CN110357792A - 一种克立硼罗中间体的制备方法 - Google Patents

一种克立硼罗中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种克立硼罗中间体的制备方法，克立硼罗中间体具有式Ⅳ所示结构，该制备方法包括：在第一有机溶剂和第一碱的存在下，将式Ⅰ化合物和对氟苯腈进行接触反应，得到式Ⅱ化合物；在第二有机溶剂和催化剂的存在下，将式Ⅱ化合物和溴代试剂进行接触反应，得式Ⅲ化合物；在第三溶剂的存在下，将式Ⅲ化合物和碱金属硼氢化物进行接触反应，得到式Ⅳ化合物；本发明的制备方法用反应原料对氟苯腈作为一个邻位位阻基团，省去了保护基的使用，提高溴代反应选择性，工艺成本低，原料价格便宜，能够更好的应用于工业化生产。

Description

一种克立硼罗中间体的制备方法
技术领域
本发明属于制药技术领域，更具体地，涉及一种克立硼罗中间体的制备方法。
背景技术
湿疹是由多种内外因素引起的过敏性炎症性皮肤病，以皮损对称分布、多形损害、瘙痒剧烈、有渗出倾向、反复发作等为显著特征。本病缠绵难愈，临床治疗棘手，对患者的身心健康造成了较大影响。
目前，西医学以抗组胺类药物、糖皮质激素以及收敛、保护制剂等对症治疗为主，此类药物虽可控制症状，但停药后易复发，且长期、反复、大面积使用可引起患儿局部毛细血管扩张、皮肤色素沉着等不良反应。克立硼罗为非激素类药物，具有使用方便、不良反应小、复发率低等优势，并且具有较高的临床应用价值。
为了更好的制备克立硼罗，人们对克立硼罗中间体的合成进行了广泛的研究；例如，如式1和式2分别示出的两种克立硼罗中间体的合成路线；其中，式1所示的方法所用的反应原料2-溴-5-羟基苯甲醛的价格昂贵，增加了克立硼罗中间体的制备成本；式2所示的方法，2-溴-5-羟基苯甲醛制备过程中的溴代反应的选择性低，收率低。
发明内容
本发明的目的是提供一种克立硼罗中间体4-4-溴-3-(羟基甲基)苯氧基)苄甲腈的制备新工艺，该制备方法使用价格低廉的间羟基苯甲醛为原料，反应步骤短，选择性高，适合工业化生产。
为了实现上述目的，本发明提供一种克立硼罗中间体的制备方法，所述克立硼罗中间体具有式Ⅳ所示结构，
该制备方法包括如下步骤：
(1)在第一有机溶剂和第一碱的存在下，将式Ⅰ所示化合物和对氟苯腈进行接触反应，得到式Ⅱ所示化合物；
(2)在第二有机溶剂和催化剂的存在下，将所述式Ⅱ所示化合物和溴代试剂进行接触反应，得式Ⅲ所示化合物；
(3)在第三溶剂的存在下，将所述式Ⅲ所示化合物和碱金属硼氢化物进行接触反应，得到式Ⅳ所示化合物；
本发明的技术方案具有如下优点：
(1)本发明的制备步骤短，整个过程中未使用任何保护基，原料间羟基苯甲醛价格低廉，而现有技术中使用的2-溴-5-羟基苯甲醛价格昂贵。
(2)本发明的制备方法收率高，溴代反应选择性高，未检测到苯氧基的邻位溴代物，而现有技术路线2-溴-5-羟基苯甲醛的制备过程中溴代反应选择性低，收率低。
(3)本发明的制备方法用反应原料对氟苯腈作为苯氧基的一个邻位位阻基团，省去了保护基的使用，提高溴代反应选择性，工艺成本低，原料价格便宜，能够更好的应用于工业化生产。
本发明的其它特征和优点将在随后具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
通过结合附图对本发明示例性实施方式进行更详细的描述，本发明的上述以及其它目的、特征和优势将变得更加明显，其中，在本发明示例性实施方式中，相同的参考标号通常代表相同部件。
图1示出了根据本发明的实施例1制备的克立硼罗中间体的HPLC法纯度测试图。
具体实施方式
下面将更详细地描述本发明的优选实施方式。虽然以下描述了本发明的优选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施方式所限制。相反，提供这些实施方式是为了使本发明更加透彻和完整，并且能够将本发明的范围完整地传达给本领域的技术人员。
本发明提供了一种克立硼罗中间体的制备方法，所述克立硼罗中间体具有式Ⅳ所示结构，
该制备方法包括如下步骤：
(1)在第一有机溶剂和第一碱的存在下，将式Ⅰ所示化合物和对氟苯腈进行接触反应，得到式Ⅱ所示化合物；
(2)在第二有机溶剂和催化剂的存在下，将所述式Ⅱ所示化合物和溴代试剂进行接触反应，得式Ⅲ所示化合物；
(3)在第三溶剂的存在下，将所述式Ⅲ所示化合物和碱金属硼氢化物进行接触反应，得到式Ⅳ所示化合物；
根据本发明，优选地，步骤(1)中，所述第一有机溶剂为N,N二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，环丁砜和NMP中的至少一种；
所述第一碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠和叔丁醇钾中的至少一种。
根据本发明，优选地，步骤(1)中，所述对氟苯腈的用量为所述式Ⅰ所示化合物的1.5-3当量。
本发明中，作为一种优选的实施方式，步骤(1)中，反应温度为80-150℃，进一步优选为80-110℃，反应时间为8-24h。
根据本发明，优选地，步骤(2)中，所述第二有机溶剂为乙腈，乙酸乙酯，二氯甲烷，冰醋酸，甲醇，乙醇和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；
所述催化剂为对硫酸，甲苯磺酸，乙酸，三氟乙酸，硫脲，三氟甲磺酸和甲磺酸中的至少一种；
所述溴代试剂为NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)，二溴海英或溴素。
根据本发明，优选地，步骤(2)中，所述溴代试剂的用量为所述式Ⅱ所示化合物的0.5-2当量。
本发明中，作为一种优选的实施方式，步骤(2)中，反应温度为-10至100℃，反应时间为0.5-48h。
根据本发明，优选地，步骤(3)中，所述碱金属硼氢化物为硼氢化钠和/或硼氢化钾；
所述第三溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水和四氢呋喃中的至少一种。
根据本发明，优选地，骤(3)中，所述碱金属硼氢化物的用量为所述式Ⅲ所示化合物的0.5-3当量。
本发明中，作为一种优选的实施方式，步骤(3)中，接触反应的温度为-10至80℃，进一步优选为20-30℃，反应时间为1-10h。
以下通过实施例进一步说明本发明：
实施例1
如式3所示，本实施例提供一种克立硼罗中间体的制备方法，具体制备方法如下：
(1)4-(3-(甲酰基)苯氧基)苯腈(式Ⅱ所示化合物)的制备
将122g(1mol)间羟基苯甲醛(式Ⅰ所示化合物)，400mlDMF，碳酸钾276g(2mol)加入到反应釜中，搅拌下加入对氟苯腈182g(2mol)，110℃反应16h，冷却，加2000ml水，乙酸乙酯萃取三次，回收乙酸乙酯，甲醇打浆，过滤，干燥得棕色固体203g，收率91％；
(2)4-(4-溴-3-(甲酰基)苯氧基)苯腈(式Ⅲ所示化合物)的制备
将223g(1mol)4-(3-(甲酰基)苯氧基)苯腈(式Ⅱ所示化合物)，1000ml乙腈，17.2g(0.1mol)对甲苯磺酸加入到反应釜中，25℃下将196g(1.1mol)NBS分批加入反应釜，加完，回流6h，回收乙腈，加水，过滤，甲醇打浆，干燥得白色固体245g，收率81％；
(3)4-(4-溴3-(羟甲基)苯氧基)苯腈(式Ⅳ所示化合物)的制备
将302g(1mol)4-(4-溴-3-(甲酰基)苯氧基)苯腈(式Ⅲ所示化合物)，4000ml甲醇加入到反应釜中，然后将18.9g(1mol)硼氢化钠分批加入反应釜，加毕，25℃下继续搅拌2h至原料反应完全，回收甲醇，加入1000ml水打浆，过滤，干燥，得固体281g，收率92％；核磁谱为1H-NMR(300MHz，CDCl3):δ7.62(2H，d，Ph-H)，7.56(1H，d，Ph-H)，7.26(1H，d，Ph-H)，7.02(2H，d，Ph-H)，6.88(1H，dd，Ph-H)，4.75(2H，s，CH2-H)。
实施例2
如式3所示，本实施例提供一种克立硼罗中间体的制备方法，具体制备方法如下：
(1)4-(3-(甲酰基)苯氧基)苯腈(式Ⅱ所示化合物)的制备
将122g(1mol)间羟基苯甲醛(式Ⅰ所示化合物)，400mlDMF，碳酸钾276g(2mol)加入到反应釜中，搅拌下加入对氟苯腈182g(2mol)，110℃反应16h，冷却，加2000ml水，乙酸乙酯萃取三次，回收乙酸乙酯，甲醇打浆，过滤，干燥得棕色固体203g，收率91％；
(2)4-(4-溴-3-(甲酰基)苯氧基)苯腈(式Ⅲ所示化合物)的制备
将223g(1mol)4-(3-(甲酰基)苯氧基)苯腈(式Ⅱ所示化合物)，1000ml乙腈，7.6g(0.1mol)硫脲加入到反应釜中，25℃下将196g(1.1mol)NBS分批加入反应釜，加完，回流10h，回收乙腈，加水，过滤，甲醇打浆，干燥得白色固体257g，收率85％；
3)4-(4-溴3-(羟甲基)苯氧基)苯腈(式Ⅳ所示化合物)的制备
将302g(1mol)4-(4-溴-3-(甲酰基)苯氧基)苯腈(式Ⅲ所示化合物)，4000ml甲醇加入到反应釜中，然后将18.9g(1mol)硼氢化钠分批加入反应釜，加毕，25℃下继续搅拌2h至原料反应完全，回收甲醇，加入1000ml水打浆，过滤，干燥，得固体281g，收率92％；核磁谱为1H-NMR(300MHz，CDCl3):δ7.62(2H，d，Ph-H)，7.56(1H，d，Ph-H)，7.26(1H，d，Ph-H)，7.02(2H，d，Ph-H)，6.88(1H，dd，Ph-H)，4.75(2H，s，CH2-H)。
实施例3
如式3所示，本实施例提供一种克立硼罗中间体的制备方法，具体制备方法如下：
(1)4-(3-(甲酰基)苯氧基)苯腈(式Ⅱ所示化合物)的制备
将122g(1mol)间羟基苯甲醛(式Ⅰ所示化合物)，400mlDMF，碳酸钾276g(2mol)加入到反应釜中，搅拌下加入对氟苯腈182g(2mol)，110℃反应16h，冷却，加2000ml水，乙酸乙酯萃取三次，回收乙酸乙酯，甲醇打浆，过滤，干燥得棕色固体203g，收率91％；
(2)4-(4-溴-3-(甲酰基)苯氧基)苯腈(式Ⅲ所示化合物)的制备
将223g(1mol)4-(3-(甲酰基)苯氧基)苯腈(式Ⅱ所示化合物)，1000ml二氯甲烷，25℃滴加20g质量浓度为98％的浓硫酸到反应釜中，25℃下将156g(0.55mol)二溴海英分批加入反应釜，加完，回流8h，回收二氯甲烷，加冰水，过滤，甲醇打浆，干燥得白色固体238g，收率71％；
3)4-(4-溴3-(羟甲基)苯氧基)苯腈(式Ⅳ所示化合物)的制备
将302g(1mol)4-(4-溴-3-(甲酰基)苯氧基)苯腈(式Ⅲ所示化合物)，4000ml甲醇加入到反应釜中，然后将18.9g(1mol)硼氢化钠分批加入反应釜，加毕，25℃下继续搅拌2h至原料反应完全，回收甲醇，加入1000ml水打浆，过滤，干燥，得固体281g，收率92％；核磁谱为1H-NMR(300MHz，CDCl3):δ7.62(2H，d，Ph-H)，7.56(1H，d，Ph-H)，7.26(1H，d，Ph-H)，7.02(2H，d，Ph-H)，6.88(1H，dd，Ph-H)，4.75(2H，s，CH2-H)。
其中，MBH4指代碱金属硼氢化物。
测试例
按照HPLC方法测试实施例1制备的克立硼罗中间体(式Ⅳ所示化合物)的纯度，通过测试，实施例1制备的克立硼罗中间体(式Ⅳ所示化合物)的纯度为99.4％。
其中，HPLC方法的液相条件如下：
色谱柱为Agilent interma C18(250*4.6mm,5um)
A相：10mmol/L KH2PO4 B相：甲醇
波长λ＝254nm 流速v＝1ml/min t＝30min T＝30℃，具体见表1；
表1
时间/min A相 B相 流速/ml/min
0 45 55 1
15 20 80 1
25 20 80 1
26 45 55 1
30 45 55 1
以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。

Claims (7)

1.一种克立硼罗中间体的制备方法，其特征在于，所述克立硼罗中间体具有式Ⅳ所示结构，
该制备方法包括如下步骤：
(1)在第一有机溶剂和第一碱的存在下，将式Ⅰ所示化合物和对氟苯腈进行接触反应，得到式Ⅱ所示化合物；
(2)在第二有机溶剂和催化剂的存在下，将所述式Ⅱ所示化合物和溴代试剂进行接触反应，得式Ⅲ所示化合物；
(3)在第三溶剂的存在下，将所述式Ⅲ所示化合物和碱金属硼氢化物进行接触反应，得到式Ⅳ所示化合物；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中，所述第一有机溶剂为N,N二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，环丁砜和NMP中的至少一种；
所述第一碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠和叔丁醇钾中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中，所述对氟苯腈的用量为所述式Ⅰ所示化合物的1.5-3当量。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)中，所述第二有机溶剂为乙腈，乙酸乙酯，二氯甲烷，冰醋酸，甲醇，乙醇和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；
所述催化剂为硫酸，对甲苯磺酸，乙酸，三氟乙酸，硫脲，三氟甲磺酸和甲磺酸中的至少一种；
所述溴代试剂为NBS，二溴海英或溴素。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)中，所述溴代试剂的用量为所述式Ⅱ所示化合物的0.5-2当量。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(3)中，所述碱金属硼氢化物为硼氢化钠和/或硼氢化钾；
所述第三溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水和四氢呋喃中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(3)中，所述碱金属硼氢化物的用量为所述式Ⅲ所示化合物的0.5-3当量。
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