anillo A1 representa anillo de benceno, anillo de piperidina o anillo de piperazina; L1 representa alquileno inferior, alquenileno inferior, -N(R15)-C(=O)-, o -O-; R15 representa H, o alquilo inferior,
    R19
    representa un grupo seleccionado del siguiente grupo G, heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados entre el siguiente grupo G, R16-(alquileno inferior)-O-, o R17R18-C(=O)-,
    R16
    representa arilo opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados entre el siguiente grupo G, heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados entre el siguiente grupo G, o cicloalquilo de 3 a 8 miembros,
    R17
    y R18 son iguales o diferentes, representando cada uno H, o alquilo inferior, (adicionalmente, R17 y R18 pueden formar, junto con el átomo de N que los une, un hetero anillo que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros), el grupo G incluye H, halo, -CN, -CF3, alquilo inferior, o -O-alquilo inferior, R20 representa H, -C(=O)-O-(alquilo inferior), -CO2H, o -CONH2].
  7. 7.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, seleccionado entre el siguiente grupo, o su sal farmacéuticamente aceptable:
    ácido 5-{[(4-{4-[(3-fluorobencil)oxi]fenoxi}piperidin-1-il)carbonil]oxi}nicotínico, ácido 5-({[4-(2-feniletil)piperidin-1-il]carbonil}oxi)nicotínico, ácido 5-[({4-[4-(2-ciclohexiletoxi)fenoxi]piperidin-1-il}carbonil)oxi]nicotínico, ácido 5-[({4-[(E)-2-fenilvinil]piperidin-1-il}carbonil)oxi]nicotínico, ácido 5-{[(4-[3-[1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]propil}piperidin-1-il)carbonil]oxi}nicotínico, 4-{2-[3-(aminocarbonil)fenil]etil}piperidin-1-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ilo, 4-(2-{3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}etil)piperidin-1-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ilo, 4-{2-[3-(piperidin-1-ilcarbonil)fenil]etil}piperidin-1-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ilo, 4-{2-[3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]etil}piperidin-1-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ilo, 4-(2-feniletil)piperidin-1-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ilo, 4-[2-(3-fluorofenil)etil]piperidin-1-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ilo, y 4-[2-(3-cianofenil)etil]piperidin-1-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ilo.
  8. 8.
    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 7, o su sal farmacéuticamente aceptable, como un ingrediente activo de la misma.
  9. 9.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, para su uso en un método para tratar frecuencia urinaria, incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva y/o dolor.
  10. 10.
    Uso del compuesto de la reivindicación 7, o su sal farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de frecuencia urinaria, incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva y/o dolor.
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