MX2007010076A - Derivado de heterociclico-1-carboxilato que contiene nitrogeno no aromatico de piridilo. - Google Patents

Derivado de heterociclico-1-carboxilato que contiene nitrogeno no aromatico de piridilo.

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MX2007010076A
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halo
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Chikashi Saitoh
Takatoshi Kanayama
Kentaro Sato
Takahiro Ishii
Takashi Sugane
Maedajun
Fumie Narazaki
Akio Kafefuda
Tatsuhisa Takahashi
Jotaro Suzuki
Chisato Kanai
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Astellas Pharma Inc
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Abstract

[PROBLEMA] Proporcionar un compuesto que pueda utilizarse para el tratamiento de una enfermedad asociada con amida hidrolasa de acidos grasos (FAAH), particularmente para el tratamiento de frecuencia urinaria o incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva y/o dolor. [MEDIOS PARA SOLUCIONAR EL PROBLEMA] Hemos encontrado que un nuevo derivado de ester de heterociclico-1-carboxilato que contiene nitrogeno no aromatico de piridilo y su sal farmaceuticamente aceptable tiene una actividad inhibidora de FAAH potente. Ademas, el derivado heterociclico-1-carboxilato que contiene nitrogeno no aromatico de piridilo de la presente invencion tiene un efecto excelente para aumentar una capacidad efectiva de la vejiga, un efecto excelente para mejorar la frecuencia urinaria y un efecto excelente anti-alodinico, y es por lo tanto utilizable para el tratamiento de la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva y/o dolor.

Description

DERIVADO HETEROCICLICO-1-CARBOXILATO QUE CONTIENE NITRÓGENO NO AROMÁTICO DE PIRIDILO Campo de la Invención La presente invención se refiere a un derivado heterocíclico- 1 -carboxilato que contiene nitrógeno no aromático de piridilo o su sal farmacéuticamente aceptable, que sirve como una medicina, especialmente como un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor que tiene una actividad inhibidora de amida hidrolasa de ácidos grasos (más adelante referida como FAAH). La presente invención también se refiere a un método de análisis para un inhibidor de actividad de FAAH que sirve como un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor; y a una composición farmacéutica para el tratamiento de la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, para el tratamiento de la vejiga hiperactiva y/o para el tratamiento del dolor que contiene la sustancia obtenida de acuerdo al método de análisis de la presente invención o contiene una sustancia que inhibe la actividad de la amida hidrolasa de ácidos grasos. Antecedentes de la Invención La amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) se conoce por hidrolizar el endocanabinoide para hacerlo inactivo (ver Referencia no Patentable 1 a 4). El endocanabinoide es un término genérico para una sustancia biológica que actúa en un receptor de canabinoide para exhibir su actividad fisiológica. Los endocanabinoides generales son anandamida, palmitoil etanolamida, oleamida, 2-araquidonilglicerol; y se conocen por hidrolizarse por FAAH para perder su actividad. El ?9-tetrahidrocanabinol que se considera como el ingrediente activo de Cannabis (marihuana) se conoce por activar un receptor de canabinoide (ver Referencia no Patentable 5). En mamíferos, dos tipos de receptores canabinoide CB1 y CB2 se han conocido hasta ahora. El CB1 se expresa en sistemas nervioso central y periférico, y cuando está activado, exhibe su acción mental y acción analgésica. El CB2 se expresa en sistemas inmunes, y cuando está activado, exhibe su acción antiinflamatoria y acción analgésica (y antiinflamatoria). Por otra parte, en un modelo de rata cistítica, un agonista del receptor canabinoide incrementa la capacidad de la vejiga y del umbral de micción (Referencia no Patentable 6 y Referencia no Patentable 7); y los efectos secundarios de la alucinación, confusión, taquicardia, hipotensión ortostática que se observará en la administración de un agonista del receptor canabinoide a animales no se observan cuando un inhibidor de FAAH se administra a los mismos (Referencia no Patentable 8). De éstos, el inhibidor de FAAH se espera como un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para la vejiga hiperactiva y/o remedio para el dolor.
Como compuestos que tienen una actividad inhibidora de FAAH, se conocen compuestos capaces de servir como agente analgésico, antiansiedad, antiepiléptico, antidepresivo, antiemético, cardiovascular o agente antiglaucomatoso [alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o derivados de éster aromático policíclico del anillo aromático o ácidos hidrocarbon-carbámicos alifáticos sustituidos con fenilo (Referencia de Patente 1) y ciclohexilcarbamato de fenilo (Referencia de Patente 2)]. Los derivados de dioxano-2-alquilcarbamato, que son compuestos que tienen una actividad inhibidora de FAAH, se describen como un remedio para la incontinencia urinaria, una modalidad de un gran número de trastornos listados en la presente (Referencia de Patente 3). Sin embargo, la Referencia de Patente 3 no describe los resultados experimentales para soportar el efecto curativo para el tratamiento de la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria y/o para el tratamiento de la vejiga hiperactiva, no discute ninguna sugerencia para él. El piperidina-1-carboxilato de 4-aminopiridilo, un tipo de heterocíclico-1 -carboxilatos que contienen nitrógeno no aromático de piridilo, se describe como un inhibidor de acetilcolina esterasa (Referencia no Patentable 9); sin embargo, la referencia no describe nada sobre el compuesto para ser un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria y/o un remedio para la vejiga hiperactiva. Referencia de Patente 1: WO2003/065989 Referencia de Patente 2: WO2004/033422 Referencia de Patente 3: JP-A 2003-192659 Referencia no Patentable 1: Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids, (Inglaterra), 2002, Vol. 66, pp. 143-160 Referencia no Patentable 2: British Journal of Pharmacology (Inglaterra), 2004, Vol. 141, pp. 253-262 Referencia no Patentable 3: Nature (Inglaterra), 1996, Vol. 384, pp. 83-87 Referencia no Patentable 4: Biochemical Pharmacology, (USA), 2001, Vol.62, pp. 517-526 Referencia no Patentable 5: Current Medicinal Chemistry (USA), 1999, Vol. 6, pp. 635-664 Referencia no Patentable 6: The Journal of Neuroscience, 2002, Vol. 22, pp. 7147-7153 Referencia no Patentable 7: Pain, 1998, Vol. 76, pp. 189-199 Referencia no Patentable 8: Nature Medicine, (Inglaterra), 2003, Vol. 9, pp. 76-81 Referencia no Patentable 9: Journal of Pharmaceutical Science, 1992, Vol. 81, pp. 380-385 Descripción de la Invención Problemas a Solucionarse por la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor, que está libre de o se libera de los efectos secundarios como canabinoide y un problema de adicción. Otros objetivos son proporcionar un método para diagnosticar una sustancia que inhibe la actividad de FAAH, o que es, un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para la vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor; y proporcionar una composición farmacéutica para el tratamiento de la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, para el tratamiento de la vejiga hiperactiva y/o para el tratamiento del dolor, que contiene la sustancia obtenida de acuerdo al método de análisis de la presente invención o una sustancia capaz de inhibir la actividad de una amida hidrolasa de ácidos grasos. Medios para Solucionar los Problemas Los presentes inventores han estudiado asiduamente para producir un compuesto que tiene una actividad inhibidora de FAAH, y como resultado, han encontrado derivados heterocíclico-1 -carboxilato que contienen nitrógeno de piridilo de novedad. Además, los presentes inventores han encontrado por primera vez que, cuando un compuesto que tiene una actividad inhibidora de FAAH se administra a una rata que sufre de frecuencia urinaria inducida por ciclofosfamida, después la capacidad de la vejiga efectiva de la rata aumenta, y han encontrado adicionalmente que el compuesto que tiene una actividad inhibidora de FAAH tiene un efecto terapéuticamente excelente en una rata modelo con dolor, por lo tanto proporcionando un método de análisis para un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para la vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor seleccionando un inhibidor de FAAH, y así ha completado la presente invención. Específicamente, la presente invención se refiere a lo siguiente: Un derivado heterocíclico-1 -carboxilato que contiene nitrógeno no aromático de piridilo de una fórmula general (I), y su sal farmacéuticamente aceptable: [Fórmula Química 1 ] [los símbolos en la fórmula (I) tienen los siguientes significados: HET1 representa un anillo hetero no aromático que contiene de 5- a 7-miembros, R1, R2 y R3 son los mismos o diferentes, cada uno representando (1) H, (2) OH, (3) carboxilo opcionalmente-esterificado, (4) ciano, (5) alquilo inferior-CO-, (6) oxo ( = O), (7) una fórmula [R101-(O)m1]m2-[ALK1 opcionalmente sustituido con OH]-(O)n1-, (m1 y n1 son iguales o diferentes, cada uno indica 0 ó 1, m2 es de 1 a 5, ALK1 representa alquileno inferior, alquenileno inferior o alquinileno inferior, R101 representa (i) H, (ii) Ar1a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: (a) H2N-, (b) halo, (c) ciano, (d) carboxilo opcionalmente-esterificado, (e) un grupo R10 1aR1012aN-CO-, (f) HET2, (g) Ar1a opcionalmente sustituido con halo, ciano, OH, alquilo inferior-O- o alquilo inferior, Ar1a representa arilo, (h) alquilo inferior, (j) OH, (k) alquilo inferior-O- opcionalmente sustituido con Ar a o halo-Ar1a, (I) HET2-CO- opcionalmente sustituido con halo, Ar1a o HETAr1a, HET2 representa el anillo hetero que contiene nitrógeno, HETAr1a representa heteroarilo que contiene nitrógeno, (s) HET2-CONR101 a-, (t) H2NCONH-, y (u) carboxilo-ALK2a opcionalmente-esterificado, ALK2a representa alquilo inferior o alquenilo inferior, (iii) ALK2a opcionalmente sustituido con un grupo R1011aRl012aN Q Ar?ß? R?ona y R?o?2a son ¡gua|es 0 diferentes, cada uno representando (a) H, (b) cALK, cALK representa un cicloalquilo, (c) ALK2a opcionalmente sustituido con halo, cALK, OH, alquilo inferior-O- o Ar a, o (d) Ar1a-SO2- opcionalmente sustituido con halo, (iv) HET2 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (a) ALK a opcionalmente sustituido con Ar a o halo-Ar1a, (b) Ar1a, (c) HETAr1a opcionalmente sustituido con alquilo inferior, (d) Ar1a-CO- o halo-Ar1a-CO-, (v) cALK opcionalmente sustituido con ALK2a, o (vi) carboxilo opcionalmente-esterificado, (en este, cuando m2 es de 2 a 5, entonces [R101-(O)m1]'s puede ser el mismo o diferente), (8) un grupo R102-ALK -N(R103)-CO-, (R 02 representa (i) H, (ii) cALK, (iii) HETAr13, o (iv) Ar a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (a) HO, (b) ALK2a-O-, (c) cALK-ALK1-O-, (d) cALK-Ar1a-ALK1-O-, y (e) Ar a-ALK1-O-, R103 representa (i) H, (¡i) cALK, (iii) ALK2a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (a) HET2, (b) Ar1a, y (c) halo-Ar a, (iv) HETAr1a, o (v) Ar1a-[CO]m1 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (a) cALK, (b) H2N, (c) un grupo R 101 lap 1012a 'N-CO- (d) ALK a), (9) un grupo R104aR105aN-[CO]m1 -ALK1-, 10 a 105a (R son iguales o diferentes, cada uno representando un grupo R103), (10) un grupo R106-ALK3-L1-, (R 06 representa (i) un grupo R 01-(O)m1-, (ii) un grupo R 04R105N- (iii) un grupo ALK2a-CONH-, o (iv) un grupo Ar1a-CONH-, ALK3 representa alquileno inferior, alquenileno inferior o cicloalquileno, L1- representa -C( = O)- o -SO2-), (11) ALK2a-CONH- opcionalmente sustituido con Ar1a, (12) Ar1a sustituido con halo, (13) un grupo [R107-(O)m1 ]m2-Ar2-(O)n1 -, (Ar2 representa arileno, R107 representa (¡) H, (ii) halo, (iii) ALK2a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (a) HO, (b) cALK, (c) HET2, (d) Ar1a opcionalmente sustituido con halo, alquilo inferior, alquilo inferior-O-, un grupo R1011aR1012aN-[CO]p-, ciano o carboxilo opcionalmente-esterificado, (e) carboxilo opcionalmente-esterificado, (f) HET2-[CO]p- opcionalmente sustituido con un grupoR1011aR1012aN-[CO]p-, y (g) un grupo R1011aR1012aN-[CO]p-, p indica 0 ó 1 , (iv) un grupo R101 aR1012aN-[CO]p-, o (v) un grupo R 011aR1012aN-[CO]p-Ar1a, en este, cuando m2 es de 2 a 5, entonces [R10 -(O)m1]'s puede ser el mismo o diferente , y además el grupo [R107-(O)m1]m2 puede ser metilendioxi para forma un anillo), (14) un grupo [R107-(O)m1 ]m2-Ar2-N(R 03)-CO-, (en este, cuando m2 es de 2 a 5, entonces [R 07-(O)m1]'s puede ser el mismo o diferente), (15) un grupo [R 1011an1012a N-[CO]m1]m2-Ar2-(O)n1 (en este, cuando m2 es de 2 a 5, entonces [R1011aR1012aN- [CO]m1]'s puede ser el mismo o diferente), (16) un grupo [R 08]m2-Ar2-L2-, [R108 representa (¡) H, (i i) halo, (iii) HO, (iv) cALK-O-, (v) un grupo R109-ALK1-(O)m1 -, (R109 representa (a) H, (b) cALK, (c) Ar1a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1') halo, (2') ciano, (31) N2O, (4') ALK2a opcionalmente sustituido con halo, (5') HO, (6') ALK2a-O- opcionalmente sustituido con halo, (7') carboxilo opcionalmente-esterificado, o (81) un grupo R104R105N, (d) HETAr13, o (e) un grupo R10 R105N-[CO]m1 -), (vi) un grupo R1013R1014N-, R1013 y R1014 son iguales o diferentes, cada uno representando (¡) H, (ii) ALK2a, (iii) cALK-ALK1-, o (iv) Ar1a-ALK1- opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1') halo, (2') ciano, (3') ALK2a opcionalmente sustituido con halo, (4') ALK2a-O- opcionalmente sustituido con halo, (vii) HET2-(O)m1- opcionalmente sustituido con alquilo inferior, L2 representa -CO- o -S(O)q-, q indica 0, 1 ó 2, en este, cuando m2 es de 2 a 5, entonces [R108]'s puede ser el mismo o diferente ], (17) un grupo [R101]m2-Ar2-CONH-, (en este, cuando m2 es de 2 a 5, entonces [R101]'s puede ser el mismo o diferente), (18) un grupo [R 11]m2-HETAr2-(O)m1-, (R111 representa (i) H, (ii) halo, (iii) oxo ( = 0), o (iv) un grupo R103a-(O)n1 -, R103a representa (i) H, (¡i) cALK, (iii) ALK23 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (a) HET2, (b) Ar1a, (c) cALK y (d) halo-Ar1a, (iv) HETAr13, o (v) Ar1a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (a) cALK, (b) H2N, y (c) un grupo R 0 1aR1012aN-CO-, HETAr2 representa heteroarileno que contiene nitrógeno, en este, cuando m2 es de 2 a 5, entonces [R111]'s puede ser el mismo o diferente), (19) una fórmula [R112]m2-HETAr2-N(R103)-CO-, (R112 representa (i) H, (ii) cALK, (iii) ALK a, o (iv) Ar1a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (a) halo, (b) HO, (c) ALK2a-O-, y (d) Ar1a-ALK1-O-, en este, cuando m2 es de 2 a 5, entonces [R112]'s puede ser el mismo o diferente , (20) una fórmula [R108]m2-HETAr2-L2-, (en este, cuando m2 es de 2 a 5, entonces [R108]'s puede ser el mismo o diferente), con la condición que, cuando cualquiera de un grupo de R1, R2 y R3 es un grupo [R1 1]m2-HETAr2-(O)m1- y cuando m1 es 0, entonces los grupos restantes de R1, R2 y R3 son H; R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes, cada uno representando (1) H, (2) halo, (3) carboxilo opcionalmente-esterificado, (4) HO, (5) un grupo R113-ALK4-(O)m3-, (ALK4 representa alquileno inferior, alquenileno inferior, o alquinileno inferior, m3 indica 0 ó 1 , R1 3 representa (¡) H, (ü) HO, (iii) alquilo inferior-O- opcionalmente sustituido con carboxilo opcionalmente-esterificado, (¡v) carboxilo opcionalmente-esterificado, (v) alquilo inferior-CO-O-, o (vi) un grupo R104bR105bN-[CO]m3- (R104b y R105 son iguales o diferentes, cada uno representando un grupo R103), (6) R114R115N (R114 y R115 son iguales o diferentes, cada uno representando (i) H, o (ii) ALK b opcionalmente sustituido con un grupo R104bR105bN, ALK2 representa alquilo inferior o alquenilo inferior), (7) un grupo R116-(ALK )n2-N(R117)-CO-, (n2 indica 0 ó 1 , R116 representa (¡) H, (¡i) HO, (iii) alquilo inferior-O-, (iv) carboxilo opcionalmente-esterificado, (v) un grupo R104bR105bN-[CO]m3-, (vi) Ar1 opcionalmente sustituido con (a) OH o (b) ALK2b-O-, Ar1b representa arilo, (vii) HET3 opcionalmente sustituido con un grupo R104bR105bN-[CO]m3- o carboxilo opcionalmente-esterificado, HET3 representa el anillo hetero que contiene nitrógeno, (viii) Ar1b opcionalmente sustituido con un grupo R104R105N-[CO]m3-, o (ix) SO3H), R117 representa ALK b opcionalmente sustituido con (i) H o (ii) Ar1 ), (8) Ar1b opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de carboxilo opcionalmente-esterificado y un grupo R1011bR1012 N-[(CO)]m3-, R?onb y R?o?2 son ¡gUa|es 0 diferentes, cada uno representando (i) H, (ii) cALK, (¡ii) ALK2b opcionalmente sustituido con halo, cALK, OH, alquilo ¡nferior-O- o Ar1b, o (iv) Ar1b-SO2- opcionalmente sustituido con halo, (9) HET3 opcionalmente sustituido con carboxilo opcionalmente-esterificado, (10) HET3-CO- opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de ALK2 y un grupo R 0 bR105bN-[CO]m3-, o (11 ) ciano, con la condición que piperidina-1 -carboxilato de 4-aminopiridin-3-ilo es excluido - el mismo se aplicará más adelante]. [2] El compuesto de [1], representado por la fórmula general (II): [Fórmula Química 2] [en la fórmula (II), R1 a R7 tienen el mismo significado como en [1], T representa CH2, NH, NHCH2 u O, y este incluye un caso donde el hidrógeno en T es sustituido con R1 a R3 - el mismo se aplicará más adelante]. [3] el compuesto de [2], en donde R1 a R3 son ¡guales o diferentes, cada uno representa un grupo [R101-(O)m1]m2-[ALK1 opcionalmente sustituido con OH]-(O)n1-, un grupo R102-ALK1-N(R103)-CO-, un grupo R106-ALK3-L1-, un grupo [R 07-(O)m1 ]m2-Ar2-(O)n1-, un grupo [R107-(O)m1]m2-Ar2-N(R103)-CO-, o un grupo [R108]m2-Ar2-L2-. [4] Un derivado heterocíclico-1 -carboxilato que contiene nitrógeno no aromático de piridilo de fórmula general (lll) y su sal farmacéuticamente aceptable: [Fórmula Química 3] R« [los símbolos en la fórmula (lll) tienen los siguientes significados: El anillo A representa el anillo benceno, anillo ciclopentano, anillo ciciohexano, anillo cicioheptano, o el anillo hetero que contiene nitrógeno de 5- a 7-miembros; L representa un sólo enlace, alquileno inferior, alquenileno inferior, -N(R15)-C( = O)-, -C( = O)-N(R15)-, -(alquenileno inferior)- C( = O)-, -O-, o -C( = O)-, R15 representa H, o alquilo inferior, X representa CH, o N, R8 a R10 son iguales o diferentes, cada uno representa un grupo seleccionado del siguiente grupo G, arilo opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados del siguiente grupo G, heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados del siguiente grupo G, R16-(alquileno inferior)-O-, R16-(alquileno inferior)-N( R15)-, o R17R18N-C( = O)-, R16 representa arilo opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados del siguiente grupo G, heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados del siguiente grupo G, o cicloalquilo de 3- a 8-miembros, R17 y R18 son iguales o diferentes, cada uno representa H, alquilo inferior, o cicloalquilo de 3- a 8-miembros, (además, R17 y R18 pueden formar, junto con el átomo de N unido a los mismos, el anillo hetero que contiene nitrógeno de 3-a 8-miembros), el grupo G incluye H, halo, -CN, -CF3, alquilo inferior, u -O-alquilo inferior, R11 representa H, alquilo inferior, u oxo ( = O), R12 a R14 son ¡guales o diferentes, cada uno representa H, alquilo inferior, -C( = O)-O-(alquilo inferior), -CO2H, o -CONH2]. [5] El compuesto de [4], en donde el anillo A es el anillo benceno, anillo ciciohexano, anillo piperidina, o anillo piperazina. [6] El compuesto de [5], en donde Ra, R , R i 11 ,12 y Rlc> son H. [7] Un heterocíclico-1 -carboxilato no aromático que contiene nitrógeno de piridilo de fórmula general (IV) y su sal farmacéuticamente aceptable: [Fórmula Química 4] [los símbolos en la fórmula (IV) tienen los siguientes significados: El anillo A1 representa el anillo benceno, anillo piperidina o anillo piperazina; L1 representa alquileno inferior, alquenileno inferior, -N(R15)-C( = O)-, u -O-; R15 representa H, o alquilo inferior, R19 representa un grupo seleccionado del siguiente grupo G, heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados del siguiente grupo G, R16-(alquileno inferior)-O-, o R17R18N-C( = O)-, R16 representa arilo opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados del siguiente grupo G, heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados del siguiente grupo G, o cicloalquilo de 3- a 8-miembros, R17 y R 8 son iguales o diferentes, cada uno representa H, o alquilo inferior, (además, R17 y R 8 pueden formar, junto con el átomo de N unido a los mismos, un anillo hetero que contiene nitrógeno de 5-ó 6-miembros), el grupo G incluye H, halo, -CN, -CF3, alquilo inferior, u -O-alquilo inferior, R20 representa H, -C( = O)-O-(alquilo inferior), -CO2H, o -CONH2]. [8] Un heterocíclico-1 -carboxilato no aromático que contiene nitrógeno de piridilo de fórmula general (V) y su sal farmacéuticamente aceptable: [Fórmula Química 5] [los símbolos en la fórmula (V) tienen los siguientes significados: L2 representa alquileno inferior, alquenileno inferior, o -(alquenileno inferior)-C( = O)-, R21 representa H, halo, -CN, -CF3, alquilo inferior, u -O-alquilo inferior, R22 representa H, -C( = O)-O-(alquilo inferior), -CO2H o -CONH2]. [9] El compuesto de [1] seleccionado del siguiente grupo: piridin-3-il 4-{4-[(3-f luorobenci I )ox¡]fenox¡}p¡ peridi n a-1 -carboxilato, ácido 5-{[(4-{4-[(3-fluorobencil)oxi]fenoxi}p¡peridin-1- ¡l)carbon¡l]oxi}nicotínico, ác¡do 5-({[4-(2-feniletil)piperid¡n-1-il]carbon¡l}ox¡)n¡cotínico, ácido 5-[({4-[4-(2-ciclohex¡letox¡)fenoxi]piperidin-1-il}carbonil)oxi]nicotínico, ácido 5-[({4-[(E)-2-fenilvinil]piperidin-1-il}carbonil)ox¡] nicotínico, ácido 5-{[(4-[3-[1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]propil}piperidin-1-il)carbonil]oxi}nicotínico, 5-(aminocarbonil)piridin-3-il 4-{2-[3-(aminocarbon¡l) fe nil]etil}piperidina-1 -carboxilato, 5-(aminocarbonil)piridin-3-il 4-(2-{3-[(dimetilam¡no)carbon¡l] fe nil}etil)piperidina-1 -carboxilato, 5-(aminocarbonil)piridin-3-il 4-{2-[3-(piperidin-1-¡lcarbonil) fe nil]etil}piperidina-1 -carboxilato, 5-(aminocarbonil)piridin-3-il 4-{2-[3-(pirrolidin-1-ilcarbonil) fe nil]etil}piperidina-1 -carboxilato, piridin-3-il 4-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]p¡perazina-1-carboxilato, piridin-3-il 4-(an¡linocarbonil)piper¡d¡na-1- carboxilato, 5-(aminocarbonil)piridin-3-¡l 4-(2-feniletil)piperid¡na-1-carboxilato, piridin-3-il 4-(2-feniletil)pi perazina-1 -carboxilato, 5-(metoxicarbonil)piridin-3-il 4-(2-feniletil)piperazina-1-carboxilato, 5-(aminocarbonil)piridin-3-il 4-[2-(3-fluorofenil)etil] piperid¡na-1 -carboxilato, 5-(aminocarbonil)piridin-3-il 4-[2-(3-c¡anofenil)et¡l] piperidina-1 -carboxilato. [10] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de [1] como un ingrediente activo de la misma. [11] La composición farmacéutica de [10], que es un inhibidor de FAAH. [12] La composición farmacéutica de [10], que es un medicamento para el tratamiento de la frecuencia urinaria, incontinencia urinaria y/o vejiga hiperactiva. [13] La composición farmacéutica de [10], que es un medicamento para el tratamiento del dolor. [14] El uso del compuesto de [1] para la elaboración de un inhibidor de FAAH o un medicamento para el tratamiento de la frecuencia urinaria, incontinencia urinaria y/o vejiga hiperactiva. [15] El uso del compuesto de [1] para la elaboración de un inhibidor de FAAH o un medicamento para el tratamiento del dolor. [16] Un método para tratar la frecuencia urinaria, incontinencia urinaria y/o vejiga hiperactiva, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de [1] a un paciente. [17] Un método para tratar el dolor, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de [1] a un paciente. [18] Un método de análisis con respecto a un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para la vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor, que comprende (1) una etapa de poner en contacto una sustancia de prueba con un polipéptido, que contiene (a) una secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID NO:2, SEC ID NO:4, SEC ID NO:6 o SEC ID NO:8, (b) una secuencia de aminoácidos derivada de la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID NO:2, SEC ID NO:4, SEC ID NO:6 o SEC ID NO:8 a través de la eliminación, sustitución y/o inserción de 1 a 10 aminoácidos de la misma, (c) una secuencia de aminoácidos que tiene una homología de por lo menos 70% en la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID NO:2, SEC ID NO:4, SEC ID NO:6 o SEC ID NO:8, o (d) una secuencia de aminoácidos de la secuencia de aminoácidos completa codificada por un polinucleótido representado por la SEC ID NO:1, SEC ID NO:3, SEC ID NO:5 o SEC ID NO:7 o por un polinucleótido capaz de hibridización con su secuencia complementaria bajo una condición rigurosa, o su parte que no tiene por lo menos la región aminoterminal que contiene la región de transmembrana de la misma, y que puede hibridizar un sustrato, (2) una etapa para analizar el polipéptido para su cambio de actividad , y (3) una etapa para seleccionar una sustancia capaz de inhibir la actividad del polipéptido, (en donde el "sustrato" con el cual FAAH o FAAH funcional es contactado puede ser cualquiera y cada endocannabinoide capas de ser hidrolizado por FAAH o FAAH funcional; y concretamente, incluye anandamida, palmitoiletanolamida, 2-araquidonilglicerol, y oleamida; y el sustrato marcado con 3H o 14C, así como una mezcla del sustrato marcado y el sustrato no marcado puede utilizarse - el mismo se aplicará más adelante). [19] Un método de análisis con respecto a un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para la vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor, que comprende (1) una etapa de poner en contacto una sustancia de prueba con un polipéptido, que contiene (a) una secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID NO:2, SEC ID NO:4, SEC ID NO:6 o SEC ID NO:8, (b) una secuencia de aminoácidos derivada de la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID NO:2, SEC ID NO:4, SEC ID NO:6 o SEC ID NO:8 a través de la eliminación, sustitución y/o inserción de 1 a 10 aminoácidos de la misma, (c) una secuencia de aminoácidos que tiene una homología de por lo menos 70% en la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID NO:2, SEC ID NO:4, SEC ID NO:6 o SEC ID NO:8, o (d) una secuencia de aminoácidos de la secuencia de aminoácidos completa codificada por un polinucleótido representado por la SEC ID NO:1, SEC ID NO:3, SEC ID NO:5 o SEC ID NO:7 o por un polinucleótido capaz de la hibridización con su secuencia complementaria bajo una condición rigurosa, o su parte que no tiene por lo menos la región aminoterminal que contiene la región de transmembrana de la misma, y que puede hibridizar un sustrato, en presencia de un sustrato del polipéptido, (2) una etapa para medir la cantidad del producto hidrolizado convertido a partir del sustrato, y (3) una etapa para seleccionar una sustancia capaz de inhibir la hidrólisis del sustrato. [20] Un método de análisis con respecto a un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para la vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor, que comprende (1) una etapa de poner en contacto una sustancia de prueba con una célula o un tejido que expresa un polipéptido, que contiene (a)- una secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID NO:2, SEC ID NO:4, SEC ID NO:6 o SEC ID NO:8, (b) una secuencia de aminoácidos derivada de la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID NO:2, SEC ID NO:4, SEC ID NO:6 o SEC ID NO:8 a través de la eliminación, sustitución y/o inserción de 1 a 10 aminoácidos de la misma, (c) una secuencia de aminoácidos que tiene una homología de por lo menos 70% en la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID NO:2, SEC ID NO:4, SEC ID NO:6 o SEC ID NO:8, o (d) una secuencia de aminoácidos de la secuencia de aminoácidos completa codificada por un polinucleótido representado por la SEC ID NO:1, SEC ID NO:3, SEC ID NO:5 o SEC ID NO:7 o por un polinucleótido capaz de la hibridización con su secuencia complementaria bajo una condición rigurosa, o su parte que no tiene por lo menos la región aminoterminal que contiene la región de transmembrana de la misma, y que puede hibridizar un sustrato, o con un lisato o un homogenado de la célula o el tejido, en presencia de un sustrato del polipéptido, (2) una etapa para medir la cantidad del producto hidrolizado convertido a partir del sustrato, y (3) una etapa para seleccionar una sustancia capaz de inhibir la hidrólisis del sustrato. [21] Un método de análisis con respecto a un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para la vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor, que comprende (1) una etapa de poner en contacto una sustancia de prueba con una amida hidrolasa de ácidos grasos, (2) una etapa para analizar la enzima para su cambio de actividad, y (3) una etapa para seleccionar una sustancia capaz de inhibir la actividad de la enzima. Resultados de la Invención Las pruebas farmacológicas de los Ejemplos 438 a 442 han confirmado la efectividad de los compuestos de la presente invención. Por Ejemplo, los compuestos normales mostrados en la Tabla 64 tienen un efecto inhibidor de FAAH excelente; los compuestos normales mostrados en el Ejemplo 441 son útiles como un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, y un remedio para la vejiga hiperactiva; y los compuestos normales mostrados en el Ejemplo 442 son útiles como un remedio para el dolor. Además, los compuestos de la presente invención son altamente estables en soluciones acuosas, y tienen propiedades excelentes como medicinas. La invención descrita en la Referencia de Patente 2 es útil como un agente analgésico, antiansiedad, antiepiléptico, antidepresivo, antiemético, cardiovascular o agente antiglaucomatoso; sin embargo, los presentes inventores han encontrado que la presente invención es útil para un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria y/o un remedio para la vejiga hiperactiva, que difiere de la Referencia de Patente 2. Además, los compuestos de la presente invención tienen un efecto inhibidor de FAAH excelente, y son por lo tanto útiles para remedios para (1) trastornos neuropsiquiátrico (por ejemplo, ansiedad, depresión, epilepsia), (2) trastornos del cerebro, trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, lesión en la cabeza, isquemia cerebral, demencia), (3) enfermedades inmunológicas e inflamatorias, (4) vómito, (5) trastornos alimenticios, (6) síndrome del intestino irritable, colitis ulcerativa, (7) hipertensión, (8) glaucoma, o (9) trastornos del sueño. Además, los compuestos están libres o se liveran de los efectos secundarios como cannabinoide y un problema de adicción. Además, de acuerdo al método de análisis de la presente invención, un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para la vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor que está libre de o se libera de los efectos secundarios como cannabinoide y un problema de adicción puede seleccionarse en la base de la inhibición de la actividad de FAAH. Las sustancias obtenidas de acuerdo el método de análisis y las sustancias inhibidoras de la actividad de FAAH pueden producir las composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, para el tratamiento de la vejiga hiperactiva y/o para el tratamiento del dolor. Mejor Modo Para Llevar a Cabo la Invención La presente invención se describe detalladamente más adelante. Los compuestos de la presente invención se describen más adelante. [Definiciones] A menos que se indique lo contrario específicamente, el término "inferior" en la definición de las fórmulas estructurales en esta descripción significa una cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El "alquilo inferior" incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, hexilo, ¡sohexilo; preferiblemente metilo, etilo, propilo, butilo, tere-butilo. El "alquenilo inferior" significa un grupo hidrocarburo alifático que tiene por lo menos un enlace doble, incluyendo, por ejemplo, vinilo, propenilo, alilo, isopropenilo, 1 ,3-butadienilo, hexenilo. El "cicloalquilo" significa un grupo del anillo de hidrocarburo saturado alifático mono- a tricíclico que tiene de 3 a 14 átomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, bicicloheptilo, biciclooctilo, triciclododecanilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]oct¡lo, preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo. El "arilo" significa un grupo del anillo hidrocarburo aromático mono a tricíclico que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, en el cual el fenilo puede condensarse con cicloalquilo. Por ejemplo, incluye fenilo, indenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, indanilo, tetrahidronaftilo, preferiblemente fenilo, naftilo. "Heterocíclico" significa un anillo saturado o insaturado, monocíclico, bicíclico o tricíclico de 4 a 16 miembros, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, S y O. El grupo heterocíclico puede ser reticulado o espiro-estructurado. El anillo ¡nsaturado incluye un anillo aromático (heteroarilo) y un anillo no aromático. El grupo monocíclico incluye azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolidinilo, piperazinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, oxadiazolilo, tetrazolilo; el grupo bicíclico incluye indolilo, ¡soindolilo, 3,4-metilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, indolilo, isoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, decahidroisoquinolilo, quinoxalinilo; el grupo tricíclico incluye carbazolilo, acridinilo, fenotiazinilo. El grupo heterocíclico reticulado incluye quinuclidinilo, 2,5-diazab¡ciclo[2.2.1]heptilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 7-azabiciclo[2.2.1]heptilo. El grupo heterocíclico espiro-estructurado incluye 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decanilo. El "heteroarilo que contiene nitrógeno" significa un heteroarilo que contiene nitrógeno aromático, mono o bicíclico de 4 a 10 miembros, que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno del grupo heterocíclico anteriormente mencionado. Incluye, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, preferiblemente imidazolilo, tiazolilo, piridilo, bencimidazolilo, quinolilo. El "grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno" significa un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno, mono- o bicíclico de 3 a 10 miembros, que tiene 1 a 3 átomos de nitrógeno del grupo heterocíclico anteriormente mencionado. Incluye, por ejemplo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, hexahidroazepinilo, 1,4-diazepinilo, 1 ,4-oxazepinilo, quinuclidinilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1 Jheptilo, azabiciclooctilo (por ejemplo, azabiciclo[3.2.1]octilo), diazabicicloo etilo, azabiciclononilo, azabiciclodecanilo, 1,4-dioxa-8-azaesp¡ro[4,5]decan¡lo, preferiblemente pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, hexahidroazepinilo, 1 ,4-diazepinilo, 1 ,4-oxazepinilo, quinuclidinilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept¡lo, azabiciclo[3.2.1]oct¡lo. "Anillo hetero que contiene nitrógeno" significa el grupo heteroarilo que contiene nitrógeno anteriormente mencionado, el grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno anteriormente mencionado, o un grupo condensado de heteroarilo que contiene nitrógeno y heterocicloalquilo que contiene nitrógeno. Preferiblemente, es pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, hexahidroazepinilo, azabiciclo[3.2.1]octilo, 1,4-dioxa-8-azaesp¡ro[4.5]decanilo, imidazolilo, piridilo, quinoliio. "Anillo hetero que contiene nitrógeno no aromático" significa un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno y un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno insaturado excepto el heteroarilo que contiene nitrógeno del grupo heterocíclico que contiene nitrógeno anteriormente mencionado. Preferiblemente, es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático de 5 a 7 miembros. "Alquileno inferior", "alquenileno inferior", "cicloalquileno", "arileno" y "heteroarileno que contiene nitrógeno" son grupos bivalentes derivados de alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, arilo y heteroarilo que contienen nitrógeno anteriormente mencionados, eliminando cualquier átomo de hidrógeno de ellos. "Carboxilo esterificado" significa alquilo inferior-O-CO-, arilalquilo ¡nferior-O-CO-, o H2N-CO-aril-alquilo inferior-O-CO -. "Halo" significa un grupo halógeno, concretamente incluye fluoro, cloro, bromo, yodo, preferiblemente fluoro, cloro. "Opcionalmente sustituido" significa "¡nsustituido" o "sustituido con el mismo o diferente, 1 a 5 sustituyentes". Dependiendo del tipo de sustituyente del mismo, el compuesto (I) de la presente invención puede tener isómeros ópticos (isómeros, diastereómeros ópticamente-activos) o isómeros geométricos. Por consiguiente, el compuesto (I) de la presente invención incluye mezclas o compuestos aislados de estos isómeros ópticos o isómeros geométricos. El compuesto (I) de la presente invención puede formar sales farmacéuticamente aceptables tal como sales de adición de ácido o sales con bases. Por ejemplo, las sales incluyen sales de adición de ácido con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido hidroyódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; o un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido pícrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido glutámico; así como sales con una base inorgánica tal como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio; o una base orgánica tal como metilamina, etilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciciohexilamina, lisina, ornitina. Además, el compuesto (I) o su sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención puede formar hidratos, solvatos con etanol o similares, y polimorfos cristalinos. Además, el compuesto (I) de la presente invención incluye todos los compuestos capaces de ser metabolizados en cuerpos vivos que se convertirán en el compuesto (I) o su sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención, es decir, profármacos. El grupo para formar los profármacos del compuesto (I) de la presente invención incluyen los descritos en Prog. Med., 5:2157-2161 (1985), y los descritos en "PHARMACEUTICAL RESEARCH and DEVELOPMENT", VOLUME 7 Drug Design, pp. 163-198 por Hirokawa Publishing, 1990. Concretamente, son grupos capaces de ser convertido en la amina primaria o amina secundaria, o HO-, HO-CO- o similares en la presente invención a través de la hidrólisis o solvólisis o bajo un condición fisiológica. Los profármacos de HO- son, por ejemplo, alquilo inferior-CO-O-opcionalmente sustituido, arilo-CO-O- opcionalmente sustituido, heteroarilo-CO-O- opcionalmente sustituido, RO-CO-alquileno inferior opcionalmente sustituido-CO-O- (R significa H- o alquilo inferior - el mismo se aplicará en la presente más adelante), RO-CO-alquenileno inferior opcionalmente sustituido-CO-O-, RO-CO-alquileno inferior-O-alquileno inferior-CO-O-, RO-CO-CO-O-, ROS( = O)2-alquenileno inferior opcionalmente sustituido-CO-O-, fta lid ilo-O- , 5-metil-1,3-dioxolen-2-on-4-il-metiloxi. "Frecuencia urinaria" como se refiere en esta descripción indica una condición donde la frecuencia urinaria ha aumentado sobre un intervalo normal. "Incontinencia urinaria" significa una micción involuntaria que es problemática en una vida social y sanitaria. "Vejiga hiperactiva" como se refiere en esta descripción indica un síndrome a diagnosticarse por un síntoma subjetivo tal como frecuencia o urgencia urinaria (Neurourology and Urodynamics, USA, 2002, Vol. 21, pp. 167-178). La causa patógena incluye, por ejemplo, neuropatía (por ejemplo, causada por la vejiga neurogénica, infarto cerebral), obstrucción del tracto urinario inferior (por ejemplo, hipertrofia prostética benigna) y envejecimiento; y como el mecanismo patógeno común a éstos, hiperactividad de la neurona aferente sensible a capsaicina. La vejiga hiperactiva puede tratarse relevando la condición de la frecuencia urinaria, incontinencia y urgencia urinaria. Esto es obvio, por ejemplo, del hecho que la administración de un agente anticolinérgico, clorhidrato de oxibutinina (Japan Standard Product Classification Number 87259; by Aventis Pharma) a un paciente que sufre de la vejiga hiperactiva, en una dosis de 2 a 3 mg/una vez y tres veces al día puede aliviar la condición de la frecuencia urinaria, incontinencia y urgencia urinaria, y la administración es por lo tanto efectiva para el tratamiento de la vejiga hiperactiva. La presencia del efecto para el tratamiento de la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria y/o el efecto para el tratamiento de la vejiga hiperactiva puede confirmarse por métodos conocidos por los expertos en la técnica o por métodos modificados de los mismos. Por ejemplo, un modelo patológico inducido mediante la administración de 50 a 200 mg de ciclofosfamida (CPA) a ratas, Coballos, perro o similares se utiliza frecuentemente en este campo técnico (Ozawa y colaboradores, The Journal of Urology, Vol. 162, pp. 2211-2216, 1999; Boucher y colaboradores, The Journal of Urology, Vol. 164, pp. 203-208, 2000). Este es un modelo patológico que acompaña la cistitis hemorrágica, y puesto que la neurona aferente sensible a capsaicina participa en el mecanismo patógeno de la frecuencia urinaria, puede considerarse que este modelo puede ser un modelo patológico adecuado para varios tipos de vejiga hiperactiva incluyendo vejiga neuropática (Cario Alberto Maggi y colaboradores., Journal of the Autonomic Nervous System, Vol. 38, pp. 201-208, 1992). Una condición de frecuencia urinaria puede confirmarse por la disminución de la capacidad de la vejiga efectiva. Al animal modelo patológico, una dosis efectiva de una composición farmacéutica se administra oral, intraperitoneal o intravenosamente, una vez o tiempos plurales; y cuando la capacidad de la vejiga efectiva del animal ha aumentado, entonces el efecto de la composición farmacéutica para el tratamiento de la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria y/o para el tratamiento de la vejiga hiperactiva puede confirmarse. "Dolor" como se refiere en esta descripción es un término genérico para el dolor neuropático, dolor nociceptivo y dolor inflamatorio, del cual el "dolor neuropático" significa el dolor causado por la disfunción del sistema nervioso periférico o central e incluye dolor neuropático diabético, dolor del cáncer, neuralgia trigeminal, dolor fantasma, dolor postherpético y dolor talámico. El síntoma clínico esencial del dolor neuropático incluye dolor como si esté se aferrara, dolor como si este quemara, hiperalgia y alodinia.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroidales y analgésicos narcóticos tal como morfina que son analgésicos ordinarios se conocen para ser débilmente efectivos para el dolor neuropático. En un lugar médico, un antiepiléptico tal como gabapentina, y un antiarrítmico tal como mexiletina se utilizan para el alivio del dolor, solo su potencia analgésica no es suficiente. La presencia del efecto para el tratamiento del dolor neuropático puede confirmarse por métodos conocidos por los expertos en la técnica o por métodos modificados poe ellos. Por ejemplo, usando un nervio espinal L5/L6 ligado de rata que se produce de acuerdo la modificación parcial de un método de Kim y Chungkin (Pain, vol. 50, pp. 355-363, 1992), el efecto de mejoramiento de un compuesto para la reducción significativa en el umbral de respuesta para la estimulación táctil (alodinia) se evalúa, y se basa en él, el efecto del compuesto probado para el tratamiento del dolor neuropático puede confirmarse. El compuesto de la presente invención incluye aquéllos efectivos para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria así como vejiga hiperactiva; aquéllos efectivos para el dolor, especialmente para el dolor neuropático; y aquéllos efectivos para los dos. [Métodos de Producción] El compuesto y su sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención pueden producirse aplicando varios métodos de producción conocidos, utilizando las características basadas en su esqueleto básico del compuesto o del tipo del sustituyente en la presente. Dependiendo del tipo de un grupo funcional en el compuesto, puede a menudo ser efectivo en punto de su tecnología de producción sustituir al grupo funcional con un grupo protector adecuado (capaz de fácilmente convertirse en el grupo funcional) en una etapa de su material de inicio o intermedio. El grupo funcional incluye, por ejemplo, un grupo amino, un grupo hidroxilo y un grupo carboxilo; y sus grupos protectores son, por ejemplo, los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis(2a Ed)" por Greene & Wuts. Estos pueden seleccionarse y utilizarse adecuadamente dependiendo de las condiciones de reacción. En este método, los grupos protectores se eliminan si es necesario después de que se hayan introducido y se haya llevado a cabo la reacción, para producir el compuesto deseado. Los métodos de producción normales para los compuestos de la presente invención y sus intermediarios se describen más adelante. (Las abreviaturas dadas en la siguiente descripción son como sigue: DMF: N,N-N-dimetilformamida, DMSO: dimetiisulfóxido, THF: tetrahidrofuran, TFA: ácido trifluoroacético, Tol: tolueno, EtOAc: acetato de etilo, DCE: 1 ,2-dicloroetana, TEA: trietilamina). Los métodos de producción normales para los compuestos de la presente invención se describen más adelante, para los cuales, sin embargo, la presente invención no debe limitarse. En caso de que un sustituyente similar exista en un sitio del compuesto de la presente invención excepto que en la fórmula de reacción en el método de producción para el compuesto, el compuesto que se comprende dentro del alcance de la presente invención pueda producirse fácilmente con la modificación del sustituyente. Método de Producción 1 (Formación del carbamato): [Fórmula Química 6] (En la fórmula, X representa un grupo saliente favorable para la reacción, y el mismo se aplicará más adelante). Esta reacción es para esterificación de un derivado de cetona de fórmula general (VI) y una cantidad de reacción correspondiente de un derivado de hidroxipiridina de fórmula general (Vil), en un solvente inerte para la reacción, con agitación, enfriamiento o a teperatura ambiente o con calentamiento. El grupo saliente X incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo fenoxi, un grupo imidazolilo. El solvente inerte incluye, por ejemplo, DMF, dimetilacetamida, THF, dioxano, dimetoxietano, dietoxietano, benceno, Tol, xileno y sus solventes mezclados. Para promover la reacción, una base (por ejemplo, sodio, hidruro de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio) se agrega preferiblemente para la mezcla de reacción. Método de Producción 2 (Formación del carbamato): [Fórmula Química 7] Esta reacción es conducida agitando un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno de fórmula general (VIII) y una cantidad de reacción correspondiente de un derivado de piridina de fórmula general (IX) en un solvente inerte a la reacción, con enfriamiento o a temperatura ambiente o con calentamiento. Para promover la reacción, una base (por ejemplo, sodio, hidruro de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, TEA, piridina) se agregó preferiblemente a la mezcla de reacción. Método de Producción 3 (Hidrólisis): Un compuesto (I-3) de la presente invención que tiene un grupo carboxilo puede obtenerse a través de la hidrólisis del compuesto correspondiente que tiene un grupo carboxilo esterificado, por ejemplo, de acuerdo a la deprotección descrita en " Protective Groups in Organic Synthesis (2a Ed)" por Greene & Wuts. [Fórmula Química 8] (En la fórmula, el grupo ROCO- significa un grupo carboxilo esterificado, y el mismo se aplicará más adelante). Método de Producción 4 (Amidación): [Fórmula Química 9] R1 *'XYP °'H ?B r-!5 I-3 El compuesto (I-3) o el compuesto donde R1 es ácido carboxílico pude hacerse reaccionar con una amina, y el compuesto donde R es una amina pude hacerse reaccionar con ácido carboxílico, por consiguiente pueden obtenerse varios compuestos amida. Cuando el compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno es piperidina, entonces puede hacerse reaccionar con un compuesto de ácido carboxílico o ácido sulfónico o su derivado reactivo para producir varios tipos de compuestos amida. La reacción puede conducirse en presencia de un agente de condensación (por ejemplo, diciclohexilcarbodümida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIPC), 1-etil-3-(3-d¡met¡lam¡nopropil)carbod¡imida (WSC), 1 ,1'-carbonilbis-1 H-imidazol (CDI)) y opcionalmente además en presencia de un aditivo (por ejemplo, N-hidroxisuccinimida (HONSu) 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), dimetilaminopiridina (DMAP)). El derivado reactivo del ácido carboxílico o el compuesto de ácido sulfónico incluye haluros de ácido, anhidruros de ácido, esteres activos. La reacción puede conducirse, por ejemplo, de acuerdo a métodos descritos en "Jikken Kagaku koza (Courses ¡n Experimental Chemistry, 4a Ed)", Vol. 22, editado por la Chemical Society of Japan, Maruzen, 1992. Método de Producción 5 (Reacción de Acoplamiento): [Fórmula Química 10] (En la fórmula, los símbolos tienen los siguientes significados. X representa halógeno o -O-SO2CF3, e Y representa -B(OH)2, dialquilboron, dialcoxiboron o trialquilestaño. X puede ser -B(OH)2, dialquilboron, dialcoxiboron o trialquilestaño, e Y puede ser halógeno o -O-SO2CF3). Dos anillos aromáticos, o que son, una combinación de un compuesto (1-6) y un compuesto (1-7), se hacen reaccionar preferiblemente en presencia de un catalizador de metal de transición y un aditivo adecuado, por consiguiente produciendo un compuesto de biarilo (1-8). Los métodos generales para él se describen en "Jikken Kagaku koza (Courses in Experimental Chemistry, 4a Ed)", Vol. 25, Oganic Synthesis Vil, pp.. 353-366, pp. 396-427, 1991 (Maruzen). El catalizador de metal de transición preferido para uso en la presente incluye varios complejos de paladio tal como tetrakis(trifenilfosf¡na)paladio, y varios complejos de níquel tal como dibromobis(trifenilfosfina)níquel. El aditivo también preferido para uso en la presente incluye trifenilfosfina, carbonato de sodio, zinc; y aquéllos que pueden seleccionarse adecuadamente dependiendo del método al cual se aplican. En general, la reacción se conduce en un solvente a temperatura ambiente o con calentamiento. Aparte de la reacción descrita en la presente, también preferiblemente utilizada es una reacción para la formación de estructura de biarilo, por ejemplo, una reacción de un compuesto arilo halogenado con un reactivo de aril-Grignard en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado. (Métodos de Producción para Compuestos de Inicio) Los compuestos de inicio a usarse para producir los compuestos de la presente invención puede ser compuestos conocidos o pueden producirse opcionalmente procesando compuestos conocidos de acuerdo a los métodos de producción anteriormente mencionados, o de acuerdo a métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (J. March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY (John WILEY & SONS (1992)) (por ejemplo, acilación, alquilación, formación de urea, oxidación, reducción (preferiblemente, COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS 8 REDUCTION (Pergamon Press) (1991)), halogenación). Método de Producción (i): Reacción de Mitsunobu: Un compuesto de inicio (X) puede producirse con una reacción de Mitsunobu de alcoholes de fórmula general (XI) y (XII). Esta reacción es conducida agitando los compuestos (XI) y (XII) en presencia de una cantidad equivalente o excesiva de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo, en un solvente inerte como en el método de producción 1, bajo condiciones de enfriamiento a calentamiento. [Fórmula Química 11] Reacción de (En la fórmula, los símbolos tienen los siguientes significados: U representa un grupo protector amino, ALK3 representa ALK1 opcionalmente sustituido con HO, y el mismo se aplicará más adelante).
Método de Producción (¡i): Reacción de Sustitución: Esta reacción es alquilación. Una amina primaria, una amina secundaria, un alcohol, un tiol, una amida primaria o una amida secundaria se hacen reaccionar con una cantidad de reacción correspondiente de un compuesto que tiene un grupo saliente, en un solvente inerte a la reacción, en una proporción equivalente de dos, o en tal proporción donde cualquiera de los dos es excesivo, con agitación bajo condiciones de enfriamiento a calentamiento. Según el caso puede ser, la reacción puede conducirse ventajosamente en presencia de una base (por ejemplo, base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio; base orgánica tal como TEA, düsopropiletilamina; alcóxido de metal tal como terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de sodio; hidruro de sodio, hidruro de litio) y un aditivo (yoduro de tetra-n-butilamonio, yoduro de potasio, yoduro de sodio) para ligeramente promover la reacción. El solvente inerte a la reacción incluye, por ejemplo, diclorometano, DCE, cloroformo, benceno, Tol, xileno, éter, THF, dioxano, EtOAc, etanol, metanol, 2-propanol, acetonitrilo, DMF, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilimidazolidinona, DMSO, acetona, metiletilcetona, agua, así como sus solventes mezclados homogéneos o heterogéneos. El solvente puede seleccionarse adecuadamente dependiendo de varias condiciones de reacción utilizadas.
[Fórmula Química 12] [en la fórmula, los símbolos tienen los siguientes significados: Q representa O, S o NH, Z representa a un grupo saliente (por ejemplo, Cl, Br, I, u OMs).] Método de producción (iii): Este método de producción comprende hace reaccionar un aldehido o cetona de fórmula general (XVI) con un reactivo de Wittig o un reactivo de Horner-Emmons de fórmula general (XVII), por lo tanto produciendo un compuesto (XVIII). Esta reacción se conduce en presencia de una cantidad equivalente o excesiva de una base (por ejemplo, base orgánica tal como TEA, diisopropiletilamina; base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio), agitando el compuesto (XVI) y el compuesto (XVII) en solvente inerte anteriormente mencionado, en una proporción equivalente de dos, o en tales proporciones donde cualquiera de las dos es excesiva, bajo condiciones de enfriamiento o calentamiento. Según el caso puede ser, un aditivo (por ejemplo, yoduro de tetra-n-butilamonio, yoduro de potasio) puede agregarse ventajosamente al sistema para ligeramente promover la reacción. [Fórmula Química 13] (XVI) (XVIII) Z? representa un grupo usado en un reactivo de Wittig o un reactivo de Horner-Emmons (por ejemplo, sal de fosfonio, o diéster de fósforo), n indica 0 ó 1. [1] Método de Análisis de la Presente Invención: La amida hidrolasa de ácidos grasos (en la presente más adelante esto puede referirse como FAAH) incluye enzimas que tienen una actividad de anandamida de hidrolización, palmitoiletanolamida, oleamida y/o 2-araquidonoil-glicerol y hasta ahora como se identifican como las mismas especies moleculares, pueden derivarse de cualquier especie, por ejemplo, de mamíferos tal como humano (Número de Acceso de GenBank NM_001441), ratón (Número de Acceso de GenBank NM_010173), rata (Número de Acceso de GenBank NM_024132), cerdo (Número de Acceso de GenBank AB027132), conejo, oveja, pollo, perro, gato, hámster, ardilla, oso, ciervo, mono. Además, no se limita a un polipéptido natural, pero puede incluir mutantes producidos artificialmente. Con respecto a (a) un polipéptido que contiene una secuencia de aminoácidos de la secuencia de aminoácidos completa representada por la SEC ID NO:2, SEC ID NO:4, SEC ID NO:6 o SEC ID NO:8 o una parte de la secuencia de aminoácidos que no tiene por lo menos la región aminoterminal que contiene la región transmembrana de la misma, y que puede hidrolizar la anandamida, palmitoiletanolamida, oleamida, y/o 2-araquidonoil-glicerol; (b) un polipéptido que contiene una secuencia de aminoácidos de la secuencia de aminoácidos completa derivado de la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID NO:2, SEC ID NO:4, SEC ID NO:6 o SEC ID NO:8 con la eliminación, sustitución e inserción de 1 a 10, preferiblemente de 1 a 7, más preferiblemente de 1 a 5 aminoácidos en la misma, o una parte de la secuencia de aminoácidos que no tiene por lo menos la región aminoácido terminal de la región que contiene la transmembrana de la misma, y que puede hidrolizar la anandamida, palmitoiletanolamida, oleamida, y/o 2-araquidonoil-glicerol; (c) un polipéptido que contiene una secuencia de aminoácidos que tiene una homología de por lo menos 70%, preferiblemente por lo menos 80%, más preferiblemente por lo menos 90%, más preferiblemente por lo menos 95% a la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID NO:2, SEC ID NO:4, SEC ID NO:6 o SEC ID NO:8, y que puede hidrolizar anandamida, palmitoiletanolamida, oleamida, y/o 2-araquidonoil-glicerol; (d) un polipéptido que contiene una secuencia de aminoácidos de la secuencia de aminoácidos completa codificada por un polinucleótido representado por la SEC ID NO:2, SEC ID NO:3, SEC ID NO:5 o SEC ID NO:7 o por un polinucleótido capaz de hibridizarse con su secuencia complementaria bajo una condición rigurosa, o su parte que no tiene por lo menos la región aminoterminal que contienen la región transmembrana de la misma, y que puede hidrolizar la anandamida, palmitoiletanolamida, oleamida, y/o 2-araquidonoil-glicerol; los (a) a (d) anteriores son genéricamente referidos como un término genérico "FAAH funcional". La "región aminoterminal que contienen la región transmembrana" como se refiere en esta descripción significa una región aminoterminal que incluye la región extracelular en una aminoterminal, y una región transmembrana oculta en la membrana celular intercalada entre la región extracelular y la región intracelular. La existencia y el sitio de la región transmembrana pueden predecirse de la secuencia de aminoácidos de la proteína, usando un programa de predicción de estructura de membrana de proteína, TMpred, PSORT, SOSUI. Concretamente, la "región aminoterminal que contienen la región transmembrana" es, por ejemplo, la región de la primera a trigésima en la SEC ID NO:2, y la región de la primera a vigésima novena en la SEC ID NO:6. Se conoce que el polipéptido representado por los trigésimos a 579os aminoácidos en la SEC ID NO:6 excepto la región de 1a a vigésima novena en la SEC ID NO:6 también tiene la misma actividad enzimática que el del polipéptido del cual la región no es excluida (Matthew y colaboradores., Biochemistry, Vol. 37, pp. 15177-15178, 1998). La "homología" como se menciona en esta descripción significa las identidades de valores obtenidas por el uso de los parámetros preparados en defecto con la búsqueda con el programa de Clustal V (Higgins & Sharp, Gene, Vol. 73, pp. 237-244, 1998; Thompson y colaboradores., Nucleic Acid Res., Vol. 22, pp. 4673-7680, 1994). Los parámetros son como sigue: Como parámetros alineados en parejas, K tupie 1 Gap Penalty 3 Window 5 Diagonals Saved 5. La "condición rigurosa" anteriormente mencionada para la hibridación como se menciona en esta descripción significa una condición que no causa la unión no específica. Concretamente, por ejemplo, la hibridación se efectúa en una solución que comprende 50% de formamida, 5 x SSC (0.75 M de NaCI, 0.075 M de citrato de sodio, pH 7), solución de 5 x Denhardt (0.1% de Ficoll 400, 0.1% de polivinilpirrolidona, 0.1% de BSA), ADN de esperma de salmón modificado (50 g/ml), 0.1% de SDS, y 10% de sulfatos de dextrán, bajo una condición de temperatura de 37 a 42°C por aproximadamente 12 a 18 horas, y entonces opcionalmente después prelavada, esta se lava con una solución de lavado (0.2 x SSC, 0.1% de SDS) bajo una condición de temperatura de 50 a 60°C. La "hidrólisis de anandamida, palmitoiletanolamida, oleamida y/o 2-araquidonoilglicerol" como se refiere en esta descripción concretamente significa que, de acuerdo al método descrito en los Ejemplos 1 a 4, la anandamida (N-araquidonoiletanolamina) se descompone en ácido araquidónico y etanolamina; la palmitoiletanolamida (N-palmitoiletanolamina) está en ácido palmítico y etanolamina; oleamida (cis-9,10-octadecenamida) está en ácido oleico y amoníaco, y 2-araquidonoil-glicerol está en ácido araquidónico y glicerol, con hidrólisis en un amortiguador que tiene un pH de 7 a 9 a 4°C a 37°C durante 30 minutos a 90 minutos. El método de análisis de la presente invención incluye un método de análisis para un remedio para la frecuencia urinaria y incontinencia urinaria, un remedio para la vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor, que comprende (1) una etapa de poner en contacto una sustancia de prueba con FAAH o FAAH funcional, (2) una etapa de análisis para la actividad de FAAH o FAAH funcional, y (3) una etapa para seleccionar una sustancia que inhiba la actividad de FAAH o FAAH funcional. (1) Etapa de poner en contacto la sustancia de prueba con FAAH o FAAH funcional: Para poner en contacto una sustancia de prueba con FAAH o FAAH funcional, la sustancia de prueba puede agregarse a cualquiera de los siguientes: a) una célula o tejido que expresa FAAH o FAAH funcional, b) un transformante transformado con un vector de expresión que contiene un polinucleótido que codifica la FAAH o FAAH funcional, c) un lisado o un homogenado de a) o b), d) un producto purificado de FAAH o FAAH funcional purificado de c), e incubado por un periodo del tiempo predeterminado; o e) un homogenado de tejido o sangre de un animal de prueba al cual se ha administrado la sustancia de prueba puede utilizarse, a) Célula o tejido que expresa la FAAH o FAAH funcional: Concretamente, la célula que expresa la FAAH o FAAH funcional incluye neuronas, células guales, células epiteliales, células endoteliales, linfocitos, macrófagos, plaquetas, células del mástil, monocitos, células dendríticas, hepatocitos, células renales, enterocitos, células pancreáticas, células uterinas, células placentarias, células de vejiga, células prostéticas, células de queratinización, y células musculares. En cuanto ella expresa la FAAH o FAAH funcional, estas células pueden derivarse de cualquier especie; y por ejemplo, en la presente son utilizables las células derivadas de mamíferos tal como humano, ratón, rata, cerdo, conejo, oveja, pollo, perro, gato, hámster, ardilla, oso, ciervo, mono.
Para las células, son utilizables las líneas celulares establecidas; y también pueden utilizarse células desprendidas de o aisladas de tejidos animales. Las líneas celulares establecidas usables en la presente incluyen células 5673 de la línea célula derivada de cáncer epitelial de vejiga humana, células PC-3 de línea celular derivada de cáncer prostética humana, células RBL-2H3 de línea celular de leucemia basofílica de rata, células N18TG2 de línea celular del neuroblastoma de rata, células C6 de línea celular del glioma de rata, células J774 de línea celular del macrófago de rata, células PC-12 de línea celular del feocromocitoma derivada de la médula adrenal de rata, células U937 de línea celular monocítica humana, células MFC-7 línea celular del cáncer de mama humano, células EFM-19 de línea celular del cáncer de mama humano, células CaCo-2 de línea celular derivadas del cáncer de colon humano (estas líneas celulares están disponibles de American Type Culture Collection (ATCC)), células HaCaT de línea celular del queratinocito epidermal humano, y células CHP100 de línea celular del neuroblastoma humano. Se prefieren células 5673 de línea celular derivadas del cáncer epitelial de la vejiga humana, y células RBL- 2H3 de línea celular basofílica de leucemia de rata. El tejido que expresa FAAH o FAAH funcional concretamente incluye el cerebro, vejiga, próstata, riñon, hígado, testículo, músculo, vaso, páncreas, tubo digestivo, pulmón, útero, placenta, piel, linfocito, plaqueta, macrófago, monocito, célula del mástil y próstata. Se utilizan preferiblemente el cerebro, hígado y monocito. En cuanto se expresa la FAAH o FAAH funcional, estos tejidos pueden derivarse de cualquier especie. Por ejemplo, pueden utilizarse tejidos derivados de mamíferos tal como humano, ratón, rata, cerdo, conejo, oveja, pollo, perro, gato, hámster, ardilla, oso, ciervo, mono. Para determinarse si o no una célula o tejido expresa la FAAH o FAAH funcional, una célula o un extracto de tejido puede utilizarse y analizarse a través de manchado Western, usando un anticuerpo capaz de detectar el polipéptido deseado, o a través de PCR (reacción en cadena de la polimerasa) usando cebadores capaces de específicamente detectar un polinucleótido que codifique el polipéptido deseado. Además, un lisado o un homogenado de una célula o tejido se hace reaccionar con un sustrato tal como anandamida, palmitoiletanolamida, oleamida, y/o 2-araquidonoil-glicerol, en un amortiguador que tiene un pH de 7 a 9 a 4°C a 37°C durante 30 minutos a 90 minutos, con lo cual el sistema es determinado si o no el sustrato es hidrolizado para la determinación deseada. b) Transformante transformado con el vector de expresión que contiene el polinucleótido que codifica la FAAH o FAAH funcional: Un polinucleótido que codifica la FAAH o FAAH funcional puede aislarse a partir de una biblioteca de ADNc a través del analizado con PCR o hibridación, usando cebadores y una sonda planeada y sintetizada en base de la información de las secuencias de aminoácidos conocidas y secuencias base. El fragmento que contiene el polinucleótido aislado se inserta en un vector de expresión adecuado, y puede transfectarse en una célula hospedadora de eucariote o procariote; y en la célula hospedadora, el polipéptido codificado por el polinucleótido transfectado puede así expresarse. El vector de expresión puede ser cualquiera conocido seleccionado adecuadamente dependiendo de la célula hospedadora, para la cual, además, también es utilizable un plásmido del vector seleccionado adecuadamente dependiendo de la célula hospedadora y que tiene un promotor adecuado y una secuencia relacionada con la expresión del fenotipo introducida en los mismos. También es utilizable un vector de expresión con una secuencia específica introducida en el mismo de manera que el polipéptido codificado por el polinucleótido insertado pueda expresarse cuando se fusionó con la glutación-S-transferasa (GST) o con un marcado tal como Flag o His. En el caso donde una célula es transformada con algunos tipos diferentes de polinucleótidos al mismo tiempo, entonces un vector de expresión a utilizarse puede así planearse, que incluye tales diferentes tipos de polinucleótidos, o los polinucleótidos pueden estar por separado en diferentes vectores de expresión. Alternativamente, una célula con un ADN cromosómico que tiene la constitución del tipo puede producirse y puede utilizarse. El vector de expresión con un polinucleótido deseado introducido en el mismo puede dar se en una célula hospedadora de acuerdo a un método de DEAE-dextrano (Luthman y colaboradores., Nucleic Acids Res., Vol. 11, pp. 1295-1308, 1983), un método de coprecipitación de fosfato-ADN de calcio (Graham y colaboradores., Virology, Vol. 52, pp. 456-457, 1973), un método para utilizar un reactivo de transfección disponible comercialmente, Lipofectamina 2000 (por Invitrogen) o FeGENE 6 (por Roche Molecular Biochemicals), o un método de electroporación (Neumann y colaboradores., EMBO J., vol. 1, pp. 841-845, 1982) para la transformación deseada. En el caso donde E. coli se utiliza como la célula hospedadora, una célula competente de E. coli se forma con coexistencia con CaCI2, MgCI2 o RbCI de acuerdo a un método de Hanahan (Hanahan y colaboradores., Mol. Biol. El vol. 166, pp. 557-580, 1983), y un vector de expresión con el polinucleótido deseado introducido en el mismo se da además para la transformación de la célula, c) Lisado u homogenado de a) o b): Un homogenado celular puede prepararse lavando una célula algunas veces con un amortiguador, y después el homogeneizado utiliza un homogeneizador Potter-Elvehjem o similares por lo tanto dando una solución uniforme. Un homogenado de tejido puede prepararse agregando un amortiguador enfriado con hielo a un tejido en una cantidad de 5 a 10 veces los volúmenes por peso del tejido, homogeneizándolo que usa un homogeneizador Potter-Elvehjem en hielo por lo tanto dando una solución uniforme, y entonces después es ultrasónicamente homogeneizada por algunos segundos. El amortiguador puede ser el amortiguador Tris (50 mM de Tris-HCl (pH 8.0), 1 mM de EDTA) o amortiguador Hepes (1 mM de EDTA, 100 mM de NaCI, 12.5 mM de Hepes, pH 8.0). Por ejemplo, los métodos de prueba del Ejemplo 265 y Ejemplo 266 son aplicables al caso. Un lisado de E. coli transformado con un vector de expresión que contiene una FAAH o polinucleótido que codifica la FAAH funcional puede prepararse recolectando las células de E. coli a través de centrifugación y después disolviéndolas en un amortiguador de lisis (por ejemplo, 20 mM de Tris-HCl (pH 8.0), 500 mM de NaCI, 10% de glicerol, 0.2 mM de EDTA, 0.5 mM de DTT, 10 mM de imidazol, 1% de n-octi-ß-D-glucopiranosida). d) Producto purificado de FAAH o FAAH funcional purificado a partir de c): Un producto purificado de FAAH o de FAAH funcional se puede preparar de a) una célula o tejido que expresa FAAH o FAAH funcional o b) un lisado o un homogenado de un transformante transformado con un vector de expresión que contiene un polinucleótido que codifica la FAAH o FAAH funcional, de acuerdo a un método de purificación ordinario de cromatografía de afinidad, electrocromatografía, cromatografía de filtración en gel, cromatografía de intercambio iónico o cromatografía de división. Concretamente, la purificación es como sigue: Una célula o tejido que expresa la FAAH o FAAH funcional se homogeneiza en una sucrosa que contiene solvente, y después se somete a centrifugación y centrifugación de ultra-alta-velocidad para obtener una fracción de microsoma, después esto se disuelve en un solvente que contiene Triton-X y además se centrifuga para eliminar el depósito, y la proteína-lisada resultante se procesa en un sistema de cromatografía líquida de proteína de alto rendimiento (FPLC) (por Pharmacia) (Ueda y colaboradores., J. Biol. Chem., Vol. 270, pp. 23813-23827, 1995). Alternativamente, el E. coli transformado que expresa una FAAH o FAAH funcional marcada-fusionada His se disuelve en un amortiguador de lisis, después es procesado ultrasónicamente y centrifugado (por ejemplo, a 10000 x g durante 20 minutos), y el sobrenadante resultante se mezcla con una resina previamente equilibrada con el amortiguador de lisis y tiene una alta afinidad con el marcado His, en una temperatura baja por lo menos 12 horas. Después, se lavó la resina, y se liberó la FAAH o FAAH funcional marcada-fusionada His de la resina para obtener su producto purificado. Para poner en contacto una sustancia de prueba con la célula o tejido anteriormente mencionado, o la célula o tejido-lisado u homogenado preparado de la manera como antes, o el producto de FAAH o FAAH funcional purificado, utilizable es un método de incubación por un período de tiempo predeterminado, con adición o sin adición de una sustancia de prueba al mismo.
Concretamente, una sustancia de prueba se disuelve en una solución adecuadamente seleccionada dependiendo de su solubilidad en la misma, tal como agua destilada o sulfóxido de dimetilo (DMSO), y se agrega a la célula o tejido anteriormente mencionado, o a la célula o tejido-lisado o homogenado, o el producto FAAH o FAAH funcional purificado es de 0.003 nM a 10 µM. La muestra de células o tejido se incuba en una incubadora de CO2 a 37°C durante 30 a 60 minutos; y los otros están de 4°C a 37°C durante 30 a 90 minutos, por lo tanto logrando el contacto deseado con la sustancia de prueba. e) Homogenado del tejido o sangre del animal de prueba administrada con la sustancia de prueba: Cuando una sustancia de prueba se administra a un animal de prueba, después la sustancia de prueba puede hacer contacto con la FAAH o FAAH funcional que existe en el tejido o la sangre del animal de prueba. El animal de prueba incluye, por ejemplo, mamíferos tal como ratón, rata, perro. Una sustancia de prueba puede administrarse al animal de prueba como sigue: Una sustancia de prueba se suspende o disuelve en un portador generalmente usado de acuerdo con la propiedad de la sustancia de prueba, tal como agua salina fisiológica, solución de dimetilformamida o 10% de solución de metilcelulosa, y puede administrarse a un animal de prueba oral, subcutánea, intraperitoneal o intravenosamente. Después de la administración, el tejido se toma, y el tejido es homogeneizado de acuerdo al método descrito en el c) anterior, por lo tanto preparando un homogenado de tejido. Concretamente, por ejemplo, de 1 a 3 mg/kg de una sustancia de prueba se administran oralmente a una rata de 9 semanas de edad, y su cerebro, hígado o monocito se toman de ella después de 30 minutos se homogeneizan para preparar el homogenado de tejido. Alternativamente, de 0.3 a 3 mg/kg de una sustancia de prueba se administran intravenosamente a un perro de 13 a 18 meses de edad, y su cerebro, hígado o monocito se toman de él después de 30 minutos se homogeneizan para preparar el homogenado de tejido. Más concretamente, por ejemplo, el homogenado de tejido puede prepararse de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 267. La sangre puede recolectarse del corazón o la aorta descendente de un animal de prueba al cual se ha administrado la sustancia de prueba. (2) Etapa para analizar el cambio de actividad de FAAH o FAAH funcional: Para analizar el cambio de actividad de FAAH o FAAH funcional, es utilizable un método para determinar el cambio en la actividad enzimática de FAAH o FAAH funcional basado en la presencia o ausencia del contacto con una sustancia de prueba. La actividad enzimática de FAAH o FAAH funcional puede determinarse haciendo contacto la FAAH o FAAH funcional con un sustrato por un período de tiempo predeterminado, y medir la cantidad del producto descompuesto del sustrato.
Alternativamente, también puede determinarse midiendo la cantidad de endocannabinoide que es un sustrato endógeno para FAAH contenido en un tejido o sangre de un animal de prueba. Para analizar el cambio de actividad enzimática dependiente de la sustancia de prueba, un sustrato hace contacto con la FAAH o FAAH funcional por un período de tiempo predeterminado en presencia o ausencia de una sustancia de prueba, y la proporción de la cantidad del producto descompuesto del sustrato en presencia de la sustancia de prueba a la cantidad del producto descompuesto del sustrato en ausencia de la sustancia de prueba se obtiene mediante el análisis deseado. Alternativamente, la FAAH o FAAH funcional previamente hace contacto con una sustancia de prueba, y FAAH o FAAH funcional que no está en contacto con una sustancia de prueba, están en contacto por separado con un sustrato por un período de tiempo predeterminado, y la proporción de la cantidad del producto descompuesto del sustrato por FAAH o FAAH funcional en contacto previamente con la sustancia de prueba a la cantidad del producto descompuesto del sustrato por la FAAH o FAAH funcional que no está en contacto con la sustancia de prueba, se obtiene por lo cual el cambio de actividad enzimática dependiente de la sustancia de prueba puede determinarse. Además, el cambio de actividad enzimática dependiente de la sustancia de prueba puede también determinarse midiendo la cantidad de endocannabinoide en el tejido o sangre de un animal de prueba antes y después de la administración de una sustancia de prueba al animal de prueba, seguido para obtener la proporción de la cantidad de endocannabinoide después de la administración de la sustancia de prueba en la cantidad de endocannabinoide antes de la administración de la sustancia de prueba; o midiendo la cantidad de endocannabinoide en el tejido o sangre de un animal de prueba administrada o no administrada con una sustancia de prueba, seguido para obtener la proporción de la cantidad de endocannabinoide en el tejido o sangre del animal de prueba administrada con la sustancia de prueba en la cantidad de endocannabinoide en el tejido o sangre del animal de prueba no administrada con la sustancia de prueba, por lo cual el cambio de actividad enzimática dependiente de la sustancia de prueba puede determinarse. FAAH y FAAH funcional pueden poner en contacto con un sustrato bajo la condición mencionada más adelante, de acuerdo con la condición de la FAAH o FAAH funcional. Para poner en contacto la FAAH o FAAH funcional expresada en la célula o tejido de a) o b) en el (1) anterior con un sustrato, puede utilizarse un método para agregar el sustrato a la célula o tejido cultivado en un amortiguador que tiene un pH de 7 a 9, y haciéndolo reaccionar en una incubadora de CO2 a 37°C o temperatura ambiente preferiblemente durante 30 a 60 minutos. La reacción puede detenerse transfiriendo la célula o tejido en hielo para enfriarlo rápidamente, con lo cual un inhibidor de FAAH puede ponerse en contacto con él en su suficiente concentración; o agregando una solución 1:1 (por volumen) de cloroformo y metanol al mismo. La célula o tejido lisado u homogeneizado de acuerdo al método descrito en el (1)c) anterior, así produciendo un lisado u homogenado del mismo. Para poner en contacto FAAH o FAAH funcional en el lisado u homogenado de una célula o tejido en c) o e) en el (1) anterior, con un sustrato, puede utilizarse un método para agregar el sustrato al lisado u homogenado que se han diluido con un amortiguador que tiene un pH de 7 a 9 para tener una concentración de proteína preferiblemente de 10 a 100 m g/ml, y hacerla reaccionar bajo una condición de temperatura de 4°C a 37°C. El tiempo de reacción puede definirse adecuadamente dependiendo de la condición tal como la cantidad de la enzima agregada, la cantidad del sustrato agregado y la temperatura de reacción. Por ejemplo, cuando se hace reaccionar a temperatura ambiente, el tiempo de reacción puede ser de 30 a 90 minutos. Para poner en contacto la FAAH o FAAH funcional purificada en (1)d) anterior con un sustrato, puede utilizarse un método para agregar el sustrato a un lisado u homogenado que se ha diluido con un amortiguador que tiene un pH de 7 a 9, y hacerla reaccionar bajo una condición de temperatura de 4°C a 37°C. El tiempo de reacción puede definirse adecuadamente dependiendo de la condición tal como la cantidad de la enzima agregada, la cantidad del sustrato agregado y la temperatura de reacción. Por ejemplo, cuando se hacen reaccionar a temperatura ambiente, el tiempo de reacción puede ser de 30 a 90 minutos. Para medir la cantidad del producto descompuesto de un sustrato, el sustrato sin reaccionar y el producto descompuesto en la solución de reacción enzimática se separan entre sí, y la cantidad del producto descompuesto puede medirse. Para separar el sustrato sin reaccionar del producto descompuesto, la solubilidad en agua del producto descompuesto, etanolamina puede utilizarse. Por ejemplo, una solución 1:1 (por volumen) de cloroformo y metanol se agrega a la solución de reacción enzimática en una cantidad de 2 veces la solución de reacción, seguida por agitación, y después centrifugado, por lo cual el producto descompuesto contenido en la capa superior, capa de agua/etanol puede separarse del sustrato sin reaccionar contenido en la capa inferior, la capa de cloroformo. Alternativamente, el sistema puede mezclarse con un agente de cóctel de centelleo líquido de no absorbabilidad en agua por lo cual el sustrato radiactivo sin reaccionar soluble en grasa puede tomarse en el agente de cóctel y el producto descompuesto puede por lo tanto separarse del sustrato sin reaccionar. Aún alternativamente, el sustrato sin reaccionar puede separarse del producto descompuesto a través de cromatografía de capa fina o cromatografía líquida de alto rendimiento. En el caso donde un sustrato 3H- o 1 C-marcado, o una mezcla de un sustrato marcado y un sustrato no marcado se utiliza, la cantidad del producto descompuesto o la cantidad del sustrato sin reaccionar puede medirse con un contador de centelleo líquido, o puede registrarse como una imagen latente de rayos X en una placa de proyección de imagen y puede medirse con un lector de placa de imagen. En el caso donde se utilice un sustrato no marcado, la absorbencia a 205 nm del sistema puede supervisarse a través de la cromatografía líquida de alto rendimiento, y la cantidad del producto descompuesto o la cantidad del sustrato sin reaccionar puede por lo tanto medirse (Lang y colaboradores., Anal. Biochem., Vol. 238, pp. 40-45, 1996). Cuando la cantidad del sustrato sin reaccionar se mide, entonces la cantidad del sustrato sin reaccionar puede eliminarse de la cantidad del sustrato agregado antes de la reacción, y la cantidad del producto descompuesto puede por lo tanto obtenerse. Alternativamente, la cantidad del producto descompuesto del sustrato medido en un amortiguador solo no contiene FAAH o FAAH funcional, como un control, puede eliminarse de la cantidad del producto descompuesto del sustrato con FAAH o FAAH funcional, así la cantidad neta del producto descompuesto del sustrato con FAAH o FAAH funcional puede obtenerse. La cantidad de endocannabinoide en un homogenado del tejido puede medirse, por ejemplo, homogeneizando un tejido de muestra con una solución 2:1:1 (por volumen) de cloroformo, metanol y 50 mM de Tris (pH 8,0), seguido midiendo la cantidad de endocannabinoide contenido en la capa orgánica (capa de cloroformo) a través de espectrometría líquida/cromatografía de masa de dilusión de isótopo (Cravatt y colaboradores., Proc., Nati. Acad. Sci. USA, Vol. 98, pp. 9371-9376, 2001). La cantidad de endocannabinoide en la sangre puede medirse, por ejemplo, como sigue: El plasma es separado de una muestra de sangre, y la proteína en el plasma se elimina a través de centrifugación junto con la misma cantidad de acetona (-20°C) agregada a la misma. Se evaporó la acetona mediante un chorro de nitrógeno aplicado al sistema, y una solución 1:2 (por volumen) de metanol y cloroformo se agregó a la misma, y la cantidad de endocannabinoide contenida en la capa orgánica (capa de cloroformo) se midió a través de cromatografía líquida/espectrometría de masa de dilusión de isótopo (Giuffraida y colaboradores., Eur. J. Pharmacol., vol. 408, pp. 161-168, 2000). (3) Etapa para seleccionar la sustancia que inhibe la actividad de FAAH o FAAH funcional: Una sustancia que inhibe la actividad de FAAH o de FAAH funcional puede seleccionarse como sigue: Una sustancia de prueba se poner en contacto con FAAH o FAAH funcional, esto se comparó con un caso que no está en contacto con la sustancia de prueba, y puede seleccionarse una sustancia que disminuye la cantidad del producto descompuesto del sustrato.
Concretamente, una sustancia de prueba se poner en contacto con FAAH o FAAH funcional, y esto se compara con un caso que no está en contacto con una sustancia de prueba. En el mismo, la sustancia con la cual la cantidad del producto descompuesto de la enzima disminuye preferiblemente de 1/2 o menos se puede analizar por un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para la vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor. Alternativamente, una sustancia de prueba que tiene una concentración diferente se pone en contacto con FAAH o FAAH funcional; y basada en la cantidad del producto descompuesto del sustrato que no está en contacto con la sustancia de prueba, como 100%, el valor relativo (%) del producto descompuesto del sustrato que está en contacto con la sustancia de prueba que tiene una concentración diferente se obtiene; o basado en la cantidad del producto descompuesto del sustrato que no está en contacto con la sustancia de prueba, como 100%, y basado en la cantidad del producto descompuesto del sustrato en un caso donde un inhibidor de FAAH conocido que tiene una concentración suficiente está en contacto con FAAH o FAAH funcional por un período de tiempo suficiente, como 0%, se obtiene el valor relativo (%) de la cantidad del producto descompuesto del sustrato está en contacto con la sustancia de prueba que tiene una concentración diferente. En una curva de inhibición definida en una gráfica en la cual el valor relativo (%) del producto descompuesto del sustrato está en el eje vertical y la concentración de la sustancia de prueba está en el eje horizontal, la concentración de la sustancia de prueba que da un valor relativo, 50%, del producto descompuesto del sustrato (valor Cl50) se computa; y la sustancia de la cual el valor CI5o es preferiblemente en mayoría 1 µM, más preferiblemente en mayoría 100 µM se defiende para un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para la vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor. Por ejemplo, las pruebas de los Ejemplos 438 a 440 se refieren. Aún alternativamente, una sustancia de prueba se administra a un animal de prueba, y la cantidad de endocannabinoide en el tejido o sangre del animal se compara entre sí antes y después de la administración de la sustancia de prueba; y la sustancia que incrementa la cantidad preferiblemente a 1.5 veces puede seleccionarse para una sustancia que inhibe la actividad de FAAH o FAAH funcional, o es decir, la sustancia puede analizarse para un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para la vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor. [2] Sustancia de Prueba: No definido específicamente, la sustancia de prueba para uso en el método de análisis de la presente invención incluye, por ejemplo, productos disponibles comercialmente (incluyendo péptidos), varios compuesto conocidos registrado en el Chemical File (incluyendo péptidos), grupos de compuestos obtenidos de acuerdo a la tecnología química combinatoria (Terrett y colaboradores., J. Steele. Tetrahedron, Vol. 51, pp. 8135-8173, 1995), sobrenadantes de cultivo derivados de microorganismos, componentes naturales derivados de plantas o vida marina, extractos de tejido animal, así como compuestos (incluyendo péptidos) producidos a través de modificación química o biológica de los compuestos (incluyendo péptidos) seleccionados de acuerdo al método de análisis de la presente invención. [3] Composición farmacéutica para el tratamiento de la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, para el tratamiento de la vejiga hiperactiva y/o para el tratamiento del dolor: Como el ingrediente activo de la composición farmacéutica de la presente invención, es utilizable una sustancia que inhibe la actividad de FAAH o FAAH funcional, en la cual la sustancia inhibidora puede seleccionarse, por ejemplo, de acuerdo al método de análisis de la presente invención. La composición farmacéutica de la presente invención no se limita a una composición farmacéutica que contiene, como el ingrediente activo de la misma, la sustancia obtenida de acuerdo al método de análisis de la presente invención, pero puede incluir cualquiera y cada composición farmacéutica para el tratamiento de la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, para el tratamiento de la vejiga hiperactiva y/o para el tratamiento del dolor que contiene, como el ingrediente activo del mismo, una sustancia para ¡nhibir la actividad de FAAH o FAAH funcional; y preferiblemente, esta es una composición farmacéutica para el tratamiento de la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, para el tratamiento de la vejiga hiperactiva y/o para el tratamiento del dolor. El efecto para el tratamiento de la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, el efecto para el tratamiento de la vejiga hiperactiva y/o el efecto para el tratamiento del dolor puede confirmarse de la manera como antes. La composición que contiene, como el ingrediente activo de la misma, una sustancia que inhibe la actividad de FAAH o FAAH funcional, por ejemplo, ADN, proteína (incluyendo anticuerpo o fragmento de anticuerpo), péptido o cualquier otro compuesto puede prepararse como una composición farmacéutica usando el portador, excipiente y/o cualquier otro aditivo farmacéuticamente aceptable usado generalmente en la preparación de composiciones farmacéuticas, dependiendo del tipo de ingrediente activo en la misma. La administración de la composición puede acompañarse con, por ejemplo, tabletas, pildoras, cápsulas, granulos, granulos finos, polvos o líquidos orales vía administración oral; o inyecciones vía la administración parenteral tal como inyecciones intravenosas, intramusculares o ¡ntraarticulares, supositorios, preparaciones endérmicas o preparaciones intramucosales. Especialmente para los péptidos que se digieren en el estómago, se prefiere la administración parenteral tal como inyección intravenosa. La composición sólida para la administración oral puede comprender una mezcla de por lo menos uno o más ingredientes activos y por lo menos uno de los diluyentes inertes, por ejemplo, lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, almidón, polivinilpirrolidona o aluminometasilicato de magnesio. Además de diluyentes inertes, la composición sólida puede contener otros aditivos, de una manera ordinaria, por ejemplo, agentes lubricantes, desintegrantes, estabilizantes, solubilizantes o asistentes de solubilización. Las tabletas y pildoras pueden revestirse opcionalmente con azúcar o con una película de cubierta gástrica o entérica. La composición líquida para la administración oral incluye, por ejemplo, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires, y puede contener diluyentes inertes ordinarios, por ejemplo, agua purificada o etanol. Además de diluyentes inertes, la composición líquida puede también contener, por ejemplo, agentes humectantes, agentes de suspensión, endulzantes aromáticos o antisépticos. Las inyecciones para la administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones o suspensiones acuosas o no acuosas asépticas. Las soluciones o suspensiones solubles en agua pueden contener, por ejemplo, agua destilada para la inyección o salina fisiológica, como diluyente. Los diluyentes para las soluciones o suspensiones insolubles en agua incluyen, por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal (por ejemplo, aceite de oliva), alcoholes (por ejemplo, etanol) o Polisorbato 80. Tales composiciones además pueden contener agentes humectantes, agentes emulsificadores, dispersantes, estabilizantes, solubilizadores o que asisten la solubilización, o antisépticos. Tales composiciones pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o a través de la adición de una germicida de las mismas, o a través de irradiación. Si se desea, una composición sólida libre de gérmenes puede prepararse, y antes de uso, puede disolverse en agua libre de gérmenes o en cualquier otro medio libre de gérmenes para inyección. La dosis de la composición puede determinarse adecuadamente dependiendo de la intensidad de la actividad del ingrediente activo, o es decir, la sustancia obtenida de acuerdo al método de análisis de la presente invención, y en el síntoma, la edad y el sexo del sujeto para su administración. Por ejemplo, en la administración oral, la dosis puede ser generalmente de aproximadamente 0.1 a 100 mg/día, preferiblemente de 0.1 a 50 mg/día a un adulto (peso corporal de 60 kg). En la administración parenteral, la dosis para inyección puede ser de O'^GM --a 50 mg/día, preferiblemente de 0.01 a 10 mg/día.
EJEMPLOS La presente invención se describe más detalladamente con referencia a los siguientes Ejemplos. Los compuestos de la presente invención no e deben limitarse a los compuestos descritos en los siguientes Ejemplos. Los métodos de producción de los compuestos de inicio se muestran en los Ejemplos de Referencia. Algunos compuestos de la presente invención pueden también se compuestos de inicio para otros; y para objetivo de conveniencia, sus métodos de producción pueden darse en la presente como los Ejemplos de Referencia. Las fórmulas estructurales químicas y las propiedades fisicoquímicas de los compuestos obtenidos en los Ejemplos de Referencia se muestran en las Tablas 1 a 15. Las fórmulas estructurales químicas de los compuestos obtenidos en los Ejemplos se muestran en la Tabla 16 a la Tabla 34; y las propiedades fisicoquímicas de los mismos están en las Tablas 35 a 63. Las estructuras de otros compuestos de la presente invención se muestran en las Tablas 65 a 73. Estos compuestos pueden producirse fácilmente de acuerdo a los métodos de producción anteriormente mencionados o los métodos descritos en los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos, o de acuerdo a los métodos por sí mismo obvios para los expertos en la técnica, o de acuerdo a las modificaciones de los métodos.
Cuando se utilizan kits disponibles comercialmente, las instrucciones escritas unidas a los mismos pueden referirse a. Las abreviaturas dadas en estas descripciones son como sigue: Rex: Ejemplo de Referencia Ex: Ejemplo Str: fórmula estructural DAT: propiedades fisicoquímicas 1H-RMN d (ppm), solvente: espectro de resonancia magnética nuclear En los datos fisicoquímicos de los compuesto de los Ejemplos; DMSO: DMSO-d6 EM m/z: datos del espectro de masa Com: compuesto NC: ciano Ph: fenilo Me: metilo diMe: dimetilo Et: etilo Pr: propilo ¡Pr: isopropilo Bu: butilo tBu: tere-butilo ¡Bu: isobutilo Pen: pentilo Hex: hexilo Hep: heptilo Oct: octilo cPr: ciclopropilo cPen: ciclopentilo cHex: ciciohexilo cHep: cicioheptilo cOct: ciclooctilo Ac: acetilo Cl: cloro diCI: dicloro CN: ciano F: fluoro d i F : difluoro FPh fluorofenilo NCPh: cianofenilo diFPh: difluorofenilo O2N: nitro MeO: metoxi diMeO: dimetoxi Br: bromo d i Br: dibromo BrPh: bromofenilo F3C: trifluorometilo AcO: acetoxi MeOCO o COOMe: metoxicarbonilo tBuOCO o COOtBu: terc-butoxicarbonilo HO: hidroxi HOPh: hidroxifenilo H2N: amino PhCONH: benzoilamino EtCONH: etilcarbonilamino Me2N: dimetilamino Et2N: dietilamino BIP2: 2-bifenilo BIP3: 3-bifenilo BIP4: 4-bifenilo BIP5: 5-bifenilo BIP6: 6-bifenilo Tiop2: tiofen-2- lo Tiop3: tiofen-3- lo Tiop4: tiofen-4- lo Tiop5: tiofen-5- lo PYRR1: pirrolid n-1- lo PYRR2: pirrolid n-2- lo PYRR3: pirrolid n-3- lo PYRR4: pirrolid n-4- lo PYRR5: pirrolid n-5- lo Py2: piridin-2-ilo Py3: piridin-3-ilo Py4: piridin-4-ilo Py5: piridin-5-ilo IM1 : imidazol-1 -ilo IM2: imidazol-2-ilo IM3: imidazol-3-ilo IM4: imidazol-4-ilo BenzIMI: bencimidazol-1 - ilo BenzlM2: bencimidazol-2- ilo BenzlM3: bencimidazol-3- ilo BenzlM4: bencimidazol-4- ilo BenzlM5: benc¡midazol-5- ilo BenzlM6: bencimidazol-6- ilo Pirazi 1 : pirazin-1 -ilo Pirazi2: pirazin-2-ilo Pirazi3: pirazin-3-ilo Piraz¡4: pirazin-4-ilo Pirazid: pirazin-5-ilo Pirazi6: pirazin-6-ilo PIPE1 : piperidin-1 -ilo PIPE2: piperidin-2-ilo PIPE3: piperidin-3-ilo PIPE4: piperidin-4-ilo PIPE5: piperidin-5-ilo PIPE6: piperidin-6-ilo PIPERA: piperazina PIPERA1 : piperazin-1 -ilo PIPERA2: piperazin-2-ilo PIPERA3: pipe razin-3-i lo PIPERA4: piperazin-4-ilo PIPERA5: piperazin-5-ilo Pirazol : pirazol- 1 -i lo Pirazo2: pirazol-2-ilo Pirazo3: pirazol-3-ilo Pirazo4: pirazol-4-ilo Pirazod: pirazol-5-ilo Mo: morfolina Mo2: morfolin-2-ilo Mo3: morfolin-3-ilo Mo4: morfolin-4-ilo Mo5: morfolin-5-ilo Azep: azepina Azepl : azepin-1-ilo Azep2: azepin-2-ilo Azep3: azepin-3-ilo Azep4: azepin-4-ilo Tiaz2: tiazol-2-ilo Tiaz3: tiazol-3-ilo Tiaz4: tiazol-4-ilo Tiaz5: tiazol-5-ilo QUI1 : quinolin-1 -ilo QUI2: quinolin-2-ilo QUI3: quinolin-3-ilo QUI4: quinolin-4-ilo QUI5: quinolin-5-ilo QUI6: quinolin-6-ilo QUI7: quinolin-7-ilo QUI8: quinolin-8-ilo ISOQUI2: isoquinolin-2-ilo ISOQUI3: isoquinolin-3-ilo ISOQUI4: isoquinolin-4-ilo ISOQUI5: isoquinolin-5-ilo ISOQUI6: ¡soquinolin-6-ilo ISOQUI7: isoquinolin-7-ilo ISOQUI8: isoquinolin-8-ilo NAPH1: naftalen-1-ilo NAPH2: naftalen-2-ilo NAPH3: naftalen-3-ilo NAPH4: naftalen-4-ilo NAPH5: naftalen-5-ilo TEA: trietilamina Sal: sal de adición HCl: clorhidrato oxal: oxalato fum: fumarato p-tol: p-toluensulfonato Ejemplo de Referencia 1: Una solución de THF (10 ml) que contiene fenol (471 mg) y azodicarboxilato de dietilo (2. 83 g, 40% de solución Tol) se agregó gota a gota a una solución de THF (15 ml) que contiene 4-(hidroximetil)piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (1. 57 g) y trifenilfosfina (1. 70 g), a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó agua (40 ml) a la solución de reacción, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con una solución de hidróxido de sodio 1M acuosa y salmuera saturada en tal orden, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano:EtOAc = 4:1 (v/v)) para obtener un aceite incoloro (1.14 g). El compuesto resultante se disolvió en EtOAc, una solución 4M de cloruro de hidrógeno/EtOAc (9.6 ml) se agregó al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 horas para obtener hidrocloruro de 4-(fenoximet¡l)p¡peridina (680 mg) como polvo incoloro. De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 1, los compuestos del Ejemplo de Referencias 2 a 27 se obtuvieron. Ejemplo de Referencia 28: Se agregaron agua (10 ml), carbonato de sodio (4.76 g) y tetraquistrifenilfosfina paladio (866 mg) en tal orden para una solución de dimetoxietano (50 ml) que contiene 3-bromobenzamida (3.0 g) y ácido (3-hidroxifenil)borónico (2.27 g), seguido por agitación a 60°C durante 24 horas. La solución de reacción se enfrió, diluyó con EtOAc, y se lavó la capa orgánica con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: EtOAc) para obtener un polvo de color amarillo pálido (2.74 g). Utilizando el compuesto resultante y de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del Ejemplo de Referencia 28 se obtuvo. Eiemplo de Referencia 29: Una solución de THF (80 ml) que contiene 4-(benciloxi)fenol (8.0 g) y azodicarboxilato de dietilo (26 ml, 40% de solución Tol) se agregó gota a gota a una solución de THF (80 ml) que contiene 4-hidroxipiper¡dina-1-carboxilato de tere-butilo (12 g) y trifenilfosfina (16 g) a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó agua (40 ml) a la solución de reacción, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con una solución de hidróxido de sodio 1M acuosa y salmuera saturada en tal orden, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 8:1 (v/v)) para obtener un aceite incoloro (12. 4 g). Se agregó 10% de paladio-carbono (cantidad catalítica) a una solución de etanol (100 ml) que contiene el compuesto resultante (5.18 g), seguido por agitación en una atmósfera de gas hidrógeno a temperatura ambiente bajo presión normal durante 16 horas. Se eliminó el catalizador mediante filtración, y el filtrado resultante se concentró bajo presión reducida para obtener un sólido de color marrón pálido (4.0 g).
Se agregaron 1 -(bromometil)-3-fluorobenceno (2.5 ml) y carbonato de potasio (2.8 g) a una solución de acetonitrilo (100 ml) que contiene el compuesto resultante (4.0 g), seguido por calentamiento a 80°C durante 22 horas. El material sólido se eliminó mediante filtración, el filtrado resultante se concentró bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 8:1 (v/v)) para obtener un sólido incoloro (5.15 g). El compuesto resultante (5.15 g) se disolvió en EtOAc (20 ml), una solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (20 ml) se agregó al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Después, se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua, se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio 1M acuosa, y el sólido formado se secó para obtener 4-{4-[(3-fluorobencil)oxi]fenox¡}p¡peridina (3.70 g). De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 29, los compuestos del Ejemplo de Referencias 30 a 36 se obtuvieron.
Ejemplo de Referencia 37: Azodicarboxilato de dietilo (11 ml, 40% de solución Tol) se agregó gota a gota a una solución de THF (30 ml) que contiene 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de tere-butilo (4.6 g), trifenilfosfina (6.1 g) y 6-cloro-2-piridinilo (2.0 g) a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con una solución de hidróxido de sodio 1M acuosa, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 10:1 (v/v)) para obtener 4-[(6-cloro-2-piridin¡l)ox¡]-1-piperidincarbox¡lato de tere-butilo (3.8 g). Se agregaron (3-fluorofenil)metanol (220 mg) y terc-butóxido de potasio (200 mg) a una solución de DMF (5 ml) que contiene 4- [(6-cloro-2-piridinil)oxi]-1 -piperidincarboxilato de tere-butilo (500 mg), seguido por calentamiento a 100°C durante 30 minutos. Después, se agregaron (3-fluorofenil)metanol (220 mg) y terc-butóxido de potasio (200 mg) a la misma, seguido por calentamiento a 110°C durante 30 minutos. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con una solución de hidrogencarbonato de sodio saturado acuoso, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 10:1 (v/v)) para obtener un sólido de color blanco (420 mg). El compuesto resultante (400 mg) se disolvió en EtOAc (5 ml), una solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (3 ml) se agregó al mismo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con EtOAc, y se secó bajo presión reducida para obtener hidrocloruro de 2-[(3-fluorobencil)oxi]-6-(4-piperid¡noxi)piridina (310 mg). De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 37, el compuesto del Ejemplo de Referencia 38 se obtuvo. Eiemplo de Referencia 39: ¡\ Se agregaron agua (4 ml), carbonato de sodio (610 mg) y tetraquistrifenilfosfina paladio (110 mg) en tal orden para una solución Tol (10 ml) que contiene 4-[(6-cloro-2-piridinil)oxi]-1 -piperidíncarboxilato de tere-butilo (500 mg) y ácido [3-(aminocarbonil)fenil]borónico (320 mg), seguido por calentamiento durante la noche a 100°C. La solución de reacción se enfrió y diluyó con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio anhidro, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 1:2 (v/v)) para obtener un polvo de color amarillo pálido (590 mg). El compuesto resultante (590 mg) se disolvió en EtOAc (5 ml), y una solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (5 ml) se agregó al mismo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con EtOAc, y se secó bajo presión reducida para obtener hidrocloruro de 3-[6-(4-pipendinilo?¡)-2-pirid¡nil]benzamida (440 mg). Eiemplo de Referencia 40: Se agregaron gota a gota TEA (4.6 ml) y cloruro de metansulfonilo (2.0 ml) a una solución de cloruro de metileno (80 ml) que contiene 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carbox¡lato de tere-butilo (5.0 g) a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregaron una solución de hidrogencarbonato de sodio acuosa y metanol a la solución de reacción, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta se extrajo con cloroformo, y se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol = 10:1 (v/v)) para obtener un sólido incoloro (6.1 g). Se agregó hidruro de sodio (541 mg, 60% en aceite) a una solución de DMF (80 ml) que contiene el compuesto resultante (2.0 g) y fenilpropanol (1.3 g) a 0°C, seguido por calentamiento a 100°C durante 20 horas. La solución de reacción se enfrió, se agregó agua al mismo, seguido por extracción con EtOAc. Esta se lavó con una solución de ácido clorhídrico 1M acuoso, una solución de hidrogencarbonato de sodio saturado acuoso y salmuera saturada en tal orden, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol = 20:1 (v/v)) para obtener un aceite de color amarillo (1.96 g). El compuesto resultante (1.96 g) se disolvió en EtOAc (5 ml), y una solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (10 ml) se agregó al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido formado se recolectó mediante filtración y se secó para obtener hidrocloruro de 4-[2-(3-fenilpropoxi)etil]piper¡dina (1.55 g). Eiemplo de Referencia 41: Se agregaron gota a gota TEA (2.30 ml) y cloruro de metansulfonilo (1.22 ml) a una solución de THF (40 ml) que contiene 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de tere-butilo (3.02 g) a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron EtOAc (50 ml) y agua (50 ml) a la solución de reacción. Se lavó la capa orgánica con 5% de solución de ácido cítrico acuoso, una solución de hidrogencarbonato de sodio saturado acuoso y salmuera saturada en tal orden, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener un aceite de color anaranjado pálido. El aceite resultante se disolvió en DMA (25 ml), y se agregaron carbonato de cesio (5.38 g) y 4-sulfan¡lfenol (1.89 g) al mismo, seguido por calentamiento a 50°C durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió, se agregó agua a la misma, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con una solución de ácido clorhídrico 1M acuoso y salmuera saturada en tal orden, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano.EtOAc = 4:1 (v/v)) para obtener tere-butilo 4-[(4-hidrox¡fen¡l)sulfanil]piperidin-1 -carboxilato (3.40 g) como polvo incoloro. Se agregaron 1 -(bromometil)-3-fluorobenceno (0. 436 ml) y carbonato de potasio (670 mg) a una solución de acetonitrilo (15 ml) que contiene 4-[(4-hidroxifen¡l)sulfanil]piper¡d¡n-1 -carboxilato de tere-butilo (1.00 g), seguido por calentamiento a 80°C durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió, se agregó salmuera saturada a la misma, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se evaporó el solvente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 8:1 (v/v)) para obtener 4-({4-[(3-fl uorobencil)ox¡] fe nil}sulfanil)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (1.50 g) como un polvo incoloro. Se disolvió 4-({4-[(3-fluorobencil)oxi]fen¡l}sulfanil)piper¡din-1-carboxilato de tere-butilo (501 mg) en EtOAc (5 ml), y se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (3 ml) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua, se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio 1M acuosa, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 4-({4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}sulfanil)p¡per¡dina (328 mg). De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 41, el compuesto del Ejemplo de Referencia 42 se obtuvo. Eiemplo de Referencia 43: Se agregó mCPBA (1.64 g) a una solución de cloroformo (20 ml) que contiene 4-({4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil} sulfanil)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (1.50 g) obtenida en el método del Ejemplo de Referencia 41, a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. El sólido se eliminó mediante filtración, y se agregó 10% de una solución de sulfato de sodio acuosa al filtrado, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con una solución de hidrogencarbonato de sodio saturado acuoso, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 2:1 (v/v)) para obtener un polvo incoloro (1.58 g). El polvo resultante (1.56 g) se disolvió en EtOAc (10 ml), se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (8 ml) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, el sólido se recolectó mediante filtración y se lavó con EtOAc para obtener hidrocloruro de 4-({4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil} sulfonil)piperidina (1.13 g) como un polvo incoloro. De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 43, los compuestos del Ejemplo de Referencias 44 a 46 se obtuvieron. Eiemplo de Referencia 47: Una solución de THF (5 ml) de 4-[(4-hidroxifenil)sulfanil]piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (495 mg) obtenida en el método del Ejemplo de Referencia 41 y azodicarboxilato de dietilo (1.04 g, 40% de solución Tol) se agregaron gota a gota a una solución de THF (5 ml) que contiene ciciohexilmetanol y trifenilfosfina (629 mg), a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó agua (40 ml) a la solución de reacción, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con una solución de hidróxido de sodio 1M acuosa y salmuera saturada en tal orden, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 9:1 (v/v)) para obtener 4-{[4-(ciclohexilmetox¡)fen¡l]sulfonil}piper¡din-1 -carboxilato de tere- butilo (744 mg) como un aceite de color amarillo pálido. El 4-{[4-(ciclohexilmetoxi)fenil]sulfonil}piperidin-1-carboxilato de tere-butilo resultante (635 mg) se disolvió en EtOAc (7 ml), y se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (3.6 ml) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. El sólido se recolectó mediante filtración y se lavó con EtOAc para obtener hidrocloruro de 4-{[4-(ciclohexilmetoxi)fenil]sulfonil}piperidina (485 mg) como un polvo incoloro. De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 47, se obtuvo el compuesto del Ejemplo de Referencia 48. Eiemplo de Referencia 49: Se agregaron hidruro de sodio (355 mg, 60% en aceite) y bromuro de bencilo (1.0 ml) a una solución de THF (40 ml) que contiene 4-hidroxipiperidina-l -carboxilato de tere-butilo (1.5 g), seguido por calentamiento a 60°C durante 13 horas. La solución de reacción se enfrió, se agregó agua a la misma, seguido por extracción con EtOAc. Esta se lavó con una solución de ácido clorhídrico 1M acuoso, una solución de hidrogencarbonato de sodio saturado acuoso y salmuera saturada en tal orden, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 10:1 (v/v)) para obtener un aceite incoloro (1.91 g).
El compuesto resultante (1.8 g) se disolvió en EtOAc (5 ml), y una solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (15 ml) se agregó al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se diluyó con isopropiléter, y el sólido formado se recolectó mediante filtración y se secó para obtener hidrocloruro de 4-(benciloxi)piper¡dina (1.32 g). De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 49, se obtuvieron los compuestos del Ejemplo de Referencias 50 a 53. Eiemplo de Referencia 54: Se agregó gota a gota azodicarboxilato de dietilo (2.6 ml, 40% de solución Tol) a una solución de THF (10 ml) que contiene (3-fluorofenil)metanol (730 mg), trifenilfosfina (1.5 g) y 6-cloro-3-piridinol (500 mg) a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de reacción se diluyó con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con una solución de hidrogencarbonato de sodio saturado acuoso y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 8:1 (v/v)) para obtener un sólido de color blanco (810 mg). Se agregaron 4-hidroxipiperidina-1 -carboxilato de tere-butilo (1.0 g) y terc-butóxido de potasio (570 mg) a una solución de DMF (10 ml) que contiene el resultante sólido de color blanco (800 mg), seguido por calentamiento a 130°C durante 1 hora. Después, se agregó terc-butóxido de potasio (400 mg) a la misma, seguido por calentamiento adicional a 130°C durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución de hidrogencarbonato de sodio saturado acuoso, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 7:1 (v/v)) para obtener un sólido de color blanco (350 mg). El compuesto resultante (345 mg) se disolvió en EtOAc (3 ml), y una solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (2 ml) se agregó al mismo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con EtOAc, y se secó bajo presión reducida para obtener hidrocloruro de 6-[(3-fluorobencil)oxi]-2-(4-piperidinoxi)p¡rid¡na (260 mg). Eiemplo de Referencia 55: Se disolvió ácido [1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iljacético (0. 60 g) en dimetilformamida (12 ml), y se agregaron hidrocloruro de 1 -[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiim¡da (0.89 g), 1-hidroxibenzotriazol (0. 50 g) y bencilamina (0. 40 g) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se agregó agua a la solución de reacción y se agitó durante 1 hora. Después, se agregó una solución de hidrogencarbonato de sodio al mismo, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico 0.5 M y salmuera saturada en tal orden. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 1:2 (v/v)) para obtener un polvo incoloro (0. 69 g). El compuesto resultante (0. 69 g) se disolvió en EtOAc (10 ml), y se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (2.2 ml) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución de reacción se concentró en un sólido seco para obtener hidrocloruro de N-bencil-2-piperid¡n-4-ilacetamida (0. 62 g). Eiemplo de Referencia 56: Se calentaron ácido fosfórico (7 ml) y pentóxido difosforoso (14 g) a 150°C durante 30 minutos, se agregaron N-metílbenceno-1,2-diamina (1.3 g) e hidrocloruro de ácido 4-piperidin-4-ilbutanoico (1.5 g) al mismo, seguido por calentamiento a 120CC durante 3 horas. La solución de reacción se vertió en agua, se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio acuoso, y después se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol:amoníaco acuoso = 10:1:0. 1 (v/v/v)) para obtener 1-metil-2-(3-piperidin-4-¡lpropil)-1H-benc¡m¡dazol (1.61 g). Ejemplos de Referencia 57 y 58: Se agregó terc-butóxido de potasio (1.72 g) a una solución de THF (30 ml) que contiene bromuro de [4- (metox¡carbonil)bencil](trifenil)fosfonio (7. 51 g) a 0°C, seguido por agitación durante 1 hora. Una solución de THF (20 ml) que contiene 4-formilpiperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (Beilstein Registro No. 7704210, 2.96 g) se agregó gota a gota a la solución de reacción a 0°C, seguido por agitación durante 14 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 9:1 (v/v)) para obtener un aceite de color amarillo (3.77 g). El compuesto resultante (3.75 g) se disolvió en metanol (20 ml) y THF (10 ml), y se agregó una solución hidróxido de sodio 1M acuoso (16. 3 ml) al mismo, seguido por agitación a 50°C durante 4 horas. La solución de reacción se enfrió, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Esta se hizo acida con ácido clorhídrico 1M adicional, y el sólido precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con agua para obtener un polvo de color marrón pálido (2.82 g). Se agregaron cloruro de amonio (2.26 g), hidrocloruro de 1- etil-3-(d¡metilaminopropil)carbodiimida (3.24 g), 1-hidroxibenzotriazol (1.14 g) y TEA (5.88 ml) a una solución de DMF (30 ml) que contiene el compuesto resultante (2.80 g), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 32 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, y el sólido precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con agua para obtener un polvo de color marrón pálido (2.61 g).
El compuesto resultante (2.58 g) se disolvió en EtOAc (15 ml), y se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (15 ml) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 8 horas. El sólido formado se recolectó mediante filtración, se lavó con EtOAc, y se secó para obtener hidrocloruro de 4-[(E)-2-piperidin-4-ilvinil]benzamida (1.92 g) (Ejemplo de Referencia 57). Se agregó 10% de paladio-carbono (cantidad catalítica) a una solución de metanol (15 ml)/agua (5 ml) que contiene hidrocloruro de 4-[(E)-2-piperidin-4-ilv¡n¡l]benzamida (800 mg), seguido por agitación en una atmósfera de gas hidrógeno a temperatura ambiente bajo presión normal durante 4 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración, y el filtrado resultante se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se recristalizó a partir de etanol/acetonitrilo para obtener hidrocloruro de 4-(2-piperidin-4-ilet¡l)benzam¡da (451 mg) (Ejemplo de Referencia 58).
Ejemplo de Referencia 59: Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (2.2 g) una solución de diclorometano (30 ml) que contiene 4-(4-aminofenoxi)-1 -piperidincarboxilato de terc-butílo (2.0 g, Beilstein Registro No. 9262581), ciclohexancarbaldehído (770 mg) y ácido acético (1.25 g), a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Una solución de hidrogencarbonato de sodio saturado acuoso se agregó a la solución de reacción, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con una solución de hidrogencarbonato de sodio saturado acuoso, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y el resultante sólido se recristalizó a partir de EtOAc/hexano para obtener un cristal de color marrón pálido (2.0 g). Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1.1 g) a una solución de diclorometano (20 ml) que contiene el cristal resultante (970 mg), una solución de 37% de formaldehído acuoso (0. 94 ml) y ácido acético (0. 75 g), a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Una solución de hidrogencarbonato de sodio saturado acuoso se agregó a la solución de reacción, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con una solución de hidrogencarbonato de sodio saturado acuoso, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y el aceite resultante se disolvió en EtOAc (15 ml). Una solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (5 ml) se agregó al mismo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con EtOAc, y se secó bajo presión reducida para obtener hidrocloruro de N-(ciclohex¡lmetil)-N-met¡l-4-(4-piperidinilox¡)an¡l¡na (820 mg).
Eiemplo de Referencia 60: En una atmósfera de corriente de argón, se agregó tris(dibencil¡denacetona)dipaladio (95 mg) a una solución Tol (10 ml) que contiene 3-yodofenil éter de bencilo (1.1 g), 1-piperazincarboxilato de tere-butilo (640 mg), terc-butóxido de sodio (500 mg) y 2-bifenilil(diciclohexil)fosfina (70 mg), seguido por calentamiento a 80°C durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió, diluyó con EtOAc, y se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro.
Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 5:1 (v/v)) para obtener un sólido de color café (950 mg). El sólido resultante (940 mg) se disolvió en EtOAc (5 ml), y se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (5 ml) al mismo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con EtOAc, y se secó bajo presión reducida para obtener dihidrocloruro de 1-[3-(benciloxi)fenil]piperazina (840 mg).
Ejemplo de Referencia 61: Se agregó gota a gota azodicarboxilato de dietilo (4.8 ml, 40% de solución Tol) a una solución de THF (60 ml) que contiene 4-(benciloxi)-2-clorofenol (1.7 g, Beilstein Registro No. 6582932), trifenilfosfina (2.8 g) y 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de tere-butilo (2.1 g) a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de reacción se diluyó con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con solución de hidrogencarbonato de sodio saturado acuoso, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 5:1 (v/v)) para obtener un sólido de color blanco (2.3 g). El compuesto resultante (1.0 g) se disolvió en EtOAc (10 ml), y una solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (10 ml) se agregó al mismo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con EtOAc, y se secó bajo presión reducida para obtener hidrocloruro de 4-[4-(benciloxi)-2-clorofenoxijpiperidina (690 mg). Ejemplo de Referencia 62: Se agregó gota a gota cloruro de tionilo (10 ml) a una solución de DMF (5 ml) de 4-hidroxibencensulfonato de sodio (1.00 g), seguido por calentamiento a 65°C durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió y se agregó solución Tol (10 ml) a la misma. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, se agregó agua, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada acuosa, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener un sólido incoloro (587 mg). A 0°C, se agregó una solución de acetonitrilo (10 ml) del compuesto previamente-obtenido (579 mg) a una solución de acetonitrilo (10 ml) que contiene 1-terc-butoxicarbonilpiperidina (672 mg) y piridina (0. 58 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, se agregó solución Tol (10 ml) al mismo y se sometió a azeótropo. Después, se agregó agua, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener un sólido incoloro (0. 41 g). Se agregó carbonato de potasio (248 mg) a una solución de acetonitrilo (20 ml) que contiene el compuesto resultante (0.41 g) y 1 -(bromometil)-3-fluorobenceno (340 mg), seguido por calentamiento a 80°C durante 3 horas. El sólido se eliminó a través de filtración, el filtrado resultante se concentró bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 5:1 (v/v)) para obtener un sólido incoloro (469 mg). Se disolvió el compuesto resultante (460 mg) en una solución mezclada de EtOAc (5 ml) y THF (5 ml), y se agregó la solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (20 ml) al mismo, seguido por agitación a 70°C durante 3 horas. Después, se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua, se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio 1M acuoso, y el sólido formado se secó para obtener 4-{4-[(3-fluorobencil)oxi]bencensulfonil}piperazina (304 mg). Eiemplo de Referencia 63 Se agregó gota a gota azodicarboxilato de dietilo (3.3 ml, 40% de solución Tol) a una solución de THF (30 ml) que contiene 4-(benciloxi)-3-clorofenol (1.2 g, Beilstein Registro No. 5527577), trifenilfosfina (1.9 g) y 4-hidroxipiperidina-1 -carboxilato de tere-butilo (1.5 g) a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó la capa orgánica con una solución de hidrogencarbonato de sodio saturado acuoso y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 5:1 (v/v)) para obtener un sólido de color blanco (1.7 g).
Se disolvió el compuesto resultante (1.6 g) en EtOAc (20 ml), y una solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (15 ml) se agregó al mismo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con EtOAc, y se secó bajo presión reducida para obtener hidrocloruro de 4-[4-(bencilox¡)-3-clorofenoxijpiperidina (1.3 g). Eiemplo de Referencia 64: Se agregó cloruro de 3-fluorobencensulfonilo (3.2 g) a una solución de piridina (30 ml) que contiene 4-(4-aminofenox¡)-1-piperidincarboxilato de tere-butilo (4.0 g, Beilstein Registro No. 9262581) a 0°C, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se diluyó con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con 10% de una solución de ácido cítrico acuoso, agua y salmuera saturada en tal orden, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol = 60:1 (v/v)) para obtener un sólido de color blanco (5.3 g). Se agregaron carbonato de potasio (280 mg) y yoduro de metilo (0.28 ml) a una solución de acetonitrilo (10 ml) que contiene el compuesto resultante (700 mg), seguido por agitación a 50°C durante 3 horas. La solución de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 3:1 (v/v)) para obtener un aceite incoloro (700 mg) Se disolvió el aceite resultante (700 mg) en EtOAc (10 ml), y se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (5 ml) al mismo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con EtOAc, y secó bajo presión reducida para obtener hidrocloruro de 3-fluoro-N-metil-N-[4-(4-piper¡din¡lox¡) feniljbencensulfonamida (480 mg). Eiemplo de Referencia 65: Se agregaron hidrocloruro de 1 -etil-3- (dimetilaminopropil)carbodiimida (630 mg) y 1 -hidroxibenzotriazol (440 mg) a una solución de DMF (10 ml) que contiene ácido 1-[(benciloxi)carbonoil]-4-(terc-butoxicarbonoil)-2-piper¡dinacarboxílico (1.0 g), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se agregó amoníaco acuoso concentrado (2 ml) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, y el sólido precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y secó bajo presión reducida para obtener un sólido incoloro (870 mg).
El sólido resultante (860 mg) se disolvió en EtOAc (10 ml), y se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (5 ml) al mismo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se recolectó el precipitado sólido mediante filtración, se lavó con EtOAc y secó bajo presión reducida para obtener hidrocloruro de 2-(aminocarbonil)-1-piperaz¡ncarboxilato de bencilo (700 mg). Ejemplo de Referencia 66: Se agregaron piridina (1.62 ml) y carbonato de cloruro de 4-nitrofenilo (2.22 g) a una solución de acetonitrilo (20 ml) que contiene 4-(hidroximetil)benzoato de metilo a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó una solución acuosa de 5% de ácido cítrico a la solución de reacción, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con una solución de hidrogencarbonato acuoso saturado y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 4:1 (v/v)) para obtener un polvo de color marrón pálido (2.39 g). Se agregó piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (1.47 g) a una solución de acetonitrilo (30 ml) que contiene el compuesto resultante (2.37 g), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 8 horas. La solución de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución acuosa de 0.5 M hidróxido de sodio. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 2:1 (v/v)) para obtener un sólido incoloro (3.32 g). Se agregaron metanol (0. 34 ml) y una solución acuosa de 1 M hidróxido de sodio (8.52 ml) a una solución de THF (30 ml) que contiene el compuesto resultante (3.30 g), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 26 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, se agregó una solución acuosa de 1M ácido clorhídrico al residuo, seguido por la extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se recristalizó a partir de hexano/EtOAc para obtener un polvo incoloro (2.37 g). Se agregaron cloruro de amonio (321 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida (767 mg), 1-hidroxibenzotriazol (270 mg) y TEA (0. 83 ml) a una solución de DMF (10 ml) que contiene el compuesto resultante (729 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, y el sólido precipitado se recolectó mediante filtración, y se lavó con agua para obtener un polvo de color marrón pálido (722 mg). El compuesto resultante (700 mg) se disolvió en EtOAc (6 ml), se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (4.8 ml) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. El sólido formado se recolectó mediante filtración, se lavó con EtOAc, y se secó para obtener hidrocloruro de piperidin-1 -carboxilato de 4-(aminocarbonil)benc¡lo (541 mg).
Ejemplo de Referencia 67: Se agregó gota a gota una solución de THF (5 ml) que contiene 4-hidroxibenzoato de metilo (460 mg) y azodicarboxilato de dietilo (0.71 ml) a una solución de THF (5 ml) que contiene ciciohexilmetanol (510 mg) y trifenilfosfina (1.18 g) a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó una solución acuosa de 1 M hidróxido de sodio (40 ml) a la solución de reacción, seguido por la extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 4:1 (v/v)) para obtener un sólido incoloro (930 mg). Se agregó una solución acuosa de 1 M hidróxido de sodio (4.4 ml) a metanol (5 ml)/THF (3 ml) que contiene el compuesto resultante (920 mg), seguido por agitación a 50°C durante 6 horas. Se enfrió a temperatura ambiente, y se agregaron EtOAc (40 ml) y agua (30 ml) a la misma, seguido por agitación. La capa orgánica se extrajo con una solución acuosa de 1M hidróxido de sodio. Se combinaron las capas acuosas y se hizo que tuvieran un pH de 1 con ácido clorhídrico concentrado. Después, la capa acuosa se extrajo con cloroformo, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó a partir de hexano/EtOAc para obtener ácido 4-(ciclohex¡lmetoxi)benzoico (600 mg).
Se agregaron hidrocloruro de 1 -eti I-3- (dimetilaminopropil)carbodiim¡da (359 mg) y 1 -hidroxibenzotriazol (254 mg) a una solución de DMF (10 ml) que contiene el compuesto resultante (370 mg) y 1 -piperazincarboxilato de tere-butilo (350 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, y el sólido precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para obtener un sólido incoloro (610 mg). El compuesto resultante (600 mg) se disolvió en EtOAc (6 ml), y se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (4 ml) al mismo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con EtOAc y secó bajo presión reducida para obtener hidrocloruro de 1 -[4-(ciclohexilmetoxi)benzoil]piperacina (580 mg). De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 67, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 68 a 72. Ejemplo de Referencia 73: A -70°C, se agregó una solución de 1.59 M normal-butillitio/THF (14.6 ml) a una solución de 2 M dimetilamina/THF (11.6 ml), seguido por agitación durante 10 minutos. Ésta se calentó a 0°C, y se agregó 3-cloro-5-hidroxipiridina (1.00 g) al mismo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó etanol (15 ml), y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, seguido por la extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:cloroformo:metanol = 10:1 (v/v)) para obtener 3-dimetilamino-5-hidroxip¡ridina (176 mg). Eiemplo de Referencia 74: Se agregaron tris-dibencilidenacetona paladio (21 mg), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (124 mg) y terc-butóxido de sodio (160 mg) en tal orden para una solución Tol (10 ml) que contiene 3-benciloxi-5-bromopiridina (400 mg) y morfolina (158 mg), seguido por calentamiento a 85°C durante 4 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo a través de cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:cloroformo:metanol = 20:1 (v/v)) para obtener un aceite incoloro (372 mg). Se agregó 10% de paladio-carbono (cantidad catalítica) a una solución de etanol (20 ml) que contiene el compuesto resultante (370 mg), y en una atmósfera de gas hidrógeno, ésta se agitó a temperatura ambiente y bajo presión normal durante 1.5 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración, y el filtrado resultante se concentró bajo presión reducida para obtener 5-hidroxi-3-morfolinilpiridina (248 mg).
De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 74, se obtuvieron los compuestos del Ejemplo de Referencias 75 y 76. Eiemplo de Referencia 77: Se agregó metóxido de sodio (393 mg) a una solución de metanol (20 ml) que contiene 5-(bencensulfonilox¡)-2-(bromometil)piridina (Beilstein Registro No. 7430370, 800 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:EtOAc) para obtener 6-(metoximetil)piridin-3-ol (200 mg). Eiemplo de Referencia 78: Se agregaron TEA (0.21 ml) y decarbonato de di-terc-butilo (463 mg) en tal orden a una solución de THF (10 ml) de 3-benciloxi-5-aminopiridina (250 mg), seguido por calentamiento a 60°C durante 3 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, se agregó agua al mismo, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 1:1 (v/v)) para obtener un sólido incoloro (153 mg). Se agregó 10% de paladio-carbono (cantidad catalítica) a una solución de etanol (20 ml) que contiene el compuesto resultante (240 mg), y en una atmósfera de gas hidrógeno, ésta se agitó a temperatura ambiente bajo presión normal durante 1.5 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración, y el filtrado resultante se concentró bajo presión reducida para obtener (5-hidroxip¡r¡din-3-il)carbamato de tere-butilo (167 mg). Eiemplo de Referencia 79: A 0°C, se agregó una solución de THF (10 ml) de hidruro de sodio (60% de mezcla de aceite, 139 mg) a una solución de THF (10 ml) de dietilfosfonoacetato de metilo (732 mg), seguido por agitación durante 15 minutos. Después, se agregó 5-(benciloxi)nicotinaldehído (495 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener un sólido incoloro (680 mg).
Se agregó 10% de paladio-carbono (cantidad catalítica) a una solución de etanol (20 ml) que contiene el compuesto resultante (330 mg), y a una atmósfera de gas hidrógeno, ésta se agitó a temperatura ambiente bajo presión normal durante 2 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración, y el filtrado resultante se concentró bajo presión reducida para obtener 3-(5-hidroxipir¡d¡n-3-¡l)propanoato de metilo (150 mg). Eiemplo de Referencia 80: A -78°C, se agregó una solución de THF (30 ml) de 5-(benciloxi)nicotinato de metilo (3.52 g) a una solución de THF (100 ml) de de litio aluminio hidruro (1.49 g), seguido por agitación durante 15 minutos y después agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a 0°C, y después se agregaron agua (1.49 ml), una solución acuosa de 15% hidróxido de sodio (1.49 ml) y agua (4.47 ml) a la misma en tal orden. El sólido se eliminó mediante filtración, y el filtrado resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:cloroformo:metanol = 10:1 (v/v)) para obtener un sólido incoloro (1.41 g). Se agregaron bromoacetato de tere-butilo (609 mg), hidrógenosulfato de tetrabutilamonio (35 mg) y una solución acuosa de 50% hidróxido de sodio (2 ml) en tal orden a una solución de benceno (20 ml) que contiene el compuesto resultante (450 mg), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Ésta se neutralizó con una solución acuosa de 1 M ácido clorhídrico, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 6:4 (v/v)) para obtener un aceite incoloro (576 mg). Se agregó 10% de paladio-carbono (cantidad catalítica) a una solución de etanol (20 ml) que contiene el compuesto resultante (570 mg), y a una atmósfera de gas hidrógeno, ésta se agitó a temperatura ambiente bajo presión normal durante 1 hora. El catalizador se eliminó mediante filtración, y el filtrado resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:cloroformo:metanol = 15:1 (v/v)) para obtener [(5-hidroxip¡r¡din-3-il)metoxi]acetato de tere-butilo (400 mg). Eiemplo de Referencia 81: Se agregó pentametilbenceno (826 mg) a TFA (10 ml) que contiene (2E)-3-[5-(benciloxi)p¡ridin-3-il]acr¡lato de metilo (300 mg), seguido por agitación durante la noche a 60°C. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:cloroformo:metanol = 10:1 (v/v)) para obtener (5-hidroxipiridin-3-il)acetato de tere-butilo (180 mg). Ejemplo de Referencia 82: Se agregaron diisopropiletilamina (2.05 ml) y cloruro metoximetilo (0. 89 ml) en tal orden a una solución de THF (60 ml) de 3-hidroxinicotinate de metilo (1.50 g), y después se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, se agregó agua al mismo, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener un aceite incoloro (2.01 g). A -78°C, se agregó una solución de THF (20 ml) del compuesto resultante (1.98 g) a una solución de THF (50 ml) de litio aluminio hidruro (838 mg), seguido por agitación durante 30 minutos y después agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a 0°C, y se agregaron agua (0. 84 ml), una solución acuosa de 15% hidróxido de sodio (0.84 ml) y agua (2.52 ml) a la misma en tal orden. El sólido se eliminó mediante filtración, y el filtrado resultante se concentró bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: EtOAc) para obtener un aceite incoloro (838 g). Se agregó anhidruro acético (1.39 ml) a una solución de piridina (10 ml) que contiene el compuesto resultante (828 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, se agregó la solución Tol (10 ml) al mismo y se sometió a azeótropo para obtener un aceite incoloro (1.01 g). Se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M/dioxano (3.58 ml) a una solución de dioxano (10 ml) del compuesto resultante (1.01 g), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener hidrocloruro de (5-hidroxipiridin-3-il)met¡lacetato (973 mg). Eiemplo de Referencia 95: Se agregó trifenilfosfina (2.8 g) a una solución Tol (50 ml) de 3-cianobromuro de bencilo (2.0 g), seguido por agitación a 80°C durante 5 horas. Ésta se enfrió a temperatura ambiente, y el sólido precipitado se recolectó mediante filtración, y se lavó con Tol. Ésta se secó bajo presión reducida para obtener bromuro de (3-cianobencil)(trifenil)fosfinio (3.4 g). Bajo enfriamiento con hielo, se agregó hidruro de sodio (60% aceite, 141 mg) a una solución de DMF (20 ml) de bromuro de (3-cianobencil)(trifenil)fosfinio (1.6 g) y 4-formil-1-piperidincarboxilato de tere-butilo (0.75 g), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. La reacción líquida se diluyó con EtOAc, lavó con agua, y secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 6:1 (v/v)) para obtener un aceite. Se agregó 10% de paladio-carbono (100 mg) a una solución de EtOAc (30 ml) del aceite resultante, seguido por agitación a una atmósfera de corriente de hidrógeno durante 2 horas. El catalizador se eliminó con Celite, y el solvento se concentró para obtener un acetite. El aceite resultante se disolvió en EtOAc (10 ml), y se agregó solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (5 ml) al mismo, entonces se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, y después se concentró. El sólido resultante se lavó con éter y se secó bajo presión reducida para obtener hidrocloruro de 3-[2-(4-piperidin¡l)etil]benzonitrilo (506 mg). De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 95, se obtuvieron los compuestos del Ejemplo de Referencias 96 a 101. Eiemplo de Referencia 102: Se agregó trifenilfosfina (85. 8 g) a una solución Tol (400 ml) de 3-bromometilbenzoate de metilo (50.0 g), seguido por agitación a 80°C durante 10 horas. Después ésta se enfrió a temperatura ambiente, el cristal precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con Tol. Ésta se secó bajo presión reducida para obtener bromuro de (3-metoxicarbonilbencil)(trifen¡l)fosf¡n¡o (107.6 g). Bajo enfriamiento con hielo, se agregó terc-butóxido de potasio (22. 5 g) a una solución de DMF (250 ml) de bromuro de (3-metoxicarbonilbenc¡l)(trifenil)fosfin¡o (84.6 g), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se agregó una solución de DMF (50 ml) de 4-formil-1-piperidincarboxilato de tere-butilo (30.6 g) a ésta bajo enfriamiento con hielo, y después se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó ácido acético (11.5 ml) a la reacción liquida, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 7:1 (v/v)). El residuo se disolvió en EtOAc, se agregó carbón activado al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El carbón activado se eliminó con Celite, y se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener un aceite incoloro. Se agregó 10% de paladio-carbono (4.58 g) a una solución de EtOAc (400 ml) del aceite resultante, seguido por agitación a una atmósfera de corriente de hidrógeno durante 2 horas. El catalizador se eliminó con Celite, y el solvente se concentró para obtener 4-{2-[3-(metoxicarbonil)fenil]etil}-1-piper¡dina de tere-butilo (45.4 g). De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 102, se obtuvo el compuesto del Ejemplo de Referencia 103. Eiemplo de Referencia 104: Se agregó un solución acuosa 1 M hidróxido de sodio (196 ml) a una solución mezclada de THF (200 ml)/metanol (50 ml) de 4-{2-[3-(metoxicarbon¡l)fenil]etil}-1 -piperidina de tere-butilo (45.4 g), seguido por agitación a 60°C durante 2 horas. El solvente orgánico se evaporó bajo presión reducida, y bajo enfriamiento con hielo, 0.5 M ácido clorhídrico (400 ml) se agregó al residuo. La reacción liquida se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente para obtener ácido 3-{2-[1 -(terc-butox¡carbonoil)-4-piperidinil]etil}benzo¡co (43.5 g). De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 104, se obtuvo el compuesto del Ejemplo de Referencia 105. Eiemplo de Referencia 106: Se disolvió ácido 3-{2-[1-(terc-butox¡carbonoil)-4-p¡perid¡nil]etil}benzo¡co (17.8 g) en DMF (200 ml), y se agregaron hidrocloruro de 1 -[3-(dimet¡lamino)propil]-3-etilcarbodiimida (15.4 g) y 1-hidroxibenzotriazol (10. 8 mg) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron cloruro de amonio (8.57 g) y TEA (22. 3 ml) a la reacción liquida, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó una solución acuoso de hidrogencarbonato de sodio saturado para la reacción liquida, y el cristal precipitado se recolectó mediante filtración y se secó para obtener 4-{2-[3- (aminocarbonil)fenil]etil}-1-piperidina tere-butilo (10.8 g). De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 106, se obtuvieron los compuestos del Ejemplo de Referencias 107 a 118. Ejemplo de Referencia 119: Se disolvieron 4-[2-(4-{[(2-hidroxietil)amino]carbono¡l}fenil) etil]piperidin-1-carboxilato tere-butilo (280 mg), tetrabromuro de carbono (247 mg) y 2,6-lutidina (103 =1) en diclorometano (5.6 ml), y bajo enfriamiento con hielo, trifenilfosfina (195 mg) se agregó al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó el solvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 3:7 (v/v)) para obtener 4-{2-[4-(1-aziridinilcarbono¡l)fen¡l]et¡l}-1-piperid¡ncarboxilato tere-butilo (136 mg) como un aceite incoloro. Eiemplo de Referencia 120: Se disolvió 4-{2-[3-(aminocarbon¡l)fenil]etil}-1 -piperidina tere-butilo (13.8 g) en EtOAc (200 ml), y se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (130 ml) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas, y después se concentró. Se agregó acetonitrilo al residuo resultante, seguido por calentamiento, y el cristal precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con EtOAc, y se secó bajo presión reducida para obtener hidrocloruro de 3-[2-(4-piperidinil)et¡l]benzamida (11.2 g). De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 120, se obtuvieron los compuestos del Ejemplo de Referencias 121 a 139. Eiemplo de Referencia 140: En una atmósfera de corriente de argón, se agregaron carbonato de sodio (0. 43 g) y tetrakis(trifen¡lfosfina)paladio (80 mg) a una solución Tol (6 ml)/agua (2 ml) de 4-[2-(3-bromofenil)etil]-1 -piperidincarboxilato tere-butilo (0.50 g) y ácido fenilborónico (0.20 g), seguido por calentamiento con agitación a 100°C durante 7 horas. Ésta se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, y se lavó con solución de hidrogencarbonato de sodio saturado acuoso. Ésta se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, entonces se evaporó el solvente, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 10:1 (v/v)) para obtener 4-[2-(3-bife n i I )eti I]- 1 -piperidincarboxilato de tere-butilo (0. 41 g). Se agregó cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (1.5 ml) a una solución de EtOAc (4 ml) de 4-[2-(3-bifenil)et¡l]-1 -piperidincarboxilato de tere-butilo (0.41 g), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. El cristal precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con EtOAc/hexano y se secó bajo presión reducida para obtener 4-[2-(3-bifenil)etil]piperidina hidrocloruro (0.31 g). De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 140, se obtuvieron los compuestos del Ejemplo de Referencias 141 y 142. Eiemplo de Referencia 143: Bajo enfriamiento con hielo, se agregó dicarbonoato de di-terc-butilo (2.6 g) a una solución de diclorometano (50 ml) de 4,4'-(1 ,3-propane-diil)dipiperid¡na (5.0 g), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. La reacción liquida se diluyó con cloroformo, se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:cloroformo:metanol:amoníaco acuoso concentrado = 4:1:0. 1 (v/v)) para obtener 4-[3-(4-piperidinil)propil]-1 -piperidincarboxilato de tere-butilo (2.2 g). A una atmósfera de argón, se agregaron terc-butóxido de sodio (0.52 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (100 mg) y 2-(d¡c¡clohexilfosfino)bifenilo (76 mg) a una solución Tol (22 ml) de 2-cloro-6-metilpiridina (0.56 g) y 4-[3-(4-pipe d¡nil)propil]-1 -piperidincarboxilato de tere-butilo (1.1 g), seguido por calentamiento con agitación a 100°C durante 1 hora. Ésta se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, y se lavó con solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado. Ésta se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el solvente, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 10:1 (v/v)) para obtener 4-{3-[1-(6-metil-2-p¡rid¡nil)-4-piperidil]prop¡l}-1-piperidinadicarboxilato de tere-butilo (1.3 g). Se agregó cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (10 ml) a una solución de EtOAc (25 ml) de 4-{3-[1 -(6-met¡l-2-piridin¡l)-4-piperidinil]propil}-1-piperidinadicarbox¡lato de tere-butilo (1.3 g), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. La reacción liquida se concentró, entonces se agregó 2-propanol/dietiléter a la mismo, seguido por agitación. El precipitado sólido se recolectó mediante filtración, y se secó bajo presión reducida para obtener dihidrocloruro de 2-metil-6-{4-[3-(4-piperidinil)propil]-1-piperidil}piridina (1.1 g).
De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 143, se obtuvieron los compuestos del Ejemplo de Referencias 144 y 145. Eiemplo de Referencia 146: Se agregó gota a gota cloruro de metansulfonilo (2.7 ml) a una solución de cloruro de metileno (200 ml) de 4-(3-hidroxipropil)p¡per¡din-1-carboxilato de tere-butilo (8.00 g) y TEA (4.8 ml) a 0°C, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. La reacción liquida se lavó con solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado y salmuera saturada, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:EtOAc:hexano = 1:3 (v/v)) para obtener 4-{3-[(metilsulfonil)oxi]propil}piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (10.1 g). Una suspensión de DMI (20 ml) de tere-butilo 4-{3-[(metilsulfonil)oxi]propil}piperidin-1 -carboxilato (1.00 g), dihidrocloruro de 1 -p¡peraz¡n-1 -il-isoquinolina (980 mg), carbonato de cesio (1.02 g) y yoduro de sodio (467 mg) se agitó a 140°C durante 1 hora. Se agregó EtOAc a la reacción liquida, se lavó con agua y la solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado en tal orden, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 1:1 (v/v)) para obtener 4-[3-(4-¡soqu¡nolin-1 -¡lpiperaz¡n-1-il)propil]piperid¡n-1 -carboxilato de tere-butilo (1.07 g) como un aceite pálido de color amarillo. Se agregó gota a gota una solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (5.0 ml) a una solución de EtOAc (15 ml) de 4-[3-(4-isoqu¡nol¡n-1-ilp¡perazin-1-il)propil]piperid¡n-1 -carboxilato de tere-butilo (1.44 g), seguido por agitación durante la noche. Se evaporó el solvente, el sólido se lavó con EtOAc y recolectó mediante filtración para obtener dihidrocloruro de 1-[4-(3-piperidin-4-¡lpropil)piperazin-1 -iljisoquinolina (1.32 g) como un sólido de color blanco. De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 146, se obtuvo el compuesto del Ejemplo de Referencia 154. Eiemplo de Referencia 147: Se agregó cloroformoato de 4-nitrofenil (7.0 g) a una solución de diclorometano (100 ml) de 5-hidroxinicotinato de metilo (5.3 g) y diisopropiletilamina (6.1 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción liquida se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente, y el sólido resultante se lavó con EtOAc/hexano y se secó bajo presión reducida para obtener 5-{[(4-nitrofenox¡)carbono¡l]oxi}nicotinato de metilo (8.4 g).
De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 147, se obtuvo el compuesto del Ejemplo de Referencia 148.
Ejemplo de Referencia 151: Una solución de DMF (15 ml) de ácido 3-{2-[1 -(terc-butoxicarbono¡l)-4-piperid¡n¡l]etil]benzoico (1.25 g), hidrocloruro de 1 -[3-(dimetilam¡no)propil]-3-etilcarbodiim¡da (863 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (608 mg) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y después se agregó una solución de TEA (1.6 ml) de hidrobromuro de 2-bromoetilamina (2.30 g) al mismo, seguido por agitación durante la noche. Se agregó una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado a la reacción liquida, seguido por extracción con EtOAc, después se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente para obtener un producto crudo 4-[2-(3-{[(2-bromoetil)amino]carbonoil}fenil)etil]piper¡din-1 -carboxilato de tere-butilo. Se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (5 ml) a una solución de EtOAc (15 ml) de 4-[2-(3-{[(2-bromoetil)amino]carbonoil}fenil)etil]piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo crudo a temperatura ambiente, seguido por agitación durante la noche. Se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener hidrocloruro de N-(2-bromoetil)-3-(2-piperidin-4-¡letil)benzamida (1.27 g) como un sólido de color blanco. Se agregó gota a gota TEA (0. 90 ml) a una suspensión de acetonitrilo (30 ml) de hidrocloruro de N-(2-bromoetil)-3-(2-piper¡din-4-ilet¡l)benzamida (1.20 g) y 5-{[(4-nitrofenoxi)carbonoil]oxi}nicotinato de metilo (1.02 g), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. El solvente de reacción se evaporó bajo presión reducida, después la solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado se agregó al mismo, se extrajo con EtOAc, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Éste se filtró, se evaporó el solvente, y se purificó el residuo dos veces a través de cromatografía en columna de gel de sílice (sílice básico con eluyente: hexano:EtOAc = 1:2 (v/v), después sílice neutral con eluyente: cloroformo:metanol = 19:1 (v/v)) para obtener 5-[{(4-[2-(3-{[(2-bromoet¡l)amino]carbonoil}fenil)etil]piper¡d¡n-1- ¡l}carbonoil)oxi]nicot¡nato de metilo (762 mg) como un polvo de color blanco. Una suspensión de DMF (10 ml) de 5-[{(4-[2-(3-{[(2-bromoetil)amino]carbonoil}fenil)etil]piperidin-1-il}carbonoil)oxi]nicotinato de metilo (750 mg), carbonato de potasio (300 mg) y yoduro de potasio (361 mg) se agitó a 80°C durante 1 hora. La reacción liquida se dejó enfriar, entonces se agregó EtOAc a la misma, se lavó con solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado y salmuera saturada en tal orden, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol = 20:1 (v/v)) para obtener 5-{[(4-{2-[3-(aziridin-1-ilcarbono¡l)fenil]etil}piperid¡n-1-¡l)carbonoil]oxi}nicotinato de metilo (630 mg) como un aceite sin color. Eiemplo de Referencia 152: Bajo enfriamiento con hielo, se agregó difenilfosforilazida (540 mg) a una solución Tol (10 ml) de ácido 3-{2-[1 -(terc-butoxicarbonoil)-4-piperidil]etil]benzoico (600 mg) y TEA (0.3 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó EtOAc a la solución de reacción, se lavó con solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener un aceite incoloro (630 mg). Se agitó una Solución Tol (10 ml) del aceite resultante (400 ml) a 110°C durante 1 hora. Éste se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó una solución acuosa de 30% amoníaco (0.2 ml) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se agregó EtOAc a la solución de reacción, entonces se lavó con una solución acuosa de 1 N ácido clorhídrico y salmuera saturada en tal orden, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol = 95:5 (v/v)) para obtener 4-(2-{3-[(aminocarbonil)amino] fe nil}etil)-1 -piperidincarboxilato de tere-butilo (227 mg). Se agregó cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (4 ml) a una solución de EtOAc (9 ml) de 4-(2-{3- [(aminocarbonil)amino] fe nil}etil)-1 -piperidincarboxilato de terc-butilo (227 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener hidrocloruro de 1-{3-[2-(4-piperidil)etil]fenil}urea (185 mg). Se agregó 5-{[(4-nitrofenoxi)carbonoil]oxi}nicotinato de metilo (228 mg) a una solución de acetonitrilo (5 ml) de hidrocloruro de 1 -{3-[2-(4-piperidinil)et¡l]fenil}urea (185 mg) y TEA (0. 2 ml), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. La reacción liquida se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado y salmuera saturada en tal orden, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol = 10:1 (v/v)) para obtener 5-({[4-(2-{3-[(aminocarbonil)amino]fenil}etil)-1-piperidil]carbonoil}oxi)nicotinato de metilo (183 mg). De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 152, se obtuvo el compuesto del Ejemplo de Referencia 153. Eiemplo de Referencia 155: Se disolvió 4-etinilp¡peridin-1-carbox¡lato de tere-butilo (12.5 g) y yodobenceno (12. 8 g) en solvente mezclado de THF:TEA = 1:1 (v/v) (125 ml), después a temperatura ambiente, yoduro de cobre (455 mg) y complejo de paladio tetraquistrifenilfosfina (1.38 g) se agregaron al mismo en tal orden, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente, se agregó EtOAc al mismo, y se lavó con solución acuosa de ácido clorhídrico 1M, agua y salmuera saturada en tal orden. Éste se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó el solvente para obtener un aceite de color café claro. Éste se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 19:1 (v/v)) para obtener 4-(feniletinil)piper¡d¡n-1 -carboxilato de tere-butilo (15.5 g) como un aceite de color café claro. Se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (70 ml) a 4-(fenilet¡n¡l)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (7.0 g), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se evaporó el solvente para obtener hidrocloruro de 4-(feniletin¡l)p¡peridina (5.4 g) como un polvo de color blanco. Eiemplo 1 : Se agregaron 3-hidroxipiridina (400 mg), TEA (1.17 ml) y DMAP (cantidad catalítica) en tal orden a una solución de THF (10 ml) que contiene cloruro de piperidin-1 -carbonoilo (745 mg), y después se calentó a 60°C durante 5 horas. La solución de reacción se enfrió, entonces se agregó agua (3 ml) a la misma, y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 1:1 (v/v)) para obtener un aceite incoloro. El aceite resultante se disolvió en etanol, y se agregó una solución de etanol de ácido oxálico (378 mg) al mismo para obtener un polvo incoloro. Éste se recristalizó a partir de hexano/etanol para obtener oxalato de (piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato (761 mg). Eiemplo 2: Se agregó gota a gota una solución de cloruro de metileno (20 ml) que contiene 3-hidroxipiridina (568 mg) y piridina (724 (µl) a una solución de cloruro de metileno (25 ml) que contiene trifosgeno (590 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, el residuo se disolvió en piridina (30 ml), entonces el compuesto (1.2 g) obtenido in el Ejemplo de Referencia 22 se agregó al mismo, seguido por calentamiento a 70°C durante 4 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, entonces se agregó cloroformo y solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio a la misma, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 1:2 (v/v)) para obtener un polvo incoloro. Éste se recristalizó a partir de hexano/EtOAc para obtener (piridin-3-i l)4-{4 -[(3-fluorobencil)oxi] fe noxi}piperidin-1 -carboxilato (861 mg). De la misma manera como en Ejemplo 2, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 3 a 118, 389 a 391, 416 y 417 y de los Ejemplos de Referencia 83 a 93.
Ejemplo 119: Se agregó gota a gota una solución de cloruro de metileno (20 ml) que contiene 3-hidroxipiridina (1.43 g) y piridina (1.46 ml) a una solución de cloruro de metileno (30 ml) que contiene trifosgeno (1.48 g), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó gota a gota una solución de cloruro de metileno (5 ml) que contiene 1 -piperazincarboxilato de tere-butilo (2.0 g) y piridina (0. 97 ml) a una solución de reacción, entonces se agregó piridina (20 ml) a la mismo, seguido por calentamiento a 70°C durante 4 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con EtOAc, y se lavó la capa orgánica con una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo a través de cromatografía en columna de gel de sílice básico (eluyente: hexano:EtOAc = 4:1 (v/v)) para obtener un sólido incoloro (3.0 g). El compuesto resultante (3.0 g) se disolvió en EtOAc (20 ml)/2-prbpanol (10 ml), entonces se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (10 ml) al mismo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el sólido resultante se lavó con EtOAc y se secó bajo presión reducida para obtener dihidrocloruro de 1 -piperidincarboxilato de 3-piridilo (2.66 g).
Se agregaron hidrocloruro de 1 -eti I-3- (dimetilaminopropil)carbodiimida (150 mg), 1 -hidroxibenzotriazol (110 mg) y diisopropiletilamina (0. 23 ml) a una solución de DMF (5 ml) que contiene el compuesto resultante (190 mg) y ácido 4-(ciclooctilmetoxi)benzoico (176 mg) preparado a partir de ciclooctilmetanol con referencia al Ejemplo de Referencia 70, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó la capa orgánica con una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó a partir de EtOAc/hexano para obtener 4-[4- (c¡clooctilmetoxi)benzoil]-1 -piperazincarboxilato de 3-piridilo (240 mg). De la misma manera como en Ejemplo 119, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 120 a 136. Eiemplo 137: Se agregó terc-butóxido de potasio (810 mg) a una solución de DMF (10 ml) que contiene 6-cloronicotinonitrilo (1.0 g) y alcohol de 3-clorobencilo (1.0 g), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua a una solución de de reacción, y el sólido precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y hexano en tal orden, y se secó bajo presión reducida para obtener un sólido de color café (1.3 g). Se agregó una solución acuosa de 5 M hidróxído de sodio (10 ml) a una solución de etanol (10 ml) que contiene el compuesto resultante (1.3 g), seguido por agitación a 100°C durante 4 horas. Después se enfrió a temperatura ambiente, se agregó 1 N ácido clorhídrico (56 ml) al mismo, y el sólido precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para obtener un sólido incoloro (0.82 9). Se agregaron hidrocloruro de 1 -etil-3- (dimet¡laminopropil)carbodiimida (150 mg), 1-hidroxibenzotriazol (110 mg) y diisopropiletilamina (0.23 ml) a una solución de DMF (5 ml) que contiene el compuesto resultante (176 mg) y dihidrocloruro de 1 -piperazincarboxilato de 3-piridilo (166 mg), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó la capa orgánica con solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo a través de cromatografía en columna de gel de sílice básico (eluyente: hexano:EtOAc = 1:2 (v/v)) para obtener un aceite incoloro (140 mg). Se agregó ácido oxálico (35 mg) a una solución de 2-propanol que contiene el compuesto resultante (140 mg), seguido por agitación durante 30 minutos. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con 2-propanol/hexano, y se secó bajo presión reducida para obtener 3-pirid ilo 4-({6-[(3- clorobencil)oxi]-3-pir¡dilo}carbonoil)-1 -piperazincarboxilato 0.5-oxalato (120 mg). De la misma manera como en Ejemplo 137, se obtuvo el compuesto del Ejemplo 138. Eiemplo 139: Se agregaron carbonato de potasio (1.04 g) y bromoEtOAc (0.610 ml) a una solución de acetonitrilo (15 ml) que contiene 4-hidroxibenzamida (686 mg), seguido por calentamiento a 80°C durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió, se agregó agua (45 ml) a la misma, y el sólido precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó para obtener [4-(aminocarbonil)fenoxi]acetato de etilo (893 mg) como un polvo de color marrón pálido. El compuesto resultante (870 mg) se disolvió en THF (10 ml), y se agregaron etanol (0.274 ml) y una solución acuosa de 1 M hidróxido de sodio (4.68 ml) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, acidificó con una solución acuosa de 1M ácido clorhídrico, y el sólido precipitado se recolectó mediante filtración y se secó para obtener un polvo de color marrón pálido de ácido [4-(aminocarbonil)fenoxi]acético (714 mg). Se agregaron TEA (0.251 ml), hidrocloruro de 1-[3-(d¡met¡lamino)propil]-3-etilcarbodi¡mida (259 mg), 1 -hidroxibenzotriazol (122 mg) y el compuesto producido anteriormente ácido [4-(aminocarbonil)fenoxi]acético (184 mg) a una solución de DMF (5 ml) que contiene dihidrocloruro de 3-piridilo 1-piperidincarboxilato (252 mg) obtenido en el método del Ejemplo 121, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado se agregó a la solución de reacción, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol = 95:5 (v/v)), y el sólido resultante se recristalizó a partir de EtOAc/acetonitrilo para obtener 4-{[4- (aminocarbonil) fe noxi]acetil}piperidin-1 -carboxilato de piridi n-3-ilo (274 mg). De la misma manera como en el Ejemplo 139, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 140 y 141. Eiemplo 142: Se agregaron TEA (0. 23 ml) y cloruro de bencensulfonilo (0.075 ml) a una solución de diclorometano (5 ml) que contiene dihidrocloruro de 3-piridilo 1 -piperazincarboxilato (150 mg), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó la capa orgánica con solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo), y el sólido resultante se recristalizó a partir de 2-propanol para obtener 3-pi rid i lo 4-(fenilsulfonil)-1 -piperazincarboxilato (130 mg). De la misma manera como en el Ejemplo 142, se obtuvo el compuesto del Ejemplo 143. Eiemplo 144: Se agregó cloroformoato de bencilo (91 mg) a una solución de piridina (3 ml) que contiene dihidrocloruro de 3-pi ridilo 1-piperazincarboxilato (150 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con EtOAc, y se lavó la capa orgánica con solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, el residuo se diluyó con 2-propanol (3 ml), y se agregó hidrato de ácido toluensulfónico (100 mg) al mismo, seguido por agitación. El cristal precipitado se recolectó mediante filtración y recristalizó a partir de 2-propanol para obtener tosilato de bencil 3-pirid i lo 1,4-piperacinadicarboxilato (98 mg). De la misma manera como en el Ejemplo 144, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 145 y 146. Eiemplo 147: Se agregó 10% de paladio-carbono (cantidad catalítica) a una solución de THF (20 ml)/2-propanol (20 ml) que contiene 4- [(4-bencilox¡)benzo¡l]-1 -piperazincarboxilato de 3-piridilo (1.3 g), y a una atmósfera de gas hidrógeno, éste se agitó a temperatura ambiente bajo presión normal durante 12 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el sólido resultante se recristalizó a partir de EtOAc/hexano para obtener 4-(4-hidroxibenzo¡l)-1 -piperazincarboxilato de 3-piridilo (950 mg). Se agregó gota a gota una solución de THF (5 ml) que contiene 4-(4-hidroxibenzoil)-1 -piperazincarboxilato de 3-piridilo (300 mg) y azodicarboxilato de dietilo (0.62 ml, 40% de solución Tol) a una solución de THF (5 ml) que contiene alcohol de 3-clorobencilo (200 mg) y trifenilfosfina (360 mg), a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 días. La solución de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó con una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol = 95:5 (v/v)), y el sólido resultante se recristalizó a partir de 2-propanol para obtener 4-{4-[(3-clorobenzoil)oxi]bencil}-1-piperazincarboxilato de 3-pi rid i lo (260 mg). De la misma manera como en el Ejemplo 147, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 148 a 166. Ejemplo 167: Se agregó carbonato de potasio (270 mg) a una solución de acetonitrilo (10 ml) que contiene 4-(4-hidroxibenzoil)-1-piperazincarboxilato de 3-piridilo (530 mg) y 3-(bromometil)benzoato de metilo (450 mg), seguido por agitación a 80°C durante 1 hora. Se agregó agua una solución de la solución de reacción, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 1:4 (v/v)) para obtener un sólido incoloro (470 mg). El sólido resultante (100 mg) se recristalizó a partir de EtOAc para obtener 4-(4-{[3-(metoxicarbonil)bencil]oxi}benzoil)-1 -piperazincarboxilato de 3-piridilo (88 mg). Eiemplo 168: Se disolvió 4-etil 1 -piridin-3-il piperidin-1 ,4-dicarboxilato (0.732 g) en THF (15 ml) y etanol (8.0 ml), y bajo enfriamiento con hielo, se agregó gota a gota una solución acuosa 1 M hidróxido de sodio (3.9 ml) al mismo. Éste se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y neutralizó con 1 M ácido clorhídrico (0.5 ml). La reacción liquida se concentró bajo presión reducida, se agregó metanol al residuo, y la sal precipitada se eliminó a través de la filtración por succión. El filtrado se concentró para obtener ácido 1-[(p¡ridin-3-iloxi)carbonoil]piper¡din-4-carboxílico (0.727 g) como un sólido incoloro. El compuesto resultante (0.60 g) se disolvió en dimetilformamida (10 ml), y se agregaron hidrocloruro de 1-[3-(dimet¡lam¡no)propil]-3-etilcarbodiimida (0.93 g), 1 -hidroxibenzotriazol (0. 51 g) y ciclohexanometilamina (0. 43 g) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se agregó agua a una solución de reacción, seguido por agitación adicional durante 1 hora. Después, se agregó una solución de hidrogencarbonato de sodio a la misma, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con 0.5 M ácido clorhídrico y salmuera saturada en tal orden. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 1:4 (v/v)) para obtener un polvo incoloro (0.69 g). Éste se recristalizó a partir de etanol y hexano para obtener (piridin-3-il) 4-{[(ciclohexilmet¡l)amino]carbonoil}piperid¡n-1-carboxilato (261 mg). De la misma manera como en el Ejemplo 168, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 169 a 192, 383 a 388 y del Ejemplo de Referencia 94. Eiemplo 193: Se agregó 3-piridinil cloruro carbonoato (330 mg) a una solución de piridina (10 ml) que contiene 2-met¡l-1,2-piperacinadicarboxilato de 1-bencilo (660 mg, Beilstein Registro No. 4236331), seguido por agitación a 80°C durante 7 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con cloroformo, y se lavó la capa orgánica con solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo a través de cromatografía en columna de gel de sílice básico (eluyente: hexano:EtOAc = 1:1 (v/v)) para obtener un aceite incoloro (700 mg). Se agregó una solución acuosa de 1 M hidróxido de sodio (1.2 ml) a una solución de THF (5 ml) que contiene el compuesto resultante (430 mg), seguido por agitación a 50°C durante 3 horas. Se agregó una solución acuosa de 1 M hidróxido de sodio (0.8 ml) a la misma, y se calentó adicionalmente a 50°C durante 1 horas, entonces se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó 1 N ácido clorhídrico (2 ml) a la misma. La solución de reacción se extrajo con EtOAc, se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y el sólido precipitado se lavó con EtOAc/hexano, y se secó bajo presión reducida para obtener ácido 1-[(benciloxi)carbono¡l]-4-[(3-piridilox¡)carbonoil]-2-piperadincarboxílico (140 mg). De la misma manera como en el Ejemplo 193, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 194 y 195.
Eiemplo 196: Se disolvió 4-({[2-(metilamino)fenil]amino} carbonoil) piperidin-1 -carboxilato de pi rid in-3-ilo (0.41 g) en ácido acético (10 ml), seguido por calentamiento bajo reflujo durante 2 horas. Se evaporó el solvente, y el residuo se recristalizó a partir de metanol y dietiléter para obtener (piridin-3-il) 4-(1 -metil-1 H-bencim¡dazol-2-il)piperidin-1 -carboxilato (307 mg). Eiemplo 197: Se disolvió 4-[(terc-butoxicarbonoil)amino]piperidin-1 -carboxilato de piridin-3-ilo (0.249 g) en THF (5.0 ml), y bajo enfriamiento con hielo, se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (2.10 ml) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de reacción se concentró hasta sequedad para obtener dihidrocloruro de piridin-3-il 4-aminopiperidin-1-carboxilato (0.280 g).
El compuesto resultante (0.28 g) se disolvió en dimetilformamida (10 ml), y se agregaron hidrocloruro de 1-[3- (dimetilam¡no)propil]-3-et¡lcarbodüm¡da (0.28 g), 1-h¡drox¡benzotr¡azol (0.16 g), TEA (0.54 ml) y ácido 6-fenilhexanoico (0.18 g) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se agregó agua a una solución de reacción y se agitó adicionalmente durante 1 hora.
Después, se agregó una solución de hidrogencarbonato de sodio al mismo, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: EtOAc) para obtener un polvo incoloro, éste se recristalizó a partir de metanol y dietiléter para obtener (piridin-3-il) 4-[(6-fenilhexanoil)amino]piperid¡n-1-carboxilato (108 mg). Eiemplo 198: Se agregó 10% de paladio-carbono (cantidad catalítica) a una solución de THF (75 ml)/2-propanol (75 ml) que contiene 4-[3-(benciloxi)fenoxi]-1-p¡peridincarboxilato de 3-piridilo (4.0 g), y a una atmósfera de gas hidrógeno, éste se agitó a temperatura ambiente bajo presión normal durante 24 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el sólido resultante se lavó con EtOAc/hexano, y se secó bajo presión reducida para obtener 4-(3-hidrox¡fenox¡)-1 -piperidincarboxilato 3-piridilo (2.2 g).
Ejemplo 199: Se agregó 10% de paladio-carbono (cantidad catalítica) a una solución de THF (75 ml)/2-propanol (75 ml) que contiene 4-[4-(benciloxi)fenoxi]-1-piperidincarboxilato de 3-piridilo (3.7 g), y a una atmósfera de gas hidrógeno, éste se agitó a temperatura ambiente bajo presión normal durante 24 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el sólido resultante se lavó con EtOAc/hexano, y se secó bajo presión reducida para obtener 4-(4-hidroxifenox¡)-1 -piperidincarboxilato 3-pirid i lo (2.4 g).
Ejemplo 200: Se agregó gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.35 ml, 40% de solución Tol) a una solución de THF (5 ml) que contiene 4-(3-hidroxifenox¡)-1-piperidincarboxilato de 3-piridilo (160 mg), ciciohexilmetanol (87 mg) y trifenilfosfina (200 m), a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó con solución de hidrogencarbonato de sodio saturado acuoso, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 1:1 (v/v)). El aceite resultante se disolvió en EtOAc (5 ml), se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (1 ml) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y el sólido precipitado se lavó con EtOAc/2-propanol y se secó bajo presión reducida para obtener hidrocloruro de 3-piridil 4-[3-(ciclohexilmetoxi)fenox¡]-1 -piperidincarboxilato (94 mg). De la misma manera como en el Ejemplo 200, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 201 a 205. Eiemplo 206: Se agregó gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.35 ml, 40% de solución Tol) a una solución de THF (5 ml) que contiene 4-(4-hidroxifenoxi)-1 -piperidincarboxilato de 3-pirid i lo (160 mg), alcohol de 3-clorobencilo (110 mg) y trifenilfosfina (200 m) a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó con una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 1:3 (v/v)). El aceite resultante se disolvió en EtOAc (5 ml), y se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (1 ml) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y el sólido precipitado se recristalizó a partir de EtOAc/2-propanol para obtener hidrocloruro de 3-p i rid il 4-{4-[(3-clorobencil)oxi]fenoxi}-1 -piperidincarboxilato (45 mg). De la misma manera como en el Ejemplo 206, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 207 a 212. Eiemplo 213: Se agregó 10% de paladio-carbono (cantidad catalítica) a una solución de etanol (100 ml) que contiene 5-[({4-[4-(bencilox¡)fenoxi]piperid¡n-1-il}carbono¡l)oxi]nicotinato de metilo, y a una atmósfera de gas hidrógeno, se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo presión normal. El catalizador se eliminó mediante filtración, el filtrado resultante se concentró bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol = 15:1 (v/v)) para obtener un aceite incoloro (1.08 g). Se agregaron 2.2 M azodicarboxilato de dietilo (1.01 ml) y trifenilfosfina (581 mg) a una solución de THF (20 ml) que contiene el compuesto resultante (450 mg) y 3-ciclohexil-1 -propanol (315 mg), seguido por calentamiento a 50°C durante 22 horas. Se agregó agua a una solución de reacción, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 2:1 (v/v)) para obtener 5-[({4-[4[(3-ciclohexilpropoxi)fenox¡]piperidin-1-¡l}carbono¡l)ox¡]nicotinato de metilo (242 mg). De la misma manera como en Ejemplo 213, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 214 a 216.
Eiemplo 217: Se agregó 10% de paladio-carbono (cantidad catalítica) a una solución de THF (10 ml) que contiene ácido 5-[({4-[4-(benciloxi)fenoxi]piperidin-1-il}carbonoil)oxi]nicotínico (200 mg), y a una atmósfera de gas hidrógeno, éste se agitó a temperatura ambiente bajo presión normal durante 3 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración, y el filtrado resultante se concentró bajo presión reducida para obtener oxalato de ácido 5-[({4-[4-(hidroxi)fenoxi]p¡perid¡n-1 -il}carbonoil)oxi]n¡cotínico (55 mg).
Ejemplo 218: El compuesto (4.0 g) del Ejemplo 29, obtenido en el mismo método como en el Ejemplo 2, se disolvió en THF (30 ml) y metanol (15 ml), y bajo enfriamiento con hielo, se agregó gota a gota una solución acuosa de 1 M hidróxido de sodio (12 ml) al mismo. Éste se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después bajo enfriamiento con hielo, éste se neutralizó con 1 M ácido clorhídrico (12 ml). El sólido incoloro precipitado se recolectó mediante filtración para obtener ácido 5-{[(4-{4-[(3-fluorobencil)oxi]fenoxi}piperidin-1-il)carbonoil]oxi}n¡cotínico (3.52 g). De la misma manera como en el Ejemplo 218, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 219 a 224 y de los Ejemplos 226 a 243. Eiemplo 225: Se agregó gota a gota una solución de cloruro de metileno (30 ml) que contiene 5-hidroxinicotinato de metilo (2.20 g) y piridina (4 ml) a una solución de cloruro de metileno (50 ml) que contiene trifosgeno (1.56 g), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, el residuo se disolvió en piridina (50 ml), y se agregó hidrocloruro 4-(2-feniletil)piperidina (2.70 g) al mismo, seguido por calentamiento durante la noche a 80°C. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, entonces se agregaron a la misma EtOAc y una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 1:1 (v/v)) para obtener un polvo incoloro. Éste se recristalizó a partir de hexano/EtOAc para obtener 5-({[4-(2-fen¡letil)piperidin-1 -¡l]carbonoil}oxi)nicot¡nato de metilo (3.95 g). Se disolvió 5-({[4-(2-feniletil)piperidin-1 -il]carbono¡l}oxi) nicotinato de metilo (3.95 g) en THF (32 ml) y metanol (16 ml), y bajo enfriamiento con hielo, se agregó gota a gota una solución acuosa de 1 M hidróxido de sodio (16 ml) al mismo. Ésta se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y bajo enfriamiento con hielo, se neutralizó con 1 M ácido clorhídrico (16 ml). El sólido incoloro precipitado se recolectó mediante filtración, y recristalizó a partir de metanol/agua para obtener ácido 5-({[4-(2-feniletil)p¡peridin-1-il]carbonoil}oxi)nicotínico (3.70 g). Ejemplo 244: El compuesto del Ejemplo 219, ácido 5-{[(4-{4-[(3-fluorobencil)ox¡]fenox¡}piperid¡n-1-il)carbonoil]ox¡}nicotínico (0.50 g) se disolvió en DMF (8.0 ml), y se agregaron hidrocloruro de 1 -[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0.38 g), 1 -hidroxibenzotriazol (0.22 g) y terc-butiléster de glicina (0. 21 g) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se agregó agua a una solución de reacción, seguido por agitación durante 1 hora. Después, se agregó una solución de hidrogencarbonato de sodio al mismo, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 1:1 (v/v)) para obtener un aceite incoloro (0.444 g). El compuesto resultante (0.444 g) se disolvió en cloruro de metileno (5.0 ml), y bajo enfriamiento con hielo, se agregó TFA (1.15 ml) al mismo. Se agitó a esa temperatura durante 24 horas, y después la reacción liquida se concentró para obtener un sólido de color amarillo. Se recristalizó a partir de etanol y dietiléter para obtener ácido {[(5-{[(4-{4-[(3-fluorobencil)oxi]fenox¡} piperidin-1-il)carbonoil]oxi}piridin-3-il)carbonoil]amino}acético (348 mg). De acuerdo a la amidación as en el Ejemplo 244, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 245 a 257. Eiemplo 258: Se agregaron agua (4 ml), carbonato de sodio (337 mg) y tetraquistrifenilfosfina paladio (115 mg) en tal orden a una solución de dimetoxietano (12 ml) que contiene el compuesto (400 mg) del Ejemplo 54 y ácido [3-(aminocarbonil)fenil]borónico (176 mg), seguido por calentamiento a 80°C durante 5 horas. La solución de reacción se enfrió y diluyó con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 1:5 (v/v)) para obtener 5-[3-(aminocarbonil)fenil]piridin-3-il-4-bencilpiperidin-1-carbox¡lato (205 mg). De la misma manera como en Ejemplo 258, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 259, 265, 266 y 399. Eiemplo 260: Se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M/dioxano (1.8 ml) a una solución de THF (10 ml) que contiene 4-{4-[(3-fluorobencil)oxí]fenoxi}piperidin-1-carboxilato 5-[(terc-butoxicarbonoil) amino]piridin-3-ilo (174 mg), seguido por agitación a 60°C durante 4 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener hidrocloruro de 5-aminopiperid¡n-3-¡l 4-{4-[(3-fluorobenc¡l)oxi]fenoxi}p¡ridina-1 -carboxilato (74 mg).
Eiemplo 261 : Se agregó una solución acuosa de 1 M hidróxido de sodio (3.24 ml) a una solución de THF (10 ml) que contiene oxalato de 5-[4-(etoxicarbonoil)piper¡din-1-¡l]p¡ridin-3-¡lo 4-{4-[(3-fluorobencil)oxi]fenoxi}piperidin-1-carbox¡lato (240 mg), seguido por agitación a 60°C durante 5 horas. Se agregó 1 M ácido clorhídrico (3.24 ml) a la solución de reacción y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol = 10:1 (v/v)). El aceite resultante se disolvió en etanol/agua, entonces se agregó ácido oxálico (24 mg) al mismo por cristalización para obtener oxalato de ácido 1-(5-{[(4-{4-[(3-fluorobencil)oxi]fenoxi}piper¡d¡n-1-il)carbono¡l]oxi}pir¡d¡n-3-il)piper¡din-4-carboxílico (93 mg). Eiemplo 262: Se agregó TFA (1.0 ml) a una solución de cloruro de metileno (10 ml) que contiene 4-{4-[(3-(3-fl uorobencil)ox¡] fe noxi}piperid i n-1 -carboxilato de 5-[(2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)metil]piridin-3-ilo (333 mg), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener ácido [(5-{[(4-{4-[(3-fluorobencil)oxi]fenoxi}p¡per¡din-1-il)carbonoil]oxi}piridin-3-il}metoxi]acético (232 mg). Eiemplo 263: Se agregó una solución acuosa de 1 M hidróxido de sodio (7.65 ml) a una solución de THF (20 ml) que contiene oxalato de 5-[(acetoxi)metil]piridin-3-il 4-{4-[(3-fluo robe nci l)ox¡]fen oxi} piperidin-1-carboxilato (1.10 g), seguido por agitación a 65°C durante 3 horas. La reacción liquida se neutralizó con 1 M ácido clorhídrico, seguido por la extracción con cloroformo y por el secado sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol = 12:1 (v/v)) para obtener 4-{4-[(3-fl uorobencil)oxi] fe noxi}piperidin-1 -carboxilato de 5-(hidroximetil) piperid in-3-¡ lo (770 mg). Eiemplo 264: Se agregó una solución acuosa de 1 M hidróxido de sodio (1.11 ml) a una solución de THF (5 ml) que contiene 4-{4-[(3-fluorobenc¡l)oxi]fenoxi}piperidin-1-carboxilato de 5-[(1E)-3-metox¡-3-oxoprop-1-en-1 -il]piridin-3-ilo (158 mg), seguido por agitación a 60°C durante 3 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol = 10:1 (v/v)) para obtener ácido (2E)-3-(5-{[(4-{4-[(3-fluorobencil)ox¡] fenoxi}piper¡din-1-il)carbonoil]oxi}p¡r¡din-3-¡l)acrílico (88 mg). Ejemplo 267: (a) Se agregó 5-{[(4-nitrofenoxi)carbonoil]oxi}nicot¡nato de metilo (723 mg) a una solución de acetonitrilo (10 ml) de hidrocloruro de 3-[2-(4-piperidil)etil]benzonitrilo (475 mg) y TEA (0.58 ml), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. La reacción liquida se diluyó con EtOAc, seguido por el lavado con una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado y por el secado sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente, el residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice básico (eluyente: hexano:EtOAc = 1:1 (v/v)) y se eliminó el producto secundario, nitrofenol. Después, éste se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 3:2 (v/v)) para obtener 5-[({4-[2-(3-cianofenir)etil]-1-piper¡dil}carbonoil)ox¡] nicotinato de metilo (284 mg). (b) Se agregó una solución acuosa de 1 M hidróxido de sodio (0.69 ml) a una solución de THF (5 ml)/agua (4 ml) de 5-[({4-[2-(3-cianofenil)etil]-1-piperidil}carbonoil)ox¡]n¡cotinato de metilo (272 mg), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó 1 M ácido clorhídrico (0. 69 ml) a la reacción liquida, y el cristal precipitado se recolectó mediante filtración. El cristal se lavó con una solución caliente de metanol/agua, y se secó para obtener ácido 5-[({4-[2-(3-cianofenil)etil]-1 -piperidil}carbono¡l)oxi]nicotínico (240 mg). De la misma manera como en la etapa (a) en el Ejemplo 267, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 149 a 150, y Ejemplos 268 a 272, 392, 396, 400, 402, 413, 419, 421 y 422. De acuerdo al mismo método que contiene la etapa (b) después de la etapa (a) como en el Ejemplo 267, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 273 a 317, 393 a 395, 401, 403, 405, 406, 414 y 418. Eiemplo 318: Se agregaron hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (62 mg), 1-hidroxibenzotriazol (43 mg), cloruro amonio (43 mg) y TEA (0.038 ml) a una solución de DMF (3.0 ml) de ácido 5-[({4-[2-(3-cianofenil)etil]-1-piper¡dil}carbonoil)oxi] nicotínico (102 mg), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado a la reacción líquida, y el cristal precipitado se recolectó mediante filtración y se secó. El cristal resultante se recristalizó a partir de EtOAc/hexano para dar 4-[2-( 3-ci a n ofen i I )et i l]-1 -piperidin carboxi lato de 5-(aminocarbon¡l)-3-piridilo (81 mg). De la misma manera, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 319 a 382, 397, 398, 404, 408 a 412, 415, 420 y 423. Eiemplo 407: Bajo enfriamiento con hielo, se agregó terc-butóxido de potasio (2.73 g) a una solución de DMF (50 ml) de hidrocloruro trifenil (piridin-4-ilmetil)fosfonio cloruro (4.75 g) y 4-formilpiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (1.91 g), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. La reacción líquida se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera saturada en tal orden, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 1:2 (v/v)) para obtener un sólido de color blanco (2.05 g). El sólido resultante (2.04 g) se disolvió en EtOAc (30 ml), y se agregó 10% paladio-carbono (200 mg) al mismo, seguido por agitación en presencia de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración, el solvente se concentró, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo = 1:1 (v/v)) para obtener 4-[(E)-2-piridin-4-¡lvinil]piper¡din-1-carboxilato de tere-butilo (1.70 g) como un sólido de color blanco. Una solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (0.88 ml) y óxido de platino (100 mg) se agregaron a una solución de etanol (25 ml) de 4-[(E)-2-pir¡din-4-ilvin¡l]p¡perid¡n-1-carboxilato de tere-butilo (1.02 g), seguido por agitación en presencia de hidrógeno (3.5 atm) durante 24 horas. Se purgó con argón, diluyó con metanol, filtró a través de Celite, y concentró bajo presión reducida. El sólido precipitado se lavó con EtOAc/hexano, y se secó bajo presión reducida para obtener hidrocloruro de terc-butil 4-(2-piperidin-4-ilet¡l)piperidin-1 -carboxilato (850 mg) como un sólido de color blanco. Se agregaron 2-(diciclohex¡lfosfino)bifenilo (71 mg) y (1 E,4E)-1 , 5-d ifenil-1 ,4-pentadien-3-ona-paladio (93 mg) a una solución de tolueno (10 ml) de hidrocloruro de terc-butil 4-(2-piperidin-4-iletil)piperidin-1 -carboxilato (1.13 g), 2-cloro-6-metilpiridina (431 mg) y terc-butóxido de sodio (487 mg), seguido por agitación a 120°C durante 1 hora. La reacción líquida se dejó enfriar, entonces se agregó una solución acuosa de carbonato de sodio saturado a la misma, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 10:1 (v/v)) para obtener 4-{2- [1-(6-metilp¡ridin-2-il)piperidin-4-il]et¡l}p¡per¡d¡n-1 -carboxilato de tere-butilo (660 mg) como un aceite de color rojo. Se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M/EtOAc (2 ml) a una solución de EtOAc (10 ml) de tere-butilo 4-{2-[1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]etil}piper¡din-1 -carboxilato (650 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción líquida se concentró para obtener dihidrocloruro 2-metil-6-[4-(2-piperidin-4-iletil)piperidin-1-il]p¡r¡dina (644 mg) como una sustancia amorfa de color amarillo. Se agregó 5-{[(4-nitrofenoxi)carbonoil]ox¡}n¡cot¡nato de metilo (505 mg) a una solución de acetonitrilo (10 ml) de dihidrocloruro 2-metil-6-[4-(2-piperidin-4-ilet¡l)piperid¡n-1-il]piridina (520 mg) y TEA (0. 50 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción líquida se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución de hidrogencarbonato de sodio saturado acuoso, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol = 98:2 (v/v)) para obtener 5-{[(4-{2-[1-(6-metilpir¡din-2-il)piperidin-4-¡l]etil}piperid¡n-1-il}carbonoil] oxi}nicotinato de metilo (424 mg). Se agregó una solución acuosa de 1 M hidróxido de sodio (0.45 ml) a una solución de THF (5 ml) de 5-{[(4-{2-[1-(6-metilpiridin-2-il)p¡perid¡n-4-¡l]etil}piperidin-1-il)carbono¡l]oxi} nicotinato de metilo (208 mg), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. La reacción líquida se concentró para obtener 5-{[(4-{2-[1 -(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4- ¡l]etil}piperidin-1 -il)carbonoil]oxi}nicotinato de sodio (158 mg). Se agregaron hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodümida (103 mg), 1 -hidroxibenzotriazol (90 mg) y cloruro amonio (119 mg) a una solución de DMF (10 ml) de 5-{[(4-{2-[1-(6-metilpiridin-2-il)piper¡d¡n-4-il]et¡l}p¡peridin-1-¡l)carbonoil]ox¡} nicotinato de sodio (210 mg), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. La reacción líquida se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado y salmuera saturada en tal orden, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y el residuo resultante se recristalizó a partir de EtOAc/hexano para obtener 4-{2-[1 -(6-metilp¡ridin-2-¡l)piperid¡n-4-il]etil}piperid i n- 1 -carboxilato de 5-(aminocarbonil)pirid¡n-3-ilo (150 mg). Eiemplo 438: Análisis de la sustancia de inhibición de la actividad de FAAH con el homogenado de cerebro de rata: (1) Preparación del homogenado de cerebro de rata: La cabeza de una rata macho de línea SD con 10 semanas de edad (Japón SLC) fue cortada, y su cerebro se extrajo y pesó. Se agregó cinco veces el volumen de su peso de un amortiguador enfriado con hielo (50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 0.32 M sucrosa), y se homogenizó con un homogeneizador en hielo para dar una suspensión uniforme. Ésta se centrifugó (1500 x g, 4°C, 15 minutos), y el supernadante se centrifugó nuevamente (15000 x g, 4°C, 20 minutos) para obtener un precipitado. Además, usando un generador de onda ultrasónica (UR-20P, Tommy Seiko), se sometió a ultrasonido (dial de energía 4) durante 5 segundos. La concentración proteínica del homogenado resultante se midió de acuerdo al método de acoplamiento por tinte (solución de CBB del análisis de proteína, Nacalai Tesque). Usando un amortiguador (50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 1 mM EDTA, 0.1 mg/ml BSA, 100 mM NaCI), la suspensión del cerebro de rata se diluyó de modo que su concentración proteínica pudiera ser de 60 m g/ml, de tal modo se preparó una solución enzimática. (2) Análisis de la sustancia de inhibición de la actividad de FAAH: Se preparó una solución de sustrato, que comprende 2 µCi/ml de anandamida marcada radiactivamente (Anandamida [etanolamina 13H] (Amarican Radiolabeled Chemical)), 8 mM anandamida (Funakoshi), 50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 1 mM EDTA, 0.1 mg/ml BSA y 100 mM NaCl. Las soluciones de la sustancia de prueba se prepararon, disolvieron en DMSO hasta tener una concentración de 1 nM a 100 mM. Se agregaron 50 µl de la solución de sustrato y 1 µm de la solución de la sustancia de prueba a 50 µl de la solución enzimática, y se dejó durante 1 hora. Como un control, se utilizó DMSO en lugar de la solución de la sustancia de prueba. A éste, se agregó 200 µl de una solución 1:1 (por volumen) de cloroformo/metanol, seguida el sometimiento a vórtice. Se centrifugó (15000 rpm, 2 minutos), por lo cual se separó la etanolamina de producto descompuesto (etanolamina 13H) en la capa superior (capa de agua/metanol) y la anandamida marcada radiactivamente sin reaccionar (Anandamida [etanolamina 13H]) estuvo en la capa inferior (capa de cloroformo). Se transfirieron 30 ml de la capa superior a una microplaca blanca de 96 pozos resistente al solvente orgánico (PicoPlate-96; Perkin Elmer), se agregó 150 ml de Microscint-20 (Perkin Elmer) a la misma, y se midió con un contador de centelleo de microplaca (TopCount™; Beckman). Según lo comparado con el control, se seleccionó la sustancia que dio un valor disminuido, como una sustancia de inhibición de la actividad de FAAH. (3) Medición del valor Cl50 de la sustancia de inhibición de la actividad de FAAH: Se disolvió un compuesto de prueba en DMSO hasta tener una concentración variante de 1 nM a 100 mM para preparar soluciones de la sustancia de prueba. De acuerdo al método mencionado anteriormente, se analizó la influencia del compuesto sobre la actividad de FAAH. Como un control, se utilizó DMSO. Se restó un valor medido de un caso donde un amortiguador (50 mM de Tris-HCl (pH 8.0), 1 mM EDTA, 0.1 mg/ml BSA, 100 mM NaCI) se hizo reaccionar en lugar de la solución de enzimática de cada valor medido. En base al valor medido del control, 100%, se obtuvo el valor Cl50 de la sustancia de prueba. Por ejemplo, el Cl50 de los compuestos de los ejemplos 2, 151, 225, 228, 273, 324, 325 y 359, fue de 0.14 nM, 27 nM, 0.37 nM, 0.19 nM, 0.65 nM, 0.54 nM, 2.5 nM y 1.3 nM, respectivamente. Los resultados anteriores confirman que, cuando una sustancia de prueba entra en contacto con un homogenado de un tejido que expresa FAAH o FAAH funcional y cuando se mide el cambio de la actividad de FAAH dependiente de la sustancia de prueba, entonces puede analizar una sustancia de inhibición e la actividad de FAAH, o es decir, un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinario, un remedio para la vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor. Eiemplo 439: Análisis de la sustancia de inhibición de la actividad de FAAH con la célula derivada del cáncer epitelial de la vejiga humana: (1) Análisis de la para la sustancia de inhibición de la actividad de FAAH: Se sembraron las células de la línea celular 5678 derivadas del cáncer epitelial de la vejiga humana (HTB-9; ATCC) en una placa de cultivo celular de 48 pozos en una cantidad de 1 x 105 célula/pozo, usando 10% de medio RPMI1640 que contiene suero fetal bovino (HyClone) (Invitrogen). Después se incubó a 37°C durante por lo menos 12 horas, las células se lavaron con 400 µl/pozo de un amortiguador (Hank's Balanced Salt Solution, 20 mM Hepes-NaOH (pH 7.4)). Se agregó una sustancia de prueba disuelta en DMSO a una solución de sustrato (el amortiguador anterior que contiene 3 µCi/ml de anandamida marcada radiactivamente (Anandamida [etanolamina 13H]) y 10 µM anandamida) a modo de que tenga una concentración de 0.003 nM a 30 nM. Como un control, se agregó DMSO solo. Se agregó 100 µl/pozo de la solución de sustrato a las células anteriores, y se incubó en una incubadora de CO2 a 37°C durante 30 minutos. Después, la placa de cultivo celular se transfirió a hielo, y la solución de sustrato se eliminó por succión; y se agregaron a la misma 75 µl/pozo de una solución citolítica (el amortiguador anterior que contiene 0.5% Tritón X-100, y 10 µM del compuesto que tiene actividad inhibidora de FAAH, ciclohexilcarbamato de 3'-carbamoilbifenil-3-¡lo (URB597; Cayman chemical; Kathuria y colaboradores, Nature Med., vol. 9, pp. 76-81, 2003)), seguido agitación. El lisato celular resultante en cada pozo se transfirió individualmente en un tubo de muestra de 1.5 ml, al cual se agregó 150 µl de solución de cloroformo/metanol 1:1 (por volumen), seguido por el sometimiento a vórtice. Éste se centrifugó (15000 rpm, 2 minutos), por lo cual se separó el producto descompuesto, etanolamina (etanolamina 13H) en la capa superior (capa de agua/metanol) y la anandamida marcada radiactivamente sin reaccionar estuvo en la capa inferior (capa de cloroformo). Se transfirieron 25 µl de la capa superior a una microplaca blanca de 96 pozos resistente la solvente orgánico (PicoPlate-96; Perkin Elmer), se agregaron a la misma 150 µl de Microscint-20 (Perkin Elmer), y se medió con un contador de centelleo de microplaca (TopCountTM; Beckman). Según lo comparado con el control, la sustancia que dio un valor disminuido fue seleccionada como una sustancia de inhibición de la actividad de FAAH. (2) Medición del valor Cl50 de la sustancia de inhibición de la actividad de FAAH: Un compuesto de prueba disuelto en DMSO que tiene una concentración de 10 mM se disolvió en la solución de sustrato para que tuviera una concentración variable de 0.003 nM a 30 µM. De acuerdo al método mencionado anteriormente, el compuesto se analizó para determinar su influencia sobre la actividad de FAAH. Como un control negativo, se utilizó DMSO. Como un control positivo, se agregó URB597 a la solución de sustrato hasta tener una concentración de 10 µM. En base al valor medido del control positivo, 0%, y en el valor medido del control negativo, 100%, se obtuvo el valor Cl50 de la sustancia de prueba. Los resultados de la prueba se muestran en la tabla 64. Los resultados anteriores confirman la excelente actividad inhibidora de FAAH de los compuestos comunes de la presente invención. Además, éstos indican que, cuando una sustancia de prueba entra en contacto con una célula que exprese FAAH o FAAH funcional y que cuando se mide el cambio de la actividad de FAAH dependiente de la sustancia de prueba, entonces se puede analizar una sustancia de inhibición de la actividad de FAAH, o es decir, un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para la vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor. Ejemplo 440: Análisis de la sustancia de inhibición de la actividad de FAAH con el homogenado del tejido de la rata administrado con la sustancia de prueba: (1) Administración a la rata, y preparación del homogenado del tejido: Se administró una sustancia de prueba suspendida en 0.5% de solución de metilcelulosa (MC) a dos ratas macho Wistar de nueve semanas de edad (Japón SLC) a una dosis de 1 a 3 mg/kg. Como un control, se administró 0.5% de la solución MC a otras dos ratas. Después de 30 minutos, la sangre fue recolectada de cada rata bajo anestesia con éter a través de su aorta. Con lo cual, la cabeza de cada rata fue cortada, y su cerebro fue extraído. Se diluyó 3 ml de sangre recolectada con la misma cantidad de agua salina fisiológica, y se colocó suavemente sobre 3 ml de un agente de separación de hematocitos (Nycoplep; AXIS-SHIELD) en un tubo centrífugo. Se centrifugó (400 x g, 20 minutos) para recolectar la capa monocítica. Los monocitos resultantes se lavaron dos veces con solución salina fisiológica, y se congelaron y almacenaron a -20°C hasta su uso para la medición. Al cerebro de rata recolectado, se agregó cinco veces el volumen de su peso de un amortiguador enfriado con hielo (50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 1 mM EDTA), y se homogenizó con un homogenizador en hielo para dar una suspensión uniforme.
Además, usando un generador de onda ultrasónica (UR-20P (dial de energía 4), Tommy Seiko), se sometió a ultrasonido durante 5 segundos. A los monocitos congelados anteriores, se agregó 100 µl de un amortiguador enfriado con hielo (50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 1 mM EDTA), y usando un generador de onda ultrasónica (UR-20P (dial de energía 4), Tommy Seiko), se sometió a ultrasonido durante 5 segundos. La concentración proteínica de cada uno de los homogenados del cerebro y de los monocitos se midió de acuerdo a un método de acoplamiento por tiente (solución CBB del análisis proteínico, Nacalai Tesque). Usando un amortiguador (50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 1 mM EDTA, 0.1 mg/ml BSA, 100 mM NaCI), los homogenados del cerebro y los monocitos se diluyeron a modo que su concentración proteínica pudiera ser de 80 µg/ml y 400 µg/ml de tal modo se preparó las soluciones enzimáticas. (2) Medición de la actividad de FAAH: 50 µl de la solución enzimática se hicieron reaccionar con 50 µl de una solución de sustrato (2 µCi/ml de anandamida marcada radiactivamente (Anandamida [etanolamina 13H] (American Radiolabeled Chemical)), se agregaron a la misma 8 µM de anandamida (Funakoshi), 50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 1 mM EDTA), a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron 200 µl de una solución de cloroformo y metanol 1:1 (por volumen) a la misma, seguido por el sometimiento a vórtice. Se centrifugó (12000 x g, 2 minutos), por lo cual la etanolamina del producto descompuesto (etanolamina 13H) se separó en la capa superior (capa de agua/metanol) y anandamida marcada radiactivamente sin reaccionar (Anandamida [etanolamina 13H]) estuvo en la capa inferior (capa de cloroformo). Se transfirieron 25 µl de la capa superior a una microplaca blanca de 96 pozos resistente al solvente orgánico (PicoPlate-96; Perkin Elmer), se agregaron a la misma 150 µl de Microscinti-20 (Perkin Elmer), y se midió con un contador de centelleo de microplaca (TopCountTM; Beckman). En base a la actividad de FAAH del control, cerebro de rata o homogenado de monocitos libres de la sustancia de prueba, 100%, y en la actividad de FAAH del amortiguador libre del homogenado del tejido (50 mM Tris-HCl (pH 8,0), de 1 mM EDTA, 0.1 mg/ml BSA, 100 mM NaCI), 0%, se obtuvo el valor relativo (%) de la actividad de FAAH del homogenado del tejido de la rata administrado con la sustancia de prueba. La sustancia que disminuyó el valor relativo de la actividad de FAAH fue seleccionada como la sustancia de inhibición de la actividad de FAAH. Los resultados anteriores confirman que, cuando una sustancia de prueba se administra a un animal de la prueba y que cuando se mide el cambio de la actividad de FAAH dependiente de la sustancia de prueba en el homogenado del tejido del animal, entonces se puede analizar una sustancia de inhibición de la actividad de FAAH, o es decir, un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para la vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor. Eiemplo 441 : Efecto del compuesto sobre la frecuencia urinaria inducida por la ciclofosfamida (CPA) en la rata: Se probaron los compuestos para determinar su efecto del alivio de la irritación de la vejiga, usando modelos patológicos. Se sabe que la administración sistémica de ciclofosfamida (CPA) convierte el compuesto en su metabolito, acroleína, y, mientras exista en la orina, ésta daña la mucosa de la vejiga. En las ratas, la administración de CPA induce el dolor de la vejiga o la frecuencia urinaria acompañada por la cistitis hemorrágica, y por lo tanto usando tales ratas, es posible evaluar la potencia de los fármacos para estos síntomas. En este experimento, se usaron ratas hembra Wistar con nueve semanas de edad (río de Charles). Se administro intraperitonealmente CPA (100 mg/kg) a las ratas, y después de 2 días, se probaron las ratas. Se administro oralmente un compuesto de prueba (p.o.) a las ratas; y después de 15 minutos, se administro oralmente a la fuerza a las mismas agua destilada (30 ml/kg). Las ratas se colocaron en una jaula metabólica, y su orina fue medida continuamente durante 1 hora.
La cantidad de orina total fue dividida por la frecuencia de micción total, y la capacidad efectiva de la vejiga fue calculada de ese modo. Por lo tanto, en el grupo administrado con el solvente, 0.5% de metilcelulosa (MC), se redujo la capacidad efectiva de la vejiga, y las ratas mostraron frecuencia urinaria. En la administración oral, la dosis efectiva de los compuestos de los ejemplos 2, 218 y 261 fue de 3 mg/kg; la de los compuestos de los ejemplos 225, 228, 273, 313, 324, 325 y 359 fue de 1 mg/kg. Estos compuestos aumentaron la capacidad reducida efectiva de la vejiga y aliviaron la condición de la frecuencia urinaria. Eiemplo 442: Efecto de la Anti-alodinia de los compuestos en la rata ligada al nervio espinal L5/L6 (modelo de dolor neuropático): Una rata SD macho de 5 a 6 semanas se sometió a una operación de ligado de sus nervios espinales L5 y L6 laterales izquierdos con hilos de seda. Para evaluar el efecto analgésico de una sustancia de prueba, se utilizó una prueba Von Frey Hair. Brevemente, el cojinete de la pata del animal fue seleccionado con pelo, con lo cual la fuerza mínima del pelo de respuesta retráctil de la extremidad fue referida como el umbral de respuesta (gramo log) al estímulo mecánico. En la prueba preliminar, se confirmó que el umbral de respuesta de la pata operada del animal disminuyo notable dentro del periodo de 7 a 14 días después de la operación (bajo alodinia), y el efecto anti-alodinia del compuesto de prueba se evaluó en cualquier día dentro del periodo de 7 a 14 días después de la operación. En el día antes de la fecha de prueba, se midió el umbral de respuesta ante la administración del compuesto de prueba. Los animales de prueba se agruparon a modo que pudiera ser pequeña la diferencia y fluctuación del valor promedio en el umbral antes de la administración del compuesto de prueba en los grupos. En la prueba de evaluación de los compuestos de prueba, se midió el valor de umbral de respuesta después de la administración del compuesto de prueba. El compuesto de prueba se administró oralmente 60 minutos antes de la medición del valor del umbral de respuesta. En base a los umbrales de respuesta de las patas operadas y no operadas en el grupo administrado con solvente, 0% y 100%, respectivamente, se calculó la potencia del efecto anti-alodinia del compuesto de prueba. Por lo tanto, en la administración oral de 10 mg/kg del compuesto del ejemplo 126, mostró una potencia anti-alodinia de 74%.
[Tabla 1] Ej. Ref. EM m/z Fórmula Estructural No. (M + H) + < SI o 1- JH 222 : E < i! NH 250 : ESI -X /NH 235 : FAB H,N H2N^ ^\ ^^ ^O 11 O Xy¡ ^NH 235 : FAB [Tabla 2] Ej. Ref. EM m/z Fórmula Estructural No. (M + H) + o 17 a- v 'NH 213 : FAB 18 V Pm 213 : FAB 22 O. /k .NH 192 : FAB [Tabla 3] Ej. Ref. EM m/z Fórmula Estructural No. (M + H) + o 23 NH 206 : FAB [Tabla 4] Ej. Ref. EM m/z Fórmula Estructural No. (M + H) + O^N^O 38 NH 305 : FAB o o 44 •" o' r 332 : FAB [Tabla 5] Ej. Ref. EM m/z Fórmula Estructural No. (M + H) + " ? 52 NH 206 : ESI [Tabla 6] Ej. Ref. EM m/z Fórmula Estructural No. (M + H) + [Tabla 7] Ej. Ref. EM m/z Fórmula Estructural No. (M + H) + 70 317 : FAB [Tabla 8] Ej. Ref. EM m/z Fórmula Estructural No. (M + H) + HO 77 140 : ESI ^N^-°^ 80 H0TT° "?Y 240 : ESI [Tabla 9] EM m/z Ej. Ref. No. Fórmula Estructural (M + H) + [Tabla 10] EM m/z Ej. Ref. No. Fórmula Estructural (M + H)+ o (M-H)" o (M) + FAB o ESI o El 268, 270(M + H) + 96 BG0-~G„ FAB 220(M + H) + 98 FAB 215(M + H) + 100 NC-0-^O FAB [Tabla 11] EM m/z Ej. Ref. No. Fórmula Estructural (M + H)+ o (M-H)' o (M)' FAB o ESI o El [Tabla 12] [Tabla 13] EM /z Ej. Ref. No. Fórmula Estructural (M + H)+ o (M-H)" o (M) FAB o ESI o E 286(M + H) + 137 O ESI [Tabla 14] EM m/z Ej. Ref. No. Fórmula Estructural (M + H)+ o (M-H)" o (M) FAB o ESI o El [Tabla 15] EM m/z Ej. Ref. No. Fórmula Estructural (M + H)+ o (M-H)" o (M) FAB o ESI o El [Tabla 16] [Tabla 16] Continuación [Tabla 17] [Tabla 17] Continuación [Tabla 18] [Tabla 18] Continuación [Tabla 19] [Tabla 19] Continuación [Tabla 20] [Tabla 20] Continuación [Tabla 21] [Tabla 21] Continuación [Tabla 22] [Tabla 22] Continuación [Tabla 23] [Tabla 23] Continuación [Tabla 24] [Tabla 25] [Tabla 2d] Continuación [Tabla 26] Continuación [Tabla 26] Continuación [Tabla 27] [Tabla 27] Continuación [Tabla 28] [Tabla 28] Continuación [Tabla 29] [Tabla 29] Continuación [Tabla 30] [Tabla 31] [Tabla 32] [Tabla 33] [Tabla 34] [Tabla 35] [Tabla 36] Continuación 1.69 - 1.75 (2H, amplio), 1.90 - 2.06 (2H, amplio), 3.33 - 3.43 (1H, amplio), 3.45 - 3.5d (1H, amplio), 3.6d - 3.79 (1H, amplio), 3.83 - 3.94 (1H, amplio), 4.60 - 4.69 (1H, m), d.09 011 (2H, s), 6.67 - 6.66 (3H, m), 7.19 (1H, t, J = 8.3Hz), 7.30 - 7.47 (6H, m), 7.62 - 7.66 (1H, m), 8.41 - 8.4d (2H, m), DMSO : 40d(M + H) + FAB 1.69 - 1.74 (2H, amplio), 1.90 - 2.06 (2H, amplio), 3.33 - 3.43 (1H, amplio), 3.45 - 3.56 (1H, amplio), 3.65 - 3.79 (1H, 012 amplio), 3.84 - 3.94 (1H, amplio), 4.47 - 4.55 (1H, m), 5.04 (2H, s), 6.95 (4H, s), 7.30 - 7.46 (6H, m), 7.61 - 7.66 (1H, m), 8.41 - 8.45 (2H, m), DMSO : 405(M + H) + FAB 1.69 - 1.76 (2H, amplio), 1.90 - 2.06 (2H, amplio), 2.69 (3H, s), 3.33 - 3.45 (1H, amplio), 3.45 - 3.60 (1H, amplio), 3.65 - 3.79 (1H, amplio), 3.84 - 3.94 (1H, amplio), 4.48 - 4.57 013 (1H, m), 5.07 (2H, s), 6.97 (4H, s), 7.15 (1H, dt, J = 2.4, 8.3Hz), 7.24 - 7.30 (2H, m), 7.40 - 7.47 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.19 (1H, dd, J = 2.5, 8.3Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.4Hz), DMSO : 437(M + H) + FAB 1.50 - 1.70 (2H, amplio), 1.89 (2H, d, J = 12.7Hz), 3.11 (1H, t, J = 11.7Hz), 3.27 (1H, t, J = 11.7Hz), 3.75 (1H, tt, J = 3.2, 014 11.3Hz), 4.07 (1H, d, J = 11.7Hz), 4.23 (1H, d, J = 11.7Hz), 7.4d (1H, dd, J = 5.4, 8.3Hz), 7.57 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.63 - 7.69 (2H, m), 8.03 (2H, dd, J = 1.4, 8.3Hz), 8.44 (2H, dd, J = 1.4, 4.9Hz), DMSO : 311(M + H) + FAB [Tabla 36] Ej. DAT No. H-RMN d (ppm), solvente : EM m/z 1.55 - 1.75 (2H, amplio), 1.83 (2H, d, J = 12.2Hz), 2.81 (1H, tt, J = 3.4, 12.2Hz), 4.15 (1H, d, J = 12.2Hz), 4.31 (1H, d, J = 016 12.2Hz), 7.10 - 7.17 (2H, m), 7.31 - 7.37 (2H, m), 7.44 - 7.48 (1H, m), 7.63 - 7.67 (1H, m), 8.43 - 8.46 (2H, m), DMSO : 301(M + H) + FAB 016 326(M + H) + FAB 2.46 - 2.62 (6H, m), 2.72 - 2.80 (2H, m), 3.40 - 3.50 (2H, 017 amplio), 3.57 - 3.65 (2H, amplio), 7.16 - 7.32 (5H, m), 7.46 (1H, dd, J = 4.6, 8.3), 7.61 - 7.66 (1H, m), 8.42 - 8.4d (2H, m), DMSO : 312(M + H) + FAB 1.60 - 1.76 (2H, amplio), 1.96 - 2.10 (2H, amplio), 3.33 - 3.41 (1H, amplio), 3.47 - 3.66 (1H, amplio), 3.69 - 3.78 (1H, 018 amplio), 3.84 - 4.03 (1H, amplio), 6.96 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J = 2.4, 8.7Hz), 6.73 (1H, d, J = 2.4Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.74 - 7.78 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.62 (1H, d, J = 4.9Hz), 8.72 (1H, s), DMSO : 343(M + H) + FAB 1.20 - 1.40 (2H, amplio), 1.79 - 1.89 (2H, amplio), 1.94 - 2.04 (1H, m), 2.94 (1H, t, J = 11.8Hz), 3.07 (1H, t, J = 11.8Hz), 3.80 (2H, d, J = 6.3Hz), 4.05 (1H, d, J = 11.8Hz), 019 4.22 (1H, d, J = 11.8Hz), 5.96 (2H, s), 6.37 (1H, dd, J = 2.5, 8.3Hz), 6.64 (1H, d, J = 2.5Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.46 (1H, dd, J = 4.9, 8.3Hz), 7.630 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.40 - 8.4d (2H, m), DMSO : 3d7(M + H) + FAB [Tabla 36] Continuación [Tabla 37] [Tabla 37] Continuación [Tabla 38] [Tabla 38] Continuación [Tabla 39] [Tabla 39] Continuación [Tabla 40] [Tabla 40] Continuación [Tabla 41] [Tabla 41] Continuación l? 20 [Tabla 42] Ej. DAT No. H-RMN d (ppm), solvente : EM m/z 1.58 - 1.74 (2H, m), 1.90 - 2.06 (2H, m), 2.50 (3H, s), 3.30 - 3.9d (4H, m), 4.48 - 4.68 (3H, m), 6.07 (2H, s), 6.95 (4H, s), 100 7.12 - 7.18 (1H, m), 7.24 - 7.30 (2H, m), 7.40 - 7.47 (1H, m), 7.54 - 7.57 (1H, m), 8.27 - 8.34 (1H, m), 8.34 - 8.42 (1H, m), DMSO : 495(M + H) + FAB 1.40-1.64 (2H, m), 1.90-2.03 (2H, m), 3.06-3.18 (1H, m), 3.20- 3.34 (1H, m), 3.61-3.62 (1H, m), 3.88-4.01 (1H, m), 4.02-4.14 (1H, m), 5.16 (2H, s), 6.90-6.95 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 101 7.03-7.06 (1H, m), 7.13-7.19 (1H, m), 7.25-7.32 (3H, m), 7.41- 7.47 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J = 8.8, 5.4Hz), 7.99 (1H, ddd, J = 8.3, 2.4, 1.0Hz), 8.56-8.61 (1H, m), 8.67 (1H, d, J = 2.4Hz), DMSO : 439(M + H) + FAB 102 426(M + H) + FAB 1.58 - 1.78 (2H, amplio), 1.97 - 2.11 (2H, amplio), 3.30 - 3.60 (2H, amplio), 3.70 - 3.79 (1H, amplio), 3.85 - 3.96 (1H, 103 amplio), 5.11 - 5.16 (3H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.12 - 7.20 (1H, m), 7.25 - 7.30 (2H, m), 7.40 - 7.60 (3H, m), 7.61 - 7.67 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 3.5Hz), 8.40 - 8.46 (2H, amplio), DMSO : 424(M + H) + FAB 1.16-1.32 (2H, m) 1.70-1.82 (2H, m), 1.79-1.91 (1H, m), 2.82- 2.99 (1H, m), 2.95-3.12 (1H, m), 3.34 (2H, d, J = 6.3Hz), 3.98- 4.07 (1H, m), 4.11 (2H, dd, J = 5.8, 1.4Hz), 4.14-4.23 (1H, m), 104 6.36 (1H, ddd, J = 16.1 , 5.8, 5.8Hz), 6.61 (1H, d, J = 16.1Hz), 6.63 (1H, s), 7.21-7.29 (1H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.40-7.49 (3H, m), 7.61 (1H, ddd, J = 8.3, 2.4, 1.4Hz), 8.37-8.64 (2H, m), 13.12 (1H, s amplio), DMSO : 353(M + H) + FAB [Tabla 42] Continuación 105 471(M + H) + FAB 106 424(M + H) + FAB 107 313(M + H) + FAB 1.04-1.24 (2H, amplio), 1.36-1.43 (2H, m), 1.48-1.61 (1H, m), 1.72-1.82 (4H, m), 2.87 (1H, t, J = 11.7Hz), 3.03 (1H, t, J = 11.7Hz), 4.01 (1H, d, J = 11.7Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.4Hz), 108 4.17 (1H, d, J = 11.7Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.44 (1H, dd, J = 5.4, 8.3Hz), 7.69-7.63 (1H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.40-8.44 (2H, m), DMSO : 366(M + H) + FAB 109 223(M + H) + FAB 1.23-1.43 (2H, m), 1.86 (2H, d, J = 12.7Hz), 1.97-2.09 (1H, m), 2.93 (1H, t, J = 12.2Hz), 3.09 (1H, t, J = 12.2Hz), 3.88 (2H, d, J = 12.7Hz), 4.07 (1H, d, J = 12.2Hz), 4.23 (1H, d, 110 J = 12.2Hz), 6.90-6.96 (3H, m), 7.26-7.31 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J=4.4, 8.3Hz), 7.61-7.6d (1H, m), 8.41-8.44 (2H, m), DMSO : 313(M + H) + FAB 1.16-1.36 (2H, m), 1.67-1.85 (5H, m), 2.93 (1H, t, J = 12.2Hz), 3.08 (1H, t, J = 12.2Hz), 4.00 (1H, d, J = 12.2Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.3Hz), 4.17 (1H, d, J = 12.2Hz), 6.90-6.96 111 (3H, m), 7.26-7.31 (2H, m), 7.78 (1H, dd, J = 4.9, 8.3Hz), 8.03-8.08 (1H, m), 8.62 (1H, dd, J = 1.0, 4.9Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.5Hz), DMSO : 327(M + H) + FAB [Tabla 43] Ej. DAT No. 1 H-RMN d (ppm), solvente : EM m/z 1.06 - 1.25 (2H, m), 1.47 - 1.52 (2H, m), 1.58 - 1.68 (1H, m), 1.70 - 1.84 (4H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.87 (2H, t, J = 12.2Hz), 3.03 (1H, t, J = 12.2Hz), 4.00 (1H, d, J = 112 12.2Hz), 4.15 (1H, d, J = 12.2Hz), 7.1d - 7.22 (3H, m), 7.26 - 7.30 (2H, m), 7.4d (1H, dd, J = 4.9, 8.3Hz), 7.69 - 7.64 (1H, m), 8.38 - 8.44 (2H, m), DMSO : 369(M + H) + FAB 1.66 - 1.76 (2H, m), 1.83 (2H, d, J = 12.2Hz), 1.98 - 2.06 (2H, m), 2.72 - 2.80 (3H, m), 2.98 (1H, t, J = 12.2Hz), 3.14 (1H, t, J = 12.2Hz), 3.97 (2H, t, J = 6.3Hz), 4.16 (1H, d, J = 113 11.7Hz), 4.31 (1H, d, J = 11.7Hz), 6.76 - 6.79 (1H, m), 6.83 - 6.87 (2H, m), 7.16 - 7.32 (6H, m), 7.46 (1H, dd, J = 4.9, 8.8Hz), 7.64 - 7.68 (1H, m), 8.42 - 8.47 (2H, amplio), DMSO : 417(M + H) + FAB 1.10-1.26 (2H, m), 1.35-1.46 (2H, m), 1.48-1.62 (1H, m), 1.70-1.82 (4H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 2.96-3.11 (1H, m), 3.96 114 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.97-4.07 (1H, m), 4.10-4.24 (1H, m), 6.89- 6.95 (3H, m), 7.24-7.32 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.3, 3.9Hz), 7.61 (1H, ddd, J = 8.3, 2.9, 1.5Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.9Hz), 8.42 (1H, dd, J = 4.4, 1.dHz), DMSO : 341(M + H) + FAB 1.06-1.26 (2H, amplio), 1.37-1.45 (2H, m), 1.50-1.62 (1H, m), 1.72-1.88 (4H, m), 2.88 (1H, t, J = 13.2Hz), 3.03 (1H, t, 116 J = 13.2Hz), 4.01 (1H, d, J = 11.7Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.3Hz), 4.18 (1H, d, J = 11.7Hz), 7.02 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.42-7.49 (2H, m), 7.53-7.64 (3H, m), 7.81 (1H, dd, J = 1.9, 7.8Hz), 8.40-8.44 (2H, m), DMSO : 384(M + H) + FAB [Tabla 43] Continuación [Tabla 44] [Tabla 44] Continuación [Tabla 45] [Tabla 45] Continuación [Tabla 46] Ej. DAT No. 1H-RMN d (ppm), solvente : EM m/z 1.54-1.79 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 2.62 (1H, dddd, J = 11.2, 11.2, 3.4, 3.4Hz), 2.88-3.07 (1H, m), 3.04-3.23 (1H, m), 4.00-4.16 (1H, m), 4.16-4.32 (1H, m), 6.99-7.07 (1H, m), 173 7.25-7.34 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.3, 4.9Hz), 7.58-7.65 (2H, m), 7.65 (1H, ddd, J = 8.3, 2.4, 1.4Hz), 8.41-8.46 (2H, m), 9.94 (1H, s), DMSO : 326(M + H) + FAB 1.42-1.65 (2H, m), 1.65-1.79 (2H, m), 2.35 (1H, dddd, J = 11.3, 11.3, 3.4, 3.4Hz), 2.72 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.83-2.99 (1H, m), 3.00-3.16 (1H, m), 3.28 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.91-4.06 174 (1H, m), 4.08-4.23 (1H, m), 7.16-7.23 (3H, m), 7.25-7.33 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.3, 4.9Hz), 7.62 (1H, ddd, J = 8.3, 2.5, 1.0Hz), 7.90 (1H, br t, J = 5.4Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.dHz), 8.43 (1H, dd, J = 4.9, 1.dHz), DMSO : 3d4(M + H) + FAB 1.40 (2H, tt, J = 7,3, 7.3Hz), 1.56 (2H, tt, J = 7,3, 7.3Hz), 1.47- 1.66 (2H, m), 1.68-1.79 (2H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.86-2.94 (1H, m), 3.00-3.08 (1H, m), 3.07 (2H, dt, J = 6.9, 6.9Hz), 3.93-4.07 (1H, m), 4.10-4.24 (1H, m), 175 7.12-7.21 (3H, m), 7.23-7.31 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.3, 4.9Hz), 7.62 (1H, ddd, J = 8.3, 3.0, 1.5Hz), 7.81 (1H, br t, J = 5.4Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.4Hz), 8.43 (1H, dd, J = 4.4, 3.0Hz), DMSO : 382(M + H) + FAB [Tabla 46] Continuación [Tabla 47] [Tabla 47] Continuación [Tabla 48] [Tabla 49] [Tabla 49] Continuación [Tabla 50] [Tabla 50] Continuación [Tabla 51] Ej. DAT No. 1H-RMN d (ppm), solvente : EM m/z 256 586(M + H) + FAB 257 549(M + H) + FAB 1.13 - 1.33 (2H, amplio), 1.66 (2H, d, J = 12.7Hz), 1.73 - 1.86 (1H, m), 2.67 (2H, d, J = 6.8Hz), 2.86 (1H, t, J = 12.2Hz), 3.02 (1H, t, J = 12.2Hz), 4.03 (1H, d, J = 12.2Hz), 4.20 (1H, d, J = 268 12.2Hz), 7.18 - 7.23 (3H, m), 7.27 - 7.32 (2H, m), 7.48 (1H, s), 7.60 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.93 (2H, d, J = 7.3Hz), 8.01 (1H, t, J = 2.4Hz), 8.13 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 2.4Hz), 8.84 (1H, d , J = 2.0Hz), DMSO : 416(M + H) + FAB 259 374(M + H) + FAB 1.60 - 1.75 (2H, m), 1.92 - 2.04 (2H, m), 3.30 - 3.91 (4H, m), 4.49 - 4.56 (1H, m), 5.07 (2H, s), 6.96 (4H, s), 7.12 - 7.18 260 (1H, m), 7.24 - 7.30 (2H, m), 7.39 - 7.47 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.0Hz), DMSO : 438(M + H) + FAB 261 550(M + H) +FAB 1.58 - 1.75 (2H, m), 1.90 - 2.05 (2H, m), 3.30 - 3.57 (2H, m), 3.67 - 3.95 (2H, m), 4.13 (2H, s), 4.48 - 4.56 (1H, m), 5.07 262 (2H, s), 6.95 (4H, s), 7.12 - 7.18 (1H, m), 7.24 - 7.30 (2H, m), 7.40 - 7.47 (1H, m), 7.61 - 7.64 (1H, m), 8.35 - 8.39 (1H, m), 8.40 - 8.44 (1H, m), DMSO : d10(M + )FAB [Tabla 51] Continuación [Tabla 61] Continuación [Tabla 52] [Tabla 52] Continuación [Tabla 52] Continuación [Tabla 53] [Tabla 53] Continuación 1.08 - 1.32 (2H, m), 1.44 - 1.61 (3H, m), 1.77 - 1.83 (2H, amplio), 2.63 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.79 - 3.08 (2H, amplio), 3.95 - 4.23 (2H, amplio), 6.73 (1H, d, J = 16.0Hz), 7.14 - 7.22 (3H, m), 291 7.25 - 7.32 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 16.0Hz), 8.02 - 8.06 (1H, m), 8.40 - 8.44 (1H, m), 8.68 - 8.73 (1H, m), 12.55 - 12.63 (1H, amplio), DMSO : 381(M + H) + FAB 1.10 - 1.32 (2H, m), 1.45 - 1.60 (3H, m), 1.75 - 1.85 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 8.4Hz), 2.80 - 3.10 (2H, m), 3.95 - 4.24 (2H, 292 m), 7.20 - 7.28 (2H, m), 7.36 - 7.40 (1H, m), 7.44 (1H, amplio), 8.04 (1H, t, J = 2.0Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.4Hz), 8.91 (1H, d, J = 1.6Hz), 13.60 (1H, s), DMSO : 435,433 (M + H) + ESI 1.10 - 1.32 (2H, m), 1.45 - 1.67 (3H, m), 1.75 - 1.87 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.80 - 3.10 (2H, m), 3.95 - 4.24 (2H, 293 m), 7.22 (1H, d, J = 7.2Hz), 7.33 - 7.52 (6H, m), 7.64 - 7.68 (1H, m), 8.04 (1H, dd, J = 1.2, 2.4Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.4Hz), 8.91 (1H, d, J = 2.0Hz), 13.60 (1H, s), DMSO : 431(M + H) + ESI 1.10 - 1.32 (2H, m), 1.45 - 1.67 (3H, m), 1.75 - 1.87 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.80 - 3.10 (2H, m), 3.95 - 4.24 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.55 (1H, 294 d, J = 7.6Hz), 7.62 (1H, s), 7.67 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.00 - 8.08 (2H, m), 8.16 (1H, s), 8.65 (1H, amplio), 8.91 (1H, amplio), 13.60 (1H, s), DMSO 456(M + H) + FAB [Tabla 53] Continuación [Tabla 54] Ej. DAT No. 1H-RMN d (ppm), solvente : EM m/z 1.10 - 1.36 (2H, m), 1.45 - 1.60 (1H, m), 1.54 - 1.66 (2H, m), 1.74 - 1.87 (2H, m), 2.67 (2H, dd, J = 7.2, 7.2Hz), 2.80 - 2.95 (1H, m), 2.95 - 3.10 (1H, m), 3.92 - 4.10 (1H, m), 4.10 - 299 4.25 (1H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.68 (2H, dd, J = 8.8, 5.2Hz), 8.05 (1H, dd, J = 3.2, 1.6Hz), 8.65 (1H, d, J = 3.2Hz), 8.92 (1H, d, J = 1.6Hz), 13.60 (1H, s amplio), DMSO : 449(M + H) + FAB 1.11 - 1.36 (2H, m), 1.46 - 1.59 (1H, m), 1.54 - 1.64 (2H, m), 1.74 - 1.86 (2H, m), 2.66 (2H, dd, J = 7.6, 7.6Hz), 2.81 - 2.95 (1H, m), 2.95 - 3.10 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.95 - 4.07 300 (1H, m), 4.12 - 4.25 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.05 (1H, dd, J = 2.8, 2.0Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.8Hz), 8.92 (1H, d, J = 2.0Hz), 13.60 (1H, s amplio), DMSO : 461(M + H) + FAB 1.10 - 1.36 (2H, m), 1.45 - 1.59 (1H, m), 1.55 - 1.66 (2H, m), 1.75 - 1.87 (2H, m), 2.69 (2H, dd, J = 7.2, 7.2Hz), 2.80 - 2.94 (1H, m), 2.96 - 3.12 (1H, m), 3.93 - 4.10 (1H, m), 4.10 - 301 4.27 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.05 (1H, dd, J = 2.4, 1.6Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.4Hz), 8.92 (1H, d, J = 1.6Hz), 13.61 (1H, s amplio), DMSO : 456(M + H) + FAB [Tabla 54] Continuación [Tabla 54] Continuación [Tabla 56] [Tabla 55] Continuación [Tabla 55] Continuación [Tabla 56] [Tabla 56] Continuación [Tabla 56] Continuación [Tabla 57] [Tabla 57] Continuación [Tabla 57] Continuación [Tabla 57] Continuación [Tabla 58] [Tabla 58] Continuación [Tabla 58] Continuación [Tabla 59] [Tabla 59] Continuación [Tabla 59] Continuación [Tabla 60] [Tabla 60] Continuación 1.00 - 1.80 (16H, m), 2.27 (3H, s), 2.65 - 2.74 (2H, m), 2.80 - 3.10 (2H, m), 3.95 - 4.32 (4H, m), 6.42 (1H, d , J = 7.6Hz), 378 6.56 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.67 (1H, s), 8.00 (1H, t, J = 2.4Hz), 8.19 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 2.4Hz), 8.89 (1H, d, J = 2.0Hz), DMSO : 466(M + H) + FAB 1.11 - 1.21 (2H, m), 1.27 - 1.49 (10H, m), 1.74 - 1.84 (4H, amplio), 2.83 - 2.92 (3H, amplio), 3.05 (1H, amplio), 3.71 - 3.75 (2H, amplio), 4.02 (1H, amplio), 4.18 (1H, amplio), 7.34 379 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.66-7.71 (2H, m), 7.86 (1H, m), 8.00- 8.03 (2H, m), 8.07 (1H, m), 8.19 (1H, s), 8.55 (1H, m), 8.89 (1H, m), DMSO : 502(M + H) + FAB 1.00 - 1.82 (16H, m), 2.77 - 3.10 (4H, m), 3.95 - 4.23 (2H, m), 4.53 (2H, d, J = 12. OHz), 7.15 - 7.26 (2H, m), 7.45 - 7.55 380 (2H, m), 7.62 - 7.70 (2H, m), 7.95 - 8.05 (2H, m), 8.20 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 2.8Hz), 8.89 (1H, d, J = 1.7Hz), DMSO : 502(M + H) + FAB 1.11-1.20 (2H, m), 1.27-1.32 (2H, m), 1.47-1.61 (3H, m), 1.75- 1.78 (2H, m), 2.34-2.44 (2H, m), 2.56-2.74 (4H, m), 2.88 (1H, t, J = 12.1Hz), 3.04 (1H, t, J = 12.5Hz), 3.23-3.41 (4H, m), 4.01 (1H, d, J = 13.0Hz), 4.18 (1H, d, J = 12.4Hz), 7.37 (1H, 381 d, J = d.6Hz), 7.57-7.61 (1H, m), 7.68-7.71 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.01 (1H, t, J = 2.2Hz), 8.06-8.10 (2H, m), 8.18 (1H, amplio), 8.55 (1H, d, J = 2.4Hz), 8.88 (1H, d, J = 1.8Hz), DMSO : 503(M + H) + FAB [Tabla 60] Continuación 1.15-1.19 (2H, m), 1.27-1.49 (10H, m), 1.74-1.85 (4H, m), 2.70 (2H, m), 2.89 (1H, t, J = 12.4Hz), 3.04 (1H, t, J = 12.1Hz), 3.26-3.31 (2H, m), 4.02 (1H, m), 4.18 (1H, d, J = 12.4Hz), 7.09 (1H, d, J = 14.8Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.8Hz), 382 7.46-7.51 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.64-7.70 (1H, amplio), 7.85-7.87 (1H, m), 8.17 (1H, t, J = 2.2Hz), 8.07-8.09 (1H, m), 8.15-8.21 (1H, amplio), 8.56 (1H, d, J = 2.8Hz), 8.89 (1H, d, J = 1.7Hz), DMSO : 501(M + H) + FAB [Tabla 61] [Tabla 61] Continuación [Tabla 61] Continuación [Tabla 62] [Tabla 62] Continuación [Tabla 62] Continuación [Tabla 63] [Tabla 64] [Tabla 64] Continuación [Tabla 65] [Tabla 65] Continuación [Tabla 66] [Tabla 66] Continuación [Tabla 67] [Tabla 67] Continuación [Tabla 67] Continuación [Tabla 68] [Tabla 68] Continuación [Tabla 69] [Tabla 69] Continuación [Tabla 70] Continuación [Tabla 70] Continuación [Tabla 71] Continuación [Tabla 71] Continuación [Tabla 72] [Tabla 72] Continuación [Tabla 73] Aplicabilidad Industrial Los compuestos de la presente invención tienen una actividad inhibidora de FAAH excelente, y son útiles para el tratamiento de trastornos asociados con FAAH, especialmente frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva y/o dolor.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado heterocícl¡co-1 -carboxilato que contiene nitrógeno no aromático de piridilo de fórmula general (I), y su sal farmacéuticamente aceptable: [Fórmula Química 14] [los símbolos en la fórmula (I) tienen los siguientes significados: HET1 representa un anillo hetero que contiene nitrógeno no aromático de 5- a 7-miembros, R1, R2 y R3 son ¡guales o diferentes, cada uno representa (1) H, (2) OH, (3) HO-CO, alquilo inferior-O-CO-, aril-alquilo inferior-O-CO- , o H2N-CO-aril-alquilo inferior-O-CO-, (4) ciano, (d) alquilo inferior-CO-, (6) oxo ( = O), (7) una fórmula [R101-(O)m1 ]m2-[ALK1 opcionalmente sustituido con OH]-(O)n1-, (m1 y n1 son ¡guales o diferentes, cada uno indica 0 ó 1, m2 es de 1 a d, ALK1 representa alquileno inferior, alquenileno inferior o alquinileno inferior, R 01 representa (i) H, (i i) Ar1a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: (a) H2N-, (b) halo, (c) ciano, (d) carboxilo opcionalmente-esterificado, (e) un grupo R1011aR1012aN-CO-, (f) HET2, (g) Ar a opcionalmente sustituido con halo, ciano, OH, alquilo inferior-O- o alquilo inferior, Ar1a representa arílo, (h) alquilo inferior, (j) OH, (k) alquilo inferior-O- opcionalmente sustituido con Ar1a o halo-Ar1a, (I) HET2-CO- opcionalmente sustituido con halo, Ar1a o HETAr1a, HET2 representa el anillo hetero que contiene nitrógeno, HETAr13 representa heteroarilo que contiene nitrógeno, (s) HET2-CONR1011a-, (t) H2NCONH-, y (u) carboxilo-ALK2a opclonalmente-esterificado, ALK2a representa alquilo inferior o alquenilo inferior, (iii) ALK2a opcionalmente sustituido con un grupo R1011aR1012aN 0 Arla_ R?ona R?o?2a SO ¡g uales o diferentes, cada uno representando (a) H, (b) cALK, cALK representa un cicloalquilo, (c) ALK2a opcionalmente sustituido con halo, cALK, OH, alquilo ¡nferior-O- o Ar1a, o (d) Ar1a-S02- opcionalmente sustituido con halo, (iv) HET2 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (a) ALK2a opcionalmente sustituido con Ar1a o halo-Ar1a, (b) Ar a, (c) HETAr13 opcionalmente sustituido con alquilo inferior, (d) Ar1a-CO- o halo-Ar a-CO-, (v) cALK opcionalmente sustituido con ALK2a, o (vi) carboxilo opcionalmente-esterificado, (en este, cuando m2 es de 2 a 5, entonces [R101-(O)m1]'s puede ser el mismo o diferente), (8) un grupo R102-ALK1-N(R103)-CO-, (R102 representa (¡) H, (ii) cALK, (iii) HETAr13, o (iv) Ar1a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (a) HO, (b) ALK2a-0-, (c) cALK-ALK1-0-, (d) cALK-Ar a-ALK1-0-, y (e) Ar a-ALK -0-, R103 representa (¡) H, (ii) cALK, (iii) ALK2a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (a) HET2, (b) Ar1a, y (c) halo-Ar1a, (iv) HETAr13, o (v) Ar1a-[CO]m1 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (a) cALK, (b) H2N, (c) un grupo R 011aR1012aN-CO-, o (d) ALK2a), (9) un grupo R10 aR105aN-[CO]m1-ALK1-, ' (R1043 y R105a son ¡guales o diferentes, cada uno representando un grupo R103), (10) un grupo R106-ALK3-L1-, (R106 representa (i) un grupo R101-(O)m1-, (ii) un grupo R104R105N-, (iii) un grupo ALK2a-CONH-, o (iv) un grupo Ar a-CONH-, ALK3 representa alquileno inferior, alquenileno inferior o cicloalquileno, L1- representa -C( = 0)- o -SO2-), (11) ALK2a-CONH- opcionalmente sustituido con Ar1a, (12) Ar1a sustituido con halo, (13) un grupo [R107-(O)m1 ]m2-Ar2-(O)n1-, (Ar2 representa arileno, R107 representa (¡) H, (¡i) halo, (i¡¡) ALK2a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (a) HO, (b) cALK, (c) HET2, (d) Ar13 opcionalmente sustituido con halo, alquilo inferior, alquilo inferior-O-, un grupo R1011aR1012aN-[CO]p-, ciano o carboxilo opcionalmente-esterificado, (e) carboxilo opcionalmente-esterificado, (f) HET2-[CO]p- opcionalmente sustituido con un grupoR 011aR10 2aN-[CO]p-, y (g) un grupo R1011aR10123N-[CO]p-, p indica 0 ó 1 , (iv) un grupo R1011aR1012aN-[CO]p-, o (v) un grupo R1011aR1012aN-[CO]p-Ar1a, en este, cuando m2 es de 2 a d, entonces [R 07-(O)m1]'s puede ser el mismo o diferente, y además el grupo [R107-(O)m1]m2 puede ser metilendíoxi para forma un anillo), (14) un grupo [R107-(O)m1 ]m2-Ar2-N(R103)-CO-, (en este, cuando m2 es de 2 a d, entonces [R107-(O)m1]*s puede ser el mismo o diferente), (16) un grupo [R 011aR1012aN-[CO]m1]m2-Ar2-(O)n1-, (en este, cuando m2 es de 2 a 5, entonces [R 1011ao R 1012a N- [CO]m1]'s puede ser el mismo o diferente), (16) un grupo [R108]m2-Ar2-L2-, [R108 representa (¡) H, (ü) halo, (iü) HO, (iv) cALK-O-, (v) un grupo R109-ALK1-(O)m1 -, (R109 representa (a) H, (b) cALK, (c) Ar1a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1') halo, (2') ciano, (3') N2O, (4') ALK2a opcionalmente sustituido con halo, (5') HO, (6') ALK2a-O- opcíonalmente sustituido con halo, (7') carboxilo opcionalmente-esterificado, o (8') un grupo R104R 05N, (d) HETAr13, o (e) un grupo R10 R 05N-[CO]m1 -), (vi) un grupo R1013R 014N-, R1013 y R 10 4 son iguales diferentes, cada uno representando ( ¡) H, (¡i) ALK2a, (iii) cALK-ALK1-, o (iv) Ar1a-ALK1- opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (V) halo, (2') ciano, (3') ALK2a opcionalmente sustituido con halo, (4') ALK2a-0- opcionalmente sustituido con halo, (vii) HET2-(0)m1- opcionalmente sustituido con alquilo inferior, L2 representa -CO- o -S(O)q-, q indica 0, 1 ó 2, en este, cuando m2 es de 2 a 5, entonces [R108]'s puede ser el mismo o diferente], (17) un grupo [R101]m2-Ar2-CONH-, (en este, cuando m2 es de 2 a d, entonces [R101]'s puede ser el mismo o diferente), (18) un grupo [R 11]m2-HETAr2-(O)m1-, (R111 representa (i) H, (¡i) halo, (¡ii) oxo ( = O), o (iv) un grupo R103a-(O)n1 -, R103a representa (i) H, (¡i) cALK, (iii) ALK23 opcionalmente sustituido con al menos un sustítuyente seleccionado del grupo que consiste de (a) HET2, (b) Ar1a, (c) cALK y (d) halo-Ar13, (iv) HETAr13, o (v) Ar1a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (a) cALK, (b) H2N, y (c) un grupo R 011aR1012aN-CO-, HETAr2 representa heteroarileno que contiene nitrógeno, en este, cuando m2 es de 2 a d, entonces [R1 1]'s puede ser el mismo o diferente), (19) una fórmula [R112]m2-HETAr2-N(R103)-CO-, (R1 2 representa (i) H, (ii) cALK, (iii) ALK2a, o (iv) Ar13 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (a) halo, (b) HO, (c) ALK23-O-, y (d) Ar1a-ALK1-O-, en este, cuando m2 es de 2 a d, entonces [R112]'s puede ser el mismo o diferente , (20) una fórmula [R108]m2-HETAr2-L2-, (en este, cuando m2 es de 2 a d, entonces [R108]'s puede ser el mismo o diferente), con la condición que, cuando cualquiera de un grupo de R1, R2 y R3 es un grupo [R111]m2-HETAr2-(O)m1 - y cuando m1 es 0, entonces los grupos restantes de R1, R2 y R3 son H; R4, R5, R6 y R7 son ¡guales o diferentes, cada uno representando (1) H, (2) halo, (3) carboxilo opcionalmente-esterificado, (4) HO, (d) un grupo R113-ALK -(O)m3-, (ALK4 representa alquileno inferior, alquenileno inferior, o alquinileno inferior, m3 indica 0 ó 1 , R 13 representa (') H, (¡i) HO, (iii) alquilo inferior-O- opcionalmente sustituido con carboxilo opcionalmente-esterificado, (¡v) carboxilo opcionalmente-esterificado, (v) alquilo inferior-CO-O-, o (vi) un grupo R10 bR 05bN-[CO]m3- (R104b y R105 son iguales o diferentes, cada uno representando un grupo R103), (6) R 14R115N (R114 y R115 son ¡guales o diferentes, cada uno representando (i) H, o (ii) ALK2b opcionalmente sustituido con un grupo R10 bR105bN, ALK2 representa alquilo inferior o alquenilo inferior), (7) un grupo R116-(ALK4)n2-N(R117)-CO-, (n2 indica 0 ó 1, R116 representa (i) H, (ü) HO, (i¡¡) alquilo inferior-O-, (iv) carboxilo opcionalmente-esterificado, (v) un grupo R 04bR105bN-[CO]m3-, (vi) Ar b opcionalmente sustituido con (a) OH o (b) ALK2b-0-, Ar1b representa arilo, (vü) HET3 opcionalmente sustituido con un grupo R104 R105bN-[CO]m3- o carboxilo opcionalmente-esterificado, HET3 representa el anillo hetero que contiene nitrógeno, (viii) Ar1 opcionalmente sustituido con un grupo R104R105N-[CO]m3-, o (ix) S03H), R 17 representa ALK2b opcionalmente sustituido con (i) H o (¡i) Ar1 ), (8) Ar1b opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de carboxilo opcionalmente-esterificado y un grupo R10 1bR1012bN-[(CO)]m3-, R?on y R?o?2 son ¡guales o diferentes, cada uno representando (i) H, (ii) cALK, (i¡¡) ALK2b opcionalmente sustituido con halo, cALK, OH, alquilo inferior-O- o Ar1 , o (iv) Ar1 -S02- opcionalmente sustituido con halo, (9) HET3 opcionalmente sustituido con carboxilo opcionalmente-esterificado, (10) HET3-CO- opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de ALK2 y un grupo R104bR105bN-[CO]m3-, o (11) ciano, con la condición que 4-aminopirid¡n-3-¡lo piperidina-1 -carboxilato, 5-etil-2-metoxi-6-metilpiridin-3-¡l 4-(2-metoxifenil)piperazina-1-carboxilato, d-etil-2-metoxi-6-metilpiridin-3-¡l 4-(3-clorofen¡l)piperazina-1 -carboxilato, d-etil-2-metoxi-6-metilpir¡d¡n-3-¡l 4-(3, 5-dimetox¡ fe n¡l)p¡peraz¡na-1 -carboxilato, 4-{[(dimetilam¡no)metil]am¡no}piridin-3-il piperidin-1-carboxilato, piridin-3-M 4-metilpiperazina-1-carboxilato y pi rid in-2-i I 2-oxop¡r¡din-1 (2H)-carboxilato se excluyan].
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, representado por la fórmula general (II): [Fórmula Química 15] [en la fórmula (II), R1 a R7 tienen el mismo significado como en la reivindicación 1 , T representa CH2, NH, NHCH2 u O, y este incluye un caso donde el hidrógeno en T es sustituido con R1 a R3].
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde R a R3 son ¡guales o diferentes, cada uno representa un grupo [R101-(O)m1]m2-[ALK1 opcionalmente sustituido con OH]-(0)n1-, un grupo R102-ALK1-N(R103)-CO-, un grupo R106-ALK3-L1-, un grupo [R 07-(O)m1]m2-Ar2-(O)n1 -, un grupo [R107-(O)m1]m2-Ar -N(R103)-CO-, o un grupo [R 08]m2-Ar2-L2-.
4. Un derivado heterocíclico-1 -carboxilato que contiene nitrógeno no aromático de piridilo de fórmula general (lll) y su sal farmacéuticamente aceptable: [Fórmula Química 16] R8 [los símbolos en la fórmula (lll) tienen los siguientes significados: el anillo A representa el anillo benceno, anillo ciclopentano, anillo ciclohexano, anillo cicioheptano, o anillo hetero que contiene nitrógeno de 5- a 7-miembros; L representa un sólo enlace, alquileno inferior, alquenileno inferior, -N(R15)-C( = 0)-, -C( = 0)-N(R15)-, -(alquenileno inferior)-C( = 0)-, -O-, o -C( = 0)-, R 5 representa H, o alquilo inferior, X representa CH, o N, R8 a R 0 son iguales o diferentes, cada uno representa un grupo seleccionado del siguiente grupo G, arilo opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados del siguiente grupo G, heteroaplo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados del siguiente grupo G, R16-(alquileno inferior)-O-, R16-(alquileno inferior)-N(R15)-, o R17R18N-C( = O)-, R16 representa arilo opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados del siguiente grupo G, heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados del siguiente grupo G, o cicloalquilo de 3- a 8-miembros, R17 y R18 son ¡guales o diferentes, cada uno representa H, alquilo inferior, o cicloalquilo de 3- a 8-miembros, (además, R17 y R18 pueden formar, junto con el átomo de N unido a los mismos, el anillo hetero que contiene nitrógeno de 3-a 8-miembros), el grupo G incluye H, halo, -CN, -CF3, alquilo inferior, o -O-alquilo inferior, R11 representa H, alquilo inferior, u oxo ( = O), R12 a R14 son iguales o diferentes, cada uno representa H, alquilo inferior, -C( = O)-O-(alquilo inferior), -CO2H, o -CONH2].
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, en donde el anillo A es el anillo benceno, anillo ciciohexano, anillo piperidina, o anillo piperazina.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde R9, R10, R , R12 y R13 son H.
7. Un heterocíclico-1-carboxilato que contiene nitrógeno no aromático de piridilo de fórmula general (IV) y su sal farmacéuticamente aceptable: [Fórmula Química 17] [los símbolos en la fórmula (IV) tienen los siguientes significados: el anillo A1 representa el anillo benceno, anillo piperidina o anillo piperazina; L representa alquileno inferior, alquenileno inferior, -N(R15)-C( = O)-, u -O-; R15 representa H, o alquilo inferior, R19 representa un grupo seleccionado del siguiente grupo G, heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados del siguiente grupo G, R16-(alquileno inferior)-O-, o R 7R18N-C( = O)-, R16 representa arilo opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados del siguiente grupo G, heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados del siguiente grupo G, o cicloalquilo de 3- a 8-miembros, R17 y R18 son iguales o diferentes, cada uno representa H, o alquilo inferior, (además, R17 y R 8 pueden formar, junto con el átomo de N unido a los mismos, un anillo hetero que contiene nitrógeno de 5-ó 6-miembros), el grupo G incluye H, halo, -CN, -CF3, alquilo inferior, o -O-alquilo inferior, R20 representa H, -C( = O)-O-(alquilo inferior), -CO2H, o -CONH2].
8. Un heterocíclico-1-carboxilato que contiene nitrógeno no aromático de píridilo de fórmula general (V) y su sal farmacéuticamente aceptable: [Fórmula Química 18] [los símbolos en la fórmula (V) tienen los siguientes significados: L2 representa alquileno inferior, alquenileno inferior, o -(alquenileno inferior)-C( = O)-, R21 representa H, halo, -CN, -CF3, alquilo inferior, o -O-alquilo inferior, R22 representa H, -C( = O)-O-(alquilo inferior), -CO2H o -CONH2].
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado del siguiente grupo: piridin-3-il 4-{4-[(3-fluorobencil)oxi]fenox¡}piperid¡na-1 -carboxilato, ácido 5-{[(4-{4-[(3-fluorobencil)oxi]fenoxi}piperidin-1-il) carbonil]ox¡}n¡cotínico, ácido 5-({[4-(2-fen¡letil)piperidin-1-¡l]carbonil}oxi)n¡cotínico, ácido 5-[({4-[4-(2-ciclohexiletoxi)fenoxi]piperid¡n-1 -il} carbon¡l)ox¡]nicotín¡co, ácido 5-[({4-[(E)-2-fenilvinil]p¡perid¡n-1-il}carbonil)ox¡] nicotínico, ácido 5-{[(4-[3-[1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il] prop¡l}piperidin-1-il)carbonil]oxi}nícotínico, d-(aminocarbonil)piridin-3-il 4-{2-[3-(aminocarbonil) fenil] etil}piperidina-1 -carboxilato, 5-(aminocarbonil)pir¡din-3-il 4-(2-{3-[(dimetilam¡no)carbonil] fenil}etil)p¡per¡dina-1-carboxilato, d-(aminocarbon¡l)piridin-3-il 4-{2-[3-(piperidin-1-ilcarbonil) fe nil]etil}piperidina-1 -carboxilato, 5-(aminocarbonil)pipdin-3-il 4-{2-[3-(pirrol id in-1 -ilcarbonil) fenil]etil}piper¡dina-1-carboxilato, pirid i n-3-il 4-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]p¡perazina-1-carboxilato, piridin-3-¡l 4-(anilinocarbonil)p¡per¡d i na-1 -carboxilato, 5-(aminocarbonil)piridin-3-il 4-(2-feniletil)piperidina-1-carboxilato, piridin-3-il 4-(2-fen¡letil)piperazina-1 -carboxi lato, 5-(metoxicarbon¡l)pipd¡n-3-il 4-(2-feniletil)piperazina-1-carboxilato, 5-(aminocarbonil)pirid¡n-3-il 4-[2-(3-fluorofenil)etil] piperidina-1 -carboxilato, 5-(aminocarbonil)pir¡d¡n-3-il 4-[2-(3-cianofenil)etil] piperidina-1 -carboxilato.
10. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, como un ingrediente activo de la misma.
11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, que es un inhibidor de FAAH.
12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, que es un medicamento para el tratamiento de la frecuencia urinaria, incontinencia urinaria y/o vejiga hiperactiva.
13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, que es un medicamento para el tratamiento del dolor.
14. El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la elaboración de un inhibidor de FAAH o un medicamento para el tratamiento de la frecuencia urinaria, incontinencia urinaria y/o vejiga hiperactiva.
15. El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la elaboración de un inhibidor de FAAH o un medicamento para el tratamiento del dolor.
16. Un método para tratar la frecuencia urinaria, incontinencia urinaria y/o vejiga hiperactiva, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, a un paciente.
17. Un método para tratar el dolor, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, a un paciente.
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