CN108516962A - 一种嘧菌酯中间体的制备方法 - Google Patents

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刘彬龙
张贤军
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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明涉及一种嘧菌酯中间体的制备方法，该方法以式(II)所示化合物为原料，在碱性条件下与甲基化试剂进行反应，得式(I)所示嘧菌酯中间体；其中，所述Z1代表卤素。本发明提供的方法反应时间短，总收率高，原材料成本低，适于大规模生产，对工业化生产嘧菌酯终产物有非常重要的意义。

Description

一种嘧菌酯中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及农业杀菌剂嘧菌酯的中间体制备领域，具体涉及一种嘧菌酯的重要中间体的制备方法。
背景技术
嘧菌酯(Azoxystrobin)是捷利康公司(现先正达)开发并商品化的甲氧丙烯酸酯类杀菌剂，是目前全球销售额最大的农用杀菌剂产品。嘧菌酯是一种高效、广谱、新型杀菌剂，几乎可以防治所有真菌、卵菌纲、藻菌纲等病害，在谷物、水稻、葡萄、马铃薯、果树等农作物上广泛使用。
目前，工业化生产嘧菌酯使用的技术基本都是参照现有技术EP0592435A1和US2008214587A1中公开的技术。一般是先苯并呋喃酮与原甲酸三甲酯在醋酐条件下反应，生成3-甲氧甲烯基-2-苯并呋喃酮，接着在甲醇钠条件下与4,6-二氯嘧啶进行开环醚化反应，然后在硫酸等条件下发生消除反应得到(E)-3-甲氧基-2-(2-(4-氯-6-嘧啶)氧基苯基)-丙烯酸甲酯，最后在碱及催化剂三乙烯二胺条件下与水杨腈醚化得到嘧菌酯。
在上述嘧菌酯制备工艺中，在合成甲氧甲烯基苯并呋喃酮中使用价格比较昂贵的原甲酸三甲酯，并且与醋酐在高温下(100～105℃)长时间反应，导致成本较高。例如CN1219537A公开了苯并呋喃酮以乙酸酐为溶剂，与原甲酸甲酯在100-105℃反应20小时，制备3-甲氧甲烯基-2-苯并呋喃酮，反应不仅需要高温，并且反应20小时后仍有原料转化不完全，导致最终产品性状差，较难获得高品质嘧菌酯。
综上，现有方法在制备嘧菌酯中间体时，均存在反应时间长，总收率偏低、原材料成本高等缺点。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的缺陷，提供一种嘧菌酯中间体的制备方法。本发明提供的方法采用的原材料成本低，而且大幅度地提高了嘧菌酯重要中间体的反应总收率。在本发明中，以中间体即式(II)所示的化合物为原料制备嘧菌酯中间体原材料成本低，而且大幅度地提高了嘧菌酯重要中间体的反应总收率。
本发明提供的制备方法所制备的嘧菌酯中间体，具有如式(1)所示的结构：
其中，所述Z1代表卤素，即氟、氯、溴或碘。
具体而言，本发明提供的方法以式(II)所示化合物为原料，在碱性条件下与甲基化试剂进行反应，得式(I)所示嘧菌酯中间体；
在本发明中，以中间体即式(II)所示的化合物为原料制备嘧菌酯中间体原材料成本低，而且大幅度地提高了嘧菌酯重要中间体的反应总收率。
本发明所述碱性条件是指：在反应体系中加入氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的至少一种。
本发明所述甲基化试剂选自硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、氯甲烷、溴甲烷和碘甲烷中的至少一种，优选为硫酸二甲酯和/或碳酸二甲酯。
本发明优选式(II)所示化合物采用如下方法制备得到：以式(III)所示的化合物为原料，在酸性条件下进行水解反应得到；
其中，所述R3代表氢或C1～C4烷基，R4代表C1～C4烷基；R3与R4代表的基团相同或不同；优选地，所述R3代表氢、甲基或乙基，R4代表甲基或乙基；更优选地，所述R3、R4同时代表甲基或同时代表乙基。
在本发明中，以中间体即式(III)所示的化合物为原料制备式(II)所示的化合物，可以大幅度地提高式(1)所示嘧菌酯重要中间体的反应总收率。
以上方法所述酸性条件是指：在反应体系中加入硫酸、盐酸、磷酸、甲磺酸、甲酸、乙酸和三氟乙酸中的至少一种。
本发明所述水解反应的温度优选为-10～100℃；所述水解反应采用的溶剂优选为甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的至少一种，更优选为甲苯、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸丁酯、二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
本发明优选式(III)所示化合物是以式(IV)所示的化合物和式(V)所示的化合物为原料反应得到的；
其中，所述R1、R2各自独立地代表C1～C4烷基；优选地，所述R1、R2各自独立地代表甲基或乙基；更优选的，所述R1、R2同时代表甲基或同时代表乙基。
在本发明中，以式(V)所示的化合物替换了现有技术中苯并呋喃酮与原甲酸三甲酯在醋酐条件下反应，生成3-甲氧甲烯基-2-苯并呋喃酮的工艺步骤，简化了生产工艺，同时降低了嘧菌酯的中间体的生产成本，从而降低了嘧菌酯原材料的生产成本。
作为本发明的优选方案，为了提高反应转化率和反应选择性，所述式(V)所示的化合物为N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N,N-二乙基甲酰胺二甲基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛或N,N-二乙基甲酰胺二乙基缩醛。式(V)所示的化合物可参现有技术提供的制备工艺进行制备，也可以通过商购得到。
在本发明中，基于式(IV)所示的化合物的用量以1.00摩尔当量计，所述式(V)所示的化合物的用量为1-10.0摩尔当量，例如可以为1摩尔当量、2摩尔当量、3摩尔当量、4摩尔当量、5摩尔当量、6摩尔当量、7摩尔当量、8摩尔当量、9摩尔当量、10摩尔当量以及这些点值中的任意两个所构成的范围中的任意值，优选为1-3.0摩尔当量。所述反应中有机溶剂的用量为10-20摩尔当量，优选为12-17摩尔当量。
本发明提供的嘧菌酯制备方法采用的原材料成本低，而且大幅度地提高了嘧菌酯重要中间体的反应总收率。在本发明中，化合物原料制备嘧菌酯中间体原材料成本低，而且大幅度地提高了嘧菌酯重要中间体的反应总收率。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例中：
反应物和产物的量通过液相色谱(Agilent HPLC 1260)测得。
反应的转化率和选择性通过以下公式计算：
转化率＝(原料投入摩尔量-产物中残留的原料摩尔量)/原料投入摩尔量×100％。
选择性＝目标产物的实际摩尔量/目标产物的理论摩尔量×100％
在没有特别说明的情况下，所用原料均采用市售产品。
实施例1：N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的制备
反应如上，将289g(3.96mol)DMF，加入反应瓶中，加热搅拌，控制温度65℃滴加硫酸二甲酯450g(3.57mol)，约1h加完，搅拌，控制温度75℃反应3h，得到亚胺络合物，冰浴冷却至0℃以下，待用。将液体甲醇钠771g(4.28mol)加入反应瓶中，蒸除甲醇，加入石油醚(45℃)1 400mL，剧烈搅拌使甲醇钠分散，控制温度在0℃，滴加上述亚胺络合物，约2h加完，控制温度0℃搅拌反应2h，过滤。滤液在常压下用分馏柱(L＝30cm，ф＝2cm，金属环填料)分馏，收集105～106℃馏分344g，即为二甲氨基二甲基缩醛。经测量，N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的收率80％，含量≥98％。
实施例2 2-[2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基]-3-二甲胺基丙烯酸甲酯的制备(即式(Ⅲ)中，Z1为氯，R1、R2均为甲基)
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入29.5g(0.1mol，95％)2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯、17.8g实施例1制备得到的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.15mol)和150mL甲苯，搅拌并升温至85℃，蒸出低沸点化合物甲醇，保温10h；反应结束后降温水洗分层，有机相浓缩所得固体即为2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)-3-二甲氨基丙烯酸甲酯，不经分离直接进行下步反应。经测量，2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)-3-二甲氨基丙烯酸甲酯的收率98％。
实施例3：2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备(即式(II)中，Z1为氯，结构如下所示)
将实施例2提供的2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)-3-二甲氨基丙烯酸甲酯34.0g(含量98％)投入甲醇中，在25℃下滴加18％盐酸水溶液40.5g(0.2mol)，室温搅拌反应3h，然后减压蒸出甲醇，加入二氯甲烷萃取，静置分层，分出水层，有机层加入40g20％氢氧化钠(0.2mol)水溶液，滴加15.2g硫酸二甲酯(0.12mol)，室温搅拌3h，反应结束，静置分出水层，有机相浓缩得到目标产物2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(即嘧菌酯中间体)30.5g。经测量，2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的收率95％。
本实施例得到的核磁共振谱图数据1H NMR(500NMR,CDCl3):δ3.61(s,3H),3.72(s,3H),6.78(d,1H),7.17-7.42(m,4H),7.46(s,1H),8.58(d,1H)。
实施例4：N,N-二乙基甲酰胺二甲基缩醛的制备
反应如上，将404g(3.96mol)N,N-二乙基甲酰胺，加入反应瓶中，加热搅拌，控制温度65℃滴加硫酸二甲酯450g(3.57mol)，约1h加完，搅拌，控制温度75℃反应3h，得到亚胺络合物，冰浴冷却至0℃以下，待用。将液体甲醇钠771g(4.28mol)加入反应瓶中，蒸除甲醇，加入石油醚(45℃)1 400mL，剧烈搅拌使甲醇钠分散，控制温度在0℃，滴加上述亚胺络合物，约2h加完，控制温0℃搅拌反应2h，过滤。滤液在常压下用分馏柱(L＝30cm，ф＝2cm，金属环填料)分馏，收集123～127℃馏分399.4g，即为N,N-二乙基甲酰胺二甲基缩醛。经测量，N,N-二乙基甲酰胺二甲基缩醛的收率76％，含量≥98％。
实施例5：2-[2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基]-3-二乙胺基丙烯酸甲酯的制备(即式(Ⅲ)中，Z1为氯，R1、R2均为乙基)
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入29.5g(0.1mol，95％)2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯、17.8g实施例4制备得到的二乙氨基二甲基缩醛(0.15mol)和150mL甲苯，搅拌并升温至85℃，蒸出低沸点化合物甲醇，保温10h；反应结束后降温水洗分层，有机相浓缩所得固体即为2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)-3-二乙氨基丙烯酸甲酯，不经分离直接进行下步反应。经测量，2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)-3-二乙氨基丙烯酸甲酯的收率98％。
实施例6：化合物嘧菌酯中间体的制备
将实施例5提供的2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)-3-二乙氨基丙烯酸甲酯36.0g(含量98％)投入甲醇中，在25℃下滴加18％盐酸水溶液40.5g(0.2mol)，室温搅拌反应3h，然后减压蒸出甲醇，加入二氯甲烷萃取，静置分层，分出水层，有机层加入40g20％氢氧化钠(0.2mol)水溶液，滴加15.2g硫酸二甲酯(0.12mol)，室温搅拌3h，反应结束，静置分出水层，有机相浓缩得到目标产物2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(即嘧菌酯中间体)30.0g。经测量，2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的收率94％。
本实施例得到的核磁共振谱图数据1H NMR(500NMR,CDCl3):δ3.61(s,3H),3.72(s,3H),6.78(d,1H),7.17-7.42(m,4H),7.46(s,1H),8.58(d,1H)。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种嘧菌酯中间体的制备方法，其特征在于，以式(II)所示化合物为原料，在碱性条件下与甲基化试剂进行反应，得式(I)所示嘧菌酯中间体；
其中，所述Z1代表卤素。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性条件是指：在反应体系中加入氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的至少一种；
和/或，所述甲基化试剂选自硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、氯甲烷、溴甲烷和碘甲烷中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，式(II)所示化合物是以式(III)所示的化合物为原料，在酸性条件下进行水解反应得到；
其中，所述R3代表氢或C1～C4烷基，R4代表C1～C4烷基；R3与R4代表的基团相同或不同。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述R3代表氢、甲基或乙基，R4代表甲基或乙基。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述R3、R4同时代表甲基或同时代表乙基。
6.根据权利要求3～5任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述酸性条件是指：在反应体系中加入硫酸、盐酸、磷酸、甲磺酸、甲酸、乙酸和三氟乙酸中的至少一种；
和/或，所述水解反应的温度为-10～100℃；
和/或，所述水解反应采用的溶剂为甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的至少一种。
7.根据权利要求3～6任意一项所述的制备方法，其特征在于，式(III)所示化合物是以式(IV)所示的化合物和式(V)所示的化合物为原料反应得到；
其中，所述R1、R2各自独立地代表C1～C4烷基。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述R1、R2各自独立地代表甲基或乙基。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述R1、R2同时代表甲基或同时代表乙基。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，式(V)所示的化合物为N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N,N-二乙基甲酰胺二甲基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛或N,N-二乙基甲酰胺二乙基缩醛。
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