CN101175724B - 吡咯烷衍生物或其盐 - Google Patents

吡咯烷衍生物或其盐 Download PDF

Info

Publication number
CN101175724B
CN101175724B CN2006800168114A CN200680016811A CN101175724B CN 101175724 B CN101175724 B CN 101175724B CN 2006800168114 A CN2006800168114 A CN 2006800168114A CN 200680016811 A CN200680016811 A CN 200680016811A CN 101175724 B CN101175724 B CN 101175724B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
ethyl
naphthyl
phenylpyrrolidine
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2006800168114A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101175724A (zh
Inventor
八谷俊一郎
奥诚
向井华
进崇史
松浦圭介
瀬尾竜志
上久保隆
寺田央
佐薙征*
吉原耕生
高桥泰辅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN101175724A publication Critical patent/CN101175724A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101175724B publication Critical patent/CN101175724B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供可用于钙敏感受体(CaSR)所涉及的疾病，特别是甲状旁腺功能亢进的治疗的化合物。发现以具有被芳烷基等取代的氨基甲基为特征的新的吡咯烷衍生物或其盐具备良好的CaSR激动性调节作用，而且与可能会引起药物相互作用的CYP2D6抑制作用的选择性良好。由此，这些新的吡咯烷衍生物可用作CaSR所涉及的疾病(甲状旁腺功能亢进、肾性骨发育不良、高血钙症等)的治疗剂。

Description

吡咯烷衍生物或其盐
技术领域
本发明涉及医药品，特别涉及甲状旁腺功能亢进等与钙敏感受体(Calciumsensing receptor；CaSR)有关的疾病的治疗剂。
背景技术
细胞外Ca2+浓度对于以维持生命为代表的各种生物体机能起到非常重要的作用。因此，血中Ca2+浓度通过多种调节机制被严格地控制在非常窄的范围内。
甲状旁腺激素(PTH)是由甲状旁腺产生分泌的多肽激素，主要作用是调节血中Ca2+浓度。该PTH通过促进骨吸收，促进钙的再吸收等，使血中Ca2+浓度上升。血中Ca2+浓度的上升抑制PTH的分泌，相反地，Ca2+浓度的下降促进PTH的分泌，因此可以说血中Ca2+浓度通过负反馈机制受到控制。
PTH持续过度分泌的甲状旁腺功能亢进包括被认为是由甲状旁腺本身的腺瘤、增生、癌等导致的原发性甲状旁腺功能亢进和肾功能下降等导致的继发性甲状旁腺功能亢进。
据报道，大多数肾衰竭患者并发继发性甲状旁腺功能亢进。继发性甲状旁腺功能亢进被认为是导致包括异位钙化等在内的肾性骨发育不良的疾病之一，还会造成骨折、骨痛等导致的肾衰竭患者的QOL下降，或者造成被认为由心血管系统的钙化引起的心血管疾病导致的肾衰竭患者的死亡。因此，继发性甲状旁腺功能亢进在临床上也是一个大问题。
肾衰竭导致的继发性甲状旁腺功能亢进中，肾中的磷排泄功能的下降或活化型维生素D的减少引发血中Ca2+浓度下降，导致PTH的过度分泌。该PTH的过度分泌由于进一步的肾功能下降或甲状旁腺本身的增生、PTH的靶脏器的抗拒性等而持续并恶化。
作为甲状旁腺功能亢进的内科治疗法，目前以维生素D补充疗法为中心实施。但是，维生素D制剂由于会使血中Ca2+浓度上升，所以其给药受到限制，陷入无法实施充分的治疗的状态。基于上述原因，期待血中Ca2+浓度不会上升的有效性高的甲状旁腺功能亢进治疗药的开发。
钙敏感受体最初在牛甲状旁腺中作为感知细胞外Ca2+的G蛋白偶联7次跨膜型受体(G-protein coupled receptor；GPCR)被克隆(非专利文献1)。CaSR感知细胞外的Ca2+浓度，使细胞内的Ca2+浓度发生变化，藉此具有调节以PTH为代表的与Ca2+代谢调节有关的分子的产生的功能。作为证明这一情况的事实，有大量对于人CaSR的活化变异或灭活变异导致家族性高血钙症或低血钙症的报道。此外，不论是原发性还是继发性的甲状旁腺功能亢进，都确认甲状旁腺对Ca2+的感受性下降。
CaSR的激动性调节药通过直接作用于甲状旁腺的CaSR提高Ca2+感受性，藉此在血中Ca2+浓度不上升的前提下使PTH下降。最近，报道了CaSR的激动性调节药西那卡塞(Cinacalcet)直接作用于甲状旁腺的CaSR，提高Ca2+感受性，藉此具有抑制PTH分泌的作用(非专利文献2及3)。西那卡塞可与作为现有疗法的维生素D制剂或以治疗高血磷症为目的使用的含Ca2+的磷吸附剂等并用，作为新的甲状旁腺功能亢进治疗药受到期待。
然而，西那卡塞被报道对作为细胞色素p450(CYP)的亚型之一的CYP2D6具有强力的抑制活性。该CYP2D6对临床上使用的各种药物制剂的代谢起到重要的作用。西那卡塞由于会抑制CYP2D6，因此使被CYP2D6代谢的药剂的代谢延迟，从而使体内代谢动力学状态发生变化，可能会引起药物相互作用(DDI)(非专利文献4)。基于上述理由，希望开发出不会抑制CYP2D6的强力的CaSR调节药。
CaSR的mRNA除了在作为PTH的主分泌组织的甲状旁腺表达以外，还在以肾脏、甲状旁腺为代表的各种组织表达，起到各种生理方面的作用。
激动性或拮抗性地调节CaSR的药剂(CaSR调节药)除了被期待成为上述甲状旁腺功能亢进的治疗药以外，还被期待成为包括骨疾病、上下部消化器疾病(非专利文献5及6)、糖尿病(非专利文献7及8)、垂体前叶功能下降/亢进(非专利文献9)等各种疾病的治疗药。
作为CaSR调节药，有以下的专利文献1及2的报道。
专利文献1揭示了包含较广范围的化合物的以下述式(A)及式(B)所示的化合物。然而，作为Ar、R及R3，未揭示作为本发明的特征的吡咯烷。
Figure S2006800168114D00031
式中，Ar、R及R3的含义如下所述。
Ar：疏水性物质，R：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、茚基、2，3-二氢化茚基或2-、3-或4-哌啶基，R3：可被取代的具有5～6个成环原子的单环式或双环式芳基或环烷基，其它符号参照该公报。
该申请的优先权日后被公开的专利文献2中揭示了以下述式(C)所示的化合物。但是，以式(C)所示的化合物中氨基直接连接于含氮环。
式中符号参照该公报。
此外，专利文献3中记载了包含吡咯烷衍生物的以下述式(D)所示的化合物作为5HT1样受体激动药物对于偏头痛有效。但是，未记载其对于CaSR调节作用及甲状旁腺功能亢进的有效性。
式中的M表示氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环的残部，其它符号参照该公报。
非专利文献1：Brown等，Nature，(英国)，1993年，第366卷，p.575-580
非专利文献2：Cohen等，Current Opinion in Pharmacology，(荷兰)，2002年，第2卷，p.734-739
非专利文献3：Joy等，The Annal s of Pharmacotherapy，(美国)，2004年，第38卷，p.1871-1880
非专利文献4：SensiparTM(西那卡塞盐酸盐)片剂，[在线]，2004年，美国食品药品管理局(FDA)[检索日：平成17年3月28日](URL：http://www.fda.gov/cder/foi/label/2004/21688_Sensipar_lbl.pdf)
非专利文献5：Jeannine，The Journal of Clinical Investigation，(美国)，1997年，第99卷，p.2328-2333
非专利文献6：Cheng等，The American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology，(美国)，2002年，第283卷，p.G240-G250
非专利文献7：Bruce等，The Journal of Biological Chemi stry，(美国)，1999年，第274卷，p.20561-20568
非专利文献8：Straub等，The Journal of Biological Chemi stry，(美国)，2000年，第275卷，p.18777-18784
非专利文献9：Emanuel等，Molecular Endocrinology，(美国)，1996年，第10卷，p.555-565
专利文献1：国际公开第94/18959号文本
专利文献2：国际公开第2005/115975号文本
专利文献3：国际公开第96/04274号文本
发明的揭示
现有的CaSR调节药在有效性和安全性方面都无法令人满意，因此非常需要提供有效性和安全性良好的CaSR调节药。
这种情况下，本发明人以有效性和安全性良好的CaSR调节药的开发为目的进行了认真研究。其结果是，发现具有取代氨基甲基等特定基团的新的吡咯烷衍生物显现强力的CaSR激动性调节作用。此外，还发现这些新的吡咯烷衍生物与可能会引起药物相互作用的CYP2D6抑制作用的选择性高，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以通式(I)表示的吡咯烷衍生物或其制药学上可接受的盐，
Figure S2006800168114D00051
式中符号的含义如下所述，
A及B：分别独立地为-C(R7)(R7a)-或-C(O)-，
R7及R7a：分别独立地为-H、低级烷基、芳基或-C(O)OR0，
R0-H或低级烷基，
X：单键、*-C(O)-、*-OC(O)-、*-N(R8)C(O)-或*-S(O)n-，*表示与R1结合的键，
R8：-H、低级烷基或低级亚烷基-芳基，
n：0、1或2，
R1：-H或者分别可被取代的C1-12烷基、低级链烯基、芳基、杂环基或环烷基，
R2及R3：分别独立地为-H、低级烷基、卤代低级烷基、-OC(O)-R0、环烷基、低级亚烷基-环烷基、芳基、低级亚烷基-芳基、杂环基或低级亚烷基-杂环基，R2及R3中的芳基及杂环基分别可被取代，或者，R2及R3可一体化而与它们所结合的碳原子一起形成分别可被取代的环烷基环或杂环，
R4：分别可被取代的芳基或杂环基，
R5：低级烷基或卤代低级烷基，
R6：-H、低级烷基或卤代低级烷基，
但是，R4为无取代的苯基时，R2和R3中的至少一方不为-H，以下同样如此。
此外，本发明还涉及由前述吡咯烷衍生物或其制药学上可接受的盐和制药学上可接受的载体形成的医药组合物，特别涉及作为钙敏感受体调节药、甲状旁腺功能亢进治疗药、肾性骨发育不良治疗药或高血钙症治疗药的医药组合物。
即，(1)由式(I)记载的化合物或其制药学上可接受的盐和制药学上可接受的载体形成的医药组合物。
(2)上述(1)记载的医药组合物，所述组合物为钙敏感受体调节药。
(3)上述(1)记载的医药组合物，所述组合物为甲状旁腺功能亢进治疗药。
(4)上述(1)记载的医药组合物，所述组合物为肾性骨发育不良治疗药。
(5)上述(1)记载的医药组合物，所述组合物为高血钙症治疗药。
(6)式(I)记载的化合物或其制药学上可接受的盐在钙敏感受体调节药、甲状旁腺功能亢进治疗药、肾性骨发育不良治疗药或高血钙症治疗药的制造中的应用。
(7)甲状旁腺功能亢进、肾性骨发育不良或高血钙症的治疗方法，所述方法包括对患者给予治疗有效量的式(I)记载的化合物或其盐。
本发明化合物(I)的良好的CaSR激动性调节作用通过以下的试验得到确认。
试验1.人钙敏感受体(CaSR)激动性试验
1)人CaSR表达载体的制作
编码人CaSR的DNA片段通过常规方法克隆。具体来说，将NM_000388的203-2387作为DNA片段D4并将2210-3633作为片段B2，将人肾脏cDNA(Invitrogen公司制)作为模板，使用DNA聚合酶(注册商标：Pyrobest，Takara Bio公司制)进行扩增，分别使用pCR2.1-Topo载体(Invitrogen公司制)克隆到pCR2.1载体中。接着，将pCR2.1-D4以Spe I和Xba I剪切得到的DNA片段插入到pcDNA3.1/Zeo(+)载体的相同位点。然后，将pCR2.1-B2以Sac I和Xba I剪切得到的DNA片段导入到先前制成的pcDNA3.1/Zeo(+)-D4(Spe I-Xba I)的Sac I和Xba I位点，得到作为在pcDNA3.1/Zeo(+)载体中包含人CaSR开放阅读框(ORF)的人CaSR表达载体的pcDNA3.1/Zeo(+)-hCaSR。
2)人CaSR表达细胞的制作
将人CaSR表达载体用转染试剂(注册商标：FuGene 6，Roche Diagnostics公司制)导入HEK293细胞。基因导入后，在含有40μg/mL Zeocin(注册商标)(Invitrogen公司制)和10％牛胎血清的DMEM(Invitrogen公司制)培养基中于37℃、5％CO2的条件下培养2周，得到Zeocin抗性克隆。以对细胞外Ca2+的反应性为指标，从这些克隆中选取稳定表达人CaSR的HEK293细胞。
3)人CaSR激动性试验
将人CaSR稳定表达HEK293细胞接种于聚D-赖氨酸包被黑色透明底96孔板(BD biosciences公司制)。作为洗涤用缓冲液，制成含有20mM Hepes(2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸)缓冲液(pH7.4)、2.5mM本尼米德(Sigma公司制)、0.1％牛血清球蛋白(BSA)的Hanks平衡缓冲盐溶液(HBSS)(Ca2+(-)、Mg2+(-)，Invitrogen公司制)。接种一晚后去除培养基，每1孔加入100μL的含有1mM CaCl2和10μM Fluo-3AM(商品名，同仁化学公司制)的洗涤用缓冲液，于37℃、5％CO2的条件下孵育1小时。用200μL洗涤用缓冲液洗涤2次后，置换为100μL的含有0.5mL CaCl2的洗涤用缓冲液，静置10分钟后，用荧光测定图像分析用平板阅读仪(注册商标：FLIPR，Molecular Devices公司制)检测对于评价化合物的反应。另外，评价化合物适当稀释于含0.5mM Ca2+的洗涤用缓冲液使用。
将溶剂组设为0％，将最终浓度2mM的Ca2+设为100％，算出评价化合物的人CaSR激动活性强度，根据浓度活性曲线通过最小二乘法算出显示50％活性的化合物浓度(EC50)。
其结果为，确认本发明化合物具有强的人CaSR激动活性。本发明的代表性的化合物的活性强度示于表1。
[表1]
实施例编号   EC50(nM)
    31   3.6
    33   2.3
    41   4.9
    45   3.1
    48   4.0
    53   5.2
    98   5.2
    109   28
    116   17
    130   15
    133   6.9
    171   16
    174   3.4
    179   0.77
    183   3.5
试验2.大鼠血浆钙浓度和血浆PTH浓度的测定
对大鼠给予本发明的化合物，研究对血浆钙浓度和血浆PTH浓度的影响。试验通过让各5-6只正常雄性大鼠单次口服本发明的化合物和对照化合物来进行。
作为媒介物组，以5mL/kg给予0.5％甲基纤维素(MC)溶液或以5％的最终浓度添加了乙醇的MC溶液。作为比较对照，将西那卡塞溶解于MC溶液，以3mg/kg的用来给予。本发明化合物溶解或悬浮于MC溶液，根据情况用乙醇稀释后用MC溶液稀释，以1、3或10mg/kg的用量给予。
给予前以及给予2小时、4小时、根据情况8小时后在乙醚麻醉下自眼窝静脉丛采血，血浆钙浓度使用钙E-Test Wako(和光纯药)测定，血浆PTH浓度使用大鼠整体PTH ELISA试剂盒(Immutopics公司)或大鼠生物活性整体PTHELISA试剂盒(Immutopics公司)测定。
其结果为，可以确认本发明的化合物在体内试验中具有使血浆钙和血浆PTH的水平降低的作用。本发明的代表性的化合物的结果示于表2。
[表2]
实施例编号     给予4小时后，大鼠血浆钙浓度下降率(％)
    33     21
    109     17
    116     18
    133     20*
    171     20
    183     20
*仅实施例133口服1mg/kg，其它化合物口服3mg/kg
试验3.人CYP2D6抑制试验
对于CYP2D6的抑制活性评价大致按照文献(Drug Metabolism andDisposition，2001年，第29卷，p.1196-1200)进行测定。
酶反应液中的试剂的最终浓度分别采用，CYP2D6＝7.5pmol/mL(BD Gentest公司，目录编号：456217)，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)再生体系(0.0081mM烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)，0.41mM葡萄糖-6-磷酸，0.41mM MgCl2，0.4单位/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)，荧光底物AMMC＝1.5μM，100mM磷酸钙缓冲液(pH7.4)。化合物制成50％乙腈溶液，添加于酶反应溶液中(乙腈最终浓度为2.5％)。酶反应在37℃下实施30分钟，通过反应终止液(0.1M三(羟甲基)氨基甲烷(Tris-base)∶乙腈＝20∶80)终止反应后，测定荧光强度。根据得到的荧光强度，将未添加化合物时的酶活性设为100％，算出显示50％抑制的浓度(IC50)。
其结果为，确认本发明化合物的人CYP2D6抑制活性弱。本发明的代表化合物的CYP2D6抑制强度示于表3。
[表3]
  实施例编号 IC50(μM)
    31     ≥6
    41     ≥6
    45     ≥6
    98     ≥6
    109     ≥6
    116     ≥6
    179     ≥6
    183     ≥6
实施发明的最佳方式
以下，对本发明进行详细说明。
本说明书中，“烷基”是指直链状或支链状的饱和脂肪族烃链。
“低级烷基”是指C1-6的烷基。例如，可以例举甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、叔丁基等。优选甲基、乙基、丙基、异丙基。
“低级链烯基”是指C2-6的链烯基。双键可位于任意位置，可具有2个以上的双键。例如，可以例举乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、异丙烯基等。优选乙烯基、烯丙基。
“低级亚烷基”是指从前述“低级烷基”除去了1个任意的氢原子而形成的2价基团。例如，可以例举亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基等。优选亚甲基、亚乙基、亚丙基。
“低级亚烯基”是指从前述“低级链烯基”除去了1个任意的氢原子而形成的2价基团。例如，可以例举亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基等。优选亚乙烯基、亚丙烯基。
“卤素”是指F、Cl、Br及I。
“卤代低级烷基”是指被1个以上的卤素取代了的低级烷基。例如，可以例举氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基。优选二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基。
“环烷基”是指C3-12的环烷基，可形成桥环或螺环，可具有1～2个双键。例如，可以例举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片烷基、环己烯基、降冰片烯基等。优选环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基。
“芳基”是指C6-14的单环～3环式芳基。此外，在苯基上可环缩C5-8的环烷基环。例如，可以例举苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、四氢萘基、薁基等。优选苯基、萘基。
“杂环”是指含有1～4个选自O、S及N的杂原子的饱和、不饱和或部分不饱和的4～8元单环杂环、8～14元的二环式杂环或11～20元的三环式杂环。此外，前述二至三环式杂环的一部分的环也可以是苯环或C5-8的环烷基环。另外，作为环原子的S或N可以被氧化形成氧化物或二氧化物，也可以形成为桥环或螺环。作为单环杂环，具体可以例举吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻嗯基、吡咯基、
Figure 2006800168114_0
唑基、异
Figure 2006800168114_1
唑基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯烷基、二氢吡啶基、二氢吡咯基、二氢唑基、二氢噻唑基、二氢咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡唑烷基、咪唑烷基、
Figure 2006800168114_4
唑烷基、噻唑烷基、高哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢嘧啶基、苯并二氢吡喃基、二氧戊环基、二氮杂基、高吗啉基等。作为二环式杂环，具体可以例举苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻嗯基、苯并
Figure 2006800168114_6
唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、二氢苯并二
Figure 2006800168114_7
烯基等。作为三环式杂环，具体可以例举咔唑基、吖啶基等。作为桥连的杂环，可以例举1-氮杂二环[2.2.2]辛基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基等。优选吡咯基、呋喃基、噻嗯基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、二氮杂
Figure 2006800168114_8
基、1-氮杂二环[2.2.2]辛基、吲哚基、苯并噻嗯基、喹啉基。
“可被取代”是指“未被取代”或“被相同或不同的1～5个取代基取代”。
本说明书中，“可被取代”这样的词可使用的取代基只要是作为各基团的取代基在本技术领域通常被使用的取代基即可。此外，如-C(O)N(R0)2的R0那样，基团为多个时，各基团可以相同也可以不同。
作为R1中的分别可被取代的“芳基”及“杂环基”中的取代基，优选选自以下的P组的基团。
P组：卤素、硝基、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、-C(OH)(卤代低级烷基)2、低级亚烷基-C(O)OR0、低级亚烯基-C(O)OR0、低级亚烷基-C(O)N(R0)2、-O-低级亚烷基-C(O)OR0、-O-低级亚烷基-C(O)N(R0)2、-OR0、-O-卤代低级烷基、-N(R0)2、-NR0-C(O)R0、-C(O)-R0、-C(O)OR0、-C(O)N(R0)2、-C(O)NR0-低级亚烷基-C(O)OR0、-C(O)NR0-低级亚烷基-C(O)N(R0)2、-C(O)NR0-S(O)2-低级烷基、芳基、低级亚烷基-芳基、-O-芳基、-S(O)2NH2、-S(O)n-芳基及杂环基。P组中的芳基及杂环基还分别可被选自以下的Pa组的基团取代。
Pa组：卤素、硝基、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基、氧代基、-C(O)OR0及-C(O)N(R0)2。
作为R1中的可被取代的“环烷基”中的取代基，优选选自以下的Q组的基团。
Q组：低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基、氧代基、-C(O)OR0、-C(O)N(R0)2、-N(R0)2、-NR0-C(O)R0、-NR0-低级亚烷基-C(O)OR0、-NR0-低级亚烷基-C(O)N(R0)2、芳基及杂环基。Q组中的芳基及杂环基分别可被选自前述Pa组的取代基取代。
作为R1中的可被取代的“C1-12烷基”及“低级链烯基”中的取代基，优选选自以下的G组或Ga组的基团。
G组：卤素、氧代基、-OR0、-O-卤代低级烷基、-N(R0)2、-NR0-C(O)R0、-C(O)OR0、-C(O)N(R0)2、-C(O)NR8-低级亚烷基-C(O)OR0、-C(O)NR0-低级亚烷基-C(O)N(R0)2、环烷基、芳基及杂环基。G组中的环烷基可被选自Q组的取代基取代，芳基及杂环基可被选自P组的基团取代。
Ga组：-O-芳基、-S(O)n-芳基、-C(O)-芳基、-NR0-C(O)-芳基、-C(O)NR0-芳基、-C(O)NR0-(可被-C(O)OR0取代的低级亚烷基)-芳基及-C(O)NR0-杂环基。Ga组中的芳基及杂环基分别可被选自前述Pa组的基团取代。
作为R2及R3中的分别可被取代的“芳基”、“杂环基”中的取代基，优选选自前述Pa组的基团。
R2及R3一体化而与它们所结合的碳原子一起形成的“环烷基环”、“杂环”中的取代基，优选选自前述Pa组的基团。
作为R4中的分别可被取代的“芳基”、“杂环基”中的取代基，优选卤素、硝基、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基、氧代基、-C(O)OR0、-C(O)N(R0)2或-O-芳基。
本发明的优选形态如下所示。
R1优选分别被-CO2H取代且还可被取代的低级烷基、环烷基、芳基或杂环基或者低级亚烷基-(分别被-CO2H取代且还可被取代的芳基或杂环基)。较好是低级亚烷基-CO2H，被-CO2H取代的环烷基，被-CO2H取代且还可被选自卤素、卤代低级烷基及-O-低级烷基的基团取代的苯基。更好是被-CO2H取代且还可被选自卤素、卤代低级烷基及-O-低级烷基的基团取代的苯基。
X优选单键、-C(O)-、*-NHC(O)-或*-OC(O)-，较好是-OC(O)-。
A和B分别独立地优选-CH2-或-C(O)-，较好是-CH2-。
R2优选-H、低级烷基或可被取代的芳基，较好是可被卤素、低级烷基或卤代低级烷基取代的苯基，更好是无取代的苯基。
R3优选-H或低级烷基，较好是-H。
R4优选可被取代的芳基，较好是可被-O-低级烷基取代的芳基，更好是萘基或可被-O-低级烷基取代的苯基，特别好是1-萘基或3-甲氧基苯基。
R5优选低级烷基，较好是甲基。
R6优选-H。
另外，更优选的是由上述的优选基团的组合形成的化合物。
此外，以通式(I)表示的本发明化合物的其它优选形态如下所示。
(1)R6为-H的式(I)记载的化合物。
(2)R5为甲基的式(I)记载的化合物。
(3)A和B为-CH2-的(2)记载的化合物。
(4)R3为-H的(3)记载的化合物。
(5)R4为可被-O-低级烷基取代的芳基的(4)记载的化合物。
(6)R2为可被选自卤素、低级烷基及卤代低级烷基的基团取代的苯基的(5)记载的化合物。
(7)R1-X-为HO2C-低级亚烷基-OC(O)-，HO2C-低级亚烷基-C(O)-，(被-CO2H取代了的环烷基)-OC(O)-，(被-CO2H取代了的环烷基)-C(O)-，被-CO2H取代且还可被选自卤素、卤代低级烷基及-O-低级烷基的基团取代的苯基，(被-CO2H取代且还可被选自卤素、卤代低级烷基及-O-低级烷基的基团取代的苯基)-OC(O)-或者(被-CO2H取代且还可被选自卤素、卤代低级烷基及-O-低级烷基的基团取代的苯基)-HNC(O)-的(6)记载的化合物。
(8)选自4-({[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸、
3-(5-{[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}-2-呋喃基)噻吩-2-羧酸、
6-{(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}-6-氧代己酸、
4-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]苯甲酸、
3，3-二甲基-5-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-5-氧代戊酸、
4-({[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸、
2，2-二甲基-5-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-5-氧代戊酸、
4-[({(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}羰基)氧基]苯甲酸、
4-({[(3S，4S)-3-(3-氟苯基)-4-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸、
4-({[(3S，4S)-3-(3-甲基苯基)-4-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸、
4-({[(3S，4S)-3-(2，3-二氟苯基)-4-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸、
3，5-二氟-4-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]苯甲酸、
3-甲氧基-4-({[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸、
4-({[(3S，4S)-3-({[1-(1-苯并噻吩-3-基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸、
5-[(3S，4S)-3-(3-氟苯基)-4-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-1-基]-2，2-二甲基-5-氧代戊酸、
3-甲氧基-4-({[(3S，4S)-3-(3-甲基苯基)-4-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸、
3，5-二氟-4-[(3S，4S)-3-(3-甲基苯基)-4-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-1-基]苯甲酸、
(1R)-1-(1-萘基)-N-({[(3S，4S)-4-苯基-1-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]吡咯烷-3-基]甲基}乙胺、
2，2-二甲基-5-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-5-氧代己酸、
3-甲基-4-({[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸、
3-氯-4-({[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸、
3-氟-4-({[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸、
5-[(3S，4S)-3-(2，3-二氟苯基)-4-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-1-基]-2，2-二甲基-5-氧代戊酸、以及
4-[(3S，4S)-3-(2，3-二氟苯基)-4-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-1-基]-3，5-二氟苯甲酸的式(I)记载的化合物或其制药学上可接受的盐。
本发明化合物根据取代基的种类会有存在几何异构体或互变异构体的情况，本发明包括这些荧光体的分离物或混合物。
此外，本发明化合物可能具有不对称碳原子，存在基于此的(R)体、(S)体的旋光异构体。本发明包括所有的这些旋光异构体的混合物和分离物。
另外，本发明化合物也包括药理学上可接受的前药。药理学上可接受的前药是指具有通过加溶剂分解或在生理学条件下可转变为本发明的NH2、OH、CO2H等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以例举《Progress in Medicine》，Life Science Medica公司，1985年，5卷，p.2157-2161和《医药品的开发(第7卷)分子设计》，广川书店，1990年，p.163-198中记载的基团。
本发明化合物也会形成酸加成盐，或者根据取代基的种类与碱形成盐。作为所述盐，为制药学上可接受的盐，具体可以例举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸或甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸形成的酸加成盐，与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱或甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐，或者铵盐等。
另外，本发明还包括化合物(I)及其盐的各种水合物和溶剂合物以及它们的各种多晶形物质。
(制造方法)
本发明化合物(I)及其制药学上可接受的盐可以利用基于其基本骨架或取代基种类的特征，使用各种公知的合成方法来制造。这时，根据官能团种类的不同，将该官能团在原料至中间体的阶段以适当的保护基团或预先转换成可容易地转化为该官能团的基团在制造技术上可能会是有效的。作为这样的官能团，例如有氨基、羟基、羧基等，它们的保护基团例如可以例举T.W.Greene和P.G.M.Wuts著，《Protective Groups in Organic Synthesis》，(美国)，第3版，John Wiley&Sons公司，1999年中记载的保护基团，根据反应条件对它们适当选择使用即可。这样的方法中，通过在导入该保护基团进行反应后，根据需要除去保护基团或转化为所需的基团，可以获得所需的化合物。此外，本发明化合物(I)的前药可以通过与上述保护基团同样地在原料至中间体的阶段中导入特定的基团，或者使用得到的本发明化合物(I)进行反应来制造。反应可以通过通常的酯化、酰胺化、氨基甲酸酯化、脱水等本领域的技术人员公知的方法来进行。
(制法1)
第一工序：
本工序为还原化合物(II)而得到化合物(III)的工序。本工序的还原反应可以采用通常本领域的技术人员使用的还原反应。例如，可以使用等摩尔量～过量的氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂等还原剂，在对反应呈惰性的溶剂中于冷却下或加热回流下进行，所述溶剂有苯、甲苯、二甲苯等芳烃类，乙醚、四氢呋喃(THF)、二
Figure 2006800168114_9
烷等醚类，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二甲亚砜(DMSO)，乙腈，甲醇、乙醇等醇类，水等。
第二工序：
本工序为氧化化合物(III)而得到化合物(IV)的工序。本工序的氧化反应可以采用通常本领域的技术人员使用的氧化反应。例如，可以使用日本化学会编，《实验化学讲座(第4版)》23卷(1992年)(丸善)等中记载的方法。优选的可以是，通过冷却下在前述的醚类、卤代烃类等对反应呈惰性的溶剂中，用等量～过量的DMSO及草酰氯和其后使用的三乙胺进行处理的方法(Swern氧化)来实施。
第三工序：
本工序为通过化合物(IV)将化合物(V)还原性烷基化而得到本发明化合物(I)的工序。本工序的还原性烷基化反应可以采用通常本领域的技术人员使用的还原性烷基化反应。例如，可以使用日本化学会编，《实验化学讲座(第4版)》20卷(1992年)(丸善)等中记载的方法。反应较好是不在溶剂中或在前述的卤代烃类、芳烃类、乙酸乙酯等酯类、醚类、醇类、乙酸等对反应呈惰性的溶剂中，使用硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或承载了还原剂的聚苯乙烯树脂，例如MP-三乙酰氧基硼氢化物(Argonaut Technologies公司，美国)等还原剂，在冷却下于室温或加热回流下进行。根据化合物的不同，在硫酸、盐酸、氢溴酸等无机酸，甲酸、乙酸等有机酸等酸或氯化钛(IV)、原钛酸四异丙酯等路易斯酸的存在下进行反应可能会是有利的。此外，还原性烷基化例如也可以作为催化剂使用钯/碳、阮内镍、铂等，在常压或加压的氢气气氛下，于前述的芳烃类、酯类、醚类、卤代烃类、DMF、DMA、NMP、乙腈、乙酸等对反应呈惰性的溶剂中，在室温或加热回流下进行。根据化合物的不同，在酸(较好是盐酸、乙酸等)的存在下进行反应在使反应顺利地进行方面可能会是有利的。根据情况，为了进一步除去反应结束后剩余的胺，较好是使用承载异氰酸酯的聚苯乙烯树脂，例如PS-异氰酸酯(Argonaut Technologies公司，美国)等。此外，根据化合物的不同，也可以在分离作为反应中间体的亚胺后进行还原反应。
(制法2)
Figure S2006800168114D00171
第一工序：
本工序为由化合物(VI)和化合物(V)通过酰胺化反应得到化合物(VII)的方法。本工序的酰胺化反应可以通过使羧酸化合物(VI)或其反应性衍生物与胺化合物(V)反应来进行。作为该反应性衍生物，可以例举酰卤(酰氯、酰溴等)、酸酐(通过与氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸苯酯、对甲苯磺酸、异戊酸等的反应得到的混合酸酐或对称酸酐)、活性酯(可以使用可被硝基或氟原子等吸电子基团取代的苯酚、1-羟基苯并噻唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HONSu)等调制的酯)、可以使用碳酰二咪唑(CDI)调制的反应性衍生物、低级烷基酯、酰基叠氮等。这些反应性衍生物可以通过常规方法制造。
反应可以使用等量或一方过量的羧酸化合物(VI)或其反应性衍生物和胺化合物(V)，在芳烃类、卤代烃类、醚类、DMF、DMA、NMP、乙酸乙酯或乙腈等惰性溶剂中，在冷却下或加热下进行。根据反应性衍生物种类的不同，在碱(较好是三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等)的存在下反应在使反应顺利地进行方面可能会是有利的。吡啶也可以兼作溶剂。
使用游离羧酸的情况下，较好是使用缩合剂(N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(WSC)、1，1′-碳酰二咪唑(CDI)、N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、Bop试剂(Aldrich公司，美国)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、氯化氧膦、三氯化磷、三苯膦/N-溴琥珀酰亚胺等)或承载缩合剂的聚苯乙烯树脂，例如PS-碳二亚胺(Argonaut Technologies公司，美国)、PL-DCC树脂(Polymer Laboratories公司，英国)。
根据反应种类的不同，再使用添加剂(例如HONSu、HOBt等)对反应的促进可能会是有利的。此外，根据情况，为了进一步除去反应结束后剩余的胺，较好是使用承载异氰酸酯的聚苯乙烯树脂，例如PS-异氰酸酯(Argonaut Technologies公司，美国)等。此外，为了进一步除去反应结束后剩余的羧酸、前述的添加剂等，有时较好是使用承载季铵盐的聚苯乙烯树脂，例如MP-碳酸酯(Argonaut Technologies公司，美国)等。
第二工序：
本工序为还原化合物(VII)而得到本发明化合物(I)的工序。本工序的还原反应可以采用通常本领域的技术人员使用的还原反应。例如，可以使用日本化学会编，《实验化学讲座(第4版)》20卷(1992年)(丸善)，P282等中记载的方法。优选的是将等量～过量的硼烷-二甲基硫醚络合物或氢化铝锂作为还原剂，在前述的醚类、芳烃类等对反应呈惰性的溶剂中，于冷却下或加热回流下进行。
(制法3)
Figure S2006800168114D00191
式中，Lv表示离去基团，Rp1表示保护基团，下同。
第一工序：
本工序为将化合物(III)的羟基转化为离去基团而得到化合物(VIII)的工序。以Lv表示的离去基团只要是亲核取代反应中常用的离去基团，可以是任意的基团，优选使用氯、溴等卤素，甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等磺酰氧基，低级烷基磺酰基、芳基磺酰基等磺酰基等。
例如，卤化反应可以采用通常本领域的技术人员使用的卤化反应。例如，可以使用日本化学会编《实验化学讲座(第4版)》19卷(1992年)(丸善)等中记载的方法。例如，可以在2，2′-偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰的存在下，使用N-溴琥珀酰亚胺作为卤化剂。反应可以在前述的芳烃类、酯类、醚类、卤代烃类、醇类、DMF、DMA、NMP、DMSO、乙腈、吡啶、水等对反应呈惰性的溶剂中，在冷却下或加热回流下进行。
例如，磺酸酯化可以使用前述的《Protective Groups in Organic Synthesis》中记载的磺酸酯化的条件。此外，可以通过在三氟甲磺酸酯形成的标准条件下(例如冷却下或室温下)，较好是在约0℃的温度下，于卤化溶剂中，在2，6-二甲基吡啶或N，N-(二异丙基)乙胺(DIEA)等碱的存在下，用三氟甲磺酸酐实施来实现。
第二工序：
本工序为由将化合物(VIII)以Rp1保护而得的胺化合物(IX)进行烷基化来得到化合物(X)的工序。作为以Rp1表示的保护基团，只要是亲核取代反应中常用的保护基团，可以是任意的基团，优选使用三氟乙酰基等羰基，叔丁基羧基、苄基羧基等氧基羰基，甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、对硝基苯磺酰基、2，4-二硝基磺酰基等磺酰基等。被保护了的胺化合物(IX)可以通过本领域的技术人员通常用于氨基的保护的方法制造。例如，可以使用前述的《Protective Groups in Organic Synthesis》中记载的羧酰胺化、氨基甲酸酯化或磺酰胺化的方法来制造。此外，Rp1为三氟甲磺酰基的化合物(IX)可以通过本领域的技术人员通常使用的三氟甲磺酰胺化的条件制造。例如，可以通过在冷却下或室温下，较好是约0℃的温度下，于卤化溶剂中，在2，6-二甲基吡啶或N，N-(二异丙基)乙胺(DIEA)等碱的存在下，用三氟甲磺酸酐实施来制造。
本工序的烷基化反应可以采用本领域的技术人员通常使用的烷基化。例如，可以不在溶剂中，或者在前述的芳烃类、酯类、醚类、卤代烃类、丙酮或甲基乙基酮等酮类、DMF、DMA、NMP、DMSO、乙腈等对反应呈惰性的溶剂或醇类等溶剂中，在室温或加热回流下进行。根据化合物的不同，在有机碱(优选使用三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等)或金属盐碱(优选使用碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钾等)的存在下进行在使反应顺利的进行方面可能会是有利的。此外，使用Rp1为磺酰基的化合物(IX)的烷基化可以按照例如Fukuyama等的方法(ChemicalCommunications，2004年，p353-359)等进行。
根据化合物的不同，通过使用未保护的胺化合物代替化合物(IX)，可以直接获得本发明化合物(I)。
第三工序：
本工序为将化合物(X)脱保护而得到本发明化合物(I)的工序。
本工序的脱保护可以采用本领域的技术人员通常使用的脱保护的条件。例如，可以使用前述的《Protective Groups in Organic Synthesis)》中记载的脱羧酰胺化、脱氨基甲酸酯化或脱磺酰胺化的条件。此外，Rp1为对硝基苯磺酰基、2，4-二硝基磺酰基的情况下，脱保护可以按照例如Fukuyama等的方法(Chemical Communications，2004年，p353-359)等进行。
(制法4)
Figure S2006800168114D00211
第一工序：
本工序为将化合物(VIII)叠氮化而得到化合物(XI)的工序。叠氮化反应可以采用本领域的技术人员通常使用的叠氮化反应。例如，可以使用日本化学会编《实验化学讲座(第4版)》20卷(1992年)(丸善)，p.416等中记载的方法。
第二工序：
本工序为将化合物(XI)叠氮还原而得到化合物(XII)的工序。还原反应可以采用本领域的技术人员使用的还原反应。例如，可以例举使用林德拉催化剂等钯催化剂等或阮内镍等的催化还原、采用氢化铝锂等金属氢化物的还原、使用三苯膦等的还原等。可以使用等量～过量的上述还原催化剂，在前述的芳烃类、酯类、醚类、卤代烃类、DMF、DMA、NMP、DMSO、乙腈、醇类、水等对反应呈惰性的溶剂中，在冷却下或加热回流下进行。
第三工序：
本工序为将化合物(XII)通过化合物(XIII)还原性烷基化而得到本发明化合物(I-a)的工序。本工序的还原性烷基化反应可以与前述制法1的第三工序同样地进行。
(制法5)
Figure S2006800168114D00212
式中，Rp2表示保护基团，下同。
第一工序：
本工序为将化合物(III)的羟基通过光延反应转化而得到化合物(XV)的工序。
以Rp2表示的保护基团只要是在光延反应中将胺化合物衍生为反应性衍生物时常用的保护基团，可以是任意的基团，优选使用甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、对硝基苯磺酰基、2，4-二硝基磺酰基等磺酰基等。胺化合物的保护可以与前述制法3的第二工序同样地进行。
本工序的光延反应可以采用本领域的技术人员通常使用的还原反应。例如，可以使用东京化成工业株式会社主页(http://www.tokyokasei.co.jp/index_j.html)的“研究发表”内刊载的Tsunoda等的投稿论文《新光延试剂》(2004年7月公开)(http://www.tokyokasei.co.jp/kikou/bun/123dr.pdf)中记载的方法。此外，可以按照例如Fukuyama等的方法(Chemical Communications，2004年，p353-359)等进行。反应可以使用等摩尔或一方过量的醇化合物(III)和胺化合物的反应性衍生物(XIX)，不在溶剂中或在前述的卤代烃类、芳烃类、酯类、醚类等对反应呈惰性的溶剂中，在冷却下或加热回流下进行。
第二工序：
本工序为将化合物(XV)脱保护而得到本发明化合物(I)的工序。
胺化合物的脱保护可以与前述制法3的第三工序同样地进行。
(制法6)
式中，Rp3表示保护基团，下同。
作为保护基团Rp3，只要是本领域的技术人员通常使用的氨基的保护基团，可以是任意的基团，优选使用三氟乙酰基等羰基，叔丁基羧基、苄基羧基等氧基羰基，甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、对硝基苯磺酰基、2，4-二硝基磺酰基等磺酰基等。胺化合物的保护可以与前述制法3的第二工序同样地进行。
5-a：X为单键的情况
本工序为将化合物(XVI)和化合物(XVII)烷基化而得到化合物(XVIII)的工序。本工序的烷基化反应可以与前述制法1的第三工序、前述制法3的第二工序同样地进行。
5-b X为-C(＝O)-或-S(O)2-的情况
本工序为将化合物(XVI)和化合物(XVII)酰基化或磺酰基化而得到化合物(XVIII)的工序。可以使用前述的《Protective Groups in Organic Synthesis》中记载的酰基化、磺酰基化的条件。
5-c X为氨基甲酸酯键的情况
本工序为使胺化合物(XVI)与氨基甲酸酯化剂(XVII)反应实施氨基甲酸酯化而得到化合物(XVIII)的工序。例如，可以使用日本化学会编《实验化学讲座(第4版)》20卷(1992年)(丸善)，P355-365等中记载的方法或者前述的《Protective Groups in Organic Synthesis》中记载的氨基甲酸酯化的条件。反应可以使用等摩尔或一方过量的胺化合物(XVI)和氨基甲酸酯化剂(XVII)，在前述的芳烃类、酯类、醚类、卤代烃类、醇类、酮类、DMF、DMA、NMP、DMSO、乙腈、吡啶、水等对反应呈惰性的溶剂中，在冷却下或加热回流下进行。作为氨基甲酸酯化剂(XVIII)，可以例举酰卤(甲酰氯等)、酸酐(通过与氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸苯酯、对甲苯磺酸、异戊酸等的反应得到的混合酸酐或对称酸酐)、活性酯(可以使用可被硝基或氟原子等吸电子基团取代的苯酚、CDI、HONSu等调制的酯)等。根据化合物的不同，在有机碱(优选使用三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等)或金属盐碱(优选使用碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钾等)的存在下进行在使反应顺利的进行方面可能会是有利的。使用对硝基苯酚或CDI的氨基甲酸酯化剂的调制和氨基甲酸酯化可以按照例如Vatele等的方法(Tetrahedron，2004年，60卷，p4251-4260)等进行。此外，使用HONSu的氨基甲酸酯化剂的调制和氨基甲酸酯化可以按照Ghosh等的方法(Tetrahedron Letters，1992年，33卷，p2781-2784)等进行。
5-d X为脲键的情况
本工序为使胺化合物(XVI)与脲化剂(XVII)反应实施脲化而得到化合物(XVIII)的工序。例如，可以使用日本化学会编《实验化学讲座(第4版)》20卷(1992年)(丸善)，P355-365等中记载的方法。
反应可以使用等摩尔或一方过量的胺化合物(XVI)和脲化剂(XVII)，在前述的芳烃类、酯类、醚类、卤代烃类、醇类、酮类、DMF、DMA、NMP、DMSO、乙腈、吡啶、水等对反应呈惰性的溶剂中，在冷却下或加热回流下进行。根据化合物的不同，在有机碱(优选使用三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等)或金属盐碱(优选使用碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钾等)的存在下进行在使反应顺利的进行方面可能会是有利的。
作为该脲化剂，可以例举酰卤(氨基甲酰氯等)、酸酐(通过与氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸苯酯、对甲苯磺酸、异戊酸等的反应得到的混合酸酐或对称酸酐)、活性酯(可以使用可被硝基或氟原子等吸电子基团取代的苯酚、CDI、HONSu等调制的酯)、酰基叠氮等。这些脲化剂可以通过常规方法制造。
例如，使用对硝基苯酚的脲化剂的调制和脲化可以按照Tor等的方法(Tetrahedron Letters，2001年，42卷，p1445-1447)等进行。
例如，使用CDI的脲化剂的调制和脲化可以按照Batey等的方法(Tetrahedron Letters，1998年，39卷，p6267-6270)、Koga等的方法(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，1998年，8卷，p1471-1476)等进行。
例如，使用HONSu的脲化剂的调制和脲化可以按照Ogura等的方法(Tetrahedron Letters，1983年，24卷，p4569-4572)等进行。
例如，使用酰基叠氮的脲化剂的调制和脲化可以按照Carceller等的方法(Journal of Medicinal Chemistry，1996年，39卷，p487-493)、Ryng等的方法(Pharmazie，1999年，54卷，p359-361)等进行。
根据化合物种类的不同，通过使用未保护的化合物代替化合物(XVI)，实施与5-a～5-d同样的方法，可以直接制造本发明化合物(I)。
第二工序：
本工序为将化合物(XVIII)脱保护而得到本发明化合物(I)的工序。
胺化合物的脱保护可以与前述制法3的第三工序同样地进行。
制法6其它制法
具有例如羧基、酰胺基、羟基、烷氨基等各种官能团的本发明化合物可以通过将具有对应的酯基、羧基、氨基等的本发明化合物作为原料，使用本领域的技术人员已知的方法或公知的方法或者其改进法来制造。例如，可以使用以下的反应。
6-a：水解
对于具有酯化了的羧基的化合物，通过水解可以制造具有羧基或羟基的化合物。例如，可以按照前述的《Protective Groups in Organic Synthesis》中记载的脱保护反应进行。
6-b：酰胺化
酰胺化例如可以与前述制法2的第一工序同样地进行。
6-c：烷基化
烷基化例如可以与前述制法1的第三工序、前述制法3的第二工序同样地进行。此外，由伯胺制造仲胺的情况下，可以使用暂时制成三氟乙酰氨基体而在烷基化后水解的方法(Tetrahedron Letters，1978年，p.4987等)。
6-d：氧化1
通过将羟甲基氧化，可以制造具有醛基的化合物。氧化反应可以采用本领域的技术人员通常使用的由羟甲基获得醛基的氧化反应。例如，可以使用与前述制法1的第二工序同样的方法或者日本化学会编，《实验化学讲座(第5版)》17卷(2004年)(丸善)等中记载的方法。
6-e：氧化2
通过将羟甲基或醛基氧化，可以制造具有羧基的化合物。氧化反应可以采用本领域的技术人员通常使用的由羟甲基或醛基获得羧基的氧化反应。例如，可以使用日本化学会编，《实验化学讲座(第5版)》16卷(2005年)(丸善)，p1-10等中记载的方法。
6-f：氧化3
通过将叔胺化合物、吡啶等具有氮原子的杂环芳香族或硫醚化合物的氮原子或硫原子通过各种氧化物氧化，可以制造氧化物和/或二氧化物。反应例如可以作为氧化剂使用等量～过量的间氯过苯甲酸、过乙酸、过氧化氢等，在卤代烃类、乙酸、水等溶剂中，在冷却下、室温下或加热下进行。
6-g：还原1
酰胺、羧酸、酯、醛和酮的还原可以采用本领域的技术人员通常使用的还原反应。例如，可以使用与前述制法2的第二工序同样的方法、日本化学会编《实验化学讲座(第3版)》15卷(1977年)(丸善)或者后藤俊夫译《House最新有机合成反应(第2版)》(1974年)(广川书店)等中记载的方法。
6-h：还原2
通过还原具有硝基的化合物，可以制造具有氨基的化合物。硝基的还原反应可以采用本领域的技术人员通常使用的硝基的还原反应。例如，也可以作为催化剂使用钯/碳、阮内镍、铂等，在常压或加压的氢气气氛下，于前述的芳烃类、酯类、醚类、卤代烃类、DMF、DMA、NMP、乙酸等对反应呈惰性的溶剂中，在室温或加热下进行。根据化合物的不同，在酸(较好是盐酸、乙酸等)的存在下进行反应在使反应顺利地进行方面可能会是有利的。
6-g：四唑化
四唑化可以采用本领域的技术人员通常使用的反应。例如，可以使用中川昌子等编《新编杂环化合物(应用篇)》(2004年)(讲谈社)，p98-100等中记载的方法。
6-h：1，2，4-二唑化
1，2，4-
Figure 2006800168114_11
二唑化可以采用本领域的技术人员通常使用的反应。例如，可以使用中川昌子等编《新编杂环化合物(应用篇)》(2004年)(讲谈社)，p95-97等中记载的方法。此外，可以按照Coote等的方法(Tetrahedron Letters，1995年，36卷，p4471-4474)等实施。
本发明化合物(I)的制造中使用的原料化合物例如可以使用下述的方法、公知的方法或其改进法进行制造。
(原料合成1)
Figure S2006800168114D00261
本制法为将化合物(XIX)和化合物(XX)环化缩合而得到原料化合物(XXI)的制法。
例如，可以按照Paytash等的方法(Journal of the American ChemicalSociety，1950年，72卷，p1415-1416)、Evans等的方法(Journal of the American Chemical Society，1950年，72卷，p2727-2728)等实施。
(原料合成2)
Figure S2006800168114D00271
式中，Me、Ph、TMS和Y表示以下的含义。Me：甲基，Ph：苯基，TMS：三甲基甲硅烷基，Y：烷氧基或不对称辅助基团，下同。
本制法为使由胺化合物(XXIII)产生的偶氮甲碱内
Figure 2006800168114_12
盐与α，β-不饱和羰基化合物(XXII)反应而优先地得到R2和-C(＝O)Y为反式的3，4-吡咯烷化合物(XXIV)的方法。例如，可以按照Achiwa等的方法(Chemical&Pharmaceutical Bulletin，1985年，第33卷，7号，p.2762-2766)实施。例如，如果将顺式肉桂酸酯作为原料实施该方法，则优先地形成3，4-顺式吡咯烷。
反应可以不在溶剂中或在芳烃类、醚类、卤代烃类、DMF、DMA、NMP、乙酸乙酯、乙腈等对反应呈惰性的溶剂中，使用等摩尔或一方过量的化合物(XXII)和化合物(XXIII)，在室温或加热下，较好是-20℃～60℃下进行。反应温度可以根据化合物适当设定。生成偶氮甲碱内
Figure 2006800168114_13
盐的反应可以通过在化学计量学量的三氟乙酸(TFA)的存在下处理市售的N-苄基-N-甲氧基甲胺来进行。
此外，除TFA之外，可以按照Padwa等的方法(Journal of Organic Chemistry，1987年，第52卷，p.235-244)在氟化锂和氟化铯的共存下进行。
另外，Y使用不对称辅助基团的情况下，可以获得旋光纯的吡咯烷化合物(XXIV)。例如，可以按照Zhenkun等的方法(美国专利US005618949号说明书)进行。在这里，作为不对称辅助基团Y，例如可以例举(S)-4-苄基-2-唑烷酮、(S)-(+)-4-苯基-2-
Figure 2006800168114_15
唑烷酮、(+)-10，2-樟脑磺酸内酰胺、(-)-薄荷醇等。
(原料合成3)
Figure S2006800168114D00281
式中，TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基。
第一工序的还原反应可以与前述制法1的第一工序同样地进行。
第二工序的硅烷基化反应、第三工序的脱苄基化和第五工序的脱硅烷基化反应分别可以按照前述的《Protective Groups in Organic Synthesis》中记载的硅烷基化反应、脱苄基化和脱硅烷基化反应进行。第四工序的酰胺化反应可以与前述制法2的第一工序同样地进行。
这样制成的化合物可以在游离的状态下直接分离纯化，或者可以实施采用常规方法的成盐处理，制成其盐或水合物等各种溶剂合物后分离纯化。分离纯化可以采用萃取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种色谱法等通常的化学操作进行。
各种异构体可以利用异构体间的物理化学性质的差异通过常规方法进行分离。例如，外消旋混合物可以通过形成与酒石酸等一般的旋光酸的非对映异构体盐并进行光学离析的方法等一般的外消旋离析法或各种色谱法等来获得旋光纯的异构体。此外，非对映异构混合物例如可以通过分级结晶或各种色谱法等进行分离。此外，旋光的化合物也可以通过使用适当的旋光原料制造。
包含本发明化合物或其盐中的1种或2种以上作为有效成分的制剂使用通常制剂化所用的载体或赋形剂、其它添加剂调制。
给药可以是采用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂等的口服给药，或者采用静脉注射或肌肉注射等的注射剂、栓剂、经皮给药制剂、经鼻给药制剂或吸入剂等的非口服给药中的任意形式。给药量考虑症状、给药对象的年龄和性别等根据个体的情况适当决定，通常在口服的情况下，成人每天0.001mg/kg～100mg/kg左右，将其1次或分2～4次给予。此外，静脉给药的情况下，通常在成人每天0.0001mg/kg～10mg/kg的范围内1天给药1次～数次。此外，经鼻给药的情况下，通常在成人每天0.0001mg/kg～10mg/kg的范围内1天给药1次～数次。此外，吸入的情况下，通常在成人每天0.0001mg/kg～1mg/kg的范围内1天给药1次～数次。
作为本发明的用于口服的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。这样的固体组合物中，一种以上的化学物质与至少一种惰性的赋形剂混合，所述赋形剂有例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁等。组合物可以按照常规方法含有惰性的添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂和羧甲基淀粉钠等崩解剂、溶解助剂。片剂或丸剂可以根据需要以糖衣或者胃溶性或肠溶性包覆剂被膜。
用于口服的液体组合物包括作为药剂可接受的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂，含有常用的惰性溶剂，例如精制水、乙醇。该组合物除了惰性溶剂之外，还可以含有增溶剂、湿润剂、悬浮剂等助剂和甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂。
作为用于非口服给药的注射剂，包括无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浮剂、乳剂。作为水性的溶剂，例如包括注射用蒸馏水和生理盐水。作为非水性的溶剂，例如有丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类、吐温80(药典名)等。这样的组合物可以再含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、溶解助剂。它们用例如通过细菌滤器的过滤、杀菌剂的掺入或照射而被无菌化。此外，它们也可以制造成无菌的固体组合物，使用前溶解、悬浮于无菌水或无菌的注射用溶剂后使用。
吸入剂和经鼻给药制剂等经粘膜给药制剂可以使用固体、液体、半固体状的制剂，可以按照以往公知的方法制造。例如，可以适当添加乳糖或淀粉等赋形剂以及pH调整剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂和增粘剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的装置。例如，可以使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独或制成配方得到混合物的粉末，或者与医药方面可接受的载体组合制成溶液或悬浮液后进行给药。干燥粉末吸入器可以是单次或多次给药用的装置，可以利用干燥粉末或含粉末的胶囊。或者，可以是使用例如含氯氟链烷烃、氢氟化链烷烃或二氧化碳等优选的气体等适当的推进剂的加压喷雾器等形态。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行具体说明，但这些实施例并不限定本发明的范围。此外，原料化合物的制法示于参考例。
参考例、实施例和后述表中使用以下的缩略记号。
分别如下所示，EX：实施例编号，Rex：参考例编号，No：化合物编号，Structure：结构式，DATA：物理化学数据(EI：EI-MS(Pos)([M]+)；EP：ESI-MS(Pos)(只要无特别说明即为[M+H]+)；EN：ESI-MS(Neg)([M-H]-)；FP：FAB-MS(Pos)([M+H]+)；FN：FAB-MS(Neg)([M-H]-)；AP：APCI-MS(Pos)([M+H]+)；AN：APCI-MS(Neg)([M-H]-)；NMR1：DMSO-d6中的1H-NMR的特征峰的δ(ppm)；NMR2：CDCl3中的1H-NMR的特征峰的δ(ppm)；NMR3：CD3OD中的1H-NMR的特征峰的δ(ppm)；Sal：盐(无记载：游离形式；HCl：盐酸盐；oxalate：草酸盐；fumarate：富马酸盐；数字表示酸成分的比例，例如2HCl表示二盐酸盐))，Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基，iPr：异丙基，cPr：环丙基，tBu：叔丁基，nBu：正丁基，iBu：异丁基，cBu：环丁基，cPen：环戊基，cHex：环己基，Ph：苯基，Bn：苄基，Ac：乙酰基，TBAF：氟化四丁基铵，Boc：叔丁氧基羰基，TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基，TBDPS：叔丁基二苯基甲硅烷基。此外，取代基前的数字表示取代位置，有多个数字的表示多个取代。例如，3，4-diCl表示3，4-二氯代。Syn：制造方法(数字表示与具有该编号作为实施例编号的实施例化合物同样地使用对应的原料制造。写有2个以上数字时，表示通过自写在前面的数字起实施对应于顺序的制造方法来制造。)。Rsyn：制造方法(数字表示与具有该编号作为参考例编号的参考例化合物同样地使用对应的原料制造。写有2个以上数字时，表示通过自写在前面的数字起实施对应于顺序的制造方法来制造。)。
参考例1
按照Helvetica Chimica Acta，2002年，第85卷，11号，p.3616-3623的方法，冰冷下在反式肉桂酰氯、(S)-4-苄基-2-
Figure 2006800168114_16
唑烷酮、氯化锂及二氯甲烷的混合物中加入三乙胺后，室温下搅拌3小时。然后，按照常规方法进行纯化，获得(4S)-4-苄基-3-[(2E)-3-苯基丙-2-烯酰基]-1，3-
Figure 2006800168114_17
唑烷-2-酮。FP：308。
参考例2
按照Ling等的方法(Trtrahedron，2001年，57卷，p.6579-6588)及国际专利公开WO2000/59502号公报的方法，冰冷下，在由(4S)-4-苄基-3-[(2E)-3-苯基丙-2-烯酰基]-1，3-
Figure 2006800168114_18
唑烷-2-酮合成的(3R，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-苯基吡咯烷、21.6mL三乙胺及70mL二氯甲烷的混合物中加入7.3mL三氟乙酸酐的20mL二氯甲烷溶液，室温下搅拌4小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加水，用乙酸乙酯萃取，依次用水及饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿)纯化所得残渣，获得11.9g呈黄色泡状物的(3R，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷。FP：388。
参考例3
使11.9g(3R，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷溶于30mL THF，室温下加入TBAF的THF溶液(1.0M，37mL)，搅拌2小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加水，用乙醚萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿-乙酸乙酯)纯化所得残渣，获得6.28g呈黄色泡状物的[(3R，4S)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲醇。FP：274。
参考例4
(1)使7.18g DMSO溶于30mL二氯甲烷，在将内温保持为-60℃以下的同时加入4.0mL草酰氯的10mL二氯甲烷溶液。搅拌15分钟后，在将内温保持为-60℃以下的同时加入6.28g[(3R，4S)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲醇的40mL二氯甲烷溶液，搅拌15分钟。在内温保持为-50℃以下的同时在反应液中加入19.3mL三乙胺后，用30分钟以上的时间将内温升至-25℃，再于-25℃搅拌20分钟。冰冷下将反应液加入到饱和氯化铵水溶液中，使反应停止，用乙醚萃取。有机层依次用水及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩，获得作为粗生成物的(3R，4S)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-甲醛。
(2)室温下，在(1)中获得的粗生成物、5.00g(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺、4.0mL乙酸及100mL 1，2-二氯乙烷的混合物中加入7.31g三乙酰氧基硼氢化钠，室温下搅拌10小时。在反应液中再加入3.65g三乙酰氧基硼氢化钠后，于50℃搅拌2小时。在反应液中再加入1.00g三乙酰氧基硼氢化钠后，于50℃再搅拌1小时，冷却至室温。用饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤直至反应液呈中性，再用氯仿萃取合并的洗液。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和食盐水洗涤合并的有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-氨水)纯化所得残渣，获得作为粗生成物的(1R)-1-(1-萘基)-N-{[(3S，4S)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲基}乙胺。
(3)室温下，在(2)中获得的粗生成物、3.20mL三乙胺及100mmL THF的混合液中加入7.53g二碳酸二叔丁酯，于50℃搅拌13小时。冷却至室温，减压下浓缩反应液。用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)纯化所得残渣，获得9.28g呈无色泡状物的[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯。FP：527。
参考例5
使9.27g[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯溶于105mL THF-甲醇(2∶1)，室温下加入35mL 1M氢氧化钠水溶液，搅拌1小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加水，用氯仿萃取，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-氨水)纯化，获得6.97g呈无水油状物的[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯。FP：431，NMR1(80℃)：1.42(9H，s)，1.45-1.55(1H，m)，1.48(3H，d，J＝6.8Hz)，2.23-2.30(1H，m)，2.30-2.38(1H，m)，2.48-2.57(2H，m)，2.82-2.88(1H，m)，2.87-2.92(1H，m)，2.96-3.03(1H，m)，5.95(1H，q，J＝6.8Hz)，6.70-6.76(2H，m)，7.04-7.17(3H，m)，7.37(1H，t，J＝7.6Hz)，7.39(1H，m)，7.47-7.54(2H，m)，7.81(1H，m)，7.88-7.94(1H，m)，8.02-8.09(1H，m)。
参考例6
按照《Organic Synthesis》，1963年，第4卷，p.731-734，John Wiley&Sons公司的方法，在甲醇中加热回流下使3-甲酰基苯甲酸甲酯(Fluka公司)、丙二酸及吡啶反应，获得(2E)-3-[3-(甲氧基羰基)苯基]丙烯酸。FP：207，NMR1：3.88(3H，s)，6.62(1H，d，J＝16.0Hz)，7.58(1H，t，J＝7.5Hz)，7.67(1H，d，J＝16.0Hz)，7.96-8.06(2H，m)，8.18-8.21(1H，m)，12.52(1H，br.s)。
参考例7
按照《Organic Synthesis》，1963年，第4卷，p.731-734，John Wiley&Sons公司的方法，在乙醇中加热回流下使3-氰基苯甲醛、丙二酸及吡啶反应，获得(2E)-3-(3-氰基苯基)丙烯酸。FN：172，NMR1：6.71(1H，d，J＝16.0Hz)，7.58-7.66(2H，m)，7.84-7.90(1H，m)，8.03-8.05(1H，m)，8.24(1H，br.s)，12.6(1H，br.s)。
参考例8
按照与参考例7同样的方法，由2-氟苯甲醛和丙二酸制得(2E)-3-(2-氟苯基)丙烯酸。FN：165。
参考例9
室温下，在(2E)-3-(3-氰基苯基)丙烯酸、DMF及二氯甲烷的混合物中慢慢加入草酰氯，搅拌30分钟。减压下浓缩反应液，使所得残渣溶于THF，再次减压浓缩。重复该操作，除去过剩的氯化氢及草酰氯。获得粗(2E)-3-(3-氰基苯基)丙烯酰氯。与参考例1同样，使所得粗生成物和(S)-4-苄基-2-
Figure 2006800168114_19
唑烷酮发生缩合反应，获得3-{(1E)-3-[(4S)-4-苄基-2-氧代-1，3-
Figure 2006800168114_20
唑烷-3-基]-3-氧代丙-1-烯-1-基}苄腈。FP：333，NMR1：3.02(1H，dd，J＝7.0，13.5Hz)，3.10(1H，dd，J＝3.5，13.5Hz)，4.25(1H，dd，J＝3.0，8.5Hz)，4.41(1H，t，J＝8.5Hz)，4.75-4.85(1H，m)，7.20-7.37(5H，m)，7.68(1H，t，J＝8.0Hz)，7.85(2H，br.s)，7.90-7.95(1H，m)，8.01-8.06(1H，m)，8.20(1H，br.s)。
参考例10
与参考例1同样，由反式-3-(三氟甲基)肉桂酰氯(Aldrich公司，美国)和(S)-(+)-4-苯基-2-
Figure 2006800168114_21
唑烷酮，制得(4S)-4-苯基-3-{(2E)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酰基}-1，3-
Figure 2006800168114_22
唑烷-2-酮。
参考例11
与参考例9同样，由(2E)-3-(2-氟苯基)丙烯酸和(S)-(+)-4-苯基-2-唑烷酮，制得(4S)-3-[(2E)-3-(2-氟苯基)丙-2-烯酰基]-4-苯基-1，3-
Figure 2006800168114_24
唑烷-2-酮。
参考例12
使用3-{(1E)-3-[(4S)-4-苄基-2-氧代-1，3-
Figure 2006800168114_25
唑烷-3-基]-3-氧代丙-1-烯-1-基}苄腈，按照Ling等的方法(Tetrahedron，2001年，57卷，p.6579-6588)及国际专利公开WO2000/59502号公报的方法实施反应，获得作为低极性部分的3-((3S，4R)-1-苄基-4-{[(4S)-4-苄基-2-氧代-1，3-
Figure 2006800168114_26
唑烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基)苄腈(参考例12-1)及作为高极性部分的3-((3R，4S)-1-苄基-4-{[(4S)-4-苄基-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基)苄腈(参考例12-2)。
参考例12-1：FP：466，NMR2：2.66-2.74(1H，m)，2.75-2.84(1H，m)，2.79(1H，dd，J＝9.0，13.5Hz)，3.11-3.20(1H，m)，3.24(1H，dd，J＝3.0，13.5Hz)，3.30-3.39(1H，m)，3.66(1H，d，J＝13.0Hz)，3.77(1H，d，J＝13.0Hz)，4.01-4.24(4H，m)，4.63-4.73(1H，m)，7.1 6-7.63(14H，m)。
参考例12-2：FP：466，NMR2：2.68-2.82(2H，m)，2.76(1H，dd，J＝9.0，13.0Hz)，3.90-3.17(1H，m)，3.21(1H，dd，J＝3.0，13.0Hz)，3.25-3.34(1H，m)，3.66(1H，d，J＝13.0Hz)。
参考例13
按照Prashad等的方法(Tetrahedron Letters，1998年，39卷，p.7067-7070)，使3-((3S，4R)-1-苄基-4-{[(4S)-4-苄基-2-氧代-1，3-
Figure 2006800168114_28
唑烷-3-基]甲基}吡咯烷3-基)苄腈与硼氢化钠反应，获得呈无色泡状物的3-[(3S，4R)-1-苄基-4-(羟甲基)吡咯烷-3-基]苄腈。FP：293，NMR2：2.31-2.42(1H，m)，2.52(1H，dd，J＝7.0，9.0Hz)，2.71(1H，dd，J＝4.5，9.5Hz)，2.89(1H，dd，J＝7.5，9.0Hz)，3.08-3.17(1H，m)，3.19-3.28(1H，m)，3.62-3.76(4H，m)，7.22-7.62(9H，m)。
参考例14
使用(4S)-4-苯基-3-{(2E)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酰基}-1，3-
Figure 2006800168114_29
唑烷-2-酮，按照Ling等的方法(Tetrahedron，2001年，57卷，p.6579-6588)，与参考例12、参考例13同样地依次实施反应，由所获得的{(3R，4S)-1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基}甲醇，按照国际专利公开WO2000/59502号公报的方法实施硅烷基化反应，由(4S)-4-苯基-3-{(2E)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酰基}-1，3-
Figure 2006800168114_30
唑烷-2-酮，制成(3R，4S)-1-苄基-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷。
参考例15
使用(4S)-3-[(2E)-3-(2-呋喃基)丙-2-烯酰基]-4-苯基-1，3-
Figure 2006800168114_31
唑烷-2-酮，按照Ling等的方法(Tetrahedron，2001年，57卷，p.6579-6588)，获得(4S)-3-{[(3R，4R)-1-苄基-4-(2-呋喃基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-苯基-1，3-
Figure 2006800168114_32
唑烷-2-酮，由所获得的化合物按照国际专利公开WO2000/59502号公报的方法实施采用氢化铝锂的还原和硅烷基化反应，制成(3R，4R)-1-苄基-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(2-呋喃基)吡咯烷。
参考例16
室温下，在9.69g(3R，4S)-1-苄基-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷、5.70mg甲酸铵和100mL甲醇的混合物中以悬浮于10mL水的状态加入1.0g 10％钯/碳。于50℃剧烈搅拌4小时后，冷却至室温，通过硅藻土层过滤不溶物。减压下浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(氯仿-乙酸乙酯)纯化所得残渣，获得7.89g呈淡黄色油状物的(3R，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷。
参考例17
在用冰浴冷却了的390mg(3R，4S)-1-苄基-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(4-硝基苯基)吡咯烷的4mL 1，2-二氯乙烷溶液中加入氯甲酸-1-氯乙酯，升至室温，搅拌2小时。再次用冰浴冷却，加入饱和碳酸钠水溶液，升至室温，搅拌30分钟。用氯仿萃取2次，用饱和食盐水洗涤合并的有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。在油状残渣中加入4mL甲醇溶解，加热回流5小时。减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得290mg呈橙色油状物的(3R，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(4-硝基苯基)吡咯烷。
参考例18
使309mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯溶解于7mL乙酸酐和14mL吡啶，在室温下搅拌13小时。减压下浓缩反应液，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-乙酸乙酯)纯化，获得224mg呈无色泡状物的{[(3R，4S)-1-乙酰基-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。FP：473。
参考例19
室温下，在80mg乙二酸单甲酯和5mL二氯甲烷的混合物中依次加入144mg WSC·盐酸盐、101mg HOBt、215mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯和0.08mL三乙胺，搅拌3天后，加水停止反应，用氯仿萃取后，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得270mg呈无色泡状物的6-[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-6-氧代己酸甲酯。FP：573。
参考例20
使270mg 6-[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-6-氧代己酸甲酯溶解于3mL甲醇，室温下加入3mL 1M氢氧化钠水溶液，搅拌4小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加入1M盐酸直至达到pH3.0。用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得237mg呈无色固体的6-[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-6-氧代己酸。FP：559。
参考例21
室温下，在对苯二甲酸单甲酯和二氯甲烷的混合物中依次加入WSC·盐酸盐、HOBt、[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯和三乙胺，搅拌7.5小时。再加入对苯二甲酸单甲酯搅拌16小时后，通过常规方法进行后处理、纯化，获得4-{[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯甲酸甲酯。FP：593。
参考例22
室温下，使4-{[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯甲酸甲酯溶解于4M氯化氢/1，4-二
Figure 2006800168114_33
烷溶液和二
Figure 2006800168114_34
烷，搅拌2小时30分钟。然后，通过常规方法进行后处理、纯化，获得4-{[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯甲酸甲酯。FP：493。
参考例23
(1)使5.00g哌啶-4-羧酸乙酯溶解于100ml DMF，向其中加入6.52g碳酸钾和6.74g溴乙酸叔丁酯，于60℃搅拌5小时。放冷后，将反应液用乙醚稀释，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得7.59g呈淡黄色油状物的1-(2-叔丁基-2-氧代乙基)哌啶-4-羧酸乙酯。
(2)室温下，在543mg 1-(2-叔丁基-2-氧代乙基)哌啶-4-羧酸乙酯的8mL1，4-二
Figure 2006800168114_35
烷溶液中加入3.0mL 4M氯化氢/1，4-二
Figure 2006800168114_36
烷，于60℃搅拌8小时。滤取产生的固体，获得300mg呈白色固体的[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]乙酸。EP：216。
参考例24
将4-羟基苯甲酸乙酯和溴乙酸叔丁酯与参考例23(1)同样地进行反应，使所得的4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)苯甲酸乙酯溶解于二氯甲烷，室温下加入TFA，室温下搅拌一夜。馏去溶剂，获得呈白色固体的[4-(乙氧基羰基)苯氧基]乙酸。EN：223。
参考例25
与参考例24同样地进行反应，使用对应的原料制成[4-(乙氧基羰基)苯氧基]乙酸。EN：223。
参考例26
冰冷下，在767mg(苄基氨基)乙酸乙酯和氯仿的混合物中依次加入780mg己二酸酐、1.06mL三乙胺，室温下搅拌12小时后，于50℃再搅拌5.5小时。用1M盐酸洗涤反应液，用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得456mg呈无色油状物的6-[苄基(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-6-氧代己酸。FP：322。
参考例27
与参考例26同样地进行反应，使用对应的原料制成6-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基]-6-氧代己酸。EP：246。
参考例28
与参考例20同样地水解4-{[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯甲酸甲酯，获得4-{[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯甲酸。EP：579。
参考例29
在214mg对苯二甲酸-2，5-二甲酯的20mL DMF溶液中加入76mg碳酸钾，室温下搅拌30分钟。接着，在反应液中加入0.068mL甲基碘，室温下搅拌一夜。然后，通过常规方法进行后处理、纯化，获得90mg呈无色固体的4-甲氧基羰基-2，5-二甲基苯甲酸。EN：207。
参考例30
在220mg氯化钯(II)二苯膦二茂铁络合物、508mg二苯膦二茂铁和5.9g碳酸铯的30mL二
Figure 2006800168114_37
烷悬浮液中加入1.00g 4-(二羟基硼基)苯甲酸、0.85mL 2-溴苯甲酸甲酯和0.3mL水，于100℃搅拌24小时。滤去不溶物，减压浓缩滤液，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)纯化，获得161mg呈淡黄色固体的2′-(甲氧基羰基)联苯-4-羧酸。EN：255。
参考例31
与参考例30同样地进行反应，使用对应的原料制成3′-(乙氧基羰基)联苯-4-羧酸。EN：269。
参考例32
(1)在1.2g 3-羟基苯甲醛的25mL DMF溶液中加入1.2g 4-氟苄腈和1.0g碳酸钾，于100℃加热搅拌一夜。将反应液注入冰水，然后通过常规方法进行后处理、纯化，获得1.6g呈油状物的4-(3-甲酰苯氧基)苄腈。EI：223。
(2)在1.5g(1)中得到的4-(3-甲酰苯氧基)苄腈的15mL乙酸溶液中加入15mL浓盐酸，加热回流一夜。将反应液注入冰水，滤取析出的结晶，用水洗涤，获得1.5g 4-(3-甲酰苯氧基)苯甲酸。EI：242。
参考例33
与参考例32同样地进行反应，使用对应的原料制成4-(4-甲酰苯氧基)苯甲酸。EI：241。
参考例34
(1)于-78℃，在2.5mL草酰氯的40mL二氯甲烷溶液中加入4.0mL DMSO，搅拌10分钟后，加入2.7g通过Tetrahedron，2000年，56卷，p9195-9202记载的方法合成的6-羟基-2，2-二甲基己酸乙酯的二氯甲烷溶液，同温度下搅拌15分钟。在反应液中加入12mL三乙胺，搅拌30分钟，加水停止反应。然后，通过常规方法进行后处理，获得2.9g作为粗生成物的2，2-二甲基-6-氧代己酸乙酯。EP：187。
(2)于0℃，在(1)中得到的粗2，2-二甲基-6-氧代己酸乙酯的40mL 2，2-二甲基丙醇和10mL水的溶液中依次加入30g磷酸二氢钾、30mL 2-甲基-2-丁烯和13g亚氯酸钠，搅拌1小时。在反应液中加水，过滤除去不溶物后，减压下馏去有机溶剂。得到的水溶液用氯仿萃取，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩，获得2.9g作为单一的淡黄色油状物的6-乙氧基-5，5-二甲基-6-氧代己酸。EN：201。
参考例35
室温下，在4.33g 2，2，6，6-四甲基庚二酸(东京化成(TCI)公司，日本)、4.24g苄醇和16mL甲苯的混合物中加入34mg对甲苯磺酸。安装迪安-斯达克型脱水管，加热回流下搅拌60小时后。冷却至室温。过滤除去不溶物，将滤液减压下浓缩而得的残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)纯化，获得2.18g呈无色油状物的7-(苄氧基)-2，2，6，6-四甲基-7-氧代庚酸。FP：307。
参考例36
(1)在5.9g 2，2′-(1，4-亚苯基)二乙酸的59mL甲醇溶液中加入0.16mL浓硫酸，加热回流12小时。浓缩反应溶液，将残渣溶解于氯仿。用饱和碳酸氢钠水溶液中和，有机层用无水硫酸镁干燥后，减压下浓缩，获得6.4g 2，2′-(1，4-亚苯基)二乙酸二甲酯。
(2)将655mg氢氧化锂溶解于32mL水，加入到6.4g 2，2′-(1，4-亚苯基)二乙酸二甲酯、32mL THF和32mL甲醇的混合物中。室温下搅拌2小时后，反应液用1M盐酸中和，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得2.6g[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基]乙酸。EN：207。
参考例37
由[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯和丙烯酰氯，与后述的实施例3(1)同样地制成{[(3R，4S)-1-丙烯酰基-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。EP：485。
参考例38
由193mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯和69mg 4-氰基苯甲酸，与参考例21同样地获得239mg呈无色油状物的{[(3R，4S)-1-(4-氰基苯甲酰基)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。EP：560。
参考例39
在[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷溶液中依次加入三乙胺、4-(氯磺酰基)苯甲酸，室温下搅拌1小时。然后，通过常规方法进行后处理、纯化，获得4-{[(3S，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]磺酰基})苯甲酸。FP：615。
参考例40
在[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯的二氯乙烷溶液中依次加入6-氧代己酸甲酯(Sigma公司，美国)、催化剂量的乙酸，室温下搅拌20分钟后，室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠，室温下搅拌13小时。然后，通过常规方法进行后处理、纯化，获得6-[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]己酸甲酯。FP：559。
参考例41
由[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯和4-(乙氧基羰基)环己酮，与参考例40同样地制成4-[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]环己烷羧酸乙酯。AP：585。
参考例42
在[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯的丙酮溶液中依次加入碳酸钾、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯，室温下搅拌20分钟。然后，通过常规方法进行后处理、纯化，获得4-{[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸甲酯。FP：579。
参考例43
在1.0g[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯、10mL DMSO的混合液中加入650mg碳酸钾、330mg 4-氟苄腈，于110℃搅拌一夜。冷却至室温后，在反应液中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得723mg呈无色泡状物的{[(3R，4S)-1-(4-氰基苯基)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。EP：532。
参考例44
(1)室温下，在173mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯的THF(5.0mL)溶液中依次加入0.06mL吡啶、103mg 4-[(氯羰基)氧基]苯甲酸甲酯(Fluka公司)，搅拌1周。然后，通过常规方法进行后处理、纯化，获得作为粗生成物的(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。FP：609。
(2)使(1)中得到的(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯溶解于2mL甲醇和2mL THF，室温下加入2mL 1M氢氧化钠水溶液，搅拌7小时。然后，通过常规方法进行后处理、纯化，获得215mg 4-({[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸。FP：595。
参考例45
冰冷下，在1.3g水杨酸甲酯和0.54mL吡啶的10mL二氯甲烷混合液中逐次少量地加入1.0g氯甲酸-4-硝基苯酯，室温下搅拌3小时。反应液用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩，在所得残渣中加入己烷和乙酸乙酯进行倾析，获得1.9g呈白色固体的2-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}苯甲酸甲酯。
参考例46
冰冷下，在136mg 3-羟基-2，2-二甲基丙酸甲酯的5mL乙腈溶液中加入390mg N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯和0.42mL三乙胺，室温下搅拌6小时。减压下馏去溶剂，所得残渣用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，获得3-({[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]羰基}氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯。
参考例47
(1)室温下，在1.00g 2-氟-4-硝基苄腈的5mL乙腈溶液中加入2.0mL吗啉，于80℃搅拌一夜。将反应液放冷至室温，滤取析出的固体，获得1.11g呈橙色结晶的2-吗啉-4-基-4-硝基苄腈。
(2)室温下，在1.11g 2-吗啉-4-基-4-硝基苄腈的6mL乙醇溶液中加入6mL浓硫酸，加热回流8小时。放冷后，将反应液倒入冰中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。有机层用氯仿萃取，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，获得1.16g呈暗红色油状物的2-吗啉-4-基-4-硝基苯甲酸乙酯。
(3)将1.16g 2-吗啉-4-基-4-硝基苯甲酸乙酯、1.1g氯化铵、1.0g还原铁、14mL乙醇-水(5∶2)混合液的混合物于80℃搅拌4小时。将反应液趁热过滤，滤取放冷后析出的白色结晶，获得493mg 4-氨基-2-吗啉-4-基苯甲酸乙酯。EP：251。
参考例48
于0℃，在3g 4-氨基-3-氯苯甲酸甲酯和4mL吡啶的30mL二氯甲烷悬浮液中加入3.5g氯甲酸-4-硝基苯酯，室温下搅拌2小时。反应液用氯仿稀释，依次用1M盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。将减压下浓缩得到的残渣通过己烷-乙酸乙酯重结晶，获得4.23g呈浅褐色粉末的3-氯-4-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯。
参考例49
使3-[(3S，4R)-1-苄基-4-(羟甲基)吡咯烷-3-基]苄腈溶解于浓盐酸，加热回流下反应30分钟。使反应液减压浓缩得到的残渣溶解于甲醇，室温下加入-滴浓硫酸，加热回流下搅拌8小时。冰冷下在反应液中加入三乙胺使反应停止，然后通过常规方法进行后处理、纯化，获得960mg呈无色油状物的3-[(3S，4R)-1-苄基-4-(羟甲基)吡咯烷-3-基]苯甲酸甲酯。FP：326，NMR2：2.30-2.54(2H，m)，2.85-2.97(2H，m)，3.21-3.3 7(2H，m)，3.62-3.80(5H，m)，3.92(3H，s)，7.22-7.62(7H，m)，7.86-7.92(1H，m)，7.95-7.98(1H，m)。
参考例50
由470mg(3R，4S)-1-苄基-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[3-三氟甲基苯基]吡咯烷，与参考例16同样地使其反应，获得(3R，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷。将所得化合物加入到247mg通过English等的方法(Journal of Medicinal Chemistry，(美国)，1990年，33卷，p.344-347)制成的己二酸单苄酯、12mg HOBt和5mL二氯甲烷的混合物中，室温下加入300mg WSC·盐酸盐，搅拌14小时。减压下浓缩反应液，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-乙酸乙酯)纯化，获得521mg呈无色泡状物的6-{(3R，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}-6-氧代己酸苄酯。
参考例51
使6-{(3R，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}-6-氧代己酸苄酯溶解于THF，室温下加入TBAF的THF溶液，搅拌5小时。然后，通过常规方法进行后处理、纯化，获得6-{(3R，4S)-3-(羟甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}-6-氧代己酸苄酯。
参考例52
将240mg使用(3R，4S)-1-苄基-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(3-氟苯基)吡咯烷与参考例17同样地脱苄基化而得的[(3R，4S)-4-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基]甲醇溶解于2.4m1二氯甲烷，加入235mg己二酸单乙酯、229mg WSC、199mg HOBt，室温下搅拌3小时。将反应溶液水洗后，用无水硫酸钠干燥，减压下馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得320mg呈浅黄色油状物的6-[(3S，4R)-3-(3-氟苯基)-4-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-6-氧代己酸乙酯。
参考例53
使0.30mL DMSO溶解于5mL二氯甲烷，在将内温保持为-60℃以下的同时加入0.18mL草酰氯。搅拌30分钟后，在将内温保持为-60℃以下的同时加入323mg 6-{(3R，4S)-3-(羟甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}-6-氧代己酸苄酯的二氯甲烷溶液(5mL)，搅拌30分钟。在内温保持为-50℃以下的同时在反应液中加入0.87mL三乙胺后，于-78℃搅拌4小时30分钟。然后，通过常规方法进行后处理，获得作为粗生成物的6-{(3R，4S)-3-甲酰基-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}-6-氧代己酸苄酯。将得到的粗生成物、143mg(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺、乙酸和5mL 1，2-二氯乙烷的混合物搅拌20分钟后，室温下加入443mg三乙酰氧基硼氢化钠，室温下搅拌17小时后，通过常规方法进行后处理、纯化，获得312mg 6-{(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}-6-氧代己酸苄酯。
参考例54
使16.28g(3R，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-苯基吡咯烷和18mL吡啶溶解于100mL THF，在氩气气氛下于冰冷下一次性加入14.6g 4-[(氯羰基)氧基]苯甲酸甲酯(Fluka公司)。室温下搅拌1小时后，室温下再加入2.5g 4-[(氯羰基)氧基]苯甲酸甲酯。再搅拌2小时后，减压下浓缩反应液。残渣用水、二异丙基醚稀释，过滤除去析出的不溶物后，将滤液减压下浓缩而得的残渣用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩而得的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-乙酸乙酯)纯化，获得23.80g呈无色油状物的(3R，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。
参考例55
使用(3R，4S)-1-苄基-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(2-甲基苯基)吡咯烷，依次与参考例16、参考例54同样地实施脱苄基化、氨基甲酸酯化，制成(3R，4S)-1-苄基-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(2-甲基苯基)吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。
参考例56
使350mg(3R，4R)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(2-呋喃基)吡咯烷和470mg碳酸氢钠悬浮于20mL四氢呋喃-水(3∶1)混合溶剂，室温下一次性加入320mg 4-[(氯羰基)氧基]苯甲酸甲酯(Fluka公司)。室温下搅拌1小时后，室温下再加入80mg 4-[(氯羰基)氧基]苯甲酸甲酯。再搅拌2小时后，减压下浓缩反应液。残渣用水、乙醚稀释，分离后，用乙醚萃取。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩而得的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-乙酸乙酯)纯化，获得571mg呈无色油状物的(3R，4R)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(2-呋喃基)吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。
参考例57
使3-[(3S，4R)-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-3-基]吡啶和N，N-二异丙基乙胺溶解于THF，室温下一次性加入4-[(氯羰基)氧基]苯甲酸甲酯(Fluka公司)，搅拌3小时后，减压下浓缩反应液。残渣用常规方法进行后处理、纯化，制成(3R，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-吡啶-3-基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。
参考例58
使23.8g(3R，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯溶解于80mL THF，滴加TBAF的THF溶液(1.0M，76mL)。室温下搅拌2小时后，减压下浓缩反应液。向残渣中加水，用乙醚和乙酸乙酯萃取后，依次用水、饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩而得的残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿)纯化，获得16.6g呈无色泡状物的(3R，4S)-3-(羟甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。
参考例59
使用(3R，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷，与参考例54的方法同样地进行反应，制成(3R，4S)-3-(4-氟苯基)-4-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。
参考例60
使用(3R，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(2-氟苯基)吡咯烷，依次与参考例54、参考例58同样地进行氨基甲酸酯化、脱硅烷基化，制成(3S，4R)-3-(2-氟苯基)-4-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。
参考例61
(1)在氩气气氛下，使371mg DMSO溶解于5.0mL二氯甲烷，在将内温保持为-60℃以下的同时加入301mg草酰氯。于-60℃搅拌15分钟后，加入273mg(3R，4R)-3-(2-呋喃基)-4-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯的二氯甲烷溶液(10mL)，搅拌30分钟。在内温保持为-60℃以下的同时在反应液中加入1.24mLN，N-二异丙基乙胺。用约1小时升温至室温，室温下再搅拌1小时。冰冷下将反应液加入到饱和氯化铵水溶液中，使反应停止，用乙醚稀释分离。再用乙酸乙酯萃取，依次用水及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩，获得作为粗生成物的呈黄色油状物的(3R，4R)-3-甲酰基-4-(2-呋喃基)吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。
(2)室温下，用10分钟以上的时间在203mg(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺、302mg三乙酰氧基硼氢化钠、23.8mg乙酸及5mL 1，2-二氯乙烷的混合物中加入(1)中得到的粗(3R，4R)-3-甲酰基-4-(2-呋喃基)吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯的1，2-二氯乙烷溶液(10mL)。室温下搅拌14小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和。反应液用氯仿萃取后，用硫酸钠干燥，减压下浓缩。用硅胶柱色谱法纯化所得残渣，获得230mg呈无色油状物的(3R，4S)-3-(2-呋喃基)-4-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。
参考例62
冰冷下，在1.0g(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺的10mL二氯甲烷的混合溶液中加入2.0mL三乙胺和1.9g邻硝基苯磺酰氯，搅拌5小时。然后，通过常规方法进行后处理、纯化，获得2.2g呈黄色结晶的N-[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-硝基苯磺酰胺。EN：335。
参考例63
(1)在261mg(3R，4S)-3-(羟甲基)-4-苯基-1-吡咯烷羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯、313mg N-[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-硝基苯磺酰胺和260mg三苯膦的3.0mL甲苯溶液中加入0.45mL偶氮二羧酸二乙酯的2.2M甲苯溶液，室温下搅拌4小时。减压下浓缩反应液，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得542mg作为粗生成物的呈无色泡状物的(3R，4S)-3-({[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基][(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。EP：674。
(2)在(1)中得到的(3R，4S)-3-({[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基][(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯的10mLDMF溶液中加入57mg氢氧化锂和67μL巯基乙酸，室温下搅拌3小时。然后，通过常规方法进行后处理、纯化，获得261mg呈黄色油状物的(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。EP：489。
参考例64
(1)在3.5g(3R，4S)-3-(羟甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯和2.75mL三乙胺的30mL二氯甲烷溶液中滴加0.84mL甲磺酰氯，室温下搅拌2小时。然后，通过常规方法进行后处理，获得4.3g呈无色泡状物的(3R，4S)-3-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。EP：434。
(2)室温下，在4.3g(1)中得到的粗(3R，4S)-3-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯的40mL DMF溶液中加入972mg叠氮化钠，于60℃搅拌7小时。然后，通过常规方法进行后处理、纯化，获得3.7g呈无色油状物的(3R，4S)-3-(叠氮基甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。EP：381。
(3)于0℃，在(2)中得到的3.7g(3R，4S)-3-(叠氮基甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯和5.6g氯化镍(II)六水合物的50mL甲醇溶液中逐次少量加入1.5g硼氢化钠，搅拌1小时。硅藻土过滤反应液，减压下浓缩滤液。然后，通过常规方法进行后处理、纯化，获得2.3g呈无色泡状物的(3S，4S)-3-(氨基甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯盐酸盐。EP：355。
参考例65
(1)在1g 2，3-二氢-1，4-苯并二
Figure 2006800168114_38
烯-5-羧酸和0.75mL DMF的10mL甲苯悬浮液中加入10mL亚硫酰氯，于80℃搅拌24小时。减压下浓缩反应液，使残渣溶解于10mL二氯乙烷和5.0mL甲苯，加入673mg N，O-二甲基羟胺盐酸盐和2.5mL三乙胺，于70℃搅拌30小时。用水稀释反应液，加入1M盐酸水溶液而调至酸性后，用氯仿萃取，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩而得的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得1g呈无色固体的N-甲氧基-N-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二烯-5-甲酰胺。EP：224。
(2)氩气气氛下，于0℃，在1.6g(1)中得到的N-甲氧基-N-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二烯-5-甲酰胺的10mL THF溶液中加入14mL甲基锂的1.04M的THF溶液，搅拌1小时。向反应液中加入1M盐酸水溶液使反应停止，然后通过常规方法进行后处理、纯化，获得1.1g呈无色油状物的1-(2，3-二氢-1，4-苯并二
Figure 2006800168114_41
烯-5-基)乙酮。EP：179。
参考例66
室温下，在498mg苯酚和10mL二甲基乙酰胺的混合溶液中依次加入203mg氢化钠(60％油分散)和734mg按照European Journal of Medicinal Chemistry，1991年，26卷，p.179-188的方法由羟基吲哚合成的1-(2-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮，于90℃搅拌2小时。然后，通过常规方法进行后处理、纯化，获得703mg呈无色固体的1-(1-甲基-2-苯氧基-1H-吲哚-3-基)乙酮。EP：266。
参考例67
按照Justus Liebigs Annalen der Chemie，1959年，625卷，p108-123记载的方法，由薁合成1-薁-1-基乙酮。EP：171。
参考例68
通过按照Ling等的方法(Trtrahedron，2001年，57卷，p.6579-6588)及国际专利公开WO2000/59502号公报的方法由(4S)-4-苄基-3-[(2E)-3-苯基丙-2-烯酰基]-1，3-
Figure 2006800168114_42
唑烷-2-酮合成的(3S，4R)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-苯基吡咯烷，与参考例2同样地制成(3S，4R)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷。EP：388。
参考例69
使1.00g DMSO溶解于10mL二氯甲烷，在将内温保持在-60℃以下的同时加入0.56mL草酰氯。搅拌30分钟后，在将内温保持在-60℃以下的同时加入581mg由(3S，4R)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷与参考例3同样地获得的[(3S，4R)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲醇的二氯甲烷(10mL)溶液，搅拌45分钟。在将内温保持在-60℃以下的同时向反应液中加入2.70mL三乙胺后，用30分钟以上的时间将内温升至0℃，再于0℃搅拌60分钟。冰冷下加水使反应停止，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩，获得作为粗生成物的(3S，4R)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-甲醛。室温下，在所得粗生成物、365mg(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺、催化剂量的乙酸及20mL 1，2-二氯乙烷的混合物中加入1.35g三乙酰氧基硼氢化钠，室温下搅拌14小时。用饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤直至反应液呈中性，再用氯仿萃取合并的洗液。有机层用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿-乙酸乙酯)纯化所得残渣，获得886mg呈无色油状物的(1R)-1-(1-萘基)-N-{[(3R，4R)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡啶-3-基]甲基}乙胺。EP：427。
参考例70
与参考例54的方法同样地使用对应的原料制成(3S，4R)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。EP：470。
参考例71
通过按照Ling等的方法(Trtrahedron，2001年，57卷，p.6579-6588)及国际专利公开WO2000/59502号公报的方法由反式肉桂酸甲酯合成的3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-苯基吡咯烷，与参考例2同样地制成3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷。FP：388。
参考例72
通过由3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷与参考例3同样地得到的[4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲醇，制成(1R)-1-(1-萘基)-N-{[4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲基}乙胺。FP：427。
参考例73
在按照Ling等的方法(Trtrahedron，2001年，57卷，p.6579-6588)及国际专利公开WO2000/59502号公报的方法由反式肉桂酸甲酯制成的3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-苯基吡咯烷的吡啶溶液中加入乙酸酐，室温下搅拌2小时。反应结束后，通过与甲苯共沸，减压下浓缩，向所得残渣中加入THF、TBAF的1M THF溶液，室温下搅拌一夜。然后，通过常规方法进行后处理、纯化，获得(1-乙酰基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲醇。EP：220。
参考例74
由(1R)-1-(1-萘基)-N-{[4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲基}乙胺，依次分别与参考例4(3)、参考例5同样地进行采用Boc基的保护、水解，获得[(1R)-1-(1-萘基)乙基][(4-苯基吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯。EP：431，NMR1：1.30-1.50(13H，m)，2.05-2.25(1H，m)，2.26-2.29(1H，m)，2.35-2.55(1H，m)，2.70-2.88(1H，m)，2.88-3.00(1H，m)，5.88-6.10(1H，m)，6.64-6.70(1H，m)，7.00-7.21(1H，m)，7.30-7.44(2H，m)，7.48-7.60(2H，m)，7.82-7.90(1H，m)，7.90-8.02(1H，m)，8.02-8.08(1H，m)。
参考例75
与参考例74的方法同样地使用对应的原料制成[(4-苄基吡咯烷-3-基)甲基][(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。FP：445。
参考例76
与参考例74的方法同样地使用对应的原料制成[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[4-(2-苯基乙基)吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯。FP：459。
参考例77
室温下，在2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-羧酸乙酯(和光纯药(Wako)公司，日本)的甲醇溶液中加入1M氢氧化钠水溶液，搅拌13小时。加入1M盐酸使反应液呈酸性，滤取析出的固体后，干燥，获得2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-羧酸。FP：206。
参考例78
在2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-羧酸的DMF溶液中加入HOBt、WSC·盐酸盐。30分钟后，加入(1R)-(+)-(1-萘基)乙胺，再搅拌一晚。向反应液中依次加入水、碳酸氢钠，滤取析出的固体后，干燥。所得固体用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)，由低极性洗脱部分获得N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-羧酰胺(参考例78-1)，由高极性洗脱部分获得其非对映异构体(参考例78-2)。
参考例78-1：FP：359。
参考例 78-2：FP：359。
参考例79
将按照国际专利公开WO2000/15611号公报的方法合成的1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯按照国际专利公开WO2000/59502号公报的方法以氢化铝锂还原。在得到的(1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)甲醇的THF溶液中加入叔丁基二苯基氯硅烷，冰冷下加入氢化钠，室温下搅拌2小时。然后，通过常规方法进行后处理、纯化，获得1-苄基-3-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基吡咯烷。AP：444。
参考例80
由按照Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，第8卷，1998年，p.2833-2838的方法合成的1-苄基-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-羧酸乙酯与参考例79同样地合成1-苄基-3-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷。AP：498。
参考例81
将按照Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，第6卷，1996年，p.295-300的方法合成的1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-羧酸乙酯按照国际专利公开WO2000/59502号公报的方法以氢化铝锂还原。对于得到的{1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基}甲醇用叔丁基二甲基甲硅烷基氯硅烷、二异丙基乙胺保护羟基，获得1-苄基-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷。FP：450。
参考例82
在苯基乙醛的甲苯溶液中加入亚三苯膦基乙酸甲酯，加热回流17小时。然后，通过常规方法进行后处理、纯化，获得(2E)-4-苯基丁-2-烯酸甲酯。FP：177。
参考例83
使用(2E)-4-苯基丁-2-烯酸甲酯按照Ling等的方法(Trtrahedron，2001年，57卷，p.6579-6588)及国际专利公开WO2000/59502号公报的方法合成1，4-二苄基吡咯烷-3-羧酸甲酯。FP：310。
参考例84
使用1，4-二苄基吡咯烷-3-羧酸甲酯，按照国际专利公开WO2000/59502号公报的方法合成1，3-二苄基-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷。FP：396。
参考例85
由3-苯基丙醛与参考例82同样地合成(2E)-5-苯基戊-2-烯酸甲酯。FP：191。
参考例86
使用(2E)-5-苯基戊-2-烯酸甲酯按照Ling等的方法(Trtrahedron，2001年，57卷，p.6579-6588)及国际专利公开WO2000/59502号公报的方法合成1-苄基-4-(2-苯基乙基)吡咯烷-3-羧酸甲酯。FP：324。
参考例87
使用1-苄基-4-(2-苯基乙基)吡咯烷-3-羧酸甲酯，按照国际专利公开WO2000/59502号公报的方法合成1-苄基-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(2-苯基乙基)吡咯烷。FP：410。
参考例88
采用按照国际专利公开WO2000/15611号公报的方法合成的1-苄基-4，4-二甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯，按照国际专利公开WO2000/59502号公报的方法合成1-苄基4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3，3-二甲基吡咯烷。AP：458。
参考例89
按照Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，1991年，第1卷，12号，p.757-760的方法，冰浴下在氢化铝锂的THF溶液中加入1-苄基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯(Aldrich公司、美国)后，于60℃搅拌1.5小时。然后，通过常规方法进行后处理、纯化，获得(1-苄基吡咯烷-3-基)甲醇。FP：192。
参考例90
在(1-苄基吡咯烷-3-基)甲醇的氯仿溶液中依次加入二异丙基乙胺、叔丁基二甲基氯硅烷，室温下搅拌5小时。然后，通过常规方法进行后处理、纯化，获得1-苄基-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷。EP：306。
参考例91
在1-苄基-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷的甲醇溶液中加入10％钯/碳和甲酸铵，于50℃搅拌3小时。硅藻土层过滤，在馏去滤液的溶剂而得的残渣中加入氯仿、三氟乙酸乙酯、三乙胺，室温下搅拌一整夜。然后，通过常规方法进行后处理、纯化，获得3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-(三氟乙酰基)吡咯烷。EP：312。
参考例92
在3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-(三氟乙酰基)吡咯烷的THF溶液中加入TBAF，室温下搅拌一夜。然后，通过常规方法进行后处理、纯化，获得[1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲醇。EP：198。
参考例93
使用[1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲醇，通过与参考例4(1)、参考例4(2)同样的方法进行氧化反应和还原性烷基化反应，合成(1R)-1-(1-萘基)-N-{[1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲基}乙胺。EP：351。
参考例94
使用(1R)-1-(1-萘基)-N-{[1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲基}乙胺，进行参考例4(3)、参考例5所示的Boc化和水解，获得[(1R)-1-(1-萘基)乙基](吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯。EP：355。
参考例95
按照Journal of the American Chemical Society，第72卷，1950年，p.1415的方法，在衣康酸的水溶液中加入苯胺，加热回流12小时。反应结束后，冰冷，加入70mL 1M盐酸，滤取析出的结晶，获得5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羧酸。EP：206。
参考例96
在500mg 5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羧酸的10mL DMF溶液中加入935mg WSC·盐酸盐、396mg HOBt、500mg(1R)-1-萘基乙胺，室温下搅拌3天。反应结束后，加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液，滤取生成的固体，获得1.01g呈无色固体的N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羧酰胺。EP：359。
参考例97
在1-苄基-5-氧代-3-吡咯烷羧酸甲酯的甲醇溶液中加入1M氢氧化钠水溶液，室温下搅拌2小时。反应结束后，用1M盐酸中和，馏去甲醇。滤取生成的结晶，获得1-苄基-5-氧代-3-吡咯烷羧酸。FN：218。
参考例98
在衣康酸的水溶液中加入4-甲氧基苄胺，加热回流12小时。反应结束后，冰浴冷却，加入1M盐酸，滤取析出的结晶，获得呈无色结晶的1-(4-甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸。FP：250。
参考例99
在5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羧酸的THF溶液中加入1，1′-碳酰二咪唑，室温下1.5小时。接着，加入硼氢化钠、2.0mL水，室温下搅拌1小时。然后，通过常规方法进行后处理、纯化，获得4-(羟甲基)-1-苯基吡咯烷-2-酮。EP：192。
参考例100
于-78℃，在DMSO的二氯甲烷溶液中加入草酰氯，搅拌20分钟。接着，加入4-(羟甲基)-1-苯基吡咯烷-2-酮的二氯甲烷溶液，15分钟后加入三乙胺，搅拌30分钟。然后，通过常规方法进行后处理、纯化，获得5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲醛。EN：188。
参考例101
由1-苄基-5-氧代-3-吡咯烷羧酸与参考例99同样地进行还原反应，获得1-苄基-4-(羟甲基)吡咯烷-2-酮。FP：206。
参考例102
在1-苄基-4-(羟甲基)吡咯烷-2-酮的DMSO溶液中加入三乙胺、吡啶-三氧化硫络合物，室温下搅拌2小时。然后，通过常规方法进行后处理、纯化，获得1-苄基-5-氧代-3-甲醛。EI：203。
参考例103
由1-环己基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸(Matrix公司，美国)与参考例99同样地进行还原反应，获得1-环己基-4-(羟甲基)吡咯烷-2-酮。FP：198。
参考例104
由1-环己基-4-(羟甲基)吡咯烷-2-酮与参考例100同样地进行氧化反应，获得1-环己基-5-氧代吡咯烷-3-甲醛。FN：194。
参考例105
使用参考例17中得到的(3R，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(4-硝基苯基)吡咯烷，与参考例50同样地进行酰胺化反应，制成6-[(3R，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(4-硝基苯基)吡咯烷-1-基]-6-氧代己酸苄酯。
参考例106
使用后述的参考例127中得到的(3R，4S)-1-苄基-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(2-甲基苯基)吡咯烷，依次与参考例16、参考例50同样地进行脱苄基化、与己二酸单乙酯的酰胺化，制成6-[(3R，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(2-甲基苯基)吡咯烷-1-基]-6-氧代己酸乙酯。
与上述参考例1～106的方法同样地进行操作，使用分别对应的原料制成参考例化合物107～204。参考例化合物的结构和物理化学数据示于表4～21。
实施例1
(1)将[(3R，4S)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲醇溶解于6mL二氯甲烷、1.53mL三乙胺，在将内温保持在-10℃以下的同时加入6mL溶解了1.71g吡啶-三氧化硫络合物的DMSO溶液，搅拌10分钟。向反应液中加冰后，用乙醚萃取。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩，获得作为粗生成物的(3R，4S)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-甲醛。
(2)在得到的粗(3R，4S)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-甲醛、376mg(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺、催化剂量的乙酸及20mL 1，2-二氯乙烷的混合物中加入1.46g三乙酰氧基硼氢化钠，室温下搅拌13小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液直至反应液呈中性后，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿-乙酸乙酯)纯化所得残渣，获得718mg呈无色油状物的(1R)-1-(1-萘基)-N-{[(3S，4S)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡啶-3-基]甲基}乙胺。
(3)使389mg得到的(1R)-1-(1-萘基)-N-{[(3S，4S)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡啶-3-基]甲基}乙胺溶解于5mL的乙酸乙酯，用4M氯化氢/乙酸乙酯溶液处理。将反应液用己烷稀释，将析出的固体用乙酸乙酯和己烷重结晶，获得268mg呈无色结晶的(1R)-1-(1-萘基)-N-{[(3S，4S)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲基}乙胺盐酸盐。
实施例2
室温下，使224mg{[(3R，4S)-1-乙酰基-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯溶解于9.0mL 4M氯化氢/乙酸乙酯溶液，搅拌12小时。滤取析出物，用甲醇-乙酸乙酯进行重结晶，获得85mg呈无色固体的(1R)-N-{[(3S，4S)-1-乙酰基-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}-1-(1-萘基)乙胺盐酸盐。
实施例3
(1)室温下，在357mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯、88mg三乙胺和9.0mL二氯甲烷的混合物中加入180mg 6-(氯甲酰基)己酸乙酯的1.0mL二氯甲烷溶液，搅拌一夜。将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用1M盐酸、水、1M氢氧化钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得556mg呈淡褐色油状物的7-[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-7-氧代庚酸乙酯。
(2)将得到的化合物依次与参考例20、后述的实施例5同样地进行水解、脱Boc化，制成7-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-7-氧代庚酸盐酸盐。
实施例4
对于实施例3(1)中制成的7-[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-7-氧代庚酸乙酯与实施例2同样地进行脱Boc化，制成7-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-7-氧代庚酸乙酯盐酸盐。
实施例5
室温下，使237mg 6-[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-6-氧代己酸溶解于2.0mL 4M氯化氢/1，4-二
Figure 2006800168114_43
烷溶液和2.0mL甲醇，搅拌62小时。减压下浓缩反应液，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化后，使其溶解于2.0mL乙酸乙酯，1.0mL加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液，减压下浓缩。将残渣溶解于乙醇，加入乙酸乙酯，滤取所得的析出物，减压下干燥，获得40mg呈无色固体的6-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-6-氧代己酸盐酸盐。
实施例6
在200mg 6-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-6-氧代己酸盐酸盐的5.0mL乙醇溶液中加入2.0mL 4M氯化氢/1，4-二
Figure 2006800168114_44
烷溶液，室温下搅拌1小时。馏去溶剂，通过乙酸乙酯-己烷重结晶，获得154mg呈无色固体的6-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-6-氧代己酸乙酯盐酸盐。
实施例7
由[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯和戊二酸单乙酯，依次与参考例19、参考例20、实施例5同样地进行酰胺化、水解、脱Boc化，制成5-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-5-氧代戊酸盐酸盐。
实施例8
由[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯和戊二酸单乙酯，依次与参考例19、实施例2同样地进行酰胺化、脱Boc化，制成5-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-5-氧代戊酸乙酯盐酸盐。
实施例9
(1)室温下，在1.0g[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯、235mg三乙胺和15mL THF的混合物中加入琥珀酸酐，搅拌一夜。在反应液中加入1M盐酸停止反应，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，获得1.72g呈无色泡状物的粗4-[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-4-氧代丁酸(化合物A)。将1.0g得到的粗生成物用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得525mg呈无色泡状物的4-[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-4-氧代丁酸。
(2)将得到的4-[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-4-氧代丁酸与实施例5同样地用4M氯化氢/乙酸乙酯脱Boc化，获得4-[(3R，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-4-氧代丁酸盐酸盐。
实施例10
由实施例9(1)中得到的粗4-[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-4-氧代丁酸和二甲胺，依次分别与参考例19、实施例5同样地进行酰胺化、脱Boc化，获得N，N-二甲基-4-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-4-氧代丁酰胺盐酸盐。
实施例11
(1)室温下，在350mg实施例9(1)中得到的粗4-[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-4-氧代丁酸、101mg甘氨酸乙酯盐酸盐、45mg HOBt、73g三乙胺和5mL二氯甲烷的混合物中加入190mg WSC·盐酸盐，搅拌2天。减压下浓缩反应液，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-乙酸乙酯)纯化，获得315mg呈无色油状物的({4-[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-4-氧代丁酰}氨基)乙酸乙酯。
(2)对所得的({4-[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-4-氧代丁酰}氨基)乙酸乙酯依次与参考例20、实施例5同样地进行水解、脱Boc化，获得({4-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-4-氧代丁酰}氨基)乙酸盐酸盐。
实施例12
使440mg 4-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基苯甲酸甲酯溶解于10mL甲醇，室温下加入2mL 1M氢氧化钠水溶液，搅拌1小时，加入3mL THF，再搅拌3小时30分钟。向反应液中加水后浓缩，接着加入1M盐酸至达到pH2.0。滤取析出的固体，减压下干燥后，溶解于2mL 1，4-二
Figure 2006800168114_45
烷和3mL THF，加入1.0mL 4M氯化氢/1，4-二
Figure 2006800168114_46
烷溶液后，减压下浓缩，将残渣溶解于THF，滴加到乙醚中，滤取析出物，将滤取物减压干燥，获得320mg呈无色固体的4-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-羰基苯甲酸盐酸盐。
实施例13
由4-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基苯甲酸甲酯与实施例1(3)同样地进行成盐，获得4-{[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯甲酸甲酯盐酸盐。
实施例14
使用与参考例29同样地进行反应而得的2，5-二氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酸和[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯，与实施例7的方法同样地制成2，5-二氯-4-{[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯甲酸盐酸盐。
实施例15
使用与参考例29同样地进行反应而得的2，5-二溴-4-(甲氧基羰基)苯甲酸和[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯，与实施例7的方法同样地制成2，5-二溴-4-{[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯甲酸盐酸盐。
实施例16
(1)在198mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯、116mg 4-(3-甲酰基苯基)氧代苯甲酸、0.2mL三乙胺和5mL二氯甲烷的混合溶液中加入132mg WSC·盐酸盐和18mg HOBt，室温下搅拌5小时。向反应液中加入1M盐酸水溶液停止反应后，用氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)纯化，获得286mg呈淡黄色油状物({(3R，4S)-1-[4-(4-甲酰基苯氧基)苯甲酰基]-4-苯基吡咯烷-3-基}甲基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。EP：655。
(2)在286mg({(3R，4S)-1-[4-(4-甲酰基苯氧基)苯甲酰基]-4-苯基吡咯烷-3-基}甲基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的4mL 2，2-二甲基丙醇和1mL水的混合溶液中加入892mg磷酸二氢钾、1mL 2-甲基-2-丁烯和394mg亚氯酸钠，室温下搅拌3小时。通过常规方法进行后处理、纯化，获得293mg呈淡黄色油状物的4-(4-{[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)苯甲酸。EP：671。
(3)由4-(4-{[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)苯甲酸，与实施例5同样地进行脱Boc化，制成4-(4-{[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)苯甲酸盐酸盐。
实施例17
由[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯和对应的原料与实施例16同样地进行反应，制成3-(4-{[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基)苯氧基)苯甲酸盐酸盐。
实施例18
在750mg{[(3R，4S)-1-丙烯酰基-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯和8mL乙醇∶氯仿(4∶1)混合溶剂的混合物中加入487mg异哌啶酸乙酯，于60℃搅拌6小时，减压下浓缩反应液。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得700mg呈淡黄色泡状物的1-{3-[(3R，4S)-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-3-氧代丙基}哌啶-4-羧酸乙酯。由得到的化合物与实施例2同样地进行脱Boc化，获得1-{3-[(3S，4S)-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-3-氧代丙基}吡啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐。
实施例19
由1-{3-[(3R，4S)-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-3-氧代丙基}哌啶-4-羧酸乙酯，依次与参考例20、实施例5同样地进行水解和脱Boc化，制成1-{3-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-3-氧代丙基}哌啶-4-羧酸二盐酸盐。
实施例20
(1)在940mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯的10mL THF溶液中加入0.30mL三乙胺、3.54g CDI，室温下搅拌2小时。减压下浓缩反应液，用乙酸乙酯稀释。将其用1M盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。减压下馏去溶剂，获得1.23g呈淡黄色泡状物的{[(3R，4S)-1-(1H-咪唑-1-基羰基)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。EP：525。
(2)在1.234g{[(3R，4S)-1-(1H-咪唑-1-基羰基)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的40mL乙腈溶液中加入0.60mL甲基碘，室温下搅拌一夜。减压下馏去反应液，获得1.966g呈淡黄色固体的1-{[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-碘
Figure 2006800168114_47
盐。EP：539。
(3)室温下，在250mg1-{[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-碘
Figure 2006800168114_48
盐、31mg三乙胺的6.0mL二氯甲烷溶液中加入48mg 4-哌啶羧酸乙酯，室温下搅拌一夜。向反应液中加入乙酸乙酯，用水洗涤。减压下馏去溶剂而得的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得106mg呈白色泡状物的1-{[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}哌啶-4-羧酸乙酯。
(4)室温下，在105mg1-{[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}哌啶-4-羧酸乙酯的3.0mL乙醇溶液中加入1.0mL 1M氢氧化钠水溶液，室温下搅拌一夜。减压下浓缩反应液，加入1M盐酸而调至酸性后，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂而得的残渣用硅胶柱色谱法纯化，获得86mg呈白色泡状物的1-{[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}哌啶-4-羧酸。室温下，在86mg1-{[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}哌啶-4-羧酸的2.0mL 1，4-二烷溶液中加入1.0mL 4M氯化氢/1，4-二
Figure 2006800168114_50
烷，室温下搅拌一夜。浓缩反应液，通过1，4-二
Figure 2006800168114_51
烷-二异丙基醚使其结晶，获得80mg呈白色固体的1-{[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}哌啶-4-羧酸盐酸盐。
实施例21
(1)在72mg{[(3R，4S)-1-(4-氨基苯甲酰基)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的1.5mL DMF溶液中加入153mg叠氮化钠和304mg三乙胺盐酸盐，于120℃搅拌2小时。通过常规方法进行后处理、纯化，获得68mg呈黄色泡状物的[(1R)-1-(1-萘基)乙基]({(3R，4S)-4-苯基-1-[4-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯。EN：601。
(2)由[(1R)-1-(1-萘基)乙基]({(3R，4S)-4-苯基-1-[4-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯，与实施例5同样地进行脱Boc化，制成(1R)-1-(1-萘基)-N-({(3S，4S)-4-苯基-1-[4-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基}甲基)乙胺盐酸盐。
实施例22
(1)在100mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯、53mg WSC·盐酸盐、37mg HOBt和1.5mL二氯甲烷的混合物中加入51mg 4-(氨基磺酸基)苯甲酸，室温下搅拌3小时。反应溶液用水洗涤后，减压下浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得120mg呈浅黄色油状物的({[(3R，4S)-1-(4-(氨基磺酸基)苯甲酰基]-4-苯基吡咯烷-3-基}甲基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。
(2)在110mg({(3R，4S)-1-[4-(氨基磺酸基)苯甲酰基]-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的1.6mL 1，4-二
Figure 2006800168114_52
烷溶液中加入1.5mL 4M氯化氢/1，4-二
Figure 2006800168114_53
烷，室温下搅拌60小时。减压下浓缩反应溶液，加水，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用氯仿萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩。所得残渣用乙酸乙酯结晶，获得65mg呈无色结晶的4-{[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯磺酰胺。
实施例23
(1)将130mg{[(3R，4S)-1-(4-氨基苯甲酰基)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯、32mg羟胺盐酸盐、65μl三乙胺和1.3mL乙醇的混合物加热回流4小时。减压下浓缩反应液，向残渣中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，获得135mg作为粗生成物的[((3R，4S)-1-{4-[(Z)-(羟基氨基)(亚氨基)甲基]苯甲酰基}-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基][(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。
(2)将63mg所得的粗[((3R，4S)-1-{4-[(Z)-(羟基氨基)(亚氨基)甲基]苯甲酰基}-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基][(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯、11μl吡啶和DMF的混合物冰冷，加入21μL氯甲酸-2-乙基己酯，冰冷下搅拌1小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩。向残渣中加入0.6mL二甲苯，加热回流5小时。减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得56mg呈浅黄色非晶态的[(1R)-1-(1-萘基)乙基]({(3R，4S)-1-[4-(5-氧代-2，5-二氢-1，2，4-
Figure 2006800168114_54
二唑-3-基)苯甲酰基]-4-苯基吡咯烷-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯。
(3)在50mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基]({(3R，4S)-1-[4-(5-氧代-2，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)苯甲酰基]-4-苯基吡咯烷-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯的1.6mL 1，4-二
Figure 2006800168114_56
烷溶液中加入0.5mL 4M氯化氢/1，4-二
Figure 2006800168114_57
烷，室温下搅拌4小时。减压下浓缩反应溶液，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化后，用乙酸乙酯结晶，获得20mg呈无色结晶的3-(4-{[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1，2，4-
Figure 2006800168114_58
二唑-5(2H)-酮盐酸盐。
实施例24
(1)在260mg由[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯和4-羟基苯甲酸与参考例19同样地酰胺化而得的{[(3R，4S)-1-(4-羟基苯甲酰基)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的5mL丙酮溶液中加入130mg碳酸钾后，向反应液中加入0.1mL溴乙酸乙酯，加热回流3小时。冷却至室温后，滤去不溶物，减压下浓缩滤液。残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)纯化，获得264mg呈无色泡状物的(4-{[(3R，4S)-3-({(叔丁基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)乙酸乙酯。FP：637。
(2)在264mg(4-{[(3R，4S)-3-({(叔丁基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)乙酸乙酯和3.0mL 1，4-二
Figure 2006800168114_59
烷的混合溶液中加入1.0mL 4M氯化氢/1，4-二
Figure 2006800168114_60
烷，室温下搅拌24小时。减压下浓缩反应溶液，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得174mg呈无色泡状物的(4-{[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)乙酸乙酯。FP：537。
(3)在174mg(4-{[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)乙酸乙酯和3.0mL THF-水(2∶1)混合液的混合物中加入22mg氢氧化锂，室温下搅拌。反应结束后，加入1M盐酸中和。用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩。所得残渣用制备高效液相色谱法(乙腈-水)纯化后，用盐酸处理，获得31mg呈无色固体的(4-{[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)乙酸盐酸盐。
实施例25
由[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯和[4-(甲氧基羰基)苯基]乙酸，依次与参考例19、实施例24(2)、实施例24(3)同样地进行酰胺化、脱Boc化、水解的反应，制成4-{2-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}苯甲酸盐酸盐。
实施例26
(1)在140mg 4-{[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯甲酸的DMF溶液中加入39mg CDI，搅拌1小时。向其中加入23mg甲磺酰胺和36μL DBU，搅拌2小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得155mg呈浅黄色油状物的{[(3R，4S)-1-(4-{[(甲磺酰基)氨基]羰基}苯甲酰基)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲基叔丁酯。
(2)在160mg{[(3R，4S)-1-(4-{[(甲磺酰基)氨基]羰基}苯甲酰基)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲基叔丁酯的1.6mL 1，4-二
Figure 2006800168114_61
烷溶液中加入1.5mL 4M氯化氢/1，4-二
Figure 2006800168114_62
烷，室温下搅拌4小时。减压下浓缩反应溶液，溶解于水。用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩。所得残渣用乙酸乙酯结晶，获得85mg呈无色结晶的N-(甲氧基磺酰基)-4-{[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯甲酰胺。
实施例27
室温下，使320mg 4-{[(3S，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]磺酰基})苯甲酸溶解于3.0mL 4M氯化氢/1，4-二烷溶液，搅拌24小时。将反应液用乙醚稀释后，减压下浓缩，使所得残渣溶解于THF，加入二异丙基醚，滤取析出的固体，减压下干燥，获得183mg呈无色固体的4-{[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]磺酰基}苯甲酸盐酸盐。
实施例28
使262mg 6-[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]己酸甲酯溶解于3mL甲醇和3mL THF，室温下加入2mL 1M氢氧化钠水溶液，搅拌7小时。将反应液用乙醚洗涤，向水层加入1M盐酸至达到pH3。用乙醚萃取后，有机层用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，获得作为粗生成物的6-[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]己酸。室温下，使得到的粗生成物溶解于3.0mL 4M氯化氢/1，4-二
Figure 2006800168114_64
烷溶液，减压下浓缩反应液。向所得残渣中加入THF和乙醚，滤取所得析出物，减压下干燥，获得123mg呈白色固体的6-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]己酸二盐酸盐。
实施例29
将4-[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]环己烷羧酸乙酯按照日本化学工艺学会(JSPC)2004年夏季研讨会演讲摘要集P1-7(pp48-49)的方法在THF中用叔丁醇钾和水处理后，与实施例5同样地进行脱Boc化，制成4-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]环己烷羧酸二盐酸盐。
实施例30
使170mg 4-{[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸甲酯溶解于4mL甲醇，室温下加入2mL 1M氢氧化钠水溶液，搅拌41小时。减压下浓缩反应液，向残渣中加入1M盐酸至达到pH3。用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，获得作为粗生成物的4-{[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸。室温下，使得到的粗生成物溶解于3.0mL 4M氯化氢/1，4-二
Figure 2006800168114_65
烷溶液和30mL二
Figure 2006800168114_66
烷，搅拌1小时。减压下浓缩反应液，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化后，使其溶解于2.0mL二
Figure 2006800168114_67
烷，加入2.0mL 4M氯化氢/1，4-二
Figure 2006800168114_68
烷溶液，减压下浓缩。将残渣溶解于氯仿，加入二异丙基醚，滤取所得析出物，减压下干燥，获得76mg呈无色固体的4-{[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸二盐酸盐。
实施例31
(1)在2.00g[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯的10mL DMSO溶液中加入1.3g碳酸钾、1.0g3，4，5-三氟苯甲酸甲酯，于110℃搅拌一夜。向反应液中加入乙酸乙酯，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)纯化，获得2.1g呈无色泡状物的4-[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-3，5-二氟苯甲酸甲酯。
(2)室温下，在2.09g 4-[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-3，5-二氟苯甲酸甲酯的甲醇-THF(1∶1)混合溶液60mL中加入7.5mL 1M氢氧化钠水溶液，于80℃搅拌一夜。减压下浓缩反应液，向所得残渣中加入1M盐酸，滤取析出的固体，获得2.02g呈白色固体的4-[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-3，5-二氟苯甲酸。
(3)室温下，在2.01g 4-[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-3，5-二氟苯甲酸的20mL 1，4-二烷溶液中加入2.0mL 4M氯化氢/1，4-二
Figure 2006800168114_70
烷，室温下搅拌一夜。减压下浓缩反应液，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化。将纯化物溶解于1，4-二
Figure 2006800168114_71
烷-乙醚，向其中加入4M氯化氢/1，4-二
Figure 2006800168114_72
烷，滤取析出的结晶后，通过1，4-二
Figure 2006800168114_73
烷-水重结晶，获得484mg呈白色固体的3，5-二氟-4-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]苯甲酸乙酸酯。
实施例32
(1)冰冷下，在223mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯、78.6mg三乙胺、4.5mL MeCN的混合物中加入215mg 2-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}苯甲酸甲酯，室温下搅拌4小时。向反应液中加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下馏去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)纯化，获得189mg呈白色泡状物的(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-氨基甲酸-2-(甲氧基羰基)苯酯。
(2)室温下，在151mg(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-氨基甲酸-2-(甲氧基羰基)苯酯和20mL THF-甲醇(1∶1)混合液的混合物中加入1.0mL 1M氢氧化钠水溶液，室温下搅拌一夜。向反应液中加入1M盐酸1mL后，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得145mg呈无色泡状物的2-({[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸。
(3)室温下，在145mg 2-({[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸的2.0mL 1，4-二
Figure 2006800168114_74
烷溶液中加入1.0mL 4M氯化氢/1，4-二
Figure 2006800168114_75
烷，室温下搅拌一夜。减压下浓缩反应液，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得39mg呈无色泡状物的2-({[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸。
实施例33
使1.05g 4-({[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸溶解于10mL 4M氯化氢/1，4-二烷溶液，室温下搅拌1小时后，减压下浓缩反应液。为了除去过量的氯化氢，使残渣溶解于氯仿，再次减压下浓缩。使所得残渣悬浮于THF-甲苯，获得784mg作为粗生成物的4-({[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸盐酸盐。使235mg所得粗生成物悬浮于THF-甲苯，加热回流50分钟后，滤取析出物，获得217mg呈白色固体的4-({[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸盐酸盐。
实施例34
室温下，在40mg实施例32的工序(1)中得到的(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-氨基甲酸-2-(甲氧基羰基)苯酯的2.0mL 1，4-二
Figure 2006800168114_77
烷溶液中加入1.0mL 4M氯化氢/1，4-二
Figure 2006800168114_78
烷，室温下搅拌一夜。减压下浓缩反应液，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，向所得纯化物中加入1.0mL 4M氯化氢/1，4-二
Figure 2006800168114_79
烷，减压下馏去溶剂，获得30mg呈无色泡状物的(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-2-(甲氧基羰基)苯酯盐酸盐。
实施例35
使用参考例44的合成过程中得到的(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-氨基甲酸-4-(甲氧基羰基)苯酯，与实施例34的方法同样地进行反应，使用对应的原料制成(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯盐酸盐。
实施例36
由[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯和对应的原料，依次与实施例32、实施例1(3)同样地进行反应，制成3-甲氧基-4-({[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸盐酸盐。
实施例37
由[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯和对应的原料，依次与实施例32(1)、实施例34、实施例24(3)同样地进行氨基甲酸酯化、脱Boc化、水解和成盐，制成5-({[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氧基)异苯二甲酸盐酸盐。
实施例38
(1)将由136mg 3-羟基-2，2-二甲基丙酸甲酯与参考例46同样地制成的3-({[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]羰基}氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯的2mL二氯甲烷溶液加入到235mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯、0.21mL三乙胺的5mL二氯甲烷溶液中。室温下搅拌12小时后，减压下浓缩反应液，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)纯化，获得227mg呈无色泡状物的(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-3-甲氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙酯。
(2)室温下，在227mg(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-3-甲氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙酯的2.5mL甲苯溶液中加入1.5mL 4M氯化氢/1，4-二
Figure 2006800168114_80
烷，室温下搅拌-夜。减压下浓缩反应液，向所得残渣加入甲苯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲苯-甲醇)纯化，获得作为粗生成物的(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-3-甲氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙酯。
(3)室温下，在(2)中得到的粗(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-3-甲氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙酯和3.0mL甲醇-THF(2∶1)混合溶剂的混合物中加入0.5mL 1M氢氧化钠水溶液，搅拌24小时。向反应液中加入0.5mL 1M盐酸中和后，用氯仿萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩，向所得残渣中加入4M氯化氢/1，4-二
Figure 2006800168114_81
烷后，减压下浓缩。残渣由水-THF-二异丙基醚重结晶，获得48mg呈无色固体的2，2-二甲基-3-({[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氧基)丙酸盐酸盐。
实施例39
由[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯和对应的原料，依次与实施例38(1)、实施例32(2)、实施例32(3)同样地进行氨基甲酸酯化、水解、脱Boc化，制成4-[2-({[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氧基)乙基]苯甲酸盐酸盐。
实施例40
使用与参考例46同样地获得的({[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]羰基}氧基)乙酸乙酯和[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯，与实施例39的方法同样地进行反应，使用对应的原料制成({[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氧基)乙酸。
实施例41
(1)室温下，在262mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯和10mL甲苯的混合物中加入0.085mL三乙胺、120mg 4-异氰酸酯基苯甲酸乙酯，于90℃搅拌一夜。向反应液中加入乙酸乙酯，依次用1M盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下馏去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得365mg呈淡黄色泡状物的4-({[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸乙酯。
(2)将214mg 4-({[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸乙酯溶解于5.0mL乙醇，加入1.0mL 1M氢氧化钠水溶液，室温下搅拌一夜。将反应液注入1M盐酸，滤取产生的沉淀。所得固体用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得131mg呈无色泡状物的4-({[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸。
(3)室温下，在130mg 4-({[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸的3.0mL 1，4-二
Figure 2006800168114_82
烷溶液中加入0.8mL 4M氯化氢/1，4-二烷，室温下搅拌一夜。减压下浓缩反应液，加入乙酸乙酯，滤取产生的固体，获得96mg呈淡褐色固体的4-({[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸盐酸盐。
实施例42
使124mg实施例41(1)中得到的4-({[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸乙酯溶解于3.0mL乙酸乙酯，室温下向其中加入1.0mL 4M氯化氢/乙酸乙酯，室温下搅拌一夜。减压下浓缩反应液，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得83mg呈淡褐色泡状物的4-({[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸乙酯。
实施例43
(1)在3.01g吡啶-3，5-二羧酸二甲酯的50mL甲醇溶液中加入162mL 0.1M氢氧化钾水溶液，室温下搅拌3小时。反应液用乙醚洗涤，减压下浓缩水层。向残渣中加入乙醇，于50℃搅拌15小时。过滤除去不溶物后，减压下浓缩滤液，获得2.51g呈白色结晶的5-(甲氧基羰基)烟酸钾。
(2)冰冷下，在3.04g 5-(甲氧基羰基)烟酸钾、2.32mL三乙胺的THF-DMF(1∶1)混合溶液24mL中加入3.29mL DPPA，室温下搅拌3小时。向反应液中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩，获得呈淡黄色固体的5-(叠氮基羰基)烟酸甲酯。
(3)将115mg 5-(叠氮基羰基)烟酸甲酯的2mL甲苯溶液于90℃加热搅拌1小时后，将反应液冷却至室温。向其中滴加215mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯、0.07mL三乙胺和2.0mL甲苯/DMF(1∶1)混合液的混合物，室温下搅拌4小时。向反应液中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得88mg呈褐色油状物的5-({[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)烟酸甲酯。
(4)将得到的油状物与实施例41(2)、追加实施例41(3)同样地进行水解、脱Boc化，制成5-({[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)烟酸二盐酸盐。
实施例44
(1)室温下，在144mg反式-1，4-环己烷二羧酸单甲酯、213mg DPPA和6mL甲苯的混合物中加入157mg三乙胺，于80℃搅拌3小时。将反应液放冷至室温，向其中加入332mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯的2mL甲苯溶液，室温下搅拌一夜。将反应液依次用1M盐酸、水、1M氢氧化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得336mg呈无色泡状物的反式-4-({[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯。
(2)室温下，在330mg反式-4-({[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯的8.0mL甲醇溶液中加入1.5mL 1M氢氧化钠水溶液，室温下搅拌一夜。减压下馏去溶剂，向残渣中加入1M盐酸，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得176mg呈无色泡状物的反式-4-({[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)环己烷羧酸。
(3)室温下，在175mg反式-4-({[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)环己烷羧酸的6.0mL1，4-二
Figure 2006800168114_84
烷溶液中加入1.0mL 4M氯化氢/1，4-二
Figure 2006800168114_85
烷，室温下搅拌一夜。减压下浓缩反应液，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，所得固体用氯仿-乙醚使其结晶，获得36mg呈白色固体的反式-4-({[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)环己烷羧酸。
实施例45
(1)冰冷下，在250mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯的1，4-二
Figure 2006800168114_86
烷溶液中加入0.13mL三乙胺、250mg3-甲氧基-4-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯，于80℃搅拌一夜。减压下馏去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得245mg呈无色泡状物的4-({[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯。
(2)室温下，在243mg 4-({[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯和6.0mL THF-甲醇(2∶1)混合液的混合物中加入1.0mL 1M氢氧化钠水溶液，室温下搅拌一夜。减压下浓缩反应液，向残渣中加入1M盐酸，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得227mg呈淡褐色油状物的4-({[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸。
(3)室温下，在226mg 4-({[(3R，4S)-3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸的8.0mL 1，4-二烷溶液中加入2.0mL 4M氯化氢/1，4-二
Figure 2006800168114_88
烷，室温下搅拌一夜。减压下馏去溶剂，用1，4-二
Figure 2006800168114_89
烷-二异丙基醚结晶，获得180mg呈淡灰褐色固体的3-甲氧基-4-({[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸盐酸盐。
实施例46
(1)使0.43mL DMSO溶解于6mL二氯甲烷，在将内温保持在-60℃以下的同时加入0.26mL草酰氯的3mL二氯甲烷溶液。搅拌30分钟后，在将内温保持在-60℃以下的同时加入270mg按照Ling等的方法(Tetrahedron，2001年，57卷，p.6579-6588)及国际专利公开WO2000/59502号公报的方法合成的[(3R，4S)-1-苄基-4-苯基吡咯烷-3-基]甲醇的10mL二氯甲烷溶液，搅拌30分钟。在内温保持为-50℃以下的同时在反应液中加入1.27mL三乙胺后，用30分钟以上的时间将内温升至0℃，再于0℃搅拌30分钟。向反应液中加水使反应停止，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩，获得作为粗生成物的(3R，4S)-1-苄基-4-苯基吡咯烷-3-甲醛。
(2)将173mg获得的粗生成物、5滴乙酸和10mL二氯乙烷的混合物搅拌30分钟后，室温下加入642mg三乙酰氧基硼氢化钠，室温下搅拌1.5小时。向反应液中加水使反应停止，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)和NH硅胶色谱法(己烷-乙酸乙酯)纯化，获得221mg(1R)-N-{[(3S，4S)-1-苄基-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}-1-(1-萘基)乙胺。使221mg得到的化合物溶解于5mL乙酸乙酯，加入1mL 4M氯化氢/乙酸乙酯溶液，浓缩。再重复3次采用甲苯共沸的减压浓缩。向残渣中加入氯仿-二异丙基醚，滤取析出物，减压下干燥，获得240mg(1R)-N-{[(3S，4S)-1-苄基-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}-1-(1-萘基)乙胺二盐酸盐。
实施例47
将3-[(3S，4R)-1-苄基-4-苯基吡咯烷-3-基]苯甲酸甲酯与实施例46(1)同样地氧化，与(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺缩合，与参考例4(3)同样地进行Boc化，使215mg所制成的3-[(3S，4R)-1-苄基-4-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-3-基]苯甲酸甲酯溶解于4mL甲醇，室温下加入3mL1M氢氧化钠水溶液，搅拌18小时。加入3mL THF，再于室温下搅拌5天后，减压下浓缩反应液，向残渣中加水，用乙醚洗涤后，加入1M盐酸至达到pH2。用氯仿萃取后，有机层用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，获得作为粗生成物的3-[(3S，4R)-1一苄基-4-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-3-基]苯甲酸。将得到的粗生成物溶解于1mL 1，4-二
Figure 2006800168114_90
烷，加入1.0mL4M氯化氢/1，4-二
Figure 2006800168114_91
烷溶液后，减压下浓缩，将残渣溶解于THF，滴加到乙醚中，滤取析出物，将析出物减压干燥，获得135mg 3-[(3S，4S)-1-苄基-4-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-3-基]苯甲酸二盐酸盐。
实施例48
使310mg 6-{(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}-6-氧代己酸苄酯溶解于2mL甲醇和2mL THF，室温下加入2mL 1M氢氧化钠水溶液，搅拌16小时。将反应液用乙醚洗涤，向水层中加入1M盐酸至达到pH2.0后，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得6-{(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}-6-氧代己酸。将所得化合物溶解于2mL 4M氯化氢/1，4-二
Figure 2006800168114_92
烷溶液后，减压下浓缩。向残渣中加入THF和乙醚，滤取所得析出物，将析出物减压干燥，获得200mg呈无色固体的6-{(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}-6-氧代己酸盐酸盐。
实施例49
依次与参考例44、实施例33的方法同样地进行氨基甲酸酯化、水解、脱Boc化的反应，使用对应的原料制成4-[({(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}羰基)氧基]苯甲酸盐酸盐。
实施例50
与实施例38(3)的方法同样地进行水解，使用分别对应的原料制成4-({[(3S，4S)-3-(4-氟苯基)-4-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸。
实施例51
依次与参考例53、实施例38(3)的方法同样地进行反应，使用分别对应的原料制成4-({[(3S，4S)-3-({[(1S)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸。
实施例52
在261mg(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯的2.0mL THF、1.0mL水和0.5mL甲醇的混合溶液中加入45mg氢氧化锂，室温下搅拌20小时。向反应液中加入1M盐酸调至酸性，通过常规方法进行后处理、纯化，获得136mg呈无色泡状物的4-({[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸。
实施例53
(1)在119mg(3S，4S)-3-(氨基甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯和62mg 3-乙酰基苯并噻吩的1.0mL二氯乙烷溶液中加入0.12mL四异丙氧基钛，搅拌2小时。将反应液用1.0mL甲醇稀释，加入38mg硼氢化钠，再搅拌1小时后，减压浓缩，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得95mg呈黄色泡状物的(3S，4S)-3-({[1-(1-苯并噻吩-3-基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。EP：515。
(2)将(3S，4S)-3-({[1-(1-苯并噻吩-3-基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯依次与实施例52、实施例1(3)的方法同样地进行水解、成盐，制成4-({[(3S，4S)-3-({[1-(1-苯并噻吩-3-基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸盐酸盐。
实施例54
(1)于0℃，在253mg(3S，4S)-3-(氨基甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯和144mg 5-乙酰基苯并二
Figure 2006800168114_93
烷的2.0mL THF溶液中加入0.12mL三氟化硼乙醚络合物，室温下搅拌一夜。减压浓缩反应液，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得146mg呈无色泡状物的(3S，4S)-3-({[1-(2，3-二氢-1，4-苯并二
Figure 2006800168114_94
烯-5-基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯。EP：517。
(2)将(3S，4S)-3-({[1-(2，3-二氢-1，4-苯并二
Figure 2006800168114_95
烯-5-基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯与实施例53(2)的方法同样地进行反应，制成4-({[(3S，4S)-3-({[1-(2，3-二氢-1，4-苯并二
Figure 2006800168114_96
烯-5-基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸盐酸盐。
实施例55
依次与实施例53(1)、实施例38(3)的方法同样地进行还原性氨基化、水解，使用对应的原料制成4-{[((3S，4S)-3-{[(1-薁-1-基乙基)氨基]甲基}-4-苯基吡咯烷-1-基)羰基]氧基}苯甲酸。
实施例56
与实施例55的方法同样地进行反应，使用对应的原料制成4-({[(3S，4S)-3-({[1-(1-甲基-2-苯氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸。
实施例57
使470mg(1R)-1-(1-萘基)-N-{[(3R，4R)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲基}乙胺溶解于8mL乙酸乙酯，用4M氯化氢/乙酸乙酯溶液处理。在反应液中加入乙醚，将析出的结晶通过乙酸乙酯和乙醚重结晶，获得258mg呈无色结晶的(1R)-1-(1-萘基)-N-{[(3R，4R)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲基}乙胺盐酸盐。
实施例58
由(1R)-1-(1-萘基)-N-{[(3S，4R)-4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲基}乙胺，依次分别与参考例4(3)、参考例5、参考例18、实施例2同样地进行Boc化、水解、乙酰基化和脱Boc化，制成(1R)-N-{[(3R，4R)-1-乙酰基-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}-1-(1-萘基)乙胺盐酸盐。
实施例59
由(3S，4R)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸-4-(甲氧基羰基)苯酯，依次与参考例58、参考例53、实施例38(3)的方法同样地进行反应，使用分别对应的原料制成4-({[(3R，4R)-3-({[(1S)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-]羰基}氧基)苯甲酸。
实施例60
由(1R)-1-(1-萘基)-N-{[4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲基}乙胺，与实施例57同样地进行成盐，制成(1R)-1-(1-萘基)-N-{[4-苯基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲基}乙胺盐酸盐。
实施例61
于-78℃，在2.35mL DMSO的25mL二氯甲烷溶液中滴加1.4mL草酰氯，搅拌20分钟。加入1.21g(1-乙酰基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲醇的10mL二氯甲烷溶液，搅拌30分钟，加入7.0mL三乙胺，搅拌20分钟。将反应液注入100mL冰水中，用氯仿萃取，用硫酸镁干燥。馏去溶剂，向所得残渣中加入22mL二氯乙烷、0.71g(1R)-(+)-1-萘基乙胺、2.63g三乙酰氧基硼氢化钠、0.24mL乙酸，室温下搅拌3天。反应结束后，加入50mL水、50mL饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。浓缩有机层，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得726mg呈无色油状物的(1R)-N-[(1-乙酰基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基]-1-(1-萘基)乙胺。将加入了10mL乙酸乙酯、0.5mL 4M氯化氢/乙酸乙酯的溶液浓缩。通过结晶(乙酸乙酯-己烷)，获得574mg呈无色固体的(1R)-N-[(1-乙酰基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基]-1-(1-萘基)乙胺盐酸盐。
实施例62
在300mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯的6mL THF溶液中加入0.29mL三乙胺、0.13mL三甲基乙酰氯，室温下搅拌3小时。反应结束后，加入20mL水馏去THF。用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，浓缩有机层。向所得残渣中加入10mL 4M氯化氢/乙酸乙酯，于50℃搅拌4小时。反应结束后，馏去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，进行结晶(乙醚-乙酸乙酯)，获得92mg呈无色结晶的(1R)-N-{[1-(2，2-二甲基丙酰基)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}-1-(1-萘基)乙胺盐酸盐。
实施例63
由[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯和对应的原料，与实施例62同样地制成(1R)-1-(1-萘基)-N-[(4-苯基-1-丙酰基吡咯烷-3-基)甲基]乙胺盐酸盐。
实施例64
在192mg 2-羟基-2-甲基丙酸的8mL乙腈溶液中加入392mg WSC·盐酸盐、62mg HOBt、400mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯，于60℃搅拌12小时。反应结束后，加入30mL水馏去乙腈。用乙酸乙酯萃取，浓缩有机层后，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-乙酸乙酯)纯化。再加入2mL乙酸乙酯、0.5mL 4M氯化氢/乙酸乙酯，于60℃搅拌4小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取，浓缩后得到的残渣再次用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，用4M氯化氢/乙酸乙酯处理后，进行结晶(乙酸乙酯-己烷)，获得43mg呈无色固体的2-甲基-1-[3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-1-氧代丙烷-2-醇盐酸盐。
实施例65
在500mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基][(4-苯基吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯的10mL THF溶液中加入0.34mL氯甲酸乙酯，于50℃进行搅拌。加入0.24mL三乙胺、20mL水，馏去溶剂。用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将所得残渣用4M氯化氢/乙酸乙酯溶液处理，通过乙酸乙酯-己烷重结晶，获得312mg呈无色结晶的3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸乙酯盐酸盐。
实施例66
在215mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基][(4-苯基吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯和5mL二氯甲烷的混合物中加入119mg异氰酸苯酯，室温下搅拌4小时。反应液用乙酸乙酯稀释，用水、1M盐酸洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得270mg呈无色固体的粗{[1-(苯胺基羰基)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。将所得化合物溶解于5mL乙酸乙酯，加入1mL 4M氯化氢/乙酸乙酯，室温下搅拌一夜。滤取生成的固体，获得56mg呈白色固体的3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-N，4-二苯基吡咯烷-1-甲酰胺盐酸盐。
实施例67
在318mg 1-乙酰基哌啶-4-羧酸的8.0mL乙酸乙酯溶液中依次加入0.18mL氯甲酸乙酯、0.52mL三乙胺、400mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基][(4-苯基吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯，室温下搅拌30分钟。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取。馏去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化。用4M氯化氢/乙酸乙酯处理，浓缩干燥，获得75mg呈淡桃色固体的(1R)-N-({1-[(1-乙酰基哌啶-4-基)羰基]-4-苯基吡咯烷-3-基}甲基)-1-(1-萘基)乙胺盐酸盐。
实施例68
在100mg参考例78中由高极性溶出部分得到的N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-羧酰胺的5mL THF溶液中加入0.84mL硼烷-THF络合物(1M THF溶液)，加热回流一夜。将反应液降至室温，加入盐酸将反应液调至酸性，加热回流30分钟。再将反应液降至室温，加入1M氢氧化钠水溶液将反应液调至碱性，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-氨水)纯化。通过常规方法制成富马酸盐后，通过乙醇-乙酸乙酯结晶，获得58mg呈无色固体的(1R)-1-(1-萘基)-N-[(4-苯基吡咯烷-3-基)甲基]乙胺二富马酸盐。
实施例69
按照Journal of Organic Chemistry，2001年，第66卷，p.1403～1412的方法，在215mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基][(4-苯基吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯、113mg氯苯、3mL甲苯的混合物中加入231mg叔丁醇钾，在封管中于135℃加热36小时。将反应液放冷，用乙酸乙酯稀释。有机层用1M盐酸洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，获得85mg呈无色油状物的[(1，4-二苯基吡咯烷-3-基)甲基][(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。将所得化合物溶解于2mL乙酸乙酯，加入1mL 4M氯化氢/乙酸乙酯，室温下搅拌6小时。减压下浓缩反应液，滤取析出的固体，获得30mg呈紫色固体的(1R)-N-[(1，4-二苯基吡咯烷-3-基)甲基]-1-(1-萘基)乙胺二盐酸盐。
实施例70
在500mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基][(4-苯基吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯的10mL THF溶液中加入0.26mL甲磺酰氯，于50℃进行搅拌。加入0.24mL三乙胺、20mL水，馏去溶剂。用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将所得残渣用4M氯化氢/乙酸乙酯溶液处理，通过乙酸乙酯-己烷结晶，获得294mg呈无色结晶的(1R)-N-{[1-(甲磺酰基)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}-1-(1-萘基)乙胺盐酸盐。
实施例71
与实施例61同样地，使用(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺代替(1R)-(+)-(1-萘基)乙胺，制成(1R)-N-[(1-乙酰基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐。
实施例72
室温下，在10.8mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯、2.6mg丁酸、3.4mg HOBt、3.5μL三乙胺、60μL 1-甲基吡咯烷-2-酮和0.8mL DMF的混合物中加入100mg PS-碳二亚胺(Argonaut Technologies公司，美国)，搅拌15小时。室温下，在反应液中加入50mg MP-碳酸酯(Argonaut Technologies公司，美国)和50mg PS-异氰酸酯(Argonaut Technologies公司，美国)，搅拌4小时，过滤反应液。减压下浓缩滤液，获得作为粗生成物的[(1-丁酰基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基][1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。室温下，在0.5mL所得粗生成物的甲醇溶液中加入0.5mL 4M氯化氢/乙酸乙酯溶液，搅拌15小时。减压下浓缩反应液，获得9.6mg(1R)-N-[(1-丁酰基-4-苯基吡咯烷-3-基)甲基]-1-(1-萘基)乙胺盐酸盐。
实施例73
室温下，在12.9mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯、6.3mg 3-甲氧基羰基苯甲酸、4.1mg HOBt和1mL DMF的混合物中加入75mg PL-DCC树脂(Polymer Laboratories公司，英国)，搅拌15小时。室温下，在反应液中加入50mg MP-碳酸酯(Argonaut Technologies公司，美国)和50mg PS-异氰酸酯(Argonaut Technologies公司，美国)，搅拌4小时，过滤反应液。减压下浓缩滤液，获得作为粗生成物的3-{[3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯甲酸甲酯。室温下，在0.5mL所得粗生成物的甲醇溶液中加入0.5mL 4M氯化氢/乙酸乙酯溶液，搅拌15小时。减压下浓缩反应液，获得作为粗生成物的3-{[3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯甲酸甲酯。室温下，在0.5mL所得粗生成物的THF溶液中加入0.5mL甲醇和0.5mL 2M氢氧化钠水溶液，于50℃搅拌15小时。向反应液中加入1.1mL 1M盐酸，减压下浓缩。所得残渣用制备高效液相色谱法(甲醇-0.1％甲酸水溶液)纯化，获得5.2mg 3-{[3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}苯甲酸。
实施例74
室温下，在9.9mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯、4.9mg 2-氯苯甲醛、50μL乙酸和0.5mL DMF的混合物中加入75mg MP-三乙酰氧基硼氢化钠(Argonaut Technologies公司，美国)，搅拌15小时。室温下，在反应液中加入50mg PS-异氰酸酯(Argonaut Technologies公司，美国)，搅拌4小时，过滤反应液。减压下浓缩滤液，获得作为粗生成物的{[1-(2-氯苯甲酰基)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}[1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。室温下，在0.5mL所得粗生成物的甲醇溶液中加入0.5mL 4M氯化氢/乙酸乙酯溶液，搅拌4小时。减压下浓缩反应液，所得残渣用制备高效液相色谱法(甲醇-0.1％甲酸水溶液)纯化，获得3.3mg(1R)-N-{[1-(2-氯苯甲酰基)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}-1-(1-萘基)乙胺。
实施例75
由1-苄基-3-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基吡咯烷，与参考例16同样地进行脱苄基化反应后，依次与参考例2、参考例3、实施例1同样地进行三氟乙酰基化、脱TBDPS化、氧化、还原性烷基化和成盐的反应，合成(1R)-N-{[4-甲基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲基}-1-(1-萘基)乙胺·乙二酸盐。
实施例76
由1-苄基-3-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷，通过分别对应的原料与参考例16同样地进行脱苄基化反应后，依次与参考例2、参考例3、参考例69、实施例57同样地进行三氟乙酰基化、脱TBS化、氧化、还原性烷基化和成盐的反应，合成(1R)-1-(1-萘基)-N-({1-(三氟乙酰基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基}甲基)乙胺盐酸盐。
实施例77
由(1R)-1-(1-萘基)-N-({1-(三氟乙酰基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基}甲基)乙胺，与参考例4(3)、参考例5、参考例18、实施例2同样地进行Boc化、水解、乙酰基化和脱Boc化，制成(1R)-N-({1-乙酰基-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基}甲基)-1-(1-萘基)乙胺盐酸盐。
实施例78
由己二酸单乙酯和[(4-苄基吡咯烷-3-基)甲基][1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，依次与参考例19、参考例20、实施例5同样地进行酰胺化、水解和脱Boc化，制成6-[3-苄基-4-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-1-基]-6-氧代己酸·盐酸盐。
实施例79
使用实施例75的制造过程中得到的(1R)-N-{[4-甲基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲基}-1-(1-萘基)乙胺，依次与参考例4(3)、参考例5同样地进行Boc化、水解后，除了用己二酸酐代替琥珀酸酐以外，通过与实施例9同样的方法进行反应，制成6-[3-甲基-4-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-1-基]-6-氧代己酸。
实施例80
使用1-苄基-4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3，3-二甲基吡咯烷，进行参考例16中所示的脱苄基化反应后，依次与参考例2、参考例3、实施例1同样地进行反应，制成(1R)-N-{[4，4-二甲基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]甲基}-1-(1-萘基)乙胺乙二酸盐。
实施例81
在124mg[(1R)-1-(1-萘基)乙基](吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的8.0mLTHF溶液中加入45μl苯甲酰氯，室温下搅拌一夜。加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，馏去溶剂。用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。所得残渣用4M氯化氢/乙酸乙酯进行处理，通过异丙醇-乙醚重结晶，获得100mg呈无色结晶的(1R)-N-[(1-苯甲酰基吡咯烷-3-基)甲基]-1-(1-萘基)乙胺盐酸盐。
实施例82
由[(1R)-1-(1-萘基)乙基](吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯和对应的原料，与实施例64同样地依次进行酰胺化、脱Boc化，制成4-{[3-({[1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯甲酸甲酯盐酸盐。
实施例83
使用实施例82的制造过程中得到的4-{[3-({(叔丁氧基羰基)[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯甲酸甲酯，依次与参考例20、实施例5同样地进行水解、脱Boc化，制成4-{[3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯甲酸盐酸盐。
实施例84
在300mg N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羧酰胺的6.0mL THF溶液中加入0.34mL硼烷-二甲硫络合物，于60℃搅拌1小时。接着，加入7mL 1M盐酸，搅拌1.5小时。反应结束后，馏去溶剂，加入20mL 1M盐酸，用乙酸乙酯洗涤后，将水层用1M氢氧化钠中和，用乙酸乙酯萃取。馏去有机层的溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化后，制成富马酸盐，获得125mg呈无色固体的(1R)-1-(1-萘基)-N-[(1-苯基吡咯烷-3-基)甲基]乙胺富马酸盐。
实施例85
使用对应的(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺代替(1R)-(+)-(1-萘基)乙胺，依次与参考例96、实施例84同样地和5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羧酸进行反应，制成(1R)-1-(3-甲氧基苯基)-N-[(1-苯基吡咯烷-3-基)甲基]乙胺富马酸盐。
实施例86和实施例87
在1.16g 1-苄基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸的20mL DMF溶液中加入2.0g WSC·盐酸盐、859mg HOBt，室温下搅拌30分钟。接着，加入1.1g(1R)-1-萘基乙胺，于60℃进行搅拌。反应结束后，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取，用1M盐酸洗涤。浓缩有机层，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化后，通过乙酸乙酯-己烷重结晶，获得856mg(3R)-1-苄基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺和831mg(3S)-1-苄基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺(立体构型未确认)。将所得化合物分别与实施例84同样地进行还原，用富马酸成盐，通过乙醇-乙酸乙酯重结晶，获得(1R)-N-{[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]甲基}-1-(1-萘基)乙胺富马酸盐和(1R)-N-{[(3R)-1-苄基吡咯烷-3-基]甲基}-1-(1-萘基)乙胺富马酸盐。
实施例88
在0.53g 5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲醛的10mL二氯乙烷溶液中加入508mg(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺、0.1mL乙酸，室温下搅拌1小时。接着，加入1.8g三乙酰氧基硼氢化钠，室温下搅拌-夜。加入40mL水，用氯仿萃取。浓缩有机层，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，用4M氯化氢/乙酸乙酯处理，浓缩干燥，获得161mg呈无色固体的4-({[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}甲基)-1-苯基吡咯烷-2-酮盐酸盐。
实施例89
由1-苄基-5-氧代吡咯烷-3-甲醛和(1R)-1-萘基乙胺，与实施例88同样地操作，获得1-苄基-4-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐。
实施例90
由1-环己基-5-氧代吡咯烷-3-甲醛和(1R)-1-萘基乙胺，与实施例88同样地操作，获得1-环己基-4-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐。
实施例91
将[(1R)-1-(1-萘基)乙基]{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯与实施例2同样地进行脱Boc化，制成(1R)-1-(1-萘基)-N-{[(3R，4S)-4-苯基吡咯烷-3-基]甲基}乙胺二盐酸盐。
与上述实施例1～91的方法同样地进行操作，使用分别对应的原料制成实施例化合物92～363。实施例化合物的结构和物理化学数据示于表22～78。
此外，本发明化合物的其它化合物的结构示于表79～99。它们可以通过使用上述的制造方法或实施例中记载的方法、本领域技术人员显而易见的方法或者它们的改进法容易地进行合成。
[表4]
Figure S2006800168114D00851
Figure S2006800168114D00852
[表5]
Figure S2006800168114D00861
[表6]
Figure S2006800168114D00871
Figure S2006800168114D00872
[表7]
Figure S2006800168114D00881
[表8]
Figure S2006800168114D00891
Figure S2006800168114D00892
[表9]
Figure S2006800168114D00901
Figure S2006800168114D00902
[表10]
Figure S2006800168114D00903
Figure S2006800168114D00904
[表11]
Figure S2006800168114D00911
Figure S2006800168114D00912
[表12]
Figure S2006800168114D00913
[表13]
Figure S2006800168114D00921
Figure S2006800168114D00922
[表14]
Figure S2006800168114D00931
Figure S2006800168114D00932
[表15]
Figure S2006800168114D00941
[表16]
Figure S2006800168114D00942
Figure S2006800168114D00943
[表17]
Figure S2006800168114D00951
Figure S2006800168114D00952
[表18]
Figure S2006800168114D00962
[表19]
Figure S2006800168114D00971
Figure S2006800168114D00972
[表20]
Figure S2006800168114D00981
Figure S2006800168114D00982
[表21]
Figure S2006800168114D00991
[表22]
Figure S2006800168114D01001
  EX    Syn     R1 DATA
1 1 CF3- FP：427；NMR1：1.63(3H，d，J＝6.1)，2.76-2.99(3H，brm)，3.10 (0.5H，dd，J＝9.8，18.6Hz，)，3.24-3.50(2.0H，m)，3.56(0.5H，t，J＝10.6Hz)，3.90(0.5H，dd，J＝8.2，11.9Hz)，4.01(0.5H，t，J＝8.6Hz)，4.20-4.27(0.5H，m)，4.39-4.47(0.5H，m)，5.26-5.38(1H，m)，7.13-7.24(5H，m)，7.56-7.64(3H，m)，7.93-8.03(3H，m)，8.15-8.20(1H，m)，9.35-9.52 (1H，brm)，10.07(1H，brs)；Sal：HCl
2 2 Me  FP：373；NMR1：1.60-1.69(3H，m)，1.92(1.5H，s)，1.97  (1.5H，s)，2.70-2.85(3H，brm)，3.05-3.16(2H，m)，3.34-3.42(1H，m)，3.72(0.5H，dd，J＝7.3，11.2Hz)，3.81(0.5H，dd，J＝8.3，9.8Hz)4.17-4.07(1H，brm)，5.28-5.38(1H，brm)，7.02-7.23(5H，m)，7.55-7.65(3H，m)，7.92-8.05(3H，m)，8.17-8.24(1H，m)，9.27(0.5H，brs)，9.56(0.5H，brs)，10.11(1H，brs)；Sal：HCl
3 3 HO2C-(CH2)5- FP：473；NMR1：1.24-1.35(2H，m)，1.45-1.60(4H，m)，1.63(1.5H，d，J＝5.2Hz)，1.66(1.5H，d，J＝6.4Hz)，2.16-2.32(4H，m)，2.70-2.86(3H，m)，3.02-3.15(2H，m)，3.29-3.41(1H，m)，3.74(0.5H，dd，J＝8.0，12.0Hz)，3.82(0.5H，dd，J＝7.6，9.6Hz)，4.09-4.16(1H，m)，5.26-5.40(1H，brm)，7.04-7.20(5H，m)，7.56-7.62(3H，m)，7.94-8.09(3H，m)，8.19-8.22(1H，m)，9.20-9.34(0.5H，brm)，9.46-9.58(0.5H，brm)，10.00-10.16(1H，brm)；Sal：HCl
[表23]
4 4 EtO2C-(CH2)5- FP：501；NMR1：1.16(1.5H，t，J＝6.8Hz)，1.18(1.5H，t，J＝6.8Hz)，1.24-1.31(2H，m)，1.45-1.59(4H，m)，1.62(1.5H，d，J＝6.8H2)，1.65(1.5H，d，J＝6.8Hz)，2.18-2.31(4H，m)，2.64-2.86(3H，m)，2.99-3.16(2H，m)，3.28-3.89(1H，m)，3.74(0.5H，dd，J＝8.4，11.6Hz)，3.82(0.5H，dd，J＝7.6，10.4Hz)，4.00-4.11(3H，m)，5.26-5.40(1H，brm)，7.04-7.21(5H，m)，7.56-7.62(3H，m)，7.90-8.09(3H，m)，8.18-8.22(1H，m)，9.10-9.24(0.5H，brm)，9.34-9.50(0.5H，brm)，9.84-10.02(1H，brm)；Sal：HCl
5 5 HO2C-(CH2)4- FP：459；NMR1：1.45-1.59(4H，m)1.60-1.70(3H，m)，2.14-2.34(4H，m)，2.66-2.87(3H，m)，3.00-3.18(2H，m)，3.30-3.40(1H，m)，3.70-3.86(1H，m)，4.04-4.18(1H，m)，5.26-5.40(1H，m)，7.02-7.08(1H，m)，7.08-7.14(1H，m)，7.14-7.24(3H，m)，7.54-7.66(3H，m)，7.90-8.04(3H，m)，8.16-8.24(1H，m)，9.14-9.28(0.6H，m)，9.38-9.54(0.4H，m)，9.94-10.04(1H，m)；Sal：HCl
6 6 EtO2C-(CH2)4- EP：487；NMR1：1.10-1.28(4H，m)1.43-1.70(6H，m)，2.16-2.37(4H，m)，2.65-2.87(3H，m)，2.97-3.19(2H，m)，3.68-3.87(1H，m)，3.97-4.18(3H，m)，5.34(1H，m)，7.00-7.24(5H，m)，7.52-7.67 (3H，m)，7.88-8.06(3H，m)，8.15-8.26 (1H，m)；Sal：HCl
7 7 HO2C-(CH2)3- EP：445；NMR11：1.64(3H，app.t，J＝6.8Hz)，1.66-1.83(2H，m)，2.24(2H，t，J＝7.2Hz)，2.29(2H，t，J＝7.2Hz)，2.70-2.86(3H，m)，3.00-3.16(2H，m)，3.28-3.36(1H，m)，3.72-3.82(1H，m)，4.10-4.14(1H，m)，5.33(1H，brs)，7.03-7.20(5H，m)，7.56-7.64(3H，m)，7.95 (1.5H，d，J＝8.8Hz)，7.99-8.02(1.5H，m)，8.19-8.22(1H，brt)，9.22-9.34(0.5H，brm)，9.42-9.58(0.5H，brm)，10.00-10.18(1H，brm)；Sal：HCl
[表24]
Figure S2006800168114D01021
[表25]
Figure S2006800168114D01031
[表26]
Figure S2006800168114D01041
[表27]
Figure S2006800168114D01051
[表28]
[表29]
[表30]
Figure S2006800168114D01081
[表31]
Figure S2006800168114D01091
[表32]
Figure S2006800168114D01101
[表33]
Figure S2006800168114D01111
[表34]
Figure S2006800168114D01121
[表35]
Figure S2006800168114D01131
Figure S2006800168114D01132
[表36]
Figure S2006800168114D01141
Figure S2006800168114D01142
[表37]
Figure S2006800168114D01151
[表38]
Figure S2006800168114D01161
Figure S2006800168114D01162
[表39]
Figure S2006800168114D01171
[表40]
Figure S2006800168114D01181
[表41]
Figure S2006800168114D01191
Figure S2006800168114D01192
[表42]
Figure S2006800168114D01201
[表43]
[表44]
Figure S2006800168114D01212
  EX   Syn   R8  DATA
  153   45   Me  EP：508；Sal：HCl
  154   45   Bn  FP：584；Sal：HCl
[表45]
Figure S2006800168114D01221
Figure S2006800168114D01222
[表46]
Figure S2006800168114D01231
Figure S2006800168114D01232
[表47]
Figure S2006800168114D01241
Figure S2006800168114D01242
[表48]
Figure S2006800168114D01251
Figure S2006800168114D01252
[表49]
Figure S2006800168114D01261
Figure S2006800168114D01262
[表50]
Figure S2006800168114D01271
Figure S2006800168114D01272
[表51]
[表52]
Figure S2006800168114D01292
[表53]
Figure S2006800168114D01301
Figure S2006800168114D01302
[表54]
Figure S2006800168114D01311
    EX     Syn     R1 DATA
57 57 CF3- FP：427；NMR1；1.60-1.66(3H，m)，2.69-3.20(2H，m)，3.11-3.52(3H，m)，3.60(1H，t，J＝10.6Hz)，3.91-3.96(0.5H，m)，4.04-4.09(0.5H，m)，4.20(0.5H，dd，J＝7.8，12.7Hz)，4.39-4.43(0.5H，m)，5.20-5.30(1H，m)，7.24-7.32(5H，m)，7.53-7.61(3H，m)，7.92-7.94(3H，m)，8.14-8.17(1H，m)，9.38-9.55(1H，brm)，9.80(0.5H，brs)，10.00(0.5H，brs)；Sal：HCl
58 58 Me  FP：373；NMR1；1.59-1.66(3H，m)，1.94-1,96(3H，m)，2.70-2.89(2H，m)，3.09-3,21(2H，m)，3.36-3.45(2H，m)，3.77(0.5H，dd，J＝7.8，11.3Hz)，3.87(0.5H，dd，J＝8.0，10.8Hz)，4.00-4.09(1H，m)，5.20-5.30(1H，m)，7.20-7.32(5H，m)，7.52-7.63(3H，m)，7.88-8.02(3H，m)，8.17(1H，t，J＝7.3Hz)，9.46(1H，brs)，9.54(0.5H，brs)，9.93(0.5H，brs)；Sal：HCl
[表55]
Figure S2006800168114D01314
[表56]
Figure S2006800168114D01321
Figure S2006800168114D01322
[表57]
Figure S2006800168114D01331
[表58]
Figure S2006800168114D01341
[表59]
Figure S2006800168114D01351
[表60]
Figure S2006800168114D01361
Figure S2006800168114D01362
[表61]
Figure S2006800168114D01371
[表62]
Figure S2006800168114D01381
[表63]
Figure S2006800168114D01391
[表64]
Figure S2006800168114D01401
[表65]
Figure S2006800168114D01411
[表66]
Figure S2006800168114D01421
[表67]
Figure S2006800168114D01431
[表68]
Figure S2006800168114D01441
EX Syn R     DATA(EP)
    74   74     2-Cl     455
    315   74     3-Cl     455
    316   74     4-Cl     455
    317   74     2-F     439
    318   74     3-F     439
    319   74     4-F     439
    320   74    2-OMe     451
    321   74    3-OMe     451
    322   74    4-OMe     451
    323   74    2-OH     437
    324   74    3-OH     437
    325   74    4-OH     437
    326   74    2-CF3     489
    327   74    3-CF3     489
    328   74    4-CF3     489
    329   74    2-CO2H     465
    330   74    4-CO2H     465
    331   74    4-NMe2     464
    332   74    4-NHAc     478
[表69]
Figure S2006800168114D01451
[表70]
[表71]
Figure S2006800168114D01462
Figure S2006800168114D01463
[表72]
Figure S2006800168114D01471
Figure S2006800168114D01472
[表73]
Figure S2006800168114D01481
    EX     Syn     R2 DATA
79 79 Me FP：397；NMR1：0.88-0.95(3H，m)，1.38(3H，app.t，J＝6.4Hz)，1.44-1.56(4H，brm)，1.74-1.97(2H，m)，2.16-2.22(4H，m)，2.36-2.55(1H，m)，2.58-2.77(1H，m)，2.90-3.03(1H，m)，3.10-3.72(4H，m)，4.50-4.58(1H，m)，7.47-7.54(3H，m)，7.68(1H，d，J＝6.8Hz)，7.78(1H，d，J＝8.4Hz)，7.92(1H，d，J＝7.2Hz)，8.26(1H，d，J＝7.2Hz)
78 78 -CH2-Ph EP：473；NMR1：1.34-1.59(4H，m)，1.63-1.86(3H，m)，2.01-2.45(4H，m)，2.63-4.00(11H，m)，5.15-5.45(1H，m)，6.94-7.37(5H，m)，7.51-7.79(3H，m)，7.90-8.38(4H，m)；Sal：HCl
357 78 -(CH2)2-Ph EP：487；NMR1：1.40-1.57(4H，m)，1.59-1.82(4H，m)，2.10-2.32(4H，m)，2.31-4.02(11H，m)，5.25-5.46(1H，m)，7.03-7.31(5H，m)，7.53-7.71(3H，m)，7.91-8.12(3H，m)，8.19-8.30(1H，m)；Sal：HCl
[表74]
Figure S2006800168114D01482
[表75]
Figure S2006800168114D01492
[表76]
Figure S2006800168114D01501
Figure S2006800168114D01502
[表77]
Figure S2006800168114D01511
Figure S2006800168114D01512
[表78]
Figure S2006800168114D01521
Figure S2006800168114D01522
[表79]
Figure S2006800168114D01531
Figure S2006800168114D01532
[表80]
Figure S2006800168114D01533
Figure S2006800168114D01534
[表81]
Figure S2006800168114D01542
[表82]
Figure S2006800168114D01552
[表83]
Figure S2006800168114D01561
Figure S2006800168114D01562
[表84]
Figure S2006800168114D01563
  No     -(R)m     No     -(R)m     No     -(R)m     No     -(R)m
  37     2-F     47     3-NO2     57     4-Me     67     2，6-diF
  38     3-F     48     4-NO2     58     2-OMe     68     3，4-diF
  39     4-F     49     2-CN     59     3-OMe     69     3，5-diF
  40     2-Cl     50     3-CN     60     4-OMe     70     3，6-diF
  41     3-Cl     51     4-CN     61     2-CF3     71     2，3，4-triF
  42     4-Cl     52     2-CO2Me     62     3-CF3     72     2，3，5-triF
  43     2-Br     53     3-CO2Me     63     4-CF3     73     2，3，6-triF
  44     3-Br     54     4-CO2Me     64     2，3-diF
  45     4-Br     55     2-Me     65     2，4-diF
  46     2-NO2     56     3-Me     66     2，5-diF
[表85]
Figure S2006800168114D01571
Figure S2006800168114D01572
[表86]
Figure S2006800168114D01581
  No     -(R)m   No     -(R)m   No     -(R)m   No     -(R)m
  93     2-F   101     2-NO2   109     4-CO2Me   117     2，4-diF
  94     4-F   102     3-NO2   110     2-Me   118     2，5-diF
  95     2-Cl   103     4-NO2   111     4-Me   119     2，6-diF
  96     3-Cl   104     2-CN   112     2-OMe   120     3，4-diF
  97     4-Cl   105     3-CN   113     3-OMe   121     3，5-diF
  98     2-Br   106     4-CN   114     4-OMe   122     3，6-diF
  99     3-Br   107     2-CO2Me   115     2-CF3
  100     4-Br   108     3-CO2Me   116     4-CF3
[表87]
Figure S2006800168114D01582
Figure S2006800168114D01583
[表88]
Figure S2006800168114D01591
  No     -(R)m   No     -(R)m   No     -(R)m   No   -(R)m
  136     2-F   145     2-NO2   154     2-Me   163   2，3-diF
  137     3-F   146     3-NO2   155     3-Me   164   2，4-diF
  138     4-F   147     4-NO2   156     4-Me   165   2，5-diF
  139     2-Cl   148     2-CN   157     2-OMe   166   2，6-diF
  140     3-Cl   149     3-CN   158     3-OMe   167   3，4-diF
  141     4-Cl   150     4-CN   159     4-OMe   168   3，5-diF
  142     2-Br   151     2-CO2Me   160     2-CF3   169   3，6-diF
  143     3-Br   152     3-CO2Me   161     3-CF3
  144     4-Br   153     4-CO2Me   162     4-CF3
[表89]
Figure S2006800168114D01592
[表90]
Figure S2006800168114D01601
  No     -(R)m   No     -(R)m   No     -(R)m   No   -(R)m
  183     2-Cl   191     4-NO2   199     2-OMe   207   3，5-diF
  184     3-Cl   192     2-CN   200     3-OMe   208   3，6-diF
  185     4-Cl   193     3-CN   201     4-OMe   209   2，3，4-triF
  186     2-Br   194     4-CN   202     2-CF3   210   2，3，5-triF
  187     3-Br   195     2-CO2Me   203     4-CF3   211   2，3，6-triF
  188     4-Br   196     3-CO2Me   204     2，5-diF
  189     2-NO2   197     4-CO2Me   205     2，6-diF
  190     3-NO2   198     4-Me   206     3，4-diF
[表91]
Figure S2006800168114D01602
Figure S2006800168114D01603
[表92]
Figure S2006800168114D01611
  No     -(R)m   No     -(R)m   No     -(R)m   No   -(R)m
  229     2-F   239     3-NO2   249     4-Me   259   2，6-diF
  230     3-F   240     4-NO2   250     2-OMe   260   3，4-diF
  231     4-F   241     2-CN   251     3-OMe   261   3，5-diF
  232     2-Cl   242     3-CN   252     4-OMe   262   3，6-diF
  233     3-Cl   243     4-CN   253     2-CF3   263   2，3，4-triF
  234     4-Cl   244     2-CO2Me   254     3-CF3   264   2，3，5-triF
  235     2-Br   245     3-CO2Me   255     4-CF3   265   2，3，6-triF
  236     3-Br   246     4-CO2Me   256     2，3-diF
  237     4-Br   247     2-Me   257     2，4-diF
  238     2-NO2   248     3-Me   258     2，5-diF
[表93]
Figure S2006800168114D01621
Figure S2006800168114D01622
[表94]
Figure S2006800168114D01631
  No     -(R)m   No     -(R)m   No     -(R)m   No   -(R)m
  285     2-F   293     2-NO2   301     4-CO2Me   309   2，4-diF
  286     4-F   294     3-NO2   302     2-Me   310   2，5-diF
  287     2-Cl   295     4-NO2   303     4-Me   311   2，6-diF
  288     3-Cl   296     2-CN   304     2-OMe   312   3，4-diF
  289     4-Cl   297     3-CN   305     3-OMe   313   3，5-diF
  290     2-Br   298     4-CN   306     4-OMe   314   3，6-diF
  291     3-Br   299     2-CO2Me   307     2-CF3
  292     4-Br   300     3-CO2Me   308     4-CF3
[表95]
Figure S2006800168114D01632
Figure S2006800168114D01633
[表96]
Figure S2006800168114D01641
  No     -(R)m   No     -(R)m   No     -(R)m   No   -(R)m
  328     2-F   336     2-NO2   344     4-CO2Me   352   2，4-diF
  329     4-F   337     3-NO2   345     2-Me   353   2，5-diF
  330     2-Cl   338     4-NO2   346     4-Me   354   2，6-diF
  331     3-Cl   339     2-CN   347     2-OMe   355   3，4-diF
  332     4-Cl   340     3-CN   348     3-OMe   356   3，5-diF
  333     2-Br   341     4-CN   349     4-OMe   357   3，6-diF
  334     3-Br   342     2-CO2Me   350     2-CF3
  335     4-Br   343     3-CO2Me   351     4-CF3
[表97]
Figure S2006800168114D01642
Figure S2006800168114D01643
[表98]
  No     -(R)m   No     -(R)m   No     -(R)m   No   -(R)m
  371     2-F   379     2-NO2   387     4-CO2Me   395   2，4-diF
  372     4-F   380     3-NO2   388     2-Me   396   2，5-diF
  373     2-Cl   381     4-NO2   389     4-Me   397   2，6-diF
  374     3-Cl   382     2-CN   390     2-OMe   398   3，4-diF
  375     4-Cl   383     3-CN   391     3-OMe   399   3，5-diF
  376     2-Br   384     4-CN   392     4-OMe   400   3，6-diF
  377     3-Br   385     2-CO2Me   393     2-CF3
  378     4-Br   386     3-CO2Me   394     4-CF3
[表99]
Figure S2006800168114D01652
Figure S2006800168114D01653
产业上利用的可能性
本发明化合物的CaSR激动性调节作用良好，而且与可能会引起药物相互作用的CYP2D6的抑制作用的选择性良好，所以可用作CaSR所涉及的疾病(甲状旁腺功能亢进、肾性骨发育不良、高血钙症等)的治疗剂。

Claims (10)

1.选自如下化合物或其制药学上可接受的盐，其特征在于，
4-({[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸、
3-(5-{[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}-2-呋喃基)噻吩-2-羧酸、
6-{(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}-6-氧代己酸、
4-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]苯甲酸、
3，3-二甲基-5-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-5-氧代戊酸、
4-({[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸、
2，2-二甲基-5-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-5-氧代戊酸、
4-({[(3S，4S)-3-(3-氟苯基)-4-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸、
4-({[(3S，4S)-3-(2，3-二氟苯基)-4-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸、
3，5-二氟-4-[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]苯甲酸、
3-甲氧基-4-({[(3S，4S)-3-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸、
4-({[(3S，4S)-3-({[1-(1-苯并噻吩-3-基)乙基]氨基}甲基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}氧基)苯甲酸、
3-甲氧基-4-({[(3S，4S)-3-(3-甲基苯基)-4-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸、
3，5-二氟-4-[(3S，4S)-3-(3-甲基苯基)-4-({[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}甲基)吡咯烷-1-基]苯甲酸以及
(1R)-1-(1-萘基)-N-({[(3S，4S)-4-苯基-1-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]吡咯烷-3-基]甲基}乙胺。
2.医药组合物，其特征在于，由权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐和制药学上可接受的载体形成。
3.如权利要求2所述的医药组合物，其特征在于，所述组合物为钙敏感受体调节药。
4.如权利要求2所述的医药组合物，其特征在于，所述组合物为甲状旁腺功能亢进治疗药。
5.如权利要求2所述的医药组合物，其特征在于，所述组合物为肾性骨发育不良治疗药。
6.如权利要求2所述的医药组合物，其特征在于，所述组合物为高血钙症治疗药。
7.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐在钙敏感受体调节药的制造中的应用。
8.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐在甲状旁腺功能亢进治疗药的制造中的应用。
9.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐在肾性骨发育不良治疗药的制造中的应用。
10.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐在高血钙症治疗药的制造中的应用。
CN2006800168114A 2005-05-19 2006-05-18 吡咯烷衍生物或其盐 Expired - Fee Related CN101175724B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP146457/2005 2005-05-19
JP2005146457 2005-05-19
PCT/JP2006/309891 WO2006123725A1 (ja) 2005-05-19 2006-05-18 ピロリジン誘導体またはその塩

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101175724A CN101175724A (zh) 2008-05-07
CN101175724B true CN101175724B (zh) 2011-12-07

Family

ID=37431297

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800168114A Expired - Fee Related CN101175724B (zh) 2005-05-19 2006-05-18 吡咯烷衍生物或其盐

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7585886B2 (zh)
EP (1) EP1882684B1 (zh)
JP (1) JP4573133B2 (zh)
KR (1) KR101335050B1 (zh)
CN (1) CN101175724B (zh)
CA (1) CA2608957C (zh)
DK (1) DK1882684T3 (zh)
ES (1) ES2527058T3 (zh)
PL (1) PL1882684T3 (zh)
PT (1) PT1882684E (zh)
WO (1) WO2006123725A1 (zh)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2440993C2 (ru) 2004-10-07 2012-01-27 Вайти Фармасьютикл, Инк. Диаминоалкановые ингибиторы аспарагиновой протеазы
WO2006088075A1 (ja) * 2005-02-17 2006-08-24 Astellas Pharma Inc. ピリジル 非芳香族含窒素ヘテロ環－１－カルボン酸エステル誘導体
FR2885129B1 (fr) * 2005-04-29 2007-06-15 Proskelia Sas Nouveaux derives de l'ureee substituee parun thiazole ou benzothiazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et utilisation.
TWI411607B (zh) 2005-11-14 2013-10-11 Vitae Pharmaceuticals Inc 天門冬胺酸蛋白酶抑制劑
ATE450262T1 (de) * 2005-11-25 2009-12-15 Galapagos Sas Harnstoff-derivate als calcium-rezeptor- modulatoren
US8779004B2 (en) 2006-04-20 2014-07-15 Amgen, Inc. Stable emulsion formulations
CL2007002689A1 (es) 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
US20090325956A1 (en) * 2006-10-13 2009-12-31 Takahiko Taniguchi Aromatic amine derivative and use thereof
US8153658B2 (en) 2006-11-16 2012-04-10 Astellas Pharma, Inc. Piperidine derivative or salt thereof
ES2449340T3 (es) 2007-03-30 2014-03-19 Amgen Inc. Compuestos calcimiméticos para su uso en el tratamiento de trastornos intestinales
EP2017273A1 (en) * 2007-07-18 2009-01-21 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Process for the enantioselective preparation of pregabalin
ES2476391T3 (es) 2007-10-15 2014-07-14 Amgen Inc. Agentes moduladores de receptor de calcio
JPWO2009119554A1 (ja) * 2008-03-24 2011-07-21 味の素株式会社 消化管の重炭酸分泌促進剤
JP5533648B2 (ja) 2008-04-17 2014-06-25 味の素株式会社 免疫賦活剤
CN102239136B (zh) * 2008-10-03 2014-09-17 味之素株式会社 CaSR激动剂
US8318759B2 (en) * 2009-02-18 2012-11-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine derivatives as NK3 receptor antagonists
WO2010104882A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Amgen Inc. Methods of modulating sperm motility
WO2010113860A1 (ja) * 2009-03-31 2010-10-07 第一三共株式会社 ビフェニル－環状アミン化合物
JPWO2010119848A1 (ja) 2009-04-14 2012-10-22 アステラス製薬株式会社 光学活性ピロリジン化合物の新規製造法
AR077692A1 (es) 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
BR112012021657B8 (pt) 2010-03-04 2022-06-07 Ea Pharma Co Ltd Composto, agente farmacêutico, agente para conferir kokumi , e, tempero
EP2551262A4 (en) * 2010-03-24 2014-01-15 Ajinomoto Kk GLUTAMATE DERIVATIVES OR SALTS THEREOF
CN103228629A (zh) * 2010-11-26 2013-07-31 利奥制药有限公司 作为CaSR活性化合物的被取代的环戊基-氮杂苯类
US9382216B2 (en) 2011-03-10 2016-07-05 Lupin Limited Substituted morpholines as modulators for the calcium sensing receptor
AP2013007153A0 (en) 2011-03-18 2013-09-30 Lupin Ltd Benzo [B] [1,4] oxazin derivatives as calcium sensing receptor modulators
KR102041154B1 (ko) 2012-02-24 2019-11-07 루핀 리미티드 칼슘 감지 수용체 조절자로서의 치환 크로만 화합물
WO2013136288A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Lupin Limited Substituted 3,4-dihydro-2h-benzo[b] [1,4]oxazine compounds as calcium sensing receptor modulators
AU2013308081A1 (en) 2012-08-27 2015-02-26 Lupin Atlantis Holdings Sa Arylalkylamine compounds as calcium sensing receptor modulators
TW201602062A (zh) 2013-08-12 2016-01-16 魯賓有限公司 取代聯苯基化合物作為鈣敏感受體調節劑
US9493396B2 (en) 2013-08-28 2016-11-15 Lupin Atlantis Holdings Sa Substituted naphthalene compounds as calcium sensing receptor modulators
SI3077374T1 (sl) 2013-12-03 2020-07-31 Fmc Corporation Pirolidinoni kot herbicidi
US11589583B2 (en) 2013-12-03 2023-02-28 Fmc Corporation Pyrrolidinones herbicides
WO2015162538A1 (en) 2014-04-21 2015-10-29 Lupin Limited Heterocyclic compounds as calcium sensing receptor modulators for the treatment of hyperparathyroidism, chronic renal failure and chronic kidney disease
ES2838573T3 (es) 2014-08-21 2021-07-02 Bristol Myers Squibb Co Derivados de benzamida ligados como inhibidores potentes de ROCK
BR112017021859B1 (pt) 2015-05-12 2022-05-10 Fmc Corporation Composto, composições herbicidas, mistura herbicida e método para o controle do crescimento de vegetação indesejada
US10654804B2 (en) 2015-06-02 2020-05-19 Fmc Corporation Substituted cyclic amides and their use as herbicides
CN105148988B (zh) * 2015-07-20 2018-02-02 上海师范大学 一种手性吡哆醛类催化剂及其合成方法与应用
WO2017037616A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Lupin Limited Arylalkylamine compounds as calcium sensing receptor modulators
RU2019122791A (ru) 2016-12-21 2021-01-25 Фмк Корпорейшн Гербициды на основе нитрона
US11919859B2 (en) 2017-03-21 2024-03-05 Fmc Corporation Herbicidal mixture, composition and method
WO2018175226A1 (en) 2017-03-21 2018-09-27 Fmc Corporation Pyrrolidinones and a process to prepare them
GB201705686D0 (en) * 2017-04-07 2017-05-24 Centauri Therapeutics Ltd Novel compounds and therapeutic uses thereof
AR111967A1 (es) 2017-05-30 2019-09-04 Fmc Corp Amidas herbicidas
CN108469427B (zh) * 2018-02-07 2020-09-22 大连大学 一种表征等离子体诱导细胞内绝对钙离子浓度的方法
CN109912487B (zh) * 2019-03-25 2023-01-10 山东理工大学 一种合成1-对甲苯磺酰基-2-乙烯基-1氢-吡咯的方法
CN110467544A (zh) * 2019-08-19 2019-11-19 武汉轻工大学 一种克立硼罗中间体的制备方法
CN110357792A (zh) * 2019-08-19 2019-10-22 武汉轻工大学 一种克立硼罗中间体的制备方法
BR112022012663A2 (pt) 2019-12-27 2022-09-06 Lupin Ltd Composição farmacêutica de moduladores de casr e métodos e usos da mesma
WO2021144814A1 (en) 2020-01-17 2021-07-22 Lupin Limited Methods, processes and intermediates for preparing chroman compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003099814A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Amgen, Inc. Calcium receptor modulating agents
WO2003099776A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Amgen Inc. Calcium receptor modulating arylalkylamines
WO2004105750A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Neuromed Technologies, Inc. 3-aminomethyl-pyrrolidines as n-type calcium channel blockers

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0637237B1 (en) 1993-02-23 2004-05-19 Brigham And Women's Hospital, Inc. Calcium receptor-active molecules
EP0804434A1 (en) 1994-08-02 1997-11-05 MERCK SHARP & DOHME LTD. Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
DE69739388D1 (de) * 1996-05-01 2009-06-10 Nps Pharma Inc Inorganische am Ionen-Rezeptor aktive Verbindungen
KR100956098B1 (ko) 2002-07-18 2010-05-07 소니 주식회사 파워앰프장치
WO2005115975A1 (ja) * 2004-05-28 2005-12-08 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. アリールアルキルアミン化合物及びその製法
US7820699B2 (en) * 2005-04-27 2010-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclic amines

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003099814A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Amgen, Inc. Calcium receptor modulating agents
WO2003099776A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Amgen Inc. Calcium receptor modulating arylalkylamines
WO2004105750A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Neuromed Technologies, Inc. 3-aminomethyl-pyrrolidines as n-type calcium channel blockers

Also Published As

Publication number Publication date
US7585886B2 (en) 2009-09-08
JP4573133B2 (ja) 2010-11-04
KR20080026545A (ko) 2008-03-25
EP1882684A4 (en) 2009-12-30
EP1882684A1 (en) 2008-01-30
CN101175724A (zh) 2008-05-07
ES2527058T3 (es) 2015-01-20
EP1882684B1 (en) 2014-12-10
PT1882684E (pt) 2015-02-10
CA2608957C (en) 2013-12-10
DK1882684T3 (en) 2015-01-05
CA2608957A1 (en) 2006-11-23
KR101335050B1 (ko) 2013-11-29
PL1882684T3 (pl) 2015-08-31
WO2006123725A1 (ja) 2006-11-23
US20090062366A1 (en) 2009-03-05
JPWO2006123725A1 (ja) 2008-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101175724B (zh) 吡咯烷衍生物或其盐
CN101014578B (zh) 三唑衍生物或其盐
US8153658B2 (en) Piperidine derivative or salt thereof
CN103153963B (zh) 环丙烷化合物
NL2000527C2 (nl) Dibenzylamine-verbindingen en -derivaten.
CN112898196A (zh) 有效的可溶性环氧化物水解酶抑制剂
FR2805817A1 (fr) Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
CA2400138A1 (fr) Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3-amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation
CN101426783A (zh) 作为11-β-羟基甾族化合物脱氢酶1的抑制剂的环己基吡唑-内酰胺衍生物
AU782191B2 (en) Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
JPWO2007105753A1 (ja) トリアゾール誘導体またはその塩
JP6208212B2 (ja) 呼吸器疾患用薬
CA2812686C (en) Benzazole derivatives as histamine h4 receptor ligands
CN101910155A (zh) 作为组胺-h3受体调节剂用于治疗与组胺-h3受体调节剂相关的障碍的联苯衍生物
TWI576345B (zh) 嗎啉－吡啶衍生物
JP6231621B2 (ja) 新規ベンゾアゼピン誘導体及びその医薬用途
EP2060563A1 (en) Cyclic aminoalkylcarboxamide derivative
TW202019876A (zh) 苯衍生物
TWI353245B (en) Novel aminoidazole derivatives as medicaments and
MX2007014441A (es) Derivado de pirrolidina o una sal del mismo.
JP2012153657A (ja) 置換ピペリジン化合物を含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20111207

Termination date: 20210518