CN105198887B - 具有生物活性吡唑并[3,4‑d]嘧啶类试剂的合成工艺 - Google Patents
具有生物活性吡唑并[3,4‑d]嘧啶类试剂的合成工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种具有生物活性新型吡唑并[3,4‑d]嘧啶类试剂的合成工艺，包括如下步骤：步骤一，先将化合物(1)与溴化剂反应，形成化合物(2)，然后在催化剂存在的条件下再与R‑SnMe3反应，获得化合物(3)；步骤二，将化合物(3)与化合物(4)在甲苯溶剂中加热进行反应，获得化合物(5)；步骤三，将化合物(5)溶解在DMF中，温，再加入碳酸钾、异叔丁基溴和有机酸盐进行反应，即可。本发明提供的合成工艺的最后一步在引入分支烷烃时的收率在82％以上，提高了4‑氨基存在取代基的吡唑并(3,4‑d)嘧啶引入分支烷烃的效率，适合应用于新型吡唑并(3,4‑d)嘧啶衍生物的大规模合成。
Description
技术领域
本发明涉及一种吡唑并嘧啶类衍生物的合成工艺，具体涉及一种具有生物活性新型吡唑并[3,4-d]嘧啶类试剂的合成工艺。
背景技术
吡唑并嘧啶类衍生物具有广泛的生物活性，已开发出许多杀虫剂、杀菌剂、除草剂、抗肿瘤、消炎、治疗心血管疾病的药物，因而其已成为农药、化妆品和医药等领域的研究热点。吡唑并嘧啶类化合物根据结构的不同可分为吡唑并[1,5-a]嘧啶类和吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物，吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物大部分具有杀菌活性，部分结构具有除草和杀虫活性，而吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物大部分具有除草活性，个别化合物具有杀菌和杀线虫活性，因此，深入研究吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物的合成工艺具有重要意义和应用价值。
CN102399227A(公布日2012.04.04)公开了一种抗肿瘤新药3-{(3-氯苯基)二氟甲基-1-异丙基-1氢-吡唑并(3,4-d)嘧啶-4-胺类化合物的合成工艺，以3-氯苯基-2-草酸为起始原料酰化后与丙二睛反应再甲基化与水合肼关环得到5-氨基-3-(3-氯苯基)-吡唑-4-睛，结晶纯化后与甲酰胺加热关环得到目标母环，最后再上异丙基(最后一步的收率75％)。
虽然上述现有技术公开了一种吡唑并(3,4-d)嘧啶的合成工艺，能够满足一定的需要，但是在本发明过程中，发明人发现上述技术方案不适合应用于4-氨基有取代基的吡唑并(3,4-d)嘧啶衍生物，尤其是在1-N引入分支烷烃时，分支烷烃的引入效率较低(该步骤的收率只有36％左右)。
因此，对于4-氨基有取代基的吡唑并(3,4-d)嘧啶衍生物的合成工艺存在进一步的改进和优化需求，这正是本发明得以完成的动力和出发点所在。
发明内容
为了克服现有技术存在的上述技术问题，通过大量的深入研究之后，从而提供了一种新型吡唑并[3,4-d]嘧啶类试剂的合成工艺。
本发明通过以下技术方案实现，一种具有生物活性新型吡唑并[3,4-d]嘧啶类试剂的合成工艺，包括如下步骤：
步骤一，先将化合物(1)与溴化剂反应，形成化合物(2)，然后在催化剂存在的条件下再与R-SnMe3反应，获得化合物(3)，
所述R-SnMe3为以下六种化合物中的一种：
步骤二，将化合物(3)与化合物(4)在甲苯溶剂中加热进行反应，获得化合物(5)，
步骤三，将化合物(5)溶解在DMF中，加入碳酸钾，升温反应，降温至室温，再加入异叔丁基溴和有机酸盐，升温进行回流反应，即可，
所述化合物(6)为以下六种化合物中的一种：
优选的，所述化合物(5)、叔丁基溴、碳酸钾和有机酸盐的摩尔比为1:2:2:(0.05-2)；进一步优选的，所述化合物(5)、叔丁基溴、碳酸钾和有机酸盐的摩尔比为1:2:2:0.5。
优选的，所述有机酸盐为柠檬酸盐，进一步优选的，所述柠檬酸盐为柠檬酸钠。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：本发明提供的合成工艺的最后一步在1-N 引入分支烷烃时，该步骤的收率在82％以上，提高了4-氨基存在取代基的吡唑并(3,4-D) 嘧啶在1-N引入分支烷烃的效率，适合应用于4-氨基存在取代基的吡唑并(3,4-D)嘧啶衍生物的大规模合成。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
实施例1-3涉及化合物(7)的合成
实施例1
一种化合物(7)的合成工艺，由以下步骤组成：
步骤一，将50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亚砜加入500mL反应瓶中，室温搅拌反应1h后将65mmol溴素作为溴化剂滴入，滴完后将体系温度升至60℃，并在此温度下搅拌反应3h，停止加热，向反应瓶中加入150mL甲苯，搅拌后减压蒸去甲苯和未反应的二氯亚砜及溴素，再加入100mL甲苯搅拌后加入150mL蒸馏水，分出有机层，并用蒸馏水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得化合物(2)，将50mmol化合物(2)、55mmol R-SnMe3、1.5mmol Pd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三颈瓶中，将体系温度升至70℃，并在此温度下搅拌反应24h，减压蒸去溶剂，向残留物中加入30mL KF的甲醇饱和溶液，室温搅拌4h，过滤，向滤液中加入30mL蒸馏水，搅拌30min，分出有机相，用水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得粗固体，将粗固体用异丙醇重结晶，减压干燥得化合物(3)，收率71％；
步骤二，将50mmol上述化合物(3)与60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶剂中加热至60℃进行反应36h，减压蒸去溶剂，得粗固体，将粗固体用丙酮重结晶，减压干燥获得化合物(5)，收率86％；
步骤三，将0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸钾，升温至 40℃保温1小时，降温至室温，再加入0.4mol异叔丁基溴和0.1mol柠檬酸钠，升温至40℃进行回流反应8小时，冷却至室温，反应液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有机相，500mL水洗，再500mL饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用乙酸乙酯重结晶得到76.6g黄色固体化合物(7)，收率86.7％，纯度99.6％，MS:m/z＝440 (M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.56(s,1H)，8.18(d,8H)，8.13(m,2H)，1.15(s,9H)。
实施例2
一种化合物(7)的合成工艺，由以下步骤组成：
步骤一，将50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亚砜加入500mL反应瓶中，室温搅拌反应1h后将65mmol溴素作为溴化剂滴入，滴完后将体系温度升至60℃，并在此温度下搅拌反应3h，停止加热，向反应瓶中加入150mL甲苯，搅拌后减压蒸去甲苯和未反应的二氯亚砜及溴素，再加入100mL甲苯搅拌后加入150mL蒸馏水，分出有机层，并用蒸馏水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得化合物(2)，将50mmol 化合物(2)、55mmol R-SnMe3、1.5mmol Pd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL 三颈瓶中，将体系温度升至70℃，并在此温度下搅拌反应24h，减压蒸去溶剂，向残留物中加入30mL KF的甲醇饱和溶液，室温搅拌4h，过滤，向滤液中加入30mL蒸馏水，搅拌30min，分出有机相，用水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得粗固体，将粗固体用异丙醇重结晶，减压干燥得化合物(3)，收率72％；
步骤二，将50mmol上述化合物(3)与60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶剂中加热至60℃进行反应36h，减压蒸去溶剂，得粗固体，将粗固体用丙酮重结晶，减压干燥获得化合物(5)，收率85％；
步骤三，将0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸钾，升温至 40℃保温1小时，降温至室温，再加入0.4mol异叔丁基溴和0.01mol柠檬酸钠，升温至 40℃进行回流反应8小时，冷却至室温，反应液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有机相，500mL水洗，再500mL饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用乙酸乙酯重结晶得到75.6g黄色固体化合物(7)，收率85.7％，纯度99.7％，MS:m/z＝ 440(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.55(s,1H)，8.17(d,8H)，8.12(m,2H)，1.15(s, 9H)。
实施例3
一种化合物(7)的合成工艺，由以下步骤组成：
步骤一，将50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亚砜加入500mL反应瓶中，室温搅拌反应1h后将65mmol溴素作为溴化剂滴入，滴完后将体系温度升至60℃，并在此温度下搅拌反应3h，停止加热，向反应瓶中加入150mL甲苯，搅拌后减压蒸去甲苯和未反应的二氯亚砜及溴素，再加入100mL甲苯搅拌后加入150mL蒸馏水，分出有机层，并用蒸馏水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得化合物(2)，将50mmol 化合物(2)、55mmol R-SnMe3、1.5mmol Pd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL 三颈瓶中，将体系温度升至70℃，并在此温度下搅拌反应24h，减压蒸去溶剂，向残留物中加入30mL KF的甲醇饱和溶液，室温搅拌4h，过滤，向滤液中加入30mL蒸馏水，搅拌30min，分出有机相，用水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得粗固体，将粗固体用异丙醇重结晶，减压干燥得化合物(3)，收率70％；
步骤二，将50mmol上述化合物(3)与60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶剂中加热至60℃进行反应36h，减压蒸去溶剂，得粗固体，将粗固体用丙酮重结晶，减压干燥获得化合物(5)，收率87％；
步骤三，将0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸钾，升温至 40℃保温1小时，降温至室温，再加入0.4mol异叔丁基溴和0.4mol柠檬酸钠，升温至40℃进行回流反应8小时，冷却至室温，反应液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有机相，500mL水洗，再500mL饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用乙酸乙酯重结晶得到72.8g黄色固体化合物(7)，收率82.4％，纯度99.6％，MS:m/z＝440 (M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.57(s,1H)，8.18(d,8H)，8.12(m,2H)，1.16(s,9H)。
对比例1
本对比例与实施例1的区别在于：步骤三中，省略加入柠檬酸钠，最终得到32.3g黄色固体化合物(7)，收率36.4％，纯度99.2％，MS:m/z＝440(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ：8.55(s,1H)，8.14(d,8H)，8.11(m,2H)，1.14(s,9H)。
对比例2
本对比例与实施例1的区别在于：步骤三中，加入0.005mol柠檬酸钠，最终得63.4g黄色固体化合物(7)，收率71.6％，纯度99.4％，MS:m/z＝440(M+)；1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ：8.56(s,1H)，8.19(d,8H)，8.10(m,2H)，1.14(s,9H)。
对比例3
本对比例与实施例1的区别在于：步骤三中，加入0.6mol柠檬酸钠，最终得61.2g黄色固体化合物(7)，收率69.2％，纯度99.5％，MS:m/z＝440(M+)；1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ：8.57(s,1H)，8.17(d,8H)，8.12(m,2H)，1.14(s,9H)。
实施例4-6涉及化合物(8)的合成
实施例4
一种化合物(8)的合成工艺，由以下步骤组成：
步骤一，将50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亚砜加入500mL反应瓶中，室温搅拌反应1h后将65mmol溴素作为溴化剂滴入，滴完后将体系温度升至60℃，并在此温度下搅拌反应3h，停止加热，向反应瓶中加入150mL甲苯，搅拌后减压蒸去甲苯和未反应的二氯亚砜及溴素，再加入100mL甲苯搅拌后加入150mL蒸馏水，分出有机层，并用蒸馏水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得化合物(2)，将50mmol化合物(2)、55mmol R-SnMe3、1.5mmol Pd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三颈瓶中，将体系温度升至70℃，并在此温度下搅拌反应24h，减压蒸去溶剂，向残留物中加入30mL KF的甲醇饱和溶液，室温搅拌4h，过滤，向滤液中加入30mL蒸馏水，搅拌30min，分出有机相，用水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得粗固体，将粗固体用异丙醇重结晶，减压干燥得化合物(3)，收率73％；
步骤二，将50mmol上述化合物(3)与60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶剂中加热至60℃进行反应36h，减压蒸去溶剂，得粗固体，将粗固体用丙酮重结晶，减压干燥获得化合物(5)，收率81％；
步骤三，将0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸钾，升温至 40℃保温1小时，降温至室温，再加入0.4mol异叔丁基溴和0.1mol柠檬酸钠，升温至40℃进行回流反应8小时，冷却至室温，反应液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有机相，500mL水洗，再500mL饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用乙酸乙酯重结晶得到73.9g黄色固体化合物(8)，收率85.7％，纯度99.7％，MS:m/z＝430 (M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.55(s,1H)，8.15(d,6H)，8.11(m,2H)，1.52(m,1H)， 1.31(d,6H)，1.18(s,9H)。
实施例5
一种化合物(8)的合成工艺，由以下步骤组成：
步骤一，将50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亚砜加入500mL反应瓶中，室温搅拌反应1h后将65mmol溴素作为溴化剂滴入，滴完后将体系温度升至60℃，并在此温度下搅拌反应3h，停止加热，向反应瓶中加入150mL甲苯，搅拌后减压蒸去甲苯和未反应的二氯亚砜及溴素，再加入100mL甲苯搅拌后加入150mL蒸馏水，分出有机层，并用蒸馏水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得化合物(2)，将50mmol化合物(2)、55mmol R-SnMe3、1.5mmol Pd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三颈瓶中，将体系温度升至70℃，并在此温度下搅拌反应24h，减压蒸去溶剂，向残留物中加入30mL KF的甲醇饱和溶液，室温搅拌4h，过滤，向滤液中加入30mL蒸馏水，搅拌30min，分出有机相，用水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得粗固体，将粗固体用异丙醇重结晶，减压干燥得化合物(3)，收率74％；
步骤二，将50mmol上述化合物(3)与60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶剂中加热至60℃进行反应36h，减压蒸去溶剂，得粗固体，将粗固体用丙酮重结晶，减压干燥获得化合物(5)，收率83％；
步骤三，将0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸钾，升温至 40℃保温1小时，降温至室温，再加入0.4mol异叔丁基溴和0.4mol柠檬酸钠，升温至40℃进行回流反应8小时，冷却至室温，反应液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有机相，500mL水洗，再500mL饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用乙酸乙酯重结晶得到72.4g黄色固体化合物(8)，收率83.7％，纯度99.4％，MS:m/z＝430 (M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.54(s,1H)，8.14(d,6H)，8.10(m,2H)，1.55(m,1H)， 1.32(d,6H)，1.17(s,9H)。
实施例6
一种化合物(8)的合成工艺，由以下步骤组成：
步骤一，将50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亚砜加入500mL反应瓶中，室温搅拌反应1h后将65mmol溴素作为溴化剂滴入，滴完后将体系温度升至60℃，并在此温度下搅拌反应3h，停止加热，向反应瓶中加入150mL甲苯，搅拌后减压蒸去甲苯和未反应的二氯亚砜及溴素，再加入100mL甲苯搅拌后加入150mL蒸馏水，分出有机层，并用蒸馏水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得化合物(2)，将50mmol化合物(2)、55mmol R-SnMe3、1.5mmol Pd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三颈瓶中，将体系温度升至70℃，并在此温度下搅拌反应24h，减压蒸去溶剂，向残留物中加入30mL KF的甲醇饱和溶液，室温搅拌4h，过滤，向滤液中加入30mL蒸馏水，搅拌30min，分出有机相，用水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得粗固体，将粗固体用异丙醇重结晶，减压干燥得化合物(3)，收率70％；
步骤二，将50mmol上述化合物(3)与60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶剂中加热至60℃进行反应36h，减压蒸去溶剂，得粗固体，将粗固体用丙酮重结晶，减压干燥获得化合物(5)，收率83％；
步骤三，将0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸钾，升温至 40℃保温1小时，降温至室温，再加入0.4mol异叔丁基溴和0.01mol柠檬酸钠，升温至 40℃进行回流反应8小时，冷却至室温，反应液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有机相，500mL水洗，再500mL饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用乙酸乙酯重结晶得到71.0g黄色固体化合物(8)，收率82.3％，纯度99.7％，MS:m/z＝ 430(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.56(s,1H)，8.15(d,6H)，8.12(m,2H)，1.53(m,1H)， 1.32(d,6H)，1.17(s,9H)。
对比例4
本对比例与实施例4的区别在于：步骤三中，省略加入柠檬酸钠，最终得到32.7g黄色固体化合物(8)，收率37.7％，纯度99.2％，MS:m/z＝430(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ：8.54(s,1H)，8.15(d,6H)，8.11(m,2H)，1.54(m,1H)，1.32(d,6H)，1.16(s,9H)。
对比例5
本对比例与实施例4的区别在于：步骤三中，加入0.005mol柠檬酸钠，最终得57.7g黄色固体化合物(8)，收率66.7％，纯度99.4％，MS:m/z＝430(M+)；1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ：8.55(s,1H)，8.13(d,6H)，8.11(m,2H)，1.53(m,1H)，1.31(d,6H)，1.18(s,9H)。
对比例6
本对比例与实施例4的区别在于：步骤三中，加入0.6mol柠檬酸钠，最终得61.4g黄色固体化合物(8)，收率71.1％，纯度99.6％，MS:m/z＝430(M+)；1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ：8.55(s,1H)，8.16(d,6H)，8.11(m,2H)，1.54(m,1H)，1.31(d,6H)，1.17(s,9H)。
实施例7-9涉及化合物(9)的合成
实施例7
一种化合物(9)的合成工艺，由以下步骤组成：
步骤一，将50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亚砜加入500mL反应瓶中，室温搅拌反应1h后将65mmol溴素作为溴化剂滴入，滴完后将体系温度升至60℃，并在此温度下搅拌反应3h，停止加热，向反应瓶中加入150mL甲苯，搅拌后减压蒸去甲苯和未反应的二氯亚砜及溴素，再加入100mL甲苯搅拌后加入150mL蒸馏水，分出有机层，并用蒸馏水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得化合物(2)，将50mmol化合物(2)、55mmol R-SnMe3、1.5mmol Pd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三颈瓶中，将体系温度升至70℃，并在此温度下搅拌反应24h，减压蒸去溶剂，向残留物中加入30mL KF的甲醇饱和溶液，室温搅拌4h，过滤，向滤液中加入30mL蒸馏水，搅拌30min，分出有机相，用水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得粗固体，将粗固体用异丙醇重结晶，减压干燥得化合物(3)，收率77％；
步骤二，将50mmol上述化合物(3)与60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶剂中加热至60℃进行反应36h，减压蒸去溶剂，得粗固体，将粗固体用丙酮重结晶，减压干燥获得化合物(5)，收率81％；
步骤三，将0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸钾，升温至40℃保温1小时，降温至室温，再加入0.4mol异叔丁基溴和0.1mol柠檬酸钠，升温至40℃进行回流反应8小时，冷却至室温，反应液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有机相，500mL水洗，再500mL饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用乙酸乙酯重结晶得到78.8g黄色固体化合物(9)，收率85.8％，纯度99.5％， MS:m/z＝457(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.52(s,1H)，8.13(d,4H)，7.30(s,3H)，1.16(s, 9H)。
实施例8
一种化合物(9)的合成工艺，由以下步骤组成：
步骤一，将50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亚砜加入500mL反应瓶中，室温搅拌反应1h后将65mmol溴素作为溴化剂滴入，滴完后将体系温度升至60℃，并在此温度下搅拌反应3h，停止加热，向反应瓶中加入150mL甲苯，搅拌后减压蒸去甲苯和未反应的二氯亚砜及溴素，再加入100mL甲苯搅拌后加入150mL蒸馏水，分出有机层，并用蒸馏水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得化合物(2)，将50mmol化合物(2)、55mmol R-SnMe3、1.5mmol Pd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三颈瓶中，将体系温度升至70℃，并在此温度下搅拌反应24h，减压蒸去溶剂，向残留物中加入30mL KF的甲醇饱和溶液，室温搅拌4h，过滤，向滤液中加入30mL蒸馏水，搅拌30min，分出有机相，用水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得粗固体，将粗固体用异丙醇重结晶，减压干燥得化合物(3)，收率74％；
步骤二，将50mmol上述化合物(3)与60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶剂中加热至60℃进行反应36h，减压蒸去溶剂，得粗固体，将粗固体用丙酮重结晶，减压干燥获得化合物(5)，收率82％；
步骤三，将0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸钾，升温至 40℃保温1小时，降温至室温，再加入0.4mol异叔丁基溴和0.4mol柠檬酸钠，升温至40℃进行回流反应8小时，冷却至室温，反应液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有机相，500mL水洗，再500mL饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用乙酸乙酯重结晶得到76.2g黄色固体化合物(9)，收率82.9％，纯度99.4％，MS:m/z＝457 (M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.52(s,1H)，8.13(d,6H)，8.11(m,2H)，1.53(m,1H)， 1.31(d,6H)，1.15(s,9H)。
实施例9
一种化合物(9)的合成工艺，由以下步骤组成：
步骤一，将50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亚砜加入500mL反应瓶中，室温搅拌反应1h后将65mmol溴素作为溴化剂滴入，滴完后将体系温度升至60℃，并在此温度下搅拌反应3h，停止加热，向反应瓶中加入150mL甲苯，搅拌后减压蒸去甲苯和未反应的二氯亚砜及溴素，再加入100mL甲苯搅拌后加入150mL蒸馏水，分出有机层，并用蒸馏水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得化合物(2)，将50mmol化合物(2)、55mmol R-SnMe3、1.5mmol Pd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三颈瓶中，将体系温度升至70℃，并在此温度下搅拌反应24h，减压蒸去溶剂，向残留物中加入30mL KF的甲醇饱和溶液，室温搅拌4h，过滤，向滤液中加入30mL蒸馏水，搅拌30min，分出有机相，用水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得粗固体，将粗固体用异丙醇重结晶，减压干燥得化合物(3)，收率76％；
步骤二，将50mmol上述化合物(3)与60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶剂中加热至60℃进行反应36h，减压蒸去溶剂，得粗固体，将粗固体用丙酮重结晶，减压干燥获得化合物(5)，收率80％；
步骤三，将0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸钾，升温至 40℃保温1小时，降温至室温，再加入0.4mol异叔丁基溴和0.01mol柠檬酸钠，升温至 40℃进行回流反应8小时，冷却至室温，反应液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有机相，500mL水洗，再500mL饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用乙酸乙酯重结晶得到76.5g黄色固体化合物(9)，收率83.4％，纯度99.6％，MS:m/z ＝457(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.52(s,1H)，8.11(d,6H)，8.12(m,2H)，1.53(m,1H)， 1.31(d,6H)，1.16(s,9H)。
对比例7
本对比例与实施例7的区别在于：步骤三中，省略加入柠檬酸钠，最终得到34.4g黄色固体化合物(9)，收率37.4％，纯度99.3％，MS:m/z＝457(M+)；1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ：8.50(s,1H)，8.12(d,6H)，8.13(m,2H)，1.55(m,1H)，1.33(d,6H)，1.15(s,9H)。
对比例8
本对比例与实施例7的区别在于：步骤三中，加入0.005mol柠檬酸钠，最终得到58.8 g黄色固体化合物(9)，收率63.8％，纯度99.2％，MS:m/z＝457(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.51(s,1H)，8.12(d,6H)，8.11(m,2H)，1.53(m,1H)，1.32(d,6H)，1.15(s,9H)。
对比例9
本对比例与实施例7的区别在于：步骤三中，加入0.6mol柠檬酸钠，最终得64.2g黄色固体化合物(9)，收率69.9％，纯度99.6％，MS:m/z＝457(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ：8.51(s,1H)，8.12(d,6H)，8.12(m,2H)，1.55(m,1H)，1.30(d,6H)，1.16(s,9H)。
实施例10-12涉及化合物(10)的合成
实施例10
一种化合物(10)的合成工艺，由以下步骤组成：
步骤一，将50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亚砜加入500mL反应瓶中，室温搅拌反应1h后将65mmol溴素作为溴化剂滴入，滴完后将体系温度升至60℃，并在此温度下搅拌反应3h，停止加热，向反应瓶中加入150mL甲苯，搅拌后减压蒸去甲苯和未反应的二氯亚砜及溴素，再加入100mL甲苯搅拌后加入150mL蒸馏水，分出有机层，并用蒸馏水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得化合物(2)，将50mmol化合物(2)、55mmol R-SnMe3、1.5mmol Pd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三颈瓶中，将体系温度升至70℃，并在此温度下搅拌反应24h，减压蒸去溶剂，向残留物中加入30mL KF的甲醇饱和溶液，室温搅拌4h，过滤，向滤液中加入30mL蒸馏水，搅拌30min，分出有机相，用水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得粗固体，将粗固体用异丙醇重结晶，减压干燥得化合物(3)，收率76％；
步骤二，将50mmol上述化合物(3)与60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶剂中加热至60℃进行反应36h，减压蒸去溶剂，得粗固体，将粗固体用丙酮重结晶，减压干燥获得化合物(5)，收率81％；
步骤三，将0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸钾，升温至40℃保温1小时，降温至室温，再加入0.4mol异叔丁基溴和0.1mol柠檬酸钠，升温至40℃进行回流反应8小时，冷却至室温，反应液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有机相，500mL水洗，再500mL饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用乙酸乙酯重结晶得到75g黄色固体化合物(10)，收率84.6％，纯度99.5％， MS:m/z＝441(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.55(s,1H)，8.28(s,1H)，8.11(d,6H)，1.13(s, 9H)。
实施例11
一种化合物(10)的合成工艺，由以下步骤组成：
步骤一，将50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亚砜加入500mL反应瓶中，室温搅拌反应1h后将65mmol溴素作为溴化剂滴入，滴完后将体系温度升至60℃，并在此温度下搅拌反应3h，停止加热，向反应瓶中加入150mL甲苯，搅拌后减压蒸去甲苯和未反应的二氯亚砜及溴素，再加入100mL甲苯搅拌后加入150mL蒸馏水，分出有机层，并用蒸馏水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得化合物(2)，将50mmol化合物(2)、55mmol R-SnMe3、1.5mmol Pd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三颈瓶中，将体系温度升至70℃，并在此温度下搅拌反应24h，减压蒸去溶剂，向残留物中加入30mL KF的甲醇饱和溶液，室温搅拌4h，过滤，向滤液中加入30mL蒸馏水，搅拌30min，分出有机相，用水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得粗固体，将粗固体用异丙醇重结晶，减压干燥得化合物(3)，收率77％；
步骤二，将50mmol上述化合物(3)与60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶剂中加热至60℃进行反应36h，减压蒸去溶剂，得粗固体，将粗固体用丙酮重结晶，减压干燥获得化合物(5)，收率83％；
步骤三，将0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸钾，升温至40℃保温1小时，降温至室温，再加入0.4mol异叔丁基溴和0.4mol柠檬酸钠，升温至40℃进行回流反应8小时，冷却至室温，反应液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有机相，500mL水洗，再500mL饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用乙酸乙酯重结晶得到73g黄色固体化合物(10)，收率82.4％，纯度99.4％， MS:m/z＝441(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.52(s,1H)，8.27(s,1H)，8.11(d,6H)，1.12(s, 9H)。
实施例12
一种化合物(10)的合成工艺，由以下步骤组成：
步骤一，将50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亚砜加入500mL反应瓶中，室温搅拌反应1h后将65mmol溴素作为溴化剂滴入，滴完后将体系温度升至60℃，并在此温度下搅拌反应3h，停止加热，向反应瓶中加入150mL甲苯，搅拌后减压蒸去甲苯和未反应的二氯亚砜及溴素，再加入100mL甲苯搅拌后加入150mL蒸馏水，分出有机层，并用蒸馏水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得化合物(2)，将50mmol化合物(2)、55mmol R-SnMe3、1.5mmol Pd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三颈瓶中，将体系温度升至70℃，并在此温度下搅拌反应24h，减压蒸去溶剂，向残留物中加入30mL KF的甲醇饱和溶液，室温搅拌4h，过滤，向滤液中加入30mL蒸馏水，搅拌30min，分出有机相，用水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得粗固体，将粗固体用异丙醇重结晶，减压干燥得化合物(3)，收率74％；
步骤二，将50mmol上述化合物(3)与60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶剂中加热至60℃进行反应36h，减压蒸去溶剂，得粗固体，将粗固体用丙酮重结晶，减压干燥获得化合物(5)，收率84％；
步骤三，将0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸钾，升温至40℃保温1小时，降温至室温，再加入0.4mol异叔丁基溴和0.01mol柠檬酸钠，升温至40℃进行回流反应8小时，冷却至室温，反应液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有机相，500mL水洗，再500mL饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用乙酸乙酯重结晶得到73.9g黄色固体化合物(10)，收率83.1％，纯度99.2％， MS:m/z＝441(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.51(s,1H)，8.26(s,1H)，8.12(d,6H)，1.14(s, 9H)。
对比例10
本对比例与实施例10的区别在于：步骤三中，省略加入柠檬酸钠，最终得到33.9g黄色固体化合物(10)，收率38.2％，纯度99.3％，MS:m/z＝441(M+)；1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ：8.50(s,1H)，8.25(s,1H)，8.11(d,6H)，1.11(s,9H)。
对比例11
本对比例与实施例10的区别在于：步骤三中，加入0.005mol柠檬酸钠，最终得到57g黄色固体化合物(10)，收率64.2％，纯度99.4％，MS:m/z＝441(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.51(s,1H)，8.25(s,1H)，8.11(d,6H)，1.12(s,9H)。
对比例12
本对比例与实施例10的区别在于：步骤三中，加入0.6mol柠檬酸钠，最终得到62.4g黄色固体化合物(10)，收率70.1％，纯度99.1％，MS:m/z＝441(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.51(s,1H)，8.27(s,1H)，8.11(d,6H)，1.11(s,9H)。
实施例13-15涉及化合物(11)的合成
实施例13
一种化合物(11)的合成工艺，由以下步骤组成：
步骤一，将50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亚砜加入500mL反应瓶中，室温搅拌反应1h后将65mmol溴素作为溴化剂滴入，滴完后将体系温度升至60℃，并在此温度下搅拌反应3h，停止加热，向反应瓶中加入150mL甲苯，搅拌后减压蒸去甲苯和未反应的二氯亚砜及溴素，再加入100mL甲苯搅拌后加入150mL蒸馏水，分出有机层，并用蒸馏水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得式化合物(2)，将50mmol 化合物(2)、55mmol R-SnMe3、1.5mmol Pd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三颈瓶中，将体系温度升至70℃，并在此温度下搅拌反应24h，减压蒸去溶剂，向残留物中加入30mL KF的甲醇饱和溶液，室温搅拌4h，过滤，向滤液中加入30mL蒸馏水，搅拌30min，分出有机相，用水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得粗固体，将粗固体用异丙醇重结晶，减压干燥得化合物(3)，收率78％；
步骤二，将50mmol上述化合物(3)与60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶剂中加热至60℃进行反应36h，减压蒸去溶剂，得粗固体，将粗固体用丙酮重结晶，减压干燥获得化合物(5)，收率81％；
步骤三，将0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸钾，升温至40℃保温1小时，降温至室温，再加入0.4mol异叔丁基溴和0.1mol柠檬酸钠，升温至40℃进行回流反应8小时，冷却至室温，反应液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有机相，500mL水洗，再500mL饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用乙酸乙酯重结晶得到72.3g黄色固体化合物(11)，收率85.7％，纯度99.5％， MS:m/z＝419(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.54(s,1H)，8.13(d,8H)，3.15(s,9H)， 1.14(s,9H)。
实施例14
一种化合物(11)的合成工艺，由以下步骤组成：
步骤一，将50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亚砜加入500mL反应瓶中，室温搅拌反应1h后将65mmol溴素作为溴化剂滴入，滴完后将体系温度升至60℃，并在此温度下搅拌反应3h，停止加热，向反应瓶中加入150mL甲苯，搅拌后减压蒸去甲苯和未反应的二氯亚砜及溴素，再加入100mL甲苯搅拌后加入150mL蒸馏水，分出有机层，并用蒸馏水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得化合物(2)，将50mmol化合物(2)、55mmol R-SnMe3、1.5mmol Pd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三颈瓶中，将体系温度升至70℃，并在此温度下搅拌反应24h，减压蒸去溶剂，向残留物中加入30mL KF的甲醇饱和溶液，室温搅拌4h，过滤，向滤液中加入30mL蒸馏水，搅拌30min，分出有机相，用水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得粗固体，将粗固体用异丙醇重结晶，减压干燥得化合物(3)，收率79％；
步骤二，将50mmol上述化合物(3)与60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶剂中加热至60℃进行反应36h，减压蒸去溶剂，得粗固体，将粗固体用丙酮重结晶，减压干燥获得化合物(5)，收率80％；
步骤三，将0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸钾，升温至40℃保温1小时，降温至室温，再加入0.4mol异叔丁基溴和0.01mol柠檬酸钠，升温至40℃进行回流反应8小时，冷却至室温，反应液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有机相，500mL水洗，再500mL饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用乙酸乙酯重结晶得到70g黄色固体化合物(11)，收率82.9％，纯度99.6％， MS:m/z＝419(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.56(s,1H)，8.10(d,8H)，3.14(s,9H)， 1.12s,9H)。
实施例15
一种化合物(11)的合成工艺，由以下步骤组成：
步骤一，将50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亚砜加入500mL反应瓶中，室温搅拌反应1h后将65mmol溴素作为溴化剂滴入，滴完后将体系温度升至60℃，并在此温度下搅拌反应3h，停止加热，向反应瓶中加入150mL甲苯，搅拌后减压蒸去甲苯和未反应的二氯亚砜及溴素，再加入100mL甲苯搅拌后加入150mL蒸馏水，分出有机层，并用蒸馏水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得化合物(2)，将50mmol化合物(2)、55mmol R-SnMe3、1.5mmol Pd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三颈瓶中，将体系温度升至70℃，并在此温度下搅拌反应24h，减压蒸去溶剂，向残留物中加入30mL KF的甲醇饱和溶液，室温搅拌4h，过滤，向滤液中加入30mL蒸馏水，搅拌30min，分出有机相，用水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得粗固体，将粗固体用异丙醇重结晶，减压干燥得化合物(3)，收率76％；
步骤二，将50mmol上述化合物(3)与60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶剂中加热至60℃进行反应36h，减压蒸去溶剂，得粗固体，将粗固体用丙酮重结晶，减压干燥获得化合物(5)，收率85％；
步骤三，将0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸钾，升温至40℃保温1小时，降温至室温，再加入0.4mol异叔丁基溴和0.4mol柠檬酸钠，升温至40℃进行回流反应8小时，冷却至室温，反应液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有机相，500mL水洗，再500mL饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用乙酸乙酯重结晶得到70.3g黄色固体化合物(11)，收率83.2％，纯度99.2％， MS:m/z＝419(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.55(s,1H)，8.12(d,8H)，3.14(s,9H)， 1.12(s,9H)。
对比例13
本对比例与实施例13的区别在于：步骤三中，省略加入柠檬酸钠，最终得到31.6g黄色固体化合物(11)，收率37.5％，纯度99.4％，MS:m/z＝419(M+)；1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ：8.56(s,1H)，8.11(d,8H)，3.15(s,9H)，1.11(s,9H)。
对比例14
本对比例与实施例13的区别在于：步骤三中，加入0.005mol柠檬酸钠，最终得56.8g黄色固体化合物(11)，收率67.4％，纯度99.5％，MS:m/z＝419(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.55(s,1H)，8.11(d,8H)，3.14(s,9H)，1.12(s,9H)。
对比例15
本对比例与实施例13的区别在于：步骤三中，加入0.6mol柠檬酸钠，最终得到58.3g黄色固体化合物(11)，收率69.3％，纯度99.6％，MS:m/z＝419(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.55(s,1H)，8.12(d,8H)，3.14(s,9H)，1.13(s,9H)。
实施例16-18涉及化合物(12)的合成
实施例16
一种化合物(12)的合成工艺，由以下步骤组成：
步骤一，将50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亚砜加入500mL反应瓶中，室温搅拌反应1h后将65mmol溴素作为溴化剂滴入，滴完后将体系温度升至60℃，并在此温度下搅拌反应3h，停止加热，向反应瓶中加入150mL甲苯，搅拌后减压蒸去甲苯和未反应的二氯亚砜及溴素，再加入100mL甲苯搅拌后加入150mL蒸馏水，分出有机层，并用蒸馏水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得化合物(2)，将50mmol化合物(2)、55mmol R-SnMe3、1.5mmol Pd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三颈瓶中，将体系温度升至70℃，并在此温度下搅拌反应24h，减压蒸去溶剂，向残留物中加入30mL KF的甲醇饱和溶液，室温搅拌4h，过滤，向滤液中加入30mL蒸馏水，搅拌30min，分出有机相，用水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得粗固体，将粗固体用异丙醇重结晶，减压干燥得化合物(3)，收率78％；
步骤二，将50mmol上述化合物(3)与60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶剂中加热至60℃进行反应36h，减压蒸去溶剂，得粗固体，将粗固体用丙酮重结晶，减压干燥获得化合物(5)，收率79％；
步骤三，将0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸钾，升温至40℃保温1小时，降温至室温，再加入0.4mol异叔丁基溴和0.1mol柠檬酸钠，升温至40℃进行回流反应8小时，冷却至室温，反应液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有机相，500mL水洗，再500mL饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用乙酸乙酯重结晶得到74.6g黄色固体化合物(12)，收率86.6％，纯度99.6％， MS:m/z＝429(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.58(s,1H)，8.17(d,6H)，7.53(s,1H)， 7.33(m,2H)，1.10(s,9H)。
实施例17
一种化合物(12)的合成工艺，由以下步骤组成：
步骤一，将50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亚砜加入500mL反应瓶中，室温搅拌反应1h后将65mmol溴素作为溴化剂滴入，滴完后将体系温度升至60℃，并在此温度下搅拌反应3h，停止加热，向反应瓶中加入150mL甲苯，搅拌后减压蒸去甲苯和未反应的二氯亚砜及溴素，再加入100mL甲苯搅拌后加入150mL蒸馏水，分出有机层，并用蒸馏水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得化合物(2)，将50mmol化合物(2)、55mmol R-SnMe3、1.5mmol Pd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三颈瓶中，将体系温度升至70℃，并在此温度下搅拌反应24h，减压蒸去溶剂，向残留物中加入30mL KF的甲醇饱和溶液，室温搅拌4h，过滤，向滤液中加入30mL蒸馏水，搅拌30min，分出有机相，用水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得粗固体，将粗固体用异丙醇重结晶，减压干燥得化合物(3)，收率77％；
步骤二，将50mmol上述化合物(3)与60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶剂中加热至60℃进行反应36h，减压蒸去溶剂，得粗固体，将粗固体用丙酮重结晶，减压干燥获得化合物(5)，收率82％；
步骤三，将0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸钾，升温至40℃保温1小时，降温至室温，再加入0.4mol异叔丁基溴和0.4mol柠檬酸钠，升温至40℃进行回流反应8小时，冷却至室温，反应液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有机相，500mL水洗，再500mL饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用乙酸乙酯重结晶得到71.8g黄色固体化合物(12)，收率83.3％，纯度99.5％， MS:m/z＝429(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.59(s,1H)，8.19(d,6H)，7.52(s,1H)， 7.34(m,2H)，1.10(s,9H)。
实施例18
一种化合物(12)的合成工艺，由以下步骤组成：
步骤一，将50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亚砜加入500mL反应瓶中，室温搅拌反应1h后将65mmol溴素作为溴化剂滴入，滴完后将体系温度升至60℃，并在此温度下搅拌反应3h，停止加热，向反应瓶中加入150mL甲苯，搅拌后减压蒸去甲苯和未反应的二氯亚砜及溴素，再加入100mL甲苯搅拌后加入150mL蒸馏水，分出有机层，并用蒸馏水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得化合物(2)，将50mmol化合物(2)、55mmol R-SnMe3、1.5mmol Pd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三颈瓶中，将体系温度升至70℃，并在此温度下搅拌反应24h，减压蒸去溶剂，向残留物中加入30mL KF的甲醇饱和溶液，室温搅拌4h，过滤，向滤液中加入30mL蒸馏水，搅拌30min，分出有机相，用水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得粗固体，将粗固体用异丙醇重结晶，减压干燥得化合物(3)，收率76％；
步骤二，将50mmol上述化合物(3)与60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶剂中加热至60℃进行反应36h，减压蒸去溶剂，得粗固体，将粗固体用丙酮重结晶，减压干燥获得化合物(5)，收率83％；
步骤三，将0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸钾，升温至40℃保温1小时，降温至室温，再加入0.4mol异叔丁基溴和0.01mol柠檬酸钠，升温至40℃进行回流反应8小时，冷却至室温，反应液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有机相，500mL水洗，再500mL饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用乙酸乙酯重结晶得到72.1g黄色固体化合物(12)，收率83.5％，纯度99.3％， MS:m/z＝429(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.57(s,1H)，8.16(d,6H)，7.53(s,1H)， 7.35(m,2H)，1.12(s,9H)。
对比例16
本对比例与实施例16的区别在于：步骤三中，省略加入柠檬酸钠，最终得31.8g 黄色固体化合物(12)，收率36.8％，纯度99.4％，MS:m/z＝429(M+)；1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ：8.57(s,1H)，8.15(d,6H)，7.54(s,1H)，7.35(m,2H)，1.13(s,9H)。
对比例17
本对比例与实施例16的区别在于：步骤三中，加入0.005mol柠檬酸钠，最终得61.4g黄色固体化合物(12)，收率71.1％，纯度99.3％，MS:m/z＝429(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.56(s,1H)，8.17(d,6H)，7.53(s,1H)，7.34(m,2H)，1.12(s,9H)。
对比例18
本对比例与实施例16的区别在于：步骤三中，加入0.6mol柠檬酸钠，最终得58.7 g黄色固体化合物(12)，收率68.2％，纯度99.7％，MS:m/z＝429(M+)；1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ：8.55(s,1H)，8.16(d,6H)，7.52(s,1H)，7.36(m,2H)，1.13(s,9H)。
结论分析
分别实施上述实施例1-18和对比例1-18，并分别统计步骤三的单独收率，对比例1、对比例4、对比例7、对比例10、对比例13、对比例16的步骤三单独收率35-40％之间，而实施例1-18步骤三的单独收率均在82％以上，提高了将近一倍，说明在步骤三中加入柠檬酸钠对于提高步骤三中化合物(6)的收率有至关重要的影响；同时对比例2-3、对比例5-6、对比例8-9、对比例11-12、对比例14-15、对比例17-18的步骤三单独收率在60-75％之间，低于实施例1-18的82％，说明当步骤三中化合物(5)、叔丁基溴、碳酸钾和柠檬酸钠的摩尔比为1:2:2:(0.05-2)时效果更佳，尤其是化合物(5)、叔丁基溴、碳酸钾和柠檬酸钠的摩尔比为1:2:2:0.5时最佳。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (1)
1.一种吡唑并[3,4-d]嘧啶类试剂的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一，先将化合物(1)与溴化剂反应，形成化合物(2)，然后在催化剂存在的条件下再与R-SnMe3反应，获得化合物(3)，
所述R-SnMe3为以下两种化合物中的一种：
步骤二，将化合物(3)与化合物(4)在甲苯溶剂中加热进行反应，获得化合物(5)，
步骤三，将化合物(5)溶解在DMF中，加入碳酸钾，升温反应，降温至室温，再加入异叔丁基溴和有机酸盐，升温进行回流反应，即可，
所述化合物(6)为以下两种化合物中的一种：
所述化合物(5)、叔丁基溴、碳酸钾和有机酸盐的摩尔比为1:2:2:0.5；所述有机酸盐为柠檬酸盐，所述柠檬酸盐为柠檬酸钠。
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